KR20170015339A

KR20170015339A - 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라진 화합물

Info

Publication number: KR20170015339A
Application number: KR1020167035781A
Authority: KR
Inventors: 자오쫑 딩; 구앙화 라이; 슈후웨이 쳔; 샤오빙 얀
Original assignee: 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디.
Priority date: 2014-05-22
Filing date: 2015-05-18
Publication date: 2017-02-08
Anticipated expiration: 2035-05-18
Also published as: JP2017516845A; EP3147283A4; KR102412045B1; US9938272B2; WO2015176625A1; EP3147283A1; US20170152259A1; TWI532738B; TW201544504A; EP3147283B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며,

(I)
여기서, X는 3-9원 카보사이클릭 고리 또는 이의 벤조 고리, 4-10원 헤테로사이클릭 고리 또는 이의 벤조 고리에서 선택되며; Y, Z는 각각 독립적으로 4-9원 포화 헤테로사이클릭 고리에서 선택되며; R_1-3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택된다. 본 발명의 화합물은 항응고제로서 혈전색전성 장애의 치료와 예방에 사용될 수 있으며, 본 발명은 혈액응고인자Xa의 강력한 억제제를 제공함으로써 혈액응고인자Xa에 대한 선택적인 억제제의 실제수요을 만족시킬 수 있다.

Description

혈액응고인자Xa억제제로서의 히드라지드 화합물{HYDRAZINE COMPOUND AS BLOOD COAGULATION FACTOR XA INHIBITOR}

본 발명은 신규 히드라지드 화합물에 관한 것이며, 특히 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 이 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 항응고제로서 혈전색전성 장애의 치료와 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

심장혈관 질환은 발달한 국가에서 인구 이환율과 사망율의 주요 원인이며, 대부분의 심장혈관 사건은 주로 혈전으로 인한 것이다. 와파린(warfarin)은 출시허가를 받은 첫번째 경구용 항응고제이지만, 느린 비타민K 의존성 길항작용, 약물과 약물 사이의 상호작용 및 약물과 음식물 사이의 상호작용으로 인해 정확한 투여량을 얻기 위해 지속적인 모티터링이 필요하였다. 헤파린(heparin), 폰다파닉스(fondaparinux)와 같은 다른 항응고제는 비-경구투여에 의해서만 이용 가능하였다. 기존 항응고제의 상술한 결함은 신규 항응고제에 대한 연구를 촉진하였다.

혈액 응고 캐스케이드 시스템(cascade system)에 있어서, 혈액응고인자 Xa는 내부경로(접촉 활성화)와 외부경로(조직인자)에 의해 활성화될 수 있는 공통 경계점에서 균형을 유지하므로 독특한 세린 프로테아제(serine protease)이다. 캐스케이드 시스템에서 트롬빈(thrombin)이 발휘하는 다양한 역할과 달리 혈액 응고인자 Xa는 단지 프로트롬빈(prothrombin)을 트롬빈으로 전환하지만 기존 순환 트롬빈 수준에 영향을 주지 않는다. 임상전동물모델에서 트롬빈 억제제와 비교할 때 혈액응고인자Xa 억제제는 출혈위험을 감소하고 안전성/유효성을 향상시켰다. 따라서 지난 10년동안에 정맥 또는 동맥 혈전색전증을 치료하는 항응고제로서 선택성 및 경구 활성 소분자 혈액응고인자Xa 억제제의 발견 및 개발은 커다란 진보가 있었으며, 예를 들면, 수술 후 깊은 정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)을 예방하고, 심방 세동시의 뇌졸중을 예방하며, 급성 관상 동맥 증후군(acute coronary syndrome, ACS)을 치료하였으며, 특히 화학식(B-Ⅰ)의 구조를 갖는 리바록사반(rivaroxaban)(US2003/153610) 및 화학식(B-)의 구조를 갖는 아픽사반(apixaban)(WO2003/049681)은 각각 2011년과 2013년에 FDA로부터 출시허가를 받았다.

(B-Ⅰ)

(B-Ⅱ)

현재 고관절 치환술 또는 슬관절 치환술을 받은 환자의 정맥 혈전 색전증(VTE)을 예방하기 위하여 리바록사반의 표준 용량은 10mg이며, 하루에 한번 투여한다. 하지만 리바록사반의 비교적 좋은 치료효과와 수반하여 비교적 높은 출혈경향이 나타나며, 특히 환자가 장기간 약을 복용하는 상황에서 중대한 또는 치명적인 출혈위험을 홀시해서는 안된다. 또한 리바록사반의 수용성이 나쁘므로 정맥 주사제를 개발하기 어렵다. 리바록사반과 달리 아픽사반의 표준 용량은 5mg이며, 하루에 두번 투여한다. 아픽사반은 체내에서 신속하게 흡수되어 투여 후 1~3시간내에 Cmax에 도달한다. 초기 Cmax에 도달한 후, 아픽사반의 혈장농도는 초기 급격한 하락을 거친 다음에 점진적인 말단단계를 겪게 되며, 반감기는 8-15시간이므로, 아픽사반은 매일 두번 투여한다. 아픽사반은 여러 대사 산물로 산화되며, 이러한 대사 산물은 신장 및 장을 거쳐 체외로 배출된다. 아픽사반을 사용하여 치료받는 환자에 대하여, CYP3A4 억제제 병용 요법은 큰 위험이 있다. 따라서 이러한 방면을 개선하기 위하여, Xa 인자 억제제의 사용이 필요하다.

이와 관련하여, 임상 관점에서 혈액응고인자Xa에 대하여 높은 특이성 및 강력한 억제효과가 있으며, 수용성이 비교적 좋고, 경구 투여가 더욱 효과적이고, 정맥 투여에 더욱 적합하며, 더욱 큰 치료창 및 비교적 적은 출혈 경향이 있는 약물의 개발은 이미 사람들의 큰 관심을 불러일으켰다.

본 발명의 목적은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구 약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구 약물을 제공하는 것이며,

(I)

여기서,

X는 3-9원 카보사이클릭 고리(carbocyclic ring) 또는 이의 벤조 고리(benzo ring), 4-10원 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring) 또는 이의 벤조 고리(benzo ring)에서 선택되며;

Y, Z는 각각 독립적으로 4-9원 포화 헤테로사이클릭 고리에서 선택되며;

R_1-3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬(alkyl) 또는 헤테로알킬(heteroalkyl), C_3- ₁₀시클로히드로카르빌(cyclohydrocarbyl) 또는 헤테로시클로히드로카르빌(heterocyclohydrocarbyl), C_3- ₁₀시클로히드로카르빌(cyclohydrocarbyl) 또는 헤테로시클로히드로카르빌(heterocyclohydrocarbyl)에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬(alkyl) 또는 헤테로알킬(heteroalkyl)에서 선택되며;

R₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, R₀₂에서 선택되며;

R₀₂는 C_1- ₁₀알킬(alkyl), C_1- ₁₀알킬아미노(alkylamino), N, N-디(C_1-10알킬)아미노, C_1- ₁₀알킬옥실(alkyloxyl), C_1- ₁₀알킬아실(alkylacyl), C_1- ₁₀알킬옥실카르보닐(alkyloxylcarbonyl), C_1- ₁₀알킬술포닐(alkylsulfonyl), C_1- ₁₀알킬술피닐(alkylsulfinyl), C_3- ₁₀시클로알킬(cycloalkyl), C_3- ₁₀시클로알킬아미노(cycloalkylamino), C_3- ₁₀헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C_3- ₁₀시클로알킬옥실(cycloalkyloxyl), C_3- ₁₀시클로알킬아실(cycloalkylacyl), C_3- ₁₀시클로알킬옥실카르보닐(cycloalkyloxylcarbonyl), C_3- ₁₀시클로알킬술포닐(cycloalkylsulfonyl), C_3- ₁₀시클로알킬술피닐(cycloalkylsulfinyl)에서 선택되며;

헤테로원자(heteroatom) 또는 헤테로원자그룹(heteroatomic group)은 각각 독립적으로 -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂ N(R_d6)-, -S(=O) N(R_d7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) - 및/또는 -S(=O)₂-에서 선택되며;

R_d3 _-d7은 각각 독립적으로 H, R₀₃에서 선택되며;

R₀₃은 C_1- ₁₀알킬(alkyl), C_1- ₁₀알킬아실(alkylacyl), C_1- ₁₀알킬옥실카르보닐(alkyloxylcarbonyl), C_1- ₁₀알킬술포닐(alkylsulfonyl), C_1- ₁₀알킬술피닐(alkylsulfinyl), C_3- ₁₀시클로알킬(cycloalkyl), C_3- ₁₀시클로알킬아실(cycloalkylacyl), C_3- ₁₀시클로알킬옥실카르보닐(cycloalkyloxylcarbonyl), C_3- ₁₀시클로알킬술포닐(cycloalkylsulfonyl), C_3- ₁₀시클로알킬술피닐(cycloalkylsulfinyl)에서 선택되며;

R₀₂, R₀₃은 선택적으로 R₀₀₁에 의해 치환되며;

R₀₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH₃)₂, NH(CH₃), NH₂, CHO, COOH, CF₃, (NH₂)CH₂, (HO)CH₂, CH₃, CH₃O, HC(=O), CH₃O C (=O), CH₃S (=O)₂, CH₃S (=O)에서 선택되며;

R₀₁, R₀₀₁, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;

선택적으로 R₁과 R₂, R₂와 R₃은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 공동으로 연결되어 5~7원 고리를 형성한다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 X는

에서 선택되며, 여기서, R_11-16은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;

D₁₁은 -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되며;

R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3-10시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 X는

에서 선택되며, 여기서, R_101-107은 각각 독립적으로 CH₃O-, F, Cl, CN, NH₂, CF₃O-, CHF₂O-, -C(=O)NH₂, CH₃S(=O)₂-에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 X는

에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 구조단위

는

에서 선택되며, R_21-23은 각각 독립적으로H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R_21-23은 각각 독립적으로 H, CN, CF₃, CH₃, CH₃CH₂, 시클로프로필(cyclopropyl), -C(=O)NH₂,

에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위

는

에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 Y는

에서 선택되며,

여기서,

T_31-32는 각각 독립적으로 N 또는 C(R_t)에서 선택되며;

D_31-32는 각각 독립적으로 단일 결합(single bond), -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되고, 또한 양자는 동시에 단일 결합이 아니며;

R_t, R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;

D_31-32가 C(R_d1)(R_d2)로부터 선택되는 경우, D₃₁과 D₃₂는 선택적으로 서로 연결되어 3-6원 고리를 형성한다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 Y는

에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 Z는

에서 선택되며,

여기서,

T₄₁은 N 또는 C(R_t)에서 선택되며;

D_41-45의 0-3개는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되고, 나머지는 C(R_d1)(R_d2)에서 선택되며;

R_t, R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 Z는

에서 선택된다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 구조를 갖고 있으며,

(Ⅱ)

(Ⅲ)

여기서, Y₁, Y₂는 각각 독립적으로 N 함유 4-9원 포화 헤테로고리를 나타내고, Z₁은 아미드 결합(amide bond)을 포함하는 4-9원 포화 헤테로고리를 나타내며, Z₂는 4-9원 포화 헤테로고리를 나타낸다.

본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되며,

1) 4-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl) morpholin-3-one);

2) 1-(4-메톡시페닐)-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-Methoxyphenyl)-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one);

3) 1-(4-메톡시페닐)-6-(1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-Methoxyphenyl)-6-(1-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one);

4) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

5) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르보니트릴(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile);

6) N'-시아노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스이미드아마이드(N'-Cyano-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboximidamide);

7) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

8) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

9) 1-(4-클로로페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Chlorophenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

10) 7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

11) 1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-(Difluoromethyl)phenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

12) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(2-oxopiperidin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

13) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(3-oxomorpholino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

14) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-메톡시페닐-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2-methoxyphenyl-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide);

15) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

16) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-메틸-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-methyl-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

17) N⁵-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

18) N⁵-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-cyclopropyl-1-(4-methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

19) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

20) N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

21) 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N⁵-(1-(옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N⁵-(1-(oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

22) 1-(4-메톡시시클로헥실)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxycyclohexyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide);

23) 4-(4-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-(Difluoromethoxy)phenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one);

24) 4-(4-(1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(트리플로오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(6-Chloronaphthalen-2-yl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one);

25) 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(2-Fluoro-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile);

26) 4-(4-(1-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-yl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one) ;

27) 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(3-(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile);

28) 4-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one);

29) 4-(4-(1-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Fluoronaphthalen-2-yl)-7-oxo-3-(3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one);

30) 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(2-(Difluoromethoxy)-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile);

31) 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(3-(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide);

32) 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2-Fluoro-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide);

33) 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2-(Difluoromethoxy)-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide).

본 발명의 다른 목적은 화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이며, 상기 제조방법은 하기와 같은 경로에 따라 진행한다.

여기서, R¹, X, Y, Z는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 목적은 치료 유효량의 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 혈전색전성 질환를 치료하는 약제 제조에 있어서의 상술한 화합물의 응용을 제공하는 것이며, 여기서, 상술한 질환은 바람직하기로는 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥 뇌혈관 혈전색전성 장애로부터 선택되며, 더욱 바람직하기로는 불안정 협심증, 심근경색증, 재발성 심근경색증, 빈혈성 급사, 일과성 뇌빈혈 발작, 뇌졸중, 죽상동맥경화, 정맥 혈전증, 하지 심부정맥 혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥 색전증, 관상동맥 혈전증, 뇌동맥 혈전증, 대뇌 색전증, 신장 색전증, 폐 색전증 및 하기 원인으로 인한 혈전증으로부터 선택되며, 즉 (a)인공 심장 판막 또는 다른 삽입물(implant); (b)유치도관; (c)스텐트; (d)심폐 회로 수술; (e)혈액 투석; 및 (f)혈액을 인공 표면에 노출시켜 혈전의 형성을 촉진하는 다른 절차 또는 조작으로 인한 혈전증을 말한다.

본 발명은 이 발명의 본질에서 벗어나지 않는 다른 특정 형태로 구현될 수 있으며, 상술한 본 발명의 바람직한 실시예의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 모든 실시예는 다른 실시예와 결합하여 더욱 바람직한 실시예를 형성할 수 있으며, 특별한 기술적 특징은 임의의 다른 관련된 기술적 특징과 결합하여 새로운 실시예를 형성할 수 있으며, 물론 각 실시예는 독립적인 것으로 간주할 수 있으며, 특별한 기술적 특징은 오직 본 발명의 바람직한 실시예 자체에 한정된다.

정의와 설명:

C_1- ₁₀는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉와 C₁₀에서 선택되며; C_3- ₁₀는 C₃, C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₉와 C₁₀에서 선택된다.

C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬은:

C_1- ₁₀알킬, C_1- ₁₀알킬아미노, N, N-디(C_1-10알킬)아미노, C_1- ₁₀알킬옥실, C_1- ₁₀알킬아실, C_1- ₁₀알킬옥실카르보닐, C_1- ₁₀알킬술포닐, C_1- ₁₀알킬술피닐, C_3- ₁₀시클로알킬, C_3-10시클로알킬아미노, C_3- ₁₀헤테로시클로알킬아미노, C_3- ₁₀시클로알킬옥실, C_3- ₁₀시클로알킬아실, C_3-10시클로알킬옥실카르보닐, C_3- ₁₀시클로알킬술포닐, C_3- ₁₀시클로알킬술피닐;

메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH₂C(CH₃)(CH₃)(OH), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 프로필메틸렌(propylmethylene), 시클로프로필아실(cycropropylacyl), 벤질옥실(benzyloxyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxylmethyl), 메틸옥실(methyloxyl), 포르밀(formyl), 메틸옥실카르보닐(methyloxylcarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl), 에틸옥실(ethyloxyl), 아세틸(acetyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 에틸옥실카르보닐(ethyloxylcarbonyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디메틸아미노카르보닐(dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카르보닐(diethylaminocarbonyl);

N(CH₃)₂, NH(CH₃), -CH₂CF₃, -CH2CH₂CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂CN,

,

, -CH₂CH(OH)(CH3)₂, -CH₂CH(F)(CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂CH₃, -CH₂CH₂S(=O)₂CH₃,

,

,

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；

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,

,

；및

페닐(phenyl), 티아졸(thiazolyl), 바일페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 퓨릴(furyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 피라졸리디릴(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3-아졸릴(1,2,3-azolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 피리딜(pyridyl), 피페리디닐(piperidinyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 신노리닐(cinnolinyl) 또는 퀴녹살리닐(quinoxalinyl);

；

；

을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 용어 '약학적으로 허용가능하다'는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제제가 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 인간과 동물의 조직과 접촉하면서 사용할 수 있으며, 너무 지나친 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율과 어울리는 것을 말한다.

용어 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명 화합물의 염을 가리키며, 본 발명이 발견한 특정한 치환기를 갖고 있는 화합물과 상대적 비-독성 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적 산성 작용기(functional group)를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모니아 또는 마그네슘 등의 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산염을 포함하며, 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 탄화일수소산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric acid), 인화일수소산(monohydrogenphosphoric), 인화이수소산(dihydrogenphosphoric), 황산(sulfuric acid), 황화일수소산(monohydrogensulfuric), 요드화수소산(hydriodic acid), 아인산(phosphorous acid) 등을 포함하며; 또한 유기산염을 포함하며, 유기산은 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-toluenesulfonic acid, 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid) 등 유사한 산을 포함하며; 또한 아미노산 염(예를 들면, 알지닌염(arginate) 등) 및 글루쿠론산(glucuronic acid) 등 유기산의 염을 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)를 참조). 본 발명의 어떤 특정된 화합물은 염기성과 산성 작용기를 포함하며, 따라서 임의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.

바람직하기는 통상적인 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시킨 다음에 부모 화합물을 분리하여 화합물의 중성 형태를 재생한다. 화합물의 모체 형태와 각종 염 형태의 다른 점은 어떤 물리성질이며, 예를 들면 극성 용매에서의 용해도가 다르다.

본 발명에 사용되는 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명에 개시된 화합물의 유도체를 포함하는데, 여기서 부모 화합물이 그것의 산 또는 염기 염들을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염은 아민 같은 염기 잔기들의 무기산 또는 유기산 염, 카르복실산 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비-독성 염 또는 부모화합물의 4차 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 비-독성 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 통상적인 비-독성 염은 무기산과 유기산으로부터 유도된 염을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 무기산과 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane sulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), bicarbonic, 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric acid), 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토닉(glucoheptonic), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요드화수소산(hydroiodide), 히드록시산(hydroxy acid), 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(lactic acid), 락토바이오닉산(lactobionic acid), 라우릴 술폰산(lauryl sulfonic), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 파모산(pamoic acid), 파토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산(phosphoric acid), 폴리갈락투론산(polygalacturonic), 프로피온산(propionic acid), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 서브아세트산(subacetic), 숙신산(succinic acid), 설팜산(sulfamic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 황산(sulfuric acid), 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid), p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid)으로부터 선택된다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 따라 산 잔기 또는 염기 잔기를 갖는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 유리(free) 산 또는 염기 형태의 화합물과 화학량론적인 양의 적당한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있다. 일반적으로 바람직하기로는 에테르(ether), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비-수용성 매체가 사용된다.

염 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 전구 약물 형태가 존재한다. 여기서 말하는 화합물의 전구 약물은 생리조건하에서 쉽게 화학변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 전구 약물은 인체내 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로 용매화 형태와 비-용매화 형태는 동등하며, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 특정된 화합물은 다결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소원자(광학중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미이성질체(racemic isomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers) 및 단일 이성질체(single isomers)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 라세미이성질체(racemic isomer), ambiscalemic and scalemic 또는 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiopure) 화합물의 그래픽 표현(graphic representations)은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120에서 온다. 1985년, 62: 114-120. 별도로 설명하지 않는 한, 입체중심의 절대적인 구성은 쐐기 또는 점선 으로 표시된다. 본 발명에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합(olefinic double bond) 또는 다른 기하 비대칭 중심을 포함할 경우, 특별히 언급하지 않는 한, 이 화합물은 모두 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 모든 호변이성체형(tautomeric form)은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 특정된 기하학적이나 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체(isomers), (-)- 및 (+)- 거울상이성질체(enantiomers), (R)- 및 (S)- 거울상이성질체(enantiomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), (D)- 이성질체(isomers), (L)- 이성질체(isomers), 라세미 혼합물과 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 비-거울상 이성질체 농축 혼합물, 모든 이런 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알킬기 등 치환기에 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 모든 이런 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.

광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체와 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성질체를 얻고 싶다면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제의 유도작용에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 비-거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 작용기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면 카르복실기)가 포함될 때, 적당한 광학 활성 산 또는 염기로 비-거울상 이성질체의 염을 형성하며, 본 기술분야의 공지기술인 단계별 결정법 또는 크로마토그래피방법으로 비-거울상 이성질체를 분리한 다음에 회수하여 순수한 거울상 이성질체가 얻어졌다. 또한 거울상 이성질체와 비-거울상 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피방법에 의해 완성되며, 크로마토그래피방법은 키랄 고정상을 채용하며, 또한 선택적으로 화학유도화방법과 결합한다(예를 들면 아민으로 카바메이트(carbamate)를 형성한다).

본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수개의 원자에 비-천연비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위 원소로 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들면, 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 C-14(¹⁴C)이다. 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 구성의 변환은 방사성과 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.

용어 '약학적으로 허용가능한 캐리어'는 본 발명 유효량의 활성물질을 배달할 수 있으며, 활성물질의 생물활성을 방해하지 않고, 숙주 또는 환자에 대하여 독이나 부작용이 없는 그 어떤 제제 또는 캐리어 매체를 가리키며, 대표적인 캐리어는 물, 오일, 야체와 광물질, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 상기 베이스는 현탁제(suspending agents), 증점제(thickeners), 침투강화제(penetration enhancers) 등을 포함한다. 상기 제제는 화장품 또는 국부 의약품 분야에 공지되어 있다. 캐리어에 관한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 인용방식으로 본문에 합병된다.

용어 '부형제'는 통상적으로 효과적인 약제 조성물을 제조하는데 필요한 캐리어, 희석제 및/또는 매체를 가리킨다.

약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 '유효량' 또는 '치료유효량'은 독이 없지만 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 사용량을 의미한다. 본 발명의 내복 약제에 대하여, 조성물의 한가지 활성물질의 '유효량'은 상기 조성물의 다른 한가지 활성물질과 병용되는 경우에 원하는 효과를 얻기 위해 요구되는 활성물질의 사용량을 의미한다. 유효량의 결정은 사람마다 다르며, 수신자의 연령, 일반적인 상태와 구체적인 활성물질에 관련된다. 개별적인 경우, 적당한 유효량은 본 기술분야의 기술인원이 통상의 실험에 의해 결정할 수 있다.

용어 '활성성분', '치료제', '활성물질' 또는 '활성제'는 치료목표의 질환, 질병 또는 증상을 효과적으로 치료할 수 있는 화학 실체를 의미한다.

'치환된'이란 용어는 지정된 원자 상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미하며, 중수소와 수소 변이체을 포함하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환으로 인해 안정한 화합물을 생성하는 조건을 만족할 때 적용된다. 치환기(substituent)가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환은 방향족 기에서 일어나지 않는다. 용어 '선택적으로 치환된'이란 용어는 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 의미하며, 특별히 규정하지 않는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현할 수 있는 한 임의로 제공될 수 있다.

임의의 변수(예를 들면, R)가 화합물의 구성 또는 구조에 한번 이상 나타날 경우, 각 상황의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어 하나의 기(group)가 0~2개의 R에 의해 치환될 경우, 상기 기는 선택적으로 많아서 2개의 R에 의해 치환될 수 있으며, 각 상황하에서 R는 모두 독립적인 선택이 있다. 또한, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다.

하나의 변수가 단일 결합에서 선택될 경우, 변수와 연결된 두 그룹이 직접 연결됨을 의미하며, 예를 들어 A-L-Z에 있어서, L이 단일 결합을 나타낼 경우, 상기 구조는 실제로 A-Z이다.

한 치환기의 본드(bond)가 한 고리 상의 두 원자에 교차 연결될 수 있을 때, 상기 치환기는 상기 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 치환기를 열거하였지만, 어느 원자에 의해 화학식에 포함되지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결되는가를 지시하지 않았을 때, 이런 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다. 예를 들면, 구조단위

또는

는 시클로헥실(Cyclohexyl) 또는 시클로헥사디에닐(cyclohexadienyl) 상의 임의의 자리에서 치환이 발생할 수 있다는 것을 의미한다.

알킬 및 헤테로알킬 기(보통 알킬렌(alkylene), 알케닐(alkenyl), 헤테로알킬렌(heteroalkylene), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 알키닐(alkynyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl) 및 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl) 등 기를 포함한다)의 치환기는 일반적으로 '알킬기 치환기'라고 하며, 아래 열거된 기(group)로부터 선택되지만 그중의 하나 또는 그이상에 한정되지 않으며, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)₂R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", NR"SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알킬로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, m'은 그룹 내의 탄소원자의 총수이다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 1~3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 아릴알킬로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다. R'과 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl)과 4-모르폴리닐(4-morpholinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 상술한 치환기에 관한 논의에 의하면, 본 기술분야의 기술인원은 용어 '알킬'은 탄소 원자가 비-수소 기에 결합되어 이루어진 기라는 것을 이해할 수 있으며, 예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF₃, -CH₂CF₃)과 아실(예를 들면, -C(O)CH₃, -C(O)CF₃, -C(O)CH₂OCH₃ 등)이다.

상술한 '알킬기 치환기'와 비슷하게 아릴과 헤테로아릴의 치환기는 '아릴기 치환기'라고 하며, -R', -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R", NR"SO₂R', -CN, -NO₂, -N₃, -CH(Ph)₂, 플루오로(C₁-C₄)알콕시와 플루오로(C₁-C₄)알킬 등에서 선택되며, 치환기의 수량은 0부터 방향족 고리의 개방 원자가의 총수 사이에 있으며; R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤토로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의 R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다.

아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH₂)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)₂-, -S(O)₂NR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, r는 1~4의 정수이다. 선택적으로 이렇게 형성된 새로운 고리 상의 단일 결합은 이중 결합으로 대체될 수있다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH₂)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, s와 d는 각각 독립적으로 0~3의 정수에서 선택되며, X는 -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 또는 -S(O)₂NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및R"'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 (C_1-6)알킬로부터 선택된다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '할로' 또는 '할로겐' 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 '할로알킬'은 모노할로알킬(monohaloalkyl) 또는 폴리할로알킬(polyhaloalkyl)을 포함한다. 예를 들면, 용어 '할로 (C₁-C₄)알킬'은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸과 3-브로모프로필 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

할로알킬의 예는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 펜타클로로에틸(pentachloroethyl)을 포함하나, 여기에 한정되지 않는다. '알콕시(Alkoxy)'는 산소 브릿지를 통해 연결된 특정된 수량의 탄소원자를 갖고 있는 상술한 알킬기를 대표한다. C_1- ₆알콕시는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및C₆ 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), i-프로폭시(i-propoxy), n-부톡시(n-butoxy), s-부톡시(s-butoxy), t-부톡시(t-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy) 및 s-펜톡시(s-pentoxy)를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. '시클로알킬(Cycloalkyl)'은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl) 또는 시클로펜틸(cyclopentyl)과 같은 포화 고리 그룹(saturated ring group)을 포함한다. 3-7시클로알킬은 C₃, C₄, C₅, C₆ 및C7 시클로알킬을 포함한다. '알케닐(Alkenyl)'은 직쇄 또는 분지쇄 구성의 탄화수소쇄을 포함하며, 상기 쇄의 임의의 안정된 지점에 하나 또는 하나이상의C-C 이중결합이 존재하며, 예를 들면 에테닐(ethenyl)과 프로페닐(propenyl)이다.

용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로'는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉 헤테로원자를 포함하는 원자단)을 말하며, 탄소(C)와 수소(H)이외의 원자 및 이들 헤테로원자를 포함하는 원자단을 포괄하며, 예를 들면, 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)₂- 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- 또는 -S(=O) N(H)-를 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '고리'는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 소위 고리는 모노 고리(mono ring), 바이 고리(bi ring), 스피로 고리(spiro ring), 축합 고리(fused ring), 브릿지 고리(bridged ring)를 포함한다. 고리 상의 원자수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들면, '5~7원 고리'는 5~7개의 원자가 감돌아 배열되는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 1~3개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서 '5~7원 고리'는 페닐(phenyl), 피리디닐(pyridinyl) 및 피페리디닐(piperidinyl)을 포함한다. 용어 '5~7원 헤테로시클로알킬 고리'는 피리디닐과 피페리디닐을 포함하지만 페닐을 포함하지 않는다. 용어 '고리'는 적어도 하나의 고리를 포함하는 고리계를 포괄하며, 각 '고리'는 모두 독립적으로 상술한 정의에 부합된다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로사이클(heterocycle)' 또는 '헤테로사이클릭 그룹(heterocyclic group)'은 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함하는 안정적인 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 고리를 의미하며, 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있으며, 탄소 원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)는 하나의 벤젠 고리(benzene ring)에 축합되어 바이사이클릭 그룹(bicyclic group)을 형성한다. 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 측기(side group)에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정하다면 본문에 기재된 헤테로사이클은 탄소 위치 또는 질소 위치의 치환이 발생할 수 있다. 헤테로사이클의 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 또 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 본 발명에 있어서, 용어 '방향족 헤테로사이클릭 그룹(aromatic heterocyclic group)' 또는 '헤테로아릴(heteroaryl)'은 안정적인 5, 6, 7원 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭(bicyclic heterocyclic)의 방향족고리(aromatic ring)를 의미하며, 탄소원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)의 S와 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 브릿지 고리도 헤테로사이클(heterocycle)의 정의에 포함된다. 하나 또는 하나이상의 원자(C, O, N 또는 S)가 인접하지 않는 두개의 탄소원자 또는 질소원자를 연결할 때에 브릿지 고리를 형성한다. 브릿지 고리는 바람직하기로는 하나의 탄소원자, 두개의 탄소원자, 하나의 질소원자, 두개의 질소원자 및 하나의 탄소-질소 기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 브릿지는 항상 모노사이클릭 고리를 트리사이클릭 고리로 변환한다. 브릿지 고리에 있어서, 고리의 치환기는 브릿지에 나타날 수도 있다.

헤테로사이클릭(heterocyclic) 화합물의 예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티오퓨라닐(benzothiofuranyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤즈티아졸일(benzthiazolyl), 벤즈트리아졸일(benztriazolyl), 벤즈테트라졸일(benztetrazolyl), 벤즈이속사졸일(benzisoxazolyl), 벤즈이소티아졸일(benzisothiazolyl), 벤즈이미다졸리닐(benzimidazolinyl), 카바졸일(carbazolyl), 4aH-카바졸일(4aH-carbazolyl), 카볼리닐(carbolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로메닐(chromenyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨란(dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuran), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1H-인다졸일(1H-indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일(indolyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로이소퀴놀리닐(octahydroisoquinolinyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥신돌릴(oxindolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사티닐(phenoxathinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페리도닐(piperidonyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피페로닐(piperonyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리도옥사졸(pyridooxazole), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리디닐(pyridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2-,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일티에닐(isothiazolylthienyl), 티에닐(thienyl), 티에노티아졸일(thienothiazolyl), 티에노옥사졸일(thienooxazolyl), 티에노이미다졸일(thienoimidazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸일(1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸일(1,3,4-triazolyl) 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 축합 고리(fused ring) 및 스피로 화합물(spiro compound)을 더 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '히드로카르빌(hydrocarbyl)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 페닐(phenyl) 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 히드로카본 원자단(hydrocarbon group) 또는 이들의 조합물을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 이가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있으며, 지정된 수량의 탄소 원자(예를 들면, C₁-C₁₀은 1~10개의 탄소를 의미한다)를 갖고 있다. '히드로카르빌'은 지방족 히드로카르빌 또는 방향족 히드로카르빌을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 지방족 히드로카르빌은 선형 또는 고리형 구조를 포함하며, 구체적으로 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 방향족 히드로카르빌은 6-12원 방향족 히드로카르빌을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 벤젠(benzene), 나프탈렌(naphthalene) 등이다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 이가 또는 다가의 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 그룹(saturated hydrocarbon group)의 실시예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소-프로필(iso-propyl), n-부틸(n-butyl), t-부틸(t-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), sec-부틸(sec-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), 시클로헥실(cyclohexyl), (시클로헥실)메틸((cyclohexyl)methyl), 시클로프로필메틸(cyclopropylmethyl) 및 n-펜틸(n-pentyl), n-헥실(n-hexyl), n-헵틸(n-heptyl), n-옥틸(n-octyl) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 불포화 알킬기는 하나 또는 하나이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있으며, 그 실시예는 비닐(vinyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 부테닐(butenyl), 크로틸(crotyl), 2-이소펜테닐(2-isopentenyl), 2-(부타디에닐)(2-(butadienyl)), 2,4-펜타디에닐(2,4-pentadienyl), 3-(1,4-펜타디에닐)(3-(1,4-pentadienyl)), 아세테닐(acetenyl), 1- 및 3-프로피닐(1- and 3-propynyl), 3-부테닐(3-butynyl) 및 더 고급 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로히드로카르빌(heterohydrocarbyl)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬(heteroalkyl), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 헤테로알키닐(heteroalkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 등) 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '헤테로 알킬' 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 전형적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 원자 B, O, N 및 S는 헤테로 탄화수소기의 임의 내부 위치(탄화수소기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함한다)에 있을 수 있다. 실시예는 -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂, S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ 및 -CH=CH-N(CH₃)-CH₃를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 많아서 두개의 헤테로 원자는 연결될 수 있으며, 예를 들면 -CH₂-NH-OCH₃이다.

용어 '알콕시(alkoxy)', '알킬아미노(alkylamino)' 및 '알킬티오(alkylthio)'(또는 티오알콕시(thioalkoxy))는 통상적인 의미로 사용되며, 각각 하나의 산소, 아미노 또는 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된 알킬기를 의미한다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '시클로히드로카르빌(cyclohydrocarbyl)', '헤테로 시클로 히드로카르빌(heterocyclohydrocarbyl)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl), 시클로알키닐(cycloalkynyl), 헤테로시클로알키닐(heterocycloalkynyl) 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 고리화된 '히드로카르빌(hydrocarbyl)', '헤테로히드로카르빌(heterohydrocarbyl)'을 의미한다. 또한 헤테로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌(예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 실시예는 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 3-시클로헥세닐(3-cyclohexenyl), 시클로헵틸(cycloheptyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴(heterocyclyl)의 비-제한적 실시예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리딜(1-piperidinyl), 2-피페리딜(2-piperidinyl), 3-피페리딜(3-piperidinyl), 4-모르폴리닐(4-morpholinyl), 3-모르폴리닐(3-morpholinyl), 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌릴-3-일(tetrahydrofuranindolyl-3-yl), 테트라히드로티엔-2-일(tetrahydrothien-2-yl), 테트라히드로티엔-3-일(tetrahydrothien-3-yl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl) 및 2-피페라지닐(2-piperazinyl)을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 용어 '아릴(aryl)'은 폴리불포화 방향족 탄화수소(hydrocarbon) 치환기를 의미하며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하기로는 1 내지 3개 고리이다)일 수 있으며, 함께 축합(fused together)되거나 또는 공유 결합(linked covalently)에 의해 연결될 수 있다. 용어 '헤테로 아릴(heteroaryl)'은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴(또는 고리)를 의미한다. 예시적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결 될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비제한적 실시예는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphthyl,), 2-나프틸(2-naphthyl), 4-바이페닐(4-biphenyl), 1-피롤릴(1-pyrrolyl), 2-피롤릴(2-pyrrolyl), 3-피롤릴(3-pyrrolyl), 3-피라졸릴(3-pyrazolyl), 2-이미다졸릴(2-imidazolyl), 4-이미다졸릴(2-imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 2-옥사졸릴(2-oxazolyl), 4-옥사졸릴(4-oxazolyl), 2-페닐-4-옥사졸릴(2-phenyl-4-oxazolyl), 5-옥사졸릴(5-oxazolyl), 3-이속사졸릴(3-isoxazolyl), 4-이속사졸릴(4-isoxazolyl), 5-이속사졸릴(5-isoxazolyl), 2-티아졸릴(2-thiazolyl), 4-티아졸릴(4-thiazolyl), 5-티아졸릴(5-thiazolyl), 2-푸릴(2-furyl), 3-푸릴(3-furyl), 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 2-피리미딜(2-pyrimidyl), 4-피리미딜(4-pyrimidyl), 5-벤조티아졸릴(5-benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 2-벤조이미다졸릴(2-benzoimidazolyl), 5-인돌릴(5-indolyl), 1-이소퀴놀릴(1-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 2-퀴녹살리닐(2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살리닐(5-quinoxalinyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl) 및 6-퀴놀릴(6-quinolyl)을 포함한다. 상술한 임의로 하나의 아릴과 헤테로아릴고리계의 치환기는 하기 허용가능한 치환기로부터 선택된다.

간단히 설명하기 위하여, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되어 사용되는 경우(예를 들면, 아릴옥시(aryloxy), 아릴티오(arylthio), 아릴알킬(arylalkyl)), 상술한 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 '아릴알킬'은 아릴이 알킬에 부착된 원자단(예를 들면, 벤질(benzyl), 펜에틸(phenethyl), 피리딜메틸(pyridylmethyl) 등)을 포함하고, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌(methylene))가 이미 산소 원자에 의해 대체된 알킬을 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸(phenoxymethyl), 2-피리딜옥시메틸(2-pyridyloxymethyl), 3-(1-나프틸옥시)프로필3-(1-naphthyloxy)propyl) 등 일 수 있다.

용어 '이탈기(leaving group)'는 치환반응(예를 들면, 친핵성치환반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환되는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플레이트(triflate); 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine); 메실레이트(mesylate), 토실레이트(tosylate), 브로실레이트(brosylate), p-토실레이트(p-tosylate etc)와 같은 술폰산 에스테르 기(sulfonic ester groups); 아세톡시(acetoxy), 트리플루오로아세톡시(trifluoroacetoxy)와 같은 아실옥시기(acyloxy groups) 등을 포함한다.

용어 '보호기(protecting group)'는 '아미노 보호기(amino-protecting group)', '히드록시 보호기(hydroxy-protecting group)' 또는 '티올 보호기(thiol-protecting group)'를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '아미노 보호기'는 아미노기 질소 위치의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀(formyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸)과 같은 아실(acyl); tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(fluorenylmethoxycarbonyl)(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐(arylmethoxycarbonyl); 벤질(benzyl)(Bn), 트리틸(trityl)(Tr) 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸(1,1-di-(4'-methoxyphenyl)methyl)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '히드록시 보호기'는 히드록시기의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬(alkyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸(acetyl))과 같은 아실(acyl); 벤질(benzyl)(Bn), p-메톡시벤질(p-methoxybenzyl)(PMB), 9-플루오레닐메틸(9-fluorenylmethyl)(Fm) 및 디페닐메틸(diphenylmethyl)(DPM)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 여러가지 합성방법에 의해 제조될 수 있으며, 아래 열거된 구체적인 실시방식, 이와 다른 화학합성방법의 결합에 의해 형성된 실시방식 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 동등한 대체방법을 포함하며, 바람직한 실시예는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 더 정제할 필요 없이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 질소분위기에서 무수용매를 사용하여 수행된다. 양성자 NMR데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광기에서 기록되며, 화학적이동은 테트라메틸실란 다운 필드 (ppm)로 나타낸다. 질량 스펙트럼은 Agilent 1200 시리즈와 6110(&1956A)에서 측정된다. LC/ MS 또는 Shimadzu MS는 DAD：SPD-M20A(LC)와 Shimadzu Micromass 2020검출기를 포함한다. 질량 분석기에 양극 또는 음극 모드로 작동되는 전자 분사 이온 소스(ESI)가 장착되어 있다.

본 발명에 하기 생략어가 사용된다: aq는 물을 말하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 말하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 말하며; m-CPBA는 3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid)을 말하며; eq는 당량, 등량을 말하며; CDI는 카르보닐디이이미다졸(carbonyl diimidazole)을 말하며; DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 말하며; PE는 석유에테르(petroleum ether)를 말하며; DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 말하며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 말하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 말하며; EtOAc는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 말하며; EtOH는 에탄올(ethanol) 을 말하며; MeOH는 메탄올(methanol)을 말하며; CBZ는 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl)을 말하며, 아민 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)을 말하며, 아민 보호기이며; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 말하며; NaCNBH₃은 소듐시아노보로 하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 말하며; r.t.는 실온을 말하며; O / N는 하룻밤을 말하며; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 말하며; Boc₂O는 디-tert-부틸디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 말하며; TFA는 트리 플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 말하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 말하며; SOCl₂는 아황산디클로라이드(sulfurous dichloride)를 말하며; CS₂는 이황화탄소(carbon disulfide)를 말하며; TsOH는4-메틸벤젠술폰산(4-methylbenzenesulfonic acid)을 말하며; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 말하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 말하며; N-Bu₄NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)를 말하며; I-PrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 말하며; MP는 융점을 말한다.

화합물은 수동으로 또는 소프트웨어 ChemDraw®에 의해 명명되며, 시판 화합물은 공급 업체의 목록 명칭을 사용한다.

Shimadzu SIL-20A 오토샘플러(Autosampler)와 일본 시마즈DAD：SPD-M20A탐측기가 장착된 시마즈LC20AB시스템으로 HPLC분석을 진행하며, Xtimate C18, 3 m, 2.1 x 300 mm 크로마토그래피컬럼을 사용한다. 0-60AB_6분간 방법: 선형 그라데이션(linear gradient)을 응용하며, 100 % A(A는 0.0675% TFA수용액이다)에서 용출(elution)을 시작하며, 60 % B(B는 0.0625%TFA의 MeCN용액이다)에서 용출을 끝마치며, 총과정은 4.2분간 걸리며, 그 다음에 60%B에서 1분간 용출한다. 크로마토그래피컬럼을 다시 0.8분간 평행하여 100:0에 도달하며, 총운행시간은 6분간이다. 10-80AB_6분간 방법: 선형 그라데이션을 응용하며, 90 % A(A는 0.0675% TFA수용액이다)에서 용출을 시작하며, 80 % B(B는 0.0625%TFA의 MeCN용액이다)에서 용출을 끝마치며, 총과정은 4.2분간 걸리며, 그 다음에 80%B에서 1분간 용출한다. 크로마토그래피컬럼을 다시 0.8분간 평행하여 90:10에 도달할며, 총운행시간은 6분간이다. 컬럼온도는 50℃이고, 유속은 0.8 mL / min이다. 다이오드 어레이 검출기 스캔 파장은 200-400 nm이다.

Sanpont-group의 실리카겔 GF254에서 박층크로마토그래피(TLC)를 진행하고, 일반적으로 자외광선을 비추어 반점을 검시하며, 어떤 상황에서는 다른 방법으로 반점을 검시할 수 있으며, 이런 상황에서는 요오드(10g의 실리카겔에 약 1g의 요오드를 첨가한 다음 충분히 혼합하여 제조됨), 바닐린(vanillin) (100 mL의 10 % H₂SO₄로 약 1g의 바닐린을 용해시켜 제조됨), 닌히드린(ninhydrin)(Aldrich 회사에서 구입함) 또는 특수한 현색제((NH₄)₆Mo₇O₂₄ㆍ4H₂O, 5 g의 (NH₄)₂Ce(IV)(NO₃)₆, 450 mL의 H₂O 및 50 mL의 농축된 H₂SO₄를 충분히 혼합하여 제조됨)로 TLC 판을 벌리여 화합물을 검시한다. Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925.에서 개시된 기술과 유사한 방법으로 Silicycle의 40-63μm(230-400메쉬) 실리카겔에서 플래쉬크로마토그래피(Flash chromatography)를 진행한다. 플래쉬크로마토그래피 또는 박층크로마토그래피에서 통상 사용되는 용매는 디클로로메탄/메탄올(dichloromethane/methanol), 에틸아세테이트/메탄올(ethyl acetate/methanol), 헥산/에틸아세테이트(hexanes/ethyl acetate)의 혼합물이다.

Gilson-281 Prep LC 322시스템에 길슨(Gilson) UV/VIS-156 탐측기를 사용하여 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)를 진행하며, 크로마토그래피컬럼은 Agella m Venusil ASB Prep C18, 5 m, 150 x 21.2 mm； Phenomenex Gemini C18, 5 m, 150 x 30 mm；Boston Symmetrix C18, 5 m, 150 x 30 mm； 또는 Phenomenex Synergi C18, 4 m, 150 x 30 mm을 사용한다. 유속이 약 25 mL/min일 때, 좁은 그라디언트(Narrow gradients)의 아세토니트릴/물 용출화합물을 사용하며, 물안에 0.05% HCl、 0.25% HCOOH 또는 0.5% NH₃ㆍH₂O를 포함하며, 총운행시간은 8-15분이다.

Agilent1260오토샘플러(Autosampler)와 Agilent DAD：1260탐측기가 장착된 Agilent 1260 Infinity SFC시스템으로 SFC분석을 진행한다. 크로마토그래피컬럼은 Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5μm 또는 Chiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D., 5 m 또는 Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 m을 사용한다. OD-H_5_40_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralcel OD-H 크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5 m), 이동상은 40%에탄올(0.05% DEA) - CO₂, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. AS-H_3_40_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralpak AS-H크로마토그래피컬럼(250 x m 4.6 mm I.D., 5 m), 이동상은 40%메탄올(0.05% DEA) - CO₂, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. OD-H_3_40_2.35M의 크로마토그래피조건: Chiralcel OD-H크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5 m), 이동상은 40%메탄올(0.05% DEA) - CO₂, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. AD-H_2_50_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralpak AD-H크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5mm), 이동상은 50%메탄올(0.1% MEA) - CO₂, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다.

Gilson UV 검출기를 사용하는 Waters Thar 80 Pre-SFC시스템에서 예비 SFC(Preparative SFC) 를 진행하며, 크로마토그래피컬럼은 Chiralcel OD-H(250 x 4.6 mm I.D., 5m) 또는 Chiralpak AD-H(250 x 4.6 mm I.D., 5m)을 사용한다. 유속이 약 40-80 mL/min일 때, 좁은 그라디언트(Narrow gradients)의 에탄올-CO₂또는 메탄올-CO₂ 용출화합물을 사용하며, 메탄올 또는 에탄올안에 0.05% NH₃ㆍH₂O、 0.05% DEA 또는 0.1% MEA를 포함하며, 총운행시간은 20-30분이다.

본 발명 화합물의 제조방법:

본 발명의 구체적인 실시예의 화학반응은 적절한 용매안에서 완성되며, 상기 용매는 반드시 본 발명의 화학변화 및 이의 필요한 시약과 재료에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 얻기 위하여, 본 기술분야의 기술인원은 기존 실시예의 기초상에서 합성단계 또는 반응절차에 대하여 수정 또는 선택을 진행해야 한다.

본 기술분야의 임의의 합성경로를 계획하는데 중요한 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 아미노기와 같은 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것이다. 훈련을 거친 숙련된 종사자에 대하여, Greene and Wuts의 (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)는 이 방면의 권위이다. 본원에 인용된 모든 문헌은 참고로 본원에 인용되어 있다.

본 발명에 있어서, 화학식(IV)의 구조를 갖는 화합물은 반응 절차1 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 피페리딘-2-온 (1-1)은 유기용매(예를 들면, CHCl₃)안에서 PCl₅와 반응하여 오르토 위치(ortho position)에서 디클로라이드(dichlorinated)되며, 생성된 이염소화 생성물(dichlorinated product)은 두개의 모르폴린 분자(morpholine molecule)로 치환된 다음, 그중 하나는 제거되어 이중결합(double bond)을 형성한다. 생성된 생성물을 방향족고리-할로겐화 아세틸하이드라자이드기(aromatic ring-halogenated acetyl hydrazide group)와 3+2고리 첨가(3+2 cycloaddition) 반응한 다음, 산성조건에서 모르폴린기(morpholine group)를 제거하여 피라졸로피리딘 고리 시스템(pyrazolopyridine ring system)을 형성한다. 피라졸로피리딘 생성물(pyrazolopyridin product)은 팔라듐 촉매 반응(palladium-catalyzed reaction)에서 Bulkwald C-N 커플링 반응(coupling reaction)을 사용하여 피리딜기(pyridyl group)를 도입하였다. 호일 이산화물(foil dioxide)을 촉매로 사용하여 촉매화 수소화(catalytic hydrogenation)에 의해 피리딘기(pyridine group)를 피페리디닐기(piperidinyl group)로 환원시킨 다음, 피페리디닐기의 아미노기(amino group)는 산화되어 니트로소기(nitroso group)를 도입하였다. 아연(zinc)을 환원시켜 히드라진 화합물(hydrazine compound)을 얻은 후, 할로겐화알킬카르복실레이트(halogenated alkyl carboxylate)와 아미드 축합 반응(amide condensation reaction)시킨 후에 NaH처리를 거쳐 6원락탐고리 (six-membered lactam ring)를 형성한다. 마지막으로 암모니아우레탄교환반응(ammonia urethane exchange reaction)에 의해 본 발명의 혈액응고인자 Xa 억제제인 아미드관능기(amide functional group)(1-6)를 형성한다.

(IV)

반응절차1

구체적으로 설명하면, 본 발명의 화학식(IV)의 구조를 갖는 화합물은 반응 절차1 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 시판 피페리딘-2-온 (1-1) 유도체로부터 출발하여, 또는 다른 관능기(functional group)에 의해 변형된 유사한 유도체로부터 출발하여, 예를 들어 피페리딘-2-온 N-알킬화 중간체(piperidin-2-one N-alkylated intermediates), 화합물(1-3) 고리의 R는 포름아미드(formamide), 카르복실레이트에틸(carboxylate ethyl), 시아노(cyano), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 등 일 수 있다. X、Y、Z는 여러가지 방향족 또는 포화된 카보사이클릭 고리(carbocyclic ring) 또는 헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)로부터 선택된다. 모든 이러한 변화, 치환은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 상세히 설명한다. 본 기술분야의 기술인원은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응 절차1의 반응 단계의 순서는 다를 수 있다는 것을 이해할 수 있으며, 이러한 변화도 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 화학식(I)의 구조를 갖는 일련의 신규한 히드라지드 화합물(hydrazide compound)은 혈액응고인자Xa의 선택적인 강력한 억제제로서 항응고제로 사용할 수 있다. 종래의 기술과 비교하면, 본 발명의 화합물은 개선된 수용성, 향상된 효능 및 더욱 낮은 출혈경향을 갖고 있다. 따라서 화학식(I)의 구조를 갖는 화합물은 혈전색전성 장애의 치료 또는 예방을 위한 유용한 치료제로 될 수 있다.

본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 여기에 한정되는 것은 아니다.

실시예1

4-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl) morpholin-3-one)

반응 절차:

단계A: (4-메톡시페닐)히드라진히드로클로라이드((4-Methoxyphenyl)hydrazine hydrochloride)(4.83g, 27.7mmol)를 에탄올(50mL)에 용해시키고, 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올(1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethanol)(4.8g, 33.3mmol)을 첨가한 다음에, 상기 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축시킨 다음, 잔류물을 DMF(50mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. NBS(6.1g, 27.7mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 승온시켜 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE 내지 PE : EA = 20:1)로 정제하여 노란색 오일 모양의 (Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일브로마이드((Z)-2,2,2-trifluoro-N'-(4-methoxyphenyl)acetohydrazonoyl bromide)(3.3g, 39%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 296.0 (M+23).

단계B: (Z)-2,2,2-트리플루오로-N'-(4-메톡시페닐)아세토히드라조노일브로마이드(3.3g, 11.1mmol)의 톨루엔 용액(35mL)에 3-모르폴리노-5,6-디히드로피페리딘-2(1H)-온(3-morpholino-5,6-dihydropiperidin-2(1H)-one (2.43g, 13.3mmol) 및 TEA(2.25g, 22.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 16시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(80mL)에 붓고, EA(80 mL×2)로 추출하며, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE 내지 PE : EA= 5:1~1:1)로 정제하여 노란색 고체 모양의 1-(4-메톡시페닐)-7a-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(7aH)-온(1-(4-methoxyphenyl)-7a-morpholino-3-(trifluoromethyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7aH)-one)(1.38g, 30%)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 296.0 (M+23).

단계C: 1-(4-메톡시페닐)-7a-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)-3a,4,5,6-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(7aH)-온(1.38 g, 3.46 mmol)의 DCM(15mL) 용액에 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한 다음에 물(50mL)을 붓고, DCM(50mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시키며, 농축하여 노란색 고체 모양의1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(1.08g, 조품(crude))이 얻어졌다. LCMS(ESI)M / Z：312.2(M+1).

단계D: 1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1.08g, 3.47mmol), 4-브로모피리딘히드로클로라이드(4-bromopyridine hydrochloride)(1.01g, 5.2mmol), Pd₂(dba)₃(318mg, 8.67mmol), Xantphos(200mg, 0.347mmol)와 Cs₂CO₃(2.83g, 8.67mmol)을 톨루엔(15mL)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE:EA=10:1~1:1)로 정제하여 노란색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-6-(pyridin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(800 mg, 59%)이 얻어졌다. LCMS(ESI)M / Z：389.1(M+1).

단계E: 1-(4-메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(800mg, 2.06mmol)과 PtO₂(50mg)를 AcOH(10mL) 용액에 첨가하고, 50 psi 압력의 H₂ 하에서 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 노란색 오일 모양의 1-(4-메톡시페닐)-6-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-6-(piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(900mg, 조품)이 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS（ESI）M / Z：395.2（M+1）.

단계F: 0℃에서 1-(4-메톡시페닐)-6-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(900mg조품, 2.06mmol)의 AcOH（8mL） 용액에 NaNO₂(711mg, 10.3mmol, 4 mL 물) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 승온시켜 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×2）으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축하여 노란색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-6-(1-니트로소피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-6-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(900mg, 조품)이 얻어졌다. LCMS（ESI）M / Z：424.2（M+1）.

단계G: 1-(4-메톡시페닐)-6-(1-니트로소피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(900mg조품, 2.06mmol)의 AcOH(10mL）용액에 Zn분말(670mg, 10.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 다음에 여과하고, 여과액을 농축시키며, 소량의 AcOH를 동결 전조하여 제거하였다. 조질의 잔류물 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one) (900 mg 조품, 2.06mmol)을 직접 다음 단계에 사용하였다. LCMS（ESI）M / Z：410.2（M+1）.

단계H: 2-(2-클로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy)acetic acid)(342mg 2.47mmol)의 DMF(10mL) 용액에 HATU(939mg, 2.47mmol), DIEA(532mg, 4.12mmol)와 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(900mg 조품, 2.06mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)에 붓고, EA(60mL×2）로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE:EA=1:1~EA)로 정제하여 노란색 고체인 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(2-(2-chloroethoxy)-N-(4-(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)acetamide)(900mg, 82%)가 얻어졌다. LCMS（ESI）M / Z：530.2（M+1）.

단계I: 0℃에서 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(900mg, 1.7mmol)의 DMF(10mL) 용액에 NaH(74.8mg, 1.87mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한 다음에 물(80mL)에 붓고, EA(80mL)로 추출하였다. 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축하였다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체인 4-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)(303mg, 36%)이 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82-3.78 (m, 5H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 494.2 (M+1).

실시예2

1-(4-메톡시페닐)-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-Methoxyphenyl)-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)

단계A: 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(500mg, 1.22mmol)을 DMF(8mL)에 용해시키고, 용액에 DIEA(315mg, 2.44mmol)와 5-브로모펜타노일클로라이드(5-bromopentanoyl chloride)(267mg, 1.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 다음에 물(30mL)에 붓고, EA(30mL×2)로 추출하였다. 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(EA)로 정제하여 노란색 고체인 5-브로모-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1 H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)펜탄아미드(5-bromo-N-(4-(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)pentanamide)(180mg, 25%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 528.2 (M+1), 530.2 (M+3).

단계B: 0℃에서 5-브로모-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1 H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)펜탄아미드(180mg, 0.315mmol)의 DMF(3mL) 용액에 NaH(14mg, 0.346mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 다음에 물(30mL)에 붓고, EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(32mg, 20%)이 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.32-2.16 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 492.2 (M+1).

실시예3

1-(4-메톡시페닐)-6-(1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-Methoxyphenyl)-6-(1-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)

단계A: 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(250mg, 0.611mmol)의 DCM(8mL) 용액에 Et₃N(62mg, 0.611mmol)과 4-클로로부타노일클로라이드(4-chlorobutanoyl chloride)(86mg, 0.611mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하여 얻어진 혼합물을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×2)로 추출하였다. 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(FA)로 정제하여 노란색 고체인 4-클로로-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)부탄아미드(4-chloro-N-(4-(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)butanamide)(100mg, 32%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 514.2 (M+1), 516.2 (M+3).

단계B: 0℃에서 4-클로로-N-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)부탄아미드(180mg, 0.351mmol)의 DMF(3mL) 용액에 NaH(15.4mg, 0.385mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 다음에 물(30mL)에 붓고, EA(30mL×2)로 추출하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-6-(1-(2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(1-(4-methoxyphenyl)-6-(1-(2-oxopyrrolidin-1-yl)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(39mg, 23%)이 얻어졌다. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 7.46-7.43 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.58-1.54 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 478.2 (M+1).

실시예4

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

반응 절차:

단계A: 피페리딘-2-온(30.0g, 0.3mol)의 클로로포름(chloroform)(1L) 용액에 PCl₅(246.0g, 1.2mol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 얼음물에 천천히 붓고, DCM으로 두번 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켜 3,3-디클로로피페리딘-2-온(3,3-dichloropiperidin-2-one)(31g, 조품)이 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계B: 3,3-디클로로피페리딘-2-온(31g, 조품)을 모르폴린(morpholine)(300mL)에 용해시키고, 혼합물을 130℃로 밤새 가열하였다. 농축시켜 용매를 제거한 다음에 DCM으로 세정하였다. 고체를 여과하고, 유기층을 농축시켰다. 조질의 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온(3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one)(23g)이 얻어졌다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 6.58-6.50 (m, 1H), 5.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 4H), 3.32 (td, J = 6.8, 3.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35 (td, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H).

단계C: 0℃에서 에틸 (Z)-에틸-2-클로로-2-(2-(4-메톡시페닐)히드라조노)아세테이트 (ethyl (Z)-ethyl-2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl) hydrazono)acetate)(32g, 0.126mol)의 EtOAc(300mL) 용액에 3-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온(3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one)(23g, 0.126mol, EA에 용해되었다)과 트리에틸아민(triethylamine)(31g, 0.315mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시켜 30분간 교반한 다음에 밤새 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음에, 반응물을 여과시켜 고체를 수집하고, 물과 에틸아세테이트로 세정하였다. 진공상태에서 건조시켜 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7a-모르폴리노-7-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7a-morpholino-7-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(40g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 403(M+1).

단계D: 0℃에서 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7a-모르폴리노-7-옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(40g, 조품)의 DCM(400mL) 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(2,2,2-trifluoroacetic acid)(30mL)을 천천히 첨가하고, 반응물을 25℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된NaHCO₃ 수용액과 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켜 노란색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(20g, 50%)가 얻어졌다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8, 2H), 1.43 (t, J = 6.8, 3H).

단계E: 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(3.00g, 9.52mmol), 4-브로모피리딘하이드로클로라이드(4-bromopyridine hydrochloride)(3.71mg, 19.0mmol), Pd₂(dba)₃(872mg, 0.952mmol), Xantphos(1.10g, 1.90mmol)과 Cs₂CO₃(15.5g, 14.6mmol)을 톨루엔(150mL) 용액에서 함께 가열하고 12시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과시켰다. 여과 잔류물을 EA(50mL×3)로 세척하였다. 화합된 유기물을 농축시켜 얻어진 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=5:1~PE：EA=1:4)로 정제하여 노란색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(pyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(3.30mg, 88.5%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 393.4 (M+1).

단계F: PtO₂(500mg)를 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(3.30mg, 8.42mmol)의AcOH(150mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 psi 압력의 H₂ 하에서 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 노란색 오일모양의 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(4.60g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 399.4 (M+1).

단계G: NaNO₂(3.47g, 50.3mmol)을 H₂O(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 상기 수용액을 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(4.00g, 10.1mmol)의 AcOH(80mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, H₂O(200mL)로 희석하며, DCM(40mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-6-1-니트로소피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-6-1-nitrosopiperidin-4-yl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-Pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(4.50g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 428.4 (M+1).

단계H: Zn 분말(6.54g, 0.100mmol)을 에틸 1-(4-메톡시페닐)-6-1-니트로소피페리딘-4-일)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(4.29g, 10.0mmol)의 AcOH(150mL) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 노란색 고체인 에틸 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(4.00g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 414.4 (M+1).

단계I: 에틸 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(2.00g, 0.484mmol), 5-브로모펜타노일클로라이드(5-bromopentanoyl chloride)(1.16g, 5.81mmol)와 DIPEA(2.5mL, 14.5mmol)를 DCM(20mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(40mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 노란색 고체인 에틸 6-(1-(5-브로모펜탄아미도)피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(1-(5-bromopentanamido)piperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(3.00g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 576.2[M+1].

단계J: 얼음 욕조에서 냉각시키고 NaH(138mg, 3.44mmol)을 에틸 6-(1-(5-브로모펜탄아미도)피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(1.80g, 3.13mmol)의 THF(50mL) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한 다음에 진공상태에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(100mL)에 붓고, DCM(40mL×4)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조품을 얻었으며, 실리카겔크로마토그래피(DCM:MeOH＝100:1~10:1)로 정제하여 노란색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(1.00g, 64%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 496.2[M+1].

단계K: NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol)(20mL)에 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(500mg, 1.01mmol)를첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브내에서 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 여과시켰다. 고체를 물(5mL×3)로 세정하고 건조시켜 노란색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)(370mg, 79%) 가 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.26-4.20(m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 467.2[M+1].

실시예5

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르보니트릴(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile)

단계A: 얼음 욕조에서 냉각시키면서 TFAA(406mg, 1.93mmol)을 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)(300mg, 0.644mmol)와 Et₃N(0.36mL, 2.58mmol)의 DCM(20mL) 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 pH를 9로 조정하고, DCM(20mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐) -7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르보니트릴(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile)(288mg, 99%)이 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 4H), 2.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 449.2[M+1].

실시예6

N'-시아노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스이미드아마이드(N'-Cyano-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboximidamide)

단계A: 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르보니트릴(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile)(288mg, 0.642mmol)의 MeOH(20mL) 용액에 NaOMe(69mg, 1.28mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음에 혼합물에 시안아미드(cyanamide)(270mg, 6.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 예비 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체인 N'-시아노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스이미드아마이드(N'-cyano-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2'-oxo-[1,1'-bipiperidin]-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboximidamide)(120mg, 38%)가 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 8.90 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.33-3.30 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 491.2[M+1].

실시예7

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: 에틸 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(1-aminopiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(1.00g, 2.42mmol), 2-(2-클로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy) acetic acid)(0.40g, 2.91mmol)을 DCM(20mL)에 첨가하고, 용액에DIPEA(1.2mL, 7.2mmol)와 HATU(0.95g,2.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다, 혼합물을 물(40mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 노란색 고체인 에틸 6-(1-(2-(클로로메톡시)아세트아미도)피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(1-(2-(chloromethoxy)acetamido)piperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(1.00g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 534(M+1).

단계B: 0℃에서 NaH(100mg, 4.16mmol)을 에틸 6-(1-(2-(클로로메톡시)아세트아미도)피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(0.70g, 1.31mmol)의 THF(20mL) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, DCM(40mL×4)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 얻은 조질의 생성물을 실리카겔크로마토그래피(DCM : MeOH = 100:1 ~ 50:1)로 정제하여 노란색 고체인 에틸 6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(4.00g, 조품)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 498(M+1).

단계C: NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol)(20mL)에 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(500mg, 1.01mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브내에서 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고, 여과시켰다. 잔류물을 물(5mL×3)로 세정하고 건조시켜 노란색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)(370mg, 79%)가 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d ₆, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.55-3.52 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 4H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.4 Hz, 2H).

실시예8

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: -15℃에서 피롤리딘-2-온(pyrrolidin-2-one)(4.32g, 48mmol)의 DCM(120mL) 용액에 NEt₃(24.29g, 240mmol)을 첨가하고, 그 후에TMSCl(15.64g, 144mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에 I₂(24.36g, 96mmol)가 용해된 DCM(180mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 승온시킨 다음에, 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 Na₂SO₃수용액(600 mL×3)으로 세정하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(EtOAc=1:1~1:3 PE)로 정제하여 담황색 고체인 3-요오드피롤리딘-2-온(3-iodopyrrolidin-2-one (1.60g, 16%)이 얻어졌다.

단계B: 실온에서 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate(598mg, 1.5mmol)의 DMF(5mL) 용액에 NEt₃(304mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 그 후에 3-요오드피롤리딘-2-온(3-iodopyrrolidin-2-one)(317mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻은 조품을 실리카겔크로마토그래피(DCM：MeOH＝50：1~20：1)로 정제하여 담황색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피레리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(680mg, 94%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 479 (M+1).

단계C: 밀봉된 튜브안에 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피레리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(674mg, 1.4mmol)와 NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol)(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EtOAc=1：3~1：1)로 정제하여 회백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)(400mg, 44%)가 얻어졌다. 표제화합물은 키랄 화합물이며, 이성질체는 예비 SFC와 예비 HPLC로 추가로 정제하여 두 유분(Fraction)을 얻었으며, 그중 하나는 18.5mg이고, 다른 하나는 23.6mg였다. 유분1：¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 (brs, 2 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3 H), 3.62-3.59 (m, 2 H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.42-2.38 (m, 2 H), 1.88-1.84 (m, 4 H). LCMS (ESI) m/z: 484.2 (M+1). 유분2：¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 (br s, 2 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3 H), 3.62-3.59 (m, 2 H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.42-2.38 (m, 2 H), 1.88-1.84 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 484.2 (M+1).

실시예9

1-(4-클로로페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Chlorophenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: 1-(4-클로로페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드는 실시예4에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~K를 거쳐 제조된다. 단계B에서 t-부틸 (Z)-에틸-2-클로로-2-(2-(4-클로로페닐)히드라조노)아세테이트)로 (t-butyl (Z)-ethyl-2-chloro-2-(2-(4-chlorophenyl)hydrazono)acetat)로 (Z)-메틸 2-클로로-2-(2-(4-메톡시페닐)히드라조노)아세테이트 ((Z)-methyl 2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)acetate)를 대체한다. 표제 화합물은 벡색 고체이다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.73 (brs, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45 (brs, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.81-3.78 (m, 2 H), 3.56-3.53 (m, 2 H), 3.42-3.37 (m, 4 H), 3.02-2.98 (m, 4 H), 1.84-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 473(M+1).

실시예10

7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: 7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드는 실시예4에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~K를 거쳐 제조된다. 단계B에서 메틸 (Z)-에틸- 2-클로로-2-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)히드라조노)아세테이트(methyl (Z)-ethyl- 2-chloro-2-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)hydrazono)acetate)로 메틸 (Z)-에틸-2-클로로-2-(2-(4-(메톡시페닐)히드라조노)아세테이트(methyl (Z)-ethyl-2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)acetate)를 대체한다. 표제 화합물은 벡색 고체이다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.74-7.72 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.27 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.01-2.98 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H).

실시예11

1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-(Difluoromethyl)phenyl)-7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: 1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드는 실시예4에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~K를 거쳐 제조된다. 단계B에서t-부틸 (Z)-에틸- 2-클로로-2-(2-(4-디플루오로메톡시)페닐)히드라조노)아세테이트(t-butyl (Z)-ethyl- 2-chloro-2-(2-(4-(difluoromethoxy)phenyl)hydrazono)acetatein)로 메틸 (Z)-에틸- 2-클로로-2-(2-(4-(메톡시페닐)히드라조노)아세테이트(methyl (Z)-ethyl- 2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)acetate)를 대체한다. 표제 화합물은 백색 고체이다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H).

실시예11

실시예12

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(2-oxopiperidin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

반응 절차:

단계A: 0℃에서 NaOH(12.00g, 300mmol)의 수용액(300mL)에 니트로메탄(nitromethane)(18.30g, 300mmol)을 한반울 씩 첨가한 다음에 0℃에서 0.5시간동안 계속 교반하였다. 그 다음에 Br₂(47.94g, 300mmol)가 용해된 수용액(100mL)을 5분 내에 반응액에 첨가하고, 0℃에서 10분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물에 과량의 포화된 Na₂SO₃ 수용액을 첨가하고, 0℃에서 0.5시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조하고 여과시키며, 25℃에서 농축시켜 노란색 오일모양의 브로모(니트로)메탄(bromo(nitro)methane)(28.00g, 조품)이 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계B: 1-벤질-1H-피롤-2,5-디온(1-benzyl-1H-pyrrole-2,5-dione)(15.08g, 81mmol)의 CH₃CN(810mL) 용액에 브로모(니트로)메탄(bromo(nitro)methane)(11.33g, 81mmol)을 첨가하고, 이어서 K₂CO₃(11.19g, 81mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간동안 교반한 다음에 여로 조로 나누어 매 4시간마다 브로모(니트로)메탄(1.13 g, 8 mmol)을 첨가하며, 총 5회 첨가하였고, 반응 온도를 25℃로 조절하였다. 첨가 완료 후에 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공상태에서 농축시켜 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EA：PE=1：10~1：5)로 정제하여 노란색 고체인 3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(3-benzyl-6-nitro-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,4-dione)(8.00g, 조품)이 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 247(M+1).

단계C：-20℃에서 3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(8.12g, 33mmol)의 THF(100mL) 용액에 NaBH₄(3.74g, 99mmol)을 첨가한 다음에, -20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 이어서 -20℃에서 BF_3.Et₂O(14.05g, 99mmol) 용액을 천천히 첨가하되 0.5시간에 다 첨가하며, 첨가 완료 후에 -20℃에서 계속 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 승온시켜 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH(25mL)을 천천히 첨가한 다음에 25℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 조품이 얻어졌다. 조품을 물(50mL)에 첨가하고 EA(50mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과하며, 농축시켜 조품이 얻어졌다. 조품을 MeOH(80mL)에 첨가하고, 80℃에서 2시간동안 교반한 다음에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(EA：PE=1:50~1:30)로 정제하여 무색 오일모양의 3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(4.70g, 65%)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 219(M+1).

단계D：25℃에서3-벤질-6-니트로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(4.80g, 22mmol)의i-PrOH(220mL) 용액에 2M HCl 수용액(110mL, 220mmol)을 첨가한 다음에 25℃에서 Zn분말(28.78g, 440mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한 다음에 반응 혼합물에 NaHCO₃(18.48g, 220mmol)을 첨가하고, 25℃에서 계속 0.5시간동안 계속 교반하였다. 혼합물을 세라이트(celite)로 여과하고, 여과액을 DCM(200mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조하고 여과시키며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=30：1~10：1)로 정제하여 노란색 고체인 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine)(3.25g, 78%)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 189(M+1).

단계E: 0℃에서 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-아민(3.20g, 17mmol)의 THF(150mL) 용액에 NEt₃(3.78g, 37mmol)을 첨가하고, 이어서 5-브로모펜타노일클로라이드(5-bromopentanoyl chloride)(4.07g, 20mmol)가 용해된 THF(20mL) 용액을 첨가하며, 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO₃수용액(150mL)에 붓고, EtOAc(150 mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=50：1~30：1)로 정제하여 중간체 조품이 얻어졌다. 조품을 THF(130mL) 용액에 용해시키고, 0℃에서 여러조로 나누어 t-BuOK(1.90g, 17mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl 수용액(100mL)에 붓고, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=50：1~30：1)로 정제하여 백색 고체인 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)피페리딘-2-온(1-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)piperidin-2-one)(2.80g, 79%)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 271(M+1).

단계F: 25℃에서 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)피페리딘-2-온(2.03g, 7.5mmol)의 CHCl₃(24mL) 용액에 PCl₅(6.25g, 30.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 승온시켜 16시간동안 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 후에 혼합물을 얼음물(25mL)에 붓고, CHCl₃(25mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과하며, 농축시켜 암갈색 고체인 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3-디클로로피페리딘-2-온(1-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-3,3-dichloropiperidin-2-one)(2.60g, 조품)이 얻어졌다. 상기 조품은 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 339(M+1).

단계G: 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-3,3-디클로로피페리딘-2-온(2.54g, 7.5 mmol)을 모프폴린(35mL)에 용해시키고, 130℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 얻은 조품을 물(20mL)에 용해시키고, EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과하며, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=40：1)로 정제하여 갈색 오일 모양의 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온(1-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one)(1.70 g, 조품)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 271(M+1).

단계H: 4-메톡시아닐린(4-methoxyaniline)(19.71g, 160mmol)의 EtOH(40mL) 용액에 HCl용액(40mL, 12M)을 첨가하고, 그 후에 -5℃에서 NaNO₂(12.14g, 176mmol)의 수용액(60mL)을 천천히 첨가하며, 20분간 걸렸다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음에, 순서대로 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate)(26.34g, 160mmol), EtOH/H₂O(400mL, 9：1)과 NaOAc(20.99 256mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에 25℃로 승온시켜 2시간동안 교반하였다. 여과시켜 고체를 수집하며, H₂O(50mL×3)로 세정하고 건조시켜 황녹색 고체인 메틸 (Z)-에틸-2-클로로-2-(2-(4-메톡시페닐)히드라조노)아세테이트(methyl (Z)-ethyl-2-chloro-2-(2-(4-methoxyphenyl)hydrazono)acetate)(15g, 36%)가 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.29 (br s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.38 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3 H).

단계I: 1-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-3-모르폴리노-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온과 메틸 (Z)-에틸-2-클로로-2-(2-(4-메톡시페닐)히드라조노)아세테이트를 EtOAc(40mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 NEt₃(1.26g, 12.5mmol)을 첨가하고 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키켜 물(30mL)에 붓고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세정하고, 무수Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고 농축시켜 노란색 고체인 중간체(3.00g, 조품)가 얻어졌다. MS (ESI) m/z: 574(M+1). 상기 중간체를 DCM(25mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 TFA(2.5mL)를 첨가하고, 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 25℃에서 반응 혼합물에 NaHCO₃(10g, 0.12mol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=50：1~20：1)로 정제하여 갈색 오일모양의 에틸 6-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(800mg, 조품)이 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 487(M+1).

단계J: 에틸 6-(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(779mg, 1.6mmol), 10% Pd/C(500mg)의 MeOH(20mL) 용액을 50 psi의 H₂압력하에 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 노란색 고체인 에틸 6-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(700mg, 조품)가 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 397(M+1).

단계K: 0℃에서 에틸 6-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(674 mg, 1.7 mmol)의 AcOH(10mL) 용액에 NaNO₂(704mg, 10.2mmol) 의 수용액(2mL)을 첨가하고, 첨가 완료 후에 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(30mL)에 붓고, EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세정하고, 무수Na₂SO₄로 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(PE=1:2~1:1 EA)로 정제하여 노란색 고체인 중간체(520mg, 71%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 426(M+1).

단계L: 중간체(510mg, 1.2mmol)의 MeOH(20mL) 용액에 NH₄Cl(386mg, 7.2mmol)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 여로조로 나누어 Zn분말(471mg, 7.2mmol)을 첨가하며, 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=30：1~10：1)로 정제하여 백색 고체인 에틸 6-(3-아미노-3-아아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(3-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(370mg, 74%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 412(M+1).

단계M: 0℃에서 에틸 6-(3-아미노-3-아아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(206mg, 0.5mmol)의 DCM(5mL) 용액에 NEt₃(111mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 이어서 5-브로모펜타노일클로라이드(5-bromopentanoyl chloride)(120mg 0.6mmol)의 DCM(1mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음에 포화된 NaHCO₃ 용액(10mL)에 붓고, DCM(10mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：EA=1：1~1：3)로 정제하여 백색 고체인 중간체(235mg, 81%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 574(M+1).

단계N: 중간체(230mg, 0.4mmol)의 DMF(5mL) 용액에 NaH(21mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된NH₄Cl 수용액(20mL)에 붓고, EtOAc(20mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과하며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：EA=1：1~1：2)로 정제하여 백색 고체인 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(2-oxopiperidin-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(110mg, 55%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 494(M+1).

단계O: 밀봉된 튜브안에서 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(109mg, 0.2mmol)를 NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(6mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)로 희석하였다. 혼합물을 EA(25mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과시키며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(45mg, 44%)이 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.65 (br s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.61-3.53 (m, 4 H), 3.28-3.26 (m, 2 H), 3.03-2.98 (m, 4 H), 2.74-2.72 (m, 1 H), 2.19-2.16 (m, 2 H), 1.74-1.68 (m, 4 H), 1.60-1.57 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 465(M+1).

실시예13

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(3-oxomorpholino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

단계A: 2-(2-클로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy)acetic acid)(46mg, 0.33mmol)의 DCM(0.5mL)용액, HATU(125mg, 0.33mmol)를 DCM(2.0mL)에 첨가하고, 이어서 DIPEA(76mg 0.60mmol)를 첨가하며, 혼합물을 25℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 25℃에서 에틸 6-(3-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(3-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(123mg, 0.30mmol)가 용해된 DCM(0.5mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 용액(10mL)에 붓고, DCM(10 mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과시키며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：EA=1：1~0：1)로 정제하여 노란색 오일 모양의 에틸 6-(3-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 6-(3-(2-(2-chloroethoxy)acetamido)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(80 mg, 50%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 532(M+1).

단계B: 에틸 6-(3-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(80mg, 0.15mmol)를 DMF(5mL) 용액에 용해시키고, 0℃에서 상기 용액에NaH(6mg, 0.15mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액(20mL)에 붓고, EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조하고 여과하며 농축시켜 노란색 오일모양의 조품인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(3-(3-oxomorpholino)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)가 얻어졌으며, 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 496(M+1).

단계C: 밀봉된 튜브안에서 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(15mg, 0.03mmol)를 NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(5mL)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(30mL)에 붓고, EA(230mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 건조시키고 여과시키며 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(6mg, 42%)가 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.65 (br s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81-3.78 (m, 2 H), 3.61-3.57 (m, 2 H), 3.55-3.52 (m, 2 H), 3.36-3.32 (m, 2 H), 3.11-3.08 (m, 2 H), 3.01-2.97 (m, 2 H), 2.76-2.74 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 465(M+1).

실시예14

1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-메톡시페닐-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2-methoxyphenyl-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)

반응 절차:

단계A: -10℃에서 LiHMDS(17.4mL, 17.4mmol)을 에틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(5.00g, 15.8mmol)의 DMF(50mL) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 다음에 0℃에서 P,P-디페닐포스핀아미드 (P,P-diphenylphosphinic amide)(4.4g, 19.1mmol)의 DMF(20mL) 용액을 한방울 씩 첨가하고, 18℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(150mL)에 붓고, EA(150mL×3)로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄으로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=4：1~1：2)로 정제하여 백색 고체인 메틸 6-아미노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 6-amino-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(3.3g, 63%)가 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 5.04 (brs, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계B: 메틸 6-아미노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(3.3g, 0.01mol)의 DMF(35mL) 용액에 2,2-비스(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(2,2-bis(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane)(2.86g, 0.01mol)과 K₂CO₃(1.38, 0.01 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열시켜 16시간동안 지속하였다. 18℃로 냉각시키고, 혼합물을 물(100mL)에 붓고, EtOAc(100mL×2)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키며, 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=1：1)로 정제하여 백색 고체인 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(0.9g, 20%)가 얻어졌다.

단계C: 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(700mg, 1.54mmol)를 아세톤(acetone)(10mL)과 물(1mL) 의 혼합용액에 첨가하고, 이어서 TsOHㆍH₂O(132mg, 0.77mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열시켜 20시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후에 포화된NaHCO₃ 용액에 붓고, EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(PE：EA=1：2)로 정제하여 백색 고체인 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(4-옥소피페리딘-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-oxopiperidin-1-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(250mg, 39%)가 얻어졌다.

단계D: 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(4-옥소피페리딘-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(350mg, 0.849mmol)의 메탄올(6mL) 용액에 NH₄OAc(77mg, 1.27mmol)와 NaBH₃CN(107mg, 1.69mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)에 붓고, DCM(50mL)으로 추출하였다. 수성층을 수집한 다음에 동결 건조시켜 용매를 제거하여 백색 고체인 메틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 6-(4-aminopiperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(300mg, 조품)가 얻어졌다. LCMS(ESI) m/z: 414(M+1).

단계E: 메틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(300mg, 0.726mmol, 조품)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 상기 용액에 DIPEA(112mg, 0.871mmol)와 5-브로모펜타노일클로라이드(5-bromopentanoyl chloride)(158mg, 0.799mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 수용액에 첨가하고 EtOAc(300mL×2)로 추출하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(EA)로 정제하여 노란색 고체인 메틸 6-(4-(5-브로모펜탄아미도)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 6-(4-(5-bromopentanamido)piperidin-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(200mg, 48%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 576 (M+1), 578 (M+3).

단계F: 0℃에서 메틸 6-(4-(5-브로모펜탄아미도)피페리딘-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(200mg, 0.347mmol)의 DMF(3mL) 용액에 NaH(14mg, 0.347mmol)을 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 NH₄Cl 수용액(30mL)에 첨가하고 EA(30mL×2)로 세정하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(EA：MeOH =30：1)로 정제하여 백색 고체인 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-옥소-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(methyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2-oxo-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate)(120mg, 69%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 596 (M+1).

단계G: 밀봉된 튜브안에서 메틸 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-옥소-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복실레이트(150mg, 0.303mmol)를 NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(8mL)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열시켜 16시간동안 지속하였다. 혼합물을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×2)로 추출하며, 유기물을 염수로 세정하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCl)로 정제하여 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-메톡시페닐-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드(1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(2-methoxyphenyl-[1,4'-bipiperidin]-1'-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide)(10mg, 7%)가 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.67 (brs, 1H), 7.46 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.40 (brs, 1H), 7.31 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 6H), 1.50-1.47 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 567 (M+1).

실시예15

1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

반응 절차:

단계A: 3-(메톡시카르보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (3-(methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(1g, 3.62mmol)의 DMF(10mL) 용액에 HATU(1.65g, 4.34mmol), DIEA(0.93g, 7.24mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate)(0.87g, 4.34mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(60mL)에 첨가하고 EtOAc(60mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=3：1~1:2)로 정제하여 백색 고체인tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(3-(methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)piperidine-1-carboxylate)(1.1g, 68%)이 얻어졌다.

단계B: 0℃에서 tert-부틸 4-(3-(메톡시카르보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(1g, 2.18mmol)의 DMF(10mL) 용액에 NaH(0.131g, 3.27mmol)을 첨가하고, 이어서 알릴 카보노클로리데이트(allyl carbonochloridate (0.524g, 4.36mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)에 첨가하고 EtOAc(50mL×2)로 추출하며, 염수로 세정하고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=8：1~3:1)로 정제하여 무색 액체인 tert-부틸 4-(N-((알릴옥시)카르보닐)-3-(메톡시카르보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(N-((allyloxy)carbonyl)-3-(methoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)piperidine-1-carboxylate)(700mg, 59%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1).

단계C: 4M HCl/EtOAc(15ml) 용액에 tert-부틸 4-(N-((알릴옥시)카르보닐)-3-(메톡시카르보닐)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미도)피페리딘-1-카르복실레이트(770mg, 1.42mmol)를 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 농축시켜 백색 고체인 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl)(piperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(600mg, 95%)가 얻어졌다.

단계D: 0℃에서 에틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(100mg, 0.226mmol)의 AcOH(4mL) 용액에 NaNO₂(78mg, 1.13mmol) 수용액(2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 다음에 물(10mL)에 첨가하고 EA(20mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 노란색 고체인 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-니트로소피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl)(1-nitrosopiperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(90mg, 조품)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 472 (M+1).

단계E: 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-니트로소피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl) (1-nitrosopiperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(450mg, 0.849mmol)의 AcOH(6mL) 용액에 Zn 분말(276mg, 4.24mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한 다음에 물(20mL)에 첨가하고 EtOAc(30mL×2)로 추출하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 동결 건조에 의해 소량의 AcOH를 제거하여 노란색 고체인 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-아미노피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl)(1-aminopiperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(400mg, 91%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).

단계F: 2-(2-클로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy)acetic acid)(181mg, 1.31mmol)의 DCM(5mL) 용액에 HATU(399mg, 1.05mmol)와 DIEA(225mg, 1.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음에 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-아미노피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(400mg, 0.875mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(20mL)에 첨가하고, DCM(30mL×2)으로 추출하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=5：1~1:1)로 정제하여 노란색 고체인 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl)(1-(2-(2-chloroethoxy)acetamido)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(400mg, 79%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 578 (M+1).

단계G: 0℃에서 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-(2-(2-클로로에톡시)아세트아미도)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(350mg, 0.606mmol)의 DMF(5mL) 용액에 NaH(29mg, 0.727mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반한 다음에 물(20mL)에 첨가하고, DCM(30mL×2)로 추출하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 백색 고체인 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(((allyloxy)carbonyl)(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(300mg, 91%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 542 (M+1).

단계H: 에틸 메틸 5-(((알릴옥시)카르보닐)(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(360mg, 0.664mmol)의 DCM(4mL) 용액에 Pd(PPh₃)₄(76mg, 0.066mmol)와 모르폴린(morpholine)(200uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 다음에 물(20mL)에 첨가하고, DCM(30mL×2)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(EA)로 정제하여 백색 고체인 에틸 메틸 1-(4-메톡시페닐)-5-((1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 1-(4-methoxyphenyl)-5-((1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(200mg, 65%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 458 (M+1).

단계I: 밀봉된 튜브안에서 NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(5mL)에 에틸 메틸 1-(4-메톡시페닐)-5-((1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(200mg, 0.452mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(50mL)에 첨가하고, DCM(50mL×3)으로 추출하였으며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide(42mg, 21%)가 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 5H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H).

실시예16

1-(4-메톡시페닐)-N⁵-메틸-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-methyl-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계 A: 에틸 1-(4-메톡시페닐)-5-((1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-5-((1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(100mg, 0.219mmol)를 DMF(2ml)에 용해시켰다. 0℃에서 여러조로 나누어 수소화나트륨(hydride)(13mg, 0.329mmol)과 요오도메탄(iodomethane)(62mg,0.438mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 물(10mL)에 첨가하고, DCM(15mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하며, 농축시켜 얻은 조질의 잔류물은 직접 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 472.1 (M+1).

단계 B: NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(5mL)에 메틸 1-(4-메톡시페닐)-5-(메틸(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)- 1H-피라졸-3-카르복실레이트(methyl 1-(4-methoxyphenyl)-5-(methyl(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(100mg, 0.212mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃의 고압 반응기에 넣고 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 물(10mL)에 첨가하고, EtOAc(20mL×3)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물이 얻어졌다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz 2 H), 6.90 (s, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.96 (brs, 4 H), 2.74 (s, 3 H), 1.76 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2 H), 1.18 - 1.64 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 457.2 (M+1).

실시예17

N⁵-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계A: N⁵-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드는 실시예16에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~K를 거쳐 제조된다. 단계A에서, 브로모에탄으로 요오도메탄을 대체하였다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 1.03 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.35 (s, 2 H), 1.80 (s, 2 H), 2.53 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 2.94 (brs, 2 H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.97 (brs, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 2 H), 7.14 - 7.39 (m, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 471.2 (M+1).

실시예18

N⁵-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-cyclopropyl-1-(4-methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계A: Tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)(8g, 40.2mmol), 시클로프로판아민(cyclopropanamine)(2.52g, 44.2mmol)과 AcOH(2.41g, 40.2mmol) 를 MeOH(15mL)에 첨가하고, 30℃에서 5시간동안 교반하였다. 0℃에서 상기 용액에NaBH₃CN(3.53g,56.2mmol)을 여러조로 나누어 첨가하고, 첨가 완료 후에 반응 혼합물을 30℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조품을 실리카겔크로마토그래피(PE：EA=3：1~1：1)로 정제하여 무색 오일 모양의 Tert-부틸 4-(시클로프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(cyclopropylamino)piperidine-1-carboxylate)(5g, 52%)가 얻어졌다. ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.90 - 4.16 (m, 2H), 2.66 - 2.89 (m, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.82 - 1.97 (m, 2H),1.45 (s, 10H), 1.15 - 1.33 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.30 - 0.36 (m, 2H).

단계B: N⁵-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드를 실시예15에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~I를 거쳐 제조된다. 단계A에서, 시클로프로판아민으로 아미노를 대체하였다. 조질의 생성물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(34mg, 35%)이 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.37 - 3.50 (m, 4H), 2.91 - 3.04 (m, 2H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 1.84 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 2H), 0.38 - 0.63 (m, 4H).

실시예19

1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxyphenyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계A: 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드를 실시예15에 기재된 제조방법에 따라 제조하며, 단계A~I를 거쳐 제조된다. 단계A에서, Tert-부틸4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트로 Tert-부틸 Tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 대체하였다. 조질의 생성물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(11.5mg, 17%)이 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 3H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.80-1.75(m, 1H).

실시예20

N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

반응 절차:

단계A: 0℃에서 tert-부틸 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate)(100g, 0.5mol)의 DCM(1L) 용액에 트리메틸아민(triethylamine)(101g, 1.0mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 다음에 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(62.7g, 0.55mol)를 한방울 씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고, 혼합물을 순서대로 NaHCO₃ 용액(200mL×2)과 물(200mL×3)로 세정하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-1-carboxylate)(130g, 92.2%)가 얻어졌다.

단계B: tert-부틸 4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy) piperidine-1-carboxylate)(130g, 0.466mol)의 DMF(1L) 용액에 프탈이미드칼륨염(Phthalimide potassium salt　)(92.3g, 0.699mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 백색 고체를 분리하고 여과하였다. 백색 고체를 DCM에 용해시키고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 필요한 생성물(55g, 36%)이 얻어졌다.

단계C: 0℃에서 tert-부틸 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)piperidine-1-carboxylate)(55g, 0.167mol)의 DCM(500ml) 용액에 TFA(100ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음에 감압시켜 용매를 제거하여 얻어진 조질의 생성물은 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계D: 0℃에서 2-(피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온)(2-(piperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione)(30g, 0.13mol)의 AcOH(350mL) 용액에 아질산 나트륨(Sodium nitrite)(18g, 0.26mol)의 수용액(150mL)을 첨가하고, 첨가 완료 후에 혼합물을 30℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(500mL)에 붓고, 백색 고체를 분리하고 여과하였다. 백색 고체를 DCM에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃ 용액(300mL×4)으로 세정하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 필요한 생성물(248g, 73.4%)이 얻어졌다.

단계E: 0℃에서 2-(1-니트로소피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온(2-(1-nitrosopiperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione)(6.5g, 0.025mol)의 DCM(75ml)과 MeOH(250ml)의 혼합 용액에 Zn분말(6.5g, 0.1mol)과 NH₄Cl(5.4g, 0.1mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, 15℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 DCM(300mL×6)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(DCM：MeOH=20：1)로 정제하여 노란색 고체인 2-(1-아미노피레리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온(2-(1-aminopiperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione)이 얻어졌다.

단계F: 2-(2-클로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy) acetic acid)(6.2g, 0.0449mol), HATU(18.6g, 0.049mol)와 DIEA(6.8g, 0.049mol)를 DMF(150mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 20분간 교반한 다음에 2-(1-아미노피레리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온(2-(1-aminopiperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione)(10.0g, 0.0408mol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에 혼합물을 물(200mL)에 붓고, 백색 고체를 분리하고 여과하였다. 고체를 DCM(300mL)에 용해시키고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(2-(2-chloroethoxy)-N-(4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)piperidin-1-yl)acetamide(12.5g, 83.9%)가 얻어졌다.

단계G: 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(12.5g, 0.038mol)의 DMF(300mL) 용액에 수소화 나트륨(sodium hydride)(1.5g, 0.042 mol)을 첨가하는데 1시간 걸렸다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응이 끝난 후에 혼합물을 물(300mL)에 붓고, 백색 고체를 분리하고 여과하였다. 백색 고체를 DCM(300mL)에 용해시키고, 물로 세정하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 백색 고체인 생성물(9.0g, 79.6%)이 얻어졌다.

단계H: 2-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (2-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)isoindoline-1,3-dione)(9.0g, 0.027mol)의 MeOH(300ml) 용액에 메탄아민(methanamine)(10.6ml, 0.136mol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에 감압시켜 용매를 제거하여 조질의 생성물이 얻어졌다. 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물(2.0g, 37%)이 얻어졌다.

단계I: 디히드로-2H-피란-4(3H)-온(dihydro-2H-pyran-4(3H)-one)(5g, 0.05mol)의 MeOH(60mL) 용액에tert-부틸 tert-부틸 히드라진카르복실레이트(tert-butyl tert-butyl hydrazinecarboxylate)(7.92g, 0.06mol), AcOH(500uL) 및 NaBH₃CN(6.3g, 0.1mol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100mL)에 용해시키고, 물(80mL)로 세정하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(PE : EA = 5:1~1:1)로 정제하여 백색 고체인 tert-부틸 tert-부틸 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진카르복실레이트(tert-butyl tert-butyl 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)hydrazinecarboxylate)(10g, 92%)가 얻어졌다.

단계J: tert-부틸 tert-부틸 2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진카르복실레이트(11g, 0.05mol)의 DCM(100mL)용액에 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)(10mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하고 농축시켜 얻어진 조품 (테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진트리플루오로아세테이트염((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)hydrazine trifluoroacetate salt)(6g, 조품)은 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계K: (테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진트리플루오로아세테이트염(6g, 조품)의 MeOH(80mL) 용액에 에틸 메틸 3-(푸란-2-일)-3-옥소프로파노에이트(ethyl methyl 3-(furan-2-yl)-3-oxopropanoate)(10 g, 51.7 mmol)와 TsOH ㆍ H₂O(9.8g, 51.7mmol)을

첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)에 붓고, EtOAc(100mL×2)로 추출하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔크로마토그래피(PE : EA = 10:1~1:1)로 정제하여 노란색 고체인 에틸 메틸 5-(푸란-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-(furan-2-yl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(3.7 g, 26%)가 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 277 (M+1).

단계L: 에틸 메틸 5-(푸란-2-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1g, 3.62mmol)의 MeCN(12mL)과 H₂O(6mL) 혼합 용액에 NaH₂PO₄(2.17g, 18.1mmol)와 NaClO₂(3.27g, 36.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 다음, 혼합물을 포화된 NaHSO₃ 수용액(50mL)에 붓고, EtOAc(50mL×2)로 추출하며, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 노란색 고체인 3-(메톡시카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(3-(methoxycarbonyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)(500mg, 조품)이 얻어졌다.

단계M: 3-(메톡시카르보닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(150mg, 0.59mmol)의 DMF(4mL) 용액에 HATU(269mg, 0.707mmol), DIEA(152mg, 1.18mmol)와 4-(4-아미노피페리딘-1-일)모르폴린-3-온) (4-(4-aminopiperidin-1-yl)morpholin-3-one)(117mg, 0.59mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한 다음에 물(30mL)에 붓고, EtOAc(40mL×2)로 추출하며, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 TLC(EA)로 정제하여 노란색 오일 모양의 에틸 메틸 5-((1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(ethyl methyl 5-((1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)carbamoyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)(170mg, 조품)이 얻어졌다. LCMS (ESI) m/z: 436 (M+1).

단계N: 밀봉된 튜브안에서, NH₃(기체)를 통과시킨 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol) 용액(10mL)에 에틸 메틸 5-((1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)카르바모일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(170mg, 조품)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후에 혼합물을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×2)로 추출하였다. 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체인 N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(9.1mg, 5%)가 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.48-8.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 4H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 6H), 3.01-3.98 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 2H).

실시예21

1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N⁵-(1-(옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-N⁵-(1-(oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계A: 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N⁵-(1-(옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드는 실시예20에 기재된 방법에 따라 제조하며, 단계I~N를 거쳐 제조된다. 단계I에서, t-부틸 벤질-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(t-butyl benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)로 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (dihydro-2H-pyran-4(3H)-one)을 대체하였다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(15mg, 17%)이 얻어졌다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 3H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 6H), 2.12-2.09 (m, 4H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 2H).

실시예22

1-(4-메톡시시클로헥실)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드(1-(4-Methoxycyclohexyl)-N⁵-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxamide)

단계A: 1-(4-메톡시시클로헥실)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드는 실시예20에 기재된 방법에 따라 제조하며, 단계A~I를 거쳐 제조된다. 단계A에서, 4-메톡시시클로헥사논(4-methoxycyclohexanone)으로 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (dihydro-2H-pyran-4(3H)-one)을 대체하였다. ¹HNMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 6H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H).

실시예23

4-(4-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-(Difluoromethoxy)phenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)

반응 절차:

단계A: 0℃에서 6-(1-벤질피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(7.5g, 15.5mmol)의 CH₃CN(250mL) 용액에 CAN(60g, 0.11mol)의 수용액(150mL)을 한방울 씩 첨가하였다. 혼합물을 2℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된NaHCO₃용액으로 pH=9로 조정한 다음에 여과시켰다. 여과액을 분리하고 유기층을 농축시키며, 실리카겔컬럼크로마토그래피(DCM：MeOH=200：1~20：1)로 정제하여 오일 모양의 6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(13.5g, 60%)이 얻어졌다.

단계B: 0℃에서 6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(3.5g, 9.25mmol)의 DCM(50mL) 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란((2-(chloromethoxy)ethyl)trimethylsilane)(3.1g, 18.5mmol)과 Et₃N(5.5mL, 37mmol)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음에 혼합물을 DCM(100mL×2로 추출하였다. 화합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(PE：EA=3：1)로 정제하여 노란색 오일 모양의 6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(2.0g, 40%)이 얻어졌다.

단계C: 6-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(4.0g, 7.86mmol)과 Pd/C(0.8g, 10%)의 메탄올(50mL) 용액을 50psi 수소 압력하여 60℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 6-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(3.0g, 90%)이 얻어졌으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계D: 15~20℃에서 6-(피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(3.0g, 90%)(3.0g, 7.2mmol)의 아세트산(30mL) 용액에 아질산 나트륨(sodium nitrite)(2.5g, 35.8mmol)의 수용액(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(PE：EA=5：1~2：1)로 정제하여 노란색 고체 모양의 6-(1-니트로소피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(3.0g, 94%)이 얻어졌다.

단계E: 0℃에서 6-(1-니트로소피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(2.5g, 5.6mmol)과 NH₄Cl(1.5g, 27.9mmol)의 MeOH(40mL) 용액에 Zn분말(1.8g, 27.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물로써 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(2.4g, 100%)이 얻어졌으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용되었다.

단계F: 12℃에서 DMF(30mL) 용액에 2-(2-클로로로에톡시)아세트산(2-(2-chloroethoxy)acetic acid)(0.93g, 6.7mmol), HATU(2.6g, 6.7mmol) 및 DIPEA(2.6mL)를 첨가하고, 이어서 6-(1-아미노피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온(6-(1-aminopiperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one)(2.4g, 5.6mmol)의 DMF(10mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 12℃에서 16시간동안 교반하였다. 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시키며, 실리카겔컬럼크로마토그래피(PE：EA=1：1~0：1)로 정제하여 오일 모양의 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(2-(2-chloroethoxy)-N-(4-(7-oxo-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)acetamide)(2.8g, 92%)가 얻어졌다.

단계G: 2-(2-클로로에톡시)-N-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(2.8g, 5.1mmol)를 DMF(30mL) 용액에 용해시키고, 0℃에서 용액에 NaH(305mg, 7.6mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액에 첨가하고, EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 화합된 유기물을 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜 백색 고체인 4-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(7-oxo-3-(trifluoromethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)(2.2g, 84%)이 얻어졌다.

단계H: 0℃에서 4-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(2.3g, 4.4mmol)을 DCM(30mL)과 2,2,2-트리플루오로아세트산(2,2,2-trifluoroacetic acid)(8mL)의 혼합 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(PE：EtOAc=1：1~0：1)로 정제하여 점성 고체인 4-(4-(1-(히드록시메틸)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)(1.6g, 93%)이 얻어졌다.

단계I: 4-(4-(1-(히드록시메틸)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(1.5g, 3.6mmol)과 NH₃.H₂O(2.0mL)를 MeOH(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 2℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 백색 고체인 4-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)(1.2g, 82 %)이 얻어졌다.

단계J: 2℃에서 4-(4-(7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(60mg, 0.2mmol), 4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산(4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)(60mg, 0.4mmol), 4Å 분자체(molecular sieve)(1g) 및 트리에틸아민(triethylamine)(0.5mL)을 디클로로메탄(dichloromethane)(2.0mL)에 첨가하고, 질소 보호하에Cu(OAc)₂(28mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. O₂분위기에서 혼합물을 2℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 여과액을 농축시키며, 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 4-(4-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)(30mg, 37%)이 얻어졌다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz)

δ 7.64 (dd, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 2H), 7.30 (dd, J ₁ = 8.0 Hz, J ₂ = 3.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).

실시예24

4-(4-(1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(트리플로오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(6-Chloronaphthalen-2-yl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one

단계A: 4-(4-(1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(트리플로오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (6-클로로나프탈렌-2-일)보론산((6-chloronaphthalen-2-yl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. 조질의 생성물을 예비 HPLC(FA)로 정제하여 백색 고체인 표제화합물이 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d _6, 400 MHz) δ 8.22-8.19 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H).

실시예25

2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(2-Fluoro-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile)

단계A: 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-시아노-4-플루오로페닐)보론산((3-cyano-4-fluorophenyl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 8.32 (dd, J ₁ = 6.4 Hz, J ₂ = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J ₁ = 7.2 Hz, J ₂ = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H).

실시예26

4-(4-(1-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-yl)-7-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)

단계A: 4-(4-(1-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)보론산((3-aminobenzo[d]isoxazol-5-yl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H).

실시예27

3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(3-(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile)

단계A: 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-시아노페닐)보론산((3-cyanophenyl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H).

실시예28

4-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-7-oxo-3-(3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)

단계A: 4-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산((3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).

실시예29

4-(4-(1-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온(4-(4-(1-(3-Fluoronaphthalen-2-yl)-7-oxo-3-(3-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-6(7H)-yl)piperidin-1-yl)morpholin-3-one)

단계A: 4-(4-(1-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-플루오로나프탈렌-2-일)보론산((3-fluoronaphthalen-2-yl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09-7.02 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).

실시예30

2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(2-(Difluoromethoxy)-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile)

단계A: 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴은 실시예24의 단계J에 기재된 방법에 따라 제조하며, 그 중에서 (3-시아노-4-(디플로오로메톡시)페닐)보론산((3-cyano-4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)으로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(difluoromethoxy)phenyl)boronic acid)을 대체하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J ₁ = 9.2 Hz, J ₂ = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H).

실시예31

3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(3-(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide)

단계A: 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴(3-(7-Oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzonitrile)(100mg, 0.205mmol)과 K₂CO₃(57mg, 0.41mmol)을 DMSO(2mL)에 용해시키고, 혼합물에 H₂O₂(21mg, 0.615mmol)를 첨가하며, 혼합물을 20℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화Na₂S₂O₃(5mL) 수용액으로 세정하고, EtOAc(10mL×2)로 추출하고, 농축시켰다. 조질의 잔류물을 예비 HPLC(HCOOH)로 정제하여 백색 고체인 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(10.2mg, 10% 수율)가 얻어졌다. ¹HNMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 2H).

실시예32

2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2-Fluoro-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide)

단계A: 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드는 실시예31의 단계A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. ¹HNMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H).

실시예33

2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드(2-(Difluoromethoxy)-5-(7-oxo-6-(1-(3-oxomorpholino)piperidin-4-yl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)benzamide)

단계A: 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드는 실시예31의 단계A에 기재된 방법에 따라 제조하였다. ¹HNMR (DMSO-d ₆ _, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 4H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H).

실시예1 : 체외 연구

IC₅₀값을 측정하는 것에 의해 화합물이 인간과 쥐의 Xa 인자 또는 다른 효소, 예를 들면, 트롬빈 또는 트립신에 대한 억제능력을 평가하며, IC₅₀값은 억제 상수 K_i와 관련된다. 현색 측정은 정제된 효소를 사용한다. FlexStation III (Molecular Devices)로 37℃에서 시간경과에 따른 선형부분(일반적으로 기질 첨가 후의 2~10분)의 405nm에서의 흡광도 변화를 측정하는 것에 의해 발색 기질의 가수 분해 초기속도를 측정한다. 가수 분해의 상대 속도(비-억제 대조군과 비교함) 대 시험 화합물의 농도의 대수 곡선을 그린 후에, 선형 회귀를 계산함으로써 기질 가수 분해 속도를 50% 감소시키는 억제제의 농도를 측정한다. Cheng-Prusoff equation: K_i = IC₅₀/ (1+[S]/K_m)에 의해 효소 억제 상수(K_i)를 계산하며, [S]는 기질 농도이고, K_m은 Lineweaver-Burk작도에 의해 확정된 Michaelis-Menten상수이다. GraphPad Prism 소프트웨어로 시험 화합물의 IC₅₀값을 얻는다. 곡선은 《S형 용량 반응(가변 슬로프(variable slope)》을 사용하여 조정된다.

인간/쥐 혈액응고인자Xa 분석:

Tris-HCl 완충액(50 mM, pH 8.3, 150 mM NaCl)으로 인간 또는 쥐의 혈액응고인자Xa 활성 억제 작용을 측정하였다. 50μL 인체 혈액응고인자Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc; 최종 농도는 8.36nM) 또는 50μL 쥐 혈액응고인자Xa(Enzyme Research Laboratories, Inc; 최종 농도는 57.5nM)의 완충액을 Greiner 384 마이크로타이터 플레이트의 적절한 웰에 한방울 씩 첨가하는 방법으로 IC₅₀을 측정하였다. 2％（V / V）DMSO 2μL를 함유하는 측정 완충액(비-억제 대조군) 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 2％（V / V）DMSO 함유 측정 완충액에 희석하고, 48μL 기질S-2222（Chromogenix; 화학식: Bz-IIe-Glu(γ-OR)-Gly-Arg- pNAㆍHCl R=H (50%), R=CH₃ (50%))의 측정 완충액을 첨가하며, 최종 농도는0.172 mM이다. 상기 실험에서 시험 화합물과 효소를 10분간 예비 배양한 다음에 기질S-2222을 첨가하여 100μL의 최종 체적(final volume)을 얻음으로써 실험을 시작하였다.

K_i< 10 μM의 시험 화합물은 활성적인 것으로 간주되고, 본 발명은, 바람직하기로는 K_i<1 μM인 화합물을 선택하며, 보다 바람직하기로는 K_i<0.1 μM인 화합물을 선택하며, 더욱 바람직하기로는 K_i<0.01 μM인 화합물을 선택하며, 더더욱 바람직하기로는 K_i<0.001 μM인 화합물을 선택한다. 상술한 실험방법으로 측정한 바와 같이, 본 발명의 다수의 화합물은 K_i<0.1 μM이므로, 본 발명의 화합물은 효과적인 Xa억제제로 사용할 수 있다.

인간 트롬빈 분석:

완충액(10mM의 HEPES완충액, pH 7.4, 2 mM CaCl₂)으로 인간 트롬빈 활성 억제 작용을 측정하였다. Greiner 384 마이크로타이터 플레이트의 적절한 웰을 선택하여 IC₅₀을 측정하였다. 인간 트롬빈(Sigma; T8885) 50μL을 함유하는 완충액의 최종농도는 0.05 NIH 단위/mL이고; 2％（V / V）DMSO 2μL를 함유하는 측정완충액(비억제 대조군) 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 2％（V / V）DMSO 함유 측정완충액에 희석하며; 기질 S-2238(Chromogenix; 화학식: H-D-Phe-Pip-Arg-pNAㆍ2HCl) 48μL을 함유하는 완충액을 첨가할 때, 최종 농도는 30μM이다. 상기 실험에서 시험 화합물과 효소를 10분간 예비 배양한 다음에 기질을 첨가하여 100μL의 최종 체적을 얻어 실험을 시작한다.

인간 트립신 분석:

완충액(50 mM Tris, pH 8.2 및 20 mM CaCl₂)으로 인간 트립신 활성 억제 작용을 측정하였다. Greiner 384 마이크로타이터 플레이트의 적절한 웰을 선택하여 IC₅₀을 측정하였다. 인간 트립신(Sigma; T6424) 50μL을 함유하는 완충액의 최종농도는 0.39 BAEE 단위/mL이고; 2％（V / V）DMSO 2μL를 함유하는 측정완충액(비억제 대조군) 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 2％（V / V）DMSO 함유 측정완충액에 희석하며; 기질 S-2222(Chromogenix)을 함유하는 완충액의 최종 농도는 30μM이다. 상기 실험에서 시험 화합물과 효소를 10분간 예비 배양한 다음에 기질 48μL을 첨가하여 100μL의 최종 체적을 얻어 실험을 시작한다.

프로트롬빈 분석:

시험 화합물이 프로트롬빈에 대한 활성은 트롬빈 생성을 통해 측정된다. 간단히 말하면, 10 mM HEPES 완충액과 pH 7.4, 2 mM CaCl₂에서 12.5μL 인간 인자Xa를 배양하고, 최종 농도는 0.5 nM이며, 37℃에서 12.5μL 인간 혈소판(1 × 10⁷ mL^- ¹)을 10분간 첨가하였다. 25μL 프로트롬빈을 첨가하여 반응을 시작하고, 최종 농도는 0.5 μM이며, 2％（V / V）DMSO 2μL를 함유하는 측정완충액(비억제 대조군) 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 2％（V / V）DMSO 함유 측정완충액에 희석하였다. 20분 후에 48μL 기질 S-2238(Chromogenix)를 첨가하여 최종 농도가 50μM일 때 트롬빈 활성을 측정한다.

본 발명 화합물 체외 선별 결과

테스트된 샘플 (표제화합물)	hfXa Ki (nM)	rfXa Ki (nM)	트롬빈 K_i (nM)	트립신 K_i (nM)	프로트롬빈 Ki (nM)
Apixaban	A	B	D	D	A
1	A	A	D	D	A
2	A	A	D	D	A
3	A	A	D	D	A
4	A	B	D	D	A
5	B	B	D	D	A
6	A	B	D	D	A
7	A	B	D	D	A
8a	C	B	N/A	N/A	N/A
8b	A	B	D	D	B
9	B	N/A	N/A	N/A	N/A
10	A	C	D	D	C
11	A	B	D	D	A
12	B	N/A	N/A	N/A	N/A
13	B	N/A	N/A	N/A	N/A
14	A	C	D	D	A
15	B	N/A	N/A	N/A	B
16	C	N/A	N/A	N/A	N/A
17	C	N/A	N/A	N/A	N/A
18	C	N/A	N/A	N/A	N/A
19	C	N/A	N/A	N/A	N/A
20	B	N/A	N/A	N/A	N/A
21	C	N/A	N/A	N/A	N/A
22	C	N/A	N/A	N/A	N/A
23	A	B	D	D	A
24	A	A	D	D	A
25	C	N/A	N/A	N/A	N/A
26	A	A	D	D	A
27	B	N/A	N/A	N/A	N/A
28	A	A	D	D	A
29	A	A	D	D	A
30	C	N/A	N/A	N/A	N/A
31	A	B	D	D	B
32	C	N/A	N/A	N/A	N/A
33	C	N/A	N/A	N/A	N/A

주기:

1. “a”와 “b”는 각각 SFC분리 후의 유분1과 유분2를 의미한다;

2. 상술한 효소 활성 테스트를 거친 화합물은 활성 크기 범위에 따라 A~D 네개의 구간으로 나누어지며, A≤10nm; 10nm＜B≤50nm; 1000nm＞C≥50nm; D≥1000nm; N/A는 테스트되지 않았음을 의미한다.

결론: 항응고제로서 일반적으로 알려져있는 아픽사반(apixaban)과 비교하면, 본 발명의 화합물은 그 특정된 항응고인자Xa활성을 통해 매우 강한 항응고활성을 나타내고 있다.

이상, 본 발명을 바람직한 실시예을 사용하여 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(I)
여기서,
X는 3-9원 카보사이클릭 고리 또는 이의 벤조 고리, 4-10원 헤테로사이클릭 고리 또는 이의 벤조 고리에서 선택되며;
Y, Z는 각각 독립적으로 4-9원 포화 헤테로사이클릭 고리에서 선택되며;
R_1-3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
R₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH, R₀₂에서 선택되며;
R₀₂는 C_1- ₁₀알킬, C_1- ₁₀알킬아미노, N, N-디(C_1-10알킬)아미노, C_1- ₁₀알킬옥실, C_1- ₁₀알킬아실, C_1- ₁₀알킬옥실카르보닐, C_1- ₁₀알킬술포닐, C_1- ₁₀알킬술피닐, C_3- ₁₀시클로알킬, C_3-10시클로알킬아미노, C_3- ₁₀헤테로시클로알킬아미노, C_3- ₁₀시클로알킬옥실, C_3- ₁₀시클로알킬아실, C_3- ₁₀시클로알킬옥실카르보닐, C_3- ₁₀시클로알킬술포닐, C_3- ₁₀시클로알킬술피닐에서 선택되며;
헤테로원자 또는 헤테로원자그룹은 각각 독립적으로 -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂ N(R_d6)-, -S(=O) N(R_d7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) - 및/또는 -S(=O)₂-에서 선택되며;
R_d3 _-d7은 각각 독립적으로 H, R₀₃에서 선택되며;
R₀₃은 C_1- ₁₀알킬, C_1- ₁₀알킬아실, C_1- ₁₀알킬옥실카르보닐, C_1- ₁₀알킬술포닐, C_1- ₁₀알킬술피닐, C_3- ₁₀시클로알킬, C_3- ₁₀시클로알킬아실, C_3- ₁₀시클로알킬옥실카르보닐, C_3- ₁₀시클로알킬술포닐, C_3-10시클로알킬술피닐에서 선택되며;
R₀₂, R₀₃은 선택적으로 R₀₀₁에 의해 치환되며;
R₀₀₁은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH₃)₂, NH(CH₃), NH₂, CHO, COOH, CF₃, (NH₂)CH₂, (HO)CH₂, CH₃, CH₃O, HC(=O), CH₃O C (=O), CH₃S (=O)₂, CH₃S (=O)에서 선택되며;
R₀₁, R₀₀₁, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로 R₁과 R₂, R₂와 R₃은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 공동으로 연결되어 5~7원 고리를 형성한다.
제1항에 있어서,
상기 X는

에서 선택되며, 여기서, R_11-16은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1-10알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
D₁₁은 -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되며;
R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3-10시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
다른 변수는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제2항에 있어서,
상기 X는

에서 선택되며, 여기서, R_101-107은 각각 독립적으로 CH₃O-, F, Cl, CN, NH₂, CF₃O-, CHF₂O-, -C(=O)NH₂, CH₃S(=O)₂-에서 선택되며, 다른 변수는 제 1 항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제3항에 있어서,
상기 X는

에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
구조단위
는

에서 선택되며, R_21-23은 각각 독립적으로H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며, 다른 변수는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제5항에 있어서,
상기 R_21-23은 각각 독립적으로 H, CN, CF₃, CH₃, CH₃CH₂, 시클로프로필, -C(=O)NH₂,
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,
상기 구조단위
는

에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 Y는
에서 선택되며,
여기서,
T_31-32는 각각 독립적으로 N 또는 C(R_t)에서 선택되며;
D_31-32는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(R_d1)(R_d2)-, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되고, 또한 양자는 동시에 단일 결합이 아니며;
R_t, R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
D_31-32가 C(R_d1)(R_d2)로부터 선택되는 경우, D₃₁과 D₃₂는 선택적으로 서로 연결되어 3-6원 고리를 형성하며;
다른 변수는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제8항에 있어서,
상기 Y는

에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
상기 Z는
에서 선택되며,
여기서,
T₄₁은 N 또는 C(R_t)에서 선택되며;
D_41-45의 0-3개는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(=O)N(R_d3)-, -N(R_d4)-, -C(=NR_d5)-, -S(=O)₂N(R_d6)-, -S(=O)N(R_d7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-에서 선택되고, 나머지는 C(R_d1)(R_d2)에서 선택되며;
R_t, R_d1, R_d2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH₂, CHO, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R₀₁에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬, C_3-10시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C₃ _- ₁₀시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C_1- ₁₀알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
다른 변수는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제10항에 있어서,
상기 Z는

에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(Ⅱ)

(Ⅲ)
여기서, Y₁, Y₂는 각각 독립적으로 N 함유 4-9원 포화 헤테로고리를 나타내고, Z₁은 아미드 결합을 포함하는 4-9원 포화 헤테로고리를 나타내며, Z₂는 4-9원 포화 헤테로고리를 나타내며, 다른 변수는 제 1 항~제11항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제12항에 있어서,
상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 4-(4-(1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
2) 1-(4-메톡시페닐)-6-(2'-옥소-[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온;
3) 1-(4-메톡시페닐)-6-(1-(2-옥소피롤리딘-1-일)-피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7(4H)-온;
4) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
5) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르보니트릴;
6) N'-시아노-1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2'-옥소[1,1'-바이피페리딘]-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스이미드아마이드;
7) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
8) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(1-(2-옥소피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
9) 1-(4-클로로페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
10) 7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
11) 1-(4-(디플루오로메틸)페닐)-7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
12) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(2-옥소피페리딘-1-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
13) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(3-(3-옥소모르폴리노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
14) 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-(2-메톡시페닐-[1,4'-바이피페리딘]-1'-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복사마이드;
15) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
16) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-메틸-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
17) N⁵-에틸-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
18) N⁵-시클로프로필-1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
19) 1-(4-메톡시페닐)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
20) N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
21) 1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-N⁵-(1-(옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
22) 1-(4-메톡시시클로헥실)-N⁵-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3,5-디카르복사마이드;
23) 4-(4-(1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
24) 4-(4-(1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(트리플로오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
25) 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴;
26) 4-(4-(1-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-7-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
27) 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴;
28) 4-(4-(1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
29) 4-(4-(1-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-7-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-일)피페리딘-1-일)모르폴린-3-온;
30) 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤조니트릴;
31) 3-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
32) 2-플루오로-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드;
33) 2-(디플루오로메톡시)-5-(7-옥소-6-(1-(3-옥소모르폴리노)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일)벤즈아미드.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조방법은 하기와 같은 경로에 따라 진행되며:

여기서, R₁ , X, Y, Z는 제1항 ~제13항에서 정의된 바와 같다.