KR20170004814A - 헌터증후군 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 헌터증후군 치료제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 월 1회 정맥 주사되는 제1 조성물 및 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 제2 조성물을 포함함으로써 약물 치료 순응도를 높여 치료 효과가 개선되고 환자의 복지 및 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 헌터증후군 치료제 및 이를 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
헌터증후군 또는 제2형 점액다당질증(Mucopolysaccharidosis type II)은 이듀로네이트-2-설파타제(Iduronate-2-sulfatase, IDS)의 결핍으로 인해 글리코스아미노글리칸(Glycosaminoglycan, GAG)과 같은 뮤코다당체가 분해되지 못하여 리소좀 내에 축적되는 리소좀 축적질환(Lysosomal storage diseases, LSD) 중 하나이다. GAG는 신체의 모든 세포 내에 축적되어 여러 가지 증상을 초래하는데, 그러한 증상에는 두드러진 얼굴 모습, 큰 머리, 간이나 비장의 비대로 인한 복부 팽만 등이 포함되며, 청력 상실, 심장판막질환, 폐쇄성 호흡기질환, 수면무호흡 등도 동반한다. 또한, 관절운동에도 제한이 올 수 있으며 중추신경계의 침범으로 신경계 증상과 발달 지연이 초래될 수 있다. 헌터증후군은 162,000명당 1명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있으며, X 염색체와 연관된 열성(X-linked recessive) 양식으로 유전되어 환자뿐만 아니라 가족에게 큰 고통을 주고 있다.
지금까지 헌터증후군을 치료하기 위하여, 골수 이식방법, 효소 보충방법 및 유전자 요법 등이 다양하게 시도되어 왔다. 골수 이식방법은 증상은 현저히 개선되지만 환자와 조직적합항원(HLA, human leukocyte antigen)이 맞는 대상을 구하기 어렵고, HLA 부적합 공여자의 수술 전후의 사망률이 높은 단점이 있다. 유전자 요법은 정상적인 IDS 유전자를 아데노바이러스나 레트로바이러스 등의 바이러스 또는 비바이러스성 벡터를 이용하여 체내로 주입하는 방법으로, 현재 실험적인 수준에 머물고 있을 뿐, 임상적으로 사용되고 있지는 못하다.
현재 가장 널리 사용되고 있는 치료 방법은, 재조합 IDS 효소를 환자에게 투여하는 효소보충방법(enzyme replacement therapy, ERT)인데, 통상 주 1회 환자가 병원을 내방하여 전문 의료진에 의해 정맥 주사로 투여하며 1회 투여시 1-3시간이 소요된다.
헌터증후군 환자는 관절계의 이상으로 인해 물체를 잡기 어려워지거나 보행 장애가 생기거나, 신경계의 이상으로 인해 발달장애, 인지장애, 행동문제 등이 나타나는 경우가 많아 일상적인 생활에 커다란 제약이 따르는데, 잦은 병원 내방과 오랜 치료시간이 수반되는 종래의 정맥 주사 치료는 환자와 보호자에게 삶의 질 저하를 야기하고, 더욱 중요하게는 그로 인해 약물치료 순응도(compliance)가 낮아짐으로써 치료효과가 현저히 떨어지는 문제점이 있다. 1주일에 1회 정맥 주사로 IDS를 보충해주는 종래 치료 방법의 특성상 환자 체내의 IDS 농도는 정맥 주사 직후에 가장 높았다가 시간이 지나면서 점점 낮아지게 되고 그에 따라 체내 GAG 농도가 다시 높아지게 된다. GAG 농도가 높아지는 것은 증상의 심각한 악화를 초래하며, 통상 헌터증후군 증상의 중증도가 매우 높고 비가역적인 점을 감안하면, 이렇게 환자가 적절한 치료시기를 놓칠 경우 그로 인한 증상의 악화는 매우 치명적일 수 있으며 환자의 기대수명을 크게 단축시킬 수 있다.
이상 살핀 바와 같이 헌터증후군의 치료를 위한 종래의 치료 방법인 IDS의 정맥 주사 투여는 환자의 약물치료 순응도 저하로 인해 치료효과가 크게 제한되고 환자의 기대수명이 크게 단축될 수 있는 문제점이 있어, 이를 극복할 수 있는 새로운 제제 및 치료 방법에 대한 수요가 절실한 상황이다.
Bielicki, J. et al. Biochem, J., 271: 75-86, 1990
본 발명은 환자의 치료 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 환자의 약물 치료 순응도를 높일 수 있는 헌터증후군 치료제를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
1. 월 1회 정맥 주사되는 제1 조성물 및 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 제2 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
2. 위 1에 있어서, 제1 조성물은 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
3. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
4. 위 1에 있어서, 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
5. 위 1에 있어서, 제1 조성물은 월당 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
6. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
7. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
8. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
9. 위 1에 있어서, 제2 조성물은 히알루로니다아제(Hyaluronidase)인 흡수 증진제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
10. 환자에게 피하로 0.001 mL/hour 내지 100 mL/hour로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
본 발명의 치료제는 헌터증후군 환자의 정맥 주사 횟수를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 치료제는 내원이 불편한 헌터증후군 환자의 치료 편의를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 치료제는 헌터증후군 환자의 약물 치료 순응도(Compliance)를 높여 치료 효과를 개선시킨다.
본 발명의 치료제는 소정의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 효과적으로 주사하기에 적합하다.
본 발명은 제2 조성물에 인산나트륨, L-히스티딘 등의 완충제를 포함함으로써 생체 내 안정성이 향상된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명은 제2 조성물에 폴리소르베이트 20, 아르기닌 등의 안정화제를 포함함으로써 보관 및 취급 안정성이 개선된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명은 제2 조성물에 히알루로니다아제 등의 흡수 증진제를 포함함으로써 체내 흡수율이 향상된 헌터증후군 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 실험예 1의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 혈중 약물 (IDS)의 농도를 나타낸다.
도 2는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 소변 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 3은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 비장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 4는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 심장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 5는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 신장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 6은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 간 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 7은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 폐 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 8은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 뇌 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 2는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 소변 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 3은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 비장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 4는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 심장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 5는 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 신장 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 6은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 간 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 7은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 폐 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
도 8은 실험예 2의 헌터증후군 치료제의 IV 및 SC 단회 투여에 따른 뇌 샘플의 GAG 농도를 나타낸다.
본 발명은 월 1회 정맥 주사되는 제1 조성물 및 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 제2 조성물을 포함함으로써 약물 치료 순응도를 높여 치료 효과가 개선되고 환자의 복지 및 편의 증진이 가능한 헌터증후군 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 제1 조성물을 월 1회 정맥 주사하고 제2 조성물을 주 1회 내지 7회 피하 주사함으로써 헌터증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 치료제는 월 1회 정맥 주사되는 제1 조성물 및 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 제2 조성물을 포함한다.
제1 조성물은 정맥 주사용 조성물이다. 정맥 주사용 조성물이란 액상의 약물이 정맥에 직접 주입되어 작용하도록 하는 무균 조성물을 의미한다. 주사용 조성물은 통상적인 주사제 제조에 사용될 수 있는 모든 조성물을 포함하며, 조제법에 따라 수성 주사제, 비수성 주사제, 현탁 주사제, 동결 건조 주사제 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제1 조성물은 월 1회 정맥 주사된다.
월 1회는 이전 정맥 주사와 그 다음 정맥 주사의 간격이 1개월 또는 그 정도임을 의미한다. 예컨대 환자의 상태나 치료 여건 등에 따라 정맥 주사들 사이의 간격이 예컨대 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일 또는 33일일 수 있다.
제1 조성물은 헌터증후군 치료 효과가 있는 유효성분을 포함한다.
이듀로네이트-2-설파타아제(Iduronate-2-sulfatase, IDS 또는 I2S)가 유효성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 IDS는 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질을 포함한다. 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질의 59번째 시스테인(Cysteine, Cys)이 포르밀글리신(Formylglycine, FGly)으로 치환된 것이다.
IDS는 헌터증후군 치료 활성을 유지하는 한, 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질에서 일부 아미노산의 삽입, 결실, 치환 등이 일어난 단백질을 포함한다.
IDS는 2 종 이상의 단백질의 혼합물일 수 있다. 예컨대 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질 및 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질의 혼합물일 수 있다. 또한, 예컨대 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 35% 이하 (몰비)이고 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상 또는 80% 이상 (각각 몰비)인 혼합물일 수 있다.
서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질이 65% 이상 (몰비) 포함되면 헌터증후군 치료 효과가 개선된다.
서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 단백질은 1몰 당 2.0 내지 4.0몰, 바람직하게는 2.3 내지 3.5몰, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.0몰의 만노스-6-포스페이트(Mannose-6-Phosphate, M6P)를 가질 수 있다. M6P는 IDS의 세포 내로의 흡수 및 리소좀 타겟팅에 기여하므로 M6P 함량이 높은 경우에는 리소좀 내에 축적된 글리코스아미노글리칸을 효과적으로 분해할 수 있다.
제1 조성물은 유효성분(활성성분)이외에 정맥 주사용 조성물에 필요한 다양한 비활성성분을 포함할 수 있다.
예컨대, 완충제(예컨대, 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)), 카보하이드레이트(예컨대, 글루코스, 만노즈, 슈크로즈 또는 덱스트란), 안정화제(예컨대, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산, 폴리소르베이트 20 및 아르기닌), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예컨대, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트(예컨대, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 및/또는 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올)가 추가로 포함될 수 있다. 또한, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 및 티메로살 등을 포함하는 다양한 항균제 및 항진균제가 추가로 포함될 수 있다.
제1 조성물은 정맥 주사에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 이러한 액체는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 보다 바람직하게는, 식염수, 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등이 사용될 수 있다. 또한, 정맥 주사에 적합한 그 밖의 액체 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
제2 조성물은 피하 주사용 조성물이다. 피하 주사용 조성물이란 액상의 약물이 진피아래의 소성결합조직(loose connective tissue)속으로 주입되어 모세혈관을 통해 흡수되어 작용하도록 하는 무균 조성물을 의미한다.
제2 조성물은 주 1회 내지 7회 피하 주사된다.
주 1회 내지 7회는, 일정한 간격으로 주 1회 내지 7회 나누어 투여하는 것을 의미한다. 예컨대, 주 2회는 월요일과 목요일, 화요일과 금요일, 수요일과 토요일, 목요일과 일요일, 금요일과 월요일, 토요일과 화요일, 일요일과 수요일일 수 있다. 또한, 예컨대, 주 3회는 월요일과 수요일과 금요일, 화요일과 목요일과 토요일, 수요일과 금요일과 일요일, 목요일과 토요일과 월요일, 금요일과 일요일과 화요일, 토요일과 월요일과 수요일일 수 있다.
제2 조성물은, 기본적으로 제1 조성물과 동일하거나 유사한 성분(예컨대, 유효성분(활성성분) 및 비활성성분)을 포함하여 제조할 수 있다. 이러한 성분은 필요에 따라 변경하여 사용할 수 있다.
제2 조성물은 피하 주사에 적합한 액체를 포함할 수 있다. 이러한 액체는 제1 조성물에 포함된 액체와 동일하거나 유사할 수 있으며, 필요에 따라 변경하여 사용할 수 있다.
제2 조성물은 완충제(buffer)로서 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine, 20 mM, pH6.0)을 포함할 수 있다. 완충제(buffer)의 첨가는, 순간적인 pH 변화에도 유효성분(Active pharmaceutical ingredient, API)이 생체내에서 안정할 수 있도록 기여할 수 있다.
제2 조성물은 안정화제로서 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)을 포함할 수 있고, 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20)의 농도는 대략 0.05 내지 0.22 mg/mL일 수 있다.
아르기닌은 완충제(buffer) 역할 이외에도, 안정화제(stabilizer) 역할 및 용해화제(solubilizer) 역할을 할 수 있다.
제2 조성물은 흡수 증진제로서 히알루로니다아제(Hyaluronidase)를 포함할 수 있으며, 이는 유효성분의 체내 흡수율을 증진시킬 수 있다.
제2 조성물은 식염수를 포함할 수 있으며, 염화나트륨의 농도는 2% 또는 그 이하일 수 있고, 산성도(pH)는 3 내지 8일 수 있다.
제1 조성물과 제2 조성물의 주사 순서는 제1 조성물을 주사하고 제2 조성물을 주사할 수도 있고 제2 조성물을 주사하고 제1 조성물을 주사할 수도 있다. 예컨대, 1주차에 정맥 주사를 투여하고 2-4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1주차에 피하 주사를 투여하고 2주차에 정맥 주사를 투여하고 3-4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1-2주차에 피하 주사를 투여하고 3주차에 정맥 주사를 투여하고 4주차에 피하 주사를 투여할 수도 있고, 1-3주차에 피하 주사를 투여하고 4주차에 정맥 주사를 투여할 수도 있다.
제1 조성물은 질환의 정도에 따라 유효용량(치료대상 체중 1 kg 당 투여되는 유효성분의 중량, 단위는 mg/kg 또는 mpk)을 달리할 수 있으나, 통상적으로 주당 0.1 내지 10 ㎎/kg, 바람직하게는 0.5 내지 1.0 ㎎/kg의 유효용량으로 투여될 수 있다.
제2 조성물은 질환의 정도에 따라 유효용량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 주당 0.5 내지 20 ㎎/kg, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 mg/kg의 유효용량으로 투여될 수 있다. 또한, 제2 조성물의 1회 투여 부피는 5 mL 또는 그 이하일 수 있으며, IDS 농도는 1 내지 300 mg/mL일 수 있다.
제2 조성물의 주당 투여량은 환자의 혈청 내 IDS 농도가 투여 후 24시간 이내에 10 내지 10,000 ng/mL이 되게 하는 것일 수 있고, 평균최대혈청농도(Cmax)가 1.5 ㎍/mL 또는 그 이상이 되게 하는 것일 수 있으며, 또한 혈중농도-시간곡선하면적(Area under the concentration-time curve, AUC)이 200 내지 1,000 min*㎍/mL 또는 그 이상이 되게 하는 것일 수 있다.
제2 조성물의 투여는 근육, 피부, 간, 신장, 비장, 관절, 뼈, 폐, 기도, 혀, 상부 호흡기, 눈, 귀, 결합조직 및 심장으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조직으로 IDS가 전달되게 하거나, 상기 조직에서 IDS 농도가 높아지게 할 수 있다. 제2 조성물의 투여는 상기 조직에서 IDS의 활성이 대조군의 최소한 1 내지 10배(1-10-fold) 또는 그 이상 증가하게 할 수 있으며, 증가된 활성은 10 내지 600 nmol/hr/mg 또는 그 이상일 수 있고, 또한 증가된 활성은 정상 IDS 활성의 10 내지 95 % 또는 그 이상일 수 있다.
제2 조성물의 투여는 혈청, 혈장, 소변 및 상기 조직에서의 GAG 농도가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)과 비교하여 10 내지 200 % 또는 그 이상 감소하게 할 수 있고, 또한 간 또는 비장의 크기가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)과 비교하여 10 내지 200 % 또는 그 이상 감소하게 할 수 있다.
제2 조성물의 투여는 6분 보행 테스트의 결과가 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)보다 10 내지 250미터 또는 그 이상 향상되게 할 수 있고, 또한 대조군(투여 전 상태 또는 투여하지 않은 대조군)보다 10 내지 1,000 % 또는 그 이상 향상되게 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예들은 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 예시한 것들로 한정되는 것은 아니다.
아래 실험예에서 IV 또는 I.V는 정맥 주사(intrveneous injection)를 의미한다. SC 또는 S.C는 피하 주사(subcutaneous injection)을 의미한다. PK는 약동학(pharmacokinetics)을 의미한다. PD는 약역학(pharmacodynamics)을 의미한다. 또한, WT는 wild-type을 의미하고, KO는 IDS knock-out을 의미한다.
실험예
1: IV 및 SC
단회
투여에 따른
헌터증후군
치료제 약동학 연구
IV용 조성물과 SC용 조성물을 쥐에 단회 투여 후 혈중 약물 (IDS) 농도를 측정하여 AUC 및 생체이용율 등의 약동학 분석을 수행하였다. 6-8주령 수컷 생쥐가 사용되었다. 실험 디자인을 표 1에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 약동학 실험 디자인 | ||||
| Group (start age) |
Subgroup (3/time point) |
Route | Dosing Regimen (mg/kg) | PK time points |
| WT male (n=72) (6-8 week old) |
N=18 | I.V | 5 | 5min, 30min, 1hr, 3hr, 6hr, 8hr |
| N=18 | S.C | 5 | 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr | |
| N=18 | S.C | 10 | 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr | |
| N=18 | S.C | 20 | 1hr, 2hr, 8hr, 12hr, 16hr, 24hr | |
72마리의 정상 생쥐를 4개의 군으로 나누어, 하나의 군에는 정맥 주사 (IV) 임상 용량 (0.5 mg/kg)의 10배에 해당하는 5 mg/kg를 정맥 주사로 투여하고, 나머지 세 개의 군에는 각각 5, 10, 20 mg/kg를 피하 주사로 투여한 후, 혈중 IDS 농도(serum concentration)를 ELISA를 이용해 분석하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. PK parameter 분석에는 Phoenix™ WinNonlinⓡ (ver. 6.4, Pharsight)/NCA (Non Compartmental Analysis)를 사용하였다. 약동학 분석 결과를 표 2에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 약동학 분석 결과 | ||||
| 약동학 분석항목 (PK parameters) | 정맥 주사(IV) | 피하 주사(SC) | ||
| 5 mg/kg | 5 mg/kg | 10 mg/kg | 20 mg/kg | |
| Cmax (㎍/mL) | 66.8 ± 1.57 | 1.41 ± 0.30 | 2.90 ± 0.687 | 8.48 ± 1.27 |
| Cmax / D (kg·㎍/mL/mg) | - | 0.281 ± 0.06 | 0.290 ± 0.0687 | 0.424 ± 0.0636 |
| C0 (㎍/mL) | 82.4 ± 1.28 | - | - | - |
| Clast (㎍/mL) | 0.176 ± 0.0187 | 0.116 ± 0.002 | 0.113 ± 0.0474 | 0.393 ± 0.0459 |
| Tmax (hr) | - | 1.00 ± 0.00 | 1.00 ± 0.00 | 1.00 ± 0.00 |
| T1/2 (hr, terminal phase) | 1.80 ± 0.218 | 6.89 ± 0.952 | 5.25 ± 0.501 | 5.60 ± 0.567 |
| AUCINF (hr·㎍/mL) | 48.2 ± 3.61 | 10.6 ± 0.958 | 19.2 ± 4.02 | 53.9 ± 0.444 |
| AUCINF / D (hr·kg·㎍/mL/mg) | - | 2.12 ± 0.192 | 1.92 ± 0.402 | 2.69 ± 0.0222 |
| AUC%_Extrap (%) | 0.969 ± 0.279 | 11.0 ± 2.24 | 4.37 ± 1.39 | 5.94 ± 1.27 |
| Cl (mL/hr/kg) | 104.1 ± 7.97 | - | - | - |
| Vss (mL/kg) | 83.3 ± 3.99 | - | - | - |
| MRTINF (hr) | 0.801 ± 0.0235 | 10.0 ± 1.16 | 7.29 ± 0.362 | 7.52 ± 0.765 |
| BA (%) | - | 22.0 | 19.9 | 27.9 |
위의 표에서 보이는 바와 같이, SC 투여 시 IDS는 1시간 이내의 빠른 속도로 혈중 최고 농도(Cmax, ㎍/mL)에 도달하였다. IV 투여 시 반감기(T1/2, hr)는 terminal phase에서 1.80 hr였던 반면, SC 투여 시 반감기는 5.25 - 6.89 hr로 증가되는 현상을 보였다. 평균 머무름 시간(MRT, hr)은 IV 투여 군에서는 0.801 hr 이었던 반면, SC 투여 군에서는 7.29 - 10.0 hr으로 증가됨을 확인할 수 있다. IV 투여 직후의 농도(C0, ㎍/mL)는 82.4 ㎍/mL로써 투여량(5 mg/kg)의 대부분이 recovery됨을 확인하였다. SC 투여 시 약물의 체내 노출도(exposure)를 보여주는 Cmax 및 AUCINF 값은 용량의존적으로 증가되었다. 단, 20 mg/kg 군에서는 5, 10 mg/kg에 비해 증가 폭이 조금 더 컸다. AUC%_Extrap 값은 모든 투여 군에서 0.969 - 11.0%로 나타났다.
SC 투여 시 생체이용률 (Bioavailability, BA, %) 값은 5, 10, 20 mg/kg에서 각각 22.0%, 19.9%, 27.9%로 나타났으며(IV 5 mg/kg 투여 AUC 기준, Linear PK를 따른다고 가정), 전체적으로 보았을 때, BA값이 IV 투여시와 비교했을 때 약 20 %인 것으로 나타났다. 따라서, IV 임상용량 대비 약 5배(2.5 mg/kg)의 양을 SC로 투여하면 IV 투여시와 치료 효과와 유사할 것으로 예상할 수 있다.
실험예
2: IV 및 SC
단회
투여에 따른
헌터증후군
치료제
약역학
연구
약동학 분석 결과(SC 투여의 BA값이 IV 투여시와 비교했을 때 약 20 %)를 반영하여, SC의 유효용량을 2.5 mg/kg로 하여 쥐에 IV 및 SC 주사로 단회 투여 후 4주동안 GAG 농도 감소 효과를 비교하였다. 소변 샘플은 투여일(Day 0) 기준으로 2주의 마지막 날(Day 14)과 4주의 마지막 날(Day 28)에 채취하였다. 4주의 마지막 날(Day 28)에는 조직(간, 뇌, 심장, 신장, 비장 및 폐) 샘플을 채취하여 GAG 농도를 측정하였다. 소변 샘플은 비교를 위하여 약물 투여 3일 전에도 1회 채취하였다. 약역학 실험 디자인을 표 3에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 약역학 실험 디자인 | ||||
| Group (start age) |
Test item | Subgroup | Route | Dosing Regimen (mg/kg) |
| WT(n=6) | Vehicle | N=6 | S.C | - |
| KO(n=30) (6-8 weeks old) |
Vehicle | N=6 | S.C | - |
| 헌터증후군 치료제 | N=6 | S.C | 0.5 | |
| N=6 | S.C | 2.5 | ||
| N=6 | S.C | 12.5 | ||
| 헌터증후군 치료제 | N=6 | I.V | 0.5 | |
표 3의 실험 디자인에 따른 소변 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 4 및 도 2에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 소변(urine) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/㎍ of creatinine) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.577 ± 0.155 | <0.001 | *** | |
| KO (n=6) | 1.29 ± 0.0958 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 1.07 ± 0.0975 | <0.05 | * |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 0.867 ± 0.101 | <0.001 | *** | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 0.815 ± 0.113 | <0.001 | *** | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 0.923 ± 0.136 | <0.001 | *** |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 비장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 5 및 도 3에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 비장(spleen) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 1.41 ± 0.121 | <0.001 | *** | |
| KO (n=6) | 8.55 ± 0.619 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 5.88 ± 0.329 | <0.001 | *** |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 5.89 ± 0.524 | <0.001 | *** | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 4.03 ± 0.362 | <0.001 | *** | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 4.80 ± 0.470 | <0.001 | *** |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 심장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 6 및 도 4에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 심장(heart) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.390 ± 0.0594 | <0.001 | ### | |
| KO (n=6) | 11.1 ± 0.560 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 10.7 ± 0.799 | >0.05 | - |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 6.75 ± 0.405 | >0.05 | - | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 3.49 ± 0.212 | <0.01 | ## | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 5.96 ± 0.0613 | >0.05 | - |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 #: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 신장 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 7 및 도 5에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 신장(kidney) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.639 ± 0.0593 | <0.01 | ## | |
| KO (n=6) | 25.0 ± 0.957 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 25.9 ± 0.645 | >0.05 | - |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 23.8 ± 0.821 | >0.05 | - | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 16.4 ± 0.740 | >0.05 | - | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 23.5 ± 1.34 | >0.05 | - |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 #: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 간 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 8 및 도 6에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 간(liver) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.676 ± 0.0143 | < 0.001 | ### | |
| KO (n=6) | 50.5 ± 1.19 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 23.7 ± 0.159 | > 0.05 | - |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 18.6 ± 0.815 | > 0.05 | - | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 10.3 ± 0.799 | < 0.01 | ## | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 16.0 ± 0.762 | > 0.05 | - |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 #: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 폐 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 9 및 도 7에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 폐(lung) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.992 ± 0.0951 | < 0.001 | ### | |
| KO (n=6) | 34.4 ± 2.43 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 31.3 ± 2.42 | > 0.05 | - |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 28.8 ± 2.10 | > 0.05 | - | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 19.2 ± 0.955 | < 0.05 | # | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 29.1 ± 2.11 | > 0.05 | - |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 #: p<0.05, ##: p<0.01, ###: p<0.001. vs KO. Kruskal-Wallis Test and Dunn’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
표 3의 실험 디자인에 따른 뇌 샘플의 GAG 농도 분석 결과를 표 10 및 도 8에 정리하였다.
| 단회 투여에 따른 뇌(brain) 샘플의 GAG 농도 분석 결과(Day 28) | ||||
| Group | GAG (㎍/mg of protein) | P-value | Summary | |
| WT (n=6) | 0.558 ± 0.0369 | < 0.001 | *** | |
| KO (n=6) | 1.27 ± 0.0651 | - | - | |
| SC | 0.5 mg/kg (n=6) | 1.27 ± 0.0868 | > 0.05 | - |
| 2.5 mg/kg (n=6) | 1.19 ± 0.0602 | > 0.05 | - | |
| 12.5 mg/kg (n=6) | 1.16 ± 0.0756 | > 0.05 | - | |
| IV | 0.5 mg/kg (n=6) | 1.12 ± 0.0798 | > 0.05 | - |
| GAG 농도 값은 Mean ± SEM으로 표기 *: p<0.05, **: p<0.01, ***: p<0.001. vs KO. One-way ANOVA and Dunnett’s Multiple Comparison Test (GraphPad Prism) |
||||
위의 표 4 내지 표 10에 나타낸 결과를 종합하였을 때, 본 발명의 헌터증후군 치료제를 피하 주사 (SC) 단회 투여시 전반적으로 dose-dependent한 GAG 감소 효과를 보이는 것을 알 수 있다. 또한, 피하 주사 (SC)로 2.5 mg/kg 투여 시, 정맥 주사 (IV) 임상 용량인 0.5 mg/kg 투여와 비슷한 GAG 감소 효능을 보이는 것을 알 수 있다.
실험예
3:
헌터증후군
치료용 제제의 SC infusion 속도 결정
현재 시판중인 IDS 정맥 주사용 바이알은 용량 3.0mL 중에 IDS 효소를 6.0mg이 들어있는 2.0mg/mL 용액이다. 이 약은 일회용이다. 환자에게 권장량은 체중 kg당 0.5mg으로 일주일에 1회씩 병원에 방문하여 정맥내로 서서히 투여한다. 환자의 체중에 해당하는 용량을 0.9% 염화나트륨 주사용수 100mL에 희석시켜 정맥 주사로 투여하여야 한다. 1~3시간 이상 서서히 총 투여량을 주입하여야 한다. 주입 관련 반응으로 인해 주입 시간이 연장될 수 있다. 그러나 주입시간이 8시간을 초과해서는 안된다. 주입 시작 15분 동안 초기 주입속도는 8mL/hour이어야 하고, 만일 독성이 나타나지 않는다면 총 투여량을 예상 시간 이내에 모두 투여하기 위하여 15분 간격으로 8mL/hour씩 주입속도를 증가시킬 수 있다. 그러나 주입속도가 최대 100mL/hour를 초과할 수 없도록 의사와 간호사들에게 지시하고 있다.
피하 주사는 빠른 시간 내에 비교적 적은 부피를 일시에 투여하는 것이 일반적이나, 약물의 농도를 농축시켜 약물의 전체 부피를 감소시키는 것이 한계가 있는 약물인 경우 지속형 피하 주사(continuous SC 또는 SC infusion)로 투여하는 경우가 있다. 본 발명에서와 같이 정맥 주사제로 개발되었다가 피하주사제로 개발하고자 하는 경우에는 피하주사를 지속형으로 투여할 수 있는 용법을 명확히 확인하여야 한다.
<110> Green Cross Corporation
MediGeneBio Corporation
<120> FORMULATION FOR TREATING HUNTER SYNDROME
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<151> 2015-07-02
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Leu Val Arg Ser Pro Asn Ile Asp Gln Leu Ala Ser His Ser Leu Leu
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Phe Gln Asn Ala Phe Ala Gln Gln Ala Val Cys Ala Pro Ser Arg Val
50 55 60
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Asn Ser Tyr Trp Arg Val His Ala Gly Asn Phe Ser Thr Ile Pro Gln
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100 105 110
His Pro Gly Ile Ser Ser Asn His Thr Asp Asp Ser Pro Tyr Ser Trp
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Ser Phe Pro Pro Tyr His Pro Ser Ser Glu Lys Tyr Glu Asn Thr Lys
130 135 140
Thr Cys Arg Gly Pro Asp Gly Glu Leu His Ala Asn Leu Leu Cys Pro
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Val Asp Val Leu Asp Val Pro Glu Gly Thr Leu Pro Asp Lys Gln Ser
165 170 175
Thr Glu Gln Ala Ile Gln Leu Leu Glu Lys Met Lys Thr Ser Ala Ser
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Pro Phe Phe Leu Ala Val Gly Tyr His Lys Pro His Ile Pro Phe Arg
195 200 205
Tyr Pro Lys Glu Phe Gln Lys Leu Tyr Pro Leu Glu Asn Ile Thr Leu
210 215 220
Ala Pro Asp Pro Glu Val Pro Asp Gly Leu Pro Pro Val Ala Tyr Asn
225 230 235 240
Pro Trp Met Asp Ile Arg Gln Arg Glu Asp Val Gln Ala Leu Asn Ile
245 250 255
Ser Val Pro Tyr Gly Pro Ile Pro Val Asp Phe Gln Arg Lys Ile Arg
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Gln Ser Tyr Phe Ala Ser Val Ser Tyr Leu Asp Thr Gln Val Gly Arg
275 280 285
Leu Leu Ser Ala Leu Asp Asp Leu Gln Leu Ala Asn Ser Thr Ile Ile
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Ala Phe Thr Ser Asp His Gly Trp Ala Leu Gly Glu His Gly Glu Trp
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Claims (10)
- 월 1회 정맥 주사되는 제1 조성물 및 주 1회 내지 7회 피하 주사되는 제2 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제1 조성물은 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제2 조성물은 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열로 이루어진 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제1 조성물이 당해 월의 첫 주에 주사되고 제2 조성물이 그 다음 주부터 마지막 주까지 주당 1회 내지 7회 주사되는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제1 조성물은 월당 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제2 조성물은 주당 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양으로 주사되는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제2 조성물은 인산나트륨(Sodium phosphate) 및 L-히스티딘(L-Histidine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 완충제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제2 조성물은 폴리소르베이트 20(Polysorbate 20) 및 아르기닌(Arginine)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 청구항 1에 있어서, 제2 조성물은 히알루로니다아제(Hyaluronidase)인 흡수 증진제를 포함하는 헌터증후군 치료제.
- 환자에게 피하로 0.001 mL/hour 내지 100 mL/hour로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료용 조성물을 포함하는 헌터증후군 치료제.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021256579A1 (ko) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | 노벨파마 주식회사 | 글루타르산뇨증 치료용 조성물 및 이의 투여방법 |
Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
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| EP3863712A4 (en) * | 2018-10-11 | 2022-07-20 | Indivior UK Limited | Buprenorphine to treat respiratory depression |
| EP3826664A4 (en) * | 2019-02-06 | 2022-10-26 | Sangamo Therapeutics, Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF TYPE I MUCOPOLYSACCHARIDOSES |
| WO2024144003A1 (ko) * | 2022-12-29 | 2024-07-04 | 주식회사 녹십자 | 뮤코다당질 축적증에서의 안면 이형의 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101158673B1 (ko) | 2011-06-24 | 2012-07-03 | 주식회사 지씨바이오 | 재조합 인간 이듀로네이트-2-설파타아제를 포함하는 조성물, 제제 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| KR102663407B1 (ko) * | 2010-06-25 | 2024-05-10 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | 치료제들의 cns 전달 |
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Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bielicki, J. et al. Biochem, J., 271: 75-86, 1990 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021256579A1 (ko) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | 노벨파마 주식회사 | 글루타르산뇨증 치료용 조성물 및 이의 투여방법 |
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