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KR20160145677A - 복합 폴리도츠 및 이의 적용 - Google Patents

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KR20160145677A
KR20160145677A KR1020167031469A KR20167031469A KR20160145677A KR 20160145677 A KR20160145677 A KR 20160145677A KR 1020167031469 A KR1020167031469 A KR 1020167031469A KR 20167031469 A KR20167031469 A KR 20167031469A KR 20160145677 A KR20160145677 A KR 20160145677A
Authority
KR
South Korea
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polymer component
light
heat
photoluminescent
nanoparticles
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167031469A
Other languages
English (en)
Inventor
니콜 호프 레비
크리스토퍼 마이클 맥네일
엘리자베스 그레이스 그레이엄
루이스 찰스 아젠타
Original Assignee
웨이크 포리스트 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 웨이크 포리스트 유니버시티 filed Critical 웨이크 포리스트 유니버시티
Publication of KR20160145677A publication Critical patent/KR20160145677A/ko
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Abstract

본 발명은 나노입자 조성물, 및 특히, 복합 중합체성 나노입자 조성물에 관한 것이다. 본원에 개시된 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분은 각각 단일 중합체성 종 또는 다중 중합체성 종을 포함할 수 있다.

Description

복합 폴리도츠 및 이의 적용{COMPOSITE POLYDOTS AND APPLICATIONS THEREOF}
관련 출원 데이터
본 출원은 2014년 4월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제61/978,139호에 대해 35 U.S.C.§ 119(e)에 따른 우선권을 주장하며, 상기 가특허원은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
분야
본 발명은 나노입자 조성물, 및 특히 복합 중합체성 나노입자 조성물에 관한 것이다.
전기 전도성 공액 중합체는 탁월한 전하 이동 성질들을 나타내어 이들을 나노구조 조성물에 바람직한 재료로 만든다. 다수의 공액 중합체가 유기 태양전지(organic photovoltaic), 발광 다이오드 및 전계-효과 트랜지스터와 같은 장치로 제작되었다. 일부 공액 중합체의 낮은 밴드 갭 전자 구조는, 엑시톤 생성을 위한 가시광선 및 근적외선의 향상된 흡광 및 C60 유도체와 같은 전자 수용체로의 전하의 후속적인 이동으로 인해, 이러한 중합체가 효율적인 전자 공여체로 되도록 할 수 있다.
공액 중합체는 유기 용매에 쉽게 용해될 수 있으며 부수적으로 수성 매질에는 불용성이다. 이러한 불용성은 수성 용매 및/또는 상(phase)과의 상용성을 필요로 하는 다양한 분야, 예를 들면, 생물학적 분야에의 공액 중합체 시스템의 적용을 제한하였다.
하나의 측면에서, 수성 및 수성-기반 매질과의 상용성을 확실하게 나타내는 복합 나노입자 조성물 및 시스템이 본원에 개시되어 있다. 이전의 수 불용성 공액 중합체성 시스템으로부터 수성의 상용성 나노입자 조성물을 제공하는 능력은, 몇몇 실시형태에서, 생물학적 적용을 포함하는 다양한 수성 적용에서의 이러한 시스템의 사용을 촉진시킬 수 있다.
본원에 개시된 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 각각 단일 중합체성 종(species) 또는 다중 중합체성 종을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 상기 광발광성 중합체 성분은 상기 광-열 중합체 성분의 중합체성 종보다 더 넓은 밴드갭과 더 낮은 분자량을 갖는 중합체성 종을 포함한다. 추가로, 복합 나노입자는 상이한 구조(architecture)들을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분은 상기 복합 나노입자의 상이한 영역들에 편재된다. 예를 들면, 상기 광-열 중합체 성분은 상기 복합 나노입자의 코어에 편재되고, 상기 광발광성 성분은 복합 나노입자의 표면 또는 외부 영역에 편재될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 복합 나노입자는, 몇몇 실시형태에서, 중공 구체 및 중공 막대를 포함한 중공 구조를 나타낸다. 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분은, 예를 들면, 공동(cavity)을 한정하는 쉘(shell)을 형성할 수 있다.
상기 광-열 중합체 성분 대 상기 광발광성 중합체 성분의 비는 복합 나노입자의 목적하는 성질들에 따라 변할 수 있다. 광-열 성분은 나노입자로부터의 열 발생의 목적하는 양에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 유사하게, 광발광성 중합체 성분은 나노입자로부터의 광발광의 목적하는 강도에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
복합 나노입자는, 또 다른 실시형태에서, 나노입자 지지체 및 나노입자 지지체 상의 중합체성 코팅을 포함하며, 중합체성 코팅은 광발광성 중합체 상 및 광-열 중합체 상을 포함한다. 나노입자 지지체는 단일벽 탄소 나노튜브, 다중벽 탄소 나노튜브, 풀러렌 또는 그래핀 또는 이들의 조합을 포함한 탄소 나노입자를 포함할 수 있다. 대안적으로, 나노입자 지지체는 무기 나노입자, 예를 들면, 금속 나노입자, 금속 산화물 나노입자, 예를 들면, 실리카, 반도체 나노입자, 양자점 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 나노입자 지지체는 바이오중합체 나노입자, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 나노입자, 비-전기전도성 중합체의 나노입자 또는 이들의 조합을 포함한 다른 유기 나노입자를 포함한다. 추가로, 나노입자 지지체는 임의의 목적하는 형상을 가질 수 있다. 나노입자 지지체는, 예를 들면, 등방성 형상 또는 이방성 형상을 가질 수 있다.
또 다른 측면에서, 복합 나노입자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되어 있다. 조성물은, 몇몇 실시형태에서, 수성 또는 수성-기반 매질, 및 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자를 포함하며, 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 복합 나노입자는, 몇몇 실시형태에서, 수성 또는 수성-기반 매질 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 대안적으로, 복합 나노입자는 수성 또는 수성-기반 매질에 가용화된다.
본원에 개시된 복합 나노입자를 함유하는 추가의 조성물은 외상 드레싱(wound dressing)을 포함한다. 외상 드레싱은 지지체 상 및 지지체 상과 접촉하는 복합 나노입자를 포함하고, 상기 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 지지체 상은 생분해성 및/또는 비-생분해성 엘라스토머 물질과 같은 엘라스토머 물질을 포함한 종래의 외상 드레싱 물질로 형성될 수 있다.
또 다른 측면에서, 조직 치료 시스템이 본원에 개시되어 있다. 조직 치료 시스템은 방사선의 공급원, 및 수성 또는 수성-기반 매질 및 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자(여기서, 상기 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다)를 포함한 조성물을 포함하며, 여기서, 방사선 공급원에 의해 방출된 방사선은 적어도 부분적으로 광발광성 중합체 성분, 광-열 중합체 성분 또는 이들 둘 다의 흡광 프로파일 내에 든다. 대안적으로, 본원에 개시된 외상 드레싱은 조직 치료 시스템을 제공하기 위해 방사선 공급원과 함께 사용될 수 있다.
조성물 이외에, 복합 나노입자를 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체 성분과 회합된(associated) 광발광성 성분을 포함하는 복합 나노입자를 형성하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자 전반에 걸쳐 존재한다. 대안적으로, 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광-열 중합체 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체성 나노입자를 형성하는 단계를 포함한다. 광발광성 중합체 성분을 광-열 중합체성 나노입자를 포함하는 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체성 나노입자를 광발광성 중합체 성분으로 적어도 부분적으로 코팅한다. 이러한 실시형태에서, 상기 복합 나노입자는 코어-쉘 구조를 가질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광발광성 중합체 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광발광 중합체성 나노입자를 형성함을 포함한다. 광-열 중합체 성분을 광발광 중합체성 나노입자를 포함하는 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 광발광 중합체성 나노입자를 광-열 중합체 성분으로 적어도 부분적으로 코팅한다. 이러한 실시형태에서, 상기 복합 나노입자는 코어-쉘 구조를 가질 수 있다.
추가의 측면에서, 조직을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 조직을 치료하는 방법은 수성 또는 수성-기반 매질, 및 수성 또는 수성-기반 매질 중의 복합 나노입자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 조성물을 조직에 배치하고, 조성물을 광-열 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 적어도 부분적으로 포함되는 방사선으로 조사함으로써 조직을 가열한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 조성물을 광발광성 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 적어도 부분적으로 포함되는 방사선으로 조사함으로써 조성물의 위치를 결정함을 추가로 포함한다.
중요하게, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 광-열 중합체 성분 및/또는 광발광성 중합체 성분은 광-열 올리고머 성분 및/또는 광발광 올리고머 성분으로 대체될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 광-열 중합체 성분 및/또는 광발광성 중합체 성분은 또한 광-열 소분자 성분 및/또는 광발광 소분자 성분으로 대체될 수 있다.
이러한 및 기타의 실시형태들이 하기 상세한 설명에 보다 상세하게 기재되어 있다.
도 1은 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 수 불용성 공액 중합체의 단량체성 종을 예시한다.
도 2는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 수 불용성 공액 중합체의 단량체성 종을 예시한다.
도 3은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 증가하는 수 평균 분자량을 갖는 PCPDTBSe의 흡광 스펙트럼 적색-이동을 예시한다.
도 4는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 광발광성 중합체 상의 저분자량 광발광 공액 중합체(PCPDTBSe)의 흡광 및 발광 스펙트럼을 예시한다.
도 5는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분의 다양한 비에서의 복합 나노입자의 정규화된 UV-가시광선 스펙트럼을 예시한다.
도 6 및 7은 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 하이브리드 및 코어-쉘 복합 나노입자의 투과 전자 현미경(TEM) 이미지이다.
도 8은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자의 엽산 개질된 광-열 중합체 또는 광발광 중합체를 제조하기 위한 합성 계획을 예시한다.
도 9는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 다양한 농도의 복합 나노입자를 포함하는 수성 조성물의 가열 데이터를 예시한다.
도 10은 본원에 개시된 복합 나노입자의 추가의 가열 곡선을 예시한다.
도 11(a)는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 가열 사이클 동안의 복합 나노입자의 광발광을 예시한다.
도 11(b)는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 수 개의 가열 사이클에 걸친 복합 나노입자의 열 반응을 예시한다.
도 11(c)는 다중벽 탄소 나노튜브의 열 반응에 대한 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자의 열 반응을 예시한다.
도 12는 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 MCF 10A에 대한 복합 나노입자의 세포독성의 부재를 예시한다.
도 13은 본원에 개시된 복합 나노입자 조성물에 의한 MDA-MB-231 및 MCF 10A 세포주의 열 제거(thermal ablation)를 예시한다.
도 14는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 제조하는 방법을 예시한다.
도 15는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 제조하는 방법을 예시한다.
도 16은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 다양한 배율에서의 복합 나노입자의 TEM 이미지를 제공한다.
도 17은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 사용한 세포독성 연구의 결과를 예시한다.
도 18은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 사용한 세포 제거(cellular ablation) 연구의 결과를 예시한다.
도 19는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 복합 나노입자의 중합체성 또는 올리고머성 광발광 성분에 대한 합성 경로를 제공한다.
도 20은 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 복합 나노입자 조성물의 TEM 이미지를 제공한다.
도 21은 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 가열전 및 가열후 복합 나노입자에 대한 흡광 스펙트럼을 예시한다.
도 22는 다중벽 탄소 나노튜브에 대한 본원에 개시된 복합 나노입자 조성물의 열 반응을 예시한다.
도 23는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 사용한 세포독성 연구의 결과를 예시한다.
도 24는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 사용한 세포 제거 시험의 결과를 예시한다.
도 25는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자를 사용한 콜로니 형성능 분석의 결과를 예시한다.
본원에 개시된 실시형태들은 하기 상세한 설명과 실시예 및 이전 및 이후의 설명을 참고로 하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 요소들, 장치들 및 방법들은 상세한 설명 및 실시예에 존재하는 특정 실시형태들에 제한되지 않는다. 이러한 실시형태들은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 인지되어야 한다. 수많은 변형 및 적응이 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업계의 숙련가들에게 용이하게 자명할 것이다.
I. 복합 나노입자
본원에 개시된 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 각각 단일 중합체성 종 또는 다중 중합체성 종을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 광발광성 중합체 성분은 광-열 중합체 성분의 중합체성 종보다 더 넓은 밴드갭 및 더 낮은 분자량을 갖는 중합체성 종을 포함한다. 추가로, 복합 나노입자는 상이한 구조를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 또 다른 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자의 상이한 영역들에 편재된다. 예를 들면, 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자의 코어에 편재되고, 광발광성 성분은 복합 나노입자의 표면 또는 외부 영역에 편재될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 복합 나노입자는, 몇몇 실시형태에서, 중공 구체 및 중공 막대를 포함한 중공 구조를 나타낸다. 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은, 예를 들면, 공동을 한정하는 쉘을 형성할 수 있다.
광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분의 비는 복합 나노입자의 목적하는 성질들에 따라 변할 수 있다. 광-열 성분은 나노입자로부터의 열 발생의 목적하는 양에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 유사하게, 광발광성 중합체 성분은 나노입자로부터의 광발광의 목적하는 강도에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
A. 광-열 중합체 성분
이제 특정 성분들로 돌아가서, 본원에 개시된 복합 나노입자는 광-열 중합체 성분을 포함한다. 광-열 중합체 성분은, 광-열 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 포함되는 방사선으로 조사되는 경우, 복합 나노입자를 둘러싼 환경에 열 에너지를 제공하도록 작동할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 광-열 중합체 성분은 하나 이상의 중합체성 종을 포함할 수 있다. 광-열 성분의 중합체성 종은, 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체성 종이다. 방사선에 대한 열 반응을 나타내는 다양한 공액 중합체성 종이 광-열 중합체 성분에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 약 1.1eV 내지 약 1.8eV 범위의 밴드갭을 갖는 공액 중합체성 종이 광-열 중합체 성분에 사용될 수 있다. 광-열 중합체 성분의 밴드갭 및 관련 방사선 흡광 프로파일은 특정 적용의 스펙트럼 요건(들)에 맞게 맞출 수 있다. 본원에 추가로 논의된 바와 같이, 근적외선 영역(NIR)에 흡광 프로파일을 갖는 광-열 성분은, 조직을 투과하여 복합 나노입자에 도달하는데 방사선을 필요로 하는 조직 치료 분야를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 광-열 성분의 중합체성 종은 700nm 내지 1000nm의 흡광 프로파일을 가질 수 있다. 추가로, 광-열 중합체 성분의 스펙트럼 반응은 각각 다중 중합체성 종 또는 단일 중합체성 종의 사용에 의해 넓혀지거나 좁혀질 수 있다.
본 발명의 목적과 상반되지 않는 어떠한 열 감응성 공액 중합체도 광-열 중합체 성분에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체는 단독중합체이다. 예를 들면, 단독중합체는 공여체 단량체성 종(D)으로 구성될 수 있으며, 여기서, D는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴렌 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴렌이다. 아릴렌 구조는, 몇몇 실시형태에서, 융합되거나 링크될(linked) 수 있다. 수 불용성 공액 단독중합체는, 몇몇 실시형태에서, 아닐린, 피롤, 티오펜, 3-치환된 티오펜, 비티오펜, 터티오펜, 셀레노펜, 3-치환된 셀레노펜, 이소티아나프텐, p-페닐렌비닐렌, 에틸렌디옥시티오펜, 프로필렌디옥시티오펜, 2,7-플루오렌, 치환된 2,7-플루오렌, 2,7-카바졸, 치환된 2,7-카바졸, 티에노[3,2-b]티오펜, 티에노[3,4-b]티오펜, 디티에노티오펜, 사이클로펜타[2,1-b:3,4-b']디티오펜, 치환된 사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜, 디티에노[3,2-b:2',3'-d]실롤, 벤조[1,2-b;4,5-b']디티오펜, 벤조[1,2-b;3,4-b']디티오펜, 인돌로[3,2-b]카바졸, 디티에노[3,2-b:2',3'-d]피롤, 디케토피롤로피롤, 펜타센, 헵타센 및 페릴렌디이민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로 구성된다. 몇몇 적합한 공여체 단량체성 종이 도 1에 추가로 예시되어 있다. 도 1의 구조에서, X는 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 하나 이상의 X를 포함하는 몇몇 실시형태에서, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S, Se 또는 Te일 수 있다. 또한, R, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 또는 O-아릴 그룹은, 몇몇 실시형태에서, 1 내지 30개의 탄소원자 또는 1 내지 15개의 탄소원자를 포함한다.
추가로, 광-열 중합체 성분의 공액 단독중합체는 수용체 단량체성 종(본원의 화학식에서 A, A1, A2, A3)으로 구성될 수 있으며, 여기서, 수용체 단량체성 종은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴렌 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴렌이다. 아릴렌 구조는, 몇몇 실시형태에서, 융합되거나 링크될 수 있다. 수 불용성 공액 단독중합체는, 몇몇 실시형태에서, 피롤, 아닐린, 티오펜, 에틸렌디옥시티오펜, p-페닐렌비닐렌, 벤조티아디아졸, 피리딘티아디아졸, 피리딘셀레나디아졸, 벤족사디아졸, 벤조셀레나디아졸, 티에노[3,4-b]피라진, 티에노[3,4-b]티오펜, 티에노[3,2-b]티오펜, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-g]퀴녹살린, 피라지노[2,3-g]퀴녹살린, 티에노피롤리디논 및 이소티아나프텐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로 구성된다. 몇몇 적합한 수용체 단량체성 종(A, A1, A2, A3)이 도 2에 추가로 예시되어 있다. 도 2의 구조에서, X는 O, N, S, Se 또는 Te일 수 있다. 하나 이상의 X를 포함하는 몇몇 실시형태에서, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 또한, R, R1 및 R2는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 또는 O-아릴 그룹은, 몇몇 실시형태에서, 1 내지 30개의 탄소원자 또는 1 내지 15개의 탄소원자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 수용체 단량체성 종은 디케토피롤로피롤이다. 예를 들면, 디케토피롤로피롤은 다음 화학식이다:
Figure pct00001
여기서, R1 및 R2는 위에 정의되어 있다.
대안적으로, 몇몇 실시형태에서, 광-열 성분의 공액 중합체는 둘 이상의 반복 단위의 공중합체이다. 예를 들면, 수 불용성 공액 중합체는 본원에 개시된 D 및 A 단량체성 종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 단량체성 종으로 구성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체는 공여체-수용체(D-A) 구조의 공중합체이다. 예를 들면, D-A 수 불용성 공액 중합체는 사이클로펜타디티오펜 및 2,1,3-벤조티아디아졸(PCPDTBT) 또는 사이클로펜타디티오펜 및 2,1,3-벤조셀레나디아졸(PCPDTBSe)로 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 수 불용성 공액 중합체는 화학식 I의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
D는 본원에 개시된 공여체 단량체성 종이고,
A는 본원에 개시된 수용체 단량체성 종이고,
각각의 X는 독립적으로 O, N, S 또는 Se이다.
몇몇 실시형태에서, 광-열 성분의 D-A 공액 중합체는 하기 화학식이다:
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
상기 화학식들에서, D는 본원에 개시된 공여체 단량체성 종이고, A1 및 A2는 본원에 개시된 수용체 단량체성 종이다. 몇몇 실시형태에서, m 및 n은 1 내지 100의 범위이다.
광-열 중합체 성분의 공액 중합체성 종은, 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체성 종의 흡광 프로파일을 가시광선 스펙트럼의 적색 영역으로 및/또는 근적외선 영역으로 적색-이동시키기에 충분한 분자량을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 광-열 중합체 성분의 공액 중합체성 종은 적어도 7500의 수 평균 분자량(Mn)을 갖는다. 광-열 중합체 성분 중의 중합체성 종의 분자량은, 몇몇 실시형태에서, 표 I로부터 선택된다.
[표 I] 공액 광-열 중합체 분자량 (수 평균)
Figure pct00005
도 3은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 증가하는 수 평균 분자량을 갖는 PCPDTBSe의 흡광 스펙트럼 적색-이동을 예시한다.
B. 광발광성 중합체 성분
본원에 개시된 바와 같이, 복합 나노입자는 또한 광발광성 중합체 성분을 포함한다. 광발광성 중합체 성분은 광발광성 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 드는 방사선으로 조사되는 경우 발광하도록 작동될 수 있다. 광발광성 중합체 성분은 하나 이상의 중합체성 종을 포함할 수 있다. 광발광성 성분의 중합체성 종은, 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체성 종이다. 어떠한 적합한 광발광 공액 중합체성 종이라도 광발광성 중합체 성분에 사용될 수 있다. 광발광 중합체성 종은 형광 또는 인광을 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 전자기 스펙트럼의 가시광선 영역에서 방출되는 공액 중합체성 종이 광발광성 중합체 성분에서 사용될 수 있다. 중합체성 성분의 밴드갭 및 관련 광발광은 특정 적용의 스펙트럼 요건(들)에 맞게 맞출 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체성 종의 광발광은 전자기 스펙트럼의 근자외선 영역 또는 적외선 영역에 있을 수 있다. 추가로, 광발광성 중합체 성분의 스펙트럼 반응은 각각 다중 중합체성 종 또는 단일 중합체성 종의 사용에 의해 넓혀지거나 좁혀질 수 있다.
본 발명의 목적과 상반되지 않는 어떠한 광발광 공액 중합체도 광발광성 중합체 성분에 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체는 단독중합체이다. 예를 들면, 단독중합체는 공여체 단량체성 종(D)으로 구성될 수 있으며, 여기서, D는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴렌 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴렌이다. 아릴렌 구조는, 몇몇 실시형태에서, 융합되거나 링크될 수 있다. 공액 단독중합체는, 몇몇 실시형태에서, 아닐린, 피롤, 티오펜, 3-치환된 티오펜, 비티오펜, 터티오펜, 셀레노펜, 3-치환된 셀레노펜, 이소티아나프텐, p-페닐렌비닐렌, 에틸렌디옥시티오펜, 프로필렌디옥시티오펜, 2,7-플루오렌, 치환된 2,7-플루오렌, 2,7-카바졸, 치환된 2,7-카바졸, 티에노[3,2-b]티오펜, 티에노[3,4-b]티오펜, 디티에노티오펜, 사이클로펜타[2,1-b:3,4-b']디티오펜, 치환된 사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜, 디티에노[3,2-b:2',3'-d]실롤, 벤조[1,2-b;4,5-b']디티오펜, 벤조[1,2-b;3,4-b']디티오펜, 인돌로[3,2-b]카바졸, 디티에노[3,2-b:2',3'-d]피롤, 디케토피롤로피롤, 펜타센, 헵타센 및 페릴렌디이민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로 구성된다. 몇몇 적합한 공여체 단량체성 종이 도 1에 추가로 예시되어 있다. 도 1의 구조에서, X는 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 하나 이상의 X를 포함하는 몇몇 실시형태에서, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 또한, R, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 또는 O-아릴 그룹은, 몇몇 실시형태에서, 1 내지 30개의 탄소원자 또는 1 내지 15개의 탄소원자를 포함한다.
추가로, 광발광성 중합체 성분의 공액 단독중합체는 수용체 단량체성 종(본원의 화학식에서 A, A1, A2, A3)으로 구성될 수 있고, 여기서, 상기 수용체 단량체성 종은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 아릴렌 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로아릴렌이다. 아릴렌 구조는, 몇몇 실시형태에서, 융합되거나 링크될 수 있다. 수 불용성 공액 단독중합체는, 몇몇 실시형태에서, 피롤, 아닐린, 티오펜, 에틸렌디옥시티오펜, p-페닐렌비닐렌, 벤조티아디아졸, 피리딘티아디아졸, 피리딘셀레나디아졸, 벤족사디아졸, 벤조셀레나디아졸, 티에노[3,4-b]피라진, 티에노[3,4-b]티오펜, 티에노[3,2-b]티오펜, [1,2,5]티아디아졸로[3,4-g]퀴녹살린, 피라지노[2,3-g]퀴녹살린, 티에노피롤리디논 및 이소티아나프텐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단량체로 구성된다. 몇몇 적합한 수용체 단량체성 종이 도 2에 추가로 예시되어 있다. 도 2의 구조에서, X는 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 하나 이상의 X를 포함하는 몇몇 실시형태에서, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S 또는 Se일 수 있다. 또한, R, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 및 O-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-알케닐, 또는 O-아릴 그룹은, 몇몇 실시형태에서, 1 내지 30개의 탄소원자 또는 1 내지 15개의 탄소원자를 포함한다.
대안적으로, 몇몇 실시형태에서, 광발광성 성분의 공액 중합체는 둘 이상의 반복 단위의 공중합체이다. 예를 들면, 공액 중합체는 본원에 개시된 D 및 A 단량체성 종들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 둘 이상의 단량체성 종들로 구성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 공액 중합체는 공여체-수용체(D-A) 구조의 공중합체이다. 예를 들면, D-A 공액 중합체는 사이클로펜타디티오펜 및 2,1,3-벤조티아디아졸(PCPDTBT), 사이클로펜타디티오펜 및 2,1,3-벤조셀레나디아졸(PCPDTBSe) 또는 폴리[9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸)(PFBTDBT10)로 이루어질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 수 불용성 공액 중합체는 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure pct00006
상기 화학식 I에서,
D는 본원에 개시된 공여체 단량체성 종이고,
A는 본원에 개시된 수용체 단량체성 종이고,
각각의 X는 독립적으로 O, N, S, Se 또는 Te이다.
몇몇 실시형태에서, 광발광성 성분의 D-A 공액 중합체는 하기 화학식이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 화학식들에서, D는 본원에 개시된 공여체 단량체성 종이고, A1 및 A2는 본원에 개시된 수용체 단량체성 종이다. 몇몇 실시형태에서, m 및 n은 1 내지 100의 범위이다.
광발광성 중합체 성분의 공액 중합체성 종은, 몇몇 실시형태에서, 전자기 스펙트럼의 가시광선 영역의 발광 프로파일에 비례한 분자량을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 광발광성 중합체 성분의 공액 중합체성 종은 적어도 5000 미만의 수 평균 분자량(Mn)을 갖는다. 광발광성 중합체 성분 중의 중합체성 종의 분자량은, 몇몇 실시형태에서, 표 II로부터 선택된다.
[표 II] 공액 광발광 중합체 분자량 (수 평균)
Figure pct00009
도 4는 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 광발광성 중합체 상의 저분자량 광발광 공액 중합체(PCPDTBSe)의 흡광 및 발광 스펙트럼을 예시한다.
광-열 중합체 성분 및 광발광성 중합체 성분은, 몇몇 실시형태에서, 주요 차이가 각각의 성분에 대한 공액 중합체성 종의 분자량인 동일한 공액 중합체성 종으로 구성된다. 본원의 표 I 및 II에 제공된 바와 같이, 광-열 성분의 공액 중합체는 광발광성 성분의 동일하거나 유사한 공액 중합체보다 높은 분자량을 가질 수 있다. 분자량의 차이는, 광발광성 성분의 공액 중합체가 형광 또는 인광 반응을 생성하기 위해 보다 낮은 파장의 방사선을 흡수하도록 하면서 광-열 성분의 공액 중합체로 하여금 열 반응을 생성하기 위해 보다 높은 파장의 방사선을 흡수하도록 한다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 광-열 중합체 성분은 PCPDTBSe로 형성되고, 광발광성 중합체 성분 또한 PCPDTBSe로 형성되며, 여기서, 상기 광-열 중합체 성분의 PCPDTBSe는 광발광성 중합체 성분의 PCPDTBSe보다 더 높은 자릿수의 분자량을 갖는다.
대안적으로, 광-열 중합체 성분 및 광발광성 중합체 성분은 상이한 공액 중합체성 종으로 형성될 수 있다. 광-열 성분 및 광발광성 성분을 위한 공액 중합체성 종은 복합 나노입자의 목적하는 가열 및 광발광 반응, 복합 나노입자의 적용 및 환경을 포함한 몇 가지 고려사항에 따라 선택될 수 있다. 본원에 개시된 실시형태들은 복합 나노입자 구성에 대한 본원의 섹션 IA 및 IB에 개시된 공액 중합체의 임의의 조합을 고려한다.
추가로, 광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분의 비는 복합 나노입자의 목적하는 성질들에 따라 변할 수 있다. 광-열 성분은 나노입자로부터의 열 발생의 목적하는 양에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 유사하게, 광발광성 중합체 성분은 나노입자로부터의 광발광의 목적하는 강도에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 따라서, 나노입자의 열 및 광발광 성질들은 다양한 적용의 요구에 따라 조정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분 비는 1:50 내지 50:1의 범위이다. 추가의 비가 표 III에 제공되어 있다.
[표 III] 광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분의 비
Figure pct00010
도 5는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 광-열 중합체 성분 대 광발광성 중합체 성분의 다양한 비에서의 복합 나노입자의 정규화된 UV-가시광선 스펙트럼을 예시한다. 도 5의 UV-가시광선 스펙트럼의 시리즈 2 내지 9의 조성 확인결과가 표 IV에 제공되어 있다.
[표 IV] 시리즈 2 내지 9 비 및 조성 확인결과
Figure pct00011
추가로, 복합 나노입자는 상이한 구조를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자 전반에 걸쳐 분산되어 있다. 이러한 실시형태에서, 복합 나노입자가 도 5에 참조된 바와 같이 하이브리드 구조를 갖는다고 한다. 또 다른 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자의 상이한 영역들에 편재된다. 예를 들면, 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자의 코어에 편재되고, 광발광성 성분은 복합 나노입자의 표면 또는 외부 영역에 편재될 수 있다. 복합 나노입자의 코어로의 광-열 성분의 편재와 표면 또는 외부 영역으로의 광발광성 성분의 편재가 코어-쉘 구조를 야기할 수 있다.
복합 나노입자는 본 발명의 목적과 상반되지 않는 임의의 크기를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 나노입자는 0.1nm 내지 500nm 범위의 입자 크기를 갖는다. 복합 나노입자는 표 V로부터 선택된 크기를 가질 수 있다.
[표 V] 복합 나노입자 크기 (nm)
Figure pct00012
도 6 및 7은 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 하이브리드 및 코어 쉘 복합 나노입자의 투과 전자 현미경(TEM) 이미지이다. 도 6 및 7의 복합 나노입자는 고분자량 PCPDTBSe의 광-열 성분 및 저분자량 PCPDTBSe의 광발광성 성분을 사용한다.
본원에 개시된 복합 나노입자는, 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 활성제, 예를 들면, 하나 이상의 표적치료제로 개질된다. 활성제는 본 발명의 목적과 상반되지 않는 임의의 방식으로 복합 나노입자와 회합될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 활성제는 수소 결합, 정전기 결합, 이온 결합, 쌍극자-쌍극자 힘, 및 반 데르 발스 상호작용 중 하나 이상을 통해 복합 나노입자와 회합된다. 또 다른 실시형태에서, 활성제는 하나 이상의 공유 결합을 통해 복합 나노입자와 회합된다. 복합 나노입자 구성에 따라, 활성제(들)는 광-열 중합체 성분, 광발광성 중합체 성분 또는 이들 둘 다와 회합될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 링커(linker) 구조가 활성제(들)를 본원에 개시된 복합 나노입자와 회합시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 목적과 상반되지 않는 어떠한 링커 구조라도 사용될 수 있다. 예를 들면, 키토산과 같은 다당류 링커 구조가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 링커 구조는 복합 나노입자 상의 코팅이다. 예를 들면, 복합 나노입자는 O-카복시메틸 키토산(O-CMC) 코팅을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 활성제는 표적치료제를 포함한다. 본 발명의 목적과 상반되지 않는 어떠한 표적치료제라도 사용될 수 있다. 표적치료제는 항체, 케모카인 수용체, 및/또는 표적 리간드, 예를 들면, CXCR12 또는 CXCR4를 포함할 수 있다. 예를 들면, 복합 나노입자는 O-CMC 코팅 및 관련 항체 표적치료제를 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 표적치료제는 핵산을 포함한다. 핵산은, 몇몇 실시형태에서, DNA를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 핵산은 siRNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 RNA를 포함한다. 또한, 핵산은 본 발명의 목적과 상반되지 않는 임의의 구조 또는 형태를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 핵산은 구형 또는 나선형 형태를 갖는다. 또한, 몇몇 실시형태에서, 표적치료제는 엽산을 포함한다. 도 8은 본원에 개시된 하나의 실시형태에 따르는 복합 나노입자의 엽산 개질된 광-열 중합체 또는 광발광 중합체를 제조하기 위한 합성 계획을 예시한다.
몇몇 실시형태에서, 활성제는 종양, 생물막, 세균 기질, 또는 세포외 기질에의 복합 나노입자의 결합(binding)을 촉진시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 활성제는 글루칸 또는 글리칸, 예를 들면, 덱스트란, 덱스트란 설페이트, 헤파린 또는 헤파린 설페이트; 구조 단백질, 예를 들면, 라미닌; 아미노산, 예를 들면, 리신; 및/또는 성장 인자, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 또는 섬유아세포 성장 인자(FGF)를 포함한다. 대안적으로, 본원에 개시된 복합 나노입자 조성물은 전신 투여될 수 있고, 어떠한 표적치료제의 사용 없이 암 조직과 같은 질환 조직에 편재될 수 있다.
또한, 몇몇 실시형태에서, 활성제는 하나 이상의 세포외 기질 성분을 분해하거나 실질적으로 분해할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 활성제는 효소를 포함한다. 본 발명의 목적과 상반되지 않는 임의의 효소가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 예를 들면, 효소는 콜라게나제, 트립신 또는 파파인을 포함한다. 추가로, 활성제는 약제학적 제제, 화학요법제, 항바이러스제 또는 항미생물제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 흥미롭게도, 본원에 개시된 복합 나노입자는 형성된 대로 또는 개질되지 않은 형태로 항미생물 활성을 입증할 수 있다. 활성제는 복합 나노입자의 표면 및/또는 내부 영역과 회합될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 나노입자는 조직 치료 부위로의 활성제의 운반을 위한 비히클로서 작용한다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 복합 나노입자는 화학요법제, 항생제, 항바이러스제 또는 질병 조직으로의 전달을 위한 기타의 약제학적 제제를 포함한다. 복합 나노입자는 질병 조직에 의한 화학요법제 또는 기타의 약제학적 제제의 섭취를 촉진시키기 위해 가열될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 광-열 중합체 성분 및/또는 광발광성 중합체 성분은 광-열 올리고머성 성분 및/또는 광발광 올리고머성 성분으로 대체될 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 광-열 중합체 성분 및/또는 광발광성 중합체 성분은 또한 광-열 소분자 성분 및/또는 광발광 소분자 성분으로 대체될 수 있다. 광발광성 성분 및/또는 광-열 성분으로서 작용하기 위한 적합한 올리고머 및 소분자는, 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식이다:
Figure pct00013
여기서, R1, A1, A2, A3, D 및 D2는 당해 섹션 I 및 도 1과 2에 정의되어 있으며, a, b, c는 1 내지 5의 정수이다.
예를 들면, 광발광 올리고머성 성분은 올리고머성 PCPDTBSe를 포함할 수 있다. 올리고머성 PCPDTBSe는, 몇몇 실시형태에서 100 내지 500Da의 분자량을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 올리고머성 PCPDTBSe는 중합체성 PCPDTBSe의 합성으로부터 수득된다. 중합체성 합성은 하나 이상의 크로마토그래피 또는 분리 기술에 의해 포획될 수 있는 올리고머성 PCPDTBSe 분획을 생성한다. 더욱이, 광발광 올리고머성 성분은 폴리[9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸)(PFBTDBT10) 또는 올리고머성 P3HT를 포함할 수 있다. 추가로, 적합한 소분자는 하기 화학식일 수 있다:
Figure pct00014
II. 복합 나노입자를 포함하는 조성물
또 다른 측면에서, 복합 나노입자를 포함하는 조성물이 본원에 개시되어 있다. 조성물은, 몇몇 실시형태에서, 수성 또는 수성-기반 매질 및 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자를 포함하며, 상기 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 복합 나노입자는, 몇몇 실시형태에서, 수성 또는 수성-기반 매질에 분산되어 있다. 대안적으로, 복합 나노입자는 수성 또는 수성-기반 매질에 가용화된다. 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자는 본원의 섹션 I에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 아래 실시예에 기재된 바와 같이, 복합 나노입자는 수성 또는 수성 기반 매질에서의 분산을 증진시키기 위해, 계면활성제와 같은 하나 이상의 표면 종을 포함할 수 있다.
복합 나노입자는 본 발명의 목적과 상반되지 않는 임의의 양으로 수성 또는 수성-기반 매질에 존재할 수 있다. 예를 들면, 복합 나노입자는 1fg 내지 1mg의 양으로 수성 또는 수성-기반 매질에 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 복합 나노입자는 표 VI으로부터 선택된 양으로 수성 또는 수성-기반 매질에 존재한다.
[표 VI] 수성 또는 수성-기반 매질 중의 복합 나노입자
Figure pct00015
복합 나노입자를 포함하는 본원에 개시된 조성물은 광-열 중합체 성분의 흡광 스펙트럼과 매칭되거나 실질적으로 매칭되는 파장의 전자기 방사선으로 조사되는 경우 온도의 상승, 공액 중합체 조사와 매칭되는 조건하에서 조사된 물 온도의 증가보다 적어도 5배 또는 적어도 10배 더 높은 온도의 상승을 확실하게 나타낼 수 있으며, 여기서, 상기 복합 나노입자는 약 1fg/ml 내지 약 100mg/ml 범위의 양으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 온도의 상승은 매칭 조건하에서 광조사된 물의 온도 상승보다 적어도 15배 또는 20배 더 높다. 또한, 몇몇 실시형태에서, 복합 나노입자는 상기 온도 상승 중 어느 것을 제공하기 위해 약 5㎍/ml 내지 약 120㎍/ml, 약 5㎍/ml 내지 약 30㎍/ml, 약 30㎍/ml 내지 약 50㎍/ml 또는 약 50㎍/ml 내지 약 100㎍/ml 범위의 양으로 존재한다.
도 9는 본원에 개시된 몇몇 실시형태에 따르는 다양한 농도로 복합 나노입자를 포함하는 수성 조성물의 가열 데이터를 예시한다. 도 9의 복합 나노입자는 PCPDBTBSe의 광-열 중합체 성분 및 고분자량 PCPDBTBSe의 광발광성 성분으로 형성되었다. 코어-쉘 및 하이브리드 복합 나노입자 구조 둘 다는 800nm의 방사선으로 조사되는 경우 상당한 가열을 입증한다. 도 10은 본원에 개시된 복합 나노입자의 추가의 가열 곡선을 예시한다. 도 10의 복합 나노입자는, 광-열 중합체 성분은 PCPDTBSe로 형성되고 광발광성 중합체 성분은 폴리(3-헥실티오펜-2,5-디일)[P3HT]로 형성되는 하이브리드 구조를 나타내었다. PCPDTBSe-P3HT 하이브리드 복합 나노입자의 열 반응은 재현가능하므로 복합 나노입자의 열 사이클링을 가능케 한다. 도 11(b)는, 예를 들면, 수 개의 가열 사이클에 걸친 복합 나노입자의 열 반응을 예시한다. 복합 나노입자는 복합 나노입자의 열 안정성을 나타내는 열 개의 사이클에 걸친 거의 동일한 열 반응을 제공한다. 또한, 복합 나노입자의 열 반응은 광발광 반응에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 도 11(a)는 가열 사이클 동안의 복합 나노입자의 광발광을 예시한다. 도 11(a)에 도시된 바와 같이, 광발광 반응은 재현가능하며, 나노입자 열 반응에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 또한, PCPDTBSe:P3HT의 복합 나노입자는 도 11(c)에 제공된 바와 같은 다중벽 탄소 나노튜브(MWNT)와 실질적으로 유사한 가열 성능을 나타내었다.
수성 또는 수성-기반 매질 및 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자를 포함하는 조성물은, 몇몇 실시형태에서, 세포독성을 보여주지 않으며, 생물학적 적용에서의 조성물의 사용을 가능케 한다. 도 12는 유방암 세포주 MDA-MB-231 및 MCF 10A에 대한 복합 나노입자의 세포독성의 부재를 예시한다. 도 12의 복합 나노입자는 PCPDTBSe의 광-열 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분보다 더 낮은 분자량을 갖는 PCPDTBSe의 광발광성 성분을 포함하였다. 또한, 복합 나노입자의 하이브리드 및 코어-쉘 구조 둘 다는 세포독성을 나타내지 않았다. 그러나, 도 12의 복합 나노입자는, 도 13에 도시된 바와 같이, 조사되는 경우 유방암 세포주의 효율적인 열 제거를 입증하였다. 추가의 세포독성 및 제거 데이터가 FHS-Int74 및 CT26 세포주에 대해서는 도 17 및 18에 제공되어 있고 Tib80, 4T1 및 EO771 세포주에 대해서는 도 23 및 24에 제공되어 있다. 이러한 결과에 비추어, 복합 나노입자를 포함하는 조성물은 암 조직을 포함한 질병 조직의 치료에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 복합 나노입자를 포함하는 추가의 조성물은 외상 드레싱을 포함한다. 외상 드레싱은 지지체 상 및 지지체 상과 접촉하는 복합 나노입자를 포함하고, 이때 복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다. 지지체 상은 폴리-1,8-옥탄디올 시트레이트(POC)와 같은 엘라스토머성 물질을 포함한 종래의 드레싱 물질로 형성될 수 있다. 본원에 개시된 복합 나노입자를 포함하는 외상 드레싱은 조사되는 경우 외상에 열을 제공할 수 있다. 복합 나노입자에 대한 대안으로서, 광-열 중합체 성분 및 광발광성 중합체 성분을 포함하는 코팅을 외상 드레싱 지지체 상에 도포할 수 있다. 예를 들면, 광-열 중합체 성분 및 광발광성 중합체 성분을 포함하는 코팅은 섬유 또는 종래의 외상 드레싱의 다른 표면에 도포될 수 있다.
III. 조직 치료 시스템
또 다른 측면에서, 조직 치료 시스템이 본원에 개시되어 있다. 조직 치료 시스템은 방사선의 공급원, 및 수성 또는 수성-기반 매질 및 수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자(복합 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다)를 포함한 조성물을 포함하며, 여기서, 방사선 공급원에 의해 방출된 방사선은 적어도 부분적으로 광발광성 중합체 성분, 광-열 중합체 성분 또는 이들 둘 다의 흡광 프로파일 내에 든다. 조직 치료 시스템을 위한 복합 나노입자는 본원의 섹션 I에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 또한, 복합 나노입자를 사용하는 수성 또는 수성-기반 조성물은 본원의 섹션 II에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 개시된 외상 드레싱은 조직 치료 시스템을 제공하기 위해 방사선 공급원과 함께 사용된다.
본 발명의 목적과 상반되지 않는 어떠한 방사선 공급원이라도 조직 치료 시스템의 복합 나노입자를 조사하는데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 방사선 공급원은 광-열 중합체 성분에서 광-열 반응을 그리고 광발광성 중합체 성분에서 광발광 반응을 유도하기에 충분한 대역폭(bandwidth)의 방사선을 제공할 수 있다. 대안적으로, 방사선 공급원은 광-열 중합체 성분 및 광발광성 중합체 성분의 흡광 프로파일에 대한 좁은 대역폭 방사선을 제공할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 방사선 공급원은 둘 이상의 레이저 또는 램프와 같은 둘 이상의 방사선 공급원을 포함한다.
본원에 개시된 조직 치료 시스템에 의해 치료하고자 하는 조직은 질병 조직, 예를 들면, 암 조직 및/또는 미생물제 또는 바이러스제로 감염된 조직을 포함할 수 있다. 대안적으로, 조직은 지방 조직 및/또는 성형 수술 절차 동안 통상적으로 제거되거나 변형되는 기타의 조직 타입일 수 있다. 또한, 조직은 망막 조직과 같은 안과 조직을 포함할 수 있다.
IV. 복합 나노입자의 제조방법
조성물 이외에, 복합 나노입자를 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체 성분과 회합된 광발광성 성분을 포함하는 복합 나노입자를 형성하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분은 복합 나노입자 전반에 걸쳐 존재하여 하이브리드 구조를 제공한다. 도 14는 하이브리드 구조를 갖는 복합 나노입자를 제조하는 상기 방법을 예시한다.
대안적으로, 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광-열 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체성 나노입자를 형성하는 단계를 포함한다. 광발광성 중합체 성분을 광-열 중합체성 나노입자를 포함하는 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 광-열 중합체성 나노입자를 광발광성 중합체 성분으로 적어도 부분적으로 코팅한다. 이러한 실시형태에서, 복합 나노입자는 코어-쉘 구조를 가질 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 복합 나노입자를 제조하는 방법은 액체 매질 중의 광발광성 중합체 성분을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계 및 상기 혼합물을 초음파 처리하여 광발광 중합체성 나노입자를 형성함을 포함한다. 광-열 중합체 성분을 광발광 중합체성 나노입자를 포함하는 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 광발광 중합체성 나노입자를 광-열 중합체 성분으로 적어도 부분적으로 코팅한다. 이러한 실시형태에서, 복합 나노입자는 코어-쉘 구조를 가질 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라 제조된 복합 나노입자는 본원의 섹션 I에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법에서의 초음파 처리를 전기분무, 스핀 코팅 및/또는 인쇄 기술로 대체하여 본원의 섹션 I에 기재된 구성 및/또는 성질들을 갖는 복합 나노입자를 형성할 수 있다.
V. 조직을 치료하는 방법
추가의 측면에서, 조직을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 조직을 치료하는 방법은 수성 또는 수성-기반 매질 및 수성 또는 수성-기반 매질 중의 복합 나노입자를 포함하는 조성물(상기 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다)을 제공함을 포함한다. 조성물을 조직에 배치하고, 조성물을 광-열 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 적어도 부분적으로 포함되는 방사선으로 조사함으로써 조직을 가열한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 조성물을 광발광성 중합체 성분의 흡광 프로파일 내에 적어도 부분적으로 포함되는 방사선으로 조사함으로써 조성물의 위치를 결정함을 추가로 포함한다.
조직 치료 시스템을 위한 복합 나노입자는 본원의 섹션 I에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 또한, 복합 나노입자를 사용하는 수성 또는 수성-기반 조성물은 본원의 섹션 II에 개시된 임의의 구성 및/또는 성질들을 가질 수 있다. 본원에 개시된 조직 치료 시스템에 의해 치료하고자 하는 조직은 질병 조직, 예를 들면, 암 조직 및/또는 미생물제 또는 바이러스제로 감염된 조직을 포함할 수 있다. 대안적으로, 조직은 지방 조직 및/또는 성형 수술 절차 동안 통상적으로 제거되거나 변형되는 기타의 조직 타입일 수 있다. 또한, 조직은 망막 조직과 같은 안과 조직, 또는 치아 조직을 포함할 수 있다.
이러한 및 기타의 실시형태들은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1 - PCPDTBT 및 PCPDTBSe의 합성
모든 시약들은 통상의 상업적 공급원으로부터 구입되었으며 달리 주지되지 않는 한 추가의 정제없이 사용되었다. 4H-사이클로펜타-[1,2-b:5,4-b']디티오펜은 Astar Pharma로부터 구입되었다. THF는 Na/벤조페논 케탈 상에서 건조시켰다. 4,4-비스(2-에틸헥실)-2,6-비스(트리메틸스탄닐)-4H-사이클로펜타-[2,1-b;3,4-b']디티오펜, 4,7-디브로모-2,1,3-벤조티아디아졸 및 4,7-디브로모-2,1,3-벤조셀레나디아졸은 이들의 문헌 과정에 따라 합성하였다(문헌 참조; J. Hou, T. L. Chen, S. Zhang, H.-Y. Chen, Y. Yang, J. Phys. Chem . C 2009, 113, 1601-1607; Z. Zhu, D. Waller, R. Gaudiana, M. Morana, D. Muhlbacher, M. Scharber, C. Brabec, Macromolecules 2007, 40, 1981-1986; C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman, A. A. Sarsfield, J. Chem . Soc . 1963, 4767-4770; I. H. Jung, H. Kim, M.-J. Park, B. Kim, J.-H. Park, E. Jeong, H. Y. Woo, S. Yoo, H.-K. Shim, J. Polym . Sci . Part A: Polym . Chem . 2010, 48, 1423-1432; X. Li, W. Zeng, Y. Zhang, Q. Hou, W. Yang, Y. Cao, Eur . Polym . J. 2005, 41, 2923-2933; and Y. Tsubata, T. Suzuki, T. Miyashi, Y. Yamashita, J. Org . Chem . 1992, 57, 6749-6755, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함됨). 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조티아디아졸-4,7-디일](PCPDTBT) 및 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조셀레나디아졸-4,7-디일](PCPDTBSe)은 마이크로파 조사하에 스틸(Stille) 커플링 과정을 사용하여 합성하였다. 중합 과정은 아래에 요약되어 있다.
섬광 크로마토그래피는 Biotage SNAP 섬광 정제 카트리지를 고정 상으로서 사용하여 Biotage IsoleraTM 섬광 정제 시스템 상에서 수행하였다. 마이크로파 보조 중합은 CEM 디스커버 마이크로파 반응기를 사용하여 실시하였다. 300 및 500 MHz 1H-NMR 스펙트럼은 각각 Bruker Avance DPX-300 및 DRX-500 기기 상에서 기록하였다. 13C NMR 스펙트럼은 125.76 MHz에서 Bruker Avance DRX-500 기기 상에서 기록하였다. UV-Vis 흡광 스펙트럼은 190 내지 1100nm의 범위에 걸쳐 작동하는 Agilent 8453 다이오드-어레이 분광계 상에서 기록하였다. GC-MS는 전자 충격 모드로 실시되는 Agilent 5973 질량 선택적 검출기에 커플링된 Agilent 6850 시리즈 GC 시스템 상에서 기록하였다. 적외선 스펙트럼은 다이아몬드 앤빌이 장착된 ATR 샘플링 악세서리를 가진 Mattson Genesis II FT-IR 분광계 또는 Perkin-Elmer 스펙트럼 10 분광계 상에서 기록하였다. 라만 스펙트럼은 532nm에서 DeltaNu Advantage 532 라만 분광계 상에서 기록하였다.
PCPDTBT 의 합성.
4,4-비스(2-에틸헥실)-2,6-비스(트리메틸스탄닐)-4H-사이클로펜타-[2,1-b;3,4-b']디티오펜을 4,7-디브로모-2,1,3-벤조티아디아졸(1.05:1당량) 및 2mL의 클로로벤젠과 함께 마이크로파 튜브에 가하였다. 튜브를 5분 동안 교반하여 단량체를 용해시켰다. 그후, Pd(PPh3)4(2.5mol%)를 가하고, 튜브를 크램프 캡(crimp cap)으로 밀봉하고, 마이크로파 반응기에 배치하여, 여기서 이것을 10분 동안 200℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시 녹색 중합체의 점성 용액이 반응 용기에서 관찰되었다. 중합체를 메탄올에 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 그후, 고체를 Soxhlet 딤블로 옮기고, MeOH(3시간), 헥산(6시간), 및 마지막으로 클로로포름(6시간)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 거의 완전히 증발시키고 메탄올을 가하여 중합체를 침전시켰으며, 이를 여과하고 진공하에 24시간 동안 건조시켰다. 1H-NMR은 문헌 값에 필적한다.
PCPDTBSe 의 합성.
PCPDTBSe의 합성은 4,7-디브로모-2,1,3-벤조셀레나디아졸(1.05:1 당량)을 4,7-디브로모-2,1,3-벤조티아디아졸 대신에 사용하는 것을 제외하고는 상기 PCPDTBT와 동일한 과정을 따른다. 1H-NMR은 문헌 값에 필적하였다.
실시예 2 - 하이브리드 구조의 PCPDTBSe 복합 나노입자의 합성
1mL의 저분자량 PCPDTBSe[THF 중의 2.15mg/mL] 및 1mL의 고분자량 PCPDTBSe[THF 중의 1mg/mL]를 예비혼합하고 연속 호른 초음파처리(10% 진폭, 1분) 하에 8mL의 Pluronic F127[물 중의 5mg/mL]에 주입하였다. 이 용액을 원심분리(30분 12,600Gs)하여 큰 나노입자를 펠렛화하였다; 그후, 생성된 상청액을 원심분리(4시간 12,600Gs)하여 작은 나노입자를 펠렛화하였다.
실시예 3 - 코어-쉘 구조의 PCPDTBSe 복합 나노입자의 합성
1mL의 고분자량 PCPDTBSe[THF 중의 1mg/mL]에 이어 1mL의 저분자량 PCPDTBSe[THF 중의 2.15mg/mL]를 연속 호른 초음파처리(10% 진폭, 1분) 하에 8mL의 Pluronic F127[물 중의 5mg/mL]에 주입하였다. 이 용액을 원심분리(30분 12,600Gs)하여 큰 나노입자를 펠렛화하였다; 그후, 생성된 상청액을 원심분리(4시간 12,600Gs)하여 작은 나노입자를 펠렛화하였다.
실시예 4 - 하이브리드 구조의 PCPDTBSe - P3HT 복합 나노입자의 합성
1mL의 저분자량 PCPDTBSe[THF 중의 0.5mg/mL] 및 1mL의 고분자량 PCPDTBSe[THF 중의 0.5mg/mL]를 예비혼합하고 연속 호른 초음파처리(45% 진폭, 90초) 하에 8mL의 인지질-폴리(에틸렌 글리콜)[분자량 = 3400, 물 중의 0.25mg/mL]에 주입하였다. 이 용액을 원심분리(30분 12,600Gs)하여 큰 나노입자를 펠렛화하였다; 그후, 생성된 상청액을 원심분리(4시간 12,600Gs)하여 작은 나노입자를 펠렛화하였다.
실시예 5 - 코어-쉘 구조의 PCPDTBSe - P3HT 복합 나노입자의 합성
PCPDTBSe를 톨루엔 40mL에 용해시키고 물 40mL 상부(top)에 층상화하고, 톨루엔 전부가 증발될 때까지 욕 초음파처리하여 PCPDTBSe를 물에 몰아넣는다(나노PCPDTBSe 생성). 이 용액을 원심분리(30분 12,600Gs)하여 큰 나노입자를 펠렛화하였다; 그후, 생성된 상청액을 원심분리(4시간 12,600Gs)하여 작은 나노입자(대략 60nm 직경)를 펠렛화하였다. 2mL의 P3HT[THF 중의 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 또는 4mg/mL]를 연속 호른 초음파처리(15% 진폭, 1분) 하에 8mL의 작은 나노PCPDTBSe[물 중의 0.1mg/mL]에 신속하게 주입한다. 이 용액을 원심분리(30분 12,600Gs)하여 큰 나노입자를 펠렛화하였다; 그후, 생성된 상청액을 원심분리(4시간 12,600Gs)하여 작은 나노입자를 펠렛화하였다.
실시예 6 - 복합 나노입자의 세포독성 평가
MCF10A 및 MDA-MB-231 세포를 96 웰 플레이트(5,000개 세포/웰)에 플레이팅하였다. 다음날, 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100㎍/mL]에 가하고, 24시간 항온처리되도록 하였다. 복합 나노입자 용액을 제거하고, 웰을 PBS로 1회 세척하고, MTS 용액을 가하고(웰당 20㎕ 96AQ 및 100㎕ 매질), 1 내지 4시간 항온처리되도록 하였다. MTS 용액을 새 플레이트로 옮기고, 492nm에서 흡광도를 판독하고, 0㎍/mL 대조값으로 값을 정규화하였다. 세포독성 연구의 결과가 도 12에 제공되어 있다.
실시예 7 - 암 세포의 열 제거
MCF10A 및 MDA-MB-231 세포를 96 웰 플레이트(5,000개 세포/웰)에 플레이팅하였다. 다음날, 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100㎍/mL]에 가하고, 30분 항온처리하였다(37℃로 가온시키기 위해). 웰을 800nm 광(3와트, 연속 파장, 1분)에 노출시킨 다음, 나노입자 용액을 제거하고, 웰을 PBS로 1회 세척하고, MTS 용액을 가하고(웰당 20㎕ 96AQ 및 100㎕ 매질), 1 내지 4시간 항온처리되도록 하였다. MTS 용액을 새 플레이트로 옮기고, 492nm에서 흡광도를 판독하고, 0㎍/mL 대조값으로 값을 정규화하였다. 제거 시험의 결과가 도 13에 제공되어 있다.
실시예 8 - 공액 중합체 합성
폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)사이클로펜타 [2,1- b ;3 ,4- b '] 디티오펜 -2,6- 디일 - alt - 2,5- 디에틸헥실-3,6-비스(티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온]의 합성. 4,4-비스(2-에틸헥실)-2,6-비스(트리메틸-스탄닐)-4H-사이클로펜타-[2,1-b;3,4-b']디티오펜(728.3mg)을 2,5-디에틸헥실-3,6-비스(5-브로모티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온(682.5mg) 및 40mL의 톨루엔을 갖는 250mL 3구 환저 플라스크에 가하였다. 용액을 교반하고, 15분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(100mg)를 가하고, 용액을 15분 동안 추가로 탈기시켰다. 용액을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 청색/녹색 중합체의 점성 용액이 반응 용기에서 관찰되었다. 중합체를 메탄올에 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 그후, 고체를 Soxhlet 딤블로 옮기고, MeOH(3시간), 헥산(6시간), 및 마지막으로 클로로포름(6시간)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 거의 완전히 증발시키고 메탄올을 가하여 중합체를 침전시켰으며, 이를 여과하고 진공하에 24시간 동안 건조시켰다(수율 82mg).
Figure pct00016
실시예 9 - 엽산 (FA) 개질된 공액 중합체의 합성
FA- 관능화된 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)사이클로펜타[2,1- b ;3,4- b ']디티오펜-2,6-디일- alt -2,5-디테트라에틸렌글리콜-3,6-비스(티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온](P3)의 합성. 4,4-비스(2-에틸헥실)-2,6-비스(트리메틸-스탄닐)-4H-사이클로펜타-[2,1-b;3,4-b']디티오펜을 2,5-디에틸헥실-3,6-비스(5-브로모티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온 및 40mL의 톨루엔을 가진 250mL 3구 환저 플라스크에 가하였다. 용액을 교반하고, 15분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4를 가하고, 용액을 15분 동안 추가로 탈기시켰다. 용액을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 청색/녹색 중합체의 점성 용액이 반응 용기에서 관찰되었다. 중합체를 메탄올에 침전시키고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 그후, 고체를 Soxhlet 딤블로 옮기고, MeOH(3시간), 헥산(6시간), 및 마지막으로 클로로포름(6시간)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 거의 완전히 증발시키고 메탄올을 가하여 중합체를 침전시켰으며, 이를 여과하고 진공하에 24시간 동안 건조시켰다.
Figure pct00017
실시예 10 - 복합 나노입자를 포함하는 엘라스토머
등몰 비의 1,8-옥탄디올 및 시트르산을 연속 교반 및 질소 퍼지 하에 환저 플라스크에서 반응시켰다. 초기에, 시약들을 165℃에서 함께 용융시킨 다음, 반응 온도를 140℃로 감소시키고, 단량체들을 연속 질소 퍼지 하에 1시간 동안 교반하였다. 예비-중합체를 물에 침전시켜 미반응 시트르산을 제거하고, 물은 증발에 의해 제거되었다. POC를 실온에서 고화시키고, 이를 잠시 가열함으로써 점성 용액으로 만들 수 있다.
POC를 용기 중에서 120 C에서 가열하여 POC를 25ml 비어커에 부을 수 있도록 하였다(3.33g). 0.001% 복합 나노입자(PCPDTBSe) v/w를 구하였다. 물 중의 111㎕의 복합 나노입자를 가온된 POC에 가하였다. 생성된 엘라스토머-나노입자 조성물을 손으로 완전히 혼합한 다음, 각각 30초 동안 2회 초음파처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, PTFE 시트에 부었다. PTFE 시트를 80℃에서 진공 오븐에 배치하고 밤새 정치시켰다. 적당한 유리 전이 온도에 도달할 때까지 조성물을 후속적으로 매 시간 확인하였다.
실시예 11 - 복합 나노입자의 세포독성 및 제거 시험
하이브리드 구조를 갖는 PCPDTBSe-P3HT 복합 나노입자를 실시예 4에 따라 제조하였으며, 130nm의 평균 직경을 나타내었다. 다양한 배율에서의 복합 나노입자의 TEM 이미지가 도 16에 제공되어 있다. FHS-Int74 및 CT26 세포를 96 웰 플레이트에 배치하였다(5,000개 세포/웰). 다음날 PCPDTBSe-P3HT 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 10, 20, 30, 40, 50 및 100㎍/mL]에 가하고, 24시간 동안 항온처리되도록 하였다. 복합 나노입자 용액을 제거하고, 웰을 PBS로 1회 세척하고, MTS 용액을 가하고(웰당 20㎕ 96 AQ 및 100㎕ 매질), 1 내지 4시간 항온처리되도록 하였다. MTS 용액을 새 플레이트로 옮기고, 492nm에서 흡광도를 판독하고, 0㎍/mL 대조값으로 값을 정규화하였다. 복합 나노입자는 도 17에 도시된 바와 같이 주목할 만한 세포독성을 나타내지 않았다. 그후, FHS-Int74 및 CT26 세포의 열 제거를 실시예 7의 과정에 따라 수행하였다. 도 18에 도시된 바와 같이, 20㎍/mL 초과의 복합 나노입자 농도에서 무시해도 될 정도의 세포 생존력이 측정되었다.
실시예 12 - PFBTDBT10 을 사용한 하이브리드 복합 나노입자의 합성
폴리[9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸)(PFBTDBT10)의 광발광성 성분은 도 19에 제공된 반응식에 따라 합성하였으며 40,000 내지 45,000g/mol의 분자량을 나타내었다. PFBTDBT10을 THF 중의 PCPDTBSe의 광-열 성분과 혼합하고, 1분간의 20% 호른 초음파처리 하에 8mL의 [0.25mg/mL]의 DSPE-PEG3400-COOH에 주입하여 PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자를 제공하였다. 하이브리드 복합 나노입자의 두 가지 샘플을 표 VII에 제공된 바와 같이 당해 실시예에 따라 합성하였다.
[표 VII] PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자
Figure pct00018
PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자는 도 20의 TEM 이미지에 도시된 바와 같이 실질적으로 균일한 분포 및 직경 50 내지 70nm의 구체 형태를 나타내었다. PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자의 가열은 도 21에 제공된 바와 같이 전자기 방사선의 흡수에 영향을 미치지 않았다. 게다가, DBT10-BSe #4 복합 나노입자의 가열 성질들을 1분, 3W, CW, 800nm 광의 조사 조건하에서 MWNT-COOH 나노입자와 비교하였다. 가열 비교의 결과가 도 22에 제공되어 있다.
실시예 13 - PFBTDBT10 - PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자의 세포독성 연구
PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자는 실시예 12에 따라 제조하였다. Tib80, 4T1 및 EO771 세포를 200㎕의 매질 중에서 96 웰 플레이트(10,000개 세포/웰)에 플레이팅하였다. 24시간 후 200㎕의 PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 25, 50, 75, 100, 125, 150㎍/mL]에 가하고 항온처리되도록 하였다. 24시간 후, 나노입자 용액을 제거하고, 세포를 PBS로 2회 세척하고, MTS 용액을 가하고(웰당 20㎕ 96 AQ 및 100㎕ 매질), 37℃에서 2 내지 3시간 동안 항온처리되도록 하였다. MTS 용액을 새 플레이트로 옮기고, 490nm에서 흡광도를 판독하고, 0㎍/mL 대조값으로 값을 정규화하였다. 도 23에 제공된 결과는 모든 나노입자 농도에 걸쳐 세포독성이 없음을 나타내었다.
실시예 14 - PFBTDBT10 - PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자의 제거 시험
PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자를 실시예 12에 따라 제조하였다. Tib80, 4T1 및 EO771 세포를 200㎕의 매질 중에서 96 웰 플레이트(10,000개 세포/웰)에 플레이팅하였다. 24시간 후 200㎕의 PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100㎍/mL]에 가하고 세포를 NIR 광(3W, CW, 1분, 1cm 스폿 크기)에 노출시켰다. 나노입자 용액을 제거하고, 웰을 PBS로 2회 세척하고, MTS 용액을 가하고(웰당 20㎕ 96AQ 및 100㎕ 매질), 24시간 항온처리되도록 하였다. MTS 용액을 새 플레이트로 옮기고, 492nm에서 흡광도를 판독하고, 0㎍/mL 대조값으로 값을 정규화하였다. 제거 시험의 결과가 도 24에 예시되어 있다.
실시예 15 - PFBTDBT10 - PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자의 콜로니 형성능 시험
PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자를 실시예 12에 따라 제조하였다. Tib80, 4T1 및 EO771 세포를 1000㎕의 매질 중에서 12개 웰 플레이트(100 내지 150개 세포/웰)에 플레이팅하였다. 24시간 후 PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자 용액을 웰[적당한 매질 중의 0, 25, 50, 75, 100, 125, 150㎍/mL]에 가하였다. 24시간 후, 복합 나노입자 용액을 제거하고, 세포를 PBS로 세척하고, 매질을 가하였다. 매질은 2일마다 교체하였다. 플레이팅한지 7일 후, 세포를 고정시키고 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 50+ 세포를 갖는 콜로니를 계수하고, 0㎍/mL 대조값에 대해 정규화하였다. 도 25에 제공된 결과에 따르면, PFBTDBT10-PCPDTBSe 하이브리드 복합 나노입자는 어떠한 콜로니 형성능 효과도 야기하지 않는 것으로 나타났다.
복합 재료에 대한 가열 데이터:
POC는 상기한 POC-복합 나노입자 조성물과의 가열 성질들의 비교를 위해 어떠한 복합 나노입자도 없이 제조하였다. 각 물질의 작은 샘플을 광-열 반응의 평가를 위해 2ml의 염수에 배치하였다. 평균 샘플 크기는 0.27g이었다. 20,000Hz 주파수의 800nm 광을 300초 동안 2.5W의 파워로 샘플에 적용하였다. 나노입자 없는 POC 단독의 경우, 물 용액의 평균 온도 변화는 8.0℃이었다. 0.001% 복합 나노입자(PCPDTBSe)를 갖는 POC의 경우, 물의 평균 온도 변화는 29.7℃이었다.
본 발명의 다양한 실시형태들이 본 발명의 다양한 목적들의 성취로 기재되어 있다. 이러한 실시형태들은 단지 본 발명의 원리를 설명하기 위한 것임을 인지해야 한다. 본 발명의 다양한 수정 및 조정이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업계의 숙련가들에게 용이하게 자명할 것이다.

Claims (40)

  1. 광발광성 중합체 성분; 및
    광-열 중합체 성분을 포함하는, 복합 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이 상기 광-열 중합체 성분의 중합체성 종(species)보다 낮은 분자량을 갖는 중합체성 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  3. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이 상기 광-열 중합체 성분의 중합체성 종보다 더 넓은 밴드갭을 갖는 중합체성 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  4. 제2항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분의 중합체성 종이 상기 광-열 중합체 성분과 동일한 중합체성 종인, 복합 나노입자.
  5. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분이 상기 나노입자 전반에 걸쳐 존재하는, 복합 나노입자.
  6. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 상이한 영역들에 편재되어 있는, 복합 나노입자.
  7. 제6항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 코어에 편재되어 있고, 상기 광발광성 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 표면에 편재되어 있는, 복합 나노입자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이 상기 광-열 중합체 성분 위에 쉘(shell)을 형성하는, 복합 나노입자.
  9. 제1항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분 대 상기 광발광성 중합체 성분의 비가 1:10 내지 10:1의 범위인, 복합 나노입자.
  10. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이, 전자기 스펙트럼의 가시광선 또는 적외선 영역에서 광발광하도록 작동가능한 하나 이상의 공액 중합체 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  11. 제10항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이 파장 700nm 내지 1000nm의 방사선으로 조사되는 경우 열을 발생하도록 작동가능한 하나 이상의 공액 중합체 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  12. 제1항에 있어서, 1nm 내지 500nm의 크기를 갖는, 복합 나노입자.
  13. 제11항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이, 공여체 단량체성 종(D) 및 수용체 단량체성 종(A)을 포함하는 공여체-수용체 구조(architecture)를 갖는 중합체 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  14. 제11항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이, 공여체 단량체성 종(D) 및 수용체 단량체성 종(A)을 포함하는 공여체-수용체 구조를 갖는 중합체 종을 포함하는, 복합 나노입자.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 공여체-수용체 구조가 하기 화학식의 구조인, 복합 나노입자:
    Figure pct00019

    Figure pct00020

    상기 화학식들에서, D는 공여체 단량체성 종이고, A 및 A1은 수용체 단량체성 종이고, m 및 n은 1 내지 100의 범위이고, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S, Se 또는 Te이다.
  16. 제15항에 있어서, 상기 공여체-수용체 구조가 화학식
    Figure pct00021
    의 구조인, 복합 나노입자.
  17. 제1항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조셀레나디아졸-4,7-디일]을 포함하고, 상기 광발광성 성분이 폴리[(9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸을 포함하는, 복합 나노입자.
  18. 제17항에 있어서, 상기 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조셀레나디아졸-4,7-디일]이 20,000 내지 35,000 Da 범위의 분자량을 갖는, 복합 나노입자.
  19. 제1항에 있어서, 상기 광-열 성분이 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일-alt-2,5-디에틸헥실-3,6-비스(티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온]을 포함하는, 복합 나노입자.
  20. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 광발광 성분이 올리고머성 광발광 성분으로 대체되는, 복합 나노입자.
  21. 제20항에 있어서, 상기 올리고머성 광발광 성분이 올리고머성 [(9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸을 포함하는, 복합 나노입자.
  22. 제1항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분, 상기 광-열 중합체 성분 또는 이들 둘 다와 회합되는 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는, 복합 나노입자.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성제가 항체, 케모카인 수용체, 표적 리간드, 단백질, 아미노산 또는 핵산을 포함하는, 복합 나노입자.
  24. 수성 또는 수성-기반 매질; 및
    수성 또는 수성-기반 매질에 배치된 복합 나노입자(여기서, 상기 나노입자는 광발광성 중합체 성분 및 광-열 중합체 성분을 포함한다)를 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 나노입자가 1fg/mL 내지 1mg/mL 초과의 양으로 상기 수성 또는 수성-기반 매질에 존재하는, 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 나노입자가 5㎍/mL 내지 100㎍/mL의 양으로 상기 수성 또는 수성-기반 매질에 존재하는, 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이, 상기 광-열 중합체 성분의 중합체성 종보다 낮은 분자량을 갖는 중합체성 종을 포함하는, 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분이 나노입자 전반에 걸쳐 존재하는, 조성물.
  29. 제24항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분 및 상기 광-열 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 상이한 영역들에 편재되어 있는, 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 코어에 편재되어 있고, 상기 광발광성 중합체 성분이 상기 복합 나노입자의 표면에 편재되어 있는, 조성물.
  31. 제24항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분 대 상기 광발광성 중합체 성분의 비가 1:10 내지 10:1의 범위인, 조성물.
  32. 제24항에 있어서, 상기 광발광성 중합체 성분이 공여체 단량체성 종(D) 및 수용체 단량체성 종(A)을 포함하는 공여체-수용체 구조를 갖는 중합체 종을 포함하는, 조성물.
  33. 제24항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이, 공여체 단량체성 종(D) 및 수용체 단량체성 종(A)을 포함하는 공여체-수용체 구조를 갖는 중합체 종을 포함하는, 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 공여체-수용체 구조가 하기 화학식의 구조인, 조성물:
    Figure pct00022

    Figure pct00023

    상기 화학식들에서, D는 공여체 단량체성 종이고, A 및 A1은 수용체 단량체성 종이고, m 및 n은 1 내지 100의 범위이고, 각각의 X는 독립적으로 O, N, S, Se 또는 Te이다.
  35. 제24항에 있어서, 상기 광-열 중합체 성분이 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조셀레나디아졸-4,7-디일]을 포함하고, 상기 광발광성 성분이 폴리[(9,9-디헥실플루오렌)-co-2,1,3-벤조티아디아졸-co-4,7-디(티오펜-2-일)-2,1,3-벤조티아디아졸을 포함하는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)-사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일alt-2,1,3-벤조셀레나디아졸-4,7-디일]이 20,000 내지 35,000 Da 범위의 분자량을 갖는, 조성물.
  37. 제24항에 있어서, 상기 광-열 성분이 폴리[4,4-비스(2-에틸헥실)사이클로펜타[2,1-b;3,4-b']디티오펜-2,6-디일-alt-2,5-디에틸헥실-3,6-비스(티오펜-2-일)피롤로[3,4-c]-피롤-1,4-디온]을 포함하는, 조성물.
  38. 제26항에 있어서, 상기 복합 나노입자가 파장 700nm 내지 1000nm의 레이저로 조사되는 경우 수성 또는 수성-기반 매질을 35℃ 초과의 온도로 가열하도록 작동할 수 있는, 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 복합 나노입자가 실온으로 냉각 후 파장 700nm 내지 1000nm의 레이저로 주기적으로 조사되는 경우 수성 또는 수성-기반 매질을 반복적으로 35℃ 초과의 온도로 가열하도록 작동할 수 있는, 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 복합 나노입자에 의한 가열이 상기 복합 나노입자의 광발광을 10% 미만으로 감소시키는, 조성물.
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