KR20170005800A

KR20170005800A - 림프종을 치료하기 위한 피롤로벤조다이아제핀 화합물

Info

Publication number: KR20170005800A
Application number: KR1020167028969A
Authority: KR
Inventors: 아넬리즈 스틸; 아나 라라
Original assignee: 에이디씨 프로덕츠 (유케이) 리미티드
Priority date: 2014-05-30
Filing date: 2015-05-29
Publication date: 2017-01-16
Also published as: EP3148548A1; GB201409653D0; US20170107235A1; WO2015181559A1; CA2944626A1; BR112016024953A2; JP2017516766A; AU2015265638A1

Abstract

림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법으로서, 상기 환자에게 치료적 활성량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법:

식 중, 점선은 C1과 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적 존재를 나타내고; R² 및 R³은 -H, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, =CH-R, O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 독립적으로 선택되며; R⁶, R⁷ 및 R⁹는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 나이트로, Me₃Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R 및 R'은 선택적으로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로사이클릴 및 C_5-20 아릴기로부터 독립적으로 선택되며; R"는 C_3-12 알킬렌기이며, 이 사슬에는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O, S, NH, 및/또는 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘이 개재될 수 있고, 각각의 X는 O, S 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고; R^2', R^3', R^6', R^7' 및 R^9'는 모두 R², R³, R⁶, R⁷ 및 R⁹ 각각에 대해 앞서 정의한 바와 같은 동일한 목록으로부터 독립적으로 선택된다.

Description

림프종을 치료하기 위한 피롤로벤조다이아제핀 화합물{PYRROLOBENZODIAZEPINE COMPOUNDS FOR TREATING LYMPHOMA}

본 발명은 림프종의 치료에서 유용한 피롤로벤조다이아제핀(pyrrolobenzodiazepine: PBD) 이량체 치료제에 관한 것이다.

피롤로벤조다이아제핀

일부 피롤로벤조다이아제핀(PBD)은 DNA의 특정 서열을 인식하고 결합하는 능력을 가지며; 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다(Leimgruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5791-5793 (1965)). 그 이후로, 다수의 천연 유래 PBD가 보고되었고, 10가지 이상의 합성 경로가 다양한 유사체로 개발되었다(Thurston, et al., Chem . Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem . Rev. 2011 111 (4), 2815-2864). 패밀리 구성원은 아베마이신(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), 키카마이신(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81(일본 특허 제58-180 487호; Thurston, et al., Chem . Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), 마제트라마이신(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), 네오트라마이신 A 및 B(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), 포로트라마이신(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), 프로트라카르신(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley and Thurston, J. Org . Chem ., 52, 91-97 (1987)), 시바노마이신(DC-102)(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), 시비로마이신(Leber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 110, 2992-2993 (1988)) 및 토마마이신(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))을 포함한다. PBD는 하기 일반 구조를 가진다:

이것은 그의 방향족 A 고리와 피롤로 C 고리 둘 다에서 치환체의 수, 유형 및 위치 그리고 C 고리의 포화도가 상이하다. B-고리에서, DNA를 알킬화하는 것을 초래하는 친전자성 중심인 N10 내지 C11 위치에 이민(N=C), 카비놀아민(NH-CH(OH)), 또는 카비놀아민 메틸 에터(NH-CH(OMe)) 중 하나가 있다. 모든 공지된 천연 생성물은 C 고리로부터 A 고리 쪽으로 볼 때 그들에게 우선성 꼬임(right-handed twist)을 제공하는 카이랄 C11a 위치에서 (S)-입체배치를 가진다. 이는 그들에 B-형태 DNA의 작은 홈(minor groove)과의 등나선성(isohelicity)을 위한 적절한 3차원 형상을 제공하여, 결합 부위에서의 합치(snug fit)를 야기한다(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res., 19, 230-237 (1986)). 작은 홈에서 부가물을 형성하는 그들의 능력은 그들이 DNA 가공을 방해하게 할 수 있고, 따라서 그들을 항종양제로서 사용할 수 있게 한다.

임상 시험 중인 피롤로벤조다이아제핀 이량체 화합물은 그레그슨(Gregson) 등(Chem. Commun . 1999, 797-798)에 의해 화합물 1로서, 그리고 그레그슨 등(J. Med. Chem . 2001, 44, 1161-1174)에 의해 화합물 4a로서 기재된다. SG2000으로서도 알려진 이 화합물을 이하에 나타낸다:

더 최근에 항체-약물 컨쥬게이트에서 PBD 이량체의 용도가 개시되었다.

림프종

림프종은 림프계의 고형 종양이다. 미국 국립보건원에 따르면, 림프종인 미국에서 모든 암 사례의 약 5%를 차지하며, 호지킨 림프종은 특히 미국에서 모든 암 사례의 1% 미만을 차지한다. 전체 림프계는 신체의 면역계의 일부이기 때문에, 예컨대 HIV 감염으로부터 또는 특정 약물 또는 의약으로부터 쇠약해진 면역계를 지니는 환자는 또한 더 높은 림프종 발생률을 가진다.

호지킨 림프종은 림프종의 가장 잘 알려진 유형이며, 그의 진행 및 몇몇 병리적 특징에서 다른 림프종 형태와 상이하다. 호지킨 및 비-호지킨 림프종으로의 분할은 몇몇 형식적 분류 시스템에서 사용된다. 호지킨 림프종은 리드-스텐버그 세포(Reed-Sternberg cell)로 불리는 세포 유형의 존재에 의해 표시된다. 다수 형태의 림프종이 있다. 일부 형태의 림프종은 치료가 없을 때조차 긴 수명과 양립할 수 있는 지연성(예를 들어, 소세포성 림프종)으로서 범주화되는 반면, 다른 형태는 빠른 악화 및 사망을 야기하는 공격성(예를 들어, 버킷 림프종)이다. 그러나, 대부분의 공격성 림프종은 치료에 잘 반응하며 치유가능하다. 따라서, 예후는 정확한 진단 및 질환의 분류에 의존하는데, 질환의 분류는 병리학자(보통은 혈액병리학자)에 의한 생검의 시험 후에 확립된다.

림프종은 개에서 생기는 가장 흔한 악성 종양 중 하나이다. 원인은 유전적이지만, 또한 수반되는 환경 인자가 의심된다. 통상적으로 영향받는 품종은 복서, 스코티시 테리어, 바셋하운드, 에어데일 테리어, 차우차우, 저먼 셰퍼드, 푸들, 세인트 버나드, 불독, 비글, 롯트와일러 및 골든 리트리버를 포함한다. 골든 리트리버는 특히 위해도(lifetime risk)가 1:8로 림프종이 발생할 여지가 있다(Modiano J, et al., Cancer Res 65 (13): 5654-61. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-4613.)

림프종은 고양이에서 진단되는 가장 통상적인 악성 종양이다. 어린 고양이에서 림프종은 고양이 백혈병 바이러스(FeLV) 또는 더 적은 정도로 고양이 면역 결핍성 바이러스(FIV)에 의한 감염 후에 가장 빈번하게 일어난다.

본 발명은 림프종의 치료에서 유용한 이량체 PBD를 제공한다.

제1 양상에서, 본 발명은 상기 환자에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다:

식 중, 점선은 C1과 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적 존재를 나타내고;

R² 및 R³은 -H, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, =CH-R, O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 독립적으로 선택되며;

R⁶, R⁷ 및 R⁹는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 나이트로, Me₃Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;

여기서 R 및 R'은 선택적으로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로사이클릴 및 C_5-20 아릴기로부터 독립적으로 선택되며;

R"는 C_3-12 알킬렌기이며, 이 사슬에는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O, S, NH, 및/또는 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘이 개재될(interrupted) 수 있고, 각각의 X는 O, S 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고;

R^2', R^3', R^6', R^7' 및 R^9'는 모두 R², R³, R⁶, R⁷ 및 R⁹ 각각에 대해 앞서 정의한 바와 같은 동일한 목록으로부터 독립적으로 선택된다.

제2 양상은 림프종의 치료에서 사용하기 위한 제1 양상에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

제3 양상은 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1 양상에서 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

정의

치환체

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환될 수 있거나 치환될 수 있는 모 기(parent group)에 관한 것이다.

달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 하나 이상의 치환체를 보유하는 모 기에 관한 것이다. 용어 "치환체"는 본 명세서에서 종래의 의미로 사용되며, 공유적으로 부착되거나 또는 적절하다면 모 기에 축합되는 화학적 모이어티를 지칭한다. 매우 다양한 치환체는 잘 공지되어 있고, 그들의 형성 및 다양한 모 기 내로의 도입을 위한 방법도 또한 잘 공지되어 있다.

치환체의 예는 이하에서 더 상세하게 기재된다.

C_1-12 알킬: 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C_1-12 알킬"은 지방족 또는 지환식일 수 있고, 포화 또는 불포화(예를 들어, 부분적 불포화, 완전히 포화)될 수 있는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻을 수 있는 1가 모이어티에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 이하에 논의하는 하위 부류 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 등을 포함한다.

포화 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 뷰틸(C₄), 펜틸(C₅), 헥실(C₆) 및 헵틸(C₇)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포화 선형 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-뷰틸(C₄), n-펜틸(아밀)(C₅), n-헥실(C₆) 및 n-헵틸(C₇)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포화 분지 알킬기의 예는 아이소-프로필(C₃), 아이소-뷰틸(C₄), sec-뷰틸(C₄), tert-뷰틸(C₄), 아이소-펜틸(C₅) 및 네오-펜틸(C₅)을 포함한다.

C_2-12 알켄일: 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C_2-12 알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.

불포화 알켄일기의 예는 에텐일(비닐, -CH=CH₂), 1-프로펜일(-CH=CH-CH₃), 2-프로펜일(알릴, -CH-CH=CH₂), 아이소프로펜일(1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 뷰텐일(C₄), 펜텐일(C₅) 및 헥센일(C₆)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

C_2-12 알킨일: 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C_2-12 알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.

불포화 알킨일기의 예는 에틴일(에티닐, -C=CH) 및 2-프로핀일(프로파길, -CH₂-C=CH)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

C_3-12 사이클로알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_3-12 사이클로알킬"은 또한 사이클릴기인 알킬기; 즉, 3 내지 7개의 고리 원자를 포함하여 모이어티가 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는, 환식 탄화수소(카보사이클릭) 화합물의 지환식 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 모이어티에 관한 것이다.

사이클로알킬기의 예는 하기로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:

포화된 단환식 탄화수소 화합물:

사이클로프로판(C₃), 사이클로부탄(C₄), 사이클로펜탄(C₅), 사이클로헥산(C₆), 사이클로헵탄(C₇), 메틸사이클로프로판(C₄), 다이메틸사이클로프로판(C₅), 메틸사이클로부탄(C₅), 다이메틸사이클로부탄(C₆), 메틸사이클로펜탄(C₆), 다이메틸사이클로펜탄(C₇) 및 메틸사이클로헥산(C₇);

불포화된 단환식 탄화수소 화합물:

사이클로프로펜(C₃), 사이클로뷰텐(C₄), 사이클로펜텐(C₅), 사이클로헥센(C₆), 메틸사이클로프로펜(C₄), 다이메틸사이클로프로펜(C₅), 메틸사이클로뷰텐(C₅), 다이메틸사이클로뷰텐(C₆), 메틸사이클로펜텐(C₆), 다이메틸사이클로펜텐(C₇) 및 메틸사이클로헥센(C₇); 및

포화된 다환식 탄화수소 화합물:

노르카란(C₇), 노르피난(C₇), 노르보난(C₇).

C_3-20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_3-20 헤테로사이클릴"은 복소환식 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 모이어티에 관한 것이며, 이 모이어티는 3 내지 20개 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 10개는 고리 헤테로원자이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 원자를 가지며, 이 중 1 내지 4개는 고리 헤테로원자이다.

이와 관련하여, 접두사(예를 들어, C_3-20, C_3-7, C_5-6 등)는 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위, 탄소 원자인지 또는 헤테로원자인지 여부를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_5- ₆헤테로사이클릴"은 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴기에 관한 것이다.

단환식 헤테로사이클릴기의 예는 하기로부터 유도된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:

N₁: 아지리딘(C₃), 아제티딘(C₄), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C₅), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-다이하이드로피롤)(C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤(아이소피롤, 아이소옥사졸)(C₅), 피페리딘(C₆), 다이하이드로피리딘(C₆), 테트라하이드로피리딘(C₆), 아제핀(C₇);

O₁: 옥시란(C₃), 옥세탄(C₄), 옥솔란(테트라하이드로퓨란)(C₅), 옥솔(다이하이드로퓨란)(C₅), 옥산(테트라하이드로피란)(C₆), 다이하이드로피란(C₆), 피란(C₆), 옥세핀(C₇);

S₁: 티이란(C₃), 티에탄(C₄), 티올란(테트라하이드로티오펜)(C₅), 티안(테트라하이드로티오피란)(C₆), 티에판(C₇);

O₂: 다이옥솔란(C₅), 다이옥산(C₆) 및 다이옥세판(C₇);

O₃: 트라이옥산(C₆);

N₂: 이미다졸리딘(C₅), 피라졸리딘(다이아졸리딘)(C₅), 이미다졸린(C₅), 피라졸린(다이하이드로피라졸)(C₅), 피페라진(C₆);

N₁O₁: 테트라하이드로옥사졸(C₅), 다이하이드로옥사졸(C₅), 테트라하이드로아이소옥사졸(C₅), 다이하이드로아이소옥사졸(C₅), 몰폴린(C₆), 테트라하이드로옥사진(C₆), 다이하이드로옥사진(C₆), 옥사진(C₆);

N₁S₁: 티아졸린(C₅), 티아졸리딘(C₅), 티오몰폴린(C₆);

N₂O₁: 옥사다이아진(C₆);

O₁S₁: 옥사티올(C₅) 및 옥사티안(티옥산)(C₆); 및

N₁O₁S₁: 옥사티아진(C₆).

치환된 단환식 헤테로사이클릴기의 예는 환식 형태로, 예를 들어, 퓨라노스(C₅), 예컨대 아라비노퓨라노스, 릭소퓨라노스, 리보퓨라노스, 및 자일로퓨라노스, 및 피라노스(C₆), 예컨대 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 글루오피라노스, 이도피라노스, 갈락토피라노스 및 탈로피라노스로 다당류로부터 유도된 것을 포함한다.

C_5-20 아릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_5-20 아릴"은 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어지는 1가 모이어티에 관한 것이며, 이 모이어티는 3 내지 20개의 고리 원자를 가진다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다.

이와 관련하여, 접두사(예를 들어, C_3-20, C_5-7, C_5-6 등)는 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위, 탄소 원자인지 또는 헤테로원자인지 여부를 나타낸다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_5- ₆아릴"은 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 아릴에 관한 것이다.

고리 원자는 "카보아릴기"에서와 같은 모든 탄소 원자일 수 있다.

카보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 아줄렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프타센(C₁₈) 및 피렌(C₁₆)으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

축합된 고리(이 중 적어도 하나는 방향족 고리임)를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예를 들어, 2,3-다이하이드로-1H-인덴)(C₉), 인덴(C₉), 아이소인덴(C₉), 테트랄린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(C₁₀), 아세나프텐(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 펜알렌(C₁₃), 아세페난트렌(C₁₅) 및 아세안트렌(C₁₆)으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 단환식 헤테로아릴기의 예는 하기로부터 유도된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:

N₁: 피롤(아졸)(C₅), 피리딘(아진)(C₆);

O₁: 퓨란(옥솔)(C₅);

S₁: 티오펜(티올)(C₅);

N₁O₁: 옥사졸(C₅), 아이소옥사졸(C₅), 아이소옥사진(C₆);

N₂O₁: 옥사다이아졸(퓨라잔)(C₅);

N₃O₁: 옥사트라이아졸(C₅);

N₁S₁: 티아졸(C₅), 아이소티아졸(C₅);

N₂: 이미다졸(1,3-다이아졸)(C₅), 피라졸(1,2-다이아졸)(C₅), 피리다진(1,2-다이아진)(C₆), 피리미딘(1,3-다이아진)(C₆)(예를 들어, 사이토신, 티민, 유라실), 피라진(1,4-다이아진)(C₆);

N₃: 트라이아졸(C₅), 트라이아진(C₆); 및

N₄: 테트라졸(C₅).

축합된 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:

벤조퓨란(O₁), 아이소벤조퓨란(O₁), 인돌(N₁), 아이소인돌(N₁), 인돌리진(N₁), 인돌린(N₁), 아이소인돌린(N₁), 퓨린(N₄)(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N₂), 인다졸(N₂), 벤즈옥사졸(N₁O₁), 벤즈아이소옥사졸(N₁O₁), 벤조다이옥솔(O₂), 벤조퓨라잔(N₂O₁), 벤조트라이아졸(N₃), 벤조티오퓨란(S₁), 벤조티아졸(N₁S₁), 벤조티아다이아졸(N₂S)로부터 유도된 C₉(2개의 축합된 고리를 지님);

크로멘(O₁), 아이소크로멘(O₁), 크로만(O₁), 아이소크로만(O₁), 벤조다이옥산 (O₂), 퀴놀린(N₁), 아이소퀴놀린(N₁), 퀴놀리진(N₁), 벤즈옥사진(N₁O₁), 벤조다이아진 (N₂), 피리도피리딘(N₂), 퀴녹살린(N₂), 퀴나졸린(N₂), 신놀린(N₂), 프탈라진(N₂), 나프티리딘(N₂), 프테리딘(N₄)으로부터 유도된 C₁₀(2개의 축합된 고리를 지님);

벤조다이아제핀(N₂)으로부터 유도된 C₁₁(2개의 축합된 고리를 지님);

카바졸(N₁), 다이벤조퓨란(O₁), 다이벤조티오펜(S₁), 카볼린(N₂), 페리미딘(N₂), 피리도인돌(N₂)로부터 유도된 C₁₃(3개의 축합된 고리를 지님) ; 및

아크리딘(N₁), 잔텐(O₁), 티오잔텐(S₁), 옥산트렌(O₂), 페녹사틴(O₁S₁), 페나진(N₂), 펜옥사진(N₁O₁), 페노티아진(N₁S₁), 티안트렌(S₂), 페난트리딘(N₁), 페난트롤린(N₂), 페나진(N₂)으로부터 유도된 C₁₄(3개의 축합된 고리를 지님).

상기 기는 단독이든 또는 다른 치환체의 부분이든, 그 자체가 선택적으로 그 자체 및 이하에 열거하는 추가적인 치환체로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.

하이드록시: -OH.

에터: -OR, 여기서 R은 에터 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기(또한 이하에 논의하는 C_1-7알콕시기로서 지칭됨), C_3-20헤테로사이클릴기(또한 C₃ _-20헤테로사이클릴옥시기로서 지칭됨), 또는 C_5- ₂₀아릴기(또한 C₅ _-20아릴옥시기로서 지칭됨), 바람직하게는 C_1-7알킬기이다.

알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬기, 예를 들어, C_1-7알킬기이다. C₁ _-7 알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(n-프로폭시), -O(iPr)(아이소프로폭시), -O(nBu)(n-뷰톡시), -O(sBu)(sec-뷰톡시), -O(iBu)(아이소뷰톡시) 및 -O(tBu)(tert-뷰톡시)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아세탈: -CH(OR¹)(OR²), 여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아세탈 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이거나, 또는 "환식" 아세탈기의 경우에, R¹ 및 R²는 그들이 부착된 2개의 산소 원자 및 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성한다. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

헤미아세탈: -CH(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

케탈: -CR(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및 R²는 아세탈에 대해 정의한 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂, 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

헤미케탈: -CR(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈에 대해 정의한 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환체, 예를 들어, C₁ _-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

옥소(케토, -온): =O.

티온(티오케톤): =S.

이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노치환체, 예를 들어, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이다. 에스터기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

폼일(카브알데하이드, 카복스알데하이드): -C(=O)H.

아실(케토): -C(=O)R, 여기서, R은 아실 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기(또한 C_1-7알킬아실 또는 C_1-7알카노일로서 지칭됨), C_3-20헤테로사이클릴기(또한 C₃ _-20헤테로사이클릴아실로서 지칭됨), 또한 C_5-20아릴기(또한 C₅ _-20아릴아실로서 지칭됨), 바람직하게는 C₁ _-7알킬기. 아실기의 예는 -C(=O)CH₃(아세틸), -C(=O)CH₂CH₃(프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(t-뷰티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

카복시(카복실산): -C(=O)OH.

티오카복시(티오카복실산): -C(=S)SH.

티올로카복시(티올로카복실산): -C(=O)SH.

티오노카복시(티오노카복실산): -C(=S)OH.

이미드산: -C(=NH)OH.

하이드록삼산: -C(=NOH)OH.

에스터(카복실레이트, 카복실산 에스터, 옥시카보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스터 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 에스터기의 예는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아실옥시(역 에스터): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

옥시카보닐옥시: -OC(=O)OR, 여기서, R은 에스터 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다. 에스터기의 예는 -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ 및 -OC(=O)OPh을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환체, 예를 들어, 수소, C_1-7 알킬기(또한 C₁ _-7알킬아미노 또는 다이-C_1-7알킬아미노로서 지칭됨), C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기이거나, 또는 "환식" 아미노기의 경우에, R¹ 및 R²는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 8개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성한다. 아미노기는 1차(-NH₂), 2차(-NHR¹) 또는 3차(-NHR¹R²)일 수 있고, 양이온 형태로 4차(-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, 및 -NHPh를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 환식 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 몰폴리노 및 티오몰폴리노를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아미도(카바모일, 카바밀, 아미노카보닐, 카복사마이드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이다. 아미도기의 예는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂뿐만 아니라 아미도기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이때 R¹ 및 R²는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 예를 들어, 피페리디노카보닐, 몰폴리노카보닐, 티오몰폴리노카보닐 및 피페라지노카보닐과 같은 복소환식 구조를 형성한다.

티오아미도(티오카바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아미도기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이다. 아미도기의 예는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=O)R², 여기서, R¹은 아마이드 치환체, 예를 들어, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이고, R²는 아실 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5- ₂₀아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이다. 아실아마이드기의 예는 -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. R¹　및 R²는 함께, 예를 들어 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈리미딜과 같은 환식 구조를 형성할 수 있다:

아미노카보닐옥시: -OC(=O)NR¹R², 여기서, R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기와로서 정의된 바와 같은 아미노 치환체이다. 아미노카보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe₂ 및 -OC(=O)NEt₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

유레이도: -N(R¹)CONR²R³, 여기서 R² 및 R³은 독립적으로 아미노기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이고, R¹은 유레이도 치환체, 예를 들어, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이다. 유레이도기의 예는 -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ 및 -NMeCONEt₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

구아니디노: -NH-C(=NH)NH₂.

테트라졸릴: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리,

이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환체, 예를 들어, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C₁ _- ₇알킬기이다. 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아미딘(아미디노): -C(=NR)NR₂, 여기서, 각각의 R은 아미딘 치환체, 예를 들어, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기이다. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ 및 -C(=NMe)NMe₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

나이트로: -NO₂.

나이트로소: -NO.

아지도: -N₃.

사이아노(나이트릴, 카보나이트릴): -CN.

아이소사이아노: -NC.

에터사이아네이토: -OCN.

아이소사이아네이토: -NCO.

티오사이아노(티오사이아네이토): -SCN.

아이소티오사이아노(아이소티오사이아네이토): -NCS.

설프하이드릴(티올, 머캅토): -SH.

티오에터(설파이드): -SR, 여기서 R은 티오에터 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기(또한 C_1- ₇알킬티오기로서 지칭됨), C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. C₁ _-7알킬티오기의 예는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

다이설파이드: -SS-R, 여기서 R은 다이설파이드 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기(또한 본 명세서에서 C_1-7알킬 다이설파이드로서 지칭됨)이다. C₁ _-7알킬 다이설파이드기의 예는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설핀(설핀일, 설폭사이드): -S(=O)R, 여기서, R은 설핀 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설핀기의 예는 -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설폰(설폰일): -S(=O)₂R, 여기서 R은 설폰 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는, 예를 들어, 플루오린화된 또는 퍼플루오린화된 C_1-7알킬기를 포함하는 C_1-7알킬기이다. 설폰기의 예는 -S(=O)₂CH₃(메탄설폰일, 메실), -S(=O)₂CF₃(트라이플릴), -S(=O)₂CH₂CH₃(에실), -S(=O)₂C₄F₉(노나플릴), -S(=O)₂CH₂CF₃(트레실), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂(타우릴), -S(=O)₂Ph(페닐설폰일, 베실), 4-메틸페닐설폰일(토실), 4-클로로페닐설폰일(클로실), 4-브로모페닐설폰일(브로실), 4-나이트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(나프실) 및 5-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설핀산(설피노): -S(=O)OH, -SO₂H.

설폰산(설포): -S(=O)₂OH, -SO₃H.

설피네이트(설핀산 에스터): -S(=O)OR; 여기서 R은 설피네이트 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH₃(메톡시설핀일; 메틸 설피네이트) 및 -S(=O)OCH₂CH₃(에톡시설핀일; 에틸 설피네이트)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설포네이트(설폰산 에스터): -S(=O)₂OR, 여기서 R은 설포네이트 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설포네이트기의 예는 -S(=O)₂OCH₃(메톡시설폰일; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)₂OCH₂CH₃(에톡시설폰일; 에틸 설포네이트)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설핀일옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설핀일옥시 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설핀일옥시기의 예는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설폰일옥시: -OS(=O)₂R, 여기서 R은 설폰일옥시 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설폰일옥시기의 예는 -OS(=O)₂CH₃ (메실레이트) 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃(에실레이트)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설페이트: -OS(=O)₂OR; 여기서, R은 설페이트 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설페이트기의 예는 -OS(=O)₂OCH₃ 및 -SO(=O)₂OCH₂CH₃을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설팜일(설파모일; 설핀산 아마이드; 설핀아마이드): -S(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노기에 대해 정의한 것과 같은 아미노 치환체이다. 설팜일기의 예는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아마이드; 설폰아마이드): -S(=O)₂NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이다. 설폰아미도기의 예는 -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)₂NHPh를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설프아미노: -NR¹S(=O)₂OH, 여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이다. 설프아미노기의 예는 -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서, R¹은 아미노기에 대해 정의한 바와 같은 아미노 치환체이고, R은 설폰아미노 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포스피노(포스핀): -PR₂, 여기서 R은 포스피노치환체, 예를 들어, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스피노기의 예는 -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂ 및 -P(Ph)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포스포: -P(=O)₂.

포스핀일(포스핀 옥사이드): -P(=O)R₂, 여기서, R은 포스핀일 치환체, 예를 들어, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기 또는 C_5-20아릴기이다. 포스핀일기의 예는 -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂ 및 -P(=O)(Ph)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포스폰산(포스포노): -P(=O)(OH)₂.

포스포네이트(포스포노 에스터): -P(=O)(OR)₂, 여기서, R은 포스포네이트 치환체, 예를 들어, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂, 및 -P(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)₂.

포스페이트(포스포노옥시 에스터): -OP(=O)(OR)₂, 여기서 R은 포스페이트 치환체, 예를 들어, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂ 및 -OP(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아인산: -OP(OH)₂.

포스파이트: -OP(OR)₂, 여기서, R은 포스파이트 치환체, 예를 들어, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스파이트기의 예는 -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂, 및 -OP(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R²는 포스포르아미다이트 치환체, 예를 들어, -H, (선택적으로 치환된) C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기 또는 C_5-20아릴기이다. 포스포르아미다이트기의 예는 -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R²는 포스포르아미데이트 치환체, 예를 들어, -H, (선택적으로 치환된) C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

알킬렌

C_3-12 알킬렌: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_3-12 알킬렌"은 지방족 또는 지환식일 수 있고, 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화일 수 있는 (달리 구체화되지 않는 한) 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 동일한 탄소 원자 둘 다로부터, 또는 각각의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻은 이좌배위자(bidentate) 모이어티에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬렌"은 이하에 논의하는 하위 부류 알켄일렌, 알킨일렌, 사이클로알킬렌 등을 포함한다.

선형 포화 C_3-12알킬렌기의 예는 -(CH₂)_n-(여기서, n은 3 내지 12의 정수임), 예를 들어, -CH₂CH₂CH₂-(프로필렌), -CH₂CH₂CH₂CH₂-(뷰틸렌), -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(펜틸렌) 및 -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(헵틸렌)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

분지된 포화 C_3-12알킬렌기의 예는 -CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₂CH₃)-, -CH(CH₂CH₃)CH₂- 및 -CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

선형의 부분적으로 불포화된 C_3-12알킬렌기의 예(C_3-12 알켄일렌, 및 알킨일렌기)는 -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH- 및 -CH₂-C=C-CH₂-를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

분지된 부분적으로 불포화된 C_3-12알킬렌기(C_3-12알켄일렌 및 알킨일렌기)의 예는 -C(CH₃)=CH-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -CH=CH-CH(CH₃)- 및 -C=C-CH(CH₃)-을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

지환식 포화된 C_3-12알킬렌기(C_3-12 사이클로알킬렌)의 예는 사이클로펜틸렌(예를 들어, 사이클로펜트-1,3-일렌), 및 사이클로헥실렌(예를 들어, 사이클로헥스-1,4-일렌)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

지환식 부분적 불포화 C_3-12알킬렌기(C_3-12 사이클로알킬렌)의 예는 사이클로펜텐일렌(예를 들어, 4-사이클로펜텐-1,3-일렌), 사이클로헥센일렌(예를 들어, 2-사이클로헥센-1,4-일렌; 3-사이클로헥센-1,2-일렌; 2,5-사이클로헥사다이엔-1,4-일렌)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

치료 방법

상기 기재한 바와 같이, 본 발명은 치료 방법에서 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다.

용어 "치료적 유효량"은 환자에게 이점을 나타내기에 충분한 양이다. 이러한 이점은 적어도 하나의 증상의 개선일 수 있다. 투여되는 실제량, 및 투여 속도 및 시간 과정은 치료 중인 것의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 치료의 처방, 예를 들어, 투약량의 결정은 의사 또는 수의사의 책임 내에 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 치료 중인 병태에 따라서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 및 요법의 예는 화학요법 (예를 들어, 약물, 예컨대 화학요법을 포함하는 활성제의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

"화학치료제"는 작용 메커니즘과 상관없이 암 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류는 알킬화제, 대사길항물질, 방추체 저해제 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 저해제, 항체, 광감작제 및 키나제 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화학치료제는 "표적화 요법" 및 종래의 화학요법에서 사용되는 화합물을 포함한다.

화학치료제의 예는 에를로티닙(타르세바(TARCEVA)(등록상표), 제넨테크(Genentech)/OSI 팜(OSI Pharm.)), 도세탁셀(탁소텔(TAXOTERE)(등록상표), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis), 5-FU(플루오로유라실, 5-플루오로유라실, CAS No. 51-21-8), 겜시타빈(겜자르(GEMZAR)(등록상표), 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로 플래티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀 (TAXOL(등록상표), 뉴저지주 프린스턴에 소재한 브리스톨-마이어 스큅 옹콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology)), 트라스투주맙(HERCEPTIN(등록상표), Genentech), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔- 9-카복스아마이드, CAS No. 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)(등록상표), 테모달(TEMODAL)(등록상표), 셰링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐뷰트-1-엔일)펜옥시]-N,N-다이메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)(등록상표), 이스투발(ISTUBAL)(등록상표), 발로덱스(VALODEX)(등록상표)), 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN)(등록상표)), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.

화학치료제의 더 많은 예는 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)(등록상표), 사노피(Sanofi)), 보르테조밉(벨로케이드(VELCADE)(등록상표), 밀레니움 팜(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB)(등록상표), SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA)(등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC)(등록상표), 노바티스), XL-518(Mek 저해제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 저해제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 저해제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 저해제, 노바티스), XL-147(PI3K 저해제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 플루베스트란트(파스로덱스(FASLODEX)(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 류코보린(폴린산), 라파마이신(리롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)(등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙(TYKERB(등록상표), GSK572016, 글락소 스미스 클린(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(SARASAR(상표명), SCH 66336, 셰링 플라우), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR)(등록상표), BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙(이레사(IRESSA)(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR)(등록상표), CPT-11, 화이자), 티피파르닙(자르네스트라(ZARNESTRA)(상표명), 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson), 아브락산(ABRAXANE)(상표명)(크레모포-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-공학처리된 나노입자 제형(일리노이주 샤움베르크에 소재한 아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners)), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 클로람뷰실, AG1478, AG1571 (SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL)(등록상표), 와이어스), 파조파닙(글락소스미스클린(GlaxoSmithKline)), 칸포스파마이드(텔시타(TELCYTA)(등록상표), 텔리크(Telik)), 티오네파 및 사이클로스포노스파마이드(사이톡산(CYTOXAN)(등록상표), 네오사르(NEOSAR)(등록상표)); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설폰 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민(알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌 포스포르아마이드, 트라이에틸렌티오포스포르아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논)을 포함); 캄토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람뷰실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 유라실 머스터드; 나이트로소유레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔다인 항생제(예를 들어, 칼리케아마이신, 칼리케아마이신 감마1I, 칼리케아마이신 오메가I1(Angew Chem . Intl . Ed. Engl . (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신;뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 크로모단백질 엔다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신,쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미놀류불린산; 에닐유라실; 암사크린; 베스트라뷰실; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다인; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 복합체(오리건주 유진에 소재한 JHS 네츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 유레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)(등록상표)); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA)(등록상표), 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 중 임의의 산 및 유도체를 포함한다.

또한 "화학치료제"의 정의에 (i) 종양 상의 호르몬 작용을 조절 또는 저해하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어, 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX)(등록상표); 시트르산타목시펜을 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)(등록상표)(시트르산 토레미핀)을 포함; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 방향화효소를 저해하는 방향화효소 저해제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, 메가제(MEGASE)(등록상표)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)(등록상표)(엑세메스탄; 화이자), 포르메스탄, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR)(등록상표)(보로졸), 페마라(FEMARA)(등록상표)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX)(등록상표)(아나스트로졸; 아스트라제네카(AstraZeneca)); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤라이드 및 고세렐린;뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 저해제, 예컨대 MEK 저해제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로의 발현을 저해하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(게나센스(GENASENSE)(등록상표), 겐타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 저해제(예를 들어, 앤지오자임(ANGIOZYME)(등록상표)) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)(등록상표), 류벡틴(LEUVECTIN)(등록상표) 및 백시드(VAXID)(등록상표); 프로류킨(PROLEUKIN)(등록상표) rIL-2; 토포이소머라제 1 저해제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)(등록상표); 아바렐릭스(ABARELIX)(등록상표) rmRH; (ix) 항신생혈관제, 예컨대 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN)(등록상표), 제넨테크(Genentech)); 및 상기 중 임의의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.

또한 "화학치료제"의 정의에 치료적 항체, 예컨대 알렘투주맙(캄파스(Campath)), 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN)(등록상표), 제넨테크); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX)(등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX)(등록상표), 암젠(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN)(등록상표), 제넨테크/바이오겐 인덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타르그(OMNITARG)(상표명), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN)(등록상표), 제넨테크), 토시투모맙(벡사르(Bexxar), 코리시아(Corixia)) 및 항체 약물 컨쥬게이트, 겜투주맙 오조가미신(마일로타르그(MYLOTARG)(등록상표), 와이어스)이 포함된다.

본 발명의 컨쥬게이트와 조합한 화학치료제로서 치료 가능성을 지니는 인간화된 단클론성 항체는 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이플리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 퍼투주맙, 펙셀리주맙, 랄비주맙, 란비주맙, 레를리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비실리주맙을 포함한다.

의심을 피하기 위해, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 항체 또는 다른 세포결합제에 공유 결합되는 상황을 다루지 않는다.

림프종

인간에서의 림프종

몇몇 분류 시스템은 인간 림프종에 대해 존재하였다. 이들 시스템은 림프종을 상이한 범주로 나누기 위해 조직학적 발견 및 다른 발견을 사용한다. 림프종의 분류는 치료 및 예후에 영향을 미칠 수 있다. 분류 시스템은 일반적으로 하기에 따라 림프종을 분류한다:

호지킨 림프종인지의 여부

복제 중인 세포가 T 세포인지 또는 B세포인지의 여부

세포가 생기는 부위.

현재 허용되는 정의는 2001년에 공개되고, 2008년에 업데이트된 WHO 분류이다. 이는 림프종의 가장 최근의 분류이며, "개정된 유럽-미국 림프종 분류"(Revised European-American Lymphoma classification: REAL) 내에 있는 토대에 기반한다. 이 시스템은 세포 유형(즉, 종양과 가장 유사한 정상 세포 유형)에 의해 그리고 표현형, 분자 또는 세포유전자 특징을 정함으로써 림프종을 그룹화하는 시도를 한다. 3가지 그룹 B 세포, T 세포 및 천연 살해 세포 종양이 있다. 다른 덜 통상적인 그룹이 또한 인식된다. 호지킨 림프종은 세계보건기구(및 앞선) 분류 내에서 별개로 고려되긴 하지만, 현재 현저히 비정상적일지라도 성숙 B 세포 계통의 림프구의 종양이 되는 것으로 인식된다.

이하의 표는 주요 유형의 림프종뿐만 아니라 그들의 치료에서 현재 사용되는 약물을 제시한다:

의심을 피하기 위해, B-CLL(B-세포 만성 림프구성 백혈병)은 림프종으로 고려되지 않는다.

본 발명의 일부 양상에서, 치료되는 인간 림프종은 소세포성 림프종이 아니다.

본 발명의 일부 양상에서, 치료되는 인간 림프종은 B 세포 림프종을 수반하지 않는 것이다. 따라서 이들 양상에서, 림프종은 성숙 T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포 신생물일 수 있다.

본 발명의 일부 양상에서, 화학식 I의 화합물에 의한 치료 또는 용도는 공지된 치료 요법 중 임의의 하나 또는 이들의 임의의 구성요소와 조합될 수 있다.

현재의 세포독성 치료는 다음과 같이 범주화될 수 있다:

(a) 알킬화 약물: N2 머스터스, 예컨대 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 이포스파마이드 및 클로람뷰실; 나이트로소유레아, 예컨대 카무스틴 및 벤다무스틴; 테트라진, 예컨대 다카르바진; 백금, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴; 비분류제, 예컨대 프로카바진;

(b) 대사길항물질: 엽산길항제, 예컨대 메토트렉세이트; 데옥시리보핵산 유사체, 예컨대 겜시타빈, 플루다라빈, 클라드리빈 및 펜토스타틴;

(c) 토포아이소머라제 저해제: 토포아이소머라제 II 저해제, 예컨대 독소루비신 및 에토포사이드;

(d) 세포독성 항생제: 블레오마이신;

(e) 항미세소관 저해제: 빈크리스틴 및 빈블라스틴.

새로운 치료를 다음과 같이 범주화할 수 있다:

(a) PI3Ki 저해제: 이델라리십;

(b) mTOR 저해제: 에베로리무스 및 템시롤리무스;

(c) ALK/MET 저해제: 크리조토닙;

(d) 프로테아좀 저해제: 보르테조밉;

(e) BTK-저해제: 이브루티닙;

(f) HDAC-저해제: 보리노스타트 및 로미뎁신;

(g) 항체: 항-CD20, 예컨대 리툭시맙; 항-CD25, 예컨대 데니류킨-디프티톡스; 항-CD30 ADC, 예컨대 브렌툭시맙 베도틴; 항-CD52 항체, 예컨대 알렘투주맙;

(h) 레티노이드: 특히 피부 림프종에 대해, 예컨대 벡사로텐;

(i) 항-혈관형성: 레날리노마이드(탈리도마이드 유사).

개에서의 림프종

암은 저등급 및 고등급 유형으로 분류된다. 분류는 또한 위치에 기반한다. 4가지 위치 유형은 다중심, 종격, 위장 및 절외(신장, 중추신경계, 피부, 심장 또는 눈을 수반)이다. 가장 흔한 유형인(80% 초과까지) 다중심성 림프종은 간, 비장 또는 골수에서의 개선이 있는 또는 개선이 없는 림프절에서 발견된다. 종격 림프종은 흉곽 및 가능하게는 흉선에서의 림프절에서 생긴다. 위장 림프종은 유일 종양으로서 또는 주위 림프절, 간 또는 비장의 연루가 있는 또는 없는 위 또는 장의 미만성 침윤으로서 생긴다. 분류는 추가로 B-림프구 또는 T-림프구의 연루에 기반한다. 대략 70%는 B-세포 림프종이다. 피부 림프종은 상피모양(표피에 가깝게 맞춰짐) 또는 비-상피모양으로서 분류될 수 있다. 상피모양 형태는 전형적으로 T-세포 유래이며, 또한 균상식육종으로서 불린다. 비-상피모양 형태는 전형적으로 B-세포 유래이다.

개에서 악성 림프종의 분류는 해부학적 위치, 조직학적 기준 및 면역표현형적 특징에 기반한다. 감소된 유병률을 위한 림프종의 가장 통장적인 형태는 다중심, 위장(GI), 종격 및 피부 형태이다. 림프계 바깥의 임의의 위치에서 생길 수 있는 원발성 절외 형태는 눈, 중추 신경계(CNS), 골수, 방광, 심장 및 비강을 포함한다.

세계 보건 기구(WHO)는 또한 가축에서 조혈 및 림프구 종양의 조직학적 범주를 정하기 위한 기준으로서 개정된 유럽 미국 림프종(REAL) 시스템을 사용하는 조직학적 분류 계획을 발행한다.

개 림프종의 조직학적 등급을 저(소세포성 또는 중심세포 림프종) 또는 중간 내지 고(미만성 거대 세포, 중심아세포 및 면역아구성 림프종)로서 그리고 구조를 미만성 또는 소포성으로서 결정하는 것은 중요하다. 더 나아가, 종양의 면역표현형을 결정하는 것은 유용한 정보를 제공한다.

WHO 분류 단계 시스템은 해부학적 단계뿐만 아니라 이하의 표에서 나타내는 바와 같은 단계를 둘 다 포함한다:

해부학적 부위

단계

현재의 다중심 림프종의 치료

림프종을 지니는 특정 환자에 대한 치료적 접근은 질환의 단계 및 하위단계, 부종양 질환의 존재 또는 부재, 환자의 전체 생리적 상태, 클라이언트의 재정 및 시간 책무, 및 치료-관련 성공 가능성 및/또는 부작용에 대한 그들의 안락함의 수준에 의해 결정된다. 치료가 없다면, 림프종을 지니는 대부분의 개는, 상당한 가변성이 존재하기는 하지만, 진단 후 4 내지 6주에 그들의 질환으로 사망할 것이다. 대부분의 현재 치료는 다음과 같이 요약되는 다중약물 프로토콜을 지닌다: COP; A; A + 피록시캄; VMC-L; VCA-L; L-COPA; COPLA/LVP; VELCAP-SC; VLCAP-롱; L-VCAMP; L-VCAP; L-VCAP/CCNU/MOPrP; COArP; L-VCADP, 여기서 L, L-아스파라기나제; V, 빈크리스틴; C, 사이클로포스파마이드; M, 메토트렉세이트; Mx , 미톡산트론; O, 온코빈(빈크리스틴); P, 프레드니손; A, 아드리아마이신(독소루비신); D, 닥티노마이신; Pr, 프로카바진; Ar, 사이토신 아라비노사이드.

단일 제제 프로토콜과 관련하여, 개 림프종에 대해 가장 효과적인 현재 이용가능한 화학치료제는 독소루비신, L-아스파라기나제, 빈크리스틴, 사이클로포스파마이드 및 프레드니손을 포함한다 - 이중 대부분은 가장 첫 번째 줄의 다중제제 화학요법 프로토콜에서 어느 정도 나타내었다. 활성이 입증된 다른 약물은 종종 두 번째 줄 제제로 고려되며, 로무스틴, 빈블라스틴, 악티노마이신-D, 미톡산트론, 머스타르겐, 클로람뷰실, 메토트렉세이트, 다카르바진(DTIC), 9-아미노캄토테신, 이포스파마이드, 사이토신 아라비노사이드 및 겜시타빈을 포함한다. 이 중에서, 사이토신 아라비노사이드, 이포스파마이드 및 겜시타빈은 최소 활성만을 갖는 것으로 나타난다. 독소루비신을 제외하고, 단일-제제 화학요법에 의한 유도 요법은 표준 조합 프로토콜과 비교할 때 지속가능한 관해 지속기간을 전형적으로 초래하지 않는다.

치료는 보통 관해에 대해 중단되며, 림프종이 재발한다면 재유도된다. 재유도되지 않거나 또는 개가 초기 유도에 반응하지 않는다면, 소위 "구조" 제제 또는 "구조" 프로토콜의 사용이 시도될 수 있다. 이들은 전형적으로 표준 CHOP 프로토콜에서 발견되지 않고 약물-내성 상황에서 사용에 대해 보류되는 단일 약물 또는 약물 조합이다. 개에서 사용되는 가장 통상적인 구조 프로토콜은 단일 제제 사용 또는 악티노마이신 D, 미톡산트론, 독소루비신(독소루비신이 본래의 유도 프로토콜의 부분이 아니라면), 다카르바진(DTIC), 테모졸로마이드, 로무스틴(CCNU), L-아스파라기나제, 메클로르에타민, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 프로카바진, 프레드니손 및 에토포사이드의 조합을 포함한다.

본 발명의 일부 양상에서, 치료되는 개 림프종은 B 세포 림프종을 수반하지 않는 것이다.

고양이에서의 림프종

상기 언급한 바와 같이, 어린 고양이에서 림프종은 고양이 백혈병 바이러스(FeLV) 또는 더 적은 정도로 고양이 면역 결핍성 바이러스(FIV)에 의한 감염 후에 가장 빈번하게 일어난다. 이들 고양이는 림프절, 척추 또는 종격의 연루를 갖는 경향이 있다. FeLV를 지니는 고양이는 림프종이 발생할 가능성이 62배 더 크며, FeLV와 FIV 둘 다를 지니는 고양이는 77배 더 크다. 어린 고양이일수록 T-세포 림프종을 갖는 경향이 있고, 나이 든 고양일수록 B-세포 림프종을 갖는 경향이 있다. 저수준 FeLV 감염 및 복제-결함 FeLV에 대해 더 민감한 시험은 대다수의 이들 고양이가 이전에 노출되었다는 것을 발견하였지만, 나이 든 고양일수록 FeLV 감염이 없는 위장 림프종을 갖는 경향이 있다. 개에서 발견된 림프종의 동일 형태가 또한 고양이에서 생기지만, 위장은 가장 통상적인 유형이다. 신장의 림프종은 고양이에서 가장 통상적인 신장 종양이고, 림프종은 또한 가장 통상적인 심장 종양이다.

위장 림프종은 저등급, 중간체 등급 및 고등급으로서 분류된다. 저등급 유형은 림프구성 및 소세포 림프종을 포함한다. 고등급 유형은 림프아구성, 면역아구성 및 거대 세포 림프종을 포함한다. 저등급 림프종은 소장에서만 발견되지만, 거대 등급은 통상적으로 위 내에서 발견될 수 있다.

림프종 및 치료의 분류는 개에 대해 상기 논의한 것과 매우 유사하다.

본 발명의 일부 양상에서, 치료되는 고양이 림프종은 B 세포 림프종을 수반하지 않는 것이다.

제형

컨쥬게이트 화합물이 단독으로 사용될 수(예를 들어, 투여될 수) 있지만, 그것은 종종 조성물 또는 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다.

일 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 제형, 제제, 의약)이다.

일 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 컨쥬게이트 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 애주번트, 충전제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정제, 가용화제, 계면활성제(예를 들어, 습윤제), 가리움제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 잘 공지된 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.

일 실시형태에서, 조성물은 추가로 다른 활성제, 예를 들어 다른 치료제 또는 예방제를 포함한다.

적합한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약제학적 교재에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994] 참조.

본 발명의 다른 양상은 본 명세서에 정의된 바와 같으 적어도 하나의 [¹¹C]-방사성표지된 컨쥬게이트 또는 컨쥬게이트-유사 화합물을 당업자에게 잘 공지된 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 성분, 예를 들어, 담체, 희석제, 부형제 등과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 별개의 단위(예를 들어, 정제 등)로서 제형화된다면, 각각의 단위는 사전결정된 양(투약량)의 활성 화합물을 함유한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 당해 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고 합리적인 유해/유익비에 비례하는 화합물, 성분, 물질, 조성물, 제형 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 제형의 다른 성분과 양립가능한 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.

제형은 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 화합물을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 화합물과 담체(예를 들어, 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체 등)를 균일하게 그리고 직접적으로 회합시킴으로써 제조되고, 이어서, 필요하다면 생성물을 성형한다.

제형은 속방출 또는 서방출; 즉시, 지연, 시간에 따른 또는 지속 방출; 또는 이들의 조합을 제공하도록 제조될 수 있다.

(예를 들어, 주사에 의한) 비경구 투여에 적합한 제형은 수성 또는 비수성, 등장성, 무발열원, 멸균 액체(예를 들어, 용액, 현탁액)를 포함하며, 이때 활성 성분은 용해되거나, 현탁되거나 또는 달리 (예를 들어, 리포좀 또는 다른 마이크로미립자로) 제공된다. 이러한 액체는 추가적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 성분, 예컨대 항산화제, 완충제, 보존제, 안정제, 제균제, 현탁제, 증점제, 및 의도된 수용자의 혈액(또는 다른 적절한 체액)과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에서 사용하기 위한 적합한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 용액 또는 락트산염 링거 주사액을 포함한다. 전형적으로, 액체 중의 활성 성분의 농도는 약 1ng/㎖ 내지 약 10㎍/㎖, 예를 들어 약 10ng/㎖ 내지 약 1㎍/㎖이다. 제형은 단일 용얄 또는 다회 용량 밀봉 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조(동결건조) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

제형은 화학식 I의 화합물이 용액 중에 있고, 즉, 고체 형태가 아닌 것이 바람직할 수 있다.

투약량

컨쥬게이트 화합물 및 컨쥬게이트 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투약량은 환자에 따라 다를 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 최적의 투약량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료적 이점 수준의 균형을 수반할 것이다. 선택된 투약량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 다른 약물, 병용하여 사용되는 화합물 및/또는 물질, 병태의 중증도, 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 병태, 일반적 건강상태 및 과거 의학적 이력을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 인자에 의존할 것이다. 일반적으로 투약량이 실질적인 해로운 또는 유해한 부작용을 야기하는 일 없이 목적으로 하는 효과를 달성하는 작용 부위에서 국소 농도를 달성하기 위해 선택될 것이지만, 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 재량일 것이다.

투여는 치료 과정 전체적으로 1회 용량으로, 지속적으로 또는 간헐적으로(예를 들어, 적절한 간격으로 분할된 용량으로) 달성될 수 있다. 가장 효과적인 투여 수단 및 투약량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 요법을 위해 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료 중인 표적 세포(들) 및 치료 중인 대상체에 따라 다를 것이다. 단일 또는 다중 투여는 치료하는 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 선택될 용량 수준 및 패턴에 의해 수행될 수 있다.

일반적으로, 활성 화합물의 적합한 용량은 약 100　ng 내지 약 25㎎(더 전형적으로는 약 1㎍ 내지 약 10㎎)/대상체의 킬로그램 체중/일의 범위에 있다. 활성 화합물이 염, 에스터, 아마이드, 프로드러그 등인 경우, 투여되는 양은 모 화합물을 기준으로 계산되며, 따라서 사용될 실제 중량은 비례해서 증가된다.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 요법에 따라 인간에게 투여된다: 1일에 약 100㎎, 3회.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 요법에 따라 인간에게 투여된다: 1일에 약 150㎎, 2회.

일 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투약 요법에 따라 인간에게 투여된다: 1일에 약 200㎎, 2회.

그러나 일 실시형태에서, 컨쥬게이트 화합물은 다음의 투약 요법에 따라 인간에게 투여된다: 1일에 약 50 또는 약 75㎎, 3 또는 4회.

일 실시형태에서, 컨쥬게이트 화합물은 다음의 투약 요법에 따라 인간에게 투여된다: 1일에 약 100 또는 약 125㎎, 2회.

질환의 예방 또는 치료를 위해, 본 발명의 약물의 적절한 투약량은 상기 나타낸 바와 같이 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 분자가 예방적 또는 치료적 목적을 위해 투여되는지의 여부, 이전의 요법, 환자의 임상 이력 및 항체에 대한 반응 및 담당의사의 재량에 의존할 것이다. 분자는 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라서, 분자의 약 1 ㎍/kg 내지 15㎎/kg(예를 들어, 0.1 내지 20㎎/kg)은 환자에 대한 투여를 위한 초기 후보 투약량, 예를 들어 하나 이상의 별도의 투여에 의하는지 또는 연속적 주입에 의하는지 여부이다. 전형적인 1일 투약량은 상기 언급한 인자에 따라서 약 1 ㎍/kg 내지 100㎎/kg 이상의 범위일 것이다. 환자에게 투여될 약물의 예시적인 투약량은 환자 체중의 약 0.1 내지 약 10㎎/kg의 범위에 있다. 병태에 따라서 며칠 이상에 걸친 반복된 투여에 대해, 치료는 질환 증상의 목적으로 하는 억제가 일어날 때까지 지속된다. 예시적인 투약 요법은 약 4㎎/kg의 초기 장입 용량 다음에 매주마다, 2주마다 또는 3주마다 약물의 추가적인 용량을 투여하는 과정을 포함한다. 다른 투약량 요법이 유용할 수 있다. 이 요법의 진행은 종래의 기법 및 분석에 의해 용이하게 모니터링된다.

기타 형태의 포함

달리 구체화되지 않는 한, 이들 치환체의 잘 공지된 이온, 염, 용매화물 및 보호된 형태가 상기 포함된다. 예를 들어, 카복실산(-COOH)에 대한 언급은 또한 이의 음이온성(카복실레이트) 형태(-COO^-), 염 또는 용매화물뿐만 아니라 종래의 보호된 형태를 포함한다. 유리하게는, 아미노기에 대한 언급은 아미노기의 양성자화된 형태(-N⁺HR¹R²), 염 또는 용매화물, 예를 들어, 염산염뿐만 아니라 아미노기의 통상적인 보호 형태를 포함한다. 유사하게, 하이드록실기에 대한 언급은 또한 이의 음이온성 형태(-O^-), 염 또는 용매화물뿐만 아니라 종래의 보호 형태를 포함한다.

이성질체, 염 및 용매화물

특정 화합물은 본 명세서에서 이후에 "이성질체"(또는 "이성질체 형태")로서 총괄적으로 지칭되는, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t- 및 r- 형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메조-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 엔올-, 및 엔올레이트-형태; 동일- 및 반대-형태; 향사- 및 배사-형태; α- 및 β-형태; 축 및 적도면 형태; 보트-, 의자-, 트위스트-, 외피-, 및 반의자-형태; 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기하, 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 아트로프, 입체이성질체, 호변이성질체, 입체구조적 또는 애노머 형태로 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 C11 위치에서 다음의 입체화학을 가진다:

본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"로부터 구체적으로 제외되는 호변이성질체 형태에 대해 이하에 논의되는 것을 제외하고, 구조적(또는 구성적) 이성질체(즉, 공간에서 단지 원자 위치에 의하기보다는 원자 사이의 연결이 상이한 이성질체)가 있다는 것을 주목한다. 예를 들어, 메톡시기, -OCH₃에 대한 언급이 그의 구조적 이성질체, 하이드록시메틸기, -CH₂OH에 대한 언급으로서 해석되어서는 안된다. 유사하게, 오쏘-클로로페닐에 대한 언급이 그의 구조적 이성질체, 메타-클로로페닐에 대한 언급으로서 해석되어서는 안 된다. 그러나, 구조 분류에 대한 언급은 해당 분류 내에 속하는 구조적 이성질체 형태를 잘 포함할 수 있다(예를 들어, C_1-7알킬은 n-프로필 및 아이소-프로필을 포함하고; 뷰틸은 n-, 아이소-, sec-, 및 tert-뷰틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오쏘-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).

상기 제외는, 예를 들어, 다음의 호변이성질체 쌍에서와 같은 호변이성질체 형태, 예를 들어, 케토-, 엔올- 및 엔올레이트-형태에 관한 것이 아니다: 케토/엔올(이하에 예시함), 이민/엔아민, 아마이드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 나이트로소/옥심, 티오케톤/엔티올, N-나이트로소/하이드록시아조 및 나이트로/아시-나이트로.

용어 "이성질체"에 하나 이상의 동위원소 치환을 지니는 화합물이 구체적으로 포함된다는 것을 주목한다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H (D) 및 ³H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태로 있을 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동위원소 형태로 있을 수 있으며; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O을 포함하는 임의의 동위원소 형태 등으로 있을 수 있다.

달리 구체화되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 라세미 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 (전체적으로 또는 부분적으로) 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조(예를 들어, 비대칭 합성) 및 분리(예를 들어, 분별결정 및 크로마토그래피 수단)를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있거나 또는 공지된 방식으로 본 명세서에 교시된 방법 또는 공지된 방법을 적용함으로써 용이하게 얻을 수 있다.

달리 구체화되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한, 예를 들어, 이하에 논의하는 바와 같은 이온, 염, 용매화물 및 이들의 보호된 형태를 포함한다.

활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염을 제조, 정제 및/또는 조절하는 것은 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge, et al., J. Pharm . Sci ., 66, 1-19 (1977)]에서 논의된다.

예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는(예를 들어, -COOH는 -COO^-일 수 있음) 작용기를 가진다면, 적합한 양이온을 지니는 염이 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리토금속 양이온, 예컨대 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺, 및 기타 양이온, 예컨대 Al⁺³을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 트라이에틸아민, 뷰틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 라이신 및 알기닌으로부터 유래된 것이다. 통상적인 4차 암모늄의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온성이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기를 가진다면(예를 들어, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음), 음이온을 지니는 염은 적합한 음이온에 의해 형성될 수 있다. 적합한 무기 음이온의 예는 다음의 무기산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산.

적합한 유기 음이온의 예는 다음의 유기산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코브산, 아스팔트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄다이설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 다음의 중합체산: 탄산, 카복시메틸 셀룰로스로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

활성 화합물의 대응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 조절하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본 명세서에서 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 지칭하기 위한 종래의 의미로 사용된다. 용매가 물이라면, 용매화물은 수화물, 예를 들어, 일-수화물, 이-수화물, 삼-수화물 등으로서 편리하게 지칭될 수 있다.

본 발명에 특히 적절한 용매화물은 PBD 모이어티의 이민 결합을 가로질러 용매가 첨가되는 것인데, 용매가 물 또는 알코올인 경우를 이하에 예시한다(R^BOH, 여기서 R^B는 상기 기재한 바와 같은 에터 치환체임, 예를 들어, MeOH):

여기서 *는 다른 PBD 모이어티에 대한 이량체 연결을 나타낸다. 이들 형태는 PBD의 카비놀아민 및 카비놀아민 에터 형태로 불릴 수 있다. 이들 평형상태의 균형은 화합물이 발견되는 조건뿐만 아니라 모이어티 그자체의 특성에 의존한다.

일반적으로, 임의의 친핵성 용매는 하이드록실 용매에 대해 상기 예시한 바와 같이 이러한 용매화물을 형성할 수 있다. 다른 친핵성 용매는 티올 및 아민을 포함한다.

이들 용매화물은, 예를 들어 동결건조에 의해 고체 형태로 단리될 수 있다.

일반적 합성 방법

PBD 화합물의 합성은 다음의 참고문헌에서 광대하게 논의되고, 이의 논의는 본 명세서에 참고로 포함된다:

a) WO 00/12508(14 내지 30 페이지);

b) WO 2005/023814(3 내지 10 페이지); 및

c) WO 2005/085259(31 내지 39 페이지).

추가의 선호사항

다음의 선호사항을 화학식 I에 적용한다. 선호사항은 임의의 조합으로 함께 조합될 수 있다.

R⁹는 바람직하게는 H이다.

R²는 바람직하게는 R이고, 더 바람직하게는 선택적으로 치환된 C₅ _-20 아릴기 또는 C₁ _-7 알킬기이다. =CH₂기가 가장 바람직하다.

R⁶은 바람직하게는 H, OH, OR, SH, NH₂, 나이트로 및 할로로부터 선택되고, 더 바람직하게는 H 또는 할로이며, 가장 바람직하게는 H이다.

R⁷은 바람직하게는 H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NHRR' 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 더 바람직하게는 H 및 OR로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 바람직하게는 선택적으로 치환된 C_1-7 알킬, C_3-10 헤테로사이클릴 및 C_5-10 아릴기로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R⁷은 OCH₃이다.

R"는 바람직하게는 C₃ _-12 알킬렌기이고, 각각의 X는 바람직하게는 O이다. 더 바람직하게는, R"는 C_{3 또는 5} 알킬렌 쇄이며, 각각의 X는 O이고, 가장 바람직한 실시형태에서 R"는 C₃ 프로필렌이다.

추가로 이량체를 구성하는 각각의 단량체의 모든 위치 상의 치환체기는 동일한 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 양상에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III에서 나타낸 바와 같이 치환된다:

화학식 III의 화합물에서:

바람직하게는 n은 3 또는 5이고;

화학식 III의 가장 바람직한 화합물에서, n은 3 또는 5이다.

상기 논의한 바와 같이, 이들 화합물은 이민 결합을 가로질러 첨가된, 예를 들어 물 또는 알코올, 예컨대 메탄올에 의한 용매화물 형태일 수 있다:

대상체 /환자

대상체/환자는 동물, 포유류, 태생 포유류, 유대동물(예를 들어, 캥거루, 웜뱃), 단공류 동물(예를 들어, 오리너구리), 설치류(예를 들어, 기닉픽, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린(예를 들어, 마우스), 토끼목(예를 들어, 토끼), 조류(예를 들어, 새), 갯과(예를 들어, 개), 고양잇과(예를 들어, 고양이), 말과(예를 들어, 말), 돼지류(예를 들어, 돼지), 양류(예를 들어, 양), 소류(예를 들어, 젖소), 영장류, 시미안(예를 들어, 원숭이 또는 유인원), 원숭이류(예를 들어, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들어, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.

더 나아가, 대상체/환자는 임의의 그것의 발생 형태, 예를 들어 태아일 수 있다. 일 바람직한 실시형태에서, 대상체/환자는 인간이다.

다른 바람직한 실시형태에서, 대상체는 갯과, 예를 들어 개이다. 개는 다음의 품종 중 하나일 수 있다: 복서, 스코티시 테리어, 바셋하운드, 에어데일 테리어, 차우차우, 저먼 셰퍼드, 푸들, 세인트 버나드, 불독, 비글, 롯트와일러 및 골든 리트리버.

다른 바람직한 실시형태에서, 대상체는 고양잇과, 예를 들어 고양이이다.

실시예

자발적 악성 종양을 지니는 개에서의 Ia상 임상 시험을 영국 런던 유니버시티의 왕립 수의대학에서 착수하였다.

약물

SG2000:

을 5㎖ 바이알에 공급하였으며, 각각의 ㎖는 10마이크로그램의 SG2000 및 47.1㎎의 다이메틸아세트아마이드를 함유한다. 100마이크로그램 미만의 용량에 대해, SG2000의 필요한 용적을 정상 식염수(0.9% 염화나트륨)를 이용하여 10㎖로 희석시켰다. 총 용량이 100마이크로그램을 초과하지 않는다면, 공급 용액을 정상 식염수에 의한 사전 희석없이 사용하였다.

말초 정맥로 내로의 느린 정맥내 주입으로서 SG2000을 투여하였다. 약물을 말초 정맥로 카테터를 통해 20분에 걸쳐 IV로 서서히 투여하였다. 약물을 총 10㎖의 용적으로 희석시킨다면, 이는 분 당 0.5㎖를 주사하는 것을 의미할 것이다.

시험 동안 허용되는 다음의 동시/보조적 의약은 다음과 같다:

다음의 정의를 결과를 보고함에 있어서 사용한다:

완전 반응(Complete response: CR )은 모든 표적 병변의 소멸로서 정의한다.

부분적 반응(Partial response: PR)은 표적 병변의 가장 긴 치수의 합의 30% 초과 감소로서 정의되며, 기준치의 가장 긴 치수의 합을 기준으로서 취한다.

진행성 질환(Progressive disease: PD)은 표적 병변의 가장 긴 치수의 합의 20% 초과 증가로서 정의되며, 치료가 시작된 이래로 보고된 가장 긴 치수의 가장 짧은 합 또는 1 이상의 새로운 병변의 외관을 기준으로서 취한다.

안정한 질환(Stable Disease: SD)은 PR에 대한 품질을 위축시키기에 충분하지 않거나 또는 PD에 대한 품질을 증가시키기에 충분하지 않은 것으로 정의되며, 치료가 시작된 이래로 가장 긴 치수의 가장 짧은 합을 기준으로서 취한다.

객관적 반응률(Objective Response Rate: ORR )은 SG2000으로 치료되는 모든 환자의 백분율로서 표현되는 완전한 또는 부분적 반응을 확인한 환자의 수로서 정의한다.

진행에 대한 시간(Time to Progression: TTP )은 치료의 첫 번째 날로부터 환자가 임상 또는 영상화-기반 진행 질환 또는 임의의 원인으로부터의 사망(안락사를 포함) 때문에 제외된 날까지의 기간으로서 정의된다.

반응의 지속기간(Duration of Response: DR)은 객관적 반응을 입증하는 두 평가 중 첫 번째와 진행 또는 사망일까지의 사이의 기간으로서 정의된다. "반응의 지속기간"은 객관적 반응만을 지니는 환자에 대해 나타낸다.

환자 1

다중심 B-세포 고 등급 림프종으로 진단된 이 환자는 앞서 5회 프로토콜로 치료하였다. 이 환자를 단일 1주 용량으로 IV 1.75㎍/㎏ SG2000 용액을 이용하여 첫 번째 주기(3주) 동안 치료하였다. 이 주기 동안 반응을 안정한 질환(SD)으로서 분류하였지만, 치료 주기 후에 계획한 3주 휴식에서 병이 진행되었다. 두 번째 치료 주기 후에 단일 1주 용량으로 IV 2.00㎍/㎏ SG2000. 매주 투약의 세 번째 주기를 단일의 1주 휴식 후에, 2.00㎍/㎏ SG2000, 1.75㎍/㎏ SG2000 및 2.00㎍/㎏ SG2000 용량으로 시작하였다.

계획한 3 주기의 마지막에, 환자 반응을 4등급 빈혈을 지니는 진행성 질환(PD)으로서 분류하였다. 전반적으로, 진단으로부터의 환자의 생존 시간은 408일이었고, SG2000 시행의 시작 이후 생존 시간은 126일이다. 치료에 의한 무 진행 간격은 111일이었다.

환자 2 내지 9

SG2000의 언급한 양(㎍/㎏), 매주 치료의 3주 주기, 및 주기 사이의 1주 휴식 주를 이용하여 다음과 같이 환자 2 내지 9를 치료하였다.

환자 2, 4 내지 5를 다중심 B-세포 고등급 림프종으로 진단하였고, 환자 3, 8 및 9를 다중심 B-세포 중간 등급 림프종으로 진단하였으며, 환자 6을 다중심 T-세포 고등급 림프종으로 진단하였다. 환자 7을 다중심 및 종격 고등급 림프종으로 진단하였는데, 이는 T-세포 림프종인 것으로 의심되었다.

다음의 용량 제한 독성을 기록하였다:

다음의 결과를 기록하였다:

Claims

림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법으로서, 상기 환자에게 치료적 활성량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법:

식 중, 점선은 C1과 C2 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 선택적 존재를 나타내고;
R² 및 R³은 -H, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, =CH-R, O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 독립적으로 선택되며;
R⁶, R⁷ 및 R⁹는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 나이트로, Me₃Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R 및 R'은 선택적으로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로사이클릴 및 C_5-20 아릴기로부터 독립적으로 선택되며;
R"는 C_3-12 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기의 사슬에는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, O, S, NH, 및/또는 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠 또는 피리딘이 개재될(interrupted) 수 있고, 각각의 X는 O, S 또는 NH로부터 독립적으로 선택되고;
R^2', R^3', R^6', R^7' 및 R^9'는 모두 R², R³, R⁶, R⁷ 및 R⁹ 각각에 대해 앞서 정의한 바와 같은 동일한 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, R⁶ 및 R⁹는 H인, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁷은 OMe인, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R"은 C₃ _-12 알킬렌기이고, 각각의 X는 O인, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제4항에 있어서, R'는 C₃ 또는 C₅ 알킬렌기인, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 =CH₂인, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체를 구성하는 각각의 단량체의 모든 위치에서 치환체기가 동일한, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IIIa를 갖는, 림프종으로 고통받고 있는 환자의 치료방법:

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림프종의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물.
림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 인간, 개 또는 고양이인, 방법, 화합물 또는 용도.
제11항에 있어서, 상기 림프종은 개인, 방법, 화합물 또는 용도.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 용액 중에 있는, 방법, 화합물 또는 용도.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 상기 림프종은 B 세포 림프구를 수반하지 않는 것인, 방법, 화합물 또는 용도.