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KR20170008311A - 안정한 카나비노이드 제형 - Google Patents

안정한 카나비노이드 제형 Download PDF

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KR20170008311A
KR20170008311A KR1020167036656A KR20167036656A KR20170008311A KR 20170008311 A KR20170008311 A KR 20170008311A KR 1020167036656 A KR1020167036656 A KR 1020167036656A KR 20167036656 A KR20167036656 A KR 20167036656A KR 20170008311 A KR20170008311 A KR 20170008311A
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KR
South Korea
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formulation
cannabidiol
tetrahydrocannabinol
disorder
patient
Prior art date
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Withdrawn
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KR1020167036656A
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English (en)
Inventor
닝신 인
후아구앙 리
키란 쿠마르 방가라
벤카트 알. 고스콘다
훙 큐. 응구옌
Original Assignee
인시스 파마, 인코포레이티드
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Application filed by 인시스 파마, 인코포레이티드 filed Critical 인시스 파마, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 일반적으로, 실질적으로 순수한 칸나비디올(cannabidiol), 안정한 카나비노이드(cannabinoid) 약학적 제형, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 50%, 폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%, 프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 50% 및 물 약 0.1% 내지 약 20%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이며, 여기서, 제형은 알코올을 함유하지 않으며, 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다.

Description

안정한 카나비노이드 제형{STABLE CANNABINOID FORMULATIONS}
우선권
본 출원은 2014년 5월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 62/004,495 및 2015년 4월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 62/154,660을 우선권으로 주장한다. 각각의 출원의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로, 실질적으로 순수한 칸나비디올(cannabidiol), 안정한 카나비노이드(cannabinoid) 약학적 제형, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
카나비노이드는 대마초 꽃에 의해 생성되는 화학물질이다. 카나비노이드는 인간에서 내인성 화합물을 모방한다.
카나비노이드는 카나비놀(cannabinol), 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌(levonantradol), 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린(cannabivarin), 아만다미드(amandamide), 나빌론(nabilone), 및 이들의 산 및 유사체를 포함한다. 현재, 실험실에서 많은 카나비노이드를 합성하는 것이 가능함으로써, 화합물 추출을 위해 대마초(cannabis)를 재배할 필요가 없다.
하나의 카나비노이드인 칸나비디올, (-)-trans-2-p-멘타-1,8-다이엔-3-일-5-펜틸레조르시놀은 비-향정신성(non-psychoactive)이며, 수많은 질환 및 장애들을 치료하는 데 있어서 가능성을 나타내고 있다. 합성 칸나비디올은 자연 발생적 칸나비디올과 동일한 구조를 가진다.
Figure pct00001
상업적으로 입수가능한 칸나비디올은 통상적으로 델타 9-테트라하이드로카나비놀에 의해 오염된다. 델타-9-테트라하이드로카나비놀이 미국 마약단속국에 의해 I급 마약으로서 규제되기 때문에, 델타-9-테트라하이드로카나비놀의 존재는 염려가 될 수 있다. 급수(Schedule number)가 높을수록, 칸나비디올 치료에 대한 환자의 접근이 더 용이해질 수 있다. 나아가, 델타-9-테트라하이드로카나비놀은 환각제이며, 칸나비디올을 제공받는 환자는 델타-9-테트라하이드로카나비놀 오염물질의 이러한 바람직하지 못한 부작용을 피하길 원한다. 따라서, 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 함유하지 않는, 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이 요망되고 있다.
칸나비디올을 비롯한 칸나비노이드는 드라베 증후군(Dravet Syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut Syndrome), 근간대성 간질(mycolonic seizure), 연소성 근간대성 간질(juvenile mycolonic epilepsy), 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축(juvenile spasms), 웨스트 증후군(West syndrome), 난치성 영아 연축(refractory infantile spasms), 영아 연축, 결절성 경화증(tubular sclerosis complex), 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증(early psychosis), 알츠하이머 질환, 자폐증, 및 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 및 니코틴 금단과 같은 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상의 치료에 적합할 수 있다.
이에, 새로운 안정한 카나비노이드 제형이 요망되고 있다. 또한, 실질적으로 순수한 칸나비디올이 요망되고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 50%, 폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%, 프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 50% 및 물 약 0.1% 내지 약 20%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이며, 여기서, 제형은 알코올을 함유하지 않으며, 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40%, 폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 25%, 프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%, 선택적으로 물 약 0.1% 내지 약 50%; 및 알코올 약 0.1% 내지 약 70%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이며, 여기서, 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다.
보다 다른 양태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40% 및 지질 약 10% 내지 약 95%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대성 간질, 연소성 근간대성 간질, 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축, 웨스트 증후군, 영아 연축, 난치성 영아 연축, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증, 알츠하이머 질환 및 자폐증과 같은 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 치료하며; 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 및 니코틴 금단을 돕고; 진통제로서 사용되거나 부정적인 정서 자극의 처리를 돕는 데 있어서의, 카나비노이드 또는 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올의 사용 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 7에 상술된 연구의 결과를 보여주며, 신경병성 통증의 치료에 있어서, 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올 제형의 투여 이점을 예시하고 있다.
도 2는 실시예 9에 상술된 연구의 결과를 보여주며, 다형성교아종(glioblastoma multiforme)의 치료에 있어서, 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올 제형의 투여 이점을 예시하고 있다.
출원인은 예상치 못하게도, 카나비노이드를 함유하는 새로운 저장 안정성 제형을 제조하였다. 출원인은, 약 5 내지 약 8, 바람직하게는 약 6 내지 약 7의 pH가 제형을 안정하게 유지시키는 데 중요함을 확인하였다. 예를 들어, 하기 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 알코올-무함유 제형 # AF3 및 # AF4는 온도 및 습도 조건과는 무관하게 4주 동안 우수한 안정성을 나타내었다. 나아가, 실시예 4에서, 출원인은 예상치 못하게도, 알코올-함유 제형 # A7 및 # A8이 온도 및 습도 조건과는 무관하게 적어도 12개월 동안 우수한 안정성을 나타내었음을 발견하였다. 출원인은 또한, 항산화제가 장기간 저장 시 안정성을 유지시키는 데 중요함을 확인하였다. 이들 결과는, 제형 과학이 예측하기가 상당히 어렵고, 약학적 용도를 위한 많은 다른 적합한 제형들이 저장 시 안정하지 않기 때문에, 예상치 못한 것이었다.
상기 언급된 바와 같이, 출원인은 알코올을 함유하는 안정한 제형 및 알코올을 함유하지 않는 안정한 제형을 제조하였다(실시예 1 및 실시예 3 참조). 알코올을 함유하지 않는 제형은 특히, 어린이에게 투여하기에 적합하다. 나아가, 알코올-무함유 제형은 특히, 약물 및 알코올 중독으로부터 회복중인 환자에게 적합하다.
또한, 출원인은 안정한 제형 지질 제형을 제조하였다(실시예 5 참조). 이들 제형 또한 예상치 못하게도, 저장 시 안정하였다(실시예 6 참조).
나아가, 출원인은 예상치 못하게도, 실질적으로 순수한 칸나비디올 제형이 간질(실시예 6, 실시예 8, 실시예 10 및 실시예 11 참조), 신경병성 통증(실시예 7 및 도 1 참조) 및 다형성교아종(실시예 9 및 도 2 참조)의 치료에 적합함을 발견하였다.
알코올- 무함유 제형
일 실시형태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 50%, 폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%, 프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 50% 및 물 약 0.1% 내지 약 20%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이며, 여기서, 제형은 알코올을 함유하지 않으며, 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 카나비노이드를 약 0.1% 내지 약 40%로 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 카나비노이드를 약 5% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 35% 또는 약 30% 내지 약 35%로 포함한다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은 카나비놀, 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린, 아만다미드, 나빌론, 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체들로 이루어진 군으로부터 선택되는 카나비노이드를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 카나비노이드는 칸나비디올이다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 1% 내지 약 40%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 5% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 35% 또는 약 30% 내지 35%로 함유한다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은, 순도가 98% 초과인 실질적으로 순수하며 합성방법에 의해 합성된 칸나비디올을 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99% 초과로 순수하다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99.5% 초과로 순수하다. 가장 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올 제형은 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.3% 미만으로 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.01% 내지 약 1%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.02% 내지 약 0.5%로 함유한다.
적합한 항산화제는 부틸화된 하이드록실톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 에틸렌다이아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비술파이트, 레시틴, 프로필 갈레이트, 소듐 설페이트, 모노티오글리세롤 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 아스코빌 팔미네이트 또는 이들의 조합을 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 1% 내지 약 40%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 1% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 30%로 함유한다.
적합한 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 200 내지 10,000인 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 사용될 수 있는 하나의 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 1% 내지 약 40%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 1% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 30%로 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 약 1% 내지 약 50%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 약 1% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 35%, 또는 약 30% 내지 약 35%로 함유한다.
추가적인 실시형태에서, 제형은 물을 함유한다. 제형은 물을 0%로 함유할 수 있다. 제형이 물을 함유하는 경우, 제형은 물을 약 1% 내지 약 15%, 물을 약 1% 내지 약 10%, 또는 물을 약 4% 내지 약 8%로 포함할 수 있다.
제형의 pH는 임의의 약학적으로 허용가능한 수단을 사용하여 변형될 수 있다. 바람직하게는 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 가장 바람직한 실시형태에서, 제형의 pH는 약 6.2 내지 약 6.7이다.
본 발명의 제형은 또한, 감미제, 감미 증강제, 보존제, pH 변형제 및 착향료를 함유할 수 있다.
적합한 감미제로는, 수크로스, 아스파탐, 사카린, 덱스트로스, 만니톨, 자일리톨 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제형이 감미제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 감미제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다.
제형이 감미 증강제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 감미 증강제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다.
적합한 감미 증강제로는, 미정제 및 정제된 글리시리즈산(Glycyrrhizic Acid)의 암모늄염 형태 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. Magnasweet® 제품(Mafco Worldwide Corporation사로부터 입수가능한 Magnasweet는 Mafco Worldwide Corporation사의 등록 상표임)은 미정제 및 정제된 글리시리즈산의 암모늄염 형태를 사용한다. 글리시리즈산은 또한, 나트륨염 형태 및 칼륨염 형태의 순수한 유도체로서 이용가능하다.
적합한 pH 변형제로는, 염산, 아스코르브산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 푸마르산, 소듐 하이드록사이드, 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 보존제로는, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 착향료로는, 라즈베리, 페퍼민트 오일, 포도향, 멘톨, 스피아민트 오일, 시트러스 오일, 시나몬 오일, 딸기향, 체리향, 라즈베리향, 오렌지 오일, 레몬 오일, 레몬 민트 향, 과일 펀치 향 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 딸기향을 함유한다.
제형이 착향료를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 착향료를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 착향료를 약 0.005% 내지 약 0.5%로 함유한다.
제형은 경구 투여, 협측(buccal) 투여, 설하(sublingual) 투여, 흡입 또는 정맥내/근육내 투여에 적합하다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여되는 액체이다.
알코올을 함유하는 제형
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40%, 폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 25%, 프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%, 선택적으로 물 약 0.1% 내지 약 50%, 및 알코올 약 0.1% 내지 약 70%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이며, 여기서, 제형의 pH는 약 5 내지 약 8이다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 카나비노이드를 약 1% 내지 약 35%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 카나비노이드를 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 12% 또는 약 7% 내지 약 11%로 함유한다. 대안적으로, 제형은 카나비노이드를 약 20% 내지 약 35% 또는 약 30% 내지 약 35%로 함유한다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은 카나비놀, 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린, 아만다미드, 나빌론, 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 카나비노이드를 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 카나비노이드는 칸나비디올이다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 1% 내지 약 35%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 12% 또는 약 7% 내지 약 11%로 함유한다. 대안적으로, 제형은 칸나비디올을 약 20% 내지 약 35% 또는 약 30% 내지 약 35%로 함유할 수 있다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은, 순도가 98% 초과인 실질적으로 순수하며 합성방법에 의해 합성된 칸나비디올을 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99% 초과로 순수하다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99.5% 초과로 순수하다. 가장 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올 제형은 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.3% 미만으로 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.01% 내지 약 1%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.02% 내지 약 0.5%로 함유한다.
적합한 항산화제는 부틸화된 하이드록실톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 에틸렌다이아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비술파이트, 레시틴, 프로필 갈레이트, 소듐 설페이트, 모노티오글리세롤 및 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 아스코빌 팔미네이트 또는 이들의 조합을 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 약 1% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 1% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%로 함유한다.
대안적인 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 약 20% 내지 약 50%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 30% 내지 약 40%, 또는 약 30% 내지 약 35%로 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 1% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 5%로 함유한다.
대안적인 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 10% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 대안적인 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜을 약 15% 내지 약 20%로 함유한다.
적합한 폴리에틸렌 글리콜은 평균 분자량이 200 내지 10,000인 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 사용될 수 있는 하나의 바람직한 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 400이다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 1% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 5%로 함유한다.
대안적인 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 10% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 대안적인 실시형태에서, 제형은 폴리에틸렌 글리콜 400을 약 15% 내지 약 20%로 함유한다.
추가적인 실시형태에서, 제형은 물을 함유한다. 제형은 물을 0%로 함유할 수 있다. 제형이 물을 함유하는 경우, 제형은 물을 약 1% 내지 약 40%, 물을 약 5% 내지 약 40%, 물을 약 10% 내지 약 35%, 또는 물을 약 25% 내지 약 35%로 포함할 수 있다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 1% 내지 약 65%로 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 10% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 55%로 함유한다.
대안적인 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 1% 내지 약 20%로 함유한다. 바람직한 대안적인 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 1% 내지 약 10%, 또는 약 3% 내지 약 7%로 함유한다.
제형의 pH는 임의의 약학적으로 허용가능한 수단을 사용하여 변형될 수 있다. 바람직하게는 제형의 pH는 약 6 내지 약 7이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형의 pH는 약 6.2 내지 약 6.7이다.
본 발명의 제형은 또한, 감미제, 감미 증강제, pH 변형제, 보존제 및 착향료를 함유할 수도 있다.
적합한 감미제로는, 수크로스, 아스파탐, 사카린, 덱스트로스, 만니톨, 자일리톨 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제형이 감미제를 함유하는 경우, 제형은 바람직하게는 감미제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다.
적합한 감미 증강제로는, 미정제 및 정제된 글리시리즈산의 암모늄염 형태 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. Magnasweet® 제품(Mafco Worldwide Corporation사로부터 입수가능한 Magnasweet는 Mafco Worldwide Corporation사의 등록 상표임)은 미정제 및 정제된 글리시리즈산의 암모늄염 형태를 사용한다. 글리시리즈산은 또한, 나트륨염 형태 및 칼륨염 형태의 순수한 유도체로서 이용가능하다.
제형이 감미 증강제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 감미 증강제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다.
적합한 pH 변형제로는, 염산, 아스코르브산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 푸마르산, 소듐 하이드록사이드, 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 보존제로는, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 착향료로는, 라즈베리, 페퍼민트 오일, 포도향, 멘톨, 스피아민트 오일, 시트러스 오일, 시나몬 오일, 딸기향, 체리향, 라즈베리향, 오렌지 오일, 레몬 오일, 레몬 민트향, 과일 펀치 향 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 과일 펀치 향, 라즈베리향, 포도향 또는 레몬 민트향을 함유한다.
제형이 착향료를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 착향료를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 착향료를 약 0.005% 내지 약 0.5%로 함유한다.
제형은 경구 투여, 협측 투여, 설하 투여, 흡입 또는 정맥내/근육내 투여에 적합하다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여되는 액체이다.
지질을 함유하는 제형
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40% 및 지질 약 10% 내지 약 95%를 포함하는 경구 투여용의 안정한 약학적 제형에 관한 것이다.
바람직한 실시형태에서, 지질은 참기름, 올리브유, 옥수수유, 해바라기유, 홍화유, 아마인유, 아몬드유, 땅콩유, 호두유, 캐슈유(cashew oil), 피마자유, 코코넛 오일, 야자유, 대두유, 카놀라유, 식물성 오일, 쌀겨유, 중쇄 글리세라이드, 데카노일 글리세라이드, 옥타노일 글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 폴리글리세릴-3 다이올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 올레산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 지질은 참기름, 해바라기유, 대두유, 옥수수유, 데카노일 글리세라이드와 옥타노일 글리세라이드의 혼합물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합한 상업적인 지질 공급원으로는, 데카노일과 옥타노일 글리세라이드(지방산 에스테르)의 등록 상표 혼합물(proprietary mixture)을 함유하는 Miglyol® 812N, 및 데카노일과 코코넛 오일 유래의 옥타노일 지방산의 등록 상표 혼합물을 함유하는 Miglyol® 810N(Miglyol은 Cremer Oleo GmbH & Co.사로부터 입수가능하며 이 회사의 등록 상표임)가 있다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은 카나비놀, 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타-9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린, 아만다미드, 나빌론, 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 카나비노이드를 함유한다. 바람직한 실시형태에서, 카나비노이드는 칸나비디올이다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은, 순도가 98% 초과인 실질적으로 순수하며 합성방법에 의해 합성된 칸나비디올을 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99% 초과로 순수하다. 보다 더 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올은 99.5% 초과로 순수하다. 가장 바람직한 실시형태에서, 칸나비디올 제형은 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.3% 미만으로 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 1% 내지 약 35%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 10% 내지 약 32%로 함유한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 제형은 칸나비디올을 약 17% 내지 약 29%로 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 제형은 지질을 약 20% 내지 약 90%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 지질을 약 50% 내지 약 90%로 함유한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 제형은 지질을 약 60% 내지 약 85%로 함유한다.
보다 다른 실시형태에서, 제형은 알코올을 함유한다. 제형은 알코올을 0%로 함유할 수 있다. 제형이 알코올을 함유하는 경우, 이러한 제형은 알코올을 약 0.1% 내지 약 20%로 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 3% 내지 약 17%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 알코올을 약 5% 내지 약 15%로 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 제형은 항산화제를 함유한다. 제형은 항산화제를 0%로 함유할 수 있다. 제형이 항산화제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 항산화제를 약 0.01% 내지 약 1%로 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.02% 내지 약 0.5%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 항산화제를 약 0.03% 내지 약 0.1%로 함유한다.
적합한 항산화제로는, 부틸화된 하이드록실톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 에틸렌다이아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비술파이트, 레시틴, 프로필 갈레이트, 소듐 설페이트 및 이들의 조합 등이 있다. 바람직한 실시형태에서, 제형은 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 아스코빌 팔미네이트 또는 이들의 조합을 함유한다.
적합한 감미제로는, 수크로스, 아스파탐, 사카린, 덱스트로스, 만니톨, 자일리톨 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제형이 감미제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 감미제를 약 0.1% 내지 약 2%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 감미제를 약 0.1% 내지 약 0.8%로 함유한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 제형은 감미제를 약 0.2% 내지 약 0.5%로 함유한다.
적합한 감미 증강제로는, 미정제 및 정제된 글리시리즈산의 암모늄염 형태 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. Magnasweet® 제품(Mafco Worldwide Corporation사로부터 입수가능한 Magnasweet는 Mafco Worldwide Corporation사의 등록 상표임)은 미정제 및 정제된 글리시리즈산의 암모늄염 형태를 사용한다. 글리시리즈산은 또한, 나트륨염 형태 및 칼륨염 형태의 순수한 유도체로서 이용가능하다.
제형이 감미 증강제를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 감미 증강제를 약 0.001% 내지 약 1%로 함유한다.
적합한 pH 변형제로는, 염산, 아스코르브산, 시트르산, 소듐 시트레이트, 푸마르산, 소듐 하이드록사이드, 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 암모늄 카르보네이트 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 보존제로는, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
적합한 착향료로는, 라즈베리, 페퍼민트 오일, 포도향, 멘톨, 스피아민트 오일, 시트러스 오일, 시나몬 오일, 딸기향, 체리향, 라즈베리향, 오렌지 오일, 레몬 오일, 레몬 민트향, 과일 펀치 향 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
제형이 착향료를 함유하는 경우, 이러한 제형은 바람직하게는 착향료를 약 0.01% 내지 약 1%로 함유한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 제형은 착향료를 약 0.005% 내지 약 0.5%로 함유한다.
제형은 경구 투여, 협측 투여, 설하 투여, 흡입 또는 정맥내/근육내 투여에 적합하다. 바람직하게는, 제형은 경구 투여되는 액체이다.
본 발명의 (알코올-함유, 알코올- 무함유 및 지질 ) 제형, 및 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올의 예시적인 용도
본 발명의 제형은 특히, 많은 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 및 장애의 증상의 치료에 적합하다. 나아가, 합성방법에 의해 합성되며 실질적으로 순수한 칸나비디올은 질환들 또는 이들 질환의 증상들의 치료에 훨씬 더 효과적이며 적합할 것이다.
미국 특허 출원 62/004,495에서 처음 설명된 바와 같이, 출원인은 예상치 못하게도, 칸나비디올을 제조하기 위한 새로운 합성 경로를 제조하였다. 이러한 새로운 과정을 통해, 칸나비디올을 추출하기 위해 대마초를 재배해야 하는 필요성이 없어졌다. 출원인의 칸나비디올은 높은 순도 수준을 가지며, 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 비롯한 I급 마약을 실질적으로 포함하지 않는다.
출원인은, 톨루엔 또는 다이클로로메탄 또는 헥산 중 p-멘타다이에놀 및 올리브톨(olivetol)을 p-톨루엔 설폰산 촉매와 조합하여, 칸나비디올(하기 다이어그램 참조)을 제조함으로써, 칸나비디올을 화학적으로 합성하였다.
Figure pct00002
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌종양 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌종양 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경교종 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경교종 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다형성교아종 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다형성교아종 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 드라베 증후군 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 드라베 증후군 치료 방법에 관한 것이다.
보다 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 레녹스 가스토 증후군 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 레녹스 가스토 증후군 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 근간대성 간질 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 알코올-무함유 제형은 실질적으로 순수한 칸나비디올을 함유한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 근간대성 간질 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 연소성 근간대성 간질 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 연소성 근간대성 간질 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 난치성 간질 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 난치성 간질 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 청소년 연축 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서,본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 청소년 연축 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 웨스트 증후군 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 웨스트 증후군 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 영아 연축 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 영아 연축 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 난치성 영아 연축 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 난치성 영아 연축 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 경화증 치료 방법에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 치료가 필요한 젊은 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 결절성 경화증 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 추가적인 실시형태에서, 신경병성 통증은 파클리탁셀, 도세탁셀(Docetaxel), 시스플라틴, 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 카르보플라틴, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 시타라빈(Cytarabine), 플루오로우라실, 이포스파미드(Ifosfamide), 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 프로카르바진(Procarbazine), 에토포사이드, 카르무스틴(Carmustine) 및 로무스틴(Lomustine)과 같은 신경독성 화학치료제에 의해 유발된다. 보다 다른 실시형태에서, 신경병성 통증은 파클리탁셀에 의해 유발되며, 환자는 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암을 진단받았기 때문에 파클리탁셀을 제공받고 있다. 추가적인 실시형태에서, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암은 백금-내성이다. 또 다른 실시형태에서, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암은 재발성이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 통증 치료 방법에 관한 것이다. 추가적인 실시형태에서, 신경병성 통증은 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 시타라빈, 플루오로우라실, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 프로카르바진, 에토포사이드, 카르무스틴 및 로무스틴과 같은 신경독성 화학치료제에 의해 유발된다. 보다 다른 실시형태에서, 신경병성 통증은 파클리탁셀에 의해 유발되며, 환자는 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암을 진단받았기 때문에 파클리탁셀을 제공받고 있다. 추가적인 실시형태에서, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암은 백금-내성이다. 또 다른 실시형태에서, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및/또는 난소암은 재발성이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 칸나비디올을 진통제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 칸나비디올을 진통제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다.
보다 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 코카인 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 코카인 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 헤로인 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 헤로인 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 니코틴 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 니코틴 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암페타민 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암페타민 중독 금단 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여드름 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 여드름 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨 질환 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨 질환 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조현병 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사회 불안 장애 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 사회 불안 장애 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 우울증 치료 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부정적인 정서 자극을 가진 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 부정적인 정서 자극을 가진 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 메스꺼움 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 메스꺼움 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대마초 사용 장애의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대마초 사용 장애의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조기 정신증의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조기 정신증의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
보다 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 외상후 스트레스 장애("PTSD")의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 외상후 스트레스 장애 PTSD의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가적인 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자폐증의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 알코올-무함유 제형은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자폐증의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
정의
본원에 사용되는 바와 같이, "환자"는 1명의 환자를 지칭하며, 환자 집단을 지칭하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "합성"은 칸나비디올의 화학적 합성을 지칭하며, 대마초 식물 물질로부터 추출되는 칸나비디올을 지칭하지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 칸나비디올의 크로마토그래피 순도가 98% 초과, 바람직하게는 98.5% 초과, 보다 바람직하게는 99.0% 초과, 가장 바람직하게는 99.5% 초과인 조제물을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "델타-9-테트라하이드로카나비놀을 실질적으로 포함하지 않는"은, HPLC에 의해 확인 시, 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.3% 미만으로 갖는 칸나비디올 조제물을 지칭한다. 바람직하게는, 이러한 조제물은 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.25% 미만, 보다 바람직하게는 0.2% 미만, 가장 바람직하게는 델타-9-테트라하이드로카나비놀을 0.1% 미만으로 함유한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 각각의 특정한 값에 대해 "약"으로서 정의되는 양, 중량 등에 관한 모든 수치들은 ±10%이다. 예를 들어, "약 10% w/w"라는 구어는 "9% w/w 내지 11% w/w"인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 청구된 값의 10% 이내의 양들은 청구항의 범위에 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "액체"는 유동성의 유체 약학적 제형을 지칭한다. 이러한 유형의 제형은 분말 내지 고체가 아니다.
본원에서 모든 중량들은 총 제형의 % w/w 또는 중량 백분율을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 데 필요한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 경구 투여 형태에서 생물학적으로나 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 성분을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "qs"는 요망되는 부피 또는 농도에 도달하기 위한, 해당 성분의 충분한 양을 의미한다.
개시되는 실시형태들은 단순히 본원에 개시된 본 발명의 개념에 대한 예시적인 실시형태일 뿐이며, 청구항이 다르게 표현적으로 언급하지 않는 한, 제한하려는 것으로 여겨져서는 안 된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고 당업자에게 본 발명의 제형의 사용 방법을 교시하기 위한 것이다. 이들은 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 모든 청구항, 양태 및 실시형태들과 이들의 특정한 실시예는 이의 등가물을 포함하는 것이다.
실시예
실시예 1. 알코올- 무함유 제형
하기 표 1의 제형을 하기와 같이 제조하였다. 제조 시 사용하기 전에, 모든 용매들을 질소를 사용하여 퍼지(purge)하였다. 비타민 E, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤을 프로필렌 글리콜에 용해시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400) 및 착향료를 프로필렌 글리콜 용액에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 수크랄로스(sucralose) 및 소듐 아스코르베이트를 물에 용해시켜, 수상(water phase)을 제조하였다. 다음, 용액을 조합하고, pH 변형제를 사용하여 pH를 조정하였다. 카나비노이드를 부형제 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 카나비노이드로서 사용하였다.
딸기향을 착향료로서 사용하였다.
표 1. 알코올- 무함유 제형
제형 # AF1 # AF2 # AF3 # AF4
카나비노이드 32 32 32 32
PEG400 28 28 27.9 28.4
프로필렌 글리콜 34 34 34 34
물 6 6 6 6
비타민 E (알파-토코페롤) 0.05
소듐 아스코르베이트 0.1 0.1
메틸 파라벤 0.1
프로필 파라벤 0.02
수크랄로스 0.05
착향료 0.3
pH 조정 없음 pH를 6 내지 7로 조정함 pH를 6 내지 7로 조정함 pH를 6 내지 7로 조정함
제형의 최종 pH 8.7 6.7 6.4 6.6
실시예 2. 알코올- 무함유 제형의 안정성
표 1의 제형을 75%±5% 상대 습도 하에 55℃±2℃, 40℃±2℃ 및 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 안정성을 시험하였다. 제형의 안정성을, 이의 효능(분석값) 및 불순물 수준에 대해 평가함으로써, 특정한 시점에서 분석하였다. 분석 및 불순물을 자외선 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 검출하였다. 분석을 228 nm에서 수행하고, 초기 농도의 %로서 나타내었다. 모든 불순물에 대해, 분석을 228 nm에서 수행하고, 면적 %로서 표현하였다. 특정한 불순물의 양을 표 2 내지 표 13에서 총 불순물의 양과 함께 각각의 제형의 면적 백분율로서 열거한다. 상대 체류 시간(RRT)을 각각의 불순물에 대해 제공한다.
표 2. 55℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF1에 대한 안정성 데이터
55℃ - 제형 # AF1 RRT 0주 1주 2주 3주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 97.11 97.30 94.47 87.91
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.02 0.02 0.02 0.02
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.729 ND ND 0.01 ND 0.02
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05 0.03 0.03 0.03 0.02
　
　
　
　
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　
　
　
　		 0.328 ND BQL BQL BQL 0.06
0.345 ND BQL BQL BQL 0.07
0.385 ND BQL BQL BQL 0.05
0.404 ND 0.08 0.13 0.23 0.38
0.460 ND 0.05 0.07 0.10 0.17
0.486 ND 0.42 0.65 1.23 2.73
0.505 BQL 0.22 0.22 0.19 ND
0.526 ND 0.10 0.14 0.13 0.17
0.610 ND ND BQL 0.05 0.08
0.702 ND BQL BQL 0.07 0.08
0.742 ND BQL BQL 0.05 0.07
0.774 0.07 0.06 0.06 ND ND
0.796 ND 0.58 1.04 2.13 3.80
0.830 BQL 0.31 0.39 0.59 0.87
0.933 ND BQL 0.06 0.17 0.37
1.881 ND 0.06 0.09 0.06 0.06
2.025 ND BQL BQL 0.34 0.39
2.291 ND 0.06 ND ND ND
총 불순물 (면적 %) 　 0.13 1.99 2.91 5.39 9.41
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 3. 55℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF2에 대한 안정성 데이터
55℃ - 제형 # AF2 RRT 0주 1주 2주 3주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.31 99.90 95.25 96.85
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.730 ND ND 0.01 0.03 0.06
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05 0.07 0.05 0.05 0.04
　
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　		 0.340 ND BQL BQL 0.05 0.07
0.404 ND BQL BQL BQL 0.08
0.462 ND BQL BQL BQL 0.05
0.486 ND BQL 0.22 0.35 0.94
0.506 ND 0.07 0.13 0.15 ND
0.584 ND BQL BQL 0.05 0.11
0.776 0.07 0.07 0.06 0.05 ND
0.795 ND BQL 0.30 0.50 1.09
0.830 BQL BQL 0.10 0.14 0.22
0.932 ND BQL 0.07 0.10 0.18
2.034 ND ND BQL 0.09 BQL
총 불순물 (면적 %) 　 0.13 0.22 0.95 1.57 2.85
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 4. 55℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF3에 대한 안정성 데이터
55℃ - 제형 # AF3 RRT 0주 1주 2주 3주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 99.25 98.60 98.28 96.12
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.736 ND ND ND 0.01 0.02
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　		 0.484 ND ND ND BQL 0.14
0.502 ND BQL BQL 0.05 0.09
0.775 0.06 0.09 0.10 0.06 0.05
0.793 ND ND ND 0.06 0.27
0.830 BQL BQL BQL BQL 0.06
0.951 ND BQL ND BQL 0.05
1.158 ND 0.06 0.08 0.12 0.05
총 불순물 (면적 %) 　 0.12 0.21 0.24 0.36 0.79
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 5. 55℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF4에 대한 안정성 데이터
55℃ - 제형 # AF4 RRT 0주 1주 2주 3주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.92 99.27 100.16 98.10
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05 0.05 0.05 0.06 0.07
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　		 0.403 ND BQL BQL BQL 0.06
0.485 ND BQL 0.06 0.18 0.38
0.505 ND BQL 0.05 0.08 0.12
0.524 ND ND BQL BQL 0.07
0.776 0.07 0.08 0.05 0.06 ND
0.794 ND ND 0.07 0.31 0.70
0.822 ND ND BQL 0.10 0.15
0.931 ND ND ND BQL 0.06
1.159 ND BQL 0.08 0.10 ND
1.774 ND ND ND 0.05 0.11
총 불순물 (면적 %) 　 0.13 0.14 0.37 0.95 1.73
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 6. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF1에 대한 안정성 데이터
40℃ - 제형 # AF1 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.18 95.64
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01% 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.846 0.05% 0.05% 0.03%
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　		 0.404 ND BQL 0.12%
0.460 ND 0.07% 0.08%
0.486 ND 0.23% 0.87%
0.505 BQL 0.30% 0.30%
0.526 ND 0.05% 0.14%
0.702 ND BQL 0.06%
0.774 0.07% 0.07% ND
0.796 ND 0.25% 1.31%
0.830 BQL 0.12% 0.44%
0.931 ND ND 0.06%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 1.15% 3.42%
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 7. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF2에 대한 안정성 데이터
40℃ - 제형 # AF2 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.08 98.77
% Cis-칸나비디올 1.442 0.01% 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.848 0.05% 0.05% 0.04%
　
　
% 미공지 불순물
　
　		 0.484 ND ND 0.08%
0.506 ND BQL 0.11%
0.776 0.07% 0.07% 0.06%
0.794 ND ND 0.09%
0.830 BQL BQL 0.05%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 0.13% 0.44%
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 8. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF3에 대한 안정성 데이터
40℃ - 제형 # AF3 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 98.47 96.90
% Cis-칸나비디올 1.442 0.01% 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.846 0.05% 0.05% 0.05%
% 미공지 불순물
0.775 0.06% 0.08% 0.10%
1.160 ND ND 0.05%
총 불순물 (면적 %) 　 0.12% 0.14% 0.21%
ND - 검출되지 않음
표 9. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF4에 대한 안정성 데이터
40℃ - 제형 # AF4 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 99.63 99.50
% Cis-칸나비디올 1.437 0.01% 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05% 0.05% 0.06%
% 미공지 불순물 0.776 0.07% 0.07% 0.08%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 0.13% 0.15%
표 10. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF1에 대한 안정성 데이터
25℃ - 제형 # AF1 RRT 0주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 101.24
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.846 0.05% 0.04%
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　		 0.459 ND 0.09%
0.483 ND 0.11%
0.505 BQL 0.27%
0.774 0.07% 0.06%
0.796 ND 0.10%
0.836 BQL 0.06%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 0.74%
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 11. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF2에 대한 안정성 데이터
25℃ - 제형 # AF2 RRT 0주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.22
% Cis-칸나비디올 1.442 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.848 0.05% 0.05%
% 미공지 불순물 0.776 0.07% 0.07%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 0.13%
표 12. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF3에 대한 안정성 데이터
25℃ - 제형 # AF3 RRT 0주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 97.52
% Cis-칸나비디올 1.442 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.846 0.05% 0.05%
% 미공지 불순물 0.775 0.06% 0.08%
총 불순물 (면적 %) 　 0.12% 0.14%
표 13. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # AF4에 대한 안정성 데이터
25℃ - 제형 # AF4 RRT T=0 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 99.26
% Cis-칸나비디올 1.437 0.01% 0.01%
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.05% 0.06%
% 미공지 불순물 0.776 0.07% 0.07%
총 불순물 (면적 %) 　 0.13% 0.14%
대조군 제형(# AF1)은 총 불순물의 수준에서 상당한 증가를 보여주었으며, 분석값에서는 감소를 보여주었다. 제형(# AF2)의 pH를 약 6 내지 약 7의 범위에서 조정하면, 대조군 제형과 비교하여 제형의 안정성을 증가시켰다. 이는, pH가 카나비노이드 제형의 안정성에 대해 수행하는 중요한 역할을 예시한다. 출원인은, 최적의 안정성을 위해서는 pH가 약 6 내지 약 7이어야 함을 확인하였다. pH 조정제와 더불어 항산화제의 첨가는 카나비노이드 제형의 안정성을 더 증가시켰다. 예를 들어, 항산화제(들) 및 pH 변형제를 함유하는 제형 # AF3 및 # AF4는 온도 및 습도 조건과 무관하게, 4주 동안 우수한 안정성을 보여주었다.
실시예 3. 알코올 제형
하기 표 14 및 표 15의 제형을 하기와 같이 제조하였다. 제조 시 사용하기 전에, 모든 용매들을 질소를 사용하여 퍼지하였다. 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 수크랄로스를 에탄올에 용해시켰다. 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세롤, 착향료 및 물을 상기 용액에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 그런 다음, 적용가능한 경우, 용액의 pH를 pH 변형제를 사용하여 조정하였다. 카나비노이드를 부형제 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다.
합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 카나비노이드로서 사용하였다. 딸기향을 착향료로서 사용하였다.
표 14. 알코올을 포함하는 제형
제형 # A5 # A6 # A7 # A8
카나비노이드 9.1 9.1 9.1 8.8
폴리에틸렌 글리콜 400 3 3 3 3
프로필렌 글리콜 7.5 7.5 7.5 7.5
에탄올 50.3 50.2 50.2 49.7
물 30 30 30 30.5
비타민 E (알파-토코페롤) 0.05 0.05 0.05
아스코르빌 팔미테이트 0.1 0.1 0.1
수크랄로스 0.05 0.05 0.05 0.05
메틸 파라벤 0.02 0.02 0.02 0.02
프로필 파라벤 0.02 0.02 0.02 0.02
착향료 0.3
pH 조정 없음 없음 pH를 6 내지 7로 조정함 pH를 6 내지 7로 조정함
제형의 최종 pH 6.06 4.9 6.5 6.4
표 15. 알코올을 포함하는 부가적인 제형
제형 # A9 # A10
카나비노이드 32 32
폴리에틸렌 글리콜 400 18.8 23.8
프로필렌 글리콜 39 39
글리세롤 5 　
에탄올 5 5
비타민 E (알파 토코페롤) 0.05 0.05
아스코르빌 팔미테이트 0.1 0.1
수크랄로스 0.05 0.05
메틸 파라벤 0.02 0.02
프로필 파라벤 0.02 0.02
실시예 4. 알코올을 포함하는 제형의 안정성
표 14 및 표 15의 제형을 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃ 및 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 안정성을 시험하였다. 제형의 안정성을, 이의 효능(분석값) 및 불순물 수준에 대해 평가함으로써, 특정한 시점에서 분석하였다. 분석 및 불순물을 자외선 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 검출하였다. 분석을 228 nm에서 수행하고, 초기 농도의 %로서 나타내었다. 모든 불순물에 대해, 분석을 228 nm에서 수행하고, 면적 %로서 표현하였다. 특정한 불순물의 양을 표 16 내지 표 22에서 총 불순물의 양과 함께 각각의 제형의 면적 백분율로서 열거한다. 상대 체류 시간(RRT)을 각각의 불순물에 대해 제공한다.
표 16. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A5에 대한 안정성 데이터
　25℃ - 제형 # A5 RRT 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 92.97 83.87 77.31 68.92
% 카나비놀 1.400 ND ND ND 0.01 ND
% Cis-칸나비디올 1.455 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.761 ND ND 0.01 0.15 0.17
　
　
　
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　
　
　
　
　
　
　
　		 0.319 ND 0.08 0.18 0.34 0.39
0.337 ND BQL BQL BQL 0.05
0.370 ND BQL 0.07 0.08 0.08
0.389 ND 0.11 0.24 0.42 0.54
0.448 ND 0.18 0.23 0.24 0.25
0.479 ND 0.78 1.65 2.66 3.49
0.494 ND 0.50 0.72 0.82 0.88
0.522 ND 0.05 BQL BQL BQL
0.600 ND BQL 0.05 0.09 0.15
0.678 ND BQL 0.10 0.16 0.21
0.697 ND BQL 0.08 0.08 0.09
0.713 ND ND ND 0.06 0.10
0.770 0.05 ND ND ND ND
0.790 ND 0.99 2.28 4.19 5.55
0.819 ND 0.39 0.87 1.44 1.97
0.930 ND 0.05 0.21 0.38 0.56
1.189 ND ND ND BQL 0.09
2.053 ND 0.07 ND BQL 0.14
3.192 ND ND ND ND 0.09
3.256 ND ND ND 0.08 0.08
3.650 ND ND ND ND 0.13
총 불순물 (면적 %) 　 0.06 3.21 6.70 11.22 15.03
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 17. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A6에 대한 안정성 데이터
　25℃ - 제형 # A6 RRT 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 97.49 94.25 91.14 87.53
% 카나비놀 1.400 ND ND ND 0.01 ND
% Cis-칸나비디올 1.455 0.01 0.01 0.01 0.01 ND
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.761 ND 0.06 0.23 0.68 0.82
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　
　
　
　		 0.390 ND BQL 0.05 0.10 0.14
0.479 ND BQL 0.08 0.17 0.25
0.496 ND 0.20 0.87 1.80 2.41
0.577 ND BQL BQL 0.08 0.10
0.721 ND ND BQL BQL 0.05
0.770 0.05 0.05 BQL BQL BQL
0.790 ND 0.05 0.11 0.25 0.43
0.834 BQL BQL BQL 0.05 0.07
0.961 ND 0.06 0.33 0.71 0.97
1.197 ND ND ND ND 0.06
1.869 BQL BQL BQL 0.06 0.27
2.066 ND 0.07 0.42 0.59 0.86
3.247 ND ND ND 0.07 0.08
3.655 ND ND ND ND 0.11
총 불순물 (면적 %) 　 0.06 0.50 2.10 4.58 6.62
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 18. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A7에 대한 안정성 데이터
　25℃ - 제형 # A7 RRT 0개월 3개월 6개월 9개월 12개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 98.69 96.52 96.30 96.54
% Cis-칸나비디올 1.455 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.761 ND 0.01 0.02 0.03 0.05
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　		 0.479 ND BQL BQL BQL 0.07
0.495 ND BQL 0.06 0.14 0.20
0.770 0.05 0.05 0.05 0.05 BQL
0.793 ND BQL 0.06 0.06 0.10
0.958 ND ND ND BQL 0.06
1.160 ND BQL 0.05 BQL 0.05
1.883 ND ND ND ND 0.06
2.057 ND ND BQL BQL 0.06
3.652 ND ND ND ND 0.05
총 불순물 (면적 %) 　 0.06 0.07 0.25 0.29 0.71
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 19. 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A8에 대한 안정성 데이터
　25℃ - 제형 # A8 RRT 0개월 3개월 6개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.51 100.14
% Cis-칸나비디올 1.454 0.04 0.04 0.04
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.762 0.03 0.04 0.05
　
% 미공지 불순물
　		 0.501 BQL BQL 0.07
1.162 ND BQL 0.07
1.198 ND ND 0.05
총 불순물 (면적 %) 　 0.07 0.08 0.28
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 20. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A7에 대한 안정성 데이터
　40℃ - 제형 # A7 RRT 0개월 3개월 6개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 95.22 89.72
% Cis-칸나비디올 1.451 0.01 0.01 0.01
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.753 0.01 0.06 0.16
　
　
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　
　
　
　		 0.390 ND 0.05 0.15
0.450 ND BQL 0.06
0.476 BQL 0.23 0.75
0.501 BQL 0.30 0.80
0.609 ND BQL 0.05
0.675 ND BQL 0.05
0.772 0.05 BQL ND
0.791 ND 0.36 1.35
0.830 BQL 0.12 0.37
0.934 ND BQL 0.25
0.958 ND BQL 0.18
1.333 ND ND 0.05
1.982 ND ND 0.17
2.062 BQL 0.05 0.32
3.253 ND BQL 0.09
3.744 ND ND 0.13
총 불순물 (면적 %) 　 0.07 1.18 4.94
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 21. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A8에 대한 안정성 데이터
　40℃ - 제형 # A8 RRT 0개월 3개월 6개월
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 96.57 92.84
% Cis-칸나비디올 1.454 0.04 0.03 0.03
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.762 0.03 0.13 0.62
　
　
　
　
% 미공지 불순물
　
　
　
　
　
　
　		 0.392 ND 0.06 0.14
0.478 ND 0.22 0.64
0.501 BQL 0.41 0.84
0.610 ND BQL 0.05
0.670 ND BQL 0.05
0.792 ND 0.38 1.15
0.821 ND 0.12 0.30
0.931 ND 0.05 0.19
0.956 ND 0.09 0.21
2.068 BQL 0.11 0.23
3.251 ND BQL 0.09
3.754 ND ND 0.13
총 불순물 (면적 %) 　 0.07 1.60 4.67
ND - 검출되지 않음
BQL - 미공지 불순물에 대해서만, 정량화 한계 미만
표 22. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A9에 대한 안정성 데이터
　40℃ - 제형 # A9 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 99.77 100.65
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.01 0.01
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.841 0.05 0.06 0.05
% 미공지 불순물 0.770 0.06 0.07 0.08
총 불순물 (면적 %) 　 0.12 0.14 0.14
표 23. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # A10에 대한 안정성 데이터
　40℃ - 제형 # A10 RRT 0주 2주 4주
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 101.25 100.78
% Cis-칸나비디올 1.440 0.01 0.01 0.01
% 델타-9-테트라하이드로카나비놀 1.723 ND ND 0.01
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.842 0.05 0.05 0.05
% 미공지 불순물 0.770 0.07 0.07 0.06
총 불순물 (면적 %) 　 0.13 0.13 0.13
ND - 검출되지 않음
대조군 제형(# AF5)은 총 불순물의 수준에서 상당한 증가를 보여주었으며, 분석값에서는 감소를 보여주었다. 항산화제, 비타민 E 및 아스코르빌 팔미테이트의 첨가(# A6 참조)는 제형의 안정성을 상당히 증가시켰다. 이들 결과는, 카나비노이드 제형을 안정화시키는 데 있어서 항산화제의 중요한 역할을 예시한다. 항산화제 비타민 E 및 아스코르브산(또는 이의 염)은, 아스코르브산(또는 이의 염)이 비타민 E를 재생시킴으로써 이의 결핍을 강하게 저해하기 때문에, 우수한 상승작용을 보여준다. 항산화제와 더불어, pH를 6 내지 7의 범위로 조정하기 위한 pH 변형제의 첨가를 통해, 이례적으로 안정한 제형(# A7 및 # A8)이 제조되었다. 안정성 시험 데이터는, 약 6 내지 약 7의 pH 범위가 중요함을 예시하고 있다. 제형 # A9 및 # A10 또한, 4주 후에 양호한 안정성을 보여주었다.
실시예 5: 지질 제형
표 24의 제형을, 모든 고체 및 액체 부형제들을 지질에서 혼합함으로써 제조하였다. 그런 다음, 칸나비디올을 용해시켰다. 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 카나비노이드 공급원으로서 사용하였다. 딸기향을 착향료 공급원으로서 사용하였다.
표 24. 지질을 포함하는 제형
제형 # LF1 # LF2 # LF3 # LF4 # LF5 # LF6 # LF7
카나비노이드 24.60 19.50 19.50 19.50 19.50 18.00 28.0
비타민 E (알파 토코페롤) 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
착향료 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
참기름 75.40 80.15 70.15
해바라기유 80.45
대두유 81.95
옥수수유 80.45
데카노일과 옥타노일 글리세라이드(지방산 에스테르)의 혼합물 61.95
에탄올 10.00 10.00
실시예 6: 지질을 포함하는 제형의 안정성
제형 # LF1을 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃ 및 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 안정성을 시험하였다. 제형의 안정성을, 이의 효능(분석값) 및 불순물 수준에 대해 평가함으로써, 특정한 시점에서 분석하였다. 분석 및 불순물을 자외선 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 검출하였다. 분석을 228 nm에서 수행하고, 초기 농도의 %로서 나타내었다. 모든 불순물에 대해, 분석을 228 nm에서 수행하고, 면적 %로서 표현하였다. 특정한 불순물의 양을 표 25에서 총 불순물의 양과 함께 각각의 제형의 면적 백분율로서 열거한다. 상대 체류 시간(RRT)을 각각의 불순물에 대해 제공한다.
표 25. 75%±5% 상대 습도 하에 40℃±2℃에서 저장되고, 60%±5% 상대 습도 하에 25℃±2℃에서 저장된 칸나비디올 경구 용액 제형 # LF1에 대한 3개월 안정성 데이터
제형 # LF1 RRT 0개월 3개월-40℃ 3개월-25℃
분석 (초기 농도의 %) 　 100.00 100.87 100.72
% Cis-칸나비디올 1.437 0.03 0.04 0.04
% 델타 9-THC 1.736 0.06 0.06 0.08
% Trans-(1R, 6R)-3'-메틸-칸나비디올 1.840 0.02 0.06 0.02
총 불순물 (면적 %) 　 0.11 0.16 0.14
상기 표 25에 나타낸 바와 같이, 참기름을 포함하는 제형 # LF1은 25℃±2℃/60%±5% 상대 습도 및 40℃±2℃/75%±5% 상대 습도라는 2가지 저장 조건 하에 3개월 후에 양호한 안정성을 보여주었다.
실시예 7. 파클리탁셀 -유도 신경병성 통증 연구
파클리탁셀은 난소암, 유방암, 폐암 및 두경부암을 비롯한 몇몇 유형의 암들에 대항하는 활성을 가진 항신생물제이다. 파클리탁셀은 미세소관 조립을 촉진함으로써 작용하며, 독성 부작용으로서 신경병증을 유발한다. 말초 감각 신경병증은 파클리탁셀의 가장 보편적으로 보고되는 신경독성 부작용이며, 단독으로 제공되거나 시스플라틴과 같은 다른 신경독성 항신생물제와 조합하여 제공 시, 파클리탁셀의 높은 누적 용량을 이용한 치료를 제한한다. 현재, 이러한 유형의 통증에 대해 고도로 효과적인 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 파클리탁셀-유도 신경병증의 증상을 경감시키기 위한 고도로 효과적인 치료법이 요망되고 있다.
화학치료법-유도 말초 신경병증에 의해 유발되는 신경병성 통증을 완화시키는 칸나비디올, 델타-9-테트라하이드로카나비놀, 및 칸나비디올 + 델타-9-테트라하이드로카나비놀 조합의 효과를 확인하기 위해, 마우스 연구를 수행하였다. 마우스에 투여된 칸나비디올은 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이었으며, 이의 순도는 98% 초과였다.
도 1에 대한 상세한 설명은 하기와 같다. Y-축은 베이스라인 민감성의 백분율로서 표현된, 기계적 자극에 대한 역치 민감성을 나타낸다. X-축은 복강내 투여된 약물의 용량을 mg/kg으로 나타낸다. 점선은 기계적 자극에 대한 식염수 대조군의 금단 역치 수준을 나타내는 반면, 파선은 파클리탁셀-치료 동물을 나타낸다. 파선을 따라 나타나 있는 포인트(point)들은 신경병성 통증을 가리키며, 한편, 점선을 따라 나타나 있는 포인트들은 신경병성 통증으로부터의 보호를 나타낸다. 도시된 데이터는 치료 후 제21일에 측정된 평균 +SEM이다. *원-웨이 ANOVA에 의해 확인된 바와 같은, 식염수 대조군으로부터의 p< 0.05.
함께 첨가되었을 때, 유사한 명시적인 행동 효과(overt behavioral effect)를 발휘하는 작용제의 특정 용량은 상가 효과 수준을 발휘해야 한다.
실시예:
1) 1.25 mg/kg 칸나비디올이 통증 완화 효과를 100%로 발휘하며, 1.25 mg/kg 델타-9-테트라하이드로카나비놀이 효과를 0%로 발휘한다면, 함께 첨가된 용량들은 완전히 효과적이어야 한다(2.5 mg/kg 칸나비디올 + 2.5 mg/kg 델타-9-테트라하이드로카나비놀이어야 함).
2) 0.625 mg/kg 칸나비디올 및 0.625 델타-9-테트라하이드로카나비놀이 효과를 0%로 발휘한다면, 조합 용량은 효과가 없어야 한다.
출원인은, (도 1에 예시된 바와 같이) 칸나비디올이 단독 투여 시, 델타-9-테트라하이드로카나비놀과 비교하여, 화학치료법-유도 신경병성 통증을 완화시키는 가장 효과적인 수준을 제공하였음을 발견하였다. 델타-9-테트라하이드로카나비놀이 이의 농도에 따라 존재한다면, 신경병성 통증을 완화하는 칸나비디올의 능력을 저해할 수 있다. 칸나비디올의 통증 완화 활성을 차단하는 델타-9-테트라하이드로카나비놀의 능력은 또한, 칸나비디올의 농도에 따라 다르다. 이러한 시험은, 실질적으로 순수한 칸나비디올 제형이 고도로 바람직함을 예시한다.
실시예 8. 항경련 연구
본 연구를, 최대 전기충격 시험(maximal electroshock test; "MES"), 최소 간대성 발작(minimal clonic seizure; "6 Hz") 시험 및 독성 평가("TOX")를 비롯한 항경련 스크리닝을 위한 표준 모델에 따라 하기와 같이 수행하였다. 데이터를, 시험된 동물의 수(F) 중에서 보호된 동물의 수(N)로서 기록하였으며, 하기 표 26 내지 표 29를 참조한다. 시험을 1회 반복하였다. 마우스 및 랫에 투여된 칸나비디올은 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이었으며, 이의 순도는 98% 초과였다. 칸나비디올을 0.5% 메틸셀룰로스 또는 1:1:18 비율의 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:포스페이트 완충 식염수("PBS")에 용해시켰다.
최대 전기충격 시험은 전신성 강직성-간대성 발작(generalized tonic-clonic seizure)에 대한 모델이며, 뇌의 모든 신경 회로들이 최대로 활성화된 경우, 발작의 확산(spread)을 방지하는 화합물의 능력의 지표를 제공한다. 이들 발작은 고도로 재현성이 있으며, 인간에서의 발작과 전기생리학적으로 일치한다. 최대 전기충격 경련을 기재로 하는 모든 시험들에 있어서, 60 Hz의 교류(마우스에서 50 mA, 랫에서 150)를, 마취제(0.5% 테트라카인 HCl)를 함유하는 전해질 용액으로 프라이밍된(primed) 각막 전극(corneal electrode)에 의해 0.2초 동안 전달하였다. 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 100 mg/kg 용량의 칸나비디올을 0.01 mL/g의 부피로 복강내 주사한 후, 다양한 간격들에서 마우스를 시험하였다. 동물은, 발작의 뒷다리 강직 신근 구성성분(hindlimb tonic extensor component)의 소멸 시, 최대 전기충격-유도 발작으로부터 "보호된" 것으로 간주되었다.
최소 운동 손상 시험(minimal motor impairment test)을 사용하여, 화합물의 바람직하지 못한 부작용 또는 독성을 확인하였다. 이러한 시험 동안, 손상된 신경학적 또는 근육 기능의 명시적인 징후에 대해 동물을 모니터링하였다. 로터로드 시술(rotorod procedure)을 사용하여, 최소 근육 또는 신경학적 손상을 유도(disclose)하였다. 대조군 마우스를 6 rpm의 속도에서 회전하는 로드에 올려 놓을 때, 동물은 장기간 동안 이의 평형을 유지할 수 있다. 동물이 60초의 기간 동안 이러한 회전 로드에서 3회 떨어진다면, 독성이 있는 것으로 간주하였다. 최소 운동 장애 외에도, 동물은 원형 걸음걸이 또는 지그재그 걸음걸이, 비정상적인 자세 및 사지 펴짐, 떨림, 활동항진, 탐색 행동 결여, 졸림(somnolence), 지각 마비(stupor), 강경증(catalepsy), 근긴장에서의 반응 및 변화 소실을 나타낼 수 있었다.
제3 시험은 최소 간대성 발작(6Hz) 시험이었다. 최대 전기충격 시험과 마찬가지로, 최소 간대성 발작(6Hz) 시험을 사용하여, 전기 유도 발작에 대항하는 화합물의 효능을 평가하지만, 보다 낮은 진동수(6 Hz) 및 더 긴 자극 기간(3초)을 사용한다. 칸나비디올을 복강내 주사를 통해 마우스에 미리 투여하였다. 다양한 시점들에서, 개별 마우스(1개의 시점 당 4마리)에게 각막 전극을 통해 충분한 전류를 흘려주어, 동물 중 97%에서 정신운동성 발작을 유도하였다(3초 동안 32 mA). 비치료 마우스는 최소 간대성 기(clonic phase) 및 후속해서 정형화된 자동증 행동(automatistic behavior)을 특징으로 하는 발작을 나타낼 것이며, 이는 본래 부분 발작을 가진 인간 환자의 분위기(aura)와 유사한 것으로 기술된다. 이러한 행동을 나타내지 않는 동물은 보호된 것으로 간주된다.
표 26. 항경련 스크리닝, 마우스, 메틸셀룰로스
시간 (시(hours)) 0.5 1.0 2.0
시험 용량 N/F N/F N/F
6HZ 10 0/4 0/4 0/4
6HZ 30 0/4 0/4 0/4
6HZ 100 1/4 0/4 0/4
MES 10 0/4 0/4 0/4
MES 30 0/4 0/4 0/4
MES 100 0/4 1/4 2/4
TOX 10 0/8 0/8 0/8
TOX 30 0/8 0/8 0/8
TOX 100 0/8 0/8 0/8
표 27. 항경련 스크리닝, 마우스, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시간 (시(hours)) 0.5 1.0 2.0
시험 용량 N/F N/F N/F
6HZ 10 0/4 0/4 0/4
6HZ 30 0/4 0/4 0/4
6HZ 100 2/4 0/4 0/4
MES 10 0/4 0/4 0/4
MES 30 0/4 1/4 0/4
MES 100 0/4 2/4 1/4
TOX 10 0/8 0/8 0/8
TOX 30 0/8 0/8 0/8
TOX 100 0/8 0/8 0/8
표 28. 항경련 스크리닝, 랫, 메틸셀룰로스
시간 (시(hours)) 1.0 2.0 4.0
시험 용량 N/F N/F N/F
MES 30 0/4 0/4 0/4
MES 100 0/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4
TOX 100 0/4 0/4 0/4
표 29. 항경련 스크리닝, 랫, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시간 (시(hours)) 1.0 2.0 4.0
시험 용량 N/F N/F N/F
MES 30 0/4 0/4 0/4
MES 100 1/4 0/4 0/4
TOX 30 0/4 0/4 0/4
TOX 100 0/4 0/4 0/4
상기 표 26 내지 표 29에 나타낸 바와 같이, 출원인은, 칸나비디올이 마우스 및 랫을 간질로부터 보호하였음을 발견하였다.
실시예 9. 다형성교아종 연구
U87 세포를 이용하는 다형성교아종의 정위이식(orthotopic) 마우스 모델에서 칸나비디올, 또는 칸나비디올 + 델타-9-테트라하이드로카나비놀(칸나비디올/델타-9-테트라하이드로카나비놀 1:1)의 전신 투여가 다형성교아종 진행을 저해하고 화학요법 약물인 테모졸로마이드의 활성을 증강시키는 정도를 확인하기 위해, 연구를 수행하였다. 칸나비디올 + 델타-9-테트라하이드로카나비놀의 조합이 U87 혈청-유래 다형성교아종 세포로부터 유래되는 종양을 표적으로 하는 가장 효과적인 치료법인 것으로 이전에 제안되었다.
연구는 하기와 같이 수행하였다. 인간 U87 루시퍼라제 표지 세포를 10% 태아 소 혈청이 포함된 Roswell Park Memorial Institute 배지에서 성장시킨 다음, 지수 성장 기(exponential growth phase)로 배양중인 세포를 0.1% 트립신/에틸렌다이아민테트라아세트산을 사용하여 디쉬로부터 수집하고, 혈청-무함유 Roswell Park Memorial Institute 배지를 사용하여 2회 세척하였다. 두개내(intracranial) 모델을 위해, Roswell Park Memorial Institute 배지 4 ㎕ 중 0.3x106개 U87 세포를 두개내 주사하여, 암컷 무흉선 nu/nu 마우스에서 종양을 발생시켰다. 이러한 모델을 사용하여, 독자는 동일한 동물 그룹에서 약물의 효능(생체내 이미징)뿐만 아니라 생존율을 평가할 수 있다. 생존율 연구를, 실험 신생물 형성(experimental neoplasia)을 수반하는 미국 국립 보건원의 가이드라인 및 본 발명자들의 승인된 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committees) 프로토콜에 따라, 수행하였다. 모든 그룹의 동물들이 굽은 등(hunched back), 일반적인 활동의 지속적인 감소 또는 유의미한 체중 감소를 비롯한 유의미한 종양 부담(종양 burden) 발병을 가리키는 임의의 단일한 징후를 나타낼 때, 동물을 연구에서 제거한다. 종양이 두개내 공간을 탈출할 수 있는 제한된 경우에서, 캘리퍼(calliper)에 의해 평가 시 외부 종양(external tumor)이 5 mm 초과인 것으로 측정되었을 때, 마우스를 안락사시켰다. 부가적으로는, 증상이 관찰되지 않은 경우라도, 발작과 관련된 자발적인 사망을 확인하기 위해 연구로부터 제거된 경우, 500x106 초과의 레이디언스(radiance)를 측정하는 종양을 가진 마우스는 크기가 큰 두개내 종양의 존재로 인해 발생하지 않았다.
카나비노이드를 3% 에탄올, 3% 계면활성제 및 94% 식염수의 혼합물에 용해시키고, 테모졸로마이드를 30% 다이메틸 설폭사이드 및 70% 식염수에 용해시켰다. 합성방법에 의해 합성되고 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이 연구에 사용하였다. 종양 세포의 주사 후 9일째에 치료를 시작하였다. 제1 주사 전에, 마우스를 아침에 이미지화하여 초기 종양 크기를 확인한 다음, 제1 주사를 시작하기 전에, 종양 크기가 동일한 분포를 가진 그룹으로 조직화하였다. 마우스에게 테모졸로마이드를 1일 1회씩 5일 동안 치료하였다. 연구를 완료할 때까지, 마우스에게 카나비노이드를 1일 1회씩, 1주일에 5일(월요일부터 금요일까지) 치료하였으며, 단, 연구 첫 주에는 주말에도 마우스에게 주사하였다. 모든 마우스에게 치료제를 복강내 주사를 통해 투여하였다. 1개 그룹 당 12마리의 마우스가 존재하였으며, 총 72마리의 마우스가 존재하였다. 치료제 비율은 하기와 같았다: 칸나비디올(15 mg/kg); 칸나비디올/델타-9-테트라하이드로카나비놀(1:1, 15 mg/kg에서 함께); 및 테모졸로마이드(2 mg/kg) 복강내 주사.
원-웨이 ANOVA를 사용하여 유의미한 차이를 확인하였다. 적절한 때에 Bonferroni-Dunn post-hoc 분석을 수행하였다. 그룹들 사이의 생존율을 long-rank Mantel-Cox 시험을 사용하여 비교하였다. 0.05 미만의 p 값은 통계학적 유의미성을 정의하였다.
도 2에 대한 상세한 설명은 하기와 같다. X-축은 치료 후 일수(number of days)를 나타내며, Y-축은 생존율을 나타낸다.
도 2에 도시된 바와 같이, 15 mg/kg의 칸나비디올 단독, 또는 칸나비디올/델타-9-테트라하이드로카나비놀(1:1)은 다형성교아종 진행을 저해하지 않았으며, 한편, 차선(suboptimal) 용량의 테모졸로마이드의 항종양 활성을 증강시켜, 생존율을 상당히 증가시켰다. 나아가, 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올은 종양 중 20%를 완전히 퇴행시켰다. 1:1 칸나비디올:델타-9-테트라하이드로카나비놀 치료 후에는 이러한 효과가 관찰되지 않았다. 이전에는 1:1 비율의 칸나비디올(대마초로부터 추출되었으며 실질적으로 순수하지 않음):델타-9-테트라하이드로카나비놀이 칸나비디올 단독보다 더 양호한 효과를 발휘할 것으로 생각되었기 때문에, 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이 이들 효과를 가질 것이라는 것은 예상치 못하였다. 그러나, 이러한 연구는 다시, 본 출원인의 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올의 우수성을 예시한다.
실시예 10. 6 Hz 정신운동성 발작 시험
장기간의 진동수(6 Hz) 자극에 의해 유도되는 정신운동성 발작을 차단하는 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올의 능력을 확인하기 위해 본 연구를 수행하였다. 이는 치료법-내성 부분 발작에 대한 연구 모델이다.
수컷 성체 CF1 마우스(체중이 18 g 내지 25 g임)에게 칸나비디올을 100 mg/kg의 용량으로 복강내로 전처리하였다. 마우스에게 투여된 칸나비디올은 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이었으며, 이의 순도는 98% 초과였다. 칸나비디올을 0.5% 메틸셀룰로스 또는 1:1:18 비율의 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS에 용해시켰다.
칸나비디올로 치료한 후, 5개의 시점들(1/4시간, 1/2시간, 1시간, 2시간 및 4시간) 중 하나의 시점에서 각각의 치료군(n = 4 마우스/그룹)에 대해 항경련 효과를 검사하였다. 전처리 후, 각각의 마우스에게 0.5% 테트라카인 하이드로클로라이드 1방울을 각각의 눈에 떨어뜨려 제공하였다. 그런 다음, 마우스에게 각막 전극을 통해 저-진동수(6 Hz)의 자극을 3초 동안 전달하였다. 저-진동수의 장기간의 자극은 처음에 32 mA의 강도로 전달되었다. 동물을 수동적으로 구속하고, 자극 후 즉시 풀어준 다음, 발작 활성에 대해 관찰하였다. 시험 화합물이 32 mA 스크린에서 효과적이라면, 자극 전류를 44 mA까지 증가시킨 부가적인 분석을 전술한 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 적용하였다. 부가적으로, 특정한 자극 강도에서 피크 효과 시간(time of peak effect; TPE)에서 용량 반응 곡선을 생성할 수 있다.
전형적으로, 6 Hz의 자극은, 최소 간대성 기(clonic phase) 및 후속해서 코털(vibrissae)의 연축(twitching) 및 스트라우브-테일(Straub-tail)을 비롯한 정형화된 자동증 행동을 특징으로 하는, 발작을 유발한다. 이러한 행동을 나타내지 않는 동물은 보호된 것으로 간주하였다. 데이터를 Mann-Whitney U 시험에 의해 분석하였으며, p<0.05는 통계학적으로 유의미한 것으로 확인하였다.
각각의 시간 그룹에 대해, 그 결과를 시간 경과에 따른 시험된 동물의 수 중에서 보호된 동물의 총 수로서 표현한다(즉, 2/4는 시험된 4마리의 마우스 중 2마리가 보호되었음을 나타냄).
표 30. ED50 생물학적 반응, 메틸셀룰로스
시간 (시(hours)) 0.5
시험 용량 N/F
6 Hz 30 0/8
6 Hz 65 5/8
6 Hz 130 5/8
6 Hz 160 8/16
6 Hz 190 7/8
표 31. 피크 효과 시간, 메틸셀룰로스
시간
(시(hours)) 		0.25 0.5 1 2 4 6 24
시험 용량 N/F N/F N/F N/F N/F N/F N/F
6 Hz 300 1/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8
6 Hz 500 1/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 2/8
표 32. ED50 생물학적 반응, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시험 용량 시간 N/F
6 Hz 50 0.5 1/8
6 Hz 100 0.5 1/8
6 Hz 130 0.5 4/8
6 Hz 170 0.5 6/8
6 Hz 200 0.5 8/8
TOX 200 2 0/8
TOX 250 2 4/8
TOX 300 2 6/8
TOX 500 2 8/8
표 33. 피크 효과 시간, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시간
(시(hours)) 		0.25 0.5 1 2 4 6 8 24
시험 용량 N/F N/F N/F N/F N/F N/F N/F N/F
TOX 200 - - - 0/8 0/8 - - -
TOX 250 - - - 4/8 3/8 - - -
TOX 300 - - - 6/8 7/8 4/8 2/8 1/8
TOX 500 0/8 0/8 0/8 8/8 8/8 8/8 - 4/7
표 30 내지 표 33에서 나타낸 바와 같이, 2가지 용매 모두에서의 칸나비디올은 동물 중 50%에서 발작을 저해한 중앙 유효 용량(ED50)을 100 mg/kg의 범위에서 유사하게 보여주었다. 메틸셀룰로스 용매에서 용해된 칸나비디올이 ED50을 103.75 mg/kg(53.89 mg/kg 내지 163.84 mg/kg의 95% 신뢰 구간)으로 가진 한편, 1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에 용해되었을 때 ED50을 121.52 mg/kg(87.83 mg/kg 내지 152.96 mg/kg의 95% 신뢰 구간)으로 보여주었다. 메틸셀룰로스 용매에서 칸나비디올에 대한 독성 데이터를 기재로, 동물 중 50%에서 독성이 관찰되는 중앙 독성 용량("TD50")은 투여 후 0.5시간째에 500 mg/kg을 초과하는 것으로 확인되었다. 24시간째에 설사가 보고되었고, 시험된 최고 용량인 500 mg/kg에서는 24시간째에 1마리의 사망이 보고되었다.
1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에 용해된 칸나비디올의 경우, TD50이 262.37 mg/kg(232.64 내지 301.78의 95% 신뢰 구간)인 것으로 확인되었다. 300 mg/kg에서는 24시간째에 사망이 보고되었으며, 500 mg/kg에서는 6시간 및 24시간째에 사망이 보고되었고, 1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에서였다.
이들 결과는, 칸나비디올이 인간에서 간질 및 다른 병태들의 치료에 있어서 효과적일 것임을 추가로 예시한다. 나아가, 합성방법에 의해 합성된 칸나비디올은, 식물로부터 유래되며 실질적으로 순수하지 않은 칸나비디올보다 독성이 약할 것이다.
실시예 11. 최대 전기충격 발작 및 피하 메트라졸 ( Metrazol )
최대 전기충격 발작("MES") 및 피하 메트라졸("sc Met") 시험은 연구중인 항-발작 약물의 조기 확인 및 초고속(high through-put) 스크리닝을 위해 가장 광범위하게 이용되는 2가지의 예비임상 발작 모델이다. 이들 시험은, 인간 전신성 강직성-간대성 발작 및 전신성 근간대성 발작의 치료에 유용할 수 있는 새로운 항-발작 약물을 확인하는 데 매우 효과적이다. MES 시험은, 뇌의 모든 신경 회로들이 최대로 활성화된 경우, 발작의 확산을 방지하는 CBD의 능력의 지표를 제공한다. s.c. Met 시험은 동물의 화학경련제-유도 발작의 역치를 상승시켜, 동물을 간대성 전뇌 발작으로부터 보호하는 CBD의 능력을 검출한다.
MES 시험의 경우, 60 Hz의 교류를 각막 전극을 통해 0.2초 동안 전달한다. 최대초과(supra-maximal) 발작은 역치 긴장성 신전 발작을 유발하는 데 필요한 것보다 5배 더 큰 전류 강도, 즉 마우스에서는 50 mA 및 랫에서는 150 mA를 사용하여 유도된다. 마취 용액인 0.5% 테트라카인 하이드로클로라이드 1방울을 각각의 동물의 눈에 떨어뜨린 직후, 각막 전극을 눈에 적용하여, 전기 자극을 유도한다. 동물을 손으로 구속하고, 자극 직후 풀어주어, 전반적인 발작을 관찰할 수 있다. 뒷다리 강직 신근 구성성분의 저해는 MES 시험에 대한 종점인 것으로 간주한다.
일 용량의 메트라졸(마우스에서 85 mg/kg)은 마우스 중 97%에서 경련을 유도할 것이다(CD97). CD97 용량의 메트라졸을 목의 중앙선에서 피부의 느슨하게 접힌 부분(loose fold)에 주사한다. 메트라졸에 대한 CD97 용량은 마우스에서 매년 확인한다. 이를 마우스에게 0.01 ml/g 체중의 부피로 투여한다. 그런 다음, 동물을 격리 케이지에 넣어, 스트레스를 최소화하고, 다음 30분 동안 발작의 존재 또는 부재에 대해 계속해서 모니터링한다. 앞다리 및/또는 뒷다리, 턱 또는 코털에서의 대략 3초 내지 5초간의 간대성 근경련의 에피소드를 종점으로서 간주한다. 앞다리 및/또는 뒷다리 간대성 경련, 턱 떨림(jaw chomping) 또는 코털 연축을 나타내지 않는 동물은 보호된 것으로 간주한다.
모든 정량적인 생체내 항발작/행동 손상 연구를 전형적으로, 이전에 확인된 TPE에서 수행한다. 적어도 8마리의 마우스로 이루어진 그룹들을, 100% 보호 또는 최소 독성의 한계와 0%의 보호 또는 최소 독성의 한계 사이에서 적어도 2개의 포인트들이 구축될 때까지, 다양한 용량의 칸나비디올을 사용하여 시험하였다. 그런 다음, 각각의 시험에서 동물 중 50%에서 요망되는 종점을 발휘하는 데 필요한 약물의 용량(ED50 또는 TD50), 95% 신뢰 구간, 회귀선(regression line)의 기울기, 및 기울기의 평균의 표준 오차(S.E.M.)는 프로빗 분석(probit analysis)에 의해 계산한다.
마우스에게 투여된 칸나비디올은 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이었으며, 이의 순도는 98% 초과였다. 칸나비디올을 0.5% 메틸셀룰로스 또는 1:1:18 비율의 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS에 용해시켰다. 최대 전기충격(MES) 및 피하 메트라졸("sc MET")은 새로운 항간질 약물의 조기 확인 및 스크리닝을 위해 가장 광범위하게 사용되는 예비임상 발작 모델이다.
표 34. ED50 생물학적 반응, 메틸셀룰로스
시험 용량 시간 N/F
MES 200 2 5/8
MES 250 2 4/8
MES 300 2 4/8
MES 350 2 3/8
MES 400 2 3/8
MES 450 2 6/8
MES 500 2 8/8
Sc MET 150 2 1/8
Sc MET 200 2 3/8
Sc MET 300 2 5/8
Sc MET 360 2 7/8
TOX 500 2 0/8
표 35. 피크 효과 시간, 메틸셀룰로스
시간 (시(hours)) 0.25 0.5 1 2 4
시험 용량 N/F N/F N/F N/F N/F
MES 300 0/4 1/4 1/4 4/8 2/4
Sc MET 200 0/4 0/4 2/8 3/8 -
TOX 300 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4
표 36. ED50 생물학적 반응, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시험 용량 시간 N/F
MES 75 2 1/8
MES 95 2 5/8
MES 120 2 7/8
MES 150 2 8/8
Sc MET 120 2 0/8
Sc MET 160 2 2/8
Sc MET 220 2 5/8
Sc MET 260 2 7/8
TOX 175 2 0/8
TOX 250 2 4/8
TOX 325 2 6/8
TOX 500 2 8/8
표 37. 피크 효과 시간, 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS
시간 (시(hours)) 0.25 0.5 1 2 4 6 8
시험 용량 N/F N/F N/F N/F N/F N/F N/F
TOX 500 0/8 0/8 0/8 8/8 7/8 7/8 4/8
메틸셀룰로스 용매에 용해된 칸나비디올에 대한 MES 모델에서 ED50은 U자형 용량 반응으로 인해 계산할 수 없었다(1/4은 0.5시간째에 보호되었으며, 1/4은 1시간째에 보호되었고, 4/8는 2시간째에 보호되었으며, 2/4는 4시간째에 보호되었음). 그러나, 1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에 용해된 칸나비디올에 대한 ED50은 92.21 mg/kg(78.4 mg/kg 내지 104.63 mg/kg의 95% 신뢰 구간)이다.
MET 모델에 있어서, ED50은, 메틸셀룰로스 용매에 용해된 칸나비디올에 대해서는 241.03 mg/kg(182.23 내지 311.87의 95% 신뢰 구간)이었으며, 1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에 용해된 칸나비디올에 대해서는 198.51 mg/kg(167.76 mg/kg 내지 232.58 mg/kg의 95% 신뢰 구간)이었다. 메틸셀룰로스 용매에 용해된 칸나비디올에 대한 독성 데이터를 기재로, TD50은 시험된 최고 용량인 500 mg/kg을 초과하는 것으로 확인되었다.
근간대성 경련(myoclonic jerk)은 200 mg/kg 용량에서는 1시간째에 보고되었고, 360 mg/kg 용량에서는 2시간째에 보고되었다. 1:1:18 에탄올:폴리에톡실화된 피마자유:PBS 용매에 용해된 칸나비디올에서는 TD50이 266.76 mg/kg(222.28 mg/kg 내지 317.42 mg/kg의 95% 신뢰 구간)인 것으로 확인되었다.
이들 결과는, 칸나비디올이 인간에서 간질 및 다른 병태들의 치료에 있어서 효과적일 것임을 추가로 예시한다. 나아가, 합성방법에 의해 합성된 칸나비디올은, 식물로부터 유래되며 실질적으로 순수하지 않은 칸나비디올보다 독성이 약할 것이다.

Claims (27)

  1. 경구 투여용의 안정한 약학적 제형으로서,
    카나비노이드(cannabinoid) 약 0.1% 내지 약 50%;
    폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%;
    프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 50%; 및
    물 약 0.1% 내지 약 20%
    를 포함하며,
    제형은 알코올을 함유하지 않고,
    제형의 pH는 약 5 내지 약 8인, 경구 투여용의 안정한 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    카나비노이드가 카나비놀(cannabinol), 칸나비디올(cannabidiol), 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌(levonantradol), 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린(cannabivarin), 아만다미드(amandamide), 나빌론(nabilone), 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  3. 제2항에 있어서,
    카나비노이드가 칸나비디올인, 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    칸나비디올이 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이며, 이의 순도가 98% 초과인, 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    pH가 약 6 내지 약 7인, 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    항산화제를 약 0.001% 내지 약 1%로 추가로 포함하는, 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    항산화제가, 부틸화된 하이드록실톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 에틸렌다이아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비술파이트, 레시틴, 프로필 갈레이트, 소듐 설페이트, 모노티오글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  8. 경구 투여용의 안정한 약학적 제형으로서,
    카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40%;
    폴리에틸렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 25%;
    프로필렌 글리콜 약 0.1% 내지 약 40%;
    선택적으로 물 약 0.1% 내지 약 50%; 및
    알코올 약 0.1% 내지 약 70%를 포함하며,
    제형의 pH는 약 5 내지 약 8인, 경구 투여용의 안정한 약학적 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    카나비노이드가 카나비놀, 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린, 아만다미드, 나빌론, 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  10. 제9항에 있어서,
    카나비노이드가 칸나비디올인, 제형.
  11. 제10항에 있어서,
    칸나비디올이 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이며, 이의 순도가 98% 초과인, 제형.
  12. 제8항에 있어서,
    pH가 약 6 내지 약 7인, 제형.
  13. 제8항에 있어서,
    항산화제를 약 0.001% 내지 약 1%로 추가로 포함하는, 제형.
  14. 제13항에 있어서,
    항산화제가, 부틸화된 하이드록실톨루엔, 부틸화된 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 에틸렌다이아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 소듐 시트레이트, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비술파이트, 레시틴, 프로필 갈레이트, 소듐 설페이트, 모노티오글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  15. 카나비노이드 약 0.1% 내지 약 40%, 및
    지질 약 10% 내지 약 95%
    를 포함하는, 경구 투여용의 안정한 약학적 제형.
  16. 제15항에 있어서,
    지질이 참기름, 올리브유, 옥수수유, 해바라기유, 홍화유, 아마인유, 아몬드유, 땅콩유, 호두유, 캐슈유, 피마자유, 코코넛 오일, 야자유, 대두유, 카놀라유, 식물성 오일, 쌀겨유, 중쇄 글리세라이드, 데카노일 글리세라이드, 옥타노일 글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 올레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세라이드, 폴리글리세릴-3 다이올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 올레산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  17. 제15항에 있어서,
    카나비노이드가 카나비놀, 칸나비디올, 드로나비놀(델타-9-테트라하이드로카나비놀), 델타-8-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-테트라하이드로카나비놀, 11-하이드록시-델타9-테트라하이드로카나비놀, 레보난트라돌, 델타-11-테트라하이드로카나비놀, 테트라하이드로칸나비바린, 아만다미드, 나빌론, 이들의 산, 유사체 및 합성 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  18. 제17항에 있어서,
    카나비노이드가 칸나비디올인, 제형.
  19. 제18항에 있어서,
    칸나비디올이 합성방법에 의해 합성된 실질적으로 순수한 칸나비디올이며, 이의 순도가 98% 초과인, 제형.
  20. 제1항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법으로서,
    질환 또는 장애는 드라베 증후군(Dravet Syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut Syndrome), 근간대성 간질(mycolonic seizure), 연소성 근간대성 간질(juvenile mycolonic epilepsy), 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축(juvenile spasms), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 연축, 난치성 영아 연축(refractory infantile spasms), 결절성 경화증(tubular sclerosis complex), 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증(early psychosis), 알츠하이머 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제1항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 또는 니코틴 금단을 보조하는 방법.
  22. 제8항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법으로서,
    질환 또는 장애는 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대성 간질, 연소성 근간대성 간질, 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축, 웨스트 증후군, 영아 연축, 난치성 영아 연축, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증, 알츠하이머 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제8항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 또는 니코틴 금단을 보조하는 방법.
  24. 제15항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법으로서,
    질환 또는 장애는 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대성 간질, 연소성 근간대성 간질, 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축, 웨스트 증후군, 영아 연축, 난치성 영아 연축, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증, 알츠하이머 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제15항에 따른 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 또는 니코틴 금단을 보조하는 방법.
  26. 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 장애, 또는 이러한 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법으로서,
    질환 또는 장애는 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대성 간질, 연소성 근간대성 간질, 난치성 간질, 조현병, 청소년 연축, 웨스트 증후군, 영아 연축, 난치성 영아 연축, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경병성 통증, 대마초 사용 장애, 외상후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신증, 알츠하이머 질환 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 합성방법에 의해 합성된, 실질적으로 순수한 칸나비디올을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오피오이드, 코카인, 헤로인, 암페타민 또는 니코틴 금단을 보조하는 방법.
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