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KR20160146689A - 파킨슨병을 치료하기 위한 도파민 효능제 및 l-dopa 유도체를 포함하는 조성물 - Google Patents

파킨슨병을 치료하기 위한 도파민 효능제 및 l-dopa 유도체를 포함하는 조성물 Download PDF

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KR20160146689A
KR20160146689A KR1020167027734A KR20167027734A KR20160146689A KR 20160146689 A KR20160146689 A KR 20160146689A KR 1020167027734 A KR1020167027734 A KR 1020167027734A KR 20167027734 A KR20167027734 A KR 20167027734A KR 20160146689 A KR20160146689 A KR 20160146689A
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KR
South Korea
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dopa
pharmaceutical composition
compound
acid
apomorphine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167027734A
Other languages
English (en)
Inventor
루돌프-기스베르트 알켄
프랑크 쉬나이더
Original Assignee
라티오팜 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라티오팜 게엠베하 filed Critical 라티오팜 게엠베하
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Abstract

i) 도파민 효능제 및 ii) 액상 제제의 형태로 조합된 L-DOPA 유도체를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 제약 조성물은 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 근육 긴장 이상의 치료를 위해, 프로락틴 분비를 억제하기 위해, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위해, 만성 망간 중독의 신경계 증상, 근위축성 측삭 경화증, 및 다계통 위축증의 치료를 위해 사용된다.

Description

파킨슨병을 치료하기 위한 도파민 효능제 및 L-DOPA 유도체를 포함하는 조성물 {COMPOSITION COMPRISING A DOPAMINE AGONIST AND AN L-DOPA DERIVATIVE FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE}
본원에는 장애의 치료용 약제로서 신규 조성물 및 그의 적용이 개시되어 있다. 대상체에서 신경전달물질의 수준을 조정하는 방법은 또한 장애, 예컨대 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 근육 긴장 이상의 치료를 위해, 프로락틴 분비를 억제하기 위해, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위해, 만성 망간 중독의 신경계 증상, 근위축성 측삭 경화증, 및 다계통 위축증의 치료를 위해 제공된다.
레보도파 (L-3-(3,4-디히드록시페닐)-알라닌; (-)-3,4-디히드록시페닐알라닌; (-)-도파; (2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산; (S)-3,4-디히드록시페닐알라닌; 3,4-디히드록시-L-페닐알라닌; 3,4-디히드록시페닐-L-알라닌; 3,4-디히드록시페닐알라닌; 3-(3,4-디히드록시페닐)-L-알라닌; 3-히드록시-L-티로신; 3-히드록시티로신; 알파도파; 벤도파; 브로카도파; 시단도파; DA; DOPA; 데아도파; 디히드록시-L-페닐알라닌; 디히드록시페닐알라닌; 도파플렉스(Dopaflex)®; 도파이단(Dopaidan)®; 도팔(Dopal)®; 도팔리나(Dopalina)®; 도파르(Dopar)®; 도파르킨(Doparkine)®; 도파를(Doparl)®; 도파솔(Dopasol)®; 도파스톤(Dopaston)®; 도파스톤(Dopaston) SE®; 도파스톤(Dopastone)®; 도파스트랄(Dopastral)®; 도피카르(Dopicar)®; 도프린(Doprin)®; 엘도팔(Eldopal)®; 엘도파르(Eldopar)®; CAS # 59-92-7)는 신경전달물질 조정제이다. 체내에서 레보도파는 효소 L-방향족-아미노-산 데카르복실라제의 작용에 의해 도파민으로 전환된다.
파킨슨병은 질환의 진행 동안에 존재하거나 발생될 수 있는 상이한 증상 및 징후를 특징으로 하는 느리게 꾸준히 진행되는 과정을 가진 신경퇴행성 질환이다. 주요 증상은 운동완서 및 다음 중 적어도 하나, 즉 안정시 떨림, 근육 경직 및 자세 반사 손상이다. 질환 진행 동안에 발생할 수 있는 다른 증상은 자율신경 장애, 수면 장애, 후각 또는 온도의 감각 장애뿐만 아니라 우울 증상 및 인지 기능장애이다.
L-DOPA의 투여에 의한 손상된 도파민 작동성 신경전달의 개선이 현행 약물요법의 근간이다. 진행성 파킨슨병 환자는 보다 높은 용량의 도파민 작동약을 필요로 하며, 이는 운동 합병증, 예컨대 요동(fluctuation) 및 불수의 운동 (레보도파 유도된 운동이상증, LID로서 기재됨)으로 인해 제한된다. 요동은 특히 진행성 파킨슨병 환자에서 도파민의 보다 짧은 선조체 지속성(striatal persistence) (반감기)으로 인한 것일 수 있다. 선조체 도파민 지속성을 연장시키기 위한 임상적으로 확립된 접근법은 도파민의 주요 대사 분해 경로를 차단하는 MAO-B 억제제의 공동-투여이다. 많은 환자에서 LID의 유도는 큰 L-DOPA 용량에 의해 발생되는 보다 높은 CNS 도파민 수준과 연관된다.
아포모르핀은 모르핀의 유도체이지만 통증을 진정시키거나 효과의 상실 또는 병적 행복감으로 행동하는 것과 같은 모르핀의 주요 특성을 공유하지는 않는다. 아포모르핀은 현재 파킨슨병의 치료에서 사용되고 D1-유사 및 D2-유사 수용체 둘 다를 활성화하는 비-선택적 도파민 효능제이다. 아포모르핀은 피하 주사의 형태로 또는 영구 주입으로서 개별적으로 최적화된 L-DOPA (L-DOPA + DOPA 데카르복실라제 억제제) 및/또는 도파민 효능제 요법에도 불구하고 운동 요동이 불충분하게 제어되는 파킨슨병 환자의 치료에 사용된다.
간헐적인 피하 주사용으로 아포모르핀을 사용하는 현재 공지된 세 가지 용액이 상이한 상표 (APO-고(APO-go))® PFS, APO-고® 앰풀 및 아포킨(Apokyn)®)로 판매되고 있다. 그러나 이들 제제는 그의 낮은 pH (범위 3.0-4.0)로 인해 변색 스팟의 형성 및 근류 착생(nodulation)과 같은 주사 부위 반응을 야기한다.
WO 2013007381은 활성 물질로서 아포모르핀을 갖는 신규 제제로서 주사 부위에서 임의의 반응을 예방하기 위해 pH가 4 초과인 제제를 개시한다.
아포모르핀의 피하 주입을 이용하는 말기 파킨슨병의 현행 요법은 용량 감소를 가능하게 하지만 운동 요동을 제어하기 위해 경구 도파민 작동약의 추가적 투여를 필요로 한다. 72.00 ± 21.38 mg의 주입 아포모르핀 1일 용량은 경구 L-DOPA의 용량을 989.4 ± 420.1 mg/일에서 663.8 ± 403.2 mg/일로 감소시켰다 (Ruiz et al., Mov Disord, 2008, 23(8): 1130-1136). 추가로 75.2 mg의 평균 1일 아포모르핀 용량을 사용하여 L-DOPA의 55% 감소가 보고되었다 (Katzenschlager et al., 2005, Mov Disord, 20(2): 151-157).
항파킨슨병 약물 교체의 영향을 비교하기 위해, 1일 도파민 작동약 치료는 문헌 [Deuschl et al. (N Engl J Med 2006; 355: 898)]에 의해 기재된 방법을 사용하여 레보도파 등가 용량 (LED)으로서 계산될 수 있다. 아포모르핀의 10 mg 1일 용량은 100 mg의 표준 레보도파 용량 (LED = 100 mg)과 등가이다. 레보도파의 100 mg 용량은 100 mg LED를 나타낸다.
또한, 레보도파는 약제에서 활성 첨가제와 조합하여 투여된다. 레보도파의 조합물은 말초 데카르복실라제 억제제, 효소 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)의 억제제, 효소 모노아민 옥시다제 (MAO)의 억제제 및 도파민 β-히드록실라제 억제제와 함께 사용된다.
이와 관련하여, 데카르복실라제 억제제는, 예를 들어: D,L-세린 2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 (벤세라지드), (-)-L-α-히드라지노-3,4-디히드록시-α-메틸히드로신남산 (카르비도파), L-세린-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드, 글리신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 및 L-티로신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드이다. 레보도파 및 데카르복실라제 억제제의 조합 제제의 예는, 그 중에서도 특히: 마도파르(Madopar)® (레보도파 및 벤세라지드 히드로클로라이드) 뿐만 아니라 나콤(Nacom)® (레보도파 및 카르비도파)을 포함한다.
두오도파(Duodopa)®-펌프에서 L-DOPA/카르비도파의 용액은 파킨슨 환자의 소장에의 연속 투여에 사용된다. 두오도파를 이용한 치료는, 파킨슨병을 위한 의약의 이용가능한 조합물을 이용하여서는 장애를 초래할 심각한 운동 증상이 만족할 만하게 제어되지 않는 진행성 파킨슨병 환자에게 사용된다. 치료는 상부 소장에 직접 관을 삽입하는 수술을 필요로 한다. 수술 전에, 코를 통해 소장 내로의 임시 관을 사용하여 반응을 제어하고 용량을 조정할 것이다. 두오도파를 이용 중인 대부분의 환자는 추가적 경구 L-DOPA 투여를 필요로 하지 않는다. 그러나 위의 수송 장벽의 한계가 남아 있다.
추가로, 높은 용량의 두오도파에서는, 알파 수용체 효능제 및 L-DOPA의 불가피한 대사 산물인 노르에피네프린의 형성으로 인해 운동이상증이 존재할 가능성이 있다. 알파 차단제는 L-DOPA 유도된 운동이상증 (LID)을 감소시키는 것으로 나타났다 (Lewitt, 2012, Transl. Neurodegener., 1(1): 4). 현재 기존 LID를 치료하기 위해 개발 중인 상이한 약리학적 수단이 존재한다.
L-DOPA 유도된 운동이상증을 연구하기 위한 많은 시도들이 이루어졌다. L-DOPA 및 도파민 효능제, 예컨대 아포모르핀 또는 로피니롤의 공동-투여의 효과를 연구하기 위해, 약물 둘 다를 상이한 경로로 또는 경구로 함께 투여하였다. 문헌 [Hill et al. (Michael P Hill et al.: "Novel antiepileptic drug levetiracetam decreases dyskinesia elicited by L-dopa and ropinirole in the MPTP-lesioned marmoset", Movement disorders: official journal of the Movement Disorder Society, 1 November 2003, pages 1301-1305)]은 애플 쥬스에 용해된 L-DOPA와 로피니롤의 혼합물의 마우스에의 경구 투여를 기재한다. 문헌 [Baas et al. (BAAS H et al.: "Pharmacodynamics of levodopa coadministered with apomorphine in Parkinsonian patients with end-of-dose motor fluctuations", CLINICAL PRESS, AUCKLAND, NZ, vol. 14, no. 6, 1 January 1996, pages 365-374)]. 여기서 DOPA 카르복실라제 억제제를 이용한 공동-투약이 파킨슨병 환자에서 운동이상증을 다루기 위해 제안되어 있다.
문헌 [NEUROPHARMACOLOGY, RAVEN PRESS, NEW YORK, NY, US, vol. 21, no. 2, 1 March 1998, pages 86-92)]은 환자에서 L-DOPA/벤세라지드의 경구 단일회 용량 적용과 조합된 피하 아포모르핀 투여의 공동-투약을 기재한다. 기론(Giron) 등은 L-DOPA 유도된 운동이상증을 다루는 방법을 제안한다 (Giron L T et al.: "METHODS OF MANAGING LEVODOPA-INDUCED DYSKINESIAS", DRUG SAFETY, ADIS PRESS, AUCKLAND, NZ, vol. 14, no. 6, 1 January 1996, pages 365-374). 여기서 DOPA 카르복실라제 억제제를 이용한 공동-투약이 파킨슨병 환자에서 운동이상증을 다루기 위해 제안되어 있다.
제시된 간행물의 어떤 것도 도파민 효능제와 함께 L-DOPA 또는 그의 유도체의 액상 조합물의 비-경구 투여를 제안하고 있지 않다. 위 또는 장의 적용을 통해 또는 주사 또는 주입에 의해 비-경구 투여되는 조합물로 도파민 효능제와 함께 L-DOPA 또는 그의 유도체를 포함하는 어떤 제약 제제도 개시되어 있지 않다.
제시된 간행물의 어떤 것도 도파민 효능제와 함께 L-DOPA 또는 그의 유도체의 액상 조합물의 비-경구 투여를 제안하고 있지 않다. 위 또는 장의 적용을 통해 또는 주사 또는 주입에 의해 비-경구 투여되는 조합물로 도파민 효능제와 함께 L-DOPA 또는 그의 유도체를 포함하는 어떤 제약 제제도 개시되어 있지 않다.
α,β,β-D3-L-DOPA는 L-DOPA보다 더 높은 더 장기간의 지속성 선조체 도파민 수준을 나타냈다. 선조체에서 도파민의 증가된 이용률에 상응하여, α,β,β-D3-L-DOPA는 몇몇 파킨슨 모델에서 L-DOPA와 비교하여 개선된 운동 활성을 나타냈다 (Malmloef et al., Exp Neurol, 2008, 538-542; Malmloef et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415). L-DOPA와 비교하여 α,β,β-D3-L-DOPA의 동등-효과 용량은 약 60%이었다. 도파민의 관찰된 보다 장기간의 선조체 지속성은 요동이 또한 감소될 수 있다는 가정을 가능하게 하였다.
S/S-2-아미노-2,3-디듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 (α,β-D2-L-DOPA) 및 L-2-아미노-2,3,3-트리듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 (α,β,β-D3-L-DOPA)은 L-DOPA보다 선조체 도파민의 생산량을 상당히 더 증가시키고 연장시킨 것으로 나타났다 (WO 2004056724 및 WO 2007093450).
가장 높은 선조체 도파민 농도는 α,β-D2-L-DOPA의 투여 후에 발견되었다. 상기 도파민 수준은 이중 중수소화 L-DOPA와 동일한 중수소화 위치를 포함한 삼중-중수소화 α,β,β-D3-L-DOPA의 투여 후에 상기 수준보다 훨씬 더 높았다.
동등-효과 용량 (L-DOPA와 동일한 선조체 도파민 수준 및 동일한 운동 효과(motor effect))에서, α,β,β-D3-L-DOPA는 L-DOPA보다 운동이상증을 상당히 덜 야기하였다 (Malmloef et al, Exp Neurol, 2010, 225: 408-415).
본 발명에 따라 해결하고자 하는 과제는 문헌에 기재된 단점을 극복하고 파킨슨병의 치료를 위한 주요 청구항에 따른 신규 제약 조성물을 제공하는 것이다.
비록 안정시 떨림이 파킨슨병의 가장 식별가능한 징후이긴 하지만, 그의 원인이 되는 근거는 주요한 징후 중 가장 복합적인 것으로 보인다. 비록 레보도파가 안정시 떨림에 명백히 효과적이긴 하지만, 항콜린작용제, 클로자핀, 프라미펙솔, 및 부디핀을 비롯한 몇몇 작용제는 레보도파의 효능보다 우수하거나 상가적인 것으로 보이는 효능을 나타냈다.
운동 합병증을 지닌 파킨슨병 환자에서 레보도파 요법에 대한 아주반트 치료의 효능 및 안전성의 평가는 도파민 효능제와 위약 사이에 어떤 유의한 차이도 밝혀내지 않았다.
파킨슨병의 MPTP 원숭이 모델에서 DP-102 (α,β,β-D3-L-DOPA)는, L-DOPA의 동일한 용량과 비교하여, 보다 적은 떨림을 보다 많은 양호한(Good) ON에서 나타내었다. 사용된 MPTP 원숭이 모델의 상세 사항은 이하에 기재하였다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 중수소화 L-DOPA 유도체를 함유하는 제약 조성물의 국소 내성이 동등-효과 용량에서 비-중수소화 L-DOPA와 비교하여 보다 양호하다는 것을 밝혀냈다.
국소 내성은 세포보호 화합물, 예컨대 N-아세틸시스테인, 시스테인 또는 알파 리포산의 첨가에 의해 증진될 수 있다.
중수소 동역학적 동위원소 효과
외래 물질, 예컨대 치료제를 제거하기 위해, 동물체는 다양한 효소, 예컨대 시토크롬 P450 효소 (CYP), 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데히드로게나제, 및 모노아민 옥시다제를 발현하여, 이들 외래 물질과 반응시키고 이를 신장 배설을 위한 보다 더 극성인 중간체 또는 대사 산물로 전환시킨다. 이러한 대사 반응은 흔히 탄소-수소 (C-H) 결합의 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합 중 어느 하나로의 산화를 수반한다. 생성된 대사 산물은 생리학적 조건 하에 안정적이거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약물동태학적, 약물동력학적, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물의 경우, 이러한 산화는 일반적으로 신속하여 궁극적으로 다중 투여 또는 높은 1일 용량의 투여를 야기한다.
활성화 에너지와 반응 속도와의 관련성은 아레니우스(Arrhenius) 방정식, k = Ae- Eact /RT에 의해 정량화될 수 있다. 아레니우스 방정식은 소정의 온도에서, 화학 반응의 속도는 활성화 에너지 (Eact)에 따라 기하급수적으로 달라진다는 것을 기술한다.
반응에서 전이 상태란 반응 경로에 있어 단기간의 상태이고 그 동안에는 원래의 결합이 그의 한계까지 신장되어 있다. 정의에 의하면, 반응을 위한 활성화 에너지 Eact는 그 반응의 전이 상태에 도달하는데 필요한 에너지이다. 일단 전이 상태에 도달하면, 분자는 원래 반응물로 복귀되거나, 반응 생성물을 야기하는 새로운 결합을 형성할 수 있다. 촉매는 전이 상태를 야기하는 활성화 에너지를 저하시킴으로써 반응 공정을 용이하게 한다. 효소는 생물학적 촉매의 예이다.
탄소-수소 결합 강도는 결합의 바닥 상태 진동 에너지의 절대 값에 정비례한다. 이러한 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 따라 달라지며, 결합을 이루는 원자 중 하나 또는 둘 다의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소 (D)는 경수소 (1H)의 질량의 두 배를 갖기 때문에, C-D 결합은 상응하는 C-1H 결합보다 더 강하다. C-1H 결합이 화학 반응에서의 속도-결정 단계 (즉 최고 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안에 파괴되면, 그 경수소를 중수소로 치환하는 것은 반응 속도에서의 감소를 야기할 것이다. 이러한 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)로서 공지되어 있다. DKIE의 규모는 C-1H 결합이 파괴되는 소정의 반응의 속도와 경수소 대신에 중수소를 사용하는 동일한 반응의 속도 사이의 비로서 표기될 수 있다. DKIE는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상 범위에 이를 수 있다. 수소 대신 삼중수소를 사용하면 중수소보다 더 강한 결합을 초래하고 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 제공한다.
중수소 (2H 또는 D)는 안정적이고 수소의 비-방사성 동위원소이며 이는 수소의 가장 흔한 동위원소인 경수소 (1H)의 질량의 대략 두 배를 갖는다. 중수소 산화물 (D2O 또는 "중수")은 H2O와 유사한 맛과 외관을 갖지만, 상이한 물리적 특성을 갖는다.
순수한 D2O가 설치류에 제공되는 경우, 이는 용이하게 흡수된다. 독성을 유도하는데 필요한 중수소의 양은 극도로 높다. 체내 수분의 약 0-15%가 D2O에 의해 대체된 경우, 동물은 건강하지만 대조 (미처리) 군만큼 신속히 체중이 증가될 수는 없다. 체내 수분의 약 15-20%가 D2O로 대체된 경우, 동물은 흥분을 잘한다. 체내 수분의 약 20-25%가 D2O로 대체된 경우, 동물은 매우 흥분을 잘하여 자극되는 경우 빈번하게 경련 상태가 된다. 피부 병변, 발 및 코와 주둥이 부분에 궤양, 및 꼬리의 괴사가 나타난다. 동물은 또한 매우 공격적이 된다. 체내 수분의 약 30%가 D2O로 대체된 경우, 동물은 먹는 것을 거부하고 혼수 상태가 된다. 동물 체중이 급격히 하락하고 그들의 대사 속도가 정상보다 훨씬 아래로 하락하고 D2O로의 약 30 내지 약 35%의 대체에서 사망이 발생한다. 이전의 체중의 30% 초과가 D2O로 인해 상실되지 않는 한 효과는 가역적이다. 연구에 의하면 또한 D2O의 사용이 암세포의 성장을 지연시키고 특정 항신생물제의 세포 독성을 증진시킬 수 있는 것으로 나타났다.
약물동태학 (PK), 약물동력학 (PD), 및 독성 프로파일을 개선하는 약제의 중수소화는 일부 부류의 약물을 이용하여 이전에 입증되었다. 예를 들어, DKIE는 할로탄의 간독성을 감소시키기 위해, 아마도 반응 종, 예컨대 트리플루오로아세틸 클로라이드의 생산을 제한함으로써 사용되었다. 그러나, 이 방법이 모든 약물 부류에 적용될 수는 없을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 전환(metabolic switching)을 야기할 수 있다. 대사 전환은 상 I 효소에 의해 격리된 크세노겐(xenogen)이 화학 반응 (예를 들어, 산화) 이전에 여러가지의 입체구조(conformation)에서 일시적으로 결합하고 재결합하는 경우 발생한다. 대사 전환은 많은 대사 반응의 무차별 특성 및 많은 상 I 효소에서 비교적 막대한 크기의 결합 포켓(pocket)에 의해 가능하다. 대사 전환은 공지된 대사산물을 상이한 비율로 뿐만 아니라 전적으로 새로운 대사 산물을 야기할 수 있다. 이러한 새로운 대사 프로파일은 다소 독성을 부여할 수 있다. 이러한 위험은 확실하지 않으며 어떤 약물 부류에 대해서도 연역적으로 예측할 수 없다.
레보도파는 신경전달물질 조정제이다. 레보도파의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소, 즉 1H 또는 경수소 (약 99.9844%), 2H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 3H 또는 삼중수소 (1018개 경수소 원자당 약 0.5 내지 67개의 삼중수소 원자의 범위)로의 자연 발생 분포를 함유한다. 중수소 혼입의 증가된 수준은 중수소의 자연 발생 수준을 갖는 화합물과 비교하여 이러한 레보도파의 약물동태학적, 약리학적 및/또는 독성학적 프로파일에 작용할 수 있는 검출가능한 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)를 야기할 수 있다.
우리의 연구소에서 이루어진 발견을 기초로 하여, 뿐만 아니라 문헌을 감안하여, 레보도파는 인간에서 대사되어 도파민을 제공하고 이는 추가로 대사되어 에피네프린 및 노르에피네프린을 형성하고, 여기서 도파민, 에피네프린, 및 노르에피네프린은 각각 그의 N-메틸렌 기에서 추가로 대사된다. 현재 접근법은 이 부위에서의 대사를 방지할 가능성을 갖는다. 분자 상의 다른 부위도 또한 아직 미지의 약리학/독성학을 가진 대사산물을 야기하는 변환을 겪을 수 있다. 이들 대사 산물의 생산을 제한하는 것은 이러한 약물 투여의 위험을 감소시키는 가능성을 갖고 심지어 증가된 투여량 및/또는 증가된 효능을 가능하게 할 수 있다. 이들 변환 모두는 환자간의 가변성을 악화시키는, 다형적으로 발현된 효소를 통해 발생할 수 있다. 추가로, 일부 장애는 대상체가 24시간 내내 또는 연장된 기간 동안 약이 투여되는 경우 가장 잘 치료된다. 상기 모든 이유로 인해, 보다 긴 반감기를 가진 의약이 더 큰 효능 및 비용 절감을 초래할 수 있다. 다양한 중수소화 양식을 사용하여 (a) 원치 않는 대사 산물을 감소 또는 제거, (b) 모 약물의 반감기를 증가, (c) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수를 감소, (d) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양을 감소, (e) 임의의 것이 형성된다면, 활성 대사 산물의 형성을 증가, (f) 특정 조직에서 유해 대사 산물의 생산을 감소, 및/또는 (g) 다중 약물 요법이 의도적이든 아니든 간에, 다중 약물 요법에 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물을 산출할 수 있다. 중수소화 접근법은 레보도파의 대사를 둔화시키고 환자간의 가변성을 약화시키는 강력한 가능성을 갖는다.
화합물을 투여함으로써 환자에서 신경전달물질-매개 장애의 치료 방법을 포함한, 화합물을 사용하고 합성하는 방법과 함께, 그의 일부가 신경전달물질 전구약물로서 기능하는 것으로 밝혀진, 신규 제약 조성물이 발견되었다.
특정 실시양태에서, 본원에는 도파민 효능제; 및 액상 제제의 형태로 조합된 L-DOPA 유도체를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 비-경구적으로 적용가능한 액상 제제의 형태이다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 용매, 당 또는 pH 조절제의 군으로부터의 제약상 허용되는 아주반트 및 첨가제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서 도파민 효능제는 아포모르핀, 로피니롤, 로티고틴, 프라미펙솔, 및 피리베딜을 포함하는 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서 L-DOPA 유도체는 L-DOPA, 선택적으로 및/또는 부분적으로 중수소화된 L-DOPA 유도체, 뿐만 아니라 상기 언급된 L-DOPA 유도체의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 L-DOPA의 하나 이상의 중수소화 유도체뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염을 함유한다.
추가 실시양태에서 L-DOPA의 중수소화 유도체는
Figure pct00001
또는 그의 생리학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 D 또는 D*로서 지정된 각각의 위치는 중수소로 농축되어 있다.
추가 실시양태에서 D로서 지정된 각각의 위치는 약 90% 이상의 중수소 농축도(enrichment)를 갖는다.
추가 실시양태에서 D로서 지정된 각각의 위치는 약 96% 이상의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 D로서 지정된 각각의 위치는 약 98% 이상의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 D*로서 지정된 각각의 위치는 약 80% 내지 약 100%의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 D*로서 지정된 각각의 위치는 약 85% 내지 약 95%의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 D*로서 지정된 각각의 위치는 약 88% 내지 약 92%의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 D*로서 지정된 각각의 위치는 약 90%의 중수소 농축도를 갖는다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 억제제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서 DOPA 데카르복실라제 억제제는 (-)-L-α-히드라지노-3,4-디히드록시-α-메틸히드로신남산 (카르비도파), D,L-세린 2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 (벤세라지드), L-세린-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드, 글리신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 또는 L-티로신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 및 그의 생리학상 허용되는 염의 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서 도파민 효능제는 아포모르핀이고 여기서 아포모르핀의 농도가 2-30 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 아포모르핀의 농도는 약 5 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 L-DOPA 유도체는 L-DOPA이고 여기서 L-DOPA의 농도가 5-50 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 L-DOPA의 농도는 10-15 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 DOPA 데카르복실라제 억제제는 카르비도파이고 여기서 카르비도파의 농도가 0.5-10 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 카르비도파의 농도는 약 2-3 mg/ml이다.
추가 실시양태에서 제약 조성물은 1종 이상의 세포보호 화합물을 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서 세포보호 화합물은 N-아세틸시스테인, 시스테인 및 알파 리포산을 포함하는 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 서로에 대해 정의된 비로 1종 이상의 도파민 효능제와 1종 이상의 L-DOPA 유도체를 혼합하는 것을 포함하는, 선행항 중 하나 이상에 따른 제약 조성물의 제조 방법이 개시되어 있다.
추가 실시양태에서 상기 방법은 수득된 혼합물을 멸균시키는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에는 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 근육 긴장 이상의 치료를 위한, 프로락틴 분비를 억제하기 위한, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한, 만성 망간 중독의 신경계 증상, 근위축성 측삭 경화증, 및 다계통 위축증의 치료를 위한 제약 조성물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에서 상기 용도는 위관 또는 장관을 통한 적용, 주사 또는 주입으로부터 선택된 비-경구 적용 형태이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 서로에 대해 정의된 비로 아포모르핀, L-DOPA 및 DOPA 데카르복실라제 억제제를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 현재 사용되는 아포모르핀 주입 대신에 공동 경구 레보도파 투여를 이용한 본 발명에 따른 제약 조성물의 사용은 LED의 최대 40% 감소를 가능하게 한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 L-DOPA의 중수소화 형태를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 L-DOPA 유도체 DP-102, 즉 L-2-아미노-2,3,3-트리듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 (α,β,β-D3-L-DOPA)을 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 추가 실시양태에서, 삼중 중수소화 L-DOPA는 L-DOPA 자체보다 도파민 효능제와의 조합물에 예기치 않게 보다 적합한 것으로 나타났다. 이는 도 1에 도시되어 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 신경전달물질 조정 활성을 가질 수 있고, 신경전달물질 수준이 적극적인 역할을 하는 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태는 또한, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 상기 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법도 제공한다. 특정 실시양태는 신경전달물질 활성을 조정하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 신경전달물질-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경전달물질-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 신경전달물질 수준의 조정에 의해 개선되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 본원에 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한, 탄소의 경우 13C 또는 14C, 황의 경우 33S, 34S, 또는 36S, 질소의 경우 15N, 및 산소의 경우 17O 또는 18O를 포함하나 그에 제한되지는 않는, 다른 원소에 대해 보다 덜 보편적인 동위원소를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 내 C-D 결합 모두가 대사되고 D2O 또는 DHO로서 방출된다고 가정하면, 최대 약 0.000005% D2O 또는 약 0.00001% DHO에 환자를 노출시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 동물에서 독성을 야기하는 것으로 밝혀진 D2O의 수준은 본원에 개시된 바와 같은 중수소 농축 화합물의 투여에 의해 야기되는 노출의 심지어 최대 한계치보다 훨씬 크다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소-농축 화합물은 약물 대사시 D2O 또는 DHO의 형성으로 인한 어떤 추가적 독성도 야기하지 않아야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소화 화합물은 실질적으로 최대 허용 용량을 증가시키고 독성을 감소시키고, 반감기 (T1/ 2)를 증가시키고, 최소 유효 용량 (MED)의 최대 혈장 농도 (Cmax)를 저하시키고, 유효 용량을 저하시켜서 기전과 관련되지 않은 독성을 감소시키고/거나, 약물-약물 상호작용의 개연성을 저하시키면서, 상응하는 비동위원소 농축(non-isotopically enriched) 분자의 유익한 측면을 유지한다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 참고문헌은 명시적으로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 포함된 간행물 또는 참고문헌 둘 다에 수록된 임의의 유사하거나 동일한 용어 및 본 문서에서 분명히 제시되거나 정의된 것들에 대하여, 이때 본 문서에서 분명히 제시된 그러한 용어 정의 또는 의미가 모든 면에서 우선하여야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 명시된 의미를 갖는다.
단수 형태는 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수 형태를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 상기 용어가 수식하는 수치를 정량화하기 위해 의도되며, 오차 한계 내의 변수와 같은 값을 나타낸다. 데이터의 도표 또는 표에 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 어떤 특정한 오차 한계가 기재되지 않은 경우에, 용어 "약"은 기재된 값, 및 유효 숫자를 고려하여, 그 숫자의 반올림 또는 반내림에 의해 포함될 것인 범위를 포괄할 것인 범위를 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
값의 범위가 개시되고, 표기법 "n1에서 … n2까지" 또는 "n1-n2"이 사용되는 경우에, 여기서 n1 및 n2는 숫자이고, 이때 달리 명시되지 않는 한, 이 표기법은 숫자 그 자체 및 그 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 전체적이거나 끝 값 사이 및 끝 값을 포함하는 연속하는 것일 수 있다.
용어 "중수소 농축도"는 수소 대신에 분자 내 소정 위치에서 중수소가 혼입된 분율을 지칭한다. 예를 들어, 소정 위치에서의 1%의 중수소 농축도는 소정 샘플 내 분자의 1%가 특정된 위치에서 중수소를 함유함을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서의 중수소 농축도는 약 0.0156%이다. 중수소 농축도는 질량 분석 및 핵 자기 공명 분광학을 비롯하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
분자 내 소정 위치를 설명하기 위해 사용될 경우 용어 "중수소이다", 또는 분자 구조의 그림 내 소정 위치를 나타내기 위해 사용될 경우 기호 "D", 또는 화학명의 일부로서 사용될 경우 용어 "듀데로"는 특정된 위치가 중수소의 자연 발생 분포 초과의 중수소로 농축됨을 의미한다. 일 실시양태에서 중수소 농축도는 특정된 위치에서 약 1% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 5% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 10% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 20% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 50% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 70% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 80% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 90% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 95% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 96% 이상의 중수소이거나, 또 다른 실시양태에서 약 98% 이상의 중수소이다.
용어 "동위원소 농축도"는 원소의 보다 우세한 동위원소 대신에 분자 내 소정 위치에서의 원소의 덜 우세한 동위원소의 혼입의 백분율을 지칭한다.
용어 "비동위원소 농축"은 다양한 동위원소의 백분율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 분자를 지칭한다.
비대칭 중심은 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "R" 또는 "S"에 의해 지정된다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체, 및 그의 혼합물도 포함한, 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen) (E), 및 주잠멘(zusammen) (Z) 이성질체뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물도 포함한다. 추가적으로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 대등한 것으로 간주된다.
용어 "결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 간주되는 경우에 2개의 원자 또는 2개의 모이어티 사이의 공유 연결을 지칭한다. 결합은 달리 명시되지 않는 한, 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자의 그림에서 2개의 원자 사이의 파선은 추가적 결합이 그 위치에 존재 또는 부재할 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "장애"는 용어 "질환" 및 "병태" (의학적 병태에서와 같은)와, 이들 모두가 정상 기능화를 손상시키는 인간 또는 동물의 신체 또는 그의 일부 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서, 일반적으로 동의어로 의도되며, 이들 용어와 상호교환적으로 사용되고, 통상적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 분명해진다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애 또는 장애와 연관된 증상 중 하나 이상의 완화 또는 제거(abrogating); 또는 장애 자체의 원인(들)의 완화 또는 근절을 포함시키고자 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 장애의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함시키는 것으로 의도된다. 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애 및/또는 그의 부수적인 증상의 발병을 지연 또는 저지시키거나, 대상체가 장애를 획득하지 못하게 하거나, 대상체의 장애 획득 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은, 투여시, 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상의 진행을 방지하거나, 어느 정도 완화시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한, 연구가, 수의사, 의사 또는 임상의가 모색하는 세포, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 데에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 게르빌루스 쥐, 햄스터, 페럿 등), 토끼목 포유동물, 돼지 (예를 들어, 돼지, 미니 돼지), 말, 개, 고양이 등을 포함하나 그에 제한되지는 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대 인간 환자에 대한 언급에서 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 장애를 치료하기 위해 둘 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로의 또는 각각의 활성 성분에 대한 다중 개별 캡슐로의, 실질적으로 동시적 방식으로의 이들 치료제의 공동-투여를 포괄한다. 게다가, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로의 각각의 유형의 치료제의 사용을 포괄한다. 어느 경우에나, 치료 요법은 본원에 기재된 장애의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "비-경구 약물 치료" 또는 "비-경구 적용"은 입을 통해 (경구로(per os) 경구적으로 적용되지 않는 임의의 약물 치료 또는 적용을 지칭한다. 비-경구 약물 치료 또는 비-경구 적용은 정맥내, 동맥내, 경피, 피하, 근육내, 복강내일 수 있는 주사, 또는 정맥내, 동맥내, 경피, 피하, 근육내, 복강내일 수 있는 주입, 또는 위관, PEG (경피 내시경적 위루조성술)관, 공장관, PEJ (경피 내시경적 공장루조성술)관, 소장관, 또는 십이지장관 등을 통한 적용을 포함한다.
용어 "신경전달물질"은 하나의 뉴런 (뇌 세포)에서 또 다른 '표적' 뉴런으로 시냅스를 통해 신호를 전송하는 내인성 화학 물질을 지칭한다. 신경전달물질은 시냅스의 시냅스 전부(presynaptic side) 상에 액손 말단에서 막 아래에 군집된 시냅스 소포로 패키징된다. 신경전달물질은 시냅스 간극으로 방출되고 상기 간극에 걸쳐 확산하며, 여기서 신경전달물질은 시냅스의 시냅스 후부(postsynaptic side) 상에 막에서 특이적 수용체와 결합한다. 많은 신경전달물질은 풍부하고 간단한 전구체, 예컨대 아미노산으로부터 합성되고, 이들은 식이로부터 용이하게 이용가능하고, 전환하기 위해 단지 적은 수의 생합성 단계를 필요로 한다. 본원에 개시된 화합물에 의해 그의 수준이 조정되는 특이적 신경전달물질은 노르에피네프린 및 에피네프린을 포함한다.
도파민은 호르몬 및 신경전달물질로서 그것들을 포함한 다중 역할을 가진 카테콜아민이다. 뇌는 수개의 구별되는 도파민 시스템을 포함하고, 그 중 하나는 보상-동기부여된 거동에서 주요 역할을 한다. 대부분의 유형의 보상은 뇌에서 도파민의 수준을 증가시키고, 여러가지의 중독성 약물은 도파민 뉴런의 활성을 증가시킨다. 다른 뇌 도파민 시스템은 운동 제어 및 몇몇 다른 중요한 호르몬의 방출을 제어하는데 관여된다. 노르에피네프린은 L-DOPA로부터 합성되고 이는 효소 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 (AADC; DOPA 데카르복실라제 (DDC)로도 공지됨)에 의해 도파민으로 전환된다. 도파민의 작용은 도파민 수용체에의 결합을 통해 수행된다.
노르에피네프린은 호르몬 및 신경전달물질로서의 그것들을 포함한 다중 역할을 가진 카테콜아민이다. 의학적으로 그것은 심각한 저혈압이 있는 사람들에서 사용된다. 그것은 α-아드레날린 수용체 활성화를 통해 혈관 긴장도 (혈관 평활근의 장력)를 증가함으로써 이를 수행한다. 노르에피네프린의 가장 중요한 기능의 하나는 심장에 영향을 미치는 교감 신경 세포로부터 방출되는 신경전달물질로서의 그의 역할이다. 교감 신경계로부터 노르에피네프린에서의 증가는 심장에서의 수축 속도를 증가시킨다. 스트레스 호르몬으로서, 노르에피네프린은 뇌의 부분, 예컨대 주의 및 반응을 제어하는 편도체에 영향을 미친다. 노르에피네프린은 또한, 에피네프린과 함께, 직접 심박수를 증가시키고, 에너지 저장으로부터 포도당의 방출을 촉발시키고, 골격근에 대한 혈류를 증가시키는, 투쟁 또는 도피 반응의 기저를 이룬다. 그것은 뇌의 산소 공급을 증가시킨다. 노르에피네프린은 골수 크롬 친화 세포의 분비 과립에서 도파민 β-히드록실라제에 의해 도파민으로부터 합성된다. 그것은 호르몬으로서 혈액으로 부신 수질로부터 방출되고, 또한 중추 신경계와 교감 신경계에서의 신경전달물질이고, 여기서 이는 청반에서 노르아드레날린 뉴런으로부터 방출된다. 노르에피네프린의 작용은 아드레날린 수용체에의 결합을 통해 수행된다.
에피네프린은 거의 모든 신체 조직에 작용하는, 호르몬 및 신경전달물질이다. 그의 작용은 아드레날린 수용체의 조직 발현 및 조직 유형에 따라 다르다. 예를 들어, 높은 수준의 에피네프린은 기도의 평활근 이완을 야기하지만 대부분의 세동맥의 안을 싸고 있는 평활근의 수축을 야기한다. 에피네프린은 여러가지의 아드레날린 수용체에 결합함으로써 작용한다. 에피네프린은 주요 아류형 α1, α2, β1, β2, 및 β3을 포함한 모든 아드레날린 수용체의 비선택적 효능제이다. 이들 수용체에로의 에피네프린의 결합은 다수의 대사 변화를 촉발시킨다. α-아드레날린 수용체에의 결합은 췌장에 의한 인슐린 분비를 억제하고, 간과 근육에 글리코겐 분해를 자극하고 근육에서 당분해를 자극한다. β-아드레날린 수용체 결합은 췌장에서 글루카곤 분비, 뇌하수체에 의한 부신 피질 자극 호르몬 (ACTH)의 분비 증가, 및 지방 조직에 의한 지방 분해의 증가를 촉발시킨다. 함께, 이들 효과는 신체를 통해 세포 내에 에너지 생산을 위해 기질을 제공하는, 혈당 및 지방산 증가를 야기한다. 아드레날린을 사용하여, 심장 정지, 아나필락시스, 및 표부의 출혈을 포함한 다수의 병태를 치료한다.
용어 "신경전달물질-매개 장애"는 비정상적 또는 차선의 수준의 도파민, 노르에피네프린, 및/또는 에피네프린을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 신경전달물질-매개 장애는 신경전달물질 수준을 조정함으로써 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, 신경전달물질-매개 장애는 신경전달물질 수준의 조정이 기저 장애에 일부 영향을 초래하는 장애이며, 예를 들어, 신경전달물질 조정제의 투여는 치료되는 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 초래한다. 일부 실시양태에서 용어 "신경전달물질-매개 장애"는 도파민, 에피네프린, 및/또는 노르에피네프린의 합성, 저장, 방출, 재흡수, 대사, 또는 효과가 감소된 장애, 예컨대 파킨슨병을 지칭한다.
용어 "신경전달물질 수준 조정제"는 도파민, 노르에피네프린, 및/또는 에피네프린의 수준을 변경하는 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. 조정제는 도파민, 노르에피네프린, 및/또는 에피네프린에 대한 생합성 전구체로서 작용함으로서 신경전달물질 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 조정은 단지 특정한 세포 유형에서 분명해질 수 있거나 특정한 생물학적 사건에 달려 있을 수 있다.
용어 "치료상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비와 잘 맞고, 그의 의도하는 용도에 효과적인 그러한 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변 이성질체, 쯔비터이온 형태 등)을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체" 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "제약상 허용되는"이어야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하여야 하며, 타당한 이익/위험 비와 잘 맞아야 한다. 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; [Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004])을 참조한다.
용어 "활성 성분", "활성 화합물" 및 "활성 물질"은 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 또는 단독으로 투여되는 화합물을 지칭한다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학 요법제"는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.
용어 "방출 제어 부형제"는 그의 주된 기능이 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교하여 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출의 위치 또는 지속 기간을 변경하는 것인 부형제를 지칭한다.
용어 "비방출 제어 부형제"는 그의 주된 기능이 통상적인 즉시 방출 투여 형태와 비교하여 투여 형태로부터의 활성 물질의 방출의 위치 또는 지속 기간을 변경하는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
용어 "생리학적 조건 하에서 쉽게 가수분해적으로 또는 효소적으로 절단가능한 기"는 합성에서 사용되는 통상의 보호 기이거나 소위 전구 약물을 야기하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그러한 보호 기를 지칭한다. 이들 기는 메틸, 퍼듀테로메틸, 에틸, 퍼듀테로에틸, 프로필, 퍼듀테로프로필, 부틸, 퍼듀테로부틸, 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 C1 내지 C6-알킬, 또는 C5 내지 C6-시클로알킬, 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 중수소화되거나 부분적으로 중수소화된 C1 내지 C6-알킬, 또는 중수소화되거나 부분적으로 중수소화된 C5 내지 C6-시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "전구약물"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 화합물 작용성 유도체를 지칭하며, 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능하다. 전구약물은 자주 유용한데, 그 이유는, 일부 상황에서, 이들이 모 화합물보다 투여하기에 보다 용이할 수 있기 때문이다. 이는, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있으며, 한편 모 화합물은 아니다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 제약 조성물에서의 용해도가 증진될 수 있다. 전구약물은 효소 공정 및 대사 가수분해를 포함한, 다양한 기전에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr . Pharm . Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv . Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm . Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med . Chem . 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol . 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem . Commun . 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci . 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; [Waller et al., Br. J. Clin . Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 치료상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료상 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같은 치료상 허용되는 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 또는 개별적으로 적절한 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 치료상 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 논의에 대해서는, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; (Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002)] 및 [Berge et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물의 생리학상 허용되는 염의 제조를 위해, 통상의 생리학상 허용되는 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 살리실산, 아디프산 및 벤조산, 뿐만 아니라 적합한 쯔비터이온과의 염 (예컨대 리시네이트 및 아스파르테이트)이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 부가적인 산은, 예를 들어, 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, pp. 224-225, Birkhaeuser Publishers, Basel and Stuttgart, 1966], 및 [Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pp. 1-5 (1977)]에 기재되어 있다.
산 부가 염은 대개 그것 자체로 공지된 방식으로, 유리 염기 또는 그의 용액을 상응하는 산 또는 유기 용매, 예를 들어, 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 또는 저급 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 그의 용액과 혼합함으로써 수득된다. 보다 양호한 결정 침전을 위해, 제시된 용매의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 산 부가 염의 생리학상 허용되는 수용액은 수성 산 용액 내에서 그로부터 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 산 부가 염은 그것 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어, 알칼리 또는 이온 교환제와 함께 유리 염기로 전환될 수 있다. 부가적인 염은 무기 또는 유기 산, 특히 치료학적으로 사용될 수 있는 염의 형성에 적합한 것들과의 반응에 의해 유리 염기로부터 수득될 수 있다. 이들 또는 또한 신규 화합물의 기타 염 (예를 들어, 피크레이트 등)은 또한 유리 염기를 염으로 전환, 상기 염을 분리, 그리고 다시 염으로부터 염기를 방출시킴으로써 유리 염의 정제에 역할을 할 수 있다.
제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급, 및 4급, 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 제약 조성물로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에는 개시된 특정 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 또는 용매화물을, 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것을 적합하게 사용할 수 있고, 관련 기술분야; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용할 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의하여 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 변형 방출 투여 형태, 예를 들어 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그래밍형-방출, 및 위-체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다. (문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra]; [Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126]; [Hager's Handbuch [Handbook] (5th ed.) 2, 622-1045]; [List et al., Arzneiformenlehre [Instructions for Drug Forms], Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985]; [Sucker et al., Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Stuttgart: Thieme 1991]; [Ullmann's Enzyklopaedie [Encyclopedia] (5th ed.) A 19, 241-271]; [Voigt, Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Berlin: Ullstein Mosby 1995]을 참조한다).
조성물은 경구, 비-경구, 비경구적 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 협측, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적절한 것들을 포함하지만, 가장 적절한 경로는 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태 내에 제공할 수 있으며, 제약업계에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분화된 고상 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제제로 성형하는 것에 의해 제조한다.
조성물은 경구 또는 비-경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태 내에 제공할 수 있으며, 제약업계에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조할 수 있다. 통상적으로, 이들 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분화된 고상 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음에, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제제로 성형하는 것에 의해 제조한다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 샤세 또는 정제와 같은 불연속형 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 제공할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 제공할 수 있다.
경구로 사용할 수 있는 제약 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐도 포함한다. 정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코링(scoring)할 수 있고, 그 안에 든 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 게다가, 안정화제를 첨가할 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅을 제공한다. 이를 목적으로, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축 당 용액을 사용할 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활성 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액은 맛을 개선시키는 작용제, 예컨대 사카린, 시클라메이트 또는 설탕, 뿐만 아니라, 예를 들어, 맛 증진제, 예컨대 바닐라 또는 오렌지 추출물을 추가적으로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 아주반트, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다. 활성 물질을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 활성 물질을 비활성 비히클, 예컨대 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 상기 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들어, 따라서 제공되는 비히클제, 예컨대 중성 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 희석제는 만니톨 분말, 분무 건조 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 인산이칼슘, 인산삼칼슘, 전분, 예비젤라틴화 전분, 압축성 당, 규화 미세결정질 셀룰로스, 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 계면활성제는 트윈 80, 소듐 라우릴 술페이트, 및 도큐세이트 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 결합제는 포비돈 (PVP) K29/32, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 에틸셀룰로스 (EC), 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 젤라틴, 및 당으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산칼슘, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 4000-6000, 탈크, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 지속 방출 중합체는 폴리옥스(POLYOX)® (폴리(에틸렌 옥시드), 폴리옥스® N60K 등급, 콜리돈(Kollidon)® SR, HPMC, HPMC (고 점도), HPC, HPC (고 점도), 및 카르보폴(Carbopol)®로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 연장/제어 방출 코팅은 에틸셀룰로스 중합체, 예컨대 에토셀(ETHOCEL)™ 및 수릴리스(Surelease)® 수성 에틸셀룰로스 분산액의 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 항산화제는 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 아스코르브산나트륨, 및 α-토코페롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 정제 코팅은 오파드리(Opadry)® 200, 오파드리® II, 오파드리® fx, 오파드리® amb, 오파글로스(Opaglos)® 2, 오파드리® tm, 오파드리®, 오파드리® NS, 오파룩스(Opalux)®, 오파틴트(Opatint)®, 오파스프레이(Opaspray)®, 누트라피시언트(Nutraficient)®의 군으로부터 선택된다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의, 본원에서 아래에 기재된 바와 같은, 유효 용량을 함유하는 것들, 또는 그의 적절한 분획이다.
화합물은 1일 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구로 투여할 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 불연속형 단위로 제공되는 제공물의 다른 형태는 편리하게는 이러한 투여량에서 또는 이러한 투여량의 배수로 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 함유할 수 있으며, 단위는 예를 들어 5 내지 500 mg, 대개 약 10 내지 200 mg을 함유한다.
화합물은 주사에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비-경구 및/또는 비경구적 투여를 위해 제제화할 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태에, 예를 들어 앰풀 또는 다용량 용기에, 보존제를 첨가하여 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제제화제(formulatory agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제제는 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공할 수 있으며, 사용 직전에, 멸균 액상 담체, 예를 들어 염수 또는 멸균 무발열수(pyrogen free water)의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(freeze-dried) (얼림 건조(lyophilized)) 조건에서 또는 분말 형태로 보관할 수 있다. 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 즉석 주사액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
비-경구 및/또는 비경구적 투여용 제제는 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다.
용매는 요구되는 주사가능성 기준을 수득하기 위해 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 용매는 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, n-프로판올로부터 선택될 수 있다. 용매는 또한 폴리올, 예컨대 프로필렌글리콜, 글리세롤, 만니톨, 말티톨로부터 또는 시클로덱스트린 유도체, 예컨대 술포부틸에테르 β 시클로덱스트린 또는 히드록시프로필 β 시클로덱스트린으로부터 선택될 수 있다. 추가의 용매를 폴리에테르의 군으로부터 선택될 수 있다.
계면활성제는 또한 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20의 군으로부터 사용될 수 있다.
생리학상 허용되는 당, 예컨대 덱스트란, 만니톨 또는 글루코스는 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
제약 조성물의 pH는 제조에 중요한 역할을 한다. 레보도파는 중성 pH에서 저조하게 용해된다. 레보도파의 최선의 용해도는 3 내지 6 사이의 보다 낮은 pH에서 달성된다. 그러나 4 미만의 pH는 혈관 자극 및 혈전성 정맥염을 야기할 수 있다. 따라서 4 내지 6의 범위의 pH가 본 발명에 따른 제약 조성물에 바람직하지만, 4.5 내지 5.5의 범위가 훨씬 더 바람직하다. 요구되는 pH 값을 달성하기 위해, pH 조절제는 제약 조성물의 제조 동안에 사용된다. pH 조절제는 통상의 생리학상 허용되는 무기 및 유기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레 산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 살리실산, 아디프산 및 벤조산으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서 pH 조절제는 약산, 예컨대 염산 및 아세트산으로부터 선택된다.
제약 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 항산화제는 산 및 그의 염, 비타민 및 비타민 유도체, 아미노산, 아황산염, 유리 페놀성 라디칼 스캐빈저, 뿐만 아니라 티옥트산의 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 활성 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액은 현탁 아주반트, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 추가적으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 또한 피하 또는 척추강내의 적용을 위한 주입 펌프에서 사용될 수 있다. 상이한 주입 시스템은 적용의 두가지 상이한 방법에 의존하는 문헌에 기재되어 있다. 어느 쪽 제약 조성물도 펌프 시스템에 어댑터와 연결된 병에 또는 카세트에 주입 용액으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물이 또한 관련 기술분야에 공지된 위 펌프에서 사용될 수 있다.
상기 기재한 제제 이외에도, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화할 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식에 의해 (예컨대 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화할 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 향정 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 향미 베이시스, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드를 함유하는, 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화할 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 비전신 투여에 의한 것인 국소 투여할 수 있다. 이는 본원에 개시된 화합물의 표피 및 협측에의 외부 적용, 및 이러한 화합물의 귀, 눈 및 코에의 점적 주입을 포함하여, 화합물이 혈류로 상당히 진입하지 않도록 한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제제는 염증 부위에의 피부를 통한 침투에 적합한 액상 또는 반액상 제제, 예컨대 겔, 리니먼트(liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에의 투여에 적합한 점적 약제를 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물을 흡입기(insufflator), 네뷸라이저 가압된 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 전달할 수 있다. 가압된 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 계측량을 전달하기 위해 밸브를 제공하여 용량 단위를 결정할 수 있다. 대안적으로, 흡입(inhalation 또는 insufflation)에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 흡입기(inhalator 또는 insufflator)를 활용하여 분말을 투여할 수 있는 단위 투여 형태에, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩에 제공할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의, 본원에서 아래에 기재된 바와 같은, 유효 용량을 함유하는 것들, 또는 그의 적절한 분획이다.
화합물은 1일 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구로, 비-경구로 및/또는 주사를 통해 투여할 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 불연속형 단위로 제공되는 제공물의 다른 형태는 편리하게는 이러한 투여량에서 또는 이러한 투여량의 배수로 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 함유할 수 있으며, 단위는 예를 들어 5 내지 500 mg, 대개 약 10 내지 200 mg을 함유한다.
목적하는 효과를 수득하기 위해, 활성 성분의 용량은 분할 용량으로 1일 100 내지 1500 mg으로 달라질 수 있다.
각각의 단일회 용량은 제약 비히클과 조합하여, 50 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 단일회 용량을 1일 1 내지 4회 투여할 수 있다.
단일회 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 양식에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다양한 양식, 예를 들어, 비-경구로, 경구로, 국소로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임 하에 있을 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 장애의 중증도를 포함한, 여러가지의 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 장애 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
환자의 병태가 개선되지 않을 경우에, 환자의 장애의 증상을 개선하거나 또는 달리 제어 또는 제한하기 위해, 의사의 재량으로 화합물의 투여를 만성적으로, 즉 환자의 인생의 지속 기간 내내를 포함한, 연장된 기간 동안 투여할 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 재량으로 화합물의 투여를 계속적으로 제공하거나 특정 시간 길이 동안 일시적으로 정지 (즉, "약물 휴일")할 수 있다.
일단 환자의 병태의 개선이 일어나면, 필요에 따라 유지 용량을 투여한다. 그 후에, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 이들 둘 다를, 증상에 따라, 개선된 장애가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기에 걸쳐 간헐 치료를 필요로 할 수 있다.
본원에는 신경전달물질 키나제-매개 장애를 갖고 있거나 갖고 있는 것으로 의심되는 대상체에게, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 조성물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경전달물질 키나제-매개 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
신경전달물질-매개 장애는, 프로락틴 분비를 억제하기 위한, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한, 만성 망간 중독의 신경계 증상, 근위축성 측삭 경화증, 및 다계통 위축증의 치료를 위한, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 근육 긴장 이상을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 신경전달물질-매개 장애를 치료하는 방법은, 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구 약물의 치료 유효량을 투여하여, (1) 화합물 또는 그의 대사 산물의 혈장 수준에서의 개체간의 변이의 감소; (2) 투여 단위당 화합물의 1종 이상의 대사 산물의 평균 혈장 수준의 감소 또는 화합물의 평균 혈장 수준의 증가; (3) 대상체에서 1종 이상의 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 아이소형에 의한 대사, 및/또는 억제의 감소; (4) 대상체에서 1종 이상의 다형적으로 발현된 시토크롬 P450 아이소형을 통해 대사의 감소; (5) 1종 이상의 통계적으로 유의하게 개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 평가항목; (6) 장애의 치료 동안에 임상 효과의 개선, (7) 주요 임상적 편익으로서 비정상적 영양 또는 간 파라미터의, 감소 또는 출현의 지연, 또는 재발의 방지, 또는 (8) 상응하는 비동위원소 농축 화합물과 비교하여, 임의의 진단적 간담즙 기능 평가항목에서의 유해한 변화의 감소 또는 제거에 영향을 주도록 하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사 산물의 혈장 수준에서의 개체간의 변이가 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준이 증가되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사 산물의 평균 혈장 수준이 감소되거나; 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의해 시토크롬 P450 또는 모노아민 옥시다제 아이소형의 억제가 감소되거나; 1종 이상의 다형적으로 발현된 시토크롬 P450 아이소형에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사가, 상응하는 비동위원소 농축 화합물과 비교하여 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과만큼 감소된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사 산물의 혈장 수준은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
포유동물 대상체 내 시토크롬 P450 아이소형의 예는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
포유동물 대상체 내 모노아민 옥시다제 아이소형의 예는 MAOA , 및 MAOB를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
시토크롬 P450 아이소형의 억제는 문헌 [Ko et al. (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)]의 방법에 의해 측정한다. MAOA 아이소형의 억제는 문헌 [Weyler et al. (J. Biol Chem . 1985, 260, 13199-13207)]의 방법에 의해 측정한다. MAOB 아이소형의 억제는 문헌 [Uebelhack et al. (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)]의 방법에 의해 측정한다.
포유동물 대상체 내 다형적으로 발현된 시토크롬 P450 아이소형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
간 마이크로솜, 시토크롬 P450 아이소형, 및 모노아민 옥시다제 아이소형의 대사 활성은 본원에 기재된 방법에 의해 측정한다.
개선된 장애-제어 및/또는 장애-근절 평가항목, 또는 개선된 임상 효과의 예는 다음을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다:
a. 개선된 통합된 파킨슨병 평가 척도 점수;
b. 개선된 이상 불수의 운동 척도 점수;
c. 개선된 고츠 운동이상증(Goetz Dyskinesia) 평가 척도 점수;
d. 개선된 통합된 운동이상증 평가 척도 점수;
e. 개선된 PDQ-39 파킨슨병 설문지 점수; 및
f. 개선된 전반적인 영장류 운동이상증 평가 척도 점수.
진단적 간담즙 기능 평가항목의 예는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 아돌라제, 알칼리 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파 검사법, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제, 및 혈액 단백질을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 간담즙 평가항목은 문헌 ("Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999)에 제공된 바와 같이 기재된 정상 수준과 비교한다. 이들 검정은 표준 프로토콜에 따라 공인된 연구소에 의해 실시한다.
인간 치료에 유용한 것 외에, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제제는 또한 포유동물, 설치류 등을 포함한, 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
조합 요법
본원에 개시된 화합물은 또한 신경전달물질 키나제-매개 장애의 치료에 유용한 다른 제제와 조합할 수 있거나 조합하여 사용할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 아주반트의 투여에 의해 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과를 증진시킬 수 있다 (즉, 아주반트는 그 자체로는 단지 최소 치료 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합하여, 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증진됨).
이러한 다른 제제, 아주반트 또는 약물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 그것을 위해 통상 사용되는 경로 및 양으로 투여할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 같은 시기에 사용할 경우, 본원에 개시된 화합물 이외에도 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물을 이용할 수 있지만, 요구되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 에피네프린, 노르에피네프린, 페닐에프린, 도부타민, 도파민, 에페드린, 미도드린, 및 아메지늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 교감 신경 흥분제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 디페투르 및 이조투론으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 S-알킬이소티오우로늄 유도체와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 및 베타메타손으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 글루코코르티코이드와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 베메그리드, 카페인, 팜포라, 및 코르디아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 각성제(analeptic)와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 암페타민, 아토목세틴, 부프로피온, 둘록세틴, 메스암페타민, 메틸페니데이트, 레복세틴, 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 향정신제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 강심 배당체, 스트로판틴 K, 코르글리콘, 디곡신, 암리논, 및 밀리논으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수축 촉진제(positive inotropic agent)과 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 안지오텐신아미드, 인도메타신, 옥실로프린, 염화칼륨, 및 요힘빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 항고혈압제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 벤세라지드, 카르비도파, 메틸도파, 및 α-디플루오로메틸-DOPA로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 L-방향족-아미노산 데카르복실라제 억제제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 엔타카폰, 톨카폰, 및 니테카폰으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 이소카르복사지드, 이소니아지드, 니알라미드, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 피를린돌, 톨록사톤, 라사길린, 및 셀레길린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모노아민 옥시다제 억제제와 조합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 핌바세린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 5-HT2A 역 효능제와 조합할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 특정 실시양태는 신경전달물질 키나제-매개 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에게 상기 대상체에서 상기 장애의 감소 또는 예방에 효과적인 본원에 기재된 화합물의 양을, 관련 기술분야에 공지되어 있는 상기 장애의 치료를 위한 1종 이상의 추가적 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경전달물질 키나제-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련 측면에서, 특정 실시양태는 본원에 개시된 1종 이상의 화합물을 신경전달물질 키나제-매개 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가적 작용제와 조합하여 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 방법
동위원소 수소를 혼입율이 미리 결정되어 있는 중수소화 시약을 사용하는 합성 기술에 의해; 및/또는 혼입율이 평형 조건에 의해 결정되고 반응 조건에 따라 매우 가변성일 수 있는 교환 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 도입할 수 있다. 중수소를 알려진 동위원소 함량의 중수소화 시약에 의해 직접 그리고 특정하게 삽입하는 합성 기술은 높은 중수소 존재비(abundance)를 초래할 수 있지만, 필요한 화학에 의해 제한될 수 있다. 교환 기술은, 다른 한편으로는, 종종 분자상의 많은 부위에 걸쳐 분포되어 있는 동위원소로, 보다 낮은 중수소 혼입을 초래할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 그의 통상적인 변형, 및/또는 본원에서의 실시예 부분에 기재된 것들과 유사한 하기 절차들 및 그의 통상적인 변형, 및/또는 미국 특허 번호 8,168,820, 미국 특허 번호 8,247,603, WO 2004056724, WO 2007093450, 및 WO 2014122184 (이 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다), 및 거기에 인용된 참고문헌에 수록된 절차 및 그의 통상적인 변형에 의해 제조할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 발명의 한 바람직한 실시양태로서 이해되어야 한다. 주어진 실시예의 범주로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
하기 실시예는 카르비도파 및 세포보호 화합물을 추가로 사용하고 그리고 사용하지 않으면서 본 발명에 따른 제약 조성물의 주사용 용액에 대한 가능한 처방전을 제공한다.
실시예 1
레보도파 (L- DOPA ) 및 아포모르핀을 함유하는 제약 조성물의 제조.
스톡 용액 1:
레보도파 50 mg/ml 및 아포모르핀 25 mg/ml
Figure pct00002
레보도파를 칭량하고 교반하면서 HCl 용액을 함유하는 비커에서 용해시켰다. 피로아황산나트륨을 작은 비커에서 칭량하고 2 ml의 멸균 수를 첨가함으로써 용해시켰다. 용해된 피로아황산염 용액을 피펫에 의해 흡수시키고 레보도파를 함유하는 용액에 첨가하였다. 한편 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80을 칭량하고 중간 크기의 비커에서 물로 용해시켰다. pH를 조정한 후에 아포모르핀을 프로필렌 글리콜/폴리소르베이트 80 용액에 첨가하였다. 아포모르핀을 함유하는 용액을 모든 물질이 완전히 용해될 때까지 자석 교반기 상에서 교반하였다. 아포모르핀이 용해된 후에, 용액을 레보도파 용액을 함유하는 비커에 첨가하였다.
용액을 멸균 수로 100 ml까지 충전하고, 자석 교반기 상에서 교반하였다. 합해진 용액을 완전히 균질화된 용액이 제조될 때까지 추가로 교반하였다.
스톡 용액 1:
레보도파 10 mg/ml 및 아포모르핀 5 mg/ml
Figure pct00003
주입 펌프에서의 용액을 사용하거나 주사를 수행하기 위해 즉시 사용가능한 용액을 위해, 트리스 완충제를 레보도파 및 아포모르핀을 함유하는 용액에 첨가하였다. 글루코스를 전체 부피 100 ml까지, 교반하면서 서서히 첨가하였다. pH를 점검한 후에 최종 용액을 멸균 여과하고 사용하였다.
아포모르핀을 용해시키는데 용매 프로필렌글리콜 (30%) 및 폴리소르베이트 (0.3%)를 사용하는 대신에, 용매 술포부틸에테르 β 시클로덱스트린 (20%) 또는 용매 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (20%) 중 어느 하나도 역시 사용할 수 있다.
실시예 2
레보도파 및 아포모르핀 및 카르비도파를 함유하는 제약 조성물의 제조.
스톡 용액 2:
Figure pct00004
레보도파를 칭량하고 교반하면서 HCl 용액을 함유하는 비커에서 용해시켰다. 피로아황산나트륨을 작은 비커에서 칭량하고 2 ml의 멸균 수를 첨가함으로써 용해시켰다. 용해된 피로아황산염 용액을 피펫에 의해 흡수시키고 레보도파를 함유하는 용액에 첨가하였다. 한편 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80을 칭량하고 중간 크기의 비커에서 물로 용해시켰다. pH를 조정한 후에 아포모르핀을 프로필렌 글리콜/폴리소르베이트 80 용액에 첨가하였다. 아포모르핀을 함유하는 용액을 모든 물질이 완전히 용해될 때까지 자석 교반기 상에서 교반하였다. 아포모르핀이 용해된 후에, 용액을 레보도파 용액을 함유하는 비커에 첨가하였다. 합해진 용액을 완전히 균질화된 용액이 제조될 때까지 추가로 교반하였다. pH를 점검하였다.
카르비도파를 칭량하고 완전히 용해될 때까지 멸균 수를 함유하는 비커에서 용해시켰다. 가열이 필요할 수 있다. 그 후에 카르비도파 용액을 레보도파 및 아포모르핀을 함유하는 용액에 첨가하였다.
용액을 멸균 수로 100 ml까지 채우고 자석 교반기 상에서 교반하였다. 최종 용액을 사용 전에 여과하였다.
아포모르핀을 용해시키는데 용매 프로필렌글리콜 (30%) 및 폴리소르베이트 (0.3%)를 사용하는 대신에, 용매 술포부틸에테르 β 시클로덱스트린 (20%) 또는 용매 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (20%) 중 어느 하나도 역시 사용할 수 있다.
용액 2:
레보도파 10 mg/ml, 아포모르핀 5 mg/ml 및 카르비도파 2 mg/ml
Figure pct00005
주입 펌프에서의 용액을 사용하거나 주사를 수행하기 위해 즉시 사용가능한 용액을 위해, 트리스 완충제를 레보도파, 아포모르핀 및 카르비도파를 함유하는 용액에 첨가하였다. 글루코스를 전체 부피 100 ml까지, 교반하면서 서서히 첨가하였다. 최종 용액을 사용 전에 멸균 여과하였다.
실시예 3
L- DOPA의 중수소화 형태, 즉 S/S-2-아미노-2,3- 디듀테로 -3-(3,4- 디히드록시페닐)프로피온산 ( α,β -D2-L- DOPA ), 아포모르핀 및 카르비도파를 포함하는 제약 조성물의 제조.
50 mg/ml α,β-D2-L-DOPA, 25 mg/ml 아포모르핀 및 10 mg/ml 카르비도파를 함유하는 스톡 용액 3을 실시예 2에 기재된 스톡 용액 2와 같이 제조하였다.
용해된 α,β-D2-L-DOPA를 함유하는 용액과 혼합하기 전에 아포모르핀을 실시예 2에 기재된 바와 같이 프로필렌글리콜 및 폴리소르베이트 80 대신에 용매 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (20%)에 용해시켰다.
그 후에, 10 mg/ml α,β-D2-L-DOPA, 5 mg/ml 아포모르핀 및 2 mg/ml 카르비도파의 최종 농도를 갖도록 작업 용액(working solution) 3을 희석하였다. 희석 용액을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하고 또한 사용 전에 멸균 여과하였다.
실시예 4
별표에 의해 표시된 한 위치 (β*)에서 완전히 중수소화 되지는 않은 L- DOPA 의 중수소화 형태와 함께 아포모르핀 및 카르비도파를 함유하는 제약 조성물의 제조.
50 mg/ml L-2-아미노-2,3,3-트리듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산 (α,β,β*-D3-L-DOPA), 25 mg/ml 아포모르핀 및 10 mg/ml 카르비도파를 함유하는 스톡 용액 4의 제조는 실시예 2에 수록된 기재에 따랐다. 유일한 차이는 사용된 용매이었다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 프로필렌글리콜 및 폴리소르베이트 80을 사용하는 대신에, 술포부틸에테르 β 시클로덱스트린을 사용하여 아포모르핀을 용해시켰다.
α,β,β*-D3-L-DOPA는 βR 위치에서 90%의 중수소 농축도를 갖는다. 10 mol% L-2-아미노-2,3(S)-디듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산을 90 mol% L-2-아미노-2,3,3-트리듀테로-3-(3,4-디히드록시페닐)프로피온산과 혼합함으로써 α,β,β*-D3-L-DOPA를 수득하였다 (모든 세 위치에서 중수소 농축도 >98%).
제조된 제약 조성물을 사용하기 전에, 작업 용액 4을 10 mg/ml α,β,β*-D3-L-DOPA, 5 mg/ml 아포모르핀 및 2 mg/ml 카르비도파의 최종 농도를 갖도록 스톡 용액 4로부터 희석하였다. 희석 용액을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하고 또한 사용 전에 멸균 여과하였다.
실시예 5
DP-102, L- DOPA의 중수소화 형태, 즉 L-2-아미노-2,3,3- 트리듀테로 -3-(3,4-디히드록시페닐)피로피온산 ( α,β,β -D3-L- DOPA ), 아포모르핀 및 카르비도파를 포함하는 제약 조성물의 제조.
50 mg/ml DP-102, 25 mg/ml 아포모르핀 및 10 mg/ml 카르비도파를 함유하는 스톡 용액 3을 실시예 2에 기재된 스톡 용액 2와 같이 제조하였다.
용해된 α,β,β-D3-L-DOPA를 함유하는 용액과 혼합하기 전에 아포모르핀을 실시예 2에 기재된 바와 같이 프로필렌글리콜 및 폴리소르베이트 80 대신에 용매 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (20%)에 용해시켰다. 그 후에, 10 mg/ml α,β,β-D3-L-DOPA, 5 mg/ml 아포모르핀 및 2 mg/ml 카르비도파의 최종 농도를 갖도록 작업 용액 3을 희석하였다. 희석 용액을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하고 또한 사용 전에 멸균 여과하였다.
실시예 6
DP-102, L- DOPA의 중수소화 형태, 즉 L-2-아미노-2,3,3- 트리듀테로 -3-(3,4-디히드록시페닐)피로피온산 ( α,β,β -D3-L- DOPA ), 아포모르핀 , 카르비도파 , 및 시 스테 인을 포함하는 제약 조성물의 제조.
50 mg/ml DP-102, 25 mg/ml 아포모르핀 및 10 mg/ml 카르비도파를 함유하는 스톡 용액 3을 실시예 2에 기재된 스톡 용액 2와 같이 제조하였다.
용해된 α,β,β-D3-L-DOPA를 함유하는 용액과 혼합하기 전에 아포모르핀을 실시예 2에 기재된 바와 같이 프로필렌글리콜 및 폴리소르베이트 80 대신에 용매 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (20%)에 용해시켰다.
그 후에, 10 mg/ml α,β,β-D3-L-DOPA, 5 mg/ml 아포모르핀 및 2 mg/ml 카르비도파의 최종 농도를 갖도록 작업 용액 3을 희석하였다. 최종적으로, 시스테인을 1.3% (w/v)의 최종 농도로 첨가하였다. 희석 용액을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하고 또한 사용 전에 멸균 여과하였다.
실시예 7
파킨슨병의 MPTP 원숭이 모델.
실험 세부 사항:
마카크(Macaques) (마카카 파스시큘라리스(Macaca fascicularis))에게 파킨슨병 징후가 나타날 때까지 MPTP 히드로클로라이드 (0.2 mg/kg, 정맥내)를 매일 반복 주사함으로써 파킨슨병이 되게 하였다. 파킨슨병의 정도는 파킨슨병 장애의 다음과 같은 증상을 등급화하는 검증된 파킨슨병 마카크 임상 척도를 사용하여 평가하였다: 떨림 (0-3), 활동의 일반적인 수준의 변화 (0-3), 몸의 자세 (척추의 굴곡; 0-3), 발성 (0-2), 동작동결 (0-2), 팔의 움직임의 빈도 (음식에 도달, 각각의 상지의 경우 0-3), 및 경직 (각각의 상지의 경우 0-3).
최대 파키슨병 장애 점수는 25이었다. 상기 척도에서 점수 6에 도달되면 (대개 13일 - 17일) MPTP 투여를 중단하였다. 마카크는 파킨슨병이 안정적이 될 때까지, 최소 6주 동안 미처리로 두었다.
본 연구는 개체내 상승 투여 요법으로 대상체내 설계에서 시험 항목을 평가하였다.
여덟 마리 동물을 두 가지 처리 순서 군 (1: AB, 2: BA) 중 하나에 무작위로 할당하였다. 각각의 순서는 비히클 처리, 그 후에 처리 기간 (A 또는 B), 또 다른 비히클 처리 및 제2의 처리 기간 (B 또는 A)으로 시작하였다.
각각의 처리 기간 (A 또는 B)에서 최대 9개의 상승 용량을 5일 동안, 그 후에 거동 평가를 위한 투여의 6일째 투여하였다.
연구 처리를 보이지 않게 한 훈련된 평가자에 의해 비디오 녹화의 사후 분석에 의해, 30분마다 10분 동안 L-DOPA 투여 후 3시간 동안 떨림을 평가하였다. (떨림 점수 : 0 = 부재; 1 = 존재). 도 1에 나타낸 떨림 점수는 평가 기간에서 개별 점수의 합계를 나타낸다.
항파킨슨병 작용은 동물의 "ON" 상태에 기초하여 평가하였다. ON 상태는 운동완서가 부재하는 경우, 즉 점수가 0과 동등한 경우인 것으로서 정의되었다. 거동을 6회의 10분 간격 동안에 등급화하기 때문에, ON 상태는 제로 운동완서 상태인 0 내지 6의 간격 범위의 점수로 제공되었다. ON은 다음과 같이 정의되는, 다양한 중증도의 운동이상증과 연관되었다; "양호한" 특질 ON은 운동완서는 제로이면서 운동이상증은 부재, 경증 또는 중등도(0-2)이었던 점수의 수를 나타냈다. "불량한(Bad) 특질" ON은 운동완서가 제로이면서 운동이상증은 두드러진 또는 중증(3-4)이었던 점수의 수를 나타냈다.
결과:
표시된 모든 L-DOPA 용량에 대한 평균 떨림 등급은 DP-102 (α,β,β-D3-L-DOPA)와 비교하여 보다 높거나 또는 보다 낮은 양호한 ON 수준에서 관찰되었다.
상기 기재로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 적합화되도록 본 발명을 다양하게 변화 및 변형할 수 있다.

Claims (28)

  1. i) 도파민 효능제; 및
    ii) L-DOPA 유도체를 액상 제제의 형태로 조합하여
    포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비-경구적으로 적용가능한 액상 제제의 형태인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매, 당 또는 pH 조절제의 군으로부터의 제약상 허용되는 아주반트 및 첨가제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 효능제가 아포모르핀, 로피니롤, 로티고틴, 프라미펙솔, 및 피리베딜을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L-DOPA 유도체가 L-DOPA, 선택적으로 및/또는 부분적으로 중수소화된 L-DOPA 유도체, 뿐만 아니라 상기 언급된 L-DOPA 유도체의 생리학상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L-DOPA의 하나 이상의 중수소화 유도체 뿐만 아니라 그의 생리학상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, L-DOPA의 중수소화 유도체가
    Figure pct00006

    또는 그의 생리학상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 D 또는 D*로서 지정된 각각의 위치는 중수소로 농축되어 있음을 추가의 특징으로 하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, D로서 지정된 각각의 위치가 약 90% 이상의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, D로서 지정된 각각의 위치가 약 96% 이상의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, D로서 지정된 각각의 위치가 약 98% 이상의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, D*로서 지정된 각각의 위치가 약 80% 내지 약 100%의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, D*로서 지정된 각각의 위치가 약 85% 내지 약 95%의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, D*로서 지정된 각각의 위치가 약 88% 내지 약 92%의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  14. 제7항에 있어서, D*로서 지정된 각각의 위치가 약 90%의 중수소 농축도를 갖는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 DOPA 데카르복실라제 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, DOPA 데카르복실라제 억제제가 (-)-L-α-히드라지노-3,4-디히드록시-α-메틸히드로신남산 (카르비도파), D,L-세린 2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 (벤세라지드), L-세린-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드, 글리신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 또는 L-티로신-2-(2,3,4-트리히드록시벤질)히드라지드 및 그의 생리학상 허용되는 염의 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 도파민 효능제가 아포모르핀이고 여기서 아포모르핀의 농도가 2-30 mg/ml인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 아포모르핀의 농도가 약 5 mg/ml인 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L-DOPA 유도체가 L-DOPA이고 여기서 L-DOPA의 농도가 5-50 mg/ml인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, L-DOPA의 농도가 10-15 mg/ml인 제약 조성물.
  21. 제15항에 있어서, DOPA 데카르복실라제 억제제가 카르비도파이고 여기서 카르비도파의 농도가 0.5-10 mg/ml인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 카르비도파의 농도가 약 2-3 mg/ml인 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 세포보호 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 세포보호 화합물이 N-아세틸시스테인, 시스테인 및 알파 리포산을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  25. 서로에 대해 정해진 비로 1종 이상의 도파민 효능제와 1종 이상의 L-DOPA 유도체를 혼합하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  26. 제13항에 있어서, 수득된 혼합물을 멸균시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 근육 긴장 이상의 치료를 위한, 프로락틴 분비를 억제하기 위한, 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한, 만성 망간 중독의 신경계 증상, 근위축성 측삭 경화증, 및 다계통 위축증의 치료를 위한, 제약상 허용되는 아주반트 및 첨가제에 추가하여, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  28. 위관 또는 장관을 통한 적용, 주사 또는 주입으로부터 선택된 비-경구 적용 형태에서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.

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