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KR20170057307A - 알도스테론 신타아제 억제제로서의 스피로다이아민 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타아제 억제제로서의 스피로다이아민 유도체 Download PDF

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KR20170057307A
KR20170057307A KR1020177009208A KR20177009208A KR20170057307A KR 20170057307 A KR20170057307 A KR 20170057307A KR 1020177009208 A KR1020177009208 A KR 1020177009208A KR 20177009208 A KR20177009208 A KR 20177009208A KR 20170057307 A KR20170057307 A KR 20170057307A
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동보 리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 알도스테론 신타아제 억제제로서 작용하고, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00114

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, A1, A2, m, n 및 p는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타아제 억제제로서의 스피로다이아민 유도체{SPIRODIAMINE DERIVATIVES AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은 포유동물에서 치료제 또는 예방제에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나,
R1 및 R2는 함께 -CH2-CH2-를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
A1은 -CH- 또는 -N-이고;
A2는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R12는 헤테로아릴, 또는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 치환된 헤테로아릴이고;
R13은 할로겐, 시아노, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
R15는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R14는 함께 -CH2-를 형성하고, R10 및 R11은 함께 -CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 0이거나,
R9 및 R14는 함께 -CH2-CH2-를 형성하고, R10 및 R11은 함께 -CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 1이고, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되거나,
R7 및 R14는 함께 -CH2-를 형성하고, R8 및 R11은 함께 -CH2-CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 1이고, R9 및 R10은 독림적으로 H 및 알킬로부터 선택된다.
본원은 알도스테론의 절대적인 또는 상대적인 과잉에 의해 야기된 기관/조직 손상으로부터 보호하기 위한 잠재력을 갖는 알도스테론 신타아제의 억제제를 기재한다. 고혈압은 선진국에서 성인 인구의 약 20%에 영향을 끼친다. 60세 이상의 인구에서, 이러한 발생률은 60% 넘게 증가한다. 고혈압 환자는 뇌졸중, 심근경색, 심방세동, 심부전, 말초혈관병 및 신장 손상을 비롯한 다른 생리적인 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 안지오텐신 알도스테론계는 고혈압, 용량 및 염 균형과 관련된 경로이고, 더욱 최근에 심부전 또는 신장병의 발달 단계에서 말단 기관 손상에 직접적으로 관여한다. ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 질 및 수명을 개선하기 위해 성공적으로 사용된다. 이러한 약물은 최대한의 보호를 받지 못한다. 비교적 많은 수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 파괴를 야기하고, 이는 알도스테론 수준이 처음 초기 감소 후 병적 수준으로 돌아가는 현상이다. 부적합하게 증가된 알도스테론 수준(염 흡수/수준과 비교하여)의 유해한 결과는, 알도스테론을 무기질코르티코이드 수용체 길항제를 사용하여 차단함으로써 최소화될 수 있음을 입증하였다. 알도스테론 합성의 직접 억제는 알도스테론의 비유전자 영향을 또한 감소시킴으로써 더욱더 나은 보호를 제공하는 것으로 기대된다.
Na/K 수송에서 알도스테론의 효과는 신장에서 나트륨 및 물의 재흡수, 및 칼륨의 분비를 증가시킨다. 대체로, 이는 혈량을 증가시키고, 따라서 혈압을 상승시킨다. 신장 나트륨 재흡수의 조절에서 이의 역할 이외에, 알도스테론은 특히 "고 나트륨"과 관련하여 신장, 심장 및 혈관계에서 유해한 영향을 발휘할 수 있다. 그러한 조건하에 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 기여할 수 있는 산화성 스트레스를 증가시키는 것으로 나타났다. 알도스테론을 면역 손상된 래트의 신장에 주입하는 것은(고염 치료에 의해 또는 일반적으로 신장 절제에 의해) 사구체 팽창, 발세포 손상, 간질성 염증, 사구체간질 세포 증식 및 단백뇨에 의해 초래된 섬유증을 비롯한 신장 손상에 대하여 광범위한 분석을 유도한다. 더욱 구체적으로 알도스테론은 신장에서 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 비판적으로 관여한다. 유사하게, 알도스테론은 인터류킨 IL-1b 및 IL-6과 같은 염증성 사이토카인, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 섬유아세포에서 알도스테론이 섬유증의 매개체인 유형 I 콜라겐 mRNA의 발현을 증가시킨다는 것을 세포 수준에서 입증하였다. 또한, 알도스테론은 래트 사구체간질 세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고 평활근 세포에서 플라스미노겐 활성체 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상에 관여하는 주요 호르몬으로서 대두되었다. 알도스테론은 심혈관계 위험을 매개하는 동일하게 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)는 다양한 전임상 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
더욱 최근에 전임상 연구는 심혈관계 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신부전의 래트 모델에서 평가하였다(높은 안지오텐신 II 노출; 고염 및 신장 적출). 안지오텐신 II 및 고염 처리는 단백뇨증, 질소혈증, 신혈관성 비대증, 사구체 손상, PAI-1 증가, 및 오스테오폰틴 mRNA 발현, 뿐만 아니라 요세관간질 섬유증을 야기한다. 상기 2가지 약물은 이러한 신장 효과를 방지하고 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286으로 4주 처리 후, 혈장 알도스테론은 감소된 반면, 스피로노락톤은 처리 4 및 8주에 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서 안지오텐센 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 향상시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험용 심부전을 갖는 래트에서 혈압 및 심혈관계 기능 및 구조를 개선시켰다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태학을 개선시키는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증 환자에게 경구로 활성인 CYP11B2 억제제, LCI699를 투여하는 것은, 원발성 알도스테론증 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 유의미하게 적게 순환하는 알도스테론 수준을 야기하고, 저칼륨혈증 및 약간 감소된 혈압을 바로잡는 결론을 초래한다. 글루코코르티코이드 축에서 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적 억제와 일치하였다. 이와 함께 이러한 데이터는 CYP11B2 억제제가 부적합하게 높은 알도스테론 수준을 낮출 수 있다는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대하여 우수한 선택성을 달성하는 것은 HPA 축에서 목적하지 않은 부작용에서 자유로워지기 위해 중요하고 상이한 CYP11B2 억제제와 구별될 것이다.
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 CYPB11B2의 강력한 억제제이고 개선된 대사 안정성과 함께 CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대해 개선된 선택성을 제시한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 에스터, 및 치료 활성 물질로서 이의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약제, 질병, 특히 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 생성을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는 R'이 알킬 기인 화학식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3차-부톡시를 포함한다. 특정한 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자, 더욱 특정한 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차-부틸을 포함한다. 특정한 알킬 기는 메틸, 에틸 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환식 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 모이어티(moiety)의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특정한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 수소 원자 중 하나 이상이 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환되는 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환되는 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 특정한 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 특정한 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환식 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 특정한 헤테로아릴은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일 및 이속사졸릴이다. 특저한 헤테로아릴은 피라졸릴이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효과, 및 생물학적으로 또는 달리 바람직한 자유 염기 또는 자유 산의 특성을 보유하는 그러한 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그세슘 염 등을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 화학식 I의 화합물의 특정한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염 , 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공하는 것을 의미한다. 상기 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
용어 "보호기"(PG)는 화학 반응이 합성 화학과 관련된 통상적인 의미에서 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다중기능성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특정한 보호기는 3차-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 또한, 특정한 보호기는 3차-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 특정한 보호기는 3차-부톡시카본일(Boc)이다.
약어 uM은 마이크로몰을 의미하고 기호 μM과 같다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 변이형을 포괄하지만, 사실상 하나 이상의 원자는 자연에서 발견된 원자에서 보통 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 치환된다. 명시된 바와 같이 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범주 및 이의 용도 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H("D"), 3H("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들면, 3H 또는 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분산 분석에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출가능성에 유용하다. 또한, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용 요건)을 야기하여 특정한 치료적 이점을 수득할 수 있고 이로 인해 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 설명하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 본원의 하기 반응식에서 및/또는 실시예에서 개시된 것과 유사한 과정에 따라, 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다. 특히, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 치환되는 화학식 I의 화합물은 또한, 본 발명의 하나의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 관례(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R1 및 R2가 알킬이거나, R1 및 R2가 함께 -CH2-CH2-를 형성하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R1 및 R2가 알킬인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R3 및 R4가 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 R13이 할로겐인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 R15가 H인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 A1이 -CH-인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 A2가 -C(O)-인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R9 및 R14가 함께 -CH2-를 형성하고, R10 및 R11이 함께 -CH2-를 형성하고, n이 1이고, p가 0인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 R12로부터의 헤테로아릴 기가 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 실시양태는 R12가 알킬로 치환된 피라졸릴 또는 알킬로 치환된 피리딘일인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 R12가 알킬로 치환된 피라졸릴인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정한 예는 하기로부터 선택된다:
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(1-이소프로필피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸이미다졸-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이미다졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
2-[5-[2-(1-이소프로필피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸이미다졸-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이미다졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5'-클로로-2'-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
5'-클로로-2'-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
5'-클로로-2'-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(4-메톡시피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(3,6-다이메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(1,5-다이메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이속사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(6-메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(2,5-다이메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피리미딘-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸피리미딘-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-[3-(다이플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-카본일]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-3-카보니트릴;
5-클로로-2-[5-[2-(3-메톡시피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸이속사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
2-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-3-카보니트릴;
5-클로로-2-[5-[2-(5-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(2,4-다이메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
3-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-4-카보니트릴;
(3S 또는 3R)-5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온;
6-클로로-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1-온;
(3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[4-메틸-5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
(3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[4-메틸-5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[7-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온; 및
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 추가의 특정한 예는 하기로부터 선택된다:
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
5'-클로로-2'-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
5-클로로-2-[5-[7-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온; 및
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 집중적인 합성 경로에서 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 동안 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본원에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리늄, CDI = 1,1-카본일다이이미다졸, DCM = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아미드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니그 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPC = 공정 제어시, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아미드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, quant = 정량적.
할로겐 또는 트라이플레이트, 바람직하게 요오도 치환된 피리딘 화합물 2 또는 8을 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서, 구리(I) 요오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트, 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물, 예컨대 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-사이클로헥산 또는 킬레이트화 베타 케토 에스터 화합물, 예컨대 2-이소부티릴-사이클로헥산온의 존재하에, 고온에서 아릴 락탐 1과, 임의적으로 마이크로파 가열의 도움으로 반응시켜 반응식 1a 및 반응식 1b에 기재된 락탐 치환된 헤테로환형 화합물 3 및 5를 생성한다(단계 a). 아미노 화합물 4 또는 6(공지되거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있는 화합물)을 단계 a에 사용된 바와 유사한 조건하에(단계 b), 또는 바람직하게 '부크발트(Buchwald)' 조건을 사용하여, 예를 들면, 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 킬레이트화 리간드, 예컨대 잔포스(Xanphos)를 사용하여 염기, 예컨대 t-BuONa의 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 고온에서 치환된 피리딘 화합물 3과 반응시켜 화합물 5 또는 7을 수득한다. 이어서, R101이 보호기, 예를 들면, Boc 기인 화합물 5를, 보호기 R101을 제거하고 적합한 활성화된 카복실 또는 설폰일 화합물과 반응시켜 화합물 7로 전환할 수 있다(단계 c, d; 반응식 1a 및 1b).
[반응식 1a]
Figure pct00002
[반응식 1b]
Figure pct00003
카바메이트 101(반응식 2a)을 고온(예를 들면, 100 내지 180℃)에서 폴리인산과 반응시켜 락탐 유도체 102를 형성한다(단계 a). 트라이플루오로아세트아미드 103을 바람직하게 약 실온에서 농축 황산 및 아세트산의 혼합물 중 파라포름알데하이드로 처리하여 2,2,2-트라이플루오로-에탄온 화합물 104로 환화할 수 있다(단계 b). 트라이플루오로아세틸 기를 약 실온의 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 예를 들면, 칼륨 하이드록사이드로 처리함으로써 제거하여 2차 아미노 화합물 105를 수득한다(단계 c). 2차 아미노 화합물 105를 바람직하게 물 중에서 예를 들면, 요오도소 벤젠 및 칼륨 브로마이드로 산화하여 락탐 화합물 102를 수득한다(단계 d). 화합물 106(반응식 2b)을 바람직하게 약 0℃에서 용매, 예컨대 THF 중에서 그리냐드 시약 R1MgX와 반응시켜 부가물 107을 수득한다(단계 e). 이후, 바람직하게 -25℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 트라이에틸실란 및 보론 트라이플루오라이드 에터레이트로 처리하여 화합물 108을 수득한다(단계 f). 메톡시벤질 보호기를 화합물 109에 도입하여(예를 들면, 0℃ 내지 실온에서 THF 중 나트륨 비스(트라이메틸실릴) 아미드 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로 처리하여) 보호된 화합물 110을 수득하고(단계 g); 유사하게, 메톡시벤질 보호기를 화합물 108에 도입할 수 있다. 다르게는, 할로메틸 화합물 115를 약 실온에서 용매, 예컨대 THF 중에서 p-메톡시-벤질아민과 반응시켜 화합물 110을 수득할 수 있다(단계 m). 추가의 메톡시벤질 보호기를 보유하는 화합물 108 또는 화합물 110을 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드로로 처리하고, 이어서 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도에서 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여 R1 및 R2 기 중 1개 또는 2개가 수소가 아닌 화합물 111을 수득한다(단계 h). 다르게는, 추가의 메톡시벤질 보호기를 보유하는 화합물 108 또는 화합물 110을 용매, 예컨대 DMF, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄 중에서 염기, 예컨대 NaH, LDA 또는 LiHMDS로 처리하고, 이어서 바람직하게 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 중 1개 또는 2개의 상이한 시약을 순차적으로 처리하여 R1 및 R2 기가 구조적으로 상이하거나 구조적으로 동일한 화합물 111을 수득한다(단계 h). 예를 들면, 고온에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 보호기를 제거하여 화합물 112를 수득한다(단계 i). 화합물 110을 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드로 처리하고, 이어서 바람직하게 실온 내지 용매의 환류 온도에서 알파, 오메가 다이-할로에탄, 예를 들면, 1,2-다이브로모에탄으로 처리하여 스피로 화합물 113을 수득하고(단계 k), 이후 보호기를 제거하여 스피로 화합물 114를 수득한다(단계 l).
다르게는(반응식 2c), 바람직하게 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 바람직하게 티타늄 테트라-이소프로폭사이드의 존재하에 2개의 상이한 시약을 순차적으로, 또는 과량의 그리냐드 시약을 단독으로 첨가하여(동일한 R1 및 R2를 갖는 화합물을 수득하기 위해) 시아노 화합물 116 및 적합한 그리냐드 시약으로부터 R1 및 R2가 알킬 기인 화합물 117을 수득할 수 있다(단계 n). R1이 H이고 R2가 알킬 기인 화합물 117을 바람직하게 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 시아노 화합물 116 및 적합한 그리냐드 시약으로부터 수득한 후(단계 n) 형성된 이민을 약 실온에서 예를 들면 메탄올 중 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킬 수 있다(단계 n). 화합물 117을 먼저 바람직하게 -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 THF 중에서 에틸마그네슘 브로마이드 및 티타늄 테트라-이소프로폭사이드와 반응시킨 후 BF3-Et2O로 처리하여 화합물 119를 수득한다 (단계 p). 화합물 117 및 119는 바람직하게 약 100℃ 내지 150℃의 온도에서 일산화탄소가 존재하는 오토클레이브 중에서 염기, 예컨대 iPr2NEt의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 촉매, 예컨대 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)과 반응시켜 폐환하여 화합물 118 및 120을 형성한다(단계 o).
[반응식 2a]
Figure pct00004
[반응식 2b]
Figure pct00005
[반응식 2c]
Figure pct00006
할로겐 또는 트라이플레이트 치환된 화합물 8은 아미노 화합물 4를 반응식 1(단계 a)에 기재된 조건을 사용하여 다이-할로 또는 다이-트라이플레이트 치환된 피리딘 2와 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00007
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 하기 단계를 포함하는 전술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화하물을 하기 화학식 V의 화합물의 존재하에 반응시키는 단계:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10ㅈ R11, R12, R13, R14, A1, A2 m, n 및 p는 본원에 기재된 바와 같고;
X는 단계 (a)에서 할로겐 또는 트라이플레이트이고, 단계 (b)에서 할로겐이다.
특히, 단계 (a)에서, 구리(I) 요오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트, 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물, 예컨대 N, N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-사이클로헥산, 또는 킬레이트화 베타 케토 에스터 화합물, 예컨대 2-이소부티릴-사이클로헥산온의 존재하에, 고온에서, 바람직하게 마이크로파 가열의 도움으로, 및 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 중에서.
특히, 단계 (b)에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 -10℃ 내지 실온을 포함하는 온도에서.
또한, 본 발명의 목적은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명은 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 만성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 실시양태는 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시양태는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 만성 신부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정한 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 당뇨병성 신경병증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신장 또는 심장 섬유증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 만성 신부전의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 고혈압의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 만성 신부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는 기재된 방법 중 임의의 하나에 따라 제조될 때, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물이다.
분석 과정
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 (일시적으로 또는 안정하게) 이소성으로 발현하기 위한 숙주 세포로서 G-402 세포주의 사용을 확인하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 시노몰구스 CYP11B1 또는 시노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소성으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 공-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 리덕타제)를 발현하고, (H295R 세포와 비교하여) CYP11 계열의 관련 효소 활성은 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터 효소의 이소성 발현을 위한 숙주 세포로서 특별히 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고 원래 신장 평활근모세포종으로부터 유래된다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어하에 인간/시노몰구스 CYP11B1 또는 CYP11B2에 대한 ORF를 함유한다. 표준 기법을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포에 형질감염시킨 후, 이러한 세포를 제공된 내성 마커를 발현하기 위해 선택하였다. 이어서, 개별 세포-클론을 선택하고 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적한 효소적 활성을 나타내기 위해 추정하였다.
CYP11을 발현하는 G-402 세포 구축물을 전술된 바와 같이 수립하고, 10% FCS 및 400 μg/ml G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 변형된 맥코이 5a 배지(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 5% CO2/95% 공기의 대기하에 37℃에서 유지하였다.
세포 효소 분석은 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트에 넣고 16 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분액을 옮기고, 예상된 생성물(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔)의 농도를 분석하였다. 이들 스테로이드의 농도는 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)의 HTRF 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제는 세포 효소 분석 동안 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소적 활성의 용량 의존 억제는 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성 수준(y-축)을 플로팅하여 계산하였다. 이어서, 상기 억제는 최소 자승법을 사용하여 하기 4-파라미터 S 자형 함수(모간-메서-플로딘(MMF) 모델)를 미가공 데이터 포인트에 맞추어 계산하였다:
Figure pct00010
이때, A는 최대 y 값이고, B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고, C는 최소 y 값이고, D는 기울기 값이다.
최대값 A는 억제제의 부재하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제될 때 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값은 기재된 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성은 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변 양의 억제제의 존재하에 시험하고; Cyp11B1 효소 활성은 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변 양의 억제제의 존재하에 시험하였다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특정한 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 추가의 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 특정한 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는 기재된 효소 분석을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서(예를 들면, 약학 제제의 형태로) 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부로, 예컨대 경구로(예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예를 들면, 비강 분무의 형태로) 또는 직장으로(예를 들면, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 비경구로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예를 들면, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 어쥬번트로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 어쥬번트는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 어쥬번트는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 어쥬번트는 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 어쥬번트는 예를 들면, 천연 또는 가공 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 여전히 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
복용량은 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개별 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게 약 0.5 mg 내지 4 mg의 일일 투여량(예를 들면, 1인당 약 300 mg)(바람직하게 1 내지 3개의 개별 용량으로 나눠지고 이는 동일한 양으로 구성될 수 있음)이 적합할 수 있다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는 지시되어 있는 경우 초과될 수 있음이 자명할 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 CYP11B2의 억제제이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 본원에서 또한 CYP11B1의 가변 억제제를 나타내지만 CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대하여 개선된 선택성을 제시한다. 상기 화합물은 과도한 코르티솔 생성/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 수준 둘 다를 나타내는 질환(예를 들면, 쿠싱 증후군, 화상 외상 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 코르티트로프성 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 질환(고혈압 및 심부전 포함), 혈관 질환, 내피 기능장애, 압수용기 기능장애, 신장 질환, 간 질환, 섬유증, 염증성 질환, 망막증, 신경병증(예컨대 말초 신경병증), 통증, 인슐린병증, 부종, 부종성 질환, 우울증 등의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
심혈관 질환은 울혈성 심부전, 관동맥성 심장병, 부정맥, 동맥 세동, 심장 병변, 심박출률 감소, 확장기 및 수축기 심장 기능장애, 관상 동맥의 유섬유소 괴사, 심장 섬유증, 비대형 심근증, 동맥 순응 장애, 이완기 충만 장애, 국소빈혈, 좌심실 비대증, 심근 및 혈관 섬유증, 심근경색, 심근 괴사성 병변, 심장 부정맥, 급성 심장사의 예방, 재발협착증, 뇌졸중 및 혈관 손상을 포함한다.
신장 질환은 급성 및 만성 신부전, 신장병증, 말기 신장병, 당뇨병성 신경병증, 크레아틴 제거 감소, 사구체 여과율 감소, 유의미한 세포과다가 있거나 없는 망상 사구체간질 기질의 팽창, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증, 전신 유섬유소 괴사, 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신장경화증(예컨대 허혈성 수축, 미세단백뇨증, 단백뇨, 신장 혈류 감소, 신장 동맥병증), 혈관내(내피 및 사구체간질) 및/또는 혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식을 포함한다.
또한, 신장 질환은 사구체신염(예컨대 광범위 증식, 국소 증식, 사구체간질 증식, 막성증식, 미세 변화 막성 사구체신염), 홍반성 신장염, 비면역 기저막 기형(예컨대 알포트 증후군), 신장 섬유증 및 사구체경화증(예컨대 결절성 또는 전신 및 국소 분절 사구체경화증)을 포함한다.
간 질환은 간 지방증, 비알코올성 지방간염, 간 경화증, 간 복수, 간 웅혈 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
혈관 질환은 혈전성 혈관 질환(예컨대 벽면 유섬유소 괴사, 적혈구 세포의 유출 및 파열, 및 관강내 및/또는 벽면 혈전증), 증식성 동맥병증(예컨대 점액소의 세포외 기질에 의해 둘러싸인 근내막 세포의 팽창 및 결절성 비대), 아테롬성 동맥 경화증, 혈관 탄성 감소(예컨대 강성, 심실벽 탄성 감소 및 혈관 탄성 감소), 내피 기능장애 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
염증성 질환은 관절염(예를 들면, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들면, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
통증은 급성 통증, 만성 통증(예를 들면, 관절통) 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
부종은 말초 조직 부종, 간 웅혈, 간 복수, 비장 웅혈, 호흡기 또는 폐 웅혈 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
인슐린병증은 인슐린 저항성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 예비-당뇨병 상태, 예비 당뇨병, X 증후군 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
섬유증은 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질성 섬유증 및 간 섬유증을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히 심부전후 심근경색), 좌심실 비대증 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해서 사용될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 고혈압이다.
특정한 실시양태에서, 심혈관 질환은 치료-내성 고혈압이다.
또 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 심부전이다.
또 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 좌심실 비대증이다.
또 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 울혈성 심부전, 더욱 특히 보존된 좌심실 박출률을 갖는 환자에서의 울혈성 심부전이다.
또 하나의 실시양태에서, 심혈관 질환은 뇌졸중이다.
또 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 신장 질환은 신장병증이다.
또 하나의 실시양태에서, 신장 질환은 자가면역 사구체신염이다.
또 하나의 실시양태에서, 만성 신부전은 당뇨병성 신경병증이다.
또 하나의 실시양태에서, 섬유증은 신장 또는 심장 섬유증이다.
또 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 제한되지 않고 예시된다.
제조예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 명시되지 않은 경우 아르곤 대기하에 제조되었다.
중간체 A-1
6-클로로-3,4-다이하이드로-2 H -이소퀴놀린-1-온
Figure pct00014
[A] [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 메틸 에스터
Figure pct00015
0℃에서, 메틸 클로로포름에이트(4.6 g, 48 mmol)를 DCM(100 mL) 중 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민(5.0 g, 32 mmol) 및 Et3N(6.4 g, 64 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기층을 물(3 x 30 mL), 1 N HCl(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 진공 건조 후, 백색 고체로서 표제 화합물(6.49 g, 95%)을 수득하였다. MS: 214.1(M+H)+.
[B] 6-클로로-3,4-다이하이드로-2 H -이소퀴놀린-1-온
Figure pct00016
N2 보호하에, 250 mL 환저 플라스크 내의 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카밤산 메틸 에스터(5.0 g, 23.4 mmol) 및 PPA(폴리인산)(20 g)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수로 처리하고 pH를 암모니아 수용액으로 8로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 수득된 조질 생성물을 에틸 에터로 추가로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.66 g, 39%)을 수득하였다. MS: 182.0(M+H)+.
중간체 A-2
5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00017
[A] 1-(2-브로모-5-클로로-페닐)-에틸아민
Figure pct00018
0℃에서 THF(1000 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(80 g, 370 mmol)의 교반된 용액에 MeMgBr(370 mL, 1110 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5 시간 동안 교반한 후, MeOH(500 mL)를 적가하였다. 상기 용액을 추가 15 분 동안 교반한 후, NaBH4(28 g, 740 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 3:1)로 정제하여 황색을 띤 오일로서 표제 화합물(30 g, 35%)을 수득하였다. MS: 235.5(M+H)+.
[B] 5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00019
DMF(1.2 L) 중 1-(2-브로모-5-클로로페닐)에탄아민(30 g, 127.9 mmol), Pd(dppf)Cl2(3.2 g, 12.79 mmol) 및 DIPEA(49.5 g, 383.7 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 중에서 2 MPa의 CO하에 130℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc = 3:1)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(5.2 g, 23%)을 수득하였다. MS: 181.6(M+H)+.
중간체 A-3
5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
Figure pct00020
[A] 1-(2-브로모-5-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민
Figure pct00021
0℃에서 THF(200 mL) 중 2-브로모-5-클로로-벤조니트릴(10 g, 46 mmol)의 교반된 용액에, MeMgBr(77 mL, 230 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 2 시간 동안 교반하였다. Ti(Oi-Pr)4(13 g, 46 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 추가 16 시간 동안 교반한 후, 이를 HCl 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상의 pH를 NaOH 수용액으로 약 10으로 조정하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하여 오일로서 조질 표제 생성물(3.8 g, 33%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 249.30(M+H)+.
[B] 5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00022
DMF(20 mL) 중 1-(2-브로모-5-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(3.8 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.4 g, 0.55 mmol) 및 DIPEA(6 g, 45.9 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 중에서 2 MPa의 CO하에 130℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(80 mL x 2)로 세척하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(1.13 g, 38%)을 수득하였다. MS: 195.70(M+H+).
중간체 A-4
3,3- 다이메틸 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 이소인돌 -5- 카보니트릴
Figure pct00023
[A] 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00024
메탄올(115 mL) 중 4-브로모-2-메틸-벤조산(30.0 g, 0.14 mol)의 용액에 티온일 클로라이드(20.25 mL, 0.28 mol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후 이를 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(30.03 g, 93.6%)을 수득하였다.
[B] 4- 시아노 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00025
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(26.0 g, 113.5 mmol) 및 CuCN(12.48 g, 140.7 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5 시간 동안 가열한 후 이를 빙수에 부었다. 고체 침전물을 진공 여과로 수집하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(12.53 g, 63%)을 수득하였다.
[C] 2-브로모메틸-4-시아노-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00026
CCl4(200 mL) 중 4-시아노-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(12.5 g, 71.35 mmol), NBS(12.7 g, 71.35 mmol) 및 다이-벤조일 퍼옥사이드(BPO)(0.8 g, 3.28 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공에서 수집하여 조질 생성물(18.2 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
[D] 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -이소인돌-5-카보니트릴
Figure pct00027
THF(300 mL) 중 2-브로모메틸-4-시아노-벤조산 메틸 에스터(18.1 g, 71.24 mmol)의 용액에 0℃에서 PMBNH2(23.4 g, 178.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공 여과 후, 여액을 진공에서 농축하였다. 수득된 잔사를 EtOAc에서 재용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(11.69 g, 56.0%)을 수득하였다.
[E] 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -이소인돌-5-카보니트릴
Figure pct00028
THF(300 mL) 중 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(11.6 g,41.7 mmol)의 용액에 NaH(8.34 g, 208.4 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 요오도메탄(35.5 g, 250.1 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(7.22 g, 56.5%)을 수득하였다.
[F] 3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1 H -이소인돌-5-카보니트릴
Figure pct00029
MeCN(70 mL) 중 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(3.5 g, 11.42 mmol)의 용액에 0℃에서 물(30 mL) 중 CAN(18.79 g, 34.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(1.06 g, 49.8%)을 수득하였다.
중간체 A-5
2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00030
[A] 3-(메톡시카본일)-2-메틸피리딘 1-옥사이드
Figure pct00031
DCM(1.5 L) 중 메틸-2-메틸니코티네이트(95 g, 629 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 m-CPBA(119 g, 692 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이를 포화 Na2SO3 및 NaHCO3 수용액의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물(60 g, 57%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
[B] 메틸 2-(클로로메틸)니코티네이트
Figure pct00032
3-(메톡시카본일)-2-메틸피리딘-1-옥사이드(35 g, 210 mmol)의 조질 물질을 소량으로 실온에서 POCl3(300 g)에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 이를 진공에서 농축하였다. 잔사를 빙수에 붓고, NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc(125 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 g, 30%)을 수득하였다.
[C] 2-(클로로메틸)-3-(메톡시카본일)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00033
DCM(300 mL) 중 메틸-2-(클로로메틸)니코티네이트(20 g, 108 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 m-CPBA(20.5 g, 119 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 및 NaHCO3 수용액의 혼합물로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 표제 생성물(20 g, 92%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
[D] 메틸 6- 클로로 -2-( 클로로메틸 ) 니코티네이트
Figure pct00034
2-(클로로메틸)-3-(메톡시카본일)피리딘-1-옥사이드(20 g, 99.5 mmol)의 조질 물질을 소량으로 실온에서 POCl3(200 g)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 이를 진공에서 농축하였다. 잔사를 빙수에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, EtOAc(125 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하여 조질 표제 생성물(17 g, 78%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에서 사용하였다.
[E] 2-클로로-6-(4-메톡시벤질)-6,7-다이하이드로-5 H -피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00035
THF(150 mL) 중 메틸 6-클로로-2-(클로로메틸)니코티네이트(10 g, 45.4 mmol)의 조질 물질의 교반된 용액에 0℃에서 PMBNH2(15.5 g, 113.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. MTBE(100 mL x 3)로 세척한 후, 백색 고체로서 표제 화합물(8.8 g, 67%)을 수득하였다. MS: 288.8(M+H+, 1Cl).
[F] 2- 클로로 -6-(4- 메톡시 -벤질)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00036
THF(50 mL) 중 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(5.8 g, 20.0 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 1.7 g, 42.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 요오도메탄(6.0 g, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(DCM 중 5% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 백색 고체로서 표제 화합물(3.8 g, 57%)을 수득하였다. MS: 316.2(M+H+).
[G] 2-메톡시-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00037
DMF(30 mL) 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(3.15 g, 10 mmol)의 용액에 실온에서 나트륨 메탄올에이트(0.813 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 이를 물로 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 고체로서 표제 화합물(2.8 g, 90%)을 수득하였다. MS: 313.1(M+H+).
[H] 2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00038
CH3CN(5 mL) 중 2-메톡시-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.31 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 세륨 암모늄 니트레이트(1.64 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 표제 화합물(0.12 g, 63%)을 수득하였다. MS: 193.1(M+H+).
중간체 A-6
5'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
Figure pct00039
[A] 1-(2- 브로모 -5- 클로로 - 페닐 ) 사이클로프로판아민
Figure pct00040
-78℃에서 THF(200 mL) 중 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(10 g, 46 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(16.64 mL, 55 mmol)의 교반된 용액에 EtMgBr(138 mL, 138 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. BF3-Et2O(17.2 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 추가 16 시간 동안 교반한 후, 이를 HCl 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상의 pH를 NaOH 수용액을 사용하여 약 10으로 조정하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물(2 g, 17.6%)을 수득하였다. MS: 246.7(M+H+, 1Cl).
[B] 5'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
Figure pct00041
DMF(20 mL) 중 1-(2-브로모-5-클로로페닐)사이클로프로판아민(2 g, 8.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.2 g) 및 DIPEA(3.1 g, 24.3 mmol)의 혼합물을 오토클레이브 중에서 2 MPa의 CO(g)하에 130℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(700 mg, 44.6%)을 수득하였다. MS: 193.8(M+H+, 1Cl).
중간체 B-1
6-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure pct00042
[A] 6- 클로로 -2-(5- 요오도 -3- 피리딜 )-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -1-온
Figure pct00043
다이옥산(5 mL) 중 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-1, 380 mg, 2 mmol), 3,5-다이요오도피리딘(1.192 g, 3.6 mmol), CuI(152 mg, 0.8 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(182.4 mg, 1.6 mmol) 및 K3PO4(848 mg, 4 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 46%)을 수득하였다. MS: 385.1(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로이소퀴놀린 -2-일)-3-피리딜]-2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실레이트
Figure pct00044
톨루엔(10 mL) 중 6-클로로-2-(5-요오도-3-피리딜)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1-온(480 mg, 1.25 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(500 mg, 1.74 mmol), Pd2dba3(100 mg, 0.11 mmol), BINAP(120 mg, 0.19 mmol) 및 tBuONa(400 mg, 4.8 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(10 드롭)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 85℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(283 mg, 50%)을 수득하였다. MS: 455.1(M+H+).
[C] 6-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1-온
Figure pct00045
3차-부틸 6-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3] 헵탄-2-카복실레이트(454 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 DCM(5 mL) 중 TFA(5 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 이를 감압하에 농축하여 오일로서 목적한 표제 화합물(350 mg, 98%)을 수득하였다. MS: 355.1(M+H+). 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 B-2
5- 클로로 -2-[5-(2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-3- 피리딜 ]-3- 메틸 - 이소인돌린 -1-온
Figure pct00046
[A] 2-(5- 브로모 -3- 피리딜 )-5- 클로로 -3- 메틸 - 이소인돌린 -1-온
Figure pct00047
75-mL 밀봉관 내에서, 3-브로모-5-요오도-피리딘(4.3 g, 15 mmol), 2-(5-브로모-3-피리딜)-5-클로로-3-메틸-이소인돌린-1-온(중간체 A-2, 1.81 g, 10 mmol), CuI(1.4 g, 6 mmol), K3PO4(4.24 g, 20 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.7 mL, 6 mmol)을 다이옥산(20 mL) 중에 용해하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열한 후 이를 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(2.8 g, 83.1%)을 수득하였다. MS: 337.1 및 339.1(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(5- 클로로 -3- 메틸 -1-옥소- 이소인돌린 -2-일)-3- 피리딜 ]-2,6-다 이아자스피로[3.3] 헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00048
톨루엔(20 mL) 중 2-(5-브로모-3-피리딜)-5-클로로-3-메틸-이소인돌린-1-온(674 mg, 2 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트옥살레이트(870 mg, 3 mmol), Pd2(dba)3(137 mg), BINAP(165 mg), t-BuONa(580 mg, 6 mmol) 및 TEA(1 mL, 7.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물(800 mg, 88.9%)을 수득하였다. MS: 455.2(M+H+).
[C] 5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00049
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 6-[5-(5-클로로-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(800 mg, 0.889 mmol) 및 TFA(2 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 이를 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물(900 mg, 조질)을 수득하였다. MS: 355.1(M+H+). 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 B-3
5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00050
[A] 5-클로로-2-(5-요오도-3-피리딜)-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00051
다이옥산(40 mL) 중 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-3, 2.5 g, 12.8 mmol), 3,5-다이요오도피리딘(8.7 g, 26.8 mmol), CuI(2.0 g, 10.2 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(2.0 g, 20.9 mmol) 및 K3PO4(6.3 g, 28.5 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.5 g, 49%)을 수득하였다. MS: 399.0(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소- 이소인돌린 -2-일)-3- 피리딜 ]-2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실레이트
Figure pct00052
톨루엔(10 mL) 중 5-클로로-2-(5-요오도-3-피리딜)-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온(300 mg, 1.25 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(500 mg, 1.74 mmol), Pd2dba3(100 mg, 0.11 mmol), BINAP(120 mg, 0.19 mmol) 및 tBuONa(400 mg, 4.8 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(10 드롭)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(460 mg, 52%)을 수득하였다. MS: 469.1(M+H+).
[C] 5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00053
3차-부틸-6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(920 mg, 1.96 mmol)를 0℃에서 DCM(12 mL) 중 TFA(10 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 369.1(M+H+).
중간체 B-4
2-[5-(2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-3- 피리딜 ]-3,3- 다이메틸 -1-옥소-이소인돌린-5- 카보니트릴
Figure pct00054
[A] 2-(5-요오도-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴
Figure pct00055
다이옥산(8 mL) 중 3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴(중간체 A-4, 650 mg, 3.5 mmol), 3,5-다이요오도피리딘(2.0 g, 6.0 mmol), CuI(200 mg, 1.05 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(240 mg, 2.1 mmol) 및 K3PO4(1.5 g, 7 mmol)의 용액을 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)에 첨가하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 26%)을 수득하였다. MS: 389.6(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00056
톨루엔(10 mL) 중 2-(5-요오도-3-피리딜)-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴(561 mg, 1.44 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(500 mg, 1.74 mmol), Pd2dba3(100 mg, 0.11 mmol), BINAP(120 mg, 0.19 mmol) 및 tBuONa(400 mg, 4.8 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(10 드롭)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(300 mg, 45%)을 수득하였다. MS: 460.1(M+H+).
[C] 2-[5-(2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-3- 피리딜 ]-3,3- 다이메틸 -1-옥소- 이소인돌린 -5- 카보니트릴
Figure pct00057
3차-부틸-6-[5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(300 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 DCM(12 mL) 중 30% TFA로 15 분 동안 처리하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축하여 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 360.1(M+H+).
중간체 B-5
6-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00058
[A] 6-(5-요오도-3-피리딜)-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00059
75-mL 밀봉관 내에서, 3,5-다이요오도피리딘(2.5 g, 7.5 mmol), 2-메톡시-7,7-다이메틸-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(중간체 A-5, 576 mg, 3 mmol), CuI(345 mg, 1.8 mmol), K3PO4(1.28 g, 6 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.12 mL, 1 mmol)을 다이옥산(20 mL) 중에 용해하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 이를 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(474 mg, 40.1%)을 수득하였다. MS: 396.1(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(2- 메톡시 -7,7- 다이메틸 -5-옥소- 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)-3- 피리딜 ]-2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-카복실레이트
Figure pct00060
톨루엔(20 mL) 중 6-(5-요오도-3-피리딜)-2-메톡시-7,7-다이메틸-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(395 mg, 1 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(435 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3(70 mg), BINAP(85 mg), t-BuONa(290 mg, 3 mmol) 및 TEA(1 mL, 7.2 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물(350 mg, 75.2%)을 수득하였다. MS: 466.1(M+H+).
[C] 6-[5-(2,6- 다이아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-3- 피리딜 ]-2- 메톡시 -7,7- 다이메틸 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00061
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 6-[5-(2-메톡시-7,7-다이메틸-5-옥소-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(350 mg, 0.75 mmol) 및 TFA(2 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물(450 mg, 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 366.1(M+H+).
중간체 B-6
5'-클로로-2'-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
Figure pct00062
[A] 5'-클로로-2'-(5-요오도-3-피리딜)스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
Figure pct00063
75-mL 밀봉관 내에서, 3,5-다이요오도피리딘(2.5 g, 7.5 mmol), 5'-클로로스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온(중간체 A-6, 579 mg, 3 mmol), CuI(345 mg, 1.8 mmol), K3PO4(1.28 g, 6 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.12 mL, 1 mmol)을 다이옥산(20 mL) 중에 용해하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열한 후 이를 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(436 mg, 36.7%)을 수득하였다. MS: 397.1(M+H+).
[B] 3차-부틸 6-[5-(6'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린]-2'-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00064
톨루엔(20 mL) 중 5'-클로로-2'-(5-요오도-3-피리딜)스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온(396 mg, 1 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(435 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3(70 mg), BINAP(85 mg), t-BuONa(290 mg, 3 mmol) 및 TEA(1 mL, 7.2 mmol)의 용액을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물(414 mg, 88.9%)을 수득하였다. MS: 467.1(M+H+).
[C] 5'-클로로-2'-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온
Figure pct00065
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 6-[5-(6'-클로로-3'-옥소-스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌린]-2'-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(414 mg, 0.889 mmol) 및 TFA(2 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 표제 화합물(550 mg, 조질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 367.1(M+H+).
중간체 B-7
5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00066
[A] 3,5- 다이요오도 -4- 메틸 -피리딘
Figure pct00067
다이옥산(150 mL) 중 3,5-다이브로모-4-메틸-피리딘(10.0 g, 39.8 mmol), KI(70.0 g, 422 mmol), N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(4.0 g, 45.4 mmol) 및 CuI(4.0 g, 21.0 mmol)의 용액을 130℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(8.9 g, 65%)을 수득하였다. MS: 346.1(M+H+).
[B] 5- 클로로 -2-(5- 요오도 -4- 메틸 -3- 피리딜 )-3- 메틸 - 이소인돌린 -1-온
Figure pct00068
다이옥산(30 mL) 중 3,5-다이요오도-4-메틸-피리딘(3.45 g, 10.0 mmol), 5-클로로-3-메틸-이소인돌린-1-온(중간체 A-2, 1.0 g, 5.5 mmol), 트랜스-사이클로헥산-1,2-다이아민(500mg, 4.3 mmol) 및 K3PO4(2.7 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(600 mg, 15%)을 수득하였다. MS: 399.3(M+H+).
[C] 3차-부틸 6-[5-(5-클로로-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-4-메틸-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
Figure pct00069
톨루엔(5 mL) 중 5-클로로-2-(5-요오도-4-메틸-3-피리딜)-3-메틸-이소인돌린-1-온(300 mg, 0.75 mmol), 3차-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 옥살레이트(300 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3(80 mg), BINAP(80 mg), tBuONa(240 mg, 2.5 mmol) 및 트라이에틸아민(0.5 mL)의 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액(5 ml)으로 희석하고, EtOAc(4 x 10 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(160 mg, 45%)을 수득하였다. MS: 369.1(M+H+).
Figure pct00070
[D] 5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온
DCM/TFA(4 mL/4 mL) 중 3차-부틸 6-[5-(5-클로로-3-메틸-1-옥소-이소인돌린-2-일)-4-메틸-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(160 mg, 0.34 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발 건조시켜 갈색을 띤 오일로서 표제 화합물(300 mg, 100%)을 수득하였다. MS: 469.1(M+H+).
중간체 B-8
5- 클로로 -2-[5-(2,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -2-일)-3- 피리딜 ]-3,3- 다이메틸 -이 소인돌린 -1-온
Figure pct00071
[A] 2-(5-브로모-3-피리딜)-5-클로로-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00072
75-mL 밀봉관 내에서, 3-브로모-5-요오도-피리딘(4.3 g, 15 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온(중간체 A-3, 1.95 g, 10 mmol), CuI(1.4 g, 6 mmol), K3PO4(4.24 g, 20 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.7 mL, 6 mmol)을 다이옥산(20 mL) 중에 용해하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 이를 물(50 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(2.5 g, 71.2%)을 수득하였다. MS: 351.1 및 353.1(M+H+).
[B] 3차-부틸 2-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트
Figure pct00073
톨루엔(10 mL) 중 2-(5-브로모-3-피리딜)-5-클로로-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온(351 mg, 1 mmol), 3차-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(400 mg, 1.7 mmol), Pd2(dba)3(70 mg), BINAP(85 mg), t-BuONa(400 mg, 4 mmol) 및 TEA(0.5 mL, 4 mmol)의 용액을 110℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(370 mg, 74.6%)을 수득하였다. MS: 497.1(M+H+).
[C] 5- 클로로 -2-[5-(2,7- 다이아자스피로[3.5]노난 -2-일)-3- 피리딜 ]-3,3- 다이메틸 - 이소인돌린 -1-온
Figure pct00074
DCM(3 mL) 중 3차-부틸 2-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(370 mg, 0.746 mmol) 및 TFA(1 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합 용액을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 조질 생성물(400 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 397.1(M+H+).
중간체 B-9
5-클로로-2-[5-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00075
[A] 3차-부틸 7-[5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소- 이소인돌린 -2-일)-3- 피리딜 ]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트
Figure pct00076
톨루엔(10 mL) 중 2-(5-브로모-3-피리딜)-5-클로로-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온(351 mg, 1 mmol, 중간체 B-8[A]), 3차-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(400 mg, 1.7 mmol), Pd2(dba)3(70 mg), BINAP(85 mg), t-BuONa(400 mg, 4 mmol) 및 TEA(0.5 mL, 4 mmol)의 용액을 11℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(330 mg, 66.6%)을 수득하였다. MS: 497.1(M+H+).
[B] 5-클로로-2-[5-(2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온
Figure pct00077
DCM(3 mL) 중 3차-부틸 7-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-카복실레이트(330 mg, 0.666 mmol) 및 TFA(1 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 연황색 오일로서 조질 생성물(400 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 397.1(M+H+).
실시예 1
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-[2-(1- 메틸피라졸 -4-카본일)-2,6- 다이아자스피로 [3.3]-헵탄-6-일]-3- 피리딜 ] 이소인돌린 -1-온
Figure pct00078
DCM 중 5-클로로-2-[5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온(중간체 B-3, 1.6 g, 3.2 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-카복실산(1.1g, 8.7 mmol)의 용액에 0℃에서 BOP-Cl(3.7g. 8.4 mmol) 및 DIEPA(2.0 g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 밤새 교반하였다. 염수를 첨가하여 반응을 급랭시키고, 상기 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 유성 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(680 mg, 45%)을 수득하였다. MS: 477.3(M+H+).
하기 표 1에 열거된 예는 실시예 1의 제조에 대하여 기재된 방법과 유사하게 제조되었다. 또한 필요한 경우, 키랄 분리를 사용하여 각각의 키랄 화합물을 수득하였다.
[표 1]
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 생성을 위해 활성 성분으로서 공지된 방식 그 자체로 사용될 수 있다:
Figure pct00109
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 생성을 위해 활성 성분으로서 공지된 방식 그 자체로 사용될 수 있다:
Figure pct00110

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나,
    R1 및 R2는 함께 -CH2-CH2-를 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되고;
    A1은 -CH- 또는 -N-이고;
    A2는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R12는 헤테로아릴, 또는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된, 치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 할로겐, 시아노, 알콕시 또는 할로알콕시이고;
    R15는 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로겐이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R9 및 R14는 함께 -CH2-를 형성하고, R10 및 R11은 함께 -CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 0이거나,
    R9 및 R14는 함께 -CH2-CH2-를 형성하고, R10 및 R11은 함께 -CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 1이고, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되거나,
    R7 및 R14는 함께 -CH2-를 형성하고, R8 및 R11은 함께 -CH2-CH2-를 형성하고, n은 1이고, p는 1이고, R9 및 R10은 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 알킬이거나, R1 및 R2가 함께 -CH2-CH2-를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4가 H인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 할로겐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 H인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -CH-인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 -C(O)-인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R14가 함께 -CH2-를 형성하고, R10 및 R11이 함께 -CH2-를 형성하고, n이 1이고, p가 0인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12로부터의 헤테로아릴 기가 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 알킬로 치환된 피라졸릴 또는 알킬로 치환된 피리딘일인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 알킬로 치환된 피라졸릴인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(1-이소프로필피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸이미다졸-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이미다졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    2-[5-[2-(1-이소프로필피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸이미다졸-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이미다졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5'-클로로-2'-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
    5'-클로로-2'-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
    5'-클로로-2'-[5-[2-(2-메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
    (3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    (3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(4-메톡시피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(3,6-다이메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(1,5-다이메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(3-메틸이속사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(6-메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(2,5-다이메틸피라졸-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피리미딘-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸피리미딘-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-[3-(다이플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-카본일]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-3-카보니트릴;
    5-클로로-2-[5-[2-(3-메톡시피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피라진-2-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(5-메틸이속사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(2-메틸옥사졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    2-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-3-카보니트릴;
    5-클로로-2-[5-[2-(5-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(4,6-다이메틸피리미딘-5-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(2,4-다이메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    3-[6-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일)-3-피리딜]-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카본일]피리딘-4-카보니트릴;
    (3S 또는 3R)-5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온;
    (3R 또는 3S)-5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3-메틸-이소인돌린-1-온;
    6-클로로-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1-온;
    (3R 또는 3S)-5-클로로-3-메틸-2-[4-메틸-5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    (3S 또는 3R)-5-클로로-3-메틸-2-[4-메틸-5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[7-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온; 및
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(4-메틸피리딘-3-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    2-[5-[2-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-1-옥소-이소인돌린-5-카보니트릴;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    5'-클로로-2'-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-3-피리딜]스피로[사이클로프로판-1,3'-이소인돌린]-1'-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[7-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온;
    5-클로로-2-[5-[7-(1-에틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-3-피리딜]-3,3-다이메틸-이소인돌린-1-온; 및
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-[2-(1-메틸피라졸-4-카본일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일]-3-피리딜]이소인돌린-1-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00112

    또는
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A1, A2 m, n 및 p는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고;
    X는 단계 (a)에서 할로겐 또는 트라이플레이트이고, 단계 (b)에서 할로겐이다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  20. 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 만성 신부전, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  23. 전술된 바와 같은 발명.
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Patent event date: 20230329

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PX07013S01D

Patent event date: 20230222

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

Patent event date: 20221121

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PX07011S01I

Patent event date: 20200923

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event code: PX07012R01I

X701 Decision to grant (after re-examination)
PG1601 Publication of registration