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KR20170067728A - 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20170067728A
KR20170067728A KR1020177007934A KR20177007934A KR20170067728A KR 20170067728 A KR20170067728 A KR 20170067728A KR 1020177007934 A KR1020177007934 A KR 1020177007934A KR 20177007934 A KR20177007934 A KR 20177007934A KR 20170067728 A KR20170067728 A KR 20170067728A
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South Korea
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alkanoyl
sulfamide
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KR1020177007934A
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KR101941794B1 (ko
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징샨 셴
젱 리우
젠 왕
광후이 티안
지안펑 리
샤오준 양
Original Assignee
쑤저우 비곤비타 라이프 사이언시스 컴퍼니, 리미티드
상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
토파만 상하이 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 경련, 간질, 비만증 등에 사용할 수 있다.

Description

아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도{AMINOSULFONYL COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF}
본 발명은 약물 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 신규의 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
간질(epilepsy)은 신경내과에서 중풍 다음으로 두 번째로 큰 질병으로, 인류의 건강을 매우 위협하고, 대뇌 신경 세포가 돌발적으로 이상 방전하여, 일시적인 대뇌 기능의 장애를 초래하는 만성 질환이다. 간질의 임상 표현은 간질발작(epileptic seizure)으로, 주로 전신성 발작과 부분성 발작으로 나뉘며, 그중에서 부분성 발작이 60％를 차지한다. 전신성 발작이 일어나면 의식 상실이 나타나고, 전신강직간대발작(generalized tonic clonic seizure, 대발작), 결신발작(absence seizure, 소발작) 등을 포함하며; 부분성 발작은 일반적으로 의식장애가 일어나지 않고, 단순부분 발작(simple partial seizures), 자율신경성 발작과 복합부분발작(complex partial seizures) 등을 포함한다.
통계에 따르면, 간질 환자는 약 세계 인구의 1％를 차지하고, 그중에서, 75% 내지 80％의 환자의 증상은 전통적인 약물로 효과적으로 제어 가능하며, 상기 약물은 예를 들어, 페니토인 나트륨, 조니자마이드(Zonisamide), 토피라메이트(Topiramate) 등이 있지만, 여전히 약 20% 내지 25％의 간질 환자가 약물 치료에 대하여 효과가 없으므로, 이는 우리로 하여금 계속하여 신규의 항간질 약물을 개발하도록 한다.
본 발명의 하나의 목적은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 본 발명에서 설명한 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 항간질, 항경련, 다이어트제 등으로서의 용도, 및 간질, 경련, 비만 등 질병 치료 약물 제조 중에서의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 또는 여러가지를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 간질, 경련, 비만증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한가지 양태에 따르면, 하기 일반식 로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
상기 일반식에서,
X는 O, S, NH 또는 CH2이고,
Y는 N 또는 CH이며, X가 O 또는 S일 경우, Q가 벤젠고리이면, Y는 CH가 아니고;
Z가 N-R5, O 또는 CHR5이며; X가 O이고 Y가 N일 경우, Z는 O 또는 CH2가 아니고;
Q 고리는 6 내지 10원 방향족 고리, 또는 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 5 내지 6원 헤테로고리 또는 헤테로 방향족 고리이거나, Q 고리는 존재하지 않으며; 바람직하게는, Q 고리는 벤젠 고리이며 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2개 함유한 5 내지 6원 헤테로고리 또는 헤테로 방향족 고리이거나, Q 고리는 존재하지 않으며; 더욱 바람직하게는, Q 고리가 벤젠 고리 또는 티오펜 고리이고;
m은 0 내지 4인 정수이고, 바람직하게 m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0 내지 2인 정수이며, 바람직하게 n은 0 또는 1이며;
p는 1 내지 2인 정수이고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, 옥소(=O)기, 티옥소(S)기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일기(즉, -C(O)-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알콕시카르보닐기(즉, -C(O)O-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알카노일옥시기(즉, -OC(O)-C1 내지 C10 알킬기)-NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C10 설파닐기, 설폰산기, 카르바모일기(-CONH2), 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일기(즉, -C(O)-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알콕시카르보닐기(즉, -C(O)O-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알카노일옥시기(즉, -OC(O)-C1 내지 C10 알킬기), -NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C10 설파닐기, 설폰산기, 카르바모일기(-CONH2), 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R3과 R4는 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 카복실기, 알데히드기, 아미노기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기(즉, -C(O)O-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알카노일기(즉, -C(O)-C1 내지 C10 알킬기), C1 내지 C10 알카노일옥시기(즉, -OC(O)-C1 내지 C10 알킬기), 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
또는 R3과 R4는 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로아릴기를 형성하고;
R5는 H 또는 C1 내지 C10 알킬기며;
R6과 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬기거나, R6과 R7은 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로아릴기를 형성하며; 바람직하게는, R6, R7이 각각 독립적으로 H 또는 메틸기이다.
바람직하게, 일반식 I로 표시되는 화합물에서,
상기
Figure pct00002
고리는
Figure pct00003
및
Figure pct00004
구조를 구비한다.
보다 바람직하게는, 일반식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같은 구조 IA를 구비하고,
Figure pct00005
그중에서, X는 O, S 또는 NH이며;
Z, m, n, p, R1, R2, R3과 R4는 앞에서 정의한 바와 같다.
더욱 바람직하게는,
Z는 O 또는 N-R5이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이고;
p는 1이며;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C8 알킬기, C2 내지 C8 알케닐기, C2 내지 C8 알키닐기, C3 내지 C8 시클로알킬기, C1 내지 C8알콕시기, C1 내지 C8알카노일기(즉, -C(O)-C1 내지 C8 알킬기), C1 내지 C8 알콕시카르보닐기(즉 -C(O)O-C1 내지 C8 알킬기), C1 내지 C8 알카노일옥시기(즉, -OC(O)-C1 내지 C8 알킬기), -NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C8 설파닐기, 설폰아미노기, 카르바모일기(-CONH2), 설포닐기, C1 내지 C8 알킬설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 4 내지 10원 헤테로아릴기이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 아미노기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C8 알킬기, C2 내지 C8 알케닐기, C2 내지 C8 알키닐기, C3 내지 C8 시클로알킬기, C1 내지 C8알콕시기, C1 내지 C8알카노일기(즉 -C(O)-C1 내지 C8 알킬기), C1 내지 C8 알콕시카르보닐기(즉, -C(O)OC1 내지 C8 알킬기), C1 내지 C8 알카노일옥시기(즉, -OC(O)-C1 내지 C8 알킬기), -NR6R7, CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C8 설파닐기, 설폰산기, 설폰아미노기, 카르바모일기(-CONH2), 설포닐기, C1 내지 C8 알킬설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이며;
R3과 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C8 알킬기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
또는 R3과 R4는 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 형성하며; 예하면, 피롤리딘일, 이미다졸릴기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 모르폴린일을 비제한적으로 포함하며；
R5는 H 또는 C1 내지 C3알킬기이고;
R6과 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C8 알킬기이며,
또는 R6과 R7은 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는5 내지 7원 헤테로아릴기를 형성한다.
더욱 바람직하게는, 일반식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같은 구조를 구비한다:
그중에서, X는 O, S 또는 NH이고;
Y는 N 또는 CH이며, X가 O 또는 S일 경우, Y는 CH가 아니고;
Z가 O 또는 N-R5이며, X가 O이고 Y가 N일 경우, Z는 O 또는 CH2가 아니며;
Q는 벤젠고리이고;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이고;
p는 1이며;
R1은 H, F, Cl, NO2, NH2, NHCOCH3 또는 메톡실기이고;
R2는 H 또는 메틸기이며;
R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기 또는 이미다졸릴기이고,
R5는 H이며;
R6과 R7는 각각 독립적으로 H 또는 메틸기이다.
가장 바람직하게는, 일반식 I로 표시되는 화합물은 하기와 같은 화합물이다:
N-[(6-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(6-플루오로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N'-메틸-설파미드;
N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N',N'-디메틸-설파미드;
벤조[d]이소티아졸-3-일메틸 설파메이트;
N-[(6-플루오로-벤조피라졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(5-메톡시-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(5-니트로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(5-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(티오펜-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(티에노[3,2-b]티오펜-3-일)메틸]-설파미드;
N-[(2-클로로-티오펜-3-일)메틸]-설파미드이다.
본 발명에서, 각 용어는 하기와 같이 정의한다:
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고; 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이며; 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
C1 내지 C10 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 지칭하며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1-에틸프로필기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 이소헥실기, 3-메틸펜틸기 또는 n-헥실기 등이고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이며, 유사하게, C1 내지 C8 알킬기는 1 내지 8개의 탄소를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 지칭하고;
C3 내지 C10 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등과 같은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 포화 시클로알킬기이며;
방향족 고리는 방향족성을 구비한 고리이며, 예를 들어 벤젠 고리이고; 상기 헤테로 방향족 고리는 O, S 또는 N로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유한 방향족성을 구비한 고리이며, 예를 들어, 티아졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리 또는 이미다졸 고리이다.
본 발명의 일반식 I은 상기 바람직한 화합물의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 포함한다.
그중에서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 약물용 염을 제공하며, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산과 인산과 같은 무기산, 유기카르복실산 또는 유기설폰산과 형성한 무독산 부가염이고; 바람직하게는, 인산, 사과산, 락트산, 말레산, 염산, 메탄 설폰산, 황산, 구연산, 주석산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이며, 더욱 바람직하게는 인산염, 메탄 설폰산염, 염산염 또는 트리플루오로아세트산염이다. 일반식 I로 표시되는 화합물은 염기와 반응하여 약물용 금속염을 제공할 수 있으며, 특히 무독 알칼리 금속염을 제공할 수 있다(예를 들어, 나트륨염과 칼륨염).
일반식 I로 표시되는 화합물은 하나 또는 다수의 키랄(chiral) 중심을 함유할 수 있기 때문에, 입체 이성질체, 즉 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 혼합물이 존재할 수 있다. 일반식 I로 표시되는 화합물에 알켄닐기 또는 알케닐렌기(Alkenylene)를 함유하면, 시스(E)와 트랜스(Z) 이성질 현상이 더 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 I식로 표시되는 화합물은 하나의 이성질체이거나 각 이성질체의 혼합물이다.
통상적인 기술로 부분입체 이성질체 또는 시스와 트랜스 이성질체의 분리를 실현할 수 있으며, 예를 들어, 일반식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 적합한 염 또는 유도체의 입체 이성질의 혼합물의 분별 결정, 크로마토그래피 또는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)가 있다. 일반식 I로 표시되는 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다: 대응되는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조하거나, 또는 적합한 키랄 담체를 이용하여 대응되는 라세미 화합물을 분해하며, 예를 들어, 부분 입체 이성질체염은 대응되는 라세미 화합물이 적합한 광학 활성 산 또는 염기와 HPLC 또는 분별 결정에 의해 반응하여 생성된다.
일반식 I로 표시되는 화합물은 호변 이성질체 형식이 존재할 수 있는데, 본 발명은 이의 혼합물과 단일한 호변 이성질체를 포함한다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 방사 표지된 유도체를 포함하며 이러한 유도체는 생물학 연구에 적용된다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 임의의 프로드러그 형식을 포함한다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 약용 가능한 산화물 또는 약용 가능한 용매화물(비한정적으로 수화물을 포함)도 포함한다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물의 다양한 결정 형태, 일반식 I로 표시되는 화합물의 여러가지 염의 다양한 결정 형태를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 일반식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이고, 상기 방법은:
(1) Z가 NH일 경우,
1) 브롬화물 II와 보호기에 의해 보호되는 아미노설파미드 (화합물 VI)는 설포닐화, 디프로텍션（deprotection）, 아민화 반응을 거쳐 제조되고:
Figure pct00006
그중에서, 화합물 II와 화합물 IV을 염기 존재하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 II-1을 얻고, 그중에서, R8은 보호기이며;
디프로텍션 반응에 있어서, 보호기의 성질에 따라 대응되는 디프로텍션 방법을 선택할 수 있으며, 예를 들어, R8은 Boc, Cbz 보호기일 수 있으며, R8이 Boc 보호기일 경우, 해당 보호기는 산성 조건하에서 제거할 수 있고, 산성 조건은 염산, 황산 또는 트리플루오로 아세트산 등일 수 있으며;
아민화 반응에서, R3-A, R4-A 또는 A-R3-R4-B와 화합물 I-1을 염기 존재하에서 아민화 반응시켜 화합물 I-2를 얻고, A와 B는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 Cl, Br 또는 I이고;
그중에서, 상기 시재료 브롬화물 II는 시중에서 구매하거나 문헌에서 보도한 방법, 이미 알고 있는 통상적인 합성 방법으로 제조되며, 예를 들어, 하기 방법에 따라 합성되며:
Figure pct00007
화합물 II-2로부터 브롬화 반응을 거쳐 화합물 II를 제조하며, 브롬화 시약은 N-브로모숙신이미드(NBS), BR2 등일 수 있고, 상황에 따라 과산화벤조일 또는 아조비스이소부티로니트릴 등 촉매를 첨가하며;
Figure pct00008
화합물 II도 화합물 II-3의 브롬화, 탈카르복실화 반응으로 제조할 수 있고;
그중에서, 브롬화 반응에서 사용한 브롬시약은 NBS(N-브로모숙신이미드), 액체 브롬(BR2) 등일 수 있으며, 상황에 따라 과산화벤조일 또는 AIBN(아조비스이소부티로니트릴) 등 촉매를 첨가하고;
탈카르복실화 반응에서, 화합물 II-4로부터 가열 조건 또는 탈카르복실 조건하에서 화합물 II를 제조할 수 있으며;
또는
2) 화합물 III과 보호기에 의해 보호되는 클로로술폰아미드(VII)를 설포닐화, 디프로텍션, 아민화 반응시켜 화합물 I-2를 제조하고,
Figure pct00009
그중에서, 화합물 III과 화합물 VII (그중에서, R8은 보호기이며, 예를 들어, Boc 보호기, Cbz 보호기 등)을 염기 촉매하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 III-1을 얻고, 상기 염기는 유기염기 또는 무기염기일 수 있으며, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨 등이며;
화합물 III-1을 산 촉매 조건하에서 디프로텍션 반응시켜 화합물 I-1을 얻고, 상기 산은 유기산 또는 무기산일 수 있으며, 예를 들어, 트리플루오로 아세트산, 염산(HCl) 또는 황산 등이며;
할로알케인 R3-A, R4-A 또는 A-R3-R4-B를 염기 존재하에서 화합물 I-1과 아민화 반응시켜 화합물 I-2를 얻고, 그중에서 A와 B는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 Cl, Br 또는 I이고;
그중에서, 시재료 화합물(III)은 시중에서 구매하거나 이미 알고 있는 통상적인 합성 방법으로 제조되며, 예를 들어, 하기 방법에 따라 합성되며:
Figure pct00010
화합물 II로부터 가브리엘합성법을 통해 화합물 III을 제조하며, 즉, 프탈이미드를 첨가하여 화합물 III-2를 생성하고, 다시 아민 분해하여 화합물 III을 얻으며;
(2) Z가 O일 경우,
Figure pct00011
화합물 IV와 화합물 VI(그중에서, R8은 보호기이고, 예를 들어, Boc 보호기, Cbz 보호기 등)을 염기 존재하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 IV-1을 얻고,
또는
Figure pct00012
염기 존재하에서, 화합물 IV와 클로로술폰아미드 (화합물 VIII)을 반응시켜 직접 화합물 I-3을 얻고, 상기 반응 조건은 방법(1)에서의 대응되는 반응과 흡사하며, 촉매를 첨가하지 않고도 직접 반응시켜 얻을 수 있으며;
화합물 I-3을 염기 존재하에서 아민화 반응시켜 화합물 I-4를 얻고;
그중에서, 시재료 히드록시기 화합물(IV)은 시중에서 구매하거나 이미 알려진 방법으로 제조하며;
(3) Z가 CH2일 경우,
Figure pct00013
화합물 V와 대응되는 HNR3R4를 아민화 반응시켜 화합물 I-5를 제조하고;
그중에서, 시재료 화합물 V는 시중에서 구매하거나 이미 알려진 방법으로 제조되며,
(4) Z가 N-R5 또는 CH-R5일 경우, 대응되는 일반식 I-2 또는 일반식 I-5로 표시되는 화합물로부터 알킬화 반응을 거쳐 제조된다.
상기 제조 방법의 일반식에 관하여, X, Y, Q 고리, m, n, p, R1과 R2는 일반식 I에서 정의한 바와 같고; 수소가 아닌 것을 제외하는 외에, R3과 R4는 상술한 정의와 동일하며; R5는 C1 내지 C10 알킬기다.
상기 화합물에서 I, Ⅰ-1, I-2, I-3, I-4, I-5는 모두 본 발명의 목표 화합물이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 의약 용도; 항간질약, 항비만 약물을 제조하는데 있어서의 용도; 경련, 간질(부분성 간질, 전면성 간질, 기타 질환 합병증인 간질 발작을 포함함), 비만 등 질병을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 치료 유효량을 포함한, 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 또는 여러가지를 포함하는 약물 조성물을 더 제공하고, 이는 항간질, 항경련, 다이어트 약물로 사용되며, 해당 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 치료 유효량의, 하나 또는 여러가지의 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물(또는 약용할 수 있는 염, 또는 이들의 약용할 수 있는 용매화물)과 적어도 하나의 약용할 수 있는 보조재료로 이루어졌다. 약학적으로 허용 가능한 보조 재료의 선택은 사용 경로와 작용 특점에 따라 다르고, 통상적으로는 충진제, 희석제, 접착제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 유화제, 서스펜션화제 등이다. 본 발명의 일반식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 상기 화합물에서의 차지하는 비율은 총 중량의 0.1％ 내지 99.9％이며, 바람직하게는 1％ 내지 99％이다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약학 분야에서의 통상적인 약물 담체를 지칭하며, 예를 들어, 물 등과 같은 희석제; 전분, 자당 등과 같은 충진제; 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈과 같은 접착제; 글리세린과 같은 습윤제; 한천, 탄산칼슘과 탄산수소나트륨과 같은 붕해제; 사차암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 세틸알코올과 같은 표면 활성제; 고령토와 벤토나이트와 같은 흡착 담체; 탈크, 스테아르산 칼슘과 스테아르산 마그네슘과, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제가 있다. 이 외에, 상기 약물 조성물에 향미제, 감미제 등과 같은 기타 보조제를 첨가할 수 있다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 약용할 수 있는 조성물의 제조 방법을 더 제공한다. 통상적으로 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물과 약용할 수 있는 보조재료를 혼합하여, 통상적인 제조 방법으로 일정한 경로 사용에 적합한 형식(제형)으로 제조한다. 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 용액제, 혼탁제, 유제, 연고, 막제, 크림제, 에어로졸제, 주사제, 좌제 등을 포함한다. 바람직하게는 정제와 캡슐제이다.
본 발명의 화합물의 사용 조제량은 일반적으로 매일 1 내지 500 mg이고, 바람직하게는 10 내지 100 mg이며, 한차례 또는 수차례로 나누어 사용한다. 그러나 필요할 경우, 상기 조제량을 적절히 벗어날 수 있다. 전문가는 실정과 전업 지식에 따라, 가장 바람직한 조제량을 결정할 수 있다. 이러한 경우는 질병의 엄중 정도, 환자의 개체 차이, 제제의 특성과 투여 경로 등을 포함한다.
이 외에, 본 발명은 사람용 약물로서의 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 약용할 수 있는 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태에 있어서, 본 발명은 경련, 부분성 간질, 전면성 간질, 기타 질환 합병증인 간질 발작을 포함하는 간질, 비만을 치료하는 방법을 더 제공하고, 상기 방법은 치료 유효량의, 일반식 로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중의 하나 또는 여러가지 혹은 본 발명의 상기 약물 조성물로 환자에게 투약하는 것을 포함한다.
본 발명에서 제공한 화합물 또는 조성물은 경구, 주사(정맥, 근육, 피하와 관상 동맥내), 설하, 구강을 거쳐, 직장을 거쳐, 요도를 거쳐, 질을 거쳐, 코를 거쳐, 흡수 또는 일부 경로를 거쳐 사용할 수 있다. 바람직한 경로는 경구이다. 경구로 사용할 경우, 이를 통상적인 정제, 분말제, 과립제, 캡슐 등과 같은 고체제제, 또는 물 또는 오일 현탁제와 같은 액체제제, 또는 시럽 등과 같은 기타 액체제제로 제조할 수 있고; 비경구투여할 경우, 주사용의 용액, 물 또는 유성 현탁제 등으로 제조할 수 있다.
본 발명은 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물, 약용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 항간질 또는 관련된 질병의 사람용 약물 제조 중에서의 용도를 더 제공한다.
일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물은 항간질 동물 모델에서 현저한 약효를 나타냈고, 항간질, 항경련 또는 항간질관련 질병의 작용을 구비하며, 특히 간질 대발작의 사망율을 감소할 수 있고, 보호 작용이 있으며, 부작용이 작다.
본 발명의 일반식 I로 표시되는 화합물은 다이어트 작용도 있고, 비만모델 랫트의 체중을 감소할 수 있으며, 총 콜레스테롤과 트리글리세라이드 수준을 감소할 수 있다.
설티암(sulthiame), 토피라메이트 및 조니자마이드 등과 같은 아미노설포닐계 항간질 약물은 신장 탄산무수화효소에 대하여 비교적 강한 억제 작용이 있고, 장기적으로 적용하면 대사성 산중독을 야기하여, 신장 결석, 골다공증, 골절 위험의 증가를 야기하며, 아동의 생장 발육이 더디고, 임산부의 태아 발육에 영향을 주며(토피라메이트 및 조니자마이드 FDA 태그), 약물 사용자를 제한하는 동시에 약물 사용의 안전성에 영향을 미치고, 본 발명에서 제공한 화합물은 시중의 아미노설포닐계 항간질 약물보다 탄산무수화효소에 대한 억제 작용이 현저하게 감소되었으며, 임상에서 더욱 바람직한 약물 사용 안전성과 더욱 광범위한 약물 사용자가 있을 것으로 예측한다.
따라서 본 발명에서 제공한 화합물이 임상에서 더욱 바람직한 안전성과 유효성이 있을 것으로 바라본다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이의 중간체의 합성 방법을 더 해석하였지만, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 1H NMR은 Mercury-400 또는 Mercury-300의 핵자기공명분광기(Varian사)에서 완성된다. 통상의 약자는 하기와 같다. s는 싱글렛이고; d는 더블렛이며; t는 트리플렛이고; q는 쿼텟이며; m은 멀티플렛이고; br은 브로드이다. 시재료는 문헌의 방법에 따라 제조하거나 시중에서 구매한다.
실시예 1: N-[(6-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00014
화합물 6-클로로-3-메틸기벤지속사졸(화합물 1-1)(300 mg, 1.8 mmol)을 건조한 사염화탄소(10 ml)에 넣고, NBS(N-브로모숙신이미드)(410 mg, 1.8 mmol)를 넣으며, 과산화벤조일(44 mg, 0.18 mmol)을 더 넣고, 다 넣은 후, 질소 기체로 보호하는 조건하에서 환류할 때가지 가열하여 12시간 동안 반응시킨 후, 반응이 완료한다. 반응액을 상온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 담황색의 고체 산물 1- 2(150 mg)을 얻는다.
Figure pct00015
화합물 1- 2(150 mg, 0.61 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 넣고, 또 프탈이미드(130 mg, 0.61 mol)를 넣으며, 환류할 때가지 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄을 다시 넣어, 세척하고, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 황산나트륨을 제거하며, 여액을 농축하여, 담홍색의 고체 산물 1-3(200 mg)을 얻고, 직접 다음 단계 반응에 사용한다.
화합물 1-3(200 mg, 0.63 mmol)을 메탄올(10 ml)에 넣고, 히드라진 수화물(70 mg, 1.3 mmol)을 더 넣으며, 환류할 때까지 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 유상의 산물(조품)을 얻으며, 디클로로메탄을 더 넣어 희석하고, 세척하고, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 백색의 고체 산물 1-4(80 mg)를 얻는다.
Figure pct00016
t-부탄올(300 mg, 4 mmol), 디클로로메탄(10 ml)을 혼합하고, 아이스배스(icebath) 냉각 조건하에서, 클로로 설포닐 이소시아네이트(560 mg, 4 mmol)를 천천히 적가하며, 적가 완결 후, 계속하여 반시간 동안 반응시킨 후, N-Boc-클로로 미드 용액을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
화합물 1- 4(80 mg, 0.44 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 넣고, 트리에틸아민(90 mg, 0.9 mmol)을 더 넣으며, 또 아이스배스 냉각 조건하에서, 원료 1-4가 완전히 반응할 때까지, 상기 N-Boc-클로로설파미드의 반응액을 천천히 적가한다. 반응액을 물로 한번 세척하고, 희석된 염산으로 한번 세척하며, 포화 염수로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 백색의 고체 산물1 -5(100 mg)를 얻는다.
화합물 1-5(100 mg, 0.28 mmol)를 디클로로메탄(10 ml)에 넣고, 트리플루오로 아세트산(1 ml)을 더 넣으며, 40℃까지 승온하여 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄을 더 넣고, 물로 세척하며, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 백색의 고체 산물 화합물 1(10 mg)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6) δ:7.95(d,1H), 7.76(d,1H), 7.41(t,1H), 7.30(s,1H), 6.77(s,2H), 4.39(d,2H).
EI-MS m/z:261(M),263(M+2).
실시예 2: N-[(6-플루오로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00017
6-플루오로-3-메틸기벤지속사졸(화합물 2-1)(500 mg, 3.3 mmol)을 건조한 사염화탄소(10 ml)에 넉고, NBS(750 mg, 3.3 mmol), 과산화벤조일(80 mg, 0.33 mmol)을 넣어, 질소 기체로 보호하는 조건하에서 환류까지 가열하여 12시간 동안 반응시키고, TLC 검측 결과 반응이 완료하였다. 반응액을 상온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 이민을 제거하며, 여액을 농축하여 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 담황색의 고체 산물 2-2(250 mg)를 얻는다.
Figure pct00018
화합물 2-2(250 mg, 1.09 mmol)를 원료로 하여, 실시예 1 중의 화합물 1-2로부터 화합물 1-4를 제조하는 방법을 참고하여, 백색의 고체 산물 화합물 2-4(120 mg)를 얻는다.
Figure pct00019
화합물 2-4(120 mg, 0.72 mmol)를 원료로 하여, 실시예 1 중의 화합물 1-4로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 참고하여, 백색의 고체 산물 화합물 2(80 mg)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.75(d,1H), 7.41(t,1H), 7.26(d,1H), 6.91(s,1H), 6.77(s,2H), 4.36(d,2H).
EI-MS m/z:245(M),165(기준 피크),137.
실시예 3: N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00020
반응 플라스크에 1,2-벤지속사졸-3-아세트산(화합물 3-1)(5 g, 0.028 mol)를 넣고, 아세트산(20 ml)을 더 넣어, 상온 조건하에서, 액체 브롬(4.5 g, 0.028 mol)을 천천히 적하하며, 적가 완료 후, 40℃까지 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 얼음물에 부어, 고체 산물이 석출되고, 반시간 동안 교반한 후, 여과하고, 건조시켜, 담황색의 고체 산물(화합물 3-2, 6 g)을 얻는다.
반응 플라스크에 상기 단계에서 얻은 담황색의 고체 산물 3-2(6 g, 0.024 mol)를 넣고, 톨루엔(60 ml)을 더 넣으며, 환류할 때까지 가열하여 12시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시켜, 담홍색의 고체 산물 3-브로모메틸-1,2-벤지속사졸(화합물 3-3, 즉 일반식 화합물 II)(4.5 g)을 얻고, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용할 수 있다.
Figure pct00021
3-브로모메틸-1,2-벤지속사졸(화합물 3-3)(4.5 g, 0.021 mol)을 원료로 하여, 실시예 1 중의 화합물 1-2로부터 화합물 1-4를 제조하는 방법을 참조하여, 백색의 고체 산물 3-5(3 g)를 얻는다.
Figure pct00022
3-아민 메틸-1,2-벤지속사졸(화합물 3-5)(3 g, 0.02 mol)을 원료로 하여, 실시예 1 중의 화합물 1-4로부터 화합물 1을 제조하는 방법을 참조하여, 백색의 고체 산물 화합물 3(1.3 g)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.03(dt,1H), 7.74(d,1H), 7.66(td,1H), 7.47-7.38(m,2H), 6.86(s,2H), 4.47(d,2H).
EI-MS m/z:227(M).
실시예 4: N-[(6-플루오로-벤조피라졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00023
6-플루오로-N-Boc-3-메틸 벤조피라졸(화합물 4-1)(500 mg, 2.15 mmol), 건조한 사염화탄소(10 ml)를 반응 플라스크에 넣고, NBS(490 mg, 2.15 mmol), 과산화벤조일(55 mg, 0.22 mmol)을 더 넣으며, 다 넣은 후, 질소 기체로 보호하는 조건하에서 환류할 때까지 가열하여 12시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후 상온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 여액을 농축하여 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 담황색의 고체 산물 4-2(250 mg)를 얻는다.
Figure pct00024
화합물 4-2(250 mg, 0.8 mmol), 아세토니트릴(10 ml)을 반응 플라스크에 넣고, 프탈이미드(170 mg, 0.8 mol)를 더 넣으며, 환류할 때가지 가열하여 2시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄을 더 넣어, 세척하고, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여, 담홍색의 고체 산물 4-3(250 mg)을 얻으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용할 수 있다.
화합물 4-2(250 mg, 0.7 mmol), 메탄올(10 ml)을 반응 플라스크에 넣고, 히드라진 수화물(70 mg, 1.4 mmol)을 더 넣어, 환류할 때까지 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 유상의 산물(조품)을 얻으며, 디클로로메탄을 더 넣어, 세척하고, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 모두 백색의 고체 산물 4-4(120 mg)를 얻는다.
Figure pct00025
화합물 4-4(120 mg, 0.48 mmol), 디클로로메탄(10 ml)을 반응 플라스크에 넣고, 트리에틸아민(100 mg, 1 mmmol)을 더 넣으며, 아이스배스 냉각 조건하에서, 원료가 완전히 반응할 때까지, N-Boc-클로로 미드의 용액(화합물 VII, 실시예 2의 제조를 참조)을 천천히 적가한다. 반응액을 물로 한번 세척하고, 희석된 염산으로 한번 세척하며, 포화 염수로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 모두 백색의 고체 산물 4-5(160 mg)를 얻는다.
화합물 4-5(160 mg, 0.38 mmol)에 디클로로메탄(10 ml)을 더 넣고, 트리플루오로 아세트산(1 ml)을 더 넣어, 40℃까지 승온시켜 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 검측 결과, 원료가 완전히 반응하였다. 반응액을 직접 농축하여 건조시키고, 디클로로메탄을 더 넣어, 세척하고, 포화 염수로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 모두 백색의 고체 산물 화합물 4(수율 40 mg)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6)δ :12.81(s,1H), 7.90(d,1H), 7.49(d,1H), 7.35(t,1H), 7.02(t,1H), 6.69(s,2H), 4.40(d,2H).
EI-MS m/z:244.
실시예 5: N-[(5-니트로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00026
실시예 1의 방법을 참조하여 5-니트로-3-메틸기벤지속사졸을 원료로하여 제조하여 얻는다.
EI-MS m/z:244.
실시예 6: N-[(5-메톡시-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00027
2,5-디히드록시 아세토페논(화합물 6-1)(4.5 g, 30 mmol)을 피리딘(17 ml)에 용해시키고, 차수를 나누어 NH2OH·H2O(2.1 g, 30 mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하고, TLC 검측 결과 완전히 반응한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 0.2M HCl 용액으로 유기층을 순차적으로 세척하며, 건조할 때가지 감압하고 농축하며, 톨로엔을 더 넣어, 감압하고 농축하며, 건조시켜, 고체 화합물 화합물 6-2(4.63 g)를 얻는다.
PPh3(트리페닐포스핀)(3.14 g, 13 mmol)을 건조한 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논)(2.72 g, 12 mmol)를 넣어, 교반하는 조건하에서 상기 단계에서 얻은 화합물 6-2를 천천히 넣어, TLC 검측 결과 반응 완료 후, 용매를 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 화합물 6-3을 얻는다.
Figure pct00028
화합물 6-3(727 mg, 4.8 mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.35 g, 9.6 mmol), 황산디메틸(43㎕, 7.2 mmol)을 넣어, 50℃에서 가열하여, TLC 결과 반응 완료 후, 용매를 농축하고, 아세트산에틸, 물로 추출하며, 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 화합물 6-4를 얻는다.
화합물 6-4(390 mg, 2.4 mmol)을 CCl4에 용해시키고, NBS를 넣으며, AIBN(아조비스이소부티로니트릴)을 더 넣어, 우선 60℃에서 반 시간 동안 가열하고, 다음 80℃까지 승온시켜 반응시키며, TLC 검측 결과 반응이 완료한 후, 반응액을 냉각시키고, 디클로로메탄을 넣어 희석하며, 물을 더 넣어, 추출하고, 포화 식염수로 유기층을 세척하며, 건조시키고, 농축하여, 화합물 6- 5을 얻으며, 정제를 거치지 않고 다음 단계 반응을 진행할 수 있다.
Figure pct00029
상기 단계의 산물 6-5(200 mg)를 DMF에 용해시키고, 프탈이미드 칼륨염을 넣어, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 화합물 6-6을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다.
상기 단계 반응에서 얻은 화합물 6-6을 메탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물을 넣어, 가열하여 환류시키며, TLC 검측 결과 반응 완료 후, 농축하고, 디클로로메탄을 넣어, 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 건조시키며, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 화합물 6-7을 얻는다.
Figure pct00030
화합물 6-7을 디클로로메탄(4 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.42 ml)을 넣고, 아이스배스에서 직접 제조한 N-Boc-클로로 미드의 용액(화합물 , 실시예2의 제조를 참조)(1 ml)을 천천히 넣어, 반응이 완료한 후, 물, 희염산, 포화 식염수로 반응액을 세척하고, 유기층을 건조시키며, 농축하여, 산물6 -8(53 g m g)을 얻는다.
화합물 6-8을 디클로로메탄(2 ml)에 용해시키고, 트리플루오로 아세트산(0.3 ml)을 넣어, 실온에서 1시간 동안 반응시키며, 반응 완료 후 반응액을 농축하고, 소량의 디클로로메탄을 넣어, 교반하며, 여과하여, 화합물 6(24 mg) 순정품을 얻는다.
1H NMR(CD3OD-d4)δ: 7.45(dd,1H), 7.38(d,1H), 7.17(dd,1H), 4.52(s,2H), 3.82(s 3H).
실시예 7: N-[(벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00031
화합물 7-1(870 mg), AIBN(10 mg)을 CCl4에 넣어, 가열하여 환류시킨 후, NBS(1.14 g)와 AIBN(10 mg)을 넣어, 가열하여 3시간 동안 환류시킨 후, 가열을 멈추고, 냉각하여, CH2Cl2를 넣어 희석하며, 물로 한번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 황산나트륨을 제거하며, 농축하여, 화합물 7-2(1.3 g)를 얻는다.
Figure pct00032
화합물 IV(N-Boc-아미노설파미드)(3.5 g, 8 eq), K2CO3을 DMF에 넣고, 화합물 7-2(500 mg)를 넣어, 실온에서 교반하며, 반응 완료 후 용매를 건조할 때까지 감압 농축하고, 물, CH2Cl2를 넣어 추출하며, 유기층을 세척하고, 건조시키며, 농축하여, 화합물 7-3(2.3 g, 조품)을 얻는다.
상기 단계에서 얻은 화합물 7-3(500 mg)을 CH2Cl2에 용해시키고, CF3COOH를 넣어, 실온에서 4시간 동안 교반한 후 반응 완료하고, 용매를 건조할 때까지 농축시키고, 물, CH2Cl2를 넣어 추출하며, 유기층을 세척하고, 농축하여, 얻은 산물을 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 실시예 7의 목표 화합물 7(41 mg)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.30(d,1H), 8.19(d,1H), 7.62(t,1H), 7.52(t,1H), 7.23(t,1H), 6.76(s,2H), 4.52(d,2H).
EI-MS m/z:243(M+),163,135,91.
실시예 8: N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N'-메틸-설파미드
Figure pct00033
화합물 8-1(400 mg)을 취하여, 수소화나트륨 (88 mg)을 넣고, DMF(3 ml)를 넣으며, 메틸요오다이드(0.076 ml, 1 eq)을 넣어, 실온에서 교반하여 반응시킨다. 1시간 후 반응을 정지하고, 염화암모늄 용액을 넣어, DMF를 농축하며, 디클로로메탄-물을 넣어 추출하고, 유기상을 건조시키며, 농축하여, 황색의 유상의 물질 화합물 8-2와 9-2를 얻는다. 디클로로메탄(2 ml), 트리플루오로 아세트산(2 ml)을 더 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반한다. TLC 검측 결과 반응이 완료하였다. 용매를 농축하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액을 넣어 pH를 약염기성까지 조절하며, 추출하고, 건조시키며, 농축하고, 실리콘 겔판을 사용하여 샘플을 분리하여, 최종 산물 화합물8(60 mg)과 화합물 9(100 mg)를 얻는다.
화합물 8:
1H NMR(DMSO-d6)δ : 8.01(d,1H), 7.75(t,2H), 7.66(t,1H), 7.42(t,1H), 6.95(q,1H), 4.43(d,2H), 2.45(d,3H).
EI-MS m/z: 242,148, 123,94.
실시예 9: N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N',N'-디메틸-설파미드
실시예 8과 동일한 단계로 얻은 산물은 박층 크로마토그래피를 진행하여 분리하여 최종 산물 화합물 9를 얻는다.
Figure pct00034
1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.98-8.09(m,2H), 7.75(d,1H), 7.67(t,1H), 7.43(t,1H), 4.54(d,2H), 2.64(s,6H).
EI-MS m/z: 256, 161, 108.
실시예 10: N-[(5-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00035
2-히드록시-5-클로로아세토페논(화합물 10-1)(1 g), NH2OH·HCl(820 mg)을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 피리딘(1 ml)을 적가하여, 반응이 완료한 후, 용매를 증발시키며, 1M의 HCl 용액으로 세척하고, 물, 아세트산에틸을 넣어 추출하며, 유기층을 세척하고, 건조시키며, 농축하여, 화합물 10-2(1.07 g)를 얻는다.
PPh3(2.12 g)을 건조한 CH2Cl2(5 ml)에 용해시키고, 교반하는 조건하에서 DDQ(1.83 g)를 넣으며, 교반하는 조건하에서 화합물 10- 2(1 g)을 넣고, 20분 후 반응이 완료되며, 용매를 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 화합물 10-3(450 mg)을 얻는다.
Figure pct00036
화합물 10-3(383 mg), AIBN(8 mg)을 CCl4에 용해시키고, 80℃에서 가열하여 환류시키며, NBS(490 mg)와 AIBN(8 mg)을 넣고, 하룻밤 환류시키며, CH2Cl2를 넣어 희석하고, 물을 넣어 층을 나누어, 유기층을 세척하며, 건조하고 농축하여 화합물 10-4(650 mg)를 얻는다.
Figure pct00037
화합물 (N-Boc-아미노미드)(2.4 g), K2CO3(1.68 g)을 DMF(20 ml)에 넣고, 상기 단계에서 얻은 산물 10-4(600 mg)를 더 넣으며, 30분 후 반응이 완료하고, 건조할 때까지 감압 농축하고, 물을 넣어, CH2Cl2로 추출하며, 유기층을 세척하고, 건조시키며, 농축하여, 화합물 10-5(650 mg)을 얻었다.
화합물 10- 5(200 mg)을 CH2Cl2에 용해시키고, CF3COOH(0.4 ml)를 넣어, 실온에서 교반하며, 2시간 후 반응이 완료하고, 용매를 증발하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 화합물 10(40 mg)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 10.57(s,1H), 10.02(s,1H), 8.07(s,1H), 7.03-7.15(m,2H), 6.92(d,1H), 4.25(d,2H).
EI-MS m/z: 261(M),263(M+2).
실시예 11: N-[(티오펜-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00038
354 mg(2.0 mmol, 1.0 eq)의 3-브로모메틸티오펜(화합물 11-1)을 5.0 ml의 DMF에 용해시키고, N-Boc설파-미드(화합물 VII, 실시예2의 제조를 참조)(432 mg, 2.2 mmol, 1.1 eq)를 넣으며, 다음 1.1 g(8.0 mmol, 4.0 eq)의 탄산 칼륨을 넣어, 실온에서 교반하여 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 50 ml의 얼음물에 부어, 진득진득한 유상의 물질을 석출시키고, 아세트산에틸을 넣어 2번 추출하고; 유기상을 합병하여, 물로 2번 세척하며, 염수로 1번 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여액을 건조할 때까지 농축하여 얻은 조품은 진득진득한 유상의 물질이다. 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 용출제 디클로로메탄/MeOH=100/1 내지 10/1로 산물을 수집하고, 농축하며 건조시켜 화합물 11-2(320 mg, 수율 56％)를 얻는다.
상기 단계에서 얻은 산물 화합물 11- 2(320 mg)을 3.0 ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 아이스배스에서 0℃까지 냉각시키며, 3.0 ml의 염화수소 에탄올 용액을 넣어, 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반한다. 반응액을 건조할 때까지 농축시키고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 정제한다(용출제 DCM/MeOH=100/1 내지 10/1). 산물을 수집하고, 농축하며 건조시키고, 잔여물을 디클로로메탄(3.0 ml)으로 반죽하며, 여과하고, 건조시켜 88 mg의 순수 화합물 11, 백색 고체를 얻으며, 수율은 42％이다.
1H NMR(DMSO-d6) δ : 7.48(dd,1H), 7.34(m,1H), 7.10(dd,1H), 6.99(t,1H), 6.60(s,2H), 4.06(d,2H).
ESI-MS m/z:191.01(M-1).
실시예 12: N-[(티에노[3,2-b]티오펜-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00039
500 mg(2.7 mmol, 1.0 eq)의 티에노[3,2-B]티오펜-2-포름산(화합물 12-1)을 5.0 ml의 메탄올에 넣어, 0∼까지 냉각시키고, 농축된 황산(265 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq)을 적가하며, 적가 완료 후 실온까지 승온시켜 반응시키며, 다음 하룻밤 환류할 때까지 가열한다. TLC 결과 원료가 남았고, 반응액을 0℃까지 냉각시키며, 농축된 황산(530 mg, 5.4 mmol, 2.0 eq)을 추가한 후, 환류할 때까지 가열하여 8시간 반응시키며, TLC 결과 반응이 완료하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 약 50 ml의 얼음물에 부어, 20분 동안 교반하며, 여과하고, 필터 케이크를 물로 용리하고, 건조시켜 얻은 산물은 황색의 고체 화합물 12-2(504 mg, 수율 94％)이고, 직접 다음 단계에 사용한다.
수소화 알루미늄리튬(474 mg, 12.48 mmol, 1.5 eq)을 건조한 THF(5.0 ml)에 서스펜션시키고, 질소 기체 보호하에서, -30℃까지 냉각시키며, 1.65 g(8.32 mmol, 1.0 eq)의 티에노[3,2-B]티오펜-2-포름산메틸을 THF(10 ml)에 용해시켜, 반응액에 천천히 적가하며, 적가 완료 후 실온가지 천천히 승온시켜 1시간 동안 반응시키고, TLC 결과 반응이 완료하였다. 반응 체계를 -20℃까지 냉각시킨 후 현저한 기포가 생성되지 않을 때까지 EA를 적가하고, 다음 20％의 수산화 나트륨 용액을 적가하여, 흩어진 침전을 형성하고; 여과하며, 필터 케이크를 EA로 충분히 용리하고; 여액은 포화 염화암모늄 수용액으로 2번 세척하며, 물로 1번 세척하고, 염수로 1번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조할 때가지 농축하여 조품을 얻는다. 조품에 15 ml의 헥산을 넣어 30분 동안 반죽하고, 여과하며, 필터 케이크를 건조될 때까지 감압하고 농축하여 1.29 g의 화합물 12-3을 얻으며 수율은 90.8％이다.
Figure pct00040
티에노[3,2-B]티오펜-2-메탄올(화합물 12-3)(366 mg, 2.15 mmol, 1.0 eq)과 BSA 422 mg(2.15 mmol, 1.0 eq)을 7.5 ml의 건조한 THF에 용해시키고, 트리페닐포스핀(620 mg, 2.37 mmol, 1.1 eq)을 넣어, 질소 기체 보호하에서, 아이스 솔트배스(ice-salt baths)에서 -10℃까지 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD:Diethyl azodicarboxylate)(412 mg, 2.37 mmol, 1.1 eq)를 적가하며, 적가 과정에서 반응 온는 0℃보다 낮게 유지하고, 적가 완료 후 실온까지 천천히 승온시켜 하룻밤 반응시킨다. TLC 결과 원료가 소량 남았다. 건조할 때까지 감압하고 농축하며, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 정제한다(용출제는 석유에테르/아세트산에틸=100/1 내지 5/1임). 산물을 수집하고, 건조할 때까지 농축하여 백색의 고체 화합물 12- 4(331 mg)을 얻으며, 수율은 44.2％이다.
상기 단계에서 얻은 화합물 12- 4(331 mg)을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 아이스배스에서 0℃까지 냉각시키며, 염화수소 에탄올 용액(3.2 ml)을 넣어, 실온까지 승온시켜 하룻밤 교반하며, TLC 결과 완전히 반응하였다. 건조할 때까지 감압 농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 정제한다(용출제는 석유에테르/아세트산에틸=100/1 내지 5/1임). 산물을 수집하고, 건조할 때까지 농축하여 얻은 순수 화합물 12(176 mg)은, 백색에 가까운 고체이며, 수율은 74.5％이다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.60(d,1H), 7.40(d,1H), 7.35(s,1H), 7.27(t,1H), 6.71(s,2H), 4.31(d,2H).
ESI-MS m/z:248.91(M+1).
실시예 13: N-[(2-클로로-티오펜-3-일)메틸]-설파미드
Figure pct00041
아미노설파미드(1.363 g, 14.18 mmol, 3.0 eq)를 DMF(15 ml)에 용해시키고, 탄산 칼륨(783 mg, 5.67 mmol, 1.2 eq)을 넣어, 아이스배스로 0℃까지 냉각하며, 1.0 g(4.73 mmol, 1.0 eq)의 2-클로로-3-브롬메틸티오펜(화합물 13-1)을 적가하여 실온에서 반응시키고 하룻밤 교반한다. TLC 결과 완전히 반응하였다. 반응액을 100 ml의 얼음물에 붓고, 아세트산에틸을 넣어 2번 추출하며, 유기상을 합병하여, 물로 1번 세척하고, 포화 식염수로 1번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 건조할 때까지 농축시켜 조품을 얻는다. 컬럼 크로마토그래피를 진행하여 정제한다(용출제는 석유에테르/아세트산에틸=100/1 내지 3/1임). 산물을 수집하여, 건조할 때까지 농축하여, 얻은 화합물 13(324 mg)은 담황색의 고체이며, 수율은 32％이다.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.40(d,1H), 7.08-7.03(m,2H), 6.66(s,2H), 3.98(d,2H).
ESI-MS m/z:224.98(M-1),227.02(M+2-1).
실시예 14: 1 - 벤조[d]이소티아졸 -3- 일메틸 설파메이트
Figure pct00042
화합물 14-1(3 g)을 메탄올(60 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 염화티오닐(6 ml)을 반응액에 적가한다. 환류시키고, 반응이 완료된 후 실온까지 냉각시킨다. 농축하여 용매를 제거하고, 잔여물을 아세트산에틸(60 ml)에 용해시켜, 물로 세척하고, 유기층을 건조시키며, 감압하고 농축하여, 얻은 산물은 화합물 14-2(3 g)이다.
화합물 14-2(1.2 g)을 THF(60 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, LiBH4(0.23 g)를 반응액에 넣는다. 교반하여 1시간 반응시킨 후, 포화 NaHCO3용액을 적가하고, 아세트산에틸(50 mLx 2)로 반응액을 추출하여, 유기층을 분리하며, 건조시키고, 감압하며 농축하여, 화합물 14-3(0.8 g)을 얻는다.
Figure pct00043
화합물 14-3(0.5 g)을 DMA(5 mL)에 용해시키고, 클로로술폰아미드(1 g)를 반응 체계에 넣어, 실온에서 10 내지 12시간 교반한다. TLC 검측 결과 반응이 완료한 후, 반응체계에 물(20 mL)과 아세트산에틸(50 mL)을 넣어, 유기층을 분리하고, 유기층을 건조시키며, 감압하고 농축하며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하여, 화합물 14(0.2 그람)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.28(d,1H), 8.21(d,1H), 7.84(s,2H), 7.68(td,1H), 7.59(td,1H), 5.49(s,2H).
ESI-MS m/z:243.0(M-1).
마우스의 최대 전기 쇼크의 발작 시험
마우스의 최대 전기 쇼크의 발작 시험, 즉 MES(maximal electroshock seizure test)를 통하여, 각 화합물이 MES에 대항하는 작용이 있는지 없는지를 평가하고, 각 화합물이 간질 대 발작을 치료하는 약효가 있는지 없는지에 대하여 초보적으로 평가한다. YSD-4G형 약리학 및 생리학 실험 다기능기로, 전기 경련 모드를 선택하여 사용하고, 115 V의 자극 전압을 사용하여, 250 ms의 자극 시간과, 50 HZ의 교류 전압의 자극 조건에서 시험을 진행한다. 양극과 음극으로 각각 생리 식염수로 적신 마우스의 좌우 양쪽 귀를 집고, 자극한 후, 뒷다리가 강직적으로 곧게 펴는 것을 간질 대발작의 판단 표준으로 한다. 마우스를 초보적으로 선별한 후 임의로 조을 나누고, 100 mg/kg의 조제량에 따라 위내 직접 투여한 후, 화합물이 투약한 후 0.5h, 1.5h, 2h 시간대에 MES에 대항하는 작용이 있는지 없는지를 관찰한다. 결과는 표 1과 같다.
화합물의 항 간질 작용
간질병 발작 억제율*
테스트 시간 0.5h 1.5h 2h
토피라메이트 37.5% 37.5%
조니자마이드 33.3% 16.7% 16.7%
JNJ-256990990 20%(문헌값) 60%(문헌값)
실시예 1 화합물 66.7% 50%
실시예 2 화합물 33.3%
실시예 3 화합물 88.9% 66.7% 77.8%
실시예 9 화합물 44.4% 11.1%
실시예 13 화합물 37.5%
*: 간질병 발작 억제 백분율: 전신 강직이 발작하지 않은 마우스 수량/시험 마우스 총수량.
화합물이 랫트 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 미치는 영향의 연구
180 내지 200 g의 수컷 SD 랫트 40마리를 각 그룹에 8마리씩 임의로 5 그룹으로 나누고, 연속적으로 용매 대조, 토피라메이트(40 mg/kg), 실시예 3 화합물 20 mg/kg, 40 m g/kg, 80 mg/kg를 위에 투여한다. 투여 5주 후 랫트의 혈청 중의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수준을 테스트하며, 결과는 표 2와 같다. 결과로부터 실시예 3 화합물은 랫트의 트리글리세라이드 및 총 콜레스테롤 수준을 현저하게 감소시키는 것을 알 수 있다.
랫트 혈청의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 테스트 결과
그룹 조제량(mg/kg) 총 콜레스테롤 트리글리세라이드
용매 대조 - 1.57±0.14 1.42±0.2
토피라메이트 40 1.56±0.19 1.45±0.34
실시예 3 화합물 20 1.64±0.28 1.13±0.24*
실시예 3 화합물 40 1.53±0.17 0.99±0.16*
실시예 3 화합물 80 1.32±0.21* 0.84±0.06*
주의할 점: *<0.05; **<0.01
화합물이 탄산무수화효소에 대한 억제 작용
화합물의 탄산무수화효소에 대한 활성 억제는 문헌(CHem Biol Drug Des 2006;68:113-119) 방법을 참조하여 진행한다. 인간 탄산무수화효소 (CA-Ⅱ), HEPES 및 Tri는 모두 Sigma에서 구매하였다.
시제의 배합 방법
발색 완충용액 : HEPES를 증류수에 용해시켜, 농도가 10 mM인 용액으로 배합하고, 23에서 1M의 Tris로 pH 수치를 7.7까지 조절하며; 브로모티몰 블루를 pH가 7.7인 HEPES 완충용액에 용해시키고, 농도가 50 mg/L이며;
포화 CO2 얼음물: 마른 얼음을 얼음 증류수에 넣어 제조하고;
CA-II 효소 용액: 2㎍/ml로 배합하여, -20℃에서 예비용으로 보존한다.
시험대상 샘플: 증류수를 용매로 상이한 농도의 용액을 제조한다.
테스트 단계:
명칭 샴 시험관 표준 시험관 테스트 시험관
발색 완충 용액 0.5nl 0.5ml 0.5ml
새로 배합한 효소 용액 0.1ml 0.1ml
증류수 0.2ml 0.1ml
테스트 화합물 0.1ml
혼합하고, 15분간 아이스배스
포화 CO2 얼음물 0.3ml 0.3ml 0.3ml
아이스배스, 즉시 천천히 믹스하고, 15 내지 30초에 한번씩 황색으로 될 때까지 믹스한다
각 시험관이 황색으로 변하는데 걸리는 시간을 기록하고, 샴 시험관은 t0으로 기록하며, 표준 시험관은 ts로 기록하고, 테스트 시험관은 t로 기록하며, (t0-ts)/ts는 정상적인 효소 활성이고, (t0-t)/t는 테스트 화합물의 영향을 받은 효소 활성이다.
테스트 결과:
실시예 3 화합물이 탄산무수화 효소 활성에 대한 억제의 IC50은 154μM이고, 토피라메이트가 탄산무수화효소 활성에 대한 억제의 IC50은 0.89 μM이며, 조니자마이드가 탄산무수화효소 활성에 대한 억제의 IC50은 14.7 μM이다. 실시예 3 화합물이 탄산무수화효소 활성에 대한 억제는 토피라메이트 및 조니자마이드보다 현저하게 낮다.

Claims (10)

  1. 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서:
    Figure pct00044

    X는 O, S, NH 또는 CH2이고,
    Y는 N 또는 CH이며, X가 O 또는 S일 경우, Q가 벤젠고리이면, Y는 CH가 아니고;
    Z가 N-R5, O 또는 CHR5이며, X가 O이고 Y가 N일 경우, Z는 O 또는 CH2가 아니고;
    Q 고리는 6 내지 10원 방향족 고리, 또는 N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 5 내지 6원 헤테로고리 또는 헤테로 방향족 고리이거나, Q 고리는 존재하지 않으며;
    m은 0 내지 4인 정수이고;
    n은 0 내지 2인 정수이며;
    p는 1 내지 2인 정수이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, 옥소(=O)기, 티오(=S)기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, -NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C10 설파닐기, 설폰산기, 카르바모일기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, -NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C10 설파닐기, 설폰산기, 카르바모일기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 수소, 아미노기, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 카복실기, 알데히드기, 아미노기, C1 내지 C10 알킬기, C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C3 내지 C10 시클로알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이고; 상기 아미노기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, 설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기는 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 니트릴기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C10 알킬기, C1 내지 C10 알콕시기, C1 내지 C10 알카노일옥시기, C1 내지 C10 알콕시카르보닐기, C1 내지 C10 알카노일기, 설포닐기, C1 내지 C10 알킬설포닐기, 페닐기와 벤질기로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    또는 R3과 R4는 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로아릴기를 형성하고;
    R5는 H 또는 C1 내지 C10 알킬기며;
    R6과 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C10 알킬기거나, R6과 R7은 이와 인접한 N원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 8원 헤테로아릴기를 형성한다Ⅰ.
  2. 제1항에 있어서,
    Q 고리는 벤젠고리, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 6원 헤테로고리 또는 헤테로 방향족 고리이거나, Q 고리는 존재하지 않고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1인,
    일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기
    Figure pct00045
    고리는
    Figure pct00046
    또는
    Figure pct00047
    구조를 구비하는 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물은 하기와 같은 구조 ⅠA를 구비하고,
    Figure pct00048

    그중에서, X는 O, S 또는 NH이며;
    Z, m, n, p, R1, R2, R3과 R4는 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Z는 O 또는 N-R5이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 1이며;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C8 알킬기, C2 내지 C8 알케닐기, C2 내지 C8 알키닐기, C3 내지 C8 시클로알킬기, C1 내지 C8알콕시기, C1 내지 C8알카노일기, C1 내지 C8 알콕시카르보닐기, C1 내지 C8 알카노일옥시기, -NR6R7, -CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C8 설파닐기, 설폰아미노기, 카르바모일기, 설포닐기, C1 내지 C8 알킬설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기 또는 4 내지 10원 헤테로아릴기이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, 니트로기, 니트릴기, 아미노기, 메르캅토기, 카복실기, 알데히드기, C1 내지 C8 알킬기, C2 내지 C8 알케닐기, C2 내지 C8 알키닐기, C3 내지 C8 시클로알킬기, C1 내지 C8 알콕시기, C1 내지 C8 알카노일기, C1 내지 C8 알콕시카르보닐기, C1 내지 C8 알카노일옥시기, -NR6R7, CONR6R7, -OCONR6R7, C1 내지 C8 설파닐기, 설폰산기, 설폰아미노기, 카르바모일기, 설포닐기, C1 내지 C8 알킬설포닐기, C6 내지 C10 아릴기, N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로고리기, 또는 N, O, S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 4 내지 10원 헤테로아릴기이며;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C8 알킬기 또는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고;
    또는 R3과 R4는 이와 인접한 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 형성하며;
    R5는 H 또는 C1 내지 C3 알킬기이고;
    R6과 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1 내지 C8 알킬기이며,
    또는 R6과 R7은 이와 인접한 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리기를 형성하거나 N, S, O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 형성하는,
    일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X는 O, S 또는 NH이고;
    Y는 N 또는 CH이며, X가 O 또는 S일 경우, Y는 CH가 아니고;
    Z가 O 또는 N-R5이며, X가 O이고 Y가 N일 경우, Z는 O 또는 CH2가 아니며;
    Q는 벤젠고리이고;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 1이며;
    R1은 H, F, Cl, NO2, NH2, NHCOCH3 또는 메톡실기이고;
    R2는 H 또는 메틸기이며;
    R3과 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기 또는 이미다졸릴기이고;
    R5는 H이며;
    R6과 R7는 각각 독립적으로 H 또는 메틸기인 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물은,
    N-[(6-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(6-플루오로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(벤조[d]이소티아졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N'-메틸-설파미드;
    N-[(벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-N',N'-디메틸-설파미드;
    벤조[d]이소티아졸-3-일메틸 설파메이트;
    N-[(6-플루오로-벤조피라졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(5-메톡시-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(5-니트로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(5-클로로-벤조[d]이소옥사졸-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(티오펜-3-일)메틸]-설파미드;
    N-[(티에노[3,2-b]티오펜-3-일)메틸]-설파미드; 또는
    N-[(2-클로로-티오펜-3-일)메틸]-설파미드인,
    일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 상기 일반식 I로 표시되는 아미노설포닐계 화합물은 하기 방법 중의 하나로 제조되는 것으로:
    (1) Z가 NH일 경우,
    1) 브롬화물 Ⅱ와 보호기에 의해 보호되는 아미노미드 화합물 Ⅵ은 설포닐화, 디프로텍션, 아민화 반응을 거쳐 제조되고:
    Figure pct00049

    화합물 Ⅱ와 화합물 Ⅵ을 염기 존재하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 Ⅱ-1을 얻고, R8은 보호기이며;
    산성 조건하에서 보호기 R8을 제거하고;
    아민화 반응에서, R3-A, R4-A 또는 A-R3-R4-B와 화합물 Ⅰ-1을 염기 존재하에서 아민화 반응시켜 화합물 Ⅰ-2를 얻으며, A와 B는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 Cl, Br 또는 I이며;
    또는
    2) 화합물 Ⅲ과, 보호기에 의해 보호되는 클로로술폰아미드 Ⅶ를 설포닐화, 디프로텍션, 아민화 반응시켜 화합물Ⅰ-2를 제조하고:
    Figure pct00050

    그중에서, 화합물 Ⅲ과 화합물 Ⅶ을 염기 촉매하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 Ⅲ-1을 얻으며, R8은 보호기이고;
    화합물 Ⅲ-1을 산 촉매 조건하에서 디프로텍션 반응시켜 화합물 Ⅰ-1을 얻으며;
    할로알케인 R3-A, R4-A 또는 A-R3-R4-B를 염기 존재하에서 화합물 Ⅰ-1과 아민화 반응시켜 화합물 Ⅰ-2를 얻고, A와 B는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 Cl, Br 또는 I이고;
    (2) Z가 O일 경우,
    Figure pct00051

    화합물 Ⅳ와 화합물 Ⅶ을 염기 존재하에서 설포닐화 반응시켜 화합물 Ⅳ-1을 얻고, R8은 보호기이며;
    또는
    Figure pct00052

    염기 존재하에서, 화합물Ⅳ와 클로로술폰아미드 화합물 Ⅷ을 반응시켜 직접 화합물 Ⅰ-3을 얻고;
    화합물 Ⅰ-3을 염기 존재하에서 아민화 반응시켜 화합물 Ⅰ-4를 얻으며;
    (3) Z가 CH2일 경우,
    Figure pct00053

    화합물 Ⅴ와 HNR3R4를 아민화 반응시켜 화합물 Ⅰ-5를 제조하고;
    (4) Z가 N-R5 또는 CH-R5일 경우, 대응되는 일반식 Ⅰ-2 또는 일반식 Ⅰ-5로 표시되는 화합물이 알킬화 반응을 거쳐 제조되고,
    X, Y, Q 고리, m, n, p, R1과 R2는 제1항에서 정의한 바와 같으며; R3과 R4는 수소가 아닌 것을 제외하고, 제1항에서 정의한 바와 같으며; R5는 C1 내지 C10 알킬기인 제1항에 따른 일반식 Ⅰ로 표시되는, 아미노설포닐계 화합물의 제조 방법.
  9. 치료 유효량의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 일반식 Ⅰ로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 또는 여러가지 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약물 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 일반식 로 표시되는 아미노설포닐계 화합물 또는 이의 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경련, 간질, 비만 질병을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 있어서의 용도.
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