KR20160143731A - Atp 생산을 증가시키기 위한 숙신산 프로드러그 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 세포 투과성 숙신산(succinates) 및 미토콘드리아 내에서 ATP-생산 증가를 목적으로 하는 숙신산의 세포 투과성 전구체를 제공한다. 진핵세포 내에서 생산되고 사용되는 ATP의 주요 부분은 미토콘드리아의 산화적 인산화에서 유래되고, 이 과정에서 고에너지 전자는 크렙스 회로에 의해 제공된다. 모든 크렙스 회로 중간체(intermediates)가 세포막으로 즉시 투과하지 않는데, 그들 중 하나가 숙신산이다. 새로운 세포 투과성 숙신산의 공급(provision)은 세포막 너머의 통로(passage)를 허용할 것으로 예상되고 따라서 세포 투과성 숙신산은 미토콘드리아의 ATP-생산량(output)을 향상시키는 데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 세포 투과성 숙신산(succinates) 및 미토콘드리아 내에서 ATP-생산 증가를 목적으로 하는 숙신산의 세포 투과성 전구체를 제공한다. 진핵세포 내에서 생산되고 사용되는 ATP의 주요 부분은 미토콘드리아의 산화적 인산화에서 유래되고, 이 과정에서 고에너지 전자는 크렙스 회로에 의해 제공된다. 모든 크렙스 회로 중간체(intermediates)가 세포막으로 즉시 투과하지 않는다. 그 중 하나가 숙신산이다. 새로운 세포 투과성 숙신산의 공급(provision)은 세포막 너머의 통로(passage)를 허용할 것으로 예상되고 따라서 세포 투과성 숙신산은 미토콘드리아의 ATP-생산량(output)을 향상시키는 데 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 또한 세포 투과성 숙신산 또는 숙신산 유도체(derivatives)의 화학적 또는 효소적 가수분해로 인한 가수분해 산물에 의해 유기체에 추가적인 에너지를 잠재적으로 제공할 수 있고 세포에 투과할 수 있을 뿐만 아니라 세포질(cytsol) 내에 숙신산을 방출하는 숙신산 등가물을 제공한다.
본 발명은 또한, 의약용 및/또는 화장용으로 특성이 향상된 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 미토콘드리아-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하고, 미토콘드리아의 정상 기능을 유지하는 과정에서, 미토콘드리아의 기능, 예를 들어 정상보다 ATP를 더 생산하거나 미토콘드리아 호흡계의 결함을 회복시키는 기능을 향상시키는 데 유용하다.
미토콘드리아는 진핵 세포 내의 세포 기관이다. 미토콘드리아는 주로 아데노신 삼인산(ATP)을 세포에 공급하는데, ATP는 에너지원으로 사용된다. 따라서, 미토콘드리아는 에너지 생산, 진핵 세포의 생존 및 정확한 세포 기능에 필수적이다. 에너지 공급과 더불어, 미토콘드리아는 세포 주기 및 세포 성장의 조절뿐만 아니라 세포 신호전달, 세포 분화, 세포 사멸과 같은 많은 과정에 관여한다. 특히, 미토콘드리아는 세포 자살(cell apoptosis)의 중요한 조절자이고 또한 괴사와 같은 비-자살성 세포 사멸(non-apoptotic cell death)의 다양한 형태에 주요한 역할을 한다.
최근 몇 년간 다양한 질병에 대한 미토콘드리아의 기여를 설명하는 많은 논문들이 공개되어 왔다. 몇몇 질환은 미토콘드리아나 핵 유전체 내에서의 변이나 결실에 의해 야기되어온 반면, 다른 질환들은 미토콘드리아 호흡계의 일차 또는 이차적 손상이나 미토콘드리아의 기능장애에 연관된 다른 기작에 의해 야기될 수 있다. 현재는 미토콘드리아 질환을 치료할 수 있는 사용가능한 치료법이 존재하지 않는다.
정상 미토콘드리아의 기능을 유지 또는 회복시키거나 세포의 에너지 생산(ATP) 향상에 대한 중요성이 인지된 관점에서, 다음의 특성을 갖는 화합물을 개발할 필요가 있다: 부모의 세포 투과성(Cell permeability of the parent), 세포내 숙신산 또는 숙신산의 전구체를 유리시키는 능력, 모 화합물(parent compound) 및 방출된 산물의 낮은 독성, 그리고 환자에 대한 투약과 일치하는 물리화학적 특성. 숙신산 화합물은, 예를 들어 WO 2002/28345에서 개시한 숙신산 비스 (2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸) 에스터(succinic acid bis (2,2-dimethylpropionyloxymethyl) ester), 숙신산 디부티릴옥시메틸 에스터(succinic acid dibutyryloxymethyl ester) 및 숙신산 비스-(1-부티릴옥시-에틸)에스터(succinic acid bis-(1-butyryloxy-ethyl)ester)와 같은 다른 활성화제의 프로드러그(prodrug)로 제조되어왔다. 이 화합물들은 포름알데하이드(formaldehyde)를 전달하는 약물로 제조되고, 현재 화합물에 대한 다른 의학적 용도를 목적으로 하고 있다.
선행기술 화합물들은 WO9747584를 포함하는데, 여기서는 다양한 폴리올 숙신산(polyol succinates)을 설명한다.
상기 주어진 예에서, Y는 H 또는 알킬기(alkyl group)이다. 각각의 숙신산 화합물은 C(Y)-C(Q) 구조의 그룹에 의해 연결된 다양한 숙신산 성분(moieties)을 포함하고 있고, 따라서 각각의 에스터산(ester acid)은 에틸기(ethyl group) O-C-C의 형태 내에 최소 두 개의 탄소 원자를 포함하고 있는 성분에 직접 연결된다. 각각의 화합물은 하나 이상의 숙신산 성분을 포함하는 것으로 개시되어 있고, 상기 숙신산 성분은 O-C-X형의 성분에 의해 보호되지 않는데 여기서 X는 헤테로원자이다.
다양한 숙신산 에스터(succinate ester) 화합물들이 선행기술에 공지되어 있다. 디에틸 숙신산(Diethyl succinate), 모노메틸 숙신산(monomethyl succinate) 및 디메틸 숙신산(dimethyl succinate)은 하기 예시의 어세이(assay)에서 불활성인 것으로 나타났고, 본 발명의 범위에 벗어나있다.
아울러, US 5,871,755는 산화적 스트레스용 및 화장용 약물로 사용하는 숙신아미드의 탈수알라닌 유도체(dehydroalanine derivatives of succinamides)에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 세포 투과성 숙신산(succinates) 및 미토콘드리아 내에서 ATP-생산 증가를 목적으로 하는 숙신산의 세포 투과성 전구체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 세포 투과성 숙신산 또는 숙신산 유도체(derivatives)의 화학적 또는 효소적 가수분해로 인한 가수분해 산물에 의해 유기체에 추가적인 에너지를 잠재적으로 제공할 수 있고 세포에 투과할 수 있을 뿐만 아니라 세포질 내에 숙신산을 방출하는 숙신산 등가물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 의약용 및/또는 화장용으로 특성이 향상된 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 화학식 1
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 주어지고, 상기 화학식 1에서 점선으로 표시된 결합은 고리형 구조를 형성하기 위한 A와 B 사이의 선택적인 결합을 나타내고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 다르거나 동일하고 -OR, -OR', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되고,
여기서 R은
R’은 하기의 화학식 2, 5 또는 9에서 선택되며:
A와 B 모두 -OH는 아니고,
R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 하기의 화학식 7-8에서 선택되고:
R1 및 R3는 독립적으로 다르거나 동일하고 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8 또는
에서 선택되며,
X는 O, NH, NR6, S에서 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3에서 선택되고,
p는 정수이고 1 또는 2이며,
R6는 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 또는 화학식 2 또는 화학식 8에서 선택되고,
X5는 H, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R2 또는 하기의 화학식 중 하나에서 선택되며,
R9은 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8에서 선택되고,
R10은 O아실(Oacyl), NH알킬(NHalkyl), NH아실(NHacyl) 또는 O2CCH2CH2COX6R8에서 선택되며,
X6는 O 또는 NR8이고, R8은 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 숙시닐(succinyl) 또는 화학식 2 또는 화학식 8에서 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 동일하거나 다르며 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 숙시닐(succinyl), 아실(acyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X아실(-CH2Xacyl)에서 선택되며, 여기서 X는 O, NR6 또는 S에서 선택되고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 다르거나 동일하고 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), -COOH, O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl)에서 선택되고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2X아실(CH2Xacyl)이며, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고, 알킬(alkyl)은 예를 들어 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl)이고, 아실(acyl)은 예를 들어 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 이소프로피오닐(isopropionyl), 부티릴(butyryl), tert-부티릴(tert-butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl), 숙시닐(succinyl) 등이며,
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 X아실(Xacyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X-아실(-CH2X-acyl) 및 R9에서 선택되고,
알킬(alkyl)은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)에서 선택되며, 아실(acyl)은 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl), 숙시닐(succinyl) 등에서 선택되며,
R20 및 R21은 독립적으로 다르거나 동일하고 H, 예를 들어 C1-C4 알킬(C1-C4 alkyl)인 저급 알킬(lower alkyl)에서 선택되거나 또는 R20 및 R21은 함께 C4-C7 사이클로알킬(C4-C7 cycloalkyl) 또는 방향족기를 형성할 수 있고, 선택적으로 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl) 또는 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 또는
R20 및 R21은
CH2X-아실(CH2X-acyl), F, CH2COOH, CH2CO2알킬(CH2CO2alkyl)일 수 있으며,
고리형 결합이 A와 B 사이에 존재할 때, 상기 화합물은
아실(acyls) 및 알킬(alkyls)은 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 1( 및 화학식 1의 약제학적으로 허용가능한 임의의 염)의 화합물은 이하 “본 발명의 화합물”, 또는 “본 발명의 화합물들”로 언급된다.
특히, 본 발명의 화합물은 화학식 1
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 주어지고, 상기 화학식 1에서 점선으로 표시된 결합은 고리형 구조를 형성하기 위한 A와 B 사이의 선택적인 결합을 나타내고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
A는 -O-R에서 선택되며, 여기서 R은
B는 -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되며, 여기서 R'은 상기 화학식 2, 5 또는 9에서 선택되고, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 상기 화학식 7 또는 8에서 선택된다.
바람직하게는, 화학식 2에 대해, 적어도 R1 및 R3 중 하나는 -H이고, 이러한 화학식 2는 다음과 같다:
바람직하게는, 화학식 7에 대해, p는 1이고, 바람직하게 1, 그리고 X5는 -H이고, 이러한 화학식 7은 다음과 같다:
바람직하게는, 화학식 9에 대해, 적어도 Rf, Rg 및 Rh 중 하나는 -H 또는 본원에서 정의된 알킬(alkyl)인, 알킬이다. 아울러, 또한 바람직하게는 화학식 9에 대해 적어도 Rf, Rg 및 Rh 중 하나는 본원에서 정의된 아실(acyl)인 -CH2X아실(CH2Xacyl)이다.
특히 흥미로운(particular interest) 본 발명의 화합물들은 Z가 -CH2CH2-이고 A는 -OR인 화합물들이다.
특히 흥미로운 화합물들은 A가 -OR이고, B는 -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되는 화합물이며, 여기서 R'은 상기의 화학식 2, 5 또는 9에서 선택되고, R, R', R'' 및 R'''은 상기에 기재되어 있다. 아울러, Z는 -CH2CH2-일 수 있다.
특히 흥미로운 다른 화합물들은 A가 -OR이고, B는 -OR'인 화합물이며, 여기서 R'은 -H, 상기에서 정의된 화학식 7 또는 화학식 8에서 선택된다. 아울러, Z는 -CH2CH2-일 수 있다.
특히 흥미로운 본 발명의 화합물들은 Z가 -CH2CH2-이고 A는 -OR이며 B는 -OH인 화합물이다.
특히 흥미로운 본 발명의 화합물들은 Z가 -CH2CH2-이고 A는 -OR이며 B는 -OH이고, R1 및 R3는 CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8인 화합물이다.
특히 흥미로운 본 발명의 화합물들은 Z가 -CH2CH2-이고 A는 -OR이며 B는 -OH이고, R1 또는 R3는
특히 흥미로운 다른 화합물들은 R1 또는 R3이
R1 또는 R3이 CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8인 화합물이다.
특히 흥미로운 화합물은 화학식 1A
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로 주어지고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 다르거나 동일하고
특히 흥미로운 화합물들은 상기 화학식 1A로 주어지며, R'은 화학식 7 또는 8이다.
특히 흥미로운 또 다른 화합물들은 화학식 1A에서,
A는
R1 또는 R3는 -H,
R1 또는 R3는
R1 또는 R3는 -H이거나,
R1 또는 R3는
A가
R2는 C1-C4 알킬(C1-C4 alkyl)일 수 있다. 상기 예시에 나타난 적합한 R2 그룹은 Me이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서 화학식 1에 따른 화합물은
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 다르거나 동일하고
본원에서 개시된 모든 양태를 포함하고 있는 본 발명은 다음의 화합물들을 포함하지 않는다:
이 기술분야의 숙련된 자에게 자명한 바와 같이, 화학식 1의 화합물에서, Rx 및 Ry와 산소 원자를 연결하는 선택적인 결합은, 화학식 1의 화합물이 치환된 에놀 에테르(enol ether)를 의미하는 것을 주 목적으로 한다:
이는 A와 B가 탄소 원자일 때 주로 관련있다.
상기로 인해, 본 발명에 따른 Rx 및 Ry는 화학식 1의 화합물이
그러나, 본 발명은 상기에서 언급된 미토콘드리아 관련 질환의 치료용 또는 미토콘드리아 관련 질환의 치료를 위한 약제 제조용으로 이들 화합물을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물은 다음과 같다.
일반적인 화학 방법
숙련된 기술자는 본 발명의 화합물들이 공지된 방식으로, 다양한 방법으로 준비될 수 있음을 인지할 것이다. 하기의 경로는 화학식 1의 화합물들의 합성을 위해 실시될 수 있는 몇 가지 방법들의 단순한 예시이다.
본 발명의 화합물들은 숙신산(succinic acid)을 시작으로, 모노-보호된 숙신산(mono-protected succinic acid), 모노-활성화된 메틸말론산(mono-activated methylmalonic acid), 모노-보호된 메틸말론산(mono-protected methylmalonic acid) 또는 모노-활성화된 메틸말론산(mono-activated methylmalonic acid)으로 만들어질 수 있다.
보호기는 벤질(benzyl) 및 tert-부틸(tert-butyl)을 포함할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 카르보닐(carbonyls)을 위한 다른 보호기 및 이들의 제거는 ‘Greene's Protective Groups in Organic Synthesis’(Wuts and Greene, Wiley, 2006)에 상세하게 설명되어 있다. 보호기는 벤질 에스터(benzyl esters)에 대해 이종 촉매(heterogenous catalyst) 존재 하에서 수소첨가(hydrogenation) 및 유기 또는 무기산 처리를 포함하는 방법, 바람직하게는 tert-부틸 에스터(tert-butyl esters)에 대해 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 또는 희석된 HCl로 처리하는 방법을 포함하는 이 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법으로 제거될 수 있다.
활성화기는 혼합 무수물(mixed anhydrides) 및 아실 염화물(acyl chlorides)을 포함할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 따라서, 화학식 1의 화합물들이 대칭(symmetrical)이면 대칭인 출발물질이 선택된다. 대칭인 디카르복실산(dicarboxylic acid)이나 di-활성화된 카르복실산(di-activated carboxylic acid)이 선택된다. 바람직하게 선택되는 화합물은 숙신산(succinic acid) 또는 숙시닐 염화물(succinyl chloride)이다. 화학식 1의 화합물이 비대칭(asymmetrical)이면 선택되는 출발물질은 비대칭이다. 이는 “산-보호된 산(acid-protected acid)”, “산-활성화된 산(acid-activated acid)” 및 “보호된 산-활성화된 산(protected acid-activated acid)”을 포합한다. 바람직하게 이는 숙신산 모노-벤질 에스터(succinic acid mono-benzyl ester), 숙신산 모노-tert 부틸 에스터(succinic acid mono-tert butyl ester), 4-염화-4-옥소부티르산(4-chloro-4-oxobutyric acid)을 포함한다.
화학식 1의 비대칭 화합물의 대안으로 대칭 출발 물질이 선택되며, 바람직하게는 숙신산(succinic acid), 약하게 유도체화하는(less derivatising) 출발 물질이 사용된다. 다음의 일반적인 방법은 완전하지 않으며, 본 발명의 화합물들을 생성하기 위해 다른 방법이 사용될 수 있다는 것은 이 분야의 숙련된 자에게 자명할 것이다. 상기 방법은 함께 또는 따로 사용될 수 있다.
화학식 2를 포함하는 화학식 1의 화합물들은 카르복실산(carboxylic acid)과 적합한 알킬 할라이드(alkyl halide)(화학식 10, 하기의 formula X)를 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.
예:
여기서 Hal은 할로겐(halogen)(예: F, Cl, Br 또는 I)을 나타내고, R1, R2 및 R3는 화학식 2에 정의되어 있다. 상기 반응은 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 세슘카보네이트(caesium carbonate)와 같은 적합한 염기로 디클로로메탄(dichloromethane), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매에서 예를 들어, -10℃ ~ 80℃ 범위의 온도, 특히 상온에서 용이하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 소듐 아이오다이드(sodium iodide) 또는 테트라알킬 암모늄 할라이드(tetraalkyl ammonium halides)(예: 테트라부틸 암모늄 아이오다이드(tetrabutyl ammonium iodide))와 같은 선택적인 첨가제로 수행될 수 있다.
화학식 10의 화합물들은 상업적으로 구입이 가능하거나 Journal of the American Chemical Society, 43, 660-7; 1921 또는 Journal of medicinal chemistry (1992), 35(4), 687-94에 나타난 바와 같은 방법에 의해 준비될 수 있다.
화학식 5를 포함하는 화학식 1의 화합물들은 다양한 경로에 의한 것일 수 있다. R9 및 R10은 모두 H이고, 이들은 테트라부틸하이드로젠설페이트(tetrabutylhydrogensulfate)같은 적합한 첨가제와 함께 디클로로메탄(dichloromethane)과 같은 적합한 용매에서 디클로로메탄과 출발 물질의 화합물의 반응에 의해 준비될 수 있다. 상기 제조된 bis-에스터(bis-ester)는 화학식 5의 화합물들을 수용하기 위해 디클로로메탄같은 용매에서 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 그 후에 가수분해될 수 있다. 화학식 5를 포함하는 화학식 1의 화합물들은 또한 적합한 오르쏘 에놀 에스터(ortho enol ester)를 만들고 이를 오존분해함으로써 만들어질 수 있다(Stetter and Reske, Chem. Ber, 103, 639-642 (1970) 참조).
화학식 7을 포함하는 화학식 1의 화합물들은 활성화된 카르복실산(carboxylic acid)과, 선택적으로 활성화 종(activating species)의 존재 하에, 화학식 14(formula XIV)의 화합물을 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.
여기서 X5 및 R1은 화학식 7에서 정의된 바와 같고 X7은 Hal(Cl, F, Br) 또는 혼합 무수물(mixed anhydride)이다. 바람직하게 X7 = Cl이다. 상기 반응은 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 세슘카르보네이트(caesium carbonate)와 같은 적합한 염기로 디클로로메탄(dichloromethane), 아세톤(acetone), THF, 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매에서 예를 들어, -10℃ ~ 80℃ 범위의 온도, 특히 상온에서 용이하게 수행될 수 있다.
화학식 8을 포함하는 화학식 1의 화합물들은 활성화된 카르복실산(carnoxylic acid)과, 선택적으로 활성화 종(activating species)의 존재 하에, 화학식 15, formula XV)의 화합물을 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.
여기서 Hal은 할로겐(halogen)(예: F, Cl, Br 또는 I)을 나타내고, R11, R12 및 Rc 및 Rd는 화학식 8에 정의되어 있다. 상기 반응은 트리에틸아민(triethylamine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 세슘카보네이트(caesium carbonate)와 같은 적합한 염기로 디클로로메탄(dichloromethane), 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile) 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)와 같은 용매에서 예를 들어, -10℃ ~ 80℃ 범위의 온도, 특히 80℃에서 용이하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 소듐 아이오다이드(sodium iodide) 또는 테트라알킬 암모늄 할라이드(tetra alkyl ammonium halides)(예: 테트라부틸 암모늄 아이오다이드(tetrabutyl ammonium iodide))와 같은 선택적인 첨가제로 수행될 수 있다.
화합식 10의 화합물들은 상업적으로 구입이 가능하거나 아민(amine)이 아실 염화물(acyl chloride)과 반응하는 문헌의 방법들에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
화학식 9를 포함하는 화학식 1의 화합물들은 상기에 개시된 방법들을 조합하거나 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들에 의해 만들어질 수 있다.
본 발명의 화합물들의 일반적인 사용
본원에 설명되어 있는 화합물들은 의약용, 화장용 또는 이러한 용도의 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 약제는 대사 질환의 치료, 미토콘드리아 기능장애의 질병 또는 질환의 치료, 미토콘드리아 장애의 치료 또는 억제와 같은 향상되거나 회복된 에너지 생산(ATP)이 필요한 상황에서 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 미토콘드리아 에너지 생산 자극 및 예를 들어 감각신경성 청각 손실 또는 이명(미토-독성으로 인한 특정 항생제의 부작용) 또는 젖산증과 같은 약인성 미토콘드리아 기능장애의 회복에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 암, 당뇨, 극심한 기아, 내독소혈증, 패혈증, 전신염증반응증후군, 다발성 장기 기능장애 증후군과 이어지는 저산소증, 빈혈, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 협심증, 급성 신부전, 관상동맥 혈전증 및 심방 세동의 치료, 또는 재관류 손상을 저해 또는 대비하기 위해 사용될 수 있다. 아울러, 상기 본 발명의 화합물들은 남성 불임의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물들은 크렙스 회로의 요소인 세포-투과성 전구체를 제공할 것으로 예상된다. 세포 내부로 들어가는 것에 이어, 효소적 또는 화학적 가수분해가 숙신산(succinate) 또는 메틸말론산(methylmalonate)을 아세트산(acetate) 및 글루코스(glucose)같은 다른 에너지 제공 물질과 함께 선택적으로 유리시킬 것으로 예상된다. 예시로 이러한 개념 뒤에 있는 아이디어를 단순하게 보여주기 위해 아래의 화합물은 2몰(moles)의 아세트산(acetic acid), 1몰의 숙신산(succinic acid) 및 2몰의 글루코스(glucose)를 수득하는 것으로 보여진다.
본 발명의 화합물들은 미토콘드리아의 에너지 생산을 향상 또는 회복시키는 데 사용될 수 있다. 특히 상기 화합물들은 의약용 또는 화장용으로 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 요소 및/또는 에너지(ATP) 결핍 요소를 갖는 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
에너지 생산의 향상은 예를 들어 미토콘드리아의 결함, 장애 또는 질환을 겪는 환자와 관련이 있다. 미토콘드리아 질환은 미토콘드리아의 기능장애로부터 초래되는데, 미토콘드리아는 적혈구 세포를 제외한 신체 모든 세포 내에서 존재하는 특징적인 구획이다. 미토콘드리아의 기능이 감소할 때, 세포에서 생산되는 에너지가 감소하고 세포 손상 또는 세포 사멸이 이어질 것이다. 만약 이러한 과정이 환자의 일생동안 신체 전반에서 반복된다면 심각하게 위태로워진다.
미토콘드리아의 질환은 망막, 달팽이관, 뇌, 심장, 간, 골격근, 신장, 내분비계 및 호흡계와 같이 상당한 에너지를 요구하는 기관에서 주로 발생한다.
미토콘드리아 질환의 증상은 운동 제어 상실, 근력 저하 및 통증, 발작, 시각/청각 문제, 심장 질환, 간 질환, 위장 장애, 연하 장애(swallowing difficulties) 등을 포함할 수 있다.
미토콘드리아 질환은 유전되거나 자연적인 변이에 의한 것일 수 있고, 이는 미토콘드리아 내에서 정상적으로 존재하는 단백질 또는 RNA 분자의 기능이 변화를 초래한다.
많은 질환들에서 복합체 I, II, III 또는 IV 결핍과 같은 미토콘드리아의 결핍 또는 피루브산 탈수소효소 결핍과 같은 효소 결핍을 수반되는 것이 발견되었다. 그러나, 상기 그림은 복합적이며 많은 요인들이 상기 질환에 관련되어 있을 수 있다.
현재까지, 사용가능한 치료법은 존재하지 않는다. 유일하게 사용가능한 치료법은 증상을 완화시키고 질환의 진행을 지연시킬 수 있는 것이다.
이에 따라, 현재 발명자들의 연구 결과 및 본원에 기재된 것들은 미토콘드리아 내 에너지 생산에 대한 세포 투과성 숙신산 화합물들의 유용한 효과를 증명하는 매우 중요한 것들이다.
아울러, (예를 들어 WO97/47584에서 언급된 바와 같은)공지된 숙신산 프로드러그(succinate prodrugs)에 비해, 이들은 관련된 질환의 치료를 위해 개선된 세포 투과성, 길어진 혈장 반감기, 감소된 독성, 미토콘드리아로 방출되는 증가된 에너지 및 (증가된 용해도를 포함하는 향상된 특성으로 인한)향상된 제형을 포함하여, 향상된 특성을 보여준다. 몇몇의 경우에서, 상기 화합물들은 또한 구강으로 생체에서 이용 가능하므로(bioavailable) 보다 용이하게 투약이 가능하다.
따라서 본 발명의 화합물의 이로운 특성은 다음 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다:
-증가된 세포 투과성
-혈장 내 길어진 반감기
-감소된 독성
-미토콘드리아에 방출하는 증가된 에너지
-향상된 제형
-증가된 용해도
-증가된 구강 생체이용률(oral bioavailability)
본 발명은 약제학적으로 사용하기 위해, 특히 세포 에너지(ATP)-결핍 치료를 위해 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 복합체 자체의 기능장애 또는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 질환 또는 질병(예: 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 심지어 글루코스(glucose) 수송 또는 다른 복합체 I 관련 기질의 기능장애)인 복합체 I 장애 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 리하이 증후군(Leigh Syndrome), 레베르 유전 시신경병증(LHON), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드) 및 MERRF(불균일 적색섬유를 동반하는 근육간대경련발작)과 같은, 그러나 이에 국한되지 않은 미토콘드리아 복합체 I 관련 장애의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 필요에 따라 환자에게 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약인성 젖산증의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 장기간의 수술 및 집중 치료와 같이 잉여 에너지 생산이 잠재적으로 유용할 수 있는 임의의 질환에서 유용할 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
미토콘드리아
미토콘드리아는 진핵 세포의 세포 기관으로, 세포의 “발전소”로 널리 불려진다. 미토콘드리아의 주요 기능 중 하나는 산화적 인산화이다. 아데노신 삼인산(ATP) 분자는 세포 내에서 에너지 “통화(currency)” 또는 에너지 전달자로서 기능하고, 진핵 세포는 ATP의 대부분을 미토콘드리아에 의해 생화학적 과정을 수행하여 얻는다. 이러한 생화학적 과정은 시트르산 회로(citric acid cycle)(트리카르복실산 회로(tricarboxylic acid cycle) 또는 크렙스 회로(Kreb’s cycle))를 포함하는데, 이 회로는 산화된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)로부터 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NADH)를 발생시키고 산화된 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD)로부터 환원된 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FADH2)를 발생시킬 뿐만 아니라 NADH와 FADH2가 NAD<+> 및 FAD로 산화되는 산화적 인산화를 한다.
NADH의 산화에 의해 방출되는 전자는 호흡 사슬로 알려진 일련의 단백질 복합체(복합체 I, 복합체 II, 복합체 III 및 복합체 IV)로 전달된다. 숙신산의 산화는 복합체 II(숙신산 탈수소효소 복합체)에서 발생하고 FAD는 숙신산 탈수소효소 복합체(복합체 II) 내의 보결 분자단(prosthetic group)이다. 상기 호흡 복합체는 미토콘드리온의 내막에 끼워져 있다. 사슬 끝에서, 복합체 IV는 전자를 산소로 전달하는데, 산소는 물로 환원된다. 이들 전자가 복합체를 횡단하면서 방출된 에너지는 미토콘드리온 내막을 가로질러 양성자 구배를 발생시키는데 사용되고, 이것은 상기 내막을 가로질러 전기화학적 포텐셜을 발생시킨다. 다른 단백질 복합체인 복합체 V(복합체 I, II, III 및 IV와 직접적으로 연관되어 있지 않다)는 ADP를 ATP로 전환하기 위해 전기화학적 기울기에 의해 저장된 에너지를 사용한다.
시트르산 회로 및 산화적 인산화는 해당작용에 의해 진행되는데, 해당작용은 글루코스(glucose) 분자가 피루브산(pyruvate) 두 분자로 분해되는 과정으로, 글루코스 분자당 ATP 두 분자가 순 발생(net generation)한다. 그 후 피루브산 분자들은 미토콘드리아로 들어가는데, 여기서 피루브산 분자들은 산화적 인산화에 의해 CO2 및 H2O로 완전히 산화된다(전반적인 과정은 호기성 호흡으로 알려져 있다). 두 분자의 피루브산이 이산화탄소와 물로 완전한 산화되는 과정은 글루코스를 두 분자의 피루브산으로 전환시킴으로써 발생하는 2 분자의 ATP에 부가하여, 대략 최소 28-29 분자의 ATP를 수득한다. 만약 산소가 사용이 불가능할 경우, 피루브산 분자는 미토콘드리아로 진입하지 않고, 혐기성 호흡의 과정에서 젖산으로 전환된다.
글루코스(glucose) 분자 당 전체 순 수율(net yeild)은 대략적으로 최소 30-31 ATP 분자이다. ATP는 세포 내의 거의 다른 모든 생화학적 반응에 직접적 또는 간접적으로 에너지를 공급하는데 사용된다. 따라서, 호기성 호흡동안 산화적 인산화에 의해 기여되는 최소 (대략적으로) 28 또는 29 분자의 잉여 ATP는 세포의 적절한 기능수행에 중요하다. 산소 결핍은 호기성 호흡을 저해하고 대부분의 모든 호기성 유기체를 죽음에 이르게 할 것이다; 효모같은 몇몇 유기체들은 호기성 또는 혐기성 호흡을 사용하여 생존할 수 있다.
유기체 내 세포에서 일시적으로 산소가 부족해지면, 혐기성 호흡이 산소가 다시 사용가능해질 때까지 사용되거나 세포가 죽는다. 해당작용동안 발생하는 피루브산(pyruvate)은 혐기성 호흡과정동안 젖산으로 전환된다. 젖산의 발생은 산소가 근육 세포로 공급될 수 없을 때, 활동 집중 기간 중 근육의 피로로 인한 것으로 간주되고 있다. 산소가 다시 사용가능해질 때, 젖산은 산화적 인산화에서 사용하기 위해 피루브산으로 다시 전환된다.
미토콘드리아 기능장애는 다양한 질병 상태에 기여한다. 몇 가지 미토콘드리아 질병은 미토콘드리아의 유전체 또는 핵 내 변이 또는 결실에 의한 것이다. 만약 세포 내 미토콘드리아의 역치 비율(threshold proportion)이 불완전하고, 조직 내 이러한 세포의 역치 비율이 결함이 있는 미토콘드리아를 가지고 있다면, 조직 또는 기관의 기능장애 증상으로 이어질 수 있다. 다른 조직들이 관여한 정도에 따라, 사실상 임의의 조직이 영향을 받을 수 있고, 매우 다양한 증상이 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 사용
본 발명의 화합물들은 향상되거나 회복된 에너지 생산(ATP)이 요구되는 임의의 상황에서 사용될 수 있다. 예를 들어 증가된 미토콘드리아 ATP-생산이나 약인성 미토콘드리아 기능장애 또는 젖산증의 회복과 같은 미토콘드리아 기능의 회복 및 암, 당뇨, 극심한 기아, 내독소혈증, 패혈증, 감소된 청각 및 시력, 전신염증반응증후군 및 다발성 장기 기능장애 증후군의 치료에 잠재적인 효과가 있는 모든 임상 질환(clinical conditions)들이다. 상기 화합물들은 또한 저산소증, 천식, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 협심증, 급성 신부전, 관상동맥 혈전증 및 심방 세동 치료용 또는 재관류 손상 저해 또는 제한에 유용할 것이다.
특히, 본 발명의 화합물들은 의약용, 특히 미토콘드리아-관련 질환, 질병 또는 장애의 치료나 예방 또는 화장용으로 사용될 수 있다.
미토콘드리아의 기능장애는 또한 세뇨관성 산증; 운동 신경 질환; 다른 신경성 질환; 간질; 유전 질환; 헌팅턴병; 기분장애; 정신분열증; 양극성 장애; 연령-연관 질환; 뇌졸중; 황반변성; 당뇨; 및 암과 관련하여 설명된다.
미토콘드리아 관련 장애 또는 질병용의 본 발명의 화합물들
본 발명에 따른 화합물들은 다음에서 선택되는 미토콘드리아-관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다:
·알퍼스병(진행성 영아 폴리오디스트로피)
·루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis(ALS))
·자폐증
·바쓰 증후군(치명적인 영아 심근증)
·베타-산화 결함
·생물에너지 대사 결핍
·카르티닌-아실-카르티닌 결핍
·카르티닌 결핍
·크레아틴 결핍 증후군(대뇌 크레아틴 결핍 증후군(CCDS)은 구아니디노아세트산 메틸전달효소 결핍(GAMT 결핍), L-아르기닌;글리신 아미디노전달효소 결핍(AGAT 결핍) 및 SLC6A8-연관 크레아틴 수송체 결핍(SLC6A8 결핍)을 포함한다)
·코엔자임 Q10 결핍
·복합체 I 결핍(NADH 탈수소효소(NADH-CoQ 환원효소 결핍)
·복합체 II 결핍(숙신산 탈수소효소 결핍)
·복합체 III 결핍(유비퀴논-시토크롬 c 산화환원효소 결핍)
·복합체 IV 결핍/COX 결핍(시토크롬 c 산화효소 결핍은 호흡사슬의 복합체 IV에서의 결함에 의한 것이다)
·복합체 V 결핍(ATP 합성효소 결핍)
·COX 결핍
·CPEO(만성 진행성 외안근 마비)
·CPT I 결핍
·CPT II 결핍
·프리드라이히 운동실조(Friedreich’s ataxia)(FRDA 또는 FA)
·II형 글루타르산뇨
·KSS(컨스-세르 증후군)
·젖산증
·LCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)
·LCHAD
·리하이병 또는 증후군(Leigh Disease or Syndrome)(아급성 괴사성 뇌척수장애)
·LHON(레베르 유전 시신경병증)
·루프트병
·MCAD(중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)
·MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드)
·MERRF(근육간대경련발작 및 불균일 적색 섬유병)
·MIRAS(미토콘드리아 열성 운동실조증)
·미토콘드리아 세포변성
·미토콘드리아 DNA 감소
·뇌근병증 및 뇌척수장애를 포함하는 미토콘드리아 뇌병증
·미토콘드리아 근육병증
·MNGIE(근신경위장장애 및 뇌병증)
·NARP(신경통, 운동실조 및 망막색소변성증)
·파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅턴병 연관 신경퇴행성 장애
·피어슨 증후군
·피루브산 카르복실라아제 결핍
·피루브산 탈수소효소 결핍
·POLG 변이
·호흡사슬 결핍
·SCAD(경쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)
·SCHAD(경쇄 L-3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소(SCHAD) 결핍, 3-하이드록시 아실 CoA 탈수소효소 결핍(HADH)으로도 지칭됨)
·VLCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)
·당뇨
·극심한 기아
·내독소혈증
·패혈증
·전신성염증반응증후군(SIRS)
·다발성 장기 부전
United Mitochondrial Disease Foundation(www.umdf.org)의 웹페이지의 정보와 관련하여, 상기 언급된 질병 몇 가지는 다음에서 더욱 자세히 다뤄진다:
복합체 I 결핍: 미토콘드리온 내부는 네 가지 연쇄 반응(복합체 I-IV)을 따라 전자를 수송하는 단백질들의 그룹이고, 이로 인해 에너지를 생산한다. 이 연쇄반응은 전자전달계로 알려져 있다. 다섯 번째 그룹(복합체 V)은 ATP를 대량으로 생산한다. 이와 함께, 전자전달계 및 ATP 합성효소는 호흡 사슬을 형성하고 전반적인 과정은 산화적 인산화 또는 OXPHOS로 알려져 있다.
복합체 I, 이 연쇄반응의 첫 번째 단계는, 미토콘드리아 이상(mitochondrial abnormalities)에 대한 가장 일반적인 부위이고, 호흡 사슬 결핍의 3분의 1정도로 나타난다. 보통 태어났을 때나 초기 유년기 때 나타나는 복합체 I 결핍은 주로 진행성 신경퇴행성 장애이고, 특히 뇌, 심장, 간 및 골격근과 같이 높은 에너지 수준을 요구하는 장기와 조직에서 다양한 임상 증상의 원인이다. 많은 특정 미토콘드리아 장애는 레베르 유전 시신경병증(LHON), MELAS, MERRF 및 리하이 증후군(Leigh Syndrome)(LS)을 포함하는 복합체 I 결핍과 연관되어 있다. MELAS는 미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드(mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)를 나타내고 MERRF는 불균일 적색 섬유를 동반하는 근육간대경련발작(myoclonic epilepsy with ragged red fibers)을 나타낸다.
LHON은 평균 27세에서 34세 사이에 발생하는 시각상실로 특징지을 수 있다; 시각상실은 두 눈이 동시에, 또는 순차적으로(한쪽 눈은 다른 한쪽 눈에 이어 평균 두 달 후에 시각상실이 발생할 것임) 발생할 수 있다. 심장 이상 및 신경학적 합병증과 같은 다른 증상들이 또한 발생할 수 있다.
복합체 I 결핍의 세 가지 주요 형태가 있다:
i) 치명적인 영아 전신성 장애 - 어려운 근긴장(poor muscle tone), 발달 지연, 심장병, 젖산증 및 호흡 부전에 의해 특징지어진다.
ii) 근병증(근육 질환) - 유년기 또는 성인기에 시작하고, 근육 약화(weakness) 또는 운동불내성(exercise intolerance)으로 특징지어진다.
iii) 미토콘드리아 뇌근병증(뇌 및 근육 질환) - 유년기 또는 성인기에 시작하고 눈 근육 마비, 망막색소변성(망막 색소가 시력감퇴와 함께 변화한다), 청력손실, 감각신경병증(감각기관을 포함하는 신경 손상), 발작, 치매, 운동 실조(비정상적 근육 협응) 및 불수의운동을 포함할 수 있는 다양한 증상의 조합을 포함한다. 이러한 복합체 I 결핍의 형태는 리하이 증후군(Leigh Syndrome) 및 MELAS를 야기할 수 있다.
복합체 I 결핍의 대부분의 경우는 상염색체 열성 유전(모계와 부계 모두로부터 유래된 결함이 있는 핵 유전자의 조합)으로부터 유래된다. 약간 빈번하게, 이 장애는 모계 유전되거나 특발성(sporadic)이고 유전적 결함은 미토콘드리아 DNA에 있다.
치료: 모든 미토콘드리아 질환에서, 복합체 I 결핍에 대해 현재까지는 치료방법이 없다. 효과적이거나 효과적이지 않을 수 있는 많은 치료방법들은 리보플라빈(riboflavin), 티아민(thiamine), 비오틴(biotin), 코엔자임 Q10, 카르니틴 및 케톤체생성 식이요법(ketogenic diet)과 같은 대사성 치료법을 포함할 수 있다. 영아 전신성 장애 형태에 대한 치료법은 성공적이지 못하다.
복합체 I 환자에 대한 임상 경과 및 예후는 매우 다양하고 특정 유전적 결함, 발병 시기, 연관된 장기 및 다른 요인들에 달려있을 것이다.
복합체 III 결핍 : 본 증상은 네 가지의 주요 형태를 포함한다:
i) 치명적인 영아 뇌근병증, 선천적 젖산증, 저혈압, 영양실조 자세, 발작 및 혼수상태. 근육 조직 내 불균일 적색섬유가 일반적이다.
ii) 후기 발병(유년기에서 성인기)의 뇌근병증: 허약(weakness), 저신장, 운동 실조, 치매, 청각손실, 감각신경병증, 망막색소변성 및 추체로징후(pyramidal signs)의 다양한 조합들. 불균일 적색섬유가 일반적이다. 젖산증이 발병가능하다.
iii) 고착성 허약(fixed weakness)으로 진행하는 운동불내성을 동반한 근병증. 불균일 적색섬유가 일반적이다. 젖산증이 발병가능하다.
iv) 영아 조직구 심근병증(infantile histiocytoid cardiomyopathy).
복합체 IV 결핍/COX 결핍: 본 증상은 두 가지 주요 형태를 포함한다:
1. 뇌근병증 : 일반적으로 처음 6개월에서 12개월 사이에는 정상이고 이후에 발달 퇴행, 운동 실조, 젖산증, 시신경위축, 안근마비, 안진증, 긴장 이상, 추체로징후 및 호흡 문제를 보인다. 빈번한 발작. 리하이 증후군(Leigh Syndrome)을 야기할 수 있다.
2. 근병증 : 두 가지 주요 이형(variants):
1. 치명적인 영아 근병증: 태어난 직후에 발생할 수 있고 저혈압, 허약, 젖산증, 불균일-적색섬유, 호흡 부전 및 신장 문제가 동반된다.
2. 양성 영아 근병증: 태어난 직후에 발생할 수 있고, 저혈압, 허약, 젖산증, 불균일-적색섬유, 호흡 문제가 동반되지만, (만약 유아가 생존한다면) 자발적인 개선이 이어진다.
KSS(컨스-세르 증후군): KSS는 서서히 진행되는 전신성 미토콘드리아 질환으로 보통 눈꺼풀의 처짐(안검하수)으로 시작한다. 다른 눈 근육들이 결과적으로 관여되어, 눈 운동의 마비를 초래한다. 망막 퇴행은 주로 불빛이 어두운 환경에서 응시의 어려움을 야기시킨다.
KSS는 세 가지 주요 특성으로 특징지어진다:
·영아기나 성인기에 발생할 수 있으나 일반적으로 20세 이전에 발병한다
·특정 눈 근육의 마비(만성 진행성 외부 안근마비(chronic progressive external ophthalmoplegia)-CPEO로 불리움)
·비정상 색소 물질의 축적을 야기하는 망막의 퇴행(망막색소변성)
아울러, 다음에 오는 하나 또는 그 이상의 질환들이 존재한다:
·심장 내 전기적 신호의 차단(심전도 결함)
·증가된 뇌척수액 단백질
·운동의 비협응(운동 실조)
KSS 환자들은 또한 난청, 치매, 신장 기능장애 및 근육 약화와 같은 문제들을 가질 수 있다. 성장 저해, 저신장 또는 당뇨를 포함하는 내분비계 이상이 또한 분명해질 수 있다.
KSS는 희귀질환이다. KSS는 일반적으로 세포 핵의 DNA에서보다, 미토콘드리아의 DNA(mtDNA) 내 유전물질의 단일 대량 결실(손실)에 의해 야기된다. 150 종이 넘는 이러한 결실은 일반적으로 자발적으로 발생한다. 덜 빈번하게, 변이는 모계에 의해 전달된다.
모든 미토콘드리아 질환에서와 마찬가지로, KSS에 대한 치료법은 존재하지 않는다.
치료법은 증상의 형태 및 관여하는 장기를 기반으로 하고 코엔자임 Q10, 당뇨병을 위한 인슐린, 심장약 및 사람을 살릴 수 있는 심장박동 조율기를 포함할 수 있다. 처지는 눈꺼풀에 대한 외과 수술은 고려될 수 있으나 안과 수술 센터 내 전문가에 의해 진행되어야 한다.
KSS는 서서히 진행되고 심각도(severity)에 따라 예후가 다양하다. 30 또는 40세에서 사망이 일반적이고 기관계 부전으로 인한 것일 수 있다.
리하이병 또는 증후군(Leigh Disease or Syndrome)(아급성 괴사성 뇌척수장애): 증상: 발작, 저혈압, 피로, 안진증(nystagmus), 약화된 반사신경, 섭식 및 연하 장애, 호흡 문제, 약화된 운동 기능, 운동 실조.
원인: 피루브산 탈수소효소 결핍, 복합체 I 결핍, 복합체 II 결핍, 복합체 IV/COX 결핍, NARP.
리하이 질환(Leigh’s Disease)은 보통 바이러스 감염 이후에, 영아기나 유년기 때 일반적으로 발병하는 진행성 신경대사장애지만 청소년기 및 성인기 때 또한 발생할 수 있다. 뇌, 특히 중뇌 및 뇌간에서 가시적으로 괴사하는(죽었거나 죽어가는 조직) 병변에 의해 MRI 상에서 특징지어진다.
유아는 보통 태어났을 때는 정상으로 나타나지만 일반적으로 태어난 후 몇 개월 이내에서부터 2세 사이에서 증상을 보이기 시작하지만, 시기는 더 빠르거나 느릴 수 있다. 초기 증상은 흡입(sucking), 머리 조절, 걷기 및 말하기와 같은 기본 기능의 소실을 포함할 수 있다. 이들은 조급증(irritability), 식욕감퇴, 구토 및 발작과 같은 다른 문제들이 동반될 수 있다. 몇 가지 기능들은 급격히 감소하거나 일시적으로 회복되는 시기가 있을 수 있다. 궁극적으로, 유아는 또한 심장, 신장, 시각 및 호흡 합병증을 가질 수 있다. 리하이병을 야기시키는 하나 이상의 결함이 있다. 이는 피루브산 탈수소효소(PDHC) 결핍 및 호흡 사슬 효소 결함 - 복합체 I, II, IV 및 V를 포함한다. 상기 결함에 따라, 유전 경향은 X-연관 우성(X 염색체의 결함 및 보통 남성에게서만 발생하는 질병), 상염색체 열성(모계 및 부계 모두로부터 유래된 유전자의 유전) 및 모계(모계에서만 유래)일 수 있다. 또한 전혀 유전되지 않는 자발적인 경우가 있을 수 있다.
리하이병에 대한 치료법은 존재하지 않는다. 치료법은 일반적으로 흔히 “칵테일” 배합에서 비타민 및 보충제 치료법의 변화(variations)를 포함하고, 부분적으로만 효과가 있다. 다양한 원료 부위(resource site)는 티아민(thiamine), 코엔자임 Q10, 리보플라빈(riboflavin), 비오틴(biotin), 크레아틴(creatine), 숙신산(succinate) 및 이데베논(idebenone)의 가능한 사용을 포함한다. 디클로로아세트산(dichloroacetate)(DCA)같은 실험적인 약물은 또한 몇몇 의원에서 시도되고 있다. 몇 가지 경우에서, 특정 식이요법이 주문될 수 있고 대사성 장애에 해박한 영양사에 의해 관리되어야 한다.
리하이병에 대한 예후는 좋지 않다. 결함에 따라, 개개인은 일반적으로 수 년에서 십대 중반까지 생존한다. 리하이-유사 증후군으로 진단받은 사람 또는 성인기까지 증상을 보이지 않는 사람들은 오래 생존하는 경향이 있다.
MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작-유사 에피소드):
증상: 저신장, 발작, 신경학적 결손에 집중된 발작-유사 에피소드(stroke-like episodes), 재발성 두통, 인지 퇴행, 질병 진행, 불균일-적색섬유.
원인: 미토콘드리아 DNA 점 돌연변이: A3243G(가장 일반적임)
MELAS - 미토콘드리아 근병증(근육 약화), 뇌병증(뇌 및 중추신경계 질환), 젖산증(혐기성 호흡에서 유래한 산물의 생성) 및 발작-유사 에피소드(stroke-like episodes)(부분적 마비, 부분 시각손실 또는 다른 신경학적 이상).
MELAS는 일반적으로 2세에서 15세 사이에 발병하는 진행성 신경퇴행성 질환이지만 유아기나 성인기만큼 늦게 발병할 수 있다. 초기 증상은 발작-유사 에피소드(stroke-like episodes), 발작, 편두통 및 재발성 구토를 포함할 수 있다.
주로, 환자는 영아기 때 정상으로 나타나지만 저신장인 상태가 일반적이다. 종종 초기 영아기 증상은 발달 지연, 학습 장애 또는 집중력-결핍 장애를 포함할 수 있다. 운동불내성, 사지 허약, 청각손실 및 당뇨는 또한 발작-유사 에피소드(stroke-like episodes)의 발생에 앞설 수 있다.
종종 발작을 동반하는 발작-유사 에피소드(stroke-like episodes)는 MELAS의 특징 증상이고 부분 마비, 시각손실 및 국소적 신경 결함을 야기한다. 이러한 에피소드들의 점차적인 축적성 효과는 종종 운동 기능의 상실(말하기, 운동 및 섭식), 악화된 감각(시각 손실 및 신체 감각의 손실) 및 정신악화(치매)의 다양한 조합을 초래한다. MELAS 환자는 또한 근육 약화, 말초신경장애, 당뇨, 청각손실, 심장 및 신장 문제 및 소화이상을 포함하는 추가적인 증상을 겪을 수 있다. 젖산은 주로 혈액, 뇌척수액 또는 두 가지 모두에 높은 수준으로 축적한다.
MELAS는 미토콘드리아 내 DNA에 결함으로 인해 모계 유전된다. MELAS를 야기시킬 수 있는 최소 17가지의 다른 변이들이 존재한다. 현재까지 가장 일반적인 변이는 A3243G 변이로 상기 케이스의 약 80%를 차지한다.
MELAS에 대한 특정 치료법은 존재하지 않는다. 비록 임상적인 시도들이 치료법들의 효능을 증명하지 못했지만, 일반적인 치료법들은 CoQ10, 크레아틴(creatine), 필로퀴논(phylloquinone) 및 다른 비타민과 보충제같은 대사성 치료법들을 포함할 수 있다. 발작 약물 및 인슐린같은 약물은 추가적인 증상 관리에 요구된다. 근육 기능장애를 갖고 있는 몇몇 환자들은 적당하게 감독받는 운동으로부터 효과를 얻을 수 있다. 선택한 케이스 중에서, 다른 치료법들은 디클로로아세테이트(dichloroacetate)(DCA) 및 메나디온(menadione)을 포함하여 처방될 수 있지만, 이들이 유해한 부작용을 갖는다는 잠재성으로 인해 주로 사용되지는 않는다.
MELAS에 대한 예후는 좋지 않다. 일반적으로, 10세에서 35세 사이에 사망하지만 몇몇 환자들은 더 오래 생존한다. 사망은 진행성 치매와 근육 약화 또는 심장이나 신장과 같은 다른 영향받는 장기에서 유래한 합병증으로 인한 일반적인 신체 소모의 결과로 초래될 수 있다.
MERRF는 일반적으로 유년기에 발생하는 진행성 전신성 증후군이지만, 성인기에 발병할 수 있다. 진행률은 광범위하다. 발병 및 증상의 정도는 병에 걸린 자녀들에 따라 다를 수 있다.
MERRF의 전형적인 특성은 다음을 포함한다:
·간대성 근경련(myoclonus)(일시적, 급성, 연축성 근육 경련) - 가장 특징적인 증상
·간질성 발작
·운동 실조(악화된 협응)
·불균일-적색섬유(MERRF를 겪는 환자 및 다른 미토콘드리아 장애를 갖는 환자의 근육 생검에서 관찰되는 특징적인 미세적 이상)
추가적인 증상은 청각손실, 젖산증(혈액 내에서 증가된 젖산 수준), 저신장, 운동불내성, 치매, 심장 질환, 눈 이상 및 언어 장애를 포함할 수 있다.
비록 MERRF의 몇 가지 케이스들은 특발성이지만, 대부분의 경우는 미토콘드리아 내 변이로 인해 모계 유전된 것이다. 가장 일반적인 MERRF 변이는 A8344G이고, 이는 상기 케이스에서 80% 이상을 차지한다. 네 가지의 다른 미토콘드리아 DNA 변이는 MERRF를 야기시키는 것으로 보고되었다. 어머니가 그녀의 MERRF 변이를 그녀의 모든 후손에게 전달하지만, 후손 중 몇몇은 증상이 전혀 나타나지 않을 수 있다.
모든 미토콘드리아 장애와 같이, MERRF는 치료법이 존재하지 않는다. 치료법은 “칵테일” 조합(cocktail combination) 내의 코엔자임 Q10, L-카르니틴 및 다양한 비타민들을 포함할 수 있다. 발작의 관리는 일반적으로 항경련제를 필요로 한다. 다른 증상의 조절을 위한 약제들이 또한 필요할 수 있다.
MERRF에 대한 예후는 발병 시기, 증상의 형태 및 심각도, 관여된 장기 및 다른 요인들에 따라 매우 다양하다.
미토콘드리아 DNA 결함: 본 증상은 세 가지 주요 형태를 포함한다:
1. 선천성 근병증: 신생아 허약, 보조 환기(assisted ventilation)을 필요로 하는 저혈압, 가능한 신기능 장애(renal dysfunction). 심각한 젖산증, 두드러진 불균일-적색섬유. 한 살 이전에 일반적으로 발생하는 호흡 부전으로 인한 사망.
2. 영아 근병증: 한 살까지의 정상 초기 발달 후에 이어지는, 호흡 부전 및 전형적으로 몇 년 이내에 사망을 야기하는 허약 발생 및 급격한 악화.
3. 간장병(hepatopathy): 비대하진 간 및 난치성 간부전, 근병증. 심각한 젖산증. 전형적으로 태어난 후 일 년 이내에 사망한다.
프리드라이히 운동실조(Friedreich’s ataxia)
프리드라이히 운동실조(FRDA 또는 FA)는 프라탁신(frataxin) 단백질의 감소된 수준으로 야기된 상염색체 열성 신경퇴행성 및 심장퇴행성 장애이다. 프라탁신은 미토콘드리아의 호흡-사슬 복합체 내 철-황 클러스터(iron-sulfur cluster)의 결집(assembly)에 중요하다. 미국 내 FRDA의 유병(prevalence)의 추정치는 22,000-29,000명 당 1명에서 50,000명 당 1명에 이른다(www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm 참조). 상기 질환은 수의운동 협응의 진행성 손실(운동실조) 및 심장 합병증을 야기시킨다. 증상들은 전형적으로 유년기 때 시작하고, 상기 질환은 환자가 나이가 들수록 계속해서 악화된다; 환자들은 궁극적으로 운동 장애로 인해 휠체어 신세를 지게 된다.
결함이 있는 미토콘드리아가 유전된 것으로 연관된 선천적 장애와 더불어, 후천적인 미토콘드리아 기능장애는 파킨슨병, 알츠하이머병 및 헌팅턴병 같이 노화와 관련된 신경퇴행성 장애 질환에 기여하는 것으로 예상되어 왔다. 미토콘드리아 DNA 내 체세포돌연변이의 발생은 노화와 함께 지수적으로 증가한다; 줄어든 호흡 사슬 활동은 노화가 온 사람들 누구에게서나 발견된다. 미토콘드리아 기능장애는 또한 흥분성독성(excitotoxicity), 신경 손상, 발작, 뇌졸중(stroke) 및 허혈과 관련되어 있는 뇌졸중(cerebral vascular accidents)에 연관되어 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 함께 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그 제형은 임의의 종래 방법에 의해 투여될 수 있으며 예를 들어 의료 장치(예: 스텐트)를 통해 흡입 또는 주사(피하 또는 근육내 주사)로 비경구적, 경구적, (구강, 혀 밑 또는 경피를 포함하여)국소적으로 투여될 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 치료법은 기간에 따라 일회량(single dose) 또는 복수량(a plurality of doses)으로 구성될 수 있다.
치료법은 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 등으로 투여될 수 있다. 상기 치료법은 또한 한 방울씩 정맥 내로 투여하는 것과 같은 연속적 투여가 될 수 있다.
본 발명의 화합물이 단독으로 투여될 수 있으나, 하나 또는 그 이상의 허용가능한 담체와 함께 약제학적 제형으로써 제공되는 것이 더 바람직하다. 상기 담체는 반드시 본 발명의 화합물과 양립되고 대상자에게 해가되지 않는 소위 “허용가능”해야 한다. 적합한 담체의 예시는 하기에 더 상세하게 설명되어 있다.
상기 제형은 유닛 복용량 형태(unit dosage form)로 용이하게 제공될 수 있고 약학계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 준비될 수 있다. 이러한 방법들은 하나 또는 그 이상의 부성분(accessory ingredients)을 구성하는 담체와 유효성분(본 발명의 화합물)을 결합시키는(bringing into association) 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 제형은 균일하고 직접적으로(intimately) 유효성분과 액체 담체 또는 미세하게 분해된 고체 담체 또는 둘 모두를 결합시키고, 필요하다면 그 산물을 성형(shaping)함으로써 준비된다.
본 발명의 화합물은 선택적으로 비-독성 유기물 또는 무기물, 산 또는 염, 부가염의 형태인, 유효성분을 포함하는 약제학적 제형으로, 약제학적으로 허용가능한 정량 형태로 정맥내, 경구적 또는 임의의 비경구적인 경로에 의해 보통 투여될 것이다. 투여 경로뿐만 아니라 장애 및 처치되는 환자에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 한다; 따라서, 세균 및 곰팡이 같은 미생물들의 오염 활성에 대비하여 보존되는 것이 바람직하다. 상기 담체는 물, 에탄올, 폴리올(polyol)(예: 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 액체 폴리에틸렌 글리콜(liquid polyethylene glycol)), 식물성 기름 및 이들의 적합한 혼합물 등을 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한 즉각적인-, 지연된- 또는 조절된-방출을 위해, 정제(tablets), 캡슐, 오뷸(ovules), 엘릭서(elixirs), 용액 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 경구적으로 또는 혀 밑으로 투여될 수 있고, 화합물은 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
구강 투여에 적합한 본 발명의 화합물에 따른 제형은 캡슐, 카시에(cachets) 또는 정제같은 개별 단위로 제공될 수 있으며, 각각은 정해진 양의 유효성분을 분말 또는 과립; 수용액 또는 비-수용액 내의 용액 또는 현탁액; 또는 수중 유형 액체 에멀젼(oil-in-water liquid emulsion)이나 유중 수형 액체 에멀젼(water-in-oil liquid emulsion)으로 포함한다. 상기 유효성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로 제공될 수 있다.
구강 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 또한 N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide)와 같은 첨가제, 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)과 같은 유처리제, 계면활성제 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 포살 50 PG(Phosal 50 PG)(포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 소야-지방산(soya-fatty acids), 에탄올(ethanol), 모노/디글리세라이드(mono/diglycerides), 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 아스코르빌 팔미트산(ascorbyl palmitate)으로 구성)와 같은 가용화제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 또한 에멀젼의 형태일 수 있고, 여기서 화학식 1에 따른 화합물은 수용성 유형 에멀젼(aqueous oil emulsion)으로 제공될 수 있다. 기름은 콩기름 또는 홍화유(safflower oil), 코코넛 기름, 팜유와 같은 중쇄 트리글리세라이드(medium chain triglyceride)(MCT-기름) 또는 이들의 조합과 같은 기름-유사 물질일 수 있다.
정제(Tablets)는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 락토오스(lactose)(예: 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate) 또는 락토오스 무수물(lactose anhydrous)), 시트르산 나트륨(sodium cirrate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 이염기성 인산 칼슘(dibasic calcium phosphate) 및 글리신(glycine)과 같은 첨가제, 부틸레이티드하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene)(E321), 크로스포비돈(crospovidone), 하이프로멜로오스(hypromellose), 녹말(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 녹말 글리콜산 나트륨(sodium starch glycollate), 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium) 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕괴제(disintegrants) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)(HPMC), 하이드록시-프로필셀룰로오스(hydroxy-propylcellulose)(HPC), 마크로골 8000(macrogol 8000), 수크로오스(sucrose), 젤라틴(gelatin) 및 아카시아(acacia)와 같은 과립 결합제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아르산(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate) 및 탈크(talc)같은 윤활제가 포함될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부성분과 함께, 압축 또는 몰딩(moulding)함으로써 제조될 수 있다. 압축정(compressed tablets)은 선택적으로 결합제(예: 포비돈(povidone), 젤라틴(gelatin), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose)), 윤활유, 불활성 희석제(inert diluent), 보존제, 붕괴제(예: 녹말 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 교차결합된 포비돈, 교차결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose)), 표면-활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형의 유효성분을 적합한 기계로 압축함으로써 제조될 수 있다. 습제 정제(moulded tablets)는 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제들은 선택적으로 코팅되거나 금이 그어질 수 있고(scored), 필요한 방출 프로파일(desired release profile)을 제공하기 위해 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)와 같은 성분을 사용하여, 유효성분을 서서히 또는 조절하여 방출시키도록 만들어질 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐 내의 필러(fillers)로 사용될 수 있다. 이와 관련한 바람직한 첨가제는 락토오스, 녹말, 셀룰로오스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycols)을 포함한다. 수용성 현탁액 및/또는 엘릭서에 대해, 본 발명의 화합물들은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와, 에멀젼화제 및/또는 현탁제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린 및 이들의 혼합물과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
구강에서 국소적인 투여에 적합한 제형은, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)인 향미 베이스(flavoured basis)에 상기 유효성분을 포함하는 정제(lozenges); 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스(inert basis)에 상기 유효성분을 포함하는 알약(pastilles); 및 적합한 액체 담체에 상기 유효성분을 포함하는 구강-세척제를 포함한다.
국소적 투여에 적용되는 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 파우더, 용액, 페이스트(pastes), 젤, 포화 드레싱(impregnated dressigns), 스프레이, 에어로졸 또는 오일, 경피적 장치(transdermal devices), 살포제 등과 같이 제조될 수 있다. 상기 조성물들은 활성화제를 포함하여 통상적인 방법을 통해 준비될 수 있다. 따라서, 조성물들은 또한 보존제, 약물 침투를 돕기 위한 용매, 크림 또는 연고 진정제 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알코올(oleyl alcohol)같은 양립가능한 통상적인 담체 및 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 담체들은 조성물의 약 1%에서 약 98%까지 존재할 수 있다. 더 일반적으로는 조성물의 약 80%까지 형성할 것이다. 예시로서만, 크림 또는 연고는 화합물 중량의 약 5-10%의 충분한 양의 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써, 필요한 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생산하기 위해 충분한 양으로 준비된다.
경피적 투여에 적용되는 약제학적 조성물은 오랜기간동안 대상자의 표피와 밀접하게 접촉하는 상태를 유지시키고자 개별 패치로 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성화제는 이온 도입법(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
조직 외부, 예를 들어 입과 피부에 적용하기 위해, 조성물들은 바람직하게 국소적 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 만들어질 때, 상기 활성화제는 파라핀성(paraffinic)이거나 물-혼화성 연고 베이스(water-miscible ointment base)와 사용될 수 있다.
선택적으로, 상기 활성화제는 수중 유형 크림 베이스 또는 유중 수형 베이스와 크림으로 만들어질 수 있다.
비경구적 적용을 위해, 유동체 단위 투여 형태(fluid unit dosage forms)는 유효성분 및 물, 알코올, 폴리올(polyol), 글리세린(glycerine), 및 식물성 기름과 같은 멸균 비히클(sterile vehicle)을 이용하여 제조된다. 물이 바람직하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 유효성분은 비히클 및 사용된 농도에 따라 비히클 내에서 콜로이달(colloidal), 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 상기 유효성분은 주사를 위해 물에 용해될 수 있고 적합한 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule) 및 실링(sealing) 내로 채워지기 전에 필터 멸균될 수 있다.
유리하게, 국소 마취제, 보존제 및 완충제같은 약물은 비히클(vehicle)에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 상기 조성물은 바이알(vial) 내로 채워진 후에 얼려질 수 있고 물은 진공 상태 하에서 제거된다. 동결건조된 분말은 그 다음에 바이알 내에서 밀봉되고 주사를 위한 물이 수반된 바이알은 사용 전에 액체를 복원하기 위해 공급될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물들은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 게다가, 상기 조성물들은 멸균 주사용액 또는 분산액같은 임시적인 조제용물질(extemporaneous preparation)을 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주사형은 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성(easy syringability)을 위해 실질적으로 유동적이어야 한다.
비경구적 현탁액은 유효성분이 비히클(vehicle) 내에서 용해되는 대신에 현탁되고 멸균은 여과에 의해 수행될 수 없다는 점을 제외하고, 용액에서와 실질적으로 동일한 방법으로 준비된다. 상기 유효성분은 멸균 비히클 내에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)에 노출시켜 멸균될 수 있다. 유리하게, 계면활성제 또는 습윤제는 유효성분의 균일한 분포를(uniform distribution) 촉진시키기 위해 조성물에 포함된다.
특히 상기에서 언급된 성분에 부가하여, 본 발명의 제형은 문제의 제형의 형태와 관련된 기술에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하고, 예를 들어 구강 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다. 이 분야의 숙련된 기술자는 적합한 제형을 선택하는 법과 제조하는 법을 알고 있을 것이다(예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Sciences 18 Ed. 또는 그 후의 에디션을 참조). 이 분야의 숙련된 기술자는 또한 적합한 투여 경로 및 복용량을 선택하는 법을 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 개별 복용량의 최적양 및 간격(spacing)은, 처치되는 질환의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위 및 처치되는 특정 환자의 연령 및 질환에 의해 결정될 것이고, 의료진이 사용될 적절한 복용량을 최종적으로 결정할 것이라는 것을, 이 분야의 숙련된 자는 인지할 수 있을 것이다. 이 복용량은 적절하게 종종 반복될 수 있다. 만약 부작용이 발생하면, 복용량의 양 및/또는 빈도는 보통의 임상 관행에 따라 변경 또는 감소될 수 있다.
본원에서 언급된 모든 % 값은 문맥상 다른 것을 요구하지 않으면 % w/w이다.
본 발명의 화합물들은 모두 숙신산(succinic acid), 숙시닐 코엔자임 A(succinyl coenzyme A) 또는 숙시닐 코엔자임 A의 원형을 유리시키기 위해 생물학적 매질(matrix)에서 변형될 수 있다. 화합물들은 다음과 같이 그렇게 할 수 있다.
R', R'' 또는 R'''가 화학식 2 화합물일 경우, R2를 포함하는 아실(acyl) 그룹은 적절한 효소, 바람직하게는 에스터라아제(esterase)에 의해 쪼개질 수 있다. 이 과정은 카보닐(carbonyl), 이민(imine) 또는 티오카보닐기(thiocarbonyl group)로 자발적으로 전환할 수 있는 하이드록시메틸 에스터(hydroxymethyl ester), 아미노메틸 에스터(aminomethyl ester) 또는 티올메틸 에스터(thiolmethyl ester)와 자유 카르복실산을 유리시킨다. 화학식 1의 한 예로서, A는 R'이 화학식 2인 -OR'이고, B는 H이고, Z는 -CH2CH2-인 경우,
R', R'' 또는 R'''가 화학식 5의 화합물인 경우, 그룹 R10에 대한 치환분(substituent)은 적절한 효소의 작용 또는 생체 내에서 화학적 가수분해를 통해 제거될 수 있다. 화학식 1의 한 예로서, A는 R’이 화학식 5인 OR'이고 B는 H이고 Z는 -CH2CH2-이며, X는 O이고, R8은 H, R9은 Me이고 R10은 O-아세틸(O-acetyl)인 경우,
그룹 R', R'' 또는 R'''가 화학식 7의 화합물일 경우, 상기 그룹은 숙신산을 유리시키기 위해 적절한 효소의 작용 또는 생체 내에서 화학적 가수분해를 통해 제거될 수 있다. 화학식 1의 한 예로서, A는 R'''이 화학식 7인 SR'''이고 B는 H이고 Z는 -CH2CH2-이며, X5는 CO2H이고, R1은 Et인 경우,
선택적으로, 화학식 7의 화합물에 대하여, 상기 화합물 자체가 크렙스 회로 내 숙시닐-CoA(succinyl-CoA)의 자리에 직접 들어갈 수 있다.
본 발명의 다른 양태
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 본원에서 앞서 정의된 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태 및 다음에서 독립적으로 선택되는 하나 또는 그 이상의 제제의 조합(예를 들어 미토콘드리아 기능장애의 치료를 위해)을 제공한다:
·퀴논 유도체(Quinone derivatives), 예: 유비퀴논(Ubiquinone), 이데베논(idebenone), 미토Q(MitoQ)
·비타민, 예: 토코페롤(Tocopherols), 토코트리에놀(Tocotrienols) 및 트로록스(Trolox)(비타민 E), 아스코르브산(Ascorbate)(비타민 C), 티아민(Thiamine)(비타민 B1), 리보플라빈(Riboflavin)(비타민 B2), 니코틴아미드(Nicotinamide)(비타민 B3), 메나디온(Menadione)(비타민 K3)
·비타민에 첨가하는 항산화물, 예: TPP-화합물(미토Q), Sk-화합물, 에피카테킨(Epicatechin), 카테킨(Catechin), 리포산(Lipoic acid), 요산(Uric acid), 멜라토닌(melatonin)
·디클로로아세트산(Dichloroacetate)
·메틸렌 블루(Methylene blue)
·L-아르기닌(L-arginine)
·제토-실러 펩타이드(Szeto-Schiller peptides)
·크레아틴(Creatine)
·벤조디아제핀(Benzodiazepines)
·PGC-1α 모듈레이터
·케톤체 생성 식사
본 발명의 또 다른 양태는 본원에서 개시된 임의의 화합물들은 예를 들어 본원에 개시된 화합물의 부수적인 약제로서 이어서 연속적으로 투여되는(볼루스(bolus)(예: 1 mEq/kg)로서) 탄산나트륨(sodium bicarbonate)과 같은 임의의 다른 화합물들과 함께 투여될 수 있다.
복합체 I 연관 미토콘드리아
산화적
인산화 장애로 인한
젖산증
또는
약인성
부작용
본 발명은 또한 젖산증 및 미트콘드리아-관련 약인성 부작용의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 특히 본 발명에 따른 화합물들은 복합체 I의 상류에서 미토콘드리아-관련 약인성 부작용의 예방 또는 치료에 사용되거나, 다르게 표현하면 본 발명에 따른 발명은 복합체 I의 약인성 직접 저해나 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약인성 효과(예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수송이나 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과와 같으나, 이에 국한되는 것은 아니다)의 예방 또는 치료를 제공한다.
약물에 의해 초래되는 미토콘드리아 독성은 필요한 치료적 효과(예: 암 약물에 의해 초래되는 미토콘드리아 독성)의 일부분이지만, 대부분의 경우 약물에 의해 초래되는 미토콘드리아 독성은 불필요한 효과이다. 미토콘드리아 독성은 산화적 인산화에 의한 미토콘드리아 ATP 형성의 세포 손실을 보상하기 위해 급격하게 해당작용을 증가시킬 수 있다. 이는 증가된 젖산 혈장 수준으로 이어질 수 있고, 만약 과도하게 증가한다면, 치명적일 수 있는, 젖산증으로 이어진다. A형 젖산증은 주로 조직 저산소증과 연관되어 있는 반면에 B형 호기성 젖산증은 약물, 독소 또는 간질환, 당뇨, 암 및 대사의 선천적 이상(예: 미토콘드리아 유전적 결함)과 같은 전신성 장애와 연관되어 있다.
공지된 많은 약물 물질들은 미토콘드리아 호흡(예: 항정신성, 국소마취성 및 항-당뇨성)에 부정적으로 영향을 주고, 이에 따라, 이러한 약물 물질의 사용에 의해 초래되는 부정적인 미토콘드리아 효과를 피하거나 경감시키는데 사용될 수 있는 수단을 찾아내거나 개발할 필요가 있다.
본 발명은 젖산증 및 미토콘드리아-관련 약인성 부작용의 예방용 또는 치료용 화합물들을 제공한다. 특히 숙신산 프로드러그(succinate prodrugs)는 복합체 I의 상류에서 미토콘드리아-관련 약인성 부작용의 예방 또는 치료에 사용되거나, 다르게 표현하면, 본 발명은 복합체 I의 약인성 직접 저해나 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약인성 효과(예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수송이나 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과와 같으나, 이에 국한되는 것은 아니다)를 예방 또는 치료하기 위해 숙신산 프로드러그를 제공한다.
상기에서 언급된 바와 같이, 증가된 젖산 혈장 수준은 미토콘드리아-관련 부작용을 가질 수 있는 약물로 치료된 환자들에게서 종종 관찰된다. 본 발명은 메트포르민(metformin)(2형 당뇨병에 대한 일선 치료법이고, 드문 부작용인 젖산증과 관련되어 있음)이 메트포르민 중독과 관련있는 시기 및 복용량-의존적인 방법으로 복합체 I에서 인간 말초 혈액 세포의 미토콘드리아 기능을 저해한다는 것을 보여주는 실험적 결과를 기반으로 한다. 메트포르민은 시간이 지나면서 온전한 혈소판에 의한 젖산 생성에 유의한 증가를 더 야기시킨다. 본 발명에 따른 화합물들의 사용은 메트포르민-노출된 온전한 혈소판에서의 젖산 생성을 유의하게 감소시킨다. 외인적으로 적용되는, 기질 자체인, 숙신산은 메트포르민-유도 젖산 생성을 감소시키지 않았다.
다른 연구에서, 젖산 생성은 로테논-저해된 혈소판(rotenone-inhibited platelets)(즉, 복합체 I의 기능이 손상된 경우의 질환)에서 수 시간동안 관찰되었다. 본 발명에 따른 (하지만 숙신산은 아닌)화합물들의 사용은 온전한 인간 혈소판의 로테논-유도 젖산 생성을 약화시켰다. 호흡측정학적 실험들은 인간 섬유아세포 및 인간 심장근섬유에서 반복되었고, 혈액 세포에서 보여진 결과들을 확인하였다.
그러므로, 본 발명은 젖산증의 예방용 또는 치료용인 화학식 1에 따른 화합물들을 제공한다. 그러나, 본원에서 보고된 결과들은 복합체 I의 직접적인 저해나 복합체 I의 상류에서의 결함과 연관있는 젖산증을 기반으로 하고 있기 때문에, 본 발명에 따른 화합물들은 복합체 I 상류에서의 미토콘드리아-관련 약인성 부작용의 예방용 또는 치료용에 적합한 것으로 예상된다. 본 발명에 따른 화합물들은 또한 복합체 I의 상류의 대사를 혼란시키는 약물 효과에 대응할 것이다(복합체 I의 간접적 저해는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다).
본 발명에 따른 화합물들은 또한 산업적인 적용, 예를 들어 젖산 형성의 감소나 저해 또는 상업적이거나 산업적인 세포계(cell lines)의 ATP-사용가능성을 증가시키기 위한 시험관 내 적용에서 사용될 수 있다. 예시들은 세포 배양, 장기(organ) 보존 등에서의 사용을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물들은 약인성 미토콘드리아-관련 부작용이나 치료에, 또는 치료에서 에너지(ATP)의 세포 수준을 증가 또는 회복시키기 위해 사용된다. 특히, 상기 화합물들은 직접적 또는 간접적인 약인성 복합체 I 미토콘드리아-관련 부작용의 치료 또는 예방에 사용된다. 특히, 상기 화합물들은 약물 물질에 의해 초래된 젖산증과 같은 젖산증의 치료 또는 예방에 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물과 미토콘드리아-관련 부작용, 특히 약물 물질에 의한 복합체 I의 직접적 또는 간접적 손상에 의해 야기되는 부작용을 초래할 수 있는 약물 물질의 조합에 관한 것이다. 이러한 조합은 미토콘드리아-관련 부작용의 예방성 방지나, 부작용이 나타난 경우, 미토콘드리아-관련 부작용을 경감 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.
하기에 개시된 화합물들은 약인성 부작용, 특히 복합체 I의 직접적 또는 간접적 저해와 관련된 부작용의 치료 또는 예방에 효과적일 것으로 예상된다.
약물 물질들은 복합체 I의 결함, 기능장애 또는 손상을 일으키는 것으로 알려져 있고/또는 부작용으로써 젖산증을 갖는 것으로 알려진 약물 물질들은:
아세트아미노펜(acetaminophen), 캡사이신(capsaicin)을 포함하는 진통제
아미오다론(amiodarone), 퍼헥실린(perhexiline)을 포함하는 항협심증제
리네졸리드(linezolid), 트로바플록사신(trovafloxacin), 겐타마이신(gentamycin)을 포함하는 항생제
미토마이신 C(mitomycin C), 아드리아마이신(adriamycin)을 포함하는 퀴논(quinones)을 포함하는 항암제
발프록산(valproic acid)을 포함하는 항간질제
메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부틸비구아나이드(butylbiguanide), 트로글리타존(troglitazone) 및 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone)을 포함하는 항당뇨제
피알루리딘(fialuridine)을 포함하는 항B형간염제
항히스타민제
톨카폰(tolcapone)을 포함하는 항파킨슨제
항정신성 리스페리돈(Risperidone)
항정신분열제 조테핀(zotepine), 클로자핀(clozapine)
방부제(antiseptics), 제사급 암모늄 화합물(quaternary ammonium compounds)(QAC)
이소니아지드(isoniazid)를 포함하는 항결핵제
클로피브레이트(clofibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 심바스타틴(simvastatin)을 포함하는 피브레이트(Fibrates)
프로포폴(Propofol)을 포함하는 수면제
면역역제성 질환-조절용 항류마티즘제(DMARD) 레플루노마이드(Leflunomide)
부피바카인(bupivacaine), 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin) 및 리도카인(lidocaine)을 포함하는 국소마취제
단트롤렌(dantrolene)을 포함하는 근육이완제
클로르프로마진(chlorpromazine), 플루페나진(fluphenazine) 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 항정신성 신경이완제를 포함하는 신경이완제
에파비렌즈(efavirenz), 테노포비르(tenofovir), 엠트리시타빈(emtricitabine), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 릴피비린(rilpivirine), 아바카비르(abacavir), 디다노신(didanosine)을 포함하는 NRTI(뉴클레오티드 역전사효소 저해제)
니메설파이드(nimesulfide), 메페나믹산(mefenamic acid), 술린닥(sulindac)을 포함하는 NSAIDs
바비튜릭산(Barbituric acids)이다.
부작용으로 젖산증을 갖는 것으로 알려진 다른 약물 물질들은 베타2-아고니스트(beta2-agonists), 에피네프린(epinephrine), 테오필린(theophylline) 또는 다른 제초제를 포함한다. 알코올 및 코카인(cocaine)은 또한 젖산증을 일으킬 수 있다.
아울러, 본 발명의 화합물들은 또한 복합체 I 결함과 관련되어 있지 않은 경우인 젖산증이라도 상기 젖산증의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있는 것으로 예상된다.
본 발명의 약물 및 화합물들의 조합
본 발명은 또한 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애에 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 및/또는 예방용으로 약물 물질 및 본 발명의 화합물의 조합에 관한 것으로, 여기서
i) 상기 약물 물질은 그 약물 물질이 필요한 질환의 치료에 사용되고,
ii) 상기 본 발명의 화합물은 상기 약물 물질에 의해 초래되거나 초래될 수 있는 부작용들을 예방 또는 경감시키는 데 사용되는데, 여기서 상기 부작용은 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애에 관련있는 젖산증 및 부작용에서 선택된다.
이러한 약물 물질과 본 발명의 임의의 화합물의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 있다. 이에, 본원에 개시된 것을 기반으로 당업자는 본 발명의 요지가 본원에 개시되어 있는 부작용을 피하거나 감소시키기 위한 본 발명의 화합물들의 소중한 특성의 결과물인 것을 이해할 것이다. 따라서, 세포로 들어가서 숙신산(succinate)과 본원에 개시된 부작용들을 갖거나 잠재적으로 갖고 있는 임의의 약물 물질과 결합된 아마도 다른 활성 성분을 전달할 수 있는 본 발명의 화합물들의 잠재적인 용도는 본원 명세서로부터 명백하다.
본 발명은 또한
i) 약물 물질 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 약물 물질은 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 잠재적인 약인성 부작용을 갖는 것이고,
ii) 상기 i)에 개시된 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 약물 물질에 의해 초래되거나 초래될 수 있는 부작용의 예방 또는 경감에 사용되고, 여기서 상기 부작용은 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택된다.
상기 조성물은 두 개의 개별적인 패키지 형태일 수 있다:
약물 물질이나 약물 물질을 포함하는 조성물을 포함하는 제1 패키지 및 본 발명의 화합물이나 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 제2 패키지. 상기 조성물은 또한 상기 약물 물질 및 본 발명의 화합물을 모두 포함하는 단일 조성물이 될 수 있다.
상기 조성물이 두 개의 개별적인 패키지를 포함하는 경우에, 상기 약물 물질 및 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로(예: 구강 투여를 통한 약물 물질 및 비경구적 또는 점막 투여에 의한 본 발명의 화합물)에 의해 투여될 수 있고/또는 필수적으로 동시에 투여될 수 있거나, 상기 약물 물질은 본 발명의 화합물 전에 투여될 수 있거나 반대의 경우일 수도 있다.
키트
본 발명은 또한
i) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 잠재적인 약인성 부작용을 갖는 약물 물질을 포함하는 제1 컨테이너, 및
ii) 약물 물질에 의해 초래되거나 초래될 수 있는, 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는, 부작용의 예방 또는 경감 잠재성을 갖는, 본 발명의 화합물을 포함하는 제2 컨테이너를 포함하는 키트를 제공한다.
부작용의 치료/예방 방법
본 발명은 또한 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 약인성 부작용을 겪는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 부작용을 잠재적으로 초래하는, 약물 물질로 처리되는 질환을 겪는, 환자의 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 젖산증 및 부작용에서 선택되는 약인성 부작용을 예방 또는 경감하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 상기 약물 물질로 치료하기 전, 치료하는 중에 또는 치료한 후에 투여하는 단계를 포함한다.
메트포르민(Metformin)
메트포르민은 비구아나이드(biguanides)계에 속해있는 항당뇨성 약물이다. 메트포르민은 2형 당뇨의 일선 치료법인데, 2형 당뇨는 미국 내 당뇨병 케이스의 약 90%를 차지한다(Golan et al., 2012, Protti et al., 2012b). 상기 항당뇨 효과는 간에서의 글루코스(glucose) 생성을 감소시키고, 말초 조직 내 증가된 글루코스 흡수를 통해 인슐린의 생물학적 효과를 증가시키며, 소장 내로의 글루코스 흡수를 감소시키는 데 기여해왔으나, 상기 활성의 명백한 기작은 완전히 밝혀지지 않았다(Kirpichnikov et al., 2002, Golan et al., 2012). 다른 항당뇨제를 넘어서는 메트포르민의 이점에도 불구하고 부작용으로서 젖산증(LA)의 드문 경우에 관련되어 왔다(Golan et al., 2012). LA는 증가된 음이온 차이, 5 mM 이상의 동맥 혈액 젖산 수준 및 7.35 이하의 pH로 정의된다(Lalau, 2010). 비록 상기 메트포르민-연관 LA의 정확한 발병기전은 아직까지 완전히 밝혀지지 않았으나, 포도당신생성의 저해 및 알라닌(alanine), 피루브산 및 젖산과 같이 이어지는 포도당신생성성 전구체의 축적이 제기되어오고 있다(Salpeter et al., 2010). 다른 사람들은, 그러나, 주요 치료법, 메트포르민-연관 LA의 발생(Protti et al., 2012b, Dykens et al., 2008, Brunmair et al., 2004)뿐만 아니라 글루코스-감소 효과(Owen et al., 2000, El-Mir, 2000) 모두에 대한 주요 요인으로 미토콘드리아 기능과 약물의 간섭을 제안한다. 미토콘드리아 저해의 결과로, 세포는 호기성 대사에서 혐기성 대사로 부분적으로 이동, 상승된 젖산 수준(Owen et al., 2000)으로 이어지는 해당작용이 촉진될 것이다. 메트포르민과 동일한 약물 계열의 또 다른 항당뇨제인, 펜포르민(Phenformin)은, LA의 높은 발병(10000 처리-년(treatment-years) 당 4번)으로 인해 대부분의 국가들의 시장에서 철수되었다. 이에 비해, 메트포르민에 대한 LA 발병은 펜포르민의 발병률의 약 10분의 1 정도이고, 그러므로 보다 나은 치료제인 것으로 간주되고 있다(Sogame et al., 2009, Salpeter et al., 2010). 메트포르민-연관 LA는 심혈관계, 간 또는 신장에 영향을 주는 부수적인 소인적 질환을 갖는 환자들에게서 대부분 보여진다. 이러한 질환에서, 신체로부터 상기 약물 청소율은 손상되고, 제 때에 감지되지 않으면, 메트포르민의 상승하는 혈액 농도로 이어진다(Lalau, 2010, Kirpichnikov et al., 2002). 메트포르민의 사용은 2형 당뇨의 증가하는 유병(prevalence)으로 인해 증가하는 것으로 예상되기 때문에(Protti et al., 2012b) 메트포르민-유도 미토콘드리아 독성 및 LA에 대한 연구가 현재의 그리고 시급한 문제가 된다. 메트포르민의 미토콘드리아 독성에 대한 연구는 일관성없는 결과를 보고한다. Kane et al.(2010)은 생쥐의 골격근 내 생체 내 메트포르민에 의한 기저 호흡 및 최대 호흡 용량의 저해를 감지하지 않았고 Larsen et al.(2012)도 메트포르민-처리된 2형 당뇨 환자의 근육 생검에서 이를 감지하지 않았다. 대조적으로, 다른 사람들은 미토콘드리아에 대한 메트포르민과 펜포르민의 독성 효과 및 동물 조직 내 LA와의 연관성을 설명하였다(Owen et al., 2000, Brunmair et al., 2004, Carvalho et al., 2008, El-Mir, 2000, Dykens et al., 2008, Kane et al., 2010). 인간 조직, 특히 생체 외나 생체 내 조직에 대한 데이터는 드물다. 대부분의 메트포르민과 LA에 대한 인간 데이터는 인간 조직 샘플의 채취의 어려움으로 인해 후향성 연구(retrospective studies)를 기반으로 한다. Protti et al.(2010)에서는, 그러나, 비구아나이드-연관 LA를 가진 환자에서 감소된 전신성 산소 소비를 보고하였고 Protti et al.(2012b) 및 Larsen et al.(2012)은 인간 골격근과 혈소판에서 각각 10 mM 이하의 메트포르민 노출에 대한 시험관 내 미토콘드리아 기능장애를 설명하였다. Protti et al. (2012b)는 더 나아가 메트포르민 1 mM 노출에 대한 인간 혈소판에서의 증가된 젖산 방출에 대해 보고하였다(Protti et al., 2012b). 비록 메트포르민은 치료적 조건에서 이 농도에서 발견되지 않으나, 중독(intoxication)중에 혈액 내에서 이러한 수준에 도달하는 것으로 보여지고 혈장과 비교하여 위장관, 신장, 간, 침샘, 폐, 비장 및 근육에서 7 ~ 10배 축적되는 것으로 알려져 있다(Graham et al., 2011, Bailey, 1992, Schulz and Schmoldt, 2003, Al-Abri et al., 2013, Protti et al., 2012b, Scheen, 1996).
본원에 보고된 연구의 목표는 인간 혈액 세포에서 메트포르민과 펜포르민의 미토콘드리아 독성을 고해상도의 호흡측정학을 사용하여 평가하는 것이다. 펜포르민은 두 개의 유사한 구조의 약물의 활성을 비교하고 인간 환자에서 설명되는 미토콘드리아 독성과 LA의 발병 사이의 관계를 연구하기 위해 포함되었다. 이러한 비구아나이드(biguanides)의 막 투과성과 독성의 특정 타겟을 조사하기 위해, 약물 독성 시험을 위한 모델은 온전한 혈액세포와 투과성이 있는 혈액 세포를 호흡 복합체-특정 기질 및 저해제의 연속적 추가와 함께 사용하여 적용되었다.
다른 양태들은 첨부된 청구범위에서 나타난다. 모든 세부사항과 상세사항은 이러한 양태들에 필요한 부분만 약간 수정하여 적용한다.
· 정의
관사 “a” 및 “an”은 본원에서 관사의 문법적 객체의 하나 또는 하나 이상(즉, 최소 하나)에 관한 것으로 사용된다. 예시로 “an analogue(유사체)”는 하나의 유사체 또는 하나 이상의 유사체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “세포 투과성 숙신산”, “본 발명의 화합물(들)”, “세포 투과성 숙산산 유도체” 및 “숙신산의 세포 투과성 전구체”는 호환가능하게 사용되고 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용된, 용어 “생체 이용률(bioavailability)”은 약물 또는 다른 물질이 투여 후에 흡수되고 생물학적 활성 부위에서 사용가능해지는 정도 또는 비율(rate)에 관한 것이다. 이 특성은 화합물의 용해도, 위에서의 흡수율, 단백질 결합의 정도 및 대사 등을 포함하는 많은 요인들에 따라 달려있다. 이 기술분야에 숙련된 자에게 친숙한 생체 이용률에 대한 다양한 실험들은 본원에 설명되어 있다(또한 Trepanier et al., 1998, Gallant-Haidner et al, 2000을 참조).
본원에서 사용된 용어 “손상”, “저해”, “결함”은, 주어진 약물 물질이 복합체 I 또는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과(예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수송이나 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 효과가 있는 약물에 대한 효과)를 포함하는, 복합체 I의 미토콘드리아 대사 상류에 대한 부정적인 효과를 갖는다는 것을 표시하기 위해 의도된 호흡 사슬의 복합체 I과 관련되어 사용하였다. 본원에서 설명한 바와 같이, 환자의 젖산 잉여분은 종종 복합체 I을 포함하는 호기성 호흡에 대한 부정적인 효과의 조짐이다.
본원에서 사용된 용어 “부작용”은 젖산증에 관련되어 있는 부작용 또는 특이 약물 장기 독성(idiosyncratic drug organ toxicity), 예를 들면 간독성, 신경독성, 심장독성, 신장 독성 및 예를 들어 안근 마비, 근병증, 감각 신경 청각 손실, 발작, 뇌졸중, 발작유사 사건, 운동 실조, 안검하수, 인지 장애, 변화된 의식 상태, 신경병증 통증, 다발성신경염, 신경병증 위장 문제(위식도 역류, 변비, 장-위폐색(bowel pseudo-obstruction)), 근위세뇨관 기능장애, 심전도 결함(심전도 차단), 심근병증, 저혈당증, 포도당신생성 결함, 비알콜성 간부전, 시각 신경병증, 시력 손실, 당뇨병 및 외분비성 췌장 부전, 피로, 간헐적 공기 기아(intermittent air hunger)를 포함하는 호흡 문제를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아닌, 근육 독성에 관련되어 있는 부작용일 수 있는 호흡 사슬의 복합체 I의 기능과 관련되어 사용하였다.
본원에서 사용된 용어 “부작용”과 관련있는 용어 “약인성(drug-induced)”는 넓은 의미에서 이해되어야 한다. 따라서, 이 용어는 약물 물질을 포함할 뿐만 아니라, 젖산의 원치않는 존재를 초래할 수 있는 다른 물질들을 포함한다. 예시들은 제초제, 독버섯, 베리류 등이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 제사급 암모늄 산 부가염(quaternary ammonium acid addition salts)뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 염을 포함한다. 적합한 산성 염의 더 구제척인 예시는 하이드로클로릭(hydrochloric), 하이드로브로믹(hydrobromic), 설퍼릭(sulfuric), 포스포릭(phosphoric), 니트릭(nitric), 퍼클로릭(perchloric), 푸마릭(fumaric), 아세틱(acetic), 프로피오닉(propionic), 숙시닉(succinic), 글리콜릭(glycolic), 포르믹(formic), 락틱(lactic), 말레익(maleic), 타르타릭(tartaric), 시트릭(citric), 팔모익(palmoic), 말로닉(malonic), 하이드록시말레익(hydroxymaleic), 페닐아세틱(phenylacetic), 글루타믹(glutamic), 벤조익(benzoic), 살리실릭(salicylic), 푸마릭(fumaric), 톨루엔설포닉(toluenesulfonic), 메탄설포닉(methanesulfonic), 나프탈렌-2-설포닉(naphthalene-2-sulfonic), 벤젠설포닉 하이드록시나프토익(benzenesulfonic hydroxynaphthoic), 하이드로아이오딕(hydroiodic), 말릭(malic), 스테로익(steroic), 타닉(tannic) 등을 포함한다. 옥살릭(oxalic)같은 다른 산들은 그들 자체로는 약제학적으로 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득함에 있어서 중간체로서 유용한 염의 준비에 유용할 수 있다. 적합한 염기성 염의 더 구체적인 예시는 소듐(sodium), 리튬(lithium), 포타슘(potassium), 마그네슘(magnesium), 알루미늄(aluminium), 칼슘(calcium), 아연(zinc), N,N’-디벤질에틸렌디아민(N,N’-dibenzylethylenediamine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민(diethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-메틸글루카민(N-methylglucamine) 및 프로카인 염(procaine salts)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 “알킬(alkyl)”은 예를 들어 직쇄 알킬인 -CnH2n +1과 같은 수소 원자로 완전히 포화된, sp3 탄소원자로 구성된 임의의 직쇄 또는 분지쇄(branched chain)에 관한 것으로, 여기서 n은 1에서 10의 범위가 될 수 있으며 예를 들어, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)이다. 본원에서 사용되는 상기 알킬은 더 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)”은 단호하게 n이 3-10 사이인 -CnH2n -1의 일반적인 화학식을 갖는 원형/고리형 탄소 사슬에 관한 것으로, 예를 들어 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl) 또는 사이클로옥틸(cyclooctyl), 비사이클[3.2.1]옥틸(bicycle[3.2.1]octyl), 스피로[4,5]데실(spiro[4,5]decyl), 노르피닐(norpinyl), 노르보닐(norbonyl), 노르카프릴(norcapryl) 등이다.
본원에서 사용된, 용어 “알켄(alkene)”은 탄소 및 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄에 관한 것으로 여기서 최소 두 개의 탄소 원자는 예를 들어, 2에서 10까지의 탄소 원자와 최소 한 개의 이중결합을 갖는 C2-10 알케닐 불포화 탄화수소 사슬과 같이 이중결합에 의해 연결된다. C2-6 알케닐(C2- 6alkenyl) 그룹은, 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 알릴(allyl), 이소-프로페닐(iso-propenyl), n-부테닐(n-butenyl), n-펜테닐(n-pentenyl), n-헥세닐(n-hexenyl) 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본원의 용어 “C1- 10알콕시(C1- 10alkoxy)”는 단독으로 또는 조합하여 사용되는 그룹 -O-C-1-6 알킬을 표시하고, 여기서 C1-10 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 선형 알콕시 그룹의 예시들은 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 부톡시(butoxy), 펜톡시(pentoxy) 및 헥스옥시(hexoxy)이다. 분지된 알콕시의 예시들은 이소-프로폭시(iso-propoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), 이소-펜톡시(iso-pentoxy) 및 이소-헥스옥시(iso-hexoxy)이다. 사이클로 알콕시(cyclo alkoxy)의 예시들은 사이클로프로필옥시(cyclopropyloxy), 사이클로부틸옥시(cyclobutyloxy), 사이클로펜틸옥시(cyclopentyloxy) 및 사이클로헥실옥시(cyclohexyloxy)이다.
본원에서 사용된 용어 “C3-7 헤테로사이클로알킬(C3-7 heterocycloalkyl)”은 고리 내에서 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자들을 포함하는 고리형 탄화수소같은 완전히 포화된 헤테로고리의 라디칼(radical)을 표시한다. 헤테로고리의 예시들은 피롤리딘(pyrrolidine)(1-피롤리딘(1-pyrrolidine), 2-피롤리딘(2-pyrrolidine), 3-피롤리딘(3-pyrrolidine), 4-피롤리딘(4-pyrrolidine), 5-피롤리딘(5-pyrrolidine)), 피라졸리딘(pyrazolidine)(1-피라졸리딘(1-pyrazolidine), 2-피라졸리딘(2-pyrazolidine), 3-피라졸리딘(3-pyrazolidine), 4-피라졸리딘(4-pyrazolidine), 5-피라졸리딘(5-pyrazolidine)), 이미다졸리딘(imidazolidine)(1-이미다졸리딘(1-imidazolidine), 2-이미다졸리딘(2-imidazolidine), 3-이미다졸리딘(3-imidazolidine), 4-이미다졸리딘(4-imidazolidine), 5-이미다졸리딘(5-imidazolidine)), 티아졸리딘(thiazolidine)(2-티아졸리딘(2-thiazolidine), 3-티아졸리딘(3-thiazolidine), 4-티아졸리딘(4-thiazolidine), 5-티아졸리딘(5-thiazolidine)), 피페리딘(piperidine)(1-피페리딘(1-piperidine), 2-피페리딘(2-piperidine), 3-피페리딘(3-piperidine), 4-피페리딘(4-piperidine), 5-피페리딘(5-piperidine), 6-피페리딘(6-piperidine)), 피페라진(piperazine)(1-피페라진(1-piperazine), 2-피페라진(2-piperazine), 3-피페라진(3-piperazine), 4-피페라진(4-piperazine), 5-피페라진(5-piperazine), 6-피페라진(6-piperazine)), 몰포린(morpholine)(2-몰포린(2-morpholine), 3-몰포린(3-morpholine), 4-몰포린(4-morpholine), 5-몰포린(5-morpholine), 6-몰포린(6-morpholine)), 티오몰포린(thiomorpholine)(2-티오몰포린(2-thiomorpholine), 3-티오몰포린(3-thiomorpholine), 4-티오몰포린(4-thiomorpholine), 5-티오몰포린(5-thiomorpholine), 6-티오몰포린(6-thiomorpholine)), 1,2-옥사티오레인(1,2-oxathiolane)(3-(1,2-옥사티오레인)(3-(1,2-oxathiolane)), 4-(1,2-옥사티오레인)(4-(1,2-oxathiolane)), 5-(1,2-옥사티오레인)(5-(1,2-oxathiolane))), 1,3-디옥소레인(1,3-dioxolane)(2-(1,3-디옥소레인)(2-(1,3-dioxolane)), 3-(1,3-디옥소레인)(3-(1,3-dioxolane)), 4-(1,3-디옥소레인)(4-(1,3-dioxolane))), 테트라하이드로피란(tetrahydropyrane)(2-테트라하이드로피란(2-tetrahydropyrane), 3-테트라하이드로피란(3-tetrahydropyrane), 4-테트라하이드로피란(4-tetrahydropyrane), 5-테트라하이드로피란(5-tetrahydropyrane), 6-테트라하이드로피란(6-tetrahydropyrane)), 헥사하이드로피라디진(hexahydropyradizine)(1-(헥사하이드로피라디진)(1-(hexahydropyradizine)), 2-(헥사하이드로피라디진)(2-(hexahydropyradizine)), 3-(헥사하이드로피라디진)(3-(hexahydropyradizine)), 4-(헥사하이드로피라디진)(4-(hexahydropyradizine)), 5-(헥사하이드로피라디진)(5-(hexahydropyradizine)), 6-(헥사하이드로피라디진)(6-(hexahydropyradizine)))을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 “C1- 10알킬-C3- 10사이클로알킬(C1- 10alkyl-C3- 10cycloalkyl)”은 지정된 탄소 원자 수를 갖는 상기에서 정의된 알킬 그룹을 통해 부착된 상기에서 정의된 사이클로알킬 그룹에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 “C1- 10알킬-C3- 7헤테로사이클로알킬(C1- 10alkyl-C3- 7heterocycloalkyl)”은 지정된 탄소 원자 수를 갖는 상기에서 정의된 알킬 그룹을 통해 부착된 상기에서 정의된 헤테로사이클로알킬 그룹에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 “아릴(aryl)”은 탄소고리 방향족 고리계를 포함하고자 한다. 아릴은 또한 하기에 열거된 탄소고리계의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로고리 불포화 고리계를 포함하는데, 예를 들어 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl)이고, 또한 하기에 열거된 헤테로고리계의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하고자 한다.
본원에서 사용된 용어 “아릴” 및 “헤테로아릴”은 선택적으로 비치환되거나 모노-(mono-), 디-(di-) 또는 트리(tri) 치환된 아릴, 또는 선택적으로 비치환되거나 모노-, 디- 또는 트리 치환된 헤테로아릴에 관한 것이다. “아릴” 및 “헤테로아릴”의 예시들은 페닐(phenyl), 비페닐(biphenyl), 인데닐(indenyl), 나프틸(naphthyl)(1-나프틸(1-naphthyl), 2-나프틸(2-naphthyl)), N-하이드록시테트라졸일(N-hydroxytetrazolyl), N-하이드록시트리아졸일(N-hydroxytriazolyl), N-하이드록시이미다졸일(N-hydroxyimidazolyl), 안트라세닐(anthracenyl)(1-안트라세닐(1-anthracenyl), 2-안트라세닐(2-anthracenyl), 3-안트라세닐(3-anthracenyl)), 펜안트레닐(phenanthrenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 펜탈레닐(pentalenyl), 아주레닐(azulenyl), 비페닐레닐(biphenylenyl), 티오페닐(thiophenyl)(1-티에닐(1-thienyl), 2-티에닐(2-thienyl)), 푸릴(furyl)(1-푸릴(1-furyl), 2-푸릴(2-furyl)), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 피라닐(pyranyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,2,3-트리아지닐(1,2,3-triazinyl), 1,2,4-트리아지닐(1,2,4-triazinyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 티아디아지닐(thiadiazinyl), 인돌일(indolyl), 이소인돌일(isoindolyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl)(티아나프테닐(thianaphthenyl)), 인돌일(indolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 퀴나졸인일(quinazolinyl), 플루오레닐(fluorenyl), 잔테닐(xanthenyl), 이소인다닐(isoindanyl), 벤즈하이드릴(benzhydryl), 아크리디닐(acridinyl), 벤즈이소옥사졸일(benzisoxazolyl), 푸리닐(purinyl), 퀴나졸인일(quinazolinyl), 퀴놀리지닐(quinolizinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(phteridinyl), 아제피닐(azepinyl), 디아제피닐(diazepinyl), 피롤릴(pyrrolyl)(2-피롤릴(2-pyrrolyl)), 피라졸일(pyrazolyl)(3-피라졸일(3-pyrazolyl)), 5-티오펜-2-일-2H-피라졸-3-일(5-thiophene-2-yl-2H-pyrazol-3-yl), 이미다졸일(imidazolyl)(1-이미다졸일(1-imidazolyl), 2-이미다졸일(2-imidazolyl), 4-이미다졸일(4-imidazolyl), 5-이미다졸일(5-imidazolyl)), 트리아졸일(triazolyl)(1,2,3-트리아졸-1-일(1,2,3-triazol-1-yl), 1,2,3-트리아졸-2-일(1,2,3-triazol-2-yl), 1,2,3-트리아졸-4-일(1,2,3-triazol-4-yl), 1,2,4-트리아졸-3-일(1,2,3-triazol-3-yl)), 옥사졸일(oxazolyl)(2-옥사졸일(2-oxazolyl), 4-옥사졸일(4-oxazolyl), 5-옥사졸일(5-oxazolyl)), 티아졸일(thiazolyl)(2-티아졸일(2-thiazolyl), 4-티아졸일(4-thiazolyl), 5-티아졸일(5-thiazolyl)), 피리딜(pyridyl)(2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl)), 피리미디닐(pyrimidinyl)(2-피리미디닐(2-pyrimidinyl), 4-피리미디닐(4-pyrimidinyl), 5-피리미디닐(5-pyrimidinyl), 6-피리미디닐(6-pyrimidinyl)), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl)(3-피리다지닐(3-pyridazinyl), 4-피리다지닐(4-pyridazinyl), 5-피리다지닐(5-pyridazinyl)), 이소퀴놀릴(4-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 6-이소퀴놀릴(6-isoquinolyl), 7-이소퀴놀릴(7-isoquinolyl), 8-이소퀴놀릴(8-isoquinolyl)), 퀴놀릴(quinolyl)(2-퀴놀릴(2-quinolyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl), 4-퀴놀릴(4-quinolyl), 5-퀴놀릴(5-quinolyl), 6-퀴놀릴(6-quinolyl), 7-퀴놀릴(7-quinolyl), 8-퀴놀릴(8-quinolyl)), 벤조[b]푸라닐(benzo[b]furanyl)(2-벤조[b]푸라닐(2-benzo[b]furanyl), 3-벤조[b]푸라닐(3-benzo[b]furanyl), 4-벤조[b]푸라닐(4-benzo[b]furanyl), 5-벤조[b]푸라닐(5-benzo[b]furanyl), 6-벤조[b]푸라닐(6-benzo[b]furanyl), 7-벤조[b]푸라닐(7-benzo[b]furanyl)), 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl)(2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(2-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl)), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(3-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(4-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(5-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(6-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐)(7-(2,3-dihydro-benzo[b]furanyl)), 벤조[b]티오페닐(benzo[b]thiophenyl)(2-벤조[b]티오페닐(2-benzo[b]thiophenyl), 3-벤조[b]티오페닐(3-benzo[b]thiophenyl), 4-벤조[b]티오페닐(4-benzo[b]thiophenyl), 5-벤조[b]티오페닐(5-benzo[b]thiophenyl), 6-벤조[b]티오페닐(6-benzo[b]thiophenyl), 7-벤조[b]티오페닐(7-benzo[b]thiophenyl)), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)(2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(2-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(3-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(4-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(5-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(6-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl)), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐)(7-(2,3-dihydro-benzo[b]thiophenyl))), 인돌일(indolyl)(1-인돌일(1-indolyl), 2-인돌일(2-indolyl), 3-인돌일(3-indolyl), 4-인돌일(4-indolyl), 5-인돌일(5-indolyl), 6-인돌일(6-indolyl), 7-인돌일(7-indolyl)), 인다졸일(indazolyl)(1-인다졸일(1-indazolyl), 2-인다졸일(2-indazolyl), 3-인다졸일(3-indazolyl), 4-인다졸일(4-indazolyl), 5-인다졸일(5-indazolyl), 6-인다졸일(6-indazolyl), 7-인다졸일(7-indazolyl)), 벤즈이미다졸일(benzeimidazolyl)(1-벤즈이미다졸일(1-benzeimidazolyl), 2-벤즈이미다졸일(2-benzeimidazolyl), 3-벤즈이미다졸일(3-benzeimidazolyl), 4-벤즈이미다졸일(4-benzeimidazolyl), 5-벤즈이미다졸일(5-benzeimidazolyl), 6-벤즈이미다졸일(6-benzeimidazolyl), 7-벤즈이미다졸일(7-benzeimidazolyl), 8-벤즈이미다졸일(8-benzeimidazolyl)), 벤즈옥사졸일(benzoxazolyl)(1-벤즈옥사졸일(1-benzoxazolyl), 2-벤즈옥사졸일(2-benzoxazolyl)), 벤조티아졸일(benzothiazolyl)(1-벤조티아졸일(1-benzothiazolyl), 2-벤조티아졸일(2-benzothiazolyl), 3-벤조티아졸일(3-benzothiazolyl), 4-벤조티아졸일(4-benzothiazolyl), 5-벤조티아졸일(5-benzothiazolyl), 6-벤조티아졸일(6-benzothiazolyl), 7-벤조티아졸일(7-benzothiazolyl)), 카바졸일(carbazolyl)(1-카바졸일(1-carbazolyl), 2-카바졸일(2-carbazolyl), 3-카바졸일(3-carbazolyl), 4-카바졸일(4-carbazolyl))을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 부분적으로 수소화된 유도체의 제한없는 예시들은 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸(1,2,3,4-tetrahydronaphthyl), 1,4-디하이드로나프틸(1,4-dihydronaphthyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 인돌리닐(indolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사제피닐(oxazepinyl) 등이다.
본원에서 사용된 용어 “아실(acyl)”은 카보닐 그룹 -C(=O)R에 관한 것으로 R 그룹은 상기에서 정의된 임의의 그룹들이다. 구체적인 예시들은 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 헥사노일(hexanoyl), 헵타노일(heptanoyl), 옥타노일(octanoyl), 노나노일(nonanoyl), 데칸오일(decanoyl), 벤조일(benzoyl) 등이다. 임의의 그룹에 적용되는 “선택적으로 치환된”은 상기 그룹이, 만약 필요하다면, 동등하거나 다를 수 있는, 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. ‘선택적으로 치환된 알킬’은 ‘알킬’과 ‘치환된 알킬’을 모두 포함한다.
“치환된” 그리고 “선택적으로 치환된” 성분에 대한 적합한 치환기의 예시들은 할로(halo)(플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 또는 아이오도(iodo)), C1-6 알킬(C1-6 alkyl), C3-6 사이클로알킬(C3-6 cycloalkyl), 하이드록시(hydroxy), C1-6 알콕시(C1-6 alkoxy), 시아노(cyano), 아미노(amino), 니트로(nitro), C1-6 알킬아미노(C1-6 alkylamino), C2-6 알케닐아미노(C2-6 alkenylamino), 디-C1-6 알킬아미노(di-C1-6 alkylamino), C1-6 아실아미노(C1-6 acylamino), 디-C1-6 아실아미노(di-C1-6 acylamino), C1-6 아릴(C1-6 aryl), C1-6 아릴아미노(C1-6 arylamino), C1-6 아로일아미노(C1-6 aroylamino), 벤질아미노(benzylamino), C1-6 아릴아미도(C1-6 arylamido), 카복시(carboxy), C1-6 알콕시카보닐(C1-6 alkoxycarbonyl) 또는 (C1-6 아릴)(C1-10 알콕시)카보닐((C1-6 aryl)(C1-10 alkoxy)carbonyl), 카바모일(carbamoyl), 모노-C1-6 카바모일(mono-C1-6 carbamoyl), 디-C1-6 카바모일(di-C1-6 carbamoyl) 또는 자체적으로 할로, 시아노, 하이드록시, C1-2 알콕시, 아미노, 니트로, 카바모일, 카복시 또는 C1-2 알콕시카보닐로 치환되는 상기 임의의 하이드로카빌(hydrocarbyl) 성분을 포함한다. 하이드록시 및 알콕시와 같이 산소 원자를 포함하는 그룹에서, 산소 원자는 티오(thio)(SH) 및 티오-알킬(thio-alkyl)(S-알킬(S-alkyl))같은 그룹을 만들기 위해 황으로 치환될 수 있다. 그러므로 선택적인 치환기는 S-메틸(S-methyl)같은 그룹을 포함한다. 티오-알킬 그룹에서, 황 원자는 설폭사이드(sulfoxide) 또는 설폰(sulfone)을 만들기 위해 더 산화될 수 있고, 따라서 선택적 치환기는 그러므로 S(O)-알킬(S(O)-alkyl) 및 S(O)2-알킬(S(O)2-alkyl)같은 그룹을 포함한다.
치환은 이중 결합의 형태를 취할 수 있고, 헤테로원자를 포함할 수 있다. 따라서 CH2 대신에 카보닐 (C=O)을 갖는 알킬그룹은 치환된 알킬그룹으로 간주될 수 있다.
치환된 그룹은 따라서 예를 들어 CFH2, CF2H, CF3, CH2NH2 , CH2OH, CH2CN, CH2SCH3, CH2OCH3, OMe, OEt, Me, Et, -OCH2O-, CO2Me, C(O)Me, i-Pr, SCF3, SO2Me, NMe2, CONH2, CONMe2 등을 포함한다. 아릴 그룹의 경우에, 상기 치환은, 예를 들어 O-CH2-O같은 고리형 아세탈인, 아릴 고리 내 인접한 탄소 원자들로부터 고리형으로 치환될 수 있다.
도 1. 복합체 I이 저해된 세포 내 미토콘드리아의 에너지 생산 기능의 향상에 대한 평가 어세이의 개략적인 도면. 본 발명에 따른 화합물들을 평가하는 프로토콜. 본 어세이에서, 온전한 세포 내 미토콘드리아의 기능은 호흡 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)으로 억제된다. 약물 후보물질들은 생물에너지 향상 또는 저해를 평가하기 위해 원형질 막의 투과 전과 후에 내생성(비세포투과성) 기질과 비교된다.
도 2. 온전한 세포 내 미토콘드리아의 에너지 생산 기능의 향상 및 저해에 대한 어세이의 개략적인 도면. 본 발명에 따른 화합물들의 효능을 평가하는 프로토콜. 본 어세이에서, 미토콘드리아의 활성은 미토콘드리아와 프로토노포어(protonophore) FCCP의 짝풀림에 의해 자극받는다. 약물 후보물질들은 최대 수렴(convergent)(복합체 I- 및 복합체 II-유래) 호흡의 수준을 획득하기 위해 적정된다. 로테논 첨가 후에, 복합체 II-의존성 자극을 획득한다. 복합체 III-저해제 안티마이신(Antimycin)은 비 미토콘드리아성 산소 소모량을 평가하기 위해 첨가된다.
도 3. 미토콘드리아 복합체 1 저해제에 노출된 세포 내 젖산 축적 예방에 대한 어세이의 개략적인 도면. 본 발명에 따른 화합물들의 효능을 평가하는 프로토콜. 본 어세이에서, 온전한 세포 내 미토콘드리아의 기능은 호흡 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)으로 억제된다. 세포에서 해당작용으로 이동할 때 젖산이 배지에 축적된다. 약물 후보물질들은 내생성(비세포투과성) 기질과 비교되고, 감소된 젖산 축적율은 미토콘드리아 ATP 생산의 회복을 가리킨다.
도 4. 돼지의 급성 대사성 위기 모델에서의 젖산 축적에 대한 도면. 돼지의 급성 대사성 위기 모델에서의 젖산 축적. 동물 모델에서, 미토콘드리아의 기능은 호흡 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)의 주입에 의해 억제된다. 세포에서 해당작용으로 이동할 때 젖산이 체내에 축적된다. 평균 동맥 내 젖산 농도가 지시된 주입 속도(infusion rate)로 로테논과 비히클(vehicle)로 처리된 동물에 대해 보여진다. 약물 후보물질들은 로테논이 처리된 동물에서 평가되고 감소된 젖산 축적율은 미토콘드리아 ATP 생산의 회복을 암시한다.
도 5. 투과성(permeabilized) 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMCs) 및 혈소판에서 미토콘드리아의 호흡에 대한 메트포르민(metformin)의 효과. (a) 지시된 호흡 복합체-특정 기질 및 저해제의 순차적인 첨가를 적용함으로써 분석된 메트포르민-(1 mM, 검은 추적선) 또는 비히클(vehicle)-처리된(H2O, 회색 추적선) 투과성 PBMCs의 O2 소비가 동시에 측정된 대표적 결과. 상기 추적선의 안정기, 체임버(chamber)의 재산소화(reoxygenation)로 인한 교란(disturbances) 및 복합체 IV 기질 투여는 제외하였다(파선). 추적선 아래의 박스들은 프로토콜의 지시된 부분에서의 호흡 상태뿐만 아니라, 주어진 기질, 복합체 I(CI), 복합체 II(CII) 또는 두 복합체 모두(CI + CII)의 산화과정동안 호흡에 사용되는 호흡 복합체를 설명하는 것이다. 세 가지 다른 호흡상 및 기질 조합에서의 호흡율이 대조군(H2O) 및 메트포르민의 표시된 농도에 대해 (b)PBMCs와 (c)혈소판에 대해 설명된다: 복합체 I 기질에 의해 보조되는 산화적 인산화 용량(OXPHOSCI), 프로토노포어(protonophore) FCCP의 적정 후 전자전달계를 통한 복합체 II-의존성 최대 플럭스(flux)(ETSCII) 및 복합체 IV(CIV) 용량. 측정값은 평균 ± SEM으로 도시된다. 일원분산분석(one-way ANOVA)와 Holm-Sidak’s 다중비교 방법을 이용하여 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001, n = 5. OXPHOS = 산화적 인산화. ETS = 전자전달계. ROX = 잔여 산소 농도.
도 6. 투과성이 있는 인간 혈소판 내 복합체 I-연결 기질(OXPHOSCI)에 의해 보조되는 산화적 인산화동안 미토콘드리아 호흡 용량에 대한 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin)에 의해 보여지는 독성의 약물-반응 비교. 호흡율은 평균 ± SEM으로 보여지고 표준 비-선형 곡선 맞춤(standard non-linear curve fitting)이 메트포르민과 펜포르민에 대한 최대 저해 농도 절반값(IC50)을 얻기 위해 적용되었다. 일원분산분석(one-way ANOVA)와 Holm-Sidak’s 다중비교 방법을 이용하여 대조군에 대해 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001, n = 5.
도 7. 온전한 인간 혈소판 내 미토콘드리아 호흡에 대한 메트포르민(metformin)의 시간- 및 복용량-의존성 효과. (a) 혈소판의 일상적인 호흡(routine respiration), 예를 들어 세포의 내생성 기질 공급 및 ATP 수요를 이용한 세포의 호흡은, 메트포르민 또는 비히클(vehicle)(H2O)의 지시된 농도에서 60분 배양하는 동안 관찰되었고, 그리고 나서 (b) 온전한 세포의 전자전달계(ETS)를 통한 최대 플럭스(flux)를 측정하기 위한 프로토노포어(protonophore) FCCP를 적정함으로써 유도된 최대 호흡 용량이 이어졌다. 데이터는 평균 ± SEM, n = 5로 표현된다. 일원분산분석(one-way ANOVA) 및 (b) 이원분산분석(two-way ANOVA)을 (a) Holm-Sidak’s 사후 검정(post-hoc test)과 함께 이용하여 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001.
도 8. 온전한 인간 혈소판의 현탁액에서 젖산 생성 및 pH에 대한 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin)의 효과. 혈소판은 글루코스(glucose)(10 mM)을 포함하는 인산 완충 식염수에서 메트포르민(10 mM, 1 mM), 펜포르민(0.5 mM), 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)(2 μM) 또는 비히클(vehicle)(DMSO, 대조군)과 함께 8시간동안 배양되었다. (a) 젖산 수준은 매 2시간마다(n = 5) 측정되었고, (b) pH는 매 4시간(n = 4)마다 측정되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 이원분산분석(two-way ANOVA)과 Holm-Sidak’s 사후 검정을 이용한 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001.
도 9. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV118로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV118의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV118이 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV118의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다.
도 10. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV189로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV189의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV189가 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV189의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다. 안티마이신(antimycin)이 또한 첨가되었을 때, 복합체 2에 대한 NV189의 효과는 복합체 3에 대한 안티마이신의 저해 효과에 의해 없어졌다.
도 11. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV241로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV241의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV241이 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV241의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다.
도 12. 매 30분마다 젖산 농도의 채취와 함께, 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 혈소판(200·106/ml) (A) 3시간의 배양동안, 로테논(rotenone)(2 μM) 또는 세포의 비히클(vehicle)로 처리된 세포는 시간이 지나면서 배지 내 젖산 농도의 변화에 대해 관찰되었다. 또한, 세포는 NV189와 함께 로테논으로 배양되었고, 로테논, NV189 및 복합체 3 저해제 안티마이신(antimycin)(1 μg/mL)으로 배양되는 세포는 관찰되었다. 0 시간에 NV189의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 로테논 또는 비히클로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 로테논은 세포의 젖산 생성을 증가시켰으나, 이는 NV189와의 공배양(매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가)에 의해 정상(동일한 곡선 기울기)으로 돌아왔다. 안티마이신이 또한 존재할 때, NV189는 복합체 2 수준에서 기능할 수 없고, 젖산 생성은 로테논이 단독으로 존재할 때와 동일한 수준으로 다시 증가하였다. (B) 로테논에서와 유사한 젖산 생성 비율이 10 mM 농도에서 메트포르민으로 배양함으로써 유도될 수 있다.
도 2. 온전한 세포 내 미토콘드리아의 에너지 생산 기능의 향상 및 저해에 대한 어세이의 개략적인 도면. 본 발명에 따른 화합물들의 효능을 평가하는 프로토콜. 본 어세이에서, 미토콘드리아의 활성은 미토콘드리아와 프로토노포어(protonophore) FCCP의 짝풀림에 의해 자극받는다. 약물 후보물질들은 최대 수렴(convergent)(복합체 I- 및 복합체 II-유래) 호흡의 수준을 획득하기 위해 적정된다. 로테논 첨가 후에, 복합체 II-의존성 자극을 획득한다. 복합체 III-저해제 안티마이신(Antimycin)은 비 미토콘드리아성 산소 소모량을 평가하기 위해 첨가된다.
도 3. 미토콘드리아 복합체 1 저해제에 노출된 세포 내 젖산 축적 예방에 대한 어세이의 개략적인 도면. 본 발명에 따른 화합물들의 효능을 평가하는 프로토콜. 본 어세이에서, 온전한 세포 내 미토콘드리아의 기능은 호흡 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)으로 억제된다. 세포에서 해당작용으로 이동할 때 젖산이 배지에 축적된다. 약물 후보물질들은 내생성(비세포투과성) 기질과 비교되고, 감소된 젖산 축적율은 미토콘드리아 ATP 생산의 회복을 가리킨다.
도 4. 돼지의 급성 대사성 위기 모델에서의 젖산 축적에 대한 도면. 돼지의 급성 대사성 위기 모델에서의 젖산 축적. 동물 모델에서, 미토콘드리아의 기능은 호흡 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)의 주입에 의해 억제된다. 세포에서 해당작용으로 이동할 때 젖산이 체내에 축적된다. 평균 동맥 내 젖산 농도가 지시된 주입 속도(infusion rate)로 로테논과 비히클(vehicle)로 처리된 동물에 대해 보여진다. 약물 후보물질들은 로테논이 처리된 동물에서 평가되고 감소된 젖산 축적율은 미토콘드리아 ATP 생산의 회복을 암시한다.
도 5. 투과성(permeabilized) 인간 말초 혈액 단핵세포(PBMCs) 및 혈소판에서 미토콘드리아의 호흡에 대한 메트포르민(metformin)의 효과. (a) 지시된 호흡 복합체-특정 기질 및 저해제의 순차적인 첨가를 적용함으로써 분석된 메트포르민-(1 mM, 검은 추적선) 또는 비히클(vehicle)-처리된(H2O, 회색 추적선) 투과성 PBMCs의 O2 소비가 동시에 측정된 대표적 결과. 상기 추적선의 안정기, 체임버(chamber)의 재산소화(reoxygenation)로 인한 교란(disturbances) 및 복합체 IV 기질 투여는 제외하였다(파선). 추적선 아래의 박스들은 프로토콜의 지시된 부분에서의 호흡 상태뿐만 아니라, 주어진 기질, 복합체 I(CI), 복합체 II(CII) 또는 두 복합체 모두(CI + CII)의 산화과정동안 호흡에 사용되는 호흡 복합체를 설명하는 것이다. 세 가지 다른 호흡상 및 기질 조합에서의 호흡율이 대조군(H2O) 및 메트포르민의 표시된 농도에 대해 (b)PBMCs와 (c)혈소판에 대해 설명된다: 복합체 I 기질에 의해 보조되는 산화적 인산화 용량(OXPHOSCI), 프로토노포어(protonophore) FCCP의 적정 후 전자전달계를 통한 복합체 II-의존성 최대 플럭스(flux)(ETSCII) 및 복합체 IV(CIV) 용량. 측정값은 평균 ± SEM으로 도시된다. 일원분산분석(one-way ANOVA)와 Holm-Sidak’s 다중비교 방법을 이용하여 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001, n = 5. OXPHOS = 산화적 인산화. ETS = 전자전달계. ROX = 잔여 산소 농도.
도 6. 투과성이 있는 인간 혈소판 내 복합체 I-연결 기질(OXPHOSCI)에 의해 보조되는 산화적 인산화동안 미토콘드리아 호흡 용량에 대한 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin)에 의해 보여지는 독성의 약물-반응 비교. 호흡율은 평균 ± SEM으로 보여지고 표준 비-선형 곡선 맞춤(standard non-linear curve fitting)이 메트포르민과 펜포르민에 대한 최대 저해 농도 절반값(IC50)을 얻기 위해 적용되었다. 일원분산분석(one-way ANOVA)와 Holm-Sidak’s 다중비교 방법을 이용하여 대조군에 대해 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001, n = 5.
도 7. 온전한 인간 혈소판 내 미토콘드리아 호흡에 대한 메트포르민(metformin)의 시간- 및 복용량-의존성 효과. (a) 혈소판의 일상적인 호흡(routine respiration), 예를 들어 세포의 내생성 기질 공급 및 ATP 수요를 이용한 세포의 호흡은, 메트포르민 또는 비히클(vehicle)(H2O)의 지시된 농도에서 60분 배양하는 동안 관찰되었고, 그리고 나서 (b) 온전한 세포의 전자전달계(ETS)를 통한 최대 플럭스(flux)를 측정하기 위한 프로토노포어(protonophore) FCCP를 적정함으로써 유도된 최대 호흡 용량이 이어졌다. 데이터는 평균 ± SEM, n = 5로 표현된다. 일원분산분석(one-way ANOVA) 및 (b) 이원분산분석(two-way ANOVA)을 (a) Holm-Sidak’s 사후 검정(post-hoc test)과 함께 이용하여 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001.
도 8. 온전한 인간 혈소판의 현탁액에서 젖산 생성 및 pH에 대한 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin)의 효과. 혈소판은 글루코스(glucose)(10 mM)을 포함하는 인산 완충 식염수에서 메트포르민(10 mM, 1 mM), 펜포르민(0.5 mM), 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)(2 μM) 또는 비히클(vehicle)(DMSO, 대조군)과 함께 8시간동안 배양되었다. (a) 젖산 수준은 매 2시간마다(n = 5) 측정되었고, (b) pH는 매 4시간(n = 4)마다 측정되었다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 이원분산분석(two-way ANOVA)과 Holm-Sidak’s 사후 검정을 이용한 * = P<0.05, ** = P<0.01 및 *** = P<0.001.
도 9. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV118로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV118의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV118이 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV118의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다.
도 10. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV189로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV189의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV189가 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV189의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다. 안티마이신(antimycin)이 또한 첨가되었을 때, 복합체 2에 대한 NV189의 효과는 복합체 3에 대한 안티마이신의 저해 효과에 의해 없어졌다.
도 11. 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 인간의 온전한 혈소판(200·106/ml) (A) 10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양되는 세포는 숙신산(succinate) 또는 NV241로 매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가로 처리되었다. 0 시간에 NV241의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 메트포르민 또는 비히클(vehicle)로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 젖산 농도는 매 30분마다 채취되었다. (B) 젖산 생성은 젖산 곡선이 측정되는 시간동안 비-선형 맞춤 회귀(non-linear fit regression)와 95% 신뢰 구간으로 측정되었다. 메트포르민으로 배양된 세포는 대조군보다 유의하게 높은 젖산 생성을 가졌고, 숙신산 첨가는 이를 변화시키지 않았다. 젖산 생성은 NV241이 메트포르민으로 배양되는 세포에 첨가되었을 때 유의하게 감소하였다. (C) 로테논(rotenone)에 의해 유도되는 젖산 생성은 반복되는 NV241의 첨가에 의해 유사하게 약화되었을 수 있다.
도 12. 매 30분마다 젖산 농도의 채취와 함께, 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 배양된 혈소판(200·106/ml) (A) 3시간의 배양동안, 로테논(rotenone)(2 μM) 또는 세포의 비히클(vehicle)로 처리된 세포는 시간이 지나면서 배지 내 젖산 농도의 변화에 대해 관찰되었다. 또한, 세포는 NV189와 함께 로테논으로 배양되었고, 로테논, NV189 및 복합체 3 저해제 안티마이신(antimycin)(1 μg/mL)으로 배양되는 세포는 관찰되었다. 0 시간에 NV189의 첨가 전에, 세포는 동등한 초기 젖산 수준을 정립하기 위해 1시간동안 로테논 또는 비히클로만 배양하였다(데이터는 나타나있지 않다). 로테논은 세포의 젖산 생성을 증가시켰으나, 이는 NV189와의 공배양(매 30분마다 250 μM의 연속적인 첨가)에 의해 정상(동일한 곡선 기울기)으로 돌아왔다. 안티마이신이 또한 존재할 때, NV189는 복합체 2 수준에서 기능할 수 없고, 젖산 생성은 로테논이 단독으로 존재할 때와 동일한 수준으로 다시 증가하였다. (B) 로테논에서와 유사한 젖산 생성 비율이 10 mM 농도에서 메트포르민으로 배양함으로써 유도될 수 있다.
실험
·일반적인 생물학적 방법
이 기술분야의 숙련된 자는 본 발명의 화합물의 약물동력학 및 생체 이용률을 하기 및 Gallant-Haidner et al, 2000과 Trepanier et al, 1998 및 그 안의 참고문헌에 기술된 것에 국한되지는 않으나 이를 포함하여, 이 분야의 기술자에게 알려진 생체 내 및 시험관 내 방법을 이용하여 결정할 수 있을 것이다. 화합물의 생체 이용률은 많은 요인들(예: 수용해도, 세포막 투과성, 단백질 결합과 대사 및 안정성의 정도)에 의해 결정되고, 각각은 본원의 실시예들에서 설명된 시험관 내 실험에 의해 결정될 수 있으며, 하나 또는 그 이상의 이러한 요인들의 향상이 화합물의 생체 이용률에서의 향상으로 이어질 것임이 이 기술분야의 숙련된 자에 의해 이해될 것이다. 대안으로, 본 발명의 화합물의 생체 이용 가능성은 하기에 보다 상세하게 설명되거나, 본원의 실시예들에 설명된 바와 같은 생체 내 방법을 이용하여 측정될 수 있다.
생체 내에서 생체 이용률을 측정하기 위해, 화합물은 시험 동물(예: 마우스나 래트)에게 복강내(i.p.) 또는 정맥내로(i.v.) 그리고 구강으로(p.o.) 투여될 수 있고, 혈액 샘플이 시간이 지나면서 약물의 혈장농도가 어떻게 변하는지 조사하기 위해 균일한 시간간격으로 채취된다. 시간이 지나면서 혈장 농도의 시간 경로(time course)는 표준 모델을 이용한 백분율로서 상기 화합물의 절대적인 생체 이용률을 측정하는 데 사용될 수 있다. 전형적인 프로토콜의 예는 하기에 설명되어 있다.
예를 들어, 마우스들이나 래트들은 본 발명의 화합물의 1 또는 3 mg/kg이 정맥내로 복용되거나 본 발명의 화합물의 1, 5 또는 10 mg/kg이 구강으로 복용된다. 혈액 샘플은 5분, 15분, 1시간, 4시간 및 24시간의 간격으로 채취되고, 샘플 내 본 발명의 화합물의 농도는 LCMS-MS를 통해 측정된다. 혈장 또는 전혈 농도의 시간 경로는 혈장 또는 혈액 농도-시간 커브 하에서의 구역(AUC-전신 순환에 도달하는 변하지않는 약물의 전체 양에 직접적으로 비례), 최대(절정) 혈장 또는 혈액 약물 농도, 최대 혈장 또는 혈액 약물 농도가 발생하는 시간(절정 시간), 화합물의 최종 반감기, 전체 신체 청소율, 분산 및 F%의 정상-상태(steady-state) 부피를 포함하는 생체 이용률의 정확한 측정에 사용되는 부가적인 요인들과 같은, 주요 변수들을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 변수들은 계산된 생체 이용률 백분율을 주기 위한 비-구획(non-compartmental) 또는 구획(compartmental) 방법에 의해 분석되고, 예를 들어 이러한 방법의 형태는 Gallant-Haidner et al, 2000과 Trepanier et al, 1998, 및 그 안에 참고문헌을 확인하라.
본 발명의 화합물의 효능은 하기에 기재되어 있는 하나 또는 그 이상의 방법들을 이용하여 실험될 수 있다:
I. 온전한 세포 내 미토콘드리아의 에너지 생산 기능의 향상 및 저해에 대한 어세이
고해상도의
호흡측정학 A
-일반적인 방법
미토콘드리아 호흡의 측정은 37℃의 일정한 온도에서 고-해상의 옥시그래프(Oxygraph- 2k, Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)로 수행된다. 분리한 인간혈소판, 백혈구 세포, 섬유아세포, 인간 심장근섬유 또는 살아있는 미토콘드리아를 포함하는 다른 세포 형태를 10 pmol O2 s-1 mL-1 이상의 배지 내에서 산소 소모량을 산출하기에 충분한 농도에서 2 mL 유리 체임버(chamber)에 현탁시킨다.
고해상도의
호흡측정학 B(젖산 연구에 사용됨)
실시간 호흡측정학적 측정은 고-해상의 옥시그래프(Oxygraph- 2k, Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)로 수행되었다. 측정하는 동안 실험 조건은 다음과 같다: 37℃, 2 mL 활성 체임버(chamber) 부피 및 750 rpm 젓개 속도. O2의 체임버 농도는 체임버의 재산소화(reoxygenation)로 적절한 실험동안 체임버에서 200-50 μM 사이로 유지되었다(Sjovall et al., 2013a). 데이터 기록을 위해, DafLab 소프트웨어 버전 4와 5가 사용되었다(Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria). 셋팅, 일상적인 교정 및 기기의 배경 교정은 제조사의 설명서에 따라 수행되었다. 호흡성 측정은 0.5 mM EGTA, 3 mM MgCl2, 60 mM K-락토비오네이트(K-lactobionate), 20 mM 타우린(Taurine), 10 mM KH2PO4, 20 mM HEPES, 110 mM 수크로오스(sucrose) 및 1 g/L 소 혈청 알부민(MiR05)을 포함하는 완충용액이나 글루코스(glucose) (5 mM)과 EGTA (5 mM)의 인산 완충 식염수(PBS)에서, 해당하는 섹션에 지시된 대로 수행되었다. 호흡성 수치는 두 개의 배지 모두에서 산소 용해도 요인에 대해 수정되었다 (0.92) (Pesta and Gnaiger, 2012). 온전한 인간 혈소판의 젖산 생성은 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 측정되었다. 모든 측정은 mL 당 200×106 세포의 혈소판 농도 또는 mL 당 5×106 세포의 PBMC 농도에서 수행되었다.
화합물의 평가
온전한 세포 내에서 네 가지의 전형적인 평가 프로토콜이 사용되었다.
(1) 호흡 복합체 I이 저해된 세포 내 미토콘드리아 에너지 생산 기능의 향상에 대한 어세이
세포는 110 mM 수크로오스(sucrose), HEPES 20 mM, 타우린(taurine) 20 mM, K-락토비오네이트(K-lactobionate) 60 mM, MgCl2 3 mM, KH2PO4 10 mM, EGTA 0.5 mM, BSA 1 g/l, pH 7.1을 포함하는 완충용액 내에 놓여져 있다. 내생성 기질로 기저 호흡이 정착된(established) 후에, 복합체 I은 로테논(Rotenone) 2 μM로 저해된다. DMSO에 용해된 화합물들은 10 μM에서 10 mM 범위의 최종 농도로 적정된다. 그 후에, 세포막은 세포외 방출된 에너지 기질이나 세포 불투과성 에너지 기질의 진입을 허용하기 위해 디지토닌(digitonin) (1 mg/1*106 plt)으로 투과성화(permeabilization) 된다. 안정된 호흡 이후에, 숙신산(Succinate) 10 mM은 복합체 I의 하류 호흡을 가능하게 하기 위한 레퍼런스(reference)로써 첨가된다. 안정된 호흡 이후에 실험은 안티마이신(Antimycin) 최종 농도 1 μg/mL로 첨가함으로써 종결되고 잔여 비-미토콘드리아의 산소 소모량이 측정된다. 세포가 짝풀림되어 있지 않다면 설명된 프로토콜에서 호흡율의 증가는 산화적 인산화에 의한 ATP 합성과 밀접하게 짝지어진다(예: ATP 생성이 없는 양성자 누출). 짝풀림은 프로토콜 3에서 ATP 합성효소 저해제 올리고마이신(oligomycin) (1-2 μg mL- 1)의 첨가로 인해 실험되는데, 여기서 짝풀림의 정도는 올리고마이신 첨가에 따른 호흡율에 해당한다.
(2) 온전한 세포 내 미토콘드리아 에너지 생산 기능의 향상 및 저해에 대한 어세이
두 번째 프로토콜에서 동일한 완충용액이 상기에 설명된 바와 같이 사용된다. 기저 호흡이 정착된(established) 후에, 미토콘드리아 짝풀림제 FCCP는 대사 요구량을 증가시키기 위해 2 nM의 농도로 첨가된다. DMSO에 용해된 화합물들은 호흡의 향상 및/또는 저해의 농도 범위를 평가하기 위해 10 μM에서 10 mM 까지의 최종 농도로 여러 단계로 적정된다. 실험은 복합체 I을 저해하기 위해 2 μM 로테논(Rotenone)을 첨가(상기 호흡 복합체의 하류에 남아있는 기질 사용이 밝혀짐)하고, 비-미토콘드리아성 산소 소모량을 측정하기 위해 복합체 III 저해제 안티마이신(Antimycine)의 1 μg/mL의 첨가로 종결된다.
(3) 온전한 세포 내 짝풀림을 측정하기 위한 어세이
세 번째 프로포콜에서, 상기에 설명된 바와 동일한 완충용액이 사용된다. 기저 호흡이 정착된(established) 후에, DMSO에 용해된 화합물 1 mM이 첨가된다. 그 뒤로, ATP-합성효소-저해제 올리고마이신(Oligomycin)이 첨가된다. 호흡에서의 감소는 ATP 합성과 짝지어진 산소 소모량이 얼마나 되는지 측정하는 것이다. 무감소, 또는 약간의 감소는 화합물이 미토콘드리아 내막을 넘어 양성자 유출을 유도하는 것을 암시한다. 그리고 나서 짝풀림제 FCCP는 최대 짝풀림된 호흡을 유도하기 위해 적정된다. 로테논(Rotenone)(2 μM)은 그 후 복합체 I을 저해하기 위해 첨가되어, 상기 호흡 복합체의 하류에 남아있는 기질 사용이 보여진다. 실험은 비-미토콘드리아성 산소 소모량을 측정하기 위해 복합체 III 저해제 안티마이신(Antimycine)의 1 μg/mL의 첨가로 종결된다.
(4) 인간 혈장 내 호흡 복합체 I이 저해된 세포에서 미토콘드리아 에너지 생산 기능의 향상에 대한 어세이
온전한 인간 혈액 세포가 동일한 공여자(donor)의 혈장에서 배양된다. 내생성 기질로 기저 호흡이 정착된(established) 후에, 복합체 I은 로테논(Rotenone) 2 μM로 저해된다. DMSO에 용해된 화합물들은 10 μM에서 10 mM 범위의 최종 농도로 적정된다. 실험은 최종 농도 1 μg/mL의 안티마이신(Antimycin)의 첨가로 종결되고 잔여 비-미토콘드리아성 산소 소모량이 측정된다.
호흡 어세이에서 필요한 화합물의 특성
이상적인 화합물은 프로토콜 1에서 투과성이 부여된 후에 숙신산(succinate)으로 자극된 호흡이나 프로토콜 2에서의 내생성 호흡에 대한 저해 효과없이, 낮은 농도에서 온전한 세포 내에서 설명된 프로토콜에서의 호흡을 자극한다. 최대 자극 효과와 저해 사이의 농도 범위는 가능한 넓어야한다. 복합체 III에서 또는 그 하류에서 미토콘드리아의 독성으로 인한 호흡 저해 후, 호흡은 중단되어야 한다. 도 1과 하기의 목록을 참고하라.
화합물들의 필요한 특성:
·낮은 약물 농도에 도달된 최대치(maximum value of a reached at low drug concentration)
·a'보다 상당히 많은 a(a substantially more than a')
·b'에 근접한 a(a approaches b')
·c'에 근접한 c(c approaches c')
·d'에 근접한 d(d approaches d')
세포막을 투과하지 못하는 화합물들은 어세이에서 다음과 같이 확인된다:
·a'에 근접한 a(a approaches a')
약물 후보에 의해 초래된 비 미토콘드리아성 산소 소모는 다음의 경우에 확인된다:
·d'보다 많은 d(d more than d')
II. 미토콘드리아 복합체 1 저해제에 노출된 세포 내 젖산 축적 예방에 대한
어세이
온전한 인간 혈소판, 백혈구 세포, 섬유아세포 또는 살아있는 미토콘드리아를 포함하는 다른 세포 형태는 복합체 I 저해 약물인 메트포르민(metformin)(10 mM), 펜포르민(phenformin)(0.5 mM) 또는 로테논(rotenone)(2 μM) 중 하나와 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 인산 완충 식염수에서 8시간동안 배양된다. 이러한 화합물들에 의한 산화적 인산화를 통한 미토콘드리아의 ATP 생산 저해는 해당작용으로 인한 젖산 축적으로 증가한다. 젖산 수준은 Lactate ProTM 2 blood lactate test meter(Arkray, Alere AB, Liding, Sweden) 또는 유사한 형태의 측정법을 사용하여 매 2시간마다 측정된다. 배양은 37℃에서 수행된다. pH는 배양 시작할 때, 배양 4시간 후 및 배양 8시간 후에(또는 더 빈번하게) PHM210(Radiometer, Copenhagen, Denmark)와 같은, Standard pH Meter를 사용하여 측정된다. 약물 후보들은 시작할 때부터 또는 이후의 30-60분부터 10 μM - 5 mM 범위 내 농도로 어세이에 첨가된다. 젖산 축적의 예방은 단독으로 화합물 비히클(vehicle)을 사용한, 전형적으로 DMSO를 사용하여 병행한 실험과 비교된다. 약물 후보의 특성을 평가하기 위해, 복합체 III 저해제 안티마이신(Antimycin) 1 μg/mL와 같은 하류 호흡 저해제를 조합한 실험 또한 수행되는데, 안티마이신은 약물 후보의 효과를 없애야 하고 젖산 생성을 회복해야 한다. 안티마이신(antimycin)의 사용은 그러므로 또한 어세이에서 사용되는 세포의 젖산 생성 능력에 대한 약물 후보들의 과도한 효과에 대한 조절이다. (도.9, 10 및 11을 참조하라).
데이터 분석
통계학적 분석은 Graph Pad PRISM software(GraphPad Software version 6.03, La Holla, California, USA)를 사용하여 수행되었다. 모든 호흡, 젖산 및 pH 데이터는 평균 ± SEM으로 나타낸다. 비율은 각각 및 평균으로 도시된다. 일원분산분석(one-way ANOVA)은 세 개 또는 그 이상의 그룹들의 한 가지 요인 비교를 위해 사용되었고(약물의 농도), 이원 혼합 모델 분산분석(two-way mixed model ANOVA)은 세 개 또는 그 이상의 그룹들의 두 가지 요인 비교(약물/치료의 시간 및 농도)를 위해 사용되었다. 다중 비교를 보상하는 사후 검정(post-hoc test)은 Holm-Sidak에 따라 수행되었다. 상관관계(Correlations)는 r2과 P-values로 나타내었다. 표준 비-선형 곡선 맞춤(Standard non-linear curve fitting)은 최대 저해 농도 절반값(IC50)을 계산하기 위해 적용되었다. 결과는 P < 0.05에 대해 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
세포의 젖산 축적 어세이에서 필요한 화합물의 특성
(1) 이상적인 화합물은 복합체 I 저해로 유도되는 젖산 축적을 예방하는데, 예를 들어 젖산 축적은 비 복합체 I-저해 세포에서와 유사한 비율에 접근한다. (2) 젖산 축적의 예방은 안티마이신(Antimycin)과 같은 하류 호흡 저해제에 의해 없어진다.
III. 돼지의 급성 대사성 위기 모델에서의 젖산 축적과 에너지 저해의 예방에 대한 어세이
우세한 약물 후보는 복합체 I에서 미토콘드리아 기능장애로 인한 생체 내 대사성 위기 모델의 개념의 증거로서 실험될 것이다. 상기 모델은 미토콘드리아 복합체 I에서 유전적 변이가 있는 어린이들이나, 세포 및 조직에 축적될 때 복합체 I을 저해하는 메트포르민(metformin)과 같은 임상적으로 사용되는 약제를 처치하거나 과다복용된 환자들에게서 발생할 수 있는 심각한 질환을 모방한다.
암컷 랜드레이스(landrace) 종 돼지가 본 연구에 사용된다. 돼지들은 마취되고, 카테터(catheters)를 주입하는 수술을 받고, 활성이 모니터링 된다. 대사성 위기는 3시간동안 0.25 mg/kg/h의 비율로 미토콘드리아 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)의 투입으로 유도되고, 뒤이어 한 시간동안 0.5 mg/kg/h(25% NMP/4% 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)/71% 물을 포함하는 비히클(vehicle)) 투입이 이어졌다. 동맥 혈압과 같은 심혈관 변수는 고동맥에 주입된 카테터를 통해 연속적으로 측정된다. 심박출량(CO)은 열-희석법(thermo-dillution)에 의해 매 15분마다 측정되고 기록되며, 폐동맥혈압(PA, 수축기와 확장기), 중심정맥혈압(CVP) 및 SvO2는 매 15분마다 기록되고 폐쐐기압(pulmonary wedge pressure)(PCWP)은 Swan-Ganz 카테터로부터 매 30분마다 기록된다. 간접 열량측정은 예를 들어 Quark RMR ICU 옵션 장비(Cosmed, Rome, Italy)의 수단으로 수행된다. 혈액 기체와 전해질은 고동맥과 Swan-Ganz 카테터로 수집된 동맥과 정맥혈액에서 측정되고, ABL725 혈액 기체 분석기(Radiometer Medical Aps, Brøhshøj, Denmark)의 사용으로 분석된다. 분석은 pH, BE, 헤모글로빈, HCO3, pO2, pCO2, K+, Na+, 글루코스(Glucose) 및 젖산을 포함한다.
대사성 위기 모델의 생체 내 개념의 증거로 필요한 화합물의 특성
이상적인 화합물은 복합체 I 저해로 초래되는 대사성 위기를 갖는 돼지에서 젖산 축적과 pH 감소를 낮춰야한다. 복합체 I 저해에 이어지는 에너지 소비 감소는 약화되어야 한다. 화합물은 혈액 및 혈류역학적 분석으로 측정된 임의의 명백한 부정적인 효과를 초래해서는 안된다.
대사체학적 방법(Metabolomics method)
백혈구 세포 또는 혈소판은 표준 방법에 의해 수집되고 110 mM 수크로오스(sucrose), HEPES 20 mM, 타우린(taurine) 20 mM, K-락토비오네이트(lactobionate) 60 mM, MgCl2 3 mM, KH2PO4 10 mM, EGTA 0.5 mM, BSA 1 g/l을 함유하고, 5 mM 글루코스(glucose)가 첨가되거나 첨가되지 않은, pH 7.1의 완충용액인, MiR05에서 현탁된다. 샘플은 37℃의 일정한 온도에서 고-해상 옥시그래프(Oxygraph- 2k, Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria)에서 저어지면서 배양된다.
DMSO 내 로테논(rotenone)이 10분 후에 첨가되고(2 μM) 배양은 계속된다. 이어지는 추가 5분 후에 DMSO 내 시험 화합물이 첨가되고, 배양의 추가 기간 후에 시험 화합물의 추가는 선택적이다. 배양과정 동안 O2 소모량은 실시간으로 측정된다.
배양의 마지막에 세포는 원심분리로 수집되고 5% 만니톨(mannitol) 용액으로 세척된 후 메탄올(methanol)로 추출된다. 내부 표준(internal standard)을 포함하는 수용액이 첨가되고 최종 용액은 필터가 있는 적합한 마이크로퓨즈 튜브(microfuge tube)에서 원심분리로 처리된다.
최종 여과물은 Ooga et al(2011)과 Ohashi et al(2008)의 방법에 의한 다양한 초기 대사산물을 수량화하기 위해 CE-MS 분석 전에 진공상태에서 건조된다.
특히 TCA 회로와 해당작용에서의 대사산물 수준은 본 발명의 화합물의 영향에 대해 평가된다.
Ooga et al, Metabolomic anatomy of an animal model revealing homeostatic imbalances in dyslipidaemia, Molecular Biosystems, 2011, 7, 1217-1223
Ohashi et al, Molecular Biosystems, 2008, 4, 135-147
재료 & 방법
재료
별도의 표시가 없다면, 하기의 실시예에서 사용되는 모든 시약은 상용 원료로부터 얻어진다.
실시예
1 - NV134(01-134)의 합성
CH2Cl2(200 mL) 내 4-클로로부탄-1-올(4-chlorobutan-1-ol)(8.00 g, 73.7 mmol)과 PCC(23.8 g, 110.5 mmol) 용액은 상온에서 3시간동안 저어졌다. 그 후 혼합물은 에테르(ether)로 희석되고, 셀라이트(celite) 패드와 중성 알루미나(alumina)를 통해 여과되었다. 검정색의 검(gum)은 에테르(ether) 안에서 빻아졌다(triturated). 여과물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 옅은 노란색 액체인 4-클로로부탄알(4-chlorobutanal) 5.70 g을 제공하기 위해 농축되었다.
-5℃ 질소 하에서 ZnCl2(120 mg, 0.9 mmol)과 아세틸 클로라이드(acetyl chloride)(3.50 g, 44.1 mmol)의 혼합물에, CH2Cl2(7 mL) 내 4-클로로부탄알(4-chlorobutanal)(4.70 g, 44.1 mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 -5℃에서 저어졌고 1시간동안 상온에서 유지하였다. 혼합물은 물로 희석되고 CH2Cl2로 두 번 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 추출물은 물로 세척되고, 건조되었으며(Na2SO4), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 노란색 기름인 1,4-디클로로부틸 아세테이트(1,4-dichlorobutyl acetate)를 수득하기 위해 농축되었다.
CH3CN(15 mL) 내 1,4-디클로로부틸 아세테이트(1,4-dichlorobutyl acetate)(1.2 g, 6.48 mmol)와 숙신산 모노벤질 에스터(succinic acid monobenzyl ester)(1.35 g, 6.48 mmol)의 용액에, K2CO3(0.98 g, 7.08 mmol)과 NaI(0.09 g, 0.59 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 75℃에서 하룻밤동안 저어졌다. 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 두 번 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 건조되었고(Na2SO4) 농축되었다. 잔여물은 무색의 기름인 NV-133을 수득하기 위해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤 에테르(petrol ether) = 1/10~1/5)에 의해 정제되었다.
EtOH(20 mL) 내 NV-133(450 mg, 0.85 mmol)과 Pd/C(10%, 200 mg) 혼합물은 수소 분위기(balloon)에서 3시간동안 상온에서 저어졌다. 상기 반응 혼합물은 무색의 기름인 NV-134를 수득하기 위해 감압 하에서 여과되었고 농축되었다.
실시예
2 - 4-(1-
아세트옥시
-4-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)
부톡시
)-4-
옥소부탄산(4-(1-acetoxy-4-
(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butoxy)-4-oxobutanoic acid)(NV150, 01-
150)의
합성
-5℃의 질소 하에서 ZnCl2(26.0 mg, 0.190 mmol)과 아세틸 브로마이드(acetyl bromide)(1.15 g, 9.40 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2(1.5 mL) 내 4-클로로부탄알(4-chlorobutanal)(1.0 g, 9.4 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 -5℃에서 저어졌고 1시간동안 상온에서 유지하였다. 혼합물은 물로 희석되고 CH2Cl2로 두 번 추출하였다. 조합된 CH2Cl2 추출물은 물로 세척되고, 건조되었으며(Na2SO4), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 노란색 기름인 1-브로모-4-클로로부틸 아세테이트(1-bromo-4-chlorobutyl acetate)를 수득하기 위해 감압 하에서 농축되었다.
CH3CN(15 mL) 내 1-브로모-4-클로로부틸 아세테이트(1-bromo-4-chlorobutyl acetate)(1.3 g, 5.6 mmol)와 숙신산 모노벤질 에스터(succinic acid monobenzyl ester)(1.1 g, 5.1 mmol)의 용액에, K2CO3(0.85 g, 6.1 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 저어졌다. 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 두 번 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 건조되었고(Na2SO4) 농축되었다. 잔여물은 무색의 기름인 1-아세트옥시-4-클로로부틸 벤질 숙신산(1-acetoxy-4-chlorobutyl benzyl succinate)을 수득하기 위해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤 에테르(petrol ether) = 1/10~1/5)에 의해 정제되었다.
DMF(20 mL) 내 화합물 1-아세트옥시-4-클로로부틸 벤질 숙신산(1-acetoxy-4-chlorobutyl benzyl succinate)(900 mg, 2.50 mmol)과 O-프탈이미드(O-phthalimide)(371 mg, 2.50 mmol)의 용액에 K2CO3(522 mg, 3.80 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 저어졌다. 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 두 번 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 건조되었고(Na2SO4) 농축되었다. 잔여물은 약간 노란색인 고체인 1-아세트옥시-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸 벤질 숙신산(1-acetoxy-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butyl benzyl succinate)(550 mg, 46% 수율)을 제공하기 위해 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤 에테르(petrol ether) = 1/10~1/3)에 의해 정제되었다.
EtOH(20 mL) 내 1-아세트옥시-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸 벤질 숙신산(1-acetoxy-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butyl benzyl succinate)(400 mg, 0.86 mmol)과 Pd/C(10%, 100 mg) 혼합물은 수소 분위기(balloon)에서 4시간동안 상온에서 저어졌다. 반응 혼합물은 감압 하에서 여과되었고 농축되었다. 잔여물은 백색의 고체인 4-(1-아세트옥시-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부톡시)-4-옥소부탄산(4-(1-acetoxy-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)butoxy)-4-oxobutanoic acid)를 수득하기 위해 (H2O(0.05% TFA)와 CH3CN으로 용리한)조제용 HPLC에 의해 정제되었다.
실시예 3
생물학적 실험 결과
다음의 표에서 주어진 화합물들은 상기 I. 온전한 세포 내 미토콘드리아 에너지 생산 기능의 향상 및 저해를 평가하는 어세이 이하에서 언급된 어세이 (1)-(4)에 대한 것이다. 이어지는 표에서 결과가 표시되어 있는데, 이는 실험된 모든 화합물들이 적합한 특성을 가진다는 것을 의미한다. 중요하게, 모든 화합물들은 어세이 2에서 보여진, CI-기질 사용가능성에 대한 수렴 효과(convergent effect)뿐만 아니라, 스크리닝(screening) 프로토콜 1과 4에서 보여지는 CII-연관 호흡에 대한 특정 효과를 보여준다.
스크리닝 프로토콜 1-4로부터의 결과
| 화합물 번호 | 수렴(Convergent) (루틴(Routine)) |
수렴(Convergent)
( FCCP ) |
CII
(혈장) |
CII | 짝풀림 | 독성 |
| 01-150 | +++ | + | (+) | ++ | (+) | 2 mM |
| 01-134 | ++ | (+) | (+) | (+) | (+) | 10 mM |
화합물들은 실시예 1과 2에 따라 번호가 붙여져있다.
범례: 수렴(루틴) - 스크리닝 어세이 3에서 설명된 조건 하에서 화합물에 의해 유도되는 미토콘드리아 산소 소모량의 증가; 수렴(FCCP) - 스크리닝 어세이 2에서 설명된 조건(짝풀림된 조건) 하에서 화합물에 의해 유도되는 미토콘드리아 산소 소모량의 증가; 수렴(혈장) - 스크리닝 어세이 4에서 설명된, 인간 혈장에서 배양된 복합체 I이 저해된 세포 내 화합물에 의해 유도되는 미토콘드리아 산소 소모량의 증가; CII 스크리닝 어세이 1에서 설명된 복합체 I이 저해된 세포 내 화합물에 의해 유도되는 미토콘드리아 산소 소모량의 증가; 짝풀림 - 스크리닝 어세이 3에서 설명된 올리고마이신(oligomycin) 첨가 후 산소 소모량 수준. 각각의 변수에서의 반응은 효능의 정도가 증가함에 따라 +, ++ 또는 +++로 등급을 매겼다. 괄호 [()]는 중간정도의 효과를 의미하는데, 예를 들어 (+++)은 ++와 +++ 사이이다. 독성 - 스크리닝 어세이 2에서 설명된 산소 소모량이 감소하는 화합물의 적정동안 가장 낮은 농도.
메트포르민(
Metformin
) 연구
메트포르민 연구에서 다음의 화합물들이 사용되었다(그리고 이들은 도면에 서 언급된)
상기 화합물들은 WO 2014/053857에 설명된 바와 같이 준비된다.
샘플 획득 및 준비
본 연구는 Lund University, Sweden 이사회의 지역 윤리 심의 위원회의 승인으로 수행되었다(윤리 심의 위원회 승인 번호 2013/181). 18명의 건강한 성인(11명의 남성과 7명의 여성)의 정맥 혈액은 작성된 고지에 입각한 동의가 획득된 이후에 임상 표준 절차에 따라 K2EDTA 튜브(디포타슘(dipotassium) EDTA, BD, Plymouth, UK가 구비된 BD Vacutainer® Brand Tube)에 담겨졌다. 혈소판 분리를 위해 전혈은 상온(RT)에서 10분동안 500 g로 원심분리(Multifuge 1 S-R Heraeus, Thermo Fisher Scientifics, Waltham, USA)되었다. 혈소판이 풍부한 혈장은 15 mL 팔콘(falcon) 튜브에 수집되었고 상온에서 8분동안 4600 g에서 원심분리되었다. 결과적인 펠렛(pellet)은 공여자의 혈장 1-2 mL에서 재현탁되었다. PBMCs는 Ficol 구배 원심분리를 이용하여 분리되었다(Boyum, 1968). 혈소판의 분리 후에 남은 혈액은 동일한 부피의 생리 식염수로 세척되었고 LymphoprepTM 3 mL로 적층되었다(layered). 상온에서 30분동안 800 g로 원심분리한 후에 PBMC층은 수집되었고 생리 식염수로 세척되었다. 상온에서 10분동안 250 g의 원심분리에 이어서 PBMCs의 펠렛은 두 부분의 생리 식염수와 한 부분의 공여자의 혈장으로 재현탁되었다. PBMCs와 혈소판에서의 세포 계수는 자동화 혈구계수기를 이용하여 수행되었다(Swelab Alfa, Boule Medical AB, Stockholm, Sweden).
실시예 4-5에 보고된 연구의 목적
메트포르민(
Metformin
)은 특정 미토콘드리아 복합체 I 저해를 통한 말초 혈액
단핵
세포와 혈소판에서의 젖산 생성을
초래한다
메트포르민은 드문 부작용인 젖산증과 연관된 널리 사용되는 항-당뇨 약물로, 젖산증은 약인성 미토콘드리아 기능장애와 연관되어 있는 것으로 제시되고 있다. 호흡측정기를 사용한, 실시예 1-2 하기에 보고된 연구의 목적은 젖산증의 높은 유병으로 인해 대부분의 국가에서 철수된 비구아나이드(biguanide) 유사체인, 펜포르민(phenformin)의 독성과 관련하여 인간 혈액 세포에 대한 메트포르민의 미토콘드리아 독성을 평가하기 위함이었다.
실시예 6에 보고된 연구의 목적
본 연구목적은 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin)의 바람직하지 않은 효과를 경감 또는 피하기 위한 숙신산 프로드러그(succinate prodrugs)의 능력을 조사하기 위함이다.
실시예 4A
투과성이 있는 인간 혈소판에서 미토콘드리아 호흡에 대한 메트포르민(
metformin
)과
펜포르민(phenformin)의
효과
비구아나이드(biguanide) 독성의 특정 타겟을 조사하기 위해, 프로토콜은 혈액 세포의 디지토닌(digitonin) 투과성화(permeabilization)와 MiR05 배지 내 호흡 복합체-특정 기질 및 저해제의 연속적 첨가를 이용하여 적용되었다. 일상적인 호흡(routine respiration), 즉, 세포의 내생성 기질 공급과 ATP를 필요로 하는 세포의 호흡의 안정 후, 메트포르민, 펜포르민 또는 그들의 비히클(vehicle)(이중-탈이온화된 물)이 첨가되었다. 광범위한 농도의 약물이 적용되었다; 0.1, 0.5, 1, 및 10 mM 메트포르민과 25, 100 및 500 μM 펜포르민. 10분동안 37℃에서 약물로 배양한 후, 혈소판은 기 결정된 최적 디지토닌(digitonin) 농도(1 μg 10-6 혈소판)로 투과성화 되어, 미토콘드리아 기능의 중단없이 최대 세포막 투과성화를 유도하여, 최대 호흡 용량의 측정을 허용하였다(Sjovall et al. (2013a)). 복합체 I-의존성 산화적 인산화 용량(OXPHOSCI)을 평가하기 위해, 먼저 NADH-관련 기질 피루브산(pyruvate)과 말산(malate)(5 mL)이, 그 다음에 ADP(1 mM), 마지막으로, 추가적인 복합체 I 기질 글루탐산(glutamate)(5 mM)이 차례대로 첨가되었다. 그 후에 FADH2-연관 기질 숙신산(succinate)(10 mM)이 수렴(convergent) 복합체 I- 과 II-의존성 OXPHOS 용량(OXPHOSCI +II)을 측정하기 위해 제공되었다. 미토콘드리아 막을 건너 양성자의 백-플럭스(back-flux)에 대해 보상하는 산소가 소모되는 호흡 상태인(Gnaiger, 2008), LEAKI +II 상태는, ATP-합성효소 저해제 올리고마이신(oligomycin)(1 μg mL- 1)의 첨가로 인해 평가되었다. 복합체 I과 II을 통한 수렴 투입(convergent input)에 의해 지지되는 최대 짝풀림 호흡 전자전달계 용량(ETSCI +II)은 프로토노포어 카보닐-시아나이드 p-(트리플루오로메톡시) 페닐하이드라존(protonophore carbonyl-cyanide p-(trifluoromethoxy) phenylhydrazone) (FCCP)의 연속적인 적정에 의해 평가되었다. 복합체 I 저해제 로테논(rotenone) (2 μM)의 첨가는 복합체 II-의존성 최대 짝풀림 호흡(ETSII)을 드러냈다(revealed). 그리고 나서 복합체 III 저해제 안티마이신(antimycin) (1 μg mL1)이 잔여 산소 소모량(ROX)을 밝히기 위해 제공되었다. 최종적으로, 인공 복합체 IV 기질 N,N,N',N'-테트라메틸-p-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드(N,N,N',N'-tetramethyl-p-phenylenediamine dihydrochloride)(TMPD, 0.5 mM)이 첨가되었고 복합체 IV 저해제 소듐 아자이드(sodium azide)(10 mM)가 복합체 IV 활성과 화학적 배경 각각을 측정하기 위해 제공되었다. 복합체 IV 활성은 TMPD 값으로부터 소듐 아자이드 값을 빼서 계산되었다. 복합체 IV 활성을 제외하고, 모든 호흡 상태는 정상-상태(steady-state)에서 측정되었고 ROX에 대해 수정되었다. 복합체 IV 활성은 정상-상태가 아니라 ROX 측정 후에 측정되었다. 미토콘드리아 외막의 온전성(integrity)은 비히클, 100 mM 메트포르민이나 500 μM 펜포르민의 존재하에 OXPHOSCI+II동안 시토크롬 c(cytochrome c)(8 μM)를 첨가함으로써 조사되었다.
실시예 4B
투과성이 있는 인간 말초 혈액
단핵
세포에서 미토콘드리아 호흡과 온전한 인간 혈소판에서 미토콘드리아 호흡에 대한 메트포르민(metformin)의 효과
메트포르민(0.1, 1 및 10 mM)에 대한 투과성이 있는 PBMCs의 호흡 분석을 위해, 디지토닌(digitonin) 농도가 6 μg 10-6 PBMCs로 조정된 것을 제외하고(Sjovall et al., 2013b), 투과성이 있는 혈소판에 대한 동일한 프로토콜이 사용되었다.
결과
복합체 I 기질을 사용한 호흡은 투과성이 있는 인간 PBMCs와 혈소판 모두에서 메트포르민(metformin)에 의해 약물-의존적으로 저해되었다(도 1). OXPHOSCI 용량은 10 mM(PBMCs 내애서 -81.47%, P < 0.001 및 혈소판 내에서 -92.04%, P < 0.001)에서 거의 완전한 저해를 보인 대조군에 비해 메트포르민의 농도가 증가하면서 감소하였고, PBMCs에 대해 IC50이 0.45 mM 그리고 혈소판에 대해 IC50이 1.2 mM로 되었다. 복합체 I- 및 복합체 II- 연관 기질을 모두 사용한 호흡 용량인, OXPHOSCI+II와 ETSCI +II는, 동시에 측정된 비히클-처리와 1 mM 메트포르민-처리된 투과성이 있는 PBMCs의 O2 소모량의 대표 추적선(representative traces)으로 표시된 메트포르민에 의한 OXPHOSCI와 유사하게 감소되었다(도 5a). 대조적으로, ETSCII 용량과 복합체 IV 활성은 각각의 세포형에서의 대조군과 비교하여 메트포르민의 존재에서 유의하게 변하지 않았고(도 5b, c) LEAKI +II 호흡(산소 소모가 미토콘드리아 막을 넘는 양성자의 백-플럭스(back-flux)에 대해 보상하는 호흡 상태, 일반적으로 분리된 미토콘드리아에서 상태 4(state 4)로 표시됨, 데이터는 나타나있지 않음) 또한 변하지 않았다. 메트포르민에 의해 초래되는 복합체 I의 미토콘드리아 저해는 각각 세포의 세척과 투과성화(permeabilizing)로 인한 약물의 세포외- 및 세포내 제거에 따라 가역적인 것으로 보여지지 않았다. 복합체 I 저해 인설트(insult)의 심각도는 제거(아마 약물에 대한 더 짧아진 노출 시간에 기인함)에 의해 약화되지만, 혈소판은 대조군에 비해 일상적인 기능(routine)과 최대 미토콘드리아 기능이 회복되지 않았다(데이터는 나타나있지 않다). 펜포르민 또한 마찬가지로 OXPHOSCI(도 6), OXPHOSCI+II, 및 ETSCI +II를 저해하였으나 ETSCII나 복합체 IV에 특수한 호흡에 대해서는 저해하지 않았다(데이터는 나타나있지 않다). 펜포르민은 메트포르민보다 투과성이 있는 혈소판에서 OXPHOSCI를 20배 이상으로 강력하게 저해하는 것을 입증하였다(각각 IC50이 0.058 mM 및 1.2 mM)(도 2). 메트포르민과 펜포르민은 시토크롬 c의 투여에 따라 증가된 호흡을 유도하지 않았고 따라서 미토콘드리아 외막의 온전성(integrity)을 파괴하지 않았다.
MiR05 배지에서 일상적인 호흡(routine respiration)의 안정 후에, 비히클(vehicle)(이중-탈이온화된 물)이나 1, 10 및 100 mM 메트포르민(metformin)이 첨가되었다. 일상적인 호흡(routine respiration)은 LEAK 호흡을 평가하기 위해 ATP-합성효소 저해제 올리고마이신(oligomycin) (1 μg mL- 1)가 첨가되기 전에 37℃에서 60분동안 이어졌다. 내생성 기질에 의해 보조되는 최대 짝풀림 호흡의 전자전달계 용량(ETS)은 FCCP를 적정함으로써 도달되었다. 호흡은 ROX를 평가하기 위해 복합체 I 저해제 로테논(rotenone)(2 μM), 복합체 III 저해제 안티마이신(antimycin)(1 μg mL-1) 및 복합체 IV 저해제 소듐 아자이드(sodium azide)(10 mM)에 의해 순차적으로 차단되었고, 모든 호흡값은 ROX에 대해 수정되었다. 추가적인 실험에서, 전혈은 혈소판의 분리와 호흡의 분석 전에 18시간이 넘는 기간동안 다른 메트포르민 농도(0.1, 0.5 및 1 mM)로 K2EDTA 튜브에서 배양되었다.
결과
온전한 인간 혈소판에서, 메트포르민(metformin)은 복용량- 및 시간-의존적인 방법으로 일상적인 호흡(routine respiration)을 감소시켰다(도 7a). 메트포르민이나 비히클(vehicle)에 노출된 경우에 혈소판은 시간이 지나면서 일상적인 호흡(routine respiration)에서 연속적인 감소를 보여주었다. 60분 후 일상적인 호흡(routine respiration)은 메트포르민 첨가 후 첫 번째 측정에 비해 대조군(P < 0.05)에서 -14.1%, 1 mM 메트포르민(P < 0.01)에서 -17.27%, 10 mM 메트포르민(P < 0.001)에서 -28.61% 그리고 100 mM 메트포르민(P < 0.001)에서 -81.78%만큼 감소되었다. 100 mM에서 메트포르민은 15분간의 노출(-39.77%, P < 0.01) 후에 이미 대조군에 비해 유의하게 일상적인 호흡(routine respiration)을 감소시켰다. 60분 배양 후, 혈소판의 최대 짝풀림 호흡(프로토노포어(protonophore)-적정 ETS 용량)은, 10 mM 메트포르민(-23.86%, P < 0.05)과 100 mM 메트포르민(-56.86%, P < 0.001)에 의해 유의하게 저해되었다(도 3). 온전한 세포 내 LEAK 호흡은 메트포르민 배양으로 인해 유의하게 변화되지 않았다(데이터는 나타나있지 않다). 전혈이 18시간 넘게 1 mM의 메트포르민 농도에서 배양되었을 때 온전한 인간 혈소판의 일상적인 호흡(routine respiration)은 30.49%(P < 0.05)만큼 감소되었다.
실시예 5
온전한 인간 혈소판의 젖산 생성 및 pH에 대한 메트포르민(
metformin
)과
펜포르민(phenformin)의
효과
혈소판은 8시간동안 메트포르민(metformin)(1 mM, 10 mM), 펜포르민(phenformin)(0.5 mM), 로테논(rotenone)(2 μM) 또는 로테논에 대한 비히클(vehicle)(DMSO)로 배양되었다. 젖산 수준은 매 2시간마다(n = 5) Lactate ProTM 2 blood lactate test meter(Arkray, Alere AB, Liding, Sweden)를 이용하여 측정되었다(Tanner et al., 2010). 배양은 37℃에서 750 rpm의 젓개 속도로 수행되었고 pH는 배양을 시작할 때, 배양 4시간 후, 배양 8시간 후에(n = 4) PHM210 Standard pH Meter를 이용하여 측정되었다(Radiometer, Copenhagen, Denmark).
결과
젖산 생성은 인간 혈소판에서 메트포르민(metformin)과 펜포르민(phenformin) 배양에 대해 시간- 및 복용량-의존적인 방법으로 증가하였다(도 8a). 대조군에 비해, 메트포르민-(1과 10 mM), 펜포르민-(0.5 mM) 및 로테논-(2 μM) 처리된 혈소판은 모두 8시간 이상의 처리과정에서 유의하게 젖산을 더 생성하였다. 1 mM 메트포르민에서, 젖산은 8시간동안 0.30 ± 0.1에서 3.34 ± 0.2까지 증가하였고, 10 mM 메트포르민에서, 젖산은 0.22 ± 0.1에서 5.76 ± 0.7 mM까지 증가하였다. 해당 pH는 1 mM과 10 mM 메트포르민에 대해 각각 7.4 ± 0.01에서 7.16 ± 0.03, 그리고 7.00 ± 0.04까지 모두 감소하였다. 펜포르민-처리된 혈소판(0.5 mM)은 10 mM 메트포르민-처리된 혈소판과 유사한 수준의 젖산을 생성하였다. 젖산 수준은 모든 처리 그룹에 대해 pH 감소와 관련하여 증가하였다. 메트포르민-처리된 온전한 혈소판의 증가된 젖산 수준은 또한 메트포르민-처리된 투과성이 있는 혈소판에서 보여진 감소된 OXPHOSCI 절대호흡값과 관련되어 있다(r2 = 0.60, P < 0.001). 제한된 실험 세트는 더 나아가 온전한 PBMCs가 10 mM 메트포르민에 노출됨에 따라 증가된 젖산 방출을 보이는 것도 입증하였다(데이터는 나타나있지 않다).
실시예 4-5의 결과 토의
본 연구는 메트포르민(metformin) 중독의 임상 조건과 관련된 농도에서 인간 혈소판과 PBMCs 내 미토콘드리아, 특히 복합체 I에 대한 메트포르민의 비가역적 독성 효과를 입증한다. 혈소판에서, 우리는 추가로 감소된 복합체 I 호흡과 증가된 젖산 생성 사이의 상관관계를 보였다. 메트포르민에 대해 우리가 관찰한 미토콘드리아 독성은 온전한 세포에서 시간이 지남에 따라 발전하였다. 펜포르민(phenformin), 높은 젖산증 유병으로 인해 현재는 대부분의 국가에서 철수하게된 구조적으로 관련있는 이 화합물은, 유의하게 낮은 농도에서 복합체 I 한정 효과를 통해 혈소판에서 젖산 방출과 pH 감소를 유도하였다.
본 연구에서, 인간 혈소판의 통합된 미토콘드리아 기능을 평가하기 위해 고-해상도 호흡측정기를 적용한 모델을 이용하여, 우리는 메트포르민과 펜포르민의 미토콘드리아 독성이 호흡 복합체 I에 국한되어 있고 이와 유사한 특정 저해 또한 PBMCs에 존재하는 것을 입증해왔다. 투과성이 있는 PBMCs의 복합체 I 호흡은 투과성이 있는 혈소판보다 메트포르민에 대해 2.6배 더 민감하였다. 그러나, 메트포르민의 시간-의존적 독성으로 인해(하기를 참조), 상기 IC50은 과소평가된 것일 수 있고, 만약 더 길어진 노출 시간 후에 측정되었다면 아마 더 낮아졌을 것이다. 이러한 결과는, 이전에 다른 결과에서 보여진 것과 같이, 메트포르민의 미토콘드리아 독성이 특정 조직에 국한되어 있는 것이 아니라, 세포이하의 수준에 대한 일반적인 효과라는 것을 더 강조한다(Kane et al., 2010, Larsen et al., 2012, Owen et al., 2000, Dykens et al., 2008, Brunmair et al., 2004, Protti et al., 2012a). (Protti et al., 2012a, Protti et al., 2012b)에 보고된 혈소판에서의 메트포르민-유도 복합체 IV 저해는 본 연구나 분리된 소(bovine) 미토콘드리아를 이용한 Dykens et al. (2008)의 초기 연구에서 확인되지 않았다. 또한, 메트포르민과 펜포르민은 미토콘드리아 내막이나 외막의 임의의 불특정한 투과성 변화를 통한 호흡 저해를 초래하지 않았고, 약물의 존재에서 시토크롬 c 첨가에 따라 짝풀림 반응이나 자극 반응에 대한 어떠한 증거도 없었기 때문이다. 고-해상도 호흡측정기는 매우 민감한 방법이고 피코몰 범위(picomolar range)에서 O2 측정을 허용한다. 생체 외 인간 혈액 세포에 적용할 때, 이 방법은 온전한 세포에서의 완전히-통합된 상태에서 호흡 측정을 허용하고 투과성이 있는 세포 내 온전한 미토콘드리아에 기질의 외생적 공급과 조절을 허용한다. 이는 메트포르민의 미토콘드리아 독성에 대한 연구에서 대부분 사용된 효소 분광측정 어세이, 예를 들어 Dykens et al. (2008)과 Owen et al. (2000)에 대조적이다. 이 어세이는 단일 복합체의 독립적이고, 비-통합된 기능을 측정하고 따라서, 덜 생리학적인데, 이는 우리 연구들과의 사이에서 결과의 차이에 기여할 수 있다.
본 연구의 결과는 이미 8-18시간 후 중독과 관련된 농도에서 메트포르민(metformin)에 의해 야기된 온전한 혈소판 현탁액에서 유의한 호흡 저해, 젖산 증가와 pH 감소를 입증하였다. 세포의 투과성화(permeabilization)에 의한 용해성 메트포르민의 세포 내 함량의 희석과 세포외 버퍼의 교환을 따르는 전환(reversal) 결핍과 결합된, 미토콘드리아 호흡의 시간-의존성 저해는, 약인성 미토콘드리아 기능장애-관련 젖산증의 발달에서 미토콘드리아 내 축적이 주요 요인이라는 것을 시사한다. 이는 다른 사람들에 의해 제안되어 온 바와 같다(Chan et al., 2005, Lalau, 2010).
펜포르민(phenformin)의 미토콘드리아 독성은, 간 종양성 세포계인, HepG2 세포와 래트와 소의 분리된 미토콘드리아에 대한 예로, 앞서 보여졌다(Dykens et al., 2008). 여기서 우리는 또한 인간 혈액 세포를 이용하여 특정 미토콘드리아 독성을 입증하였다. 메트포르민(metformin)과 비교하여, 펜포르민은 인간 혈소판에 대해 더 강한 미토콘드리아 독성 효능을 가지고 있다(메트포르민과 펜포르민, 각각 IC50 1.2 mM과 0.058 mM). 펜포르민과 메트포르민은 임상적인 투여량에서 10에서 15배 차이를 보이고(Scheen, 1996, Davidson and Peters, 1997, Kwong and Brubacher, 1998, Sogame et al., 2009), 치료적 혈장 농도에서 3에서 10배 차이를 보인다(Regenthal et al., 1999, Schulz and Schmoldt, 2003). 본 연구에서 우리는 복합체 I을 저해하는 잠재력에서 펜포르민과 메트포르민 사이에 20배 차이를 관찰하였다. 임상적인 투여량과 관련한 미토콘드리아 독성에서의 이러한 차이가 환자들에게로 옮겨진다면 문서로 기록된 펜포르민의 펜포르민-연관 젖산증의 높은 유병을 잠재적으로 설명할 수 있을 것이다.
메트포르민(metformin)의 표준 치료적 혈장 농도는 0.6에서 6.0 μM의 범위이고 독성농도는 60 μM에서 1 mM 사이에 놓여져있다(Schulz and Schmoldt, 2003, Protti et al., 2012b). 불수의적 메트포르민 중독 보고의 경우에서, 혈액 투석에 앞서, 2 mM이 넘는 메트포르민의 혈청 수준이 보고되었다(Al-Abri et al., 2013). 조직 분포 연구는 정상-상태(steady-state) 하의 메트포르민 농도가 다른 장기보다 혈장/혈청에서 더 낮다는 것을 추가로 입증하였다. 위장관에서는, 혈장 수준과 비교했을 때 더 작게, 7에서 10배 더 높은 농도가 축적되지만, 신장, 간, 침샘, 폐, 비장 및 근육에서는 여전히 유의하게 높은 양이 축적되는 것으로 나타났다(Graham et al., 2011, Bailey, 1992, Scheen, 1996). 메트포르민의 청소율이 악화된 상황에서, 심혈관계, 간 또는 신장, 독성 수준에 영향을 주는 소인적 조건에 결국 도달할 수 있다. 본 연구에서 보여진 메트포르민의 독성 농도(1 mM)는 따라서 메트포르민-중독된 환자들의 혈액 내에서 발견된 것에 필적한다. 비록 메트포르민이 혈액 세포에 독성이 있지만, 본 연구에서 보여진 바에 따르면, 혈소판과 PBMCs는 젖산증의 발달에 주요 원인이 되는 것 같지 않다. 메트포르민이 다른 장기 내에서 축적되고 추가적으로 이러한 장기들이 대사적으로 더 활성을 띄게 되면서, 증가된 젖산 생성은 다른 조직에서 처음으로 보여질 것으로 예상된다. 우리의 결과는 그러므로 전신성 미토콘드리아 저해가 메트포르민-유도 젖산증의 원인이라는 다른 연구자들(Brunmair et al., 2004, Protti et al., 2012b, Dykens et al., 2008)에 의해 제시된 것을 확고히 한다.
초기 연구와 본 발명의 결과를 기반으로 메트포르민(metformin)의 항-당뇨 효과가 호기성 호흡의 저해와 관련될 수 있다는 가능성을 추측하는 것은 매우 흥미롭다. 메트포르민-처리된 당뇨 환자들의 간에서 감소된 글루코스(glucose) 수준과 소장에서 감소된 혈액으로의 글루코스(glucose) 흡수(Kirpichnikov et al., 2002)는 부분적인 복합체 I 저해로 인한 것일 수 있다. 복합체 I 저해는, ATP의 감소된 생산, AMP의 증가량, 효소 AMP-활성화되는 단백질 키나아제(AMPK)의 활성, 및 감소된 ATP 생산에 대해 보상하는 증가된 해당작용으로 인한 가속화된 글루코스 전환(turnover)을 야기시킨다(Brunmair et al., 2004, Owen et al., 2000).
현재까지, 메트포르민(metformin)-연관 젖산증에 대한 치료 조치는 혈액 투석법과 독성을 제거하고, 젖산증의 치료 및 신혈류량을 증가시키기 위한 혈액 여과법으로 이루어진다(Lalau, 2010).
실시예
6
세포-투과성
숙산산
프로드러그(succinate prodrugs)
를 이용한 메트포르민(metformin)-유도 젖산 생성의 증가에 대한 조정(intervention)
새롭게 개발되고 합성된 세포-투과성 숙신산 프로드러그를 이용하여 온전한 인간 혈소판에서 메트포르민-유도 젖산 생성의 증가에 대한 조정이 10 mM 글루코스(glucose)를 포함하는 PBS에서 수행되었다. 혈소판은 로테논(rotenone) 단독으로(2 μM), 로테논(2 μM)과 안티마이신(antimycin)(1 μg/mL, NV 189로 처리된 세포에 대해서만)을 함께, 또는 10 mM 메트포르민에 노출되었고, 60분 후에 비히클(vehicle)(DMSO, 대조군), 세포-투과성 숙신산 프로드러그(NV118, NV189 및 NV241)중 하나, 또는 숙신산이 매 30분마다 250 μM의 농도로 첨가되었다. 젖산 수준은 실험 시작과 함께 30분 간격으로 측정되었다. 추가적으로, pH는 비히클(DMSO, 대조군), 다른 세포-투과성 숙신산 프로드러그(NV118, NV189, NV241)나 숙신산의 첫 번째 첨가 전에, 실험 마지막에 측정되었다. 젖산 생성율은 젖산-시간 곡선 기울기의 95% 신뢰 간격(CI)에 비선형 맞춤(nonlinear fit)으로 계산되었다(도 9, 10, 11 및 12).
실시예 36에 대한 결과는 본원에서 설명된 어세이를 기반으로 한다.
혈소판에서 로테논(rotenone)과 메트포르민(
metformin
) 배양으로 인한 젖산 생성은 세포-투과성 숙신산 프로드러그(succinate prodrugs)의 첨가에 의해 약화된다
2 μM 로테논(rotenone)으로 배양된 혈소판 내 젖산 생성율은 NV118(0.25 mmol [95% CI 0.18-0.33]), NV189(0.42 mmol [95% CI 0.34-0.51])과 NV241(0.34 mmol [95% CI 0.17-0.52])에 의해 약화된 0.86 mmol 젖산(200·106 trc·h)-1(95% 신뢰구간(Confidence Intervall) [CI] 0.76-0.96)으로, 이는 로테논(0.35 [95% CI 0.14-0.55])을 받지 않은 세포와 유의하게 다르지 않았다(도 9, 10 및 11). 로테논 및 NV189와 더불어 안티마이신(antimycin)으로 배양된 세포는, 로테논-처리된 세포(0.89 mmol [0.81-0.97])에 필적할만한 젖산 생성을 가지면서, 세포-투과성 숙신산 프로드러그의 미토콘드리아에 한정한 효과를 입증하였다(도 10).
10 mM 메트포르민(metformin)으로 배양된 세포는 비히클(vehicle)(물) 처리된 세포에서 0.22 mmol(95% CI 0.14-0.30) 젖산을 생성하는 것과 비교하여 0.86 mmol 젖산(200·109 trc·h)-1 (95% CI 0.69-1.04) 속도로 젖산을 생성한다(도 12). 세 가지 숙신산 프로드러그 중 하나와의 공-배양은 NV118에서 0.43 mmol 생성(95% CI 0.33-0.54)(도 9), NV189에서 0.55 mmol 생성(95% CI 0.44-0.65)(도 10), 및 NV241에서 0.43 mmol 생성(95% CI 0.31-0.54)(도 11)으로 되면서 메트포르민 효과를 약화시킨다.
참고문헌:
Gallant-Haidner H.L., Trepanier D. J., Freitag D.G., Yatscoff R.W. 2000, “Pharmacokinetics and metabolism of sirolimus”, Ther Drug Monit. 22(1), 31-5.
Trepanier D. J., Gallant H., Legatt D.F., Yatscoff R.W. (1998), “Rapamycin: distribution, pharmacokinetics and therapeutic range investigations: an update”. Clin Biochem. 31(5):345-51.
특허와 특허 출원서를 포함하는, 본 출원에서 언급된 모든 참고문헌들은, 참고적으로 가능한 최대 범위로 본원에 포함된다.
본 명세서와 뒤따르는 청구범위에 걸쳐서 문맥이 다르게 요구하지 않는 한, 용어 ‘포함하다(comprise)’와 ‘포함하다(comprises)’와 ‘포함하는(comprising)’과 같은 변형은, 명시된 정수, 단계, 정수들의 모임이나 단계들의 모임의 포함은 시사하나, 임의의 다른 정수, 단계, 정수들의 모임이나 단계들의 모임의 배제는 시사하지 않는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에 속하고 특정
실시예에
따른 화합물들의 종류에 대한 일반적인 설명
상기에 따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 정의된, 신규 유사체,
또는 상기 유사체의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화학식 1에서 점선으로 표시된 결합은 고리형 폐쇄구조를 형성하기 위한 A와 B 사이의 선택적인 결합을 나타내고,
Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3), -O, S에서 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 다르거나 동일하고 -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되며, A와 B 모두 H가 될 수 없다는 단서를 달고,
R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 하기의 화학식 2-9에서 선택된다:
바람직하게 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 하기의 화학식 2, 7, 8, 9에서 선택된다:
R1 및 R3는 독립적으로 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8 또는
에서 선택되고,
대안으로, R1 및 R3는 화학식 (a)-(f) 중 어느 하나이다.
R20 및 R21은 독립적으로 다르거나 동일하고 H, 예를 들어 C1-C4 알킬(C1-C4 alkyl)인 저급 알킬(lower alkyl)에서 선택되거나 또는 R20 및 R21은 함께 C4-C7 사이클로알킬(C4-C7 cycloalkyl) 또는 방향족기를 형성할 수 있고, 선택적으로 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl) 또는 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 또는
R20 및 R21은
CH2X-아실(CH2X-acyl), F, CH2COOH, CH2CO2알킬(CH2CO2alkyl)일 수 있으며,
X는 O, NH, NR6, S에서 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), -C(O)CH3, -C(O)CH2C(O)CH3, -C(O)CH2CH(OH)CH3에서 선택되고,
X1 = CR'3R'3, NR4
n은 정수이고 1,2,3 또는 4에서 선택되며,
p는 정수이고 1 또는 2에서 선택되고,
X2 = OR5, NR1R'2
R'3 = H, Me, Et, F
R4 = H, Me, Et, i-Pr
R5 = 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 벤질카보닐(benzylcarbonyl)
R'2 = H.HX3, 아실(acyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 벤질카보닐(benzylcarbonyl)
X3 = F, Cl, Br 및 I이다.
R6는 H 또는 알킬(alkyl), 예를 들어 Me, Et, n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl) 또는 아세틸(acetyl), 예를 들어 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 또는 CONR1R3, 또는 화학식 2 또는 화학식 8에서 선택되고;
대안으로 R6는 화학식 3이며,
X5는 H, -COOH, -C(=O)XR6, 
에서 선택되고,
R9은 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8에서 선택되고,
R10은 O아실(Oacyl), NH알킬(NHalkyl), NH아실(NHacyl) 또는 O2CCH2CH2COX6R8에서 선택되며,
X6는 O 또는 NR8이고,
R8은 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl) 또는 화학식 2에서 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 다르거나 동일하며 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 아실(acyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X아실(-CH2Xacyl)에서 선택되며, 여기서 X는 O, NR6 또는 S에서 선택되고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2X아실(CH2Xacyl)이며, 여기서 X는 O, NR6 또는 S에서 선택되고,
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 다르거나 동일하며 X아실(Xacyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X-아실(-CH2X-acyl) 및 R9에서 선택되고,
여기서 알킬(alkyl)은 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)에서 선택되며, 아실(acyl)은 예를 들어 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl) 등에서 선택되고 여기서 아실과 알킬은 선택적으로 치환될 수 있고,
A와 B 사이에 점선으로 표시된 결합은 화학식 1의 고리형 구조를 형성하기 위한 선택적인 결합을 표시하며 고리형 결합이 존재한다는 단서를 달고, 화학식 1에 따른 화합물은
여기서 X4는 -COOH, -C(=O)XR6, 
에서 선택되고,
여기서 Rx 및 Ry는 Rx 및 Ry가 모두 -H가 될 수 없다는 단서를 달고 R1, R2, R6 또는 R', R'' 또는 R'''에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 화학식 2에 대하여, R1 및 R3 중 최소 하나가 -H이며, 이러한 화학식 2는:
바람직하게는, 화학식 7에 대하여, p는 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고, X5는 -H이며 이러한 화학식 7은
바람직하게는, 화학식 9에 대하여, Rf, Rg, Rh 중 최소 하나가 -H 또는 본원에서 정의된 알킬(alkyl)인 알킬이다. 아울러, 화학식 9에 대하여 Rf, Rg, Rh 중 최소 하나가 -CH2X아실(-CH2Xacyl)이며, 아실은 본원에서 정의된 바와 같은 아실인 것이 또한 바람직하다.
특정한 실시양태는
1. 화학식 1에 따른 화합물로, 여기서 화합물은
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로, 상기 화학식 1에서 점선으로 표시된 결합은 고리형 구조를 형성하기 위한 A와 B 사이의 선택적인 결합을 나타내고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
여기서 A는 -O-R이고, 여기서 R은
B는 -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되고; 여기서 R'은 하기의 화학식 2부터 9까지에서 선택되고:
여기서 R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 하기의 화학식 4-8에서 선택되고:
R1 = H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2X-아실(CH2X-acyl), F, CH2COOH, CH2CO2알킬(CH2CO2alkyl) 또는 하기의 화학식 (a)-(f) 중 어느 하나이다.
X = O, NH, NR6, S,
R2 = Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3,
R3 = R1
X1 = CR'3R'3, NR4
n = 1-4,
p = 1-2,
X2 = OR5, NR1R'2
R'3 = H, Me, Et, F
R4 = H, Me, Et, i-Pr
R5 = 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 벤질카보닐(benzylcarbonyl)
R'2 = H.HX3, 아실(acyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 벤질카보닐(benzylcarbonyl)
X3 = F, Cl, Br 및 I
R6 = H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 또는 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 8
X5 = -H, -COOH, -C(=O)XR6, 
R9 = H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8
R10 = O아실(Oacyl), NH알킬(NHalkyl), NH아실(NHacyl) 또는 O2CCH2CH2COX6R8
X6 = O, NR8
R8 = H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl) 또는 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 8
R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 아실(acyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X아실(-CH2Xacyl)이고, 여기서 X = O, NR6 또는 S
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2X아실(CH2Xacyl)이며, 여기서 X = O, NR6 또는 S,
여기서 알킬(alkyl)은 예를 들어 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl)이고 여기서 아실(acyl)은 예를 들어 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 이소프로피오닐(isopropionyl), 부티릴(butyryl), tert-부티릴(tert-butylyl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl) 등이고,
여기서 Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 X아실(Xacyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X-아실(-CH2X-acyl) 및 R9에서 선택되고
알킬(alkyl)은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)에서 선택되고, 아실(acyl)은 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl), 숙시닐(succinyl) 등에서 선택되고 여기서 아실과 알킬은 선택적으로 치환될 수 있고, A와 B 사이에 고리형 결합이 존재한다는 단서하에, 상기 화합물은
추가로 상기 화합물은
여기서 R2는 Me, Et, i-Pr, t-Bu 또는 사이클로알킬(cycloalkyl)이고 R3는 H이며 R1은 C1-C3 알킬(C1-C3 alkyl),
이다.
2. 1안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 2는 R1 및 R3 중 최소 하나가 -H이며, 이러한 화학식 2는:
3. 1안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 3은 및 R4가 -H이며 이러한 화학식 3은
4. 1안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 7은 p=2이고 X5가 -H이며 화학식 7은
5. 1안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 9는 Rf, Rg , Rh 중 최소 하나가 -H 또는 본원에서 정의된 알킬(alkyl)인 알킬이다.
6. 1안 또는 5안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 9는 Rf, Rg , Rh 중 최소 하나가 본원에서 정의된 아실(acyl)인 -CH2Xacyl(-CH2X아실)이다.
7. 1-6안 중 임의의 안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 1은
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
여기서 A와 B는 독립적으로 -OH 또는 -O-R'에서 선택되고,
여기서 R'은 
이며, A와 B는 모두 -OH가 될 수 없다.
8. 1-6안 중 임의의 안에 따른 화합물에 있어서, 화학식 1에 따른 상기 화합물은
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
여기서 A와 B는 독립적으로 
또는 -OH에서 선택되며, A와 B는 모두 -OH가 될 수 없다.
9. 1-6안 중 임의의 안에 따른 화합물에 있어서, 상기 화합물은
또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
여기서 A와 B는 독립적으로 
또는 -OH에서 선택되며, A와 B는 모두 -OH가 될 수 없다.
10. 1-9안 중 임의의 안에 따른 의약용 화합물
11. 1-9안 중 임의의 안에 대한 화장용 화합물
12. 1-9안 중 임의의 안에 있어서, 대사 질환의 치료 또는 예방용, 미토콘드리아 기능장애의 질환 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 치료용, 미토콘드리아 장애 치료용 또는 억제용, 미토콘드리아의 에너지 생산 자극용, 암과 이어지는 저산소증, 빈혈, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 협심증, 급성 신부전, 관상동맥 혈전증 및 심방 세동 치료용 또는 재관류 손상 저해 또는 대비용인 화합물.
13. 12안에 있어서, 상기 의학적 용도는 약인성 미토콘드리아의 부작용의 예방 또는 치료용인 화합물.
14. 13안에 있어서, 상기 약인성 미토콘드리아 부작용의 예방은 메트포르민(metformin)-복합체 I 상호작용과 같은, 약물과 복합체 I의 상호작용과 관련된 것을 특징으로 하는 화합물.
15. 13안에 있어서, 미토콘드리아 기능장애의 질환은 예를 들어 복합체 I, II, III 또는 IV의 결손과 같은 미토콘드리아의 결손 또는 예를 들어 피루브산 탈수소효소 결핍과 같은 효소 결핍을 포함하는 화합물.
16. 12-15안 중 임의의 안에 있어서, 미토콘드리아 기능장애의 질환 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환은 알퍼스병(진행성 영아 폴리오디스트로피), 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis(ALS)), 자폐증, 바쓰 증후군(치명적인 영아 심근증), 베타-산화 결함, 생물에너지 대사 결핍, 카르티닌-아실-카르티닌 결핍, 카르티닌 결핍, 크레아틴 결핍 증후군(대뇌 크레아틴 결핍 증후군(CCDS)은 구아니디노아세트산 메틸전달효소 결핍(GAMT 결핍), L-아르기닌;글리신 아미디노전달효소 결핍(AGAT 결핍) 및 SLC6A8-연관 크레아틴 수송체 결핍(SLC6A8 결핍)을 포함한다), 코엔자임 Q10 결핍, 복합체 I 결핍(NADH 탈수소효소(NADH-CoQ 환원효소 결핍), 복합체 II 결핍(숙신산 탈수소효소 결핍), 복합체 III 결핍(유비퀴논-시토크롬 c 산화환원효소 결핍), 복합체 IV 결핍/COX 결핍(시토크롬 c 산화효소 결핍은 호흡사슬의 복합체 IV에서의 결함에 의한 것이다), 복합체 V 결핍(ATP 합성효소 결핍), COX 결핍, CPEO(만성 진행성 외안근 마비), CPT I 결핍, CPT II 결핍, 프리드라이히 운동실조(Friedreich’s ataxia)(FRDA 또는 FA), II형 글루타르산뇨, KSS(컨스-세르 증후군), 젖산증, LCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), LCHAD, 리하이병 또는 증후군(Leigh Disease or Syndrome)(아급성 괴사성 뇌척수장애), LHON(레베르 유전 시신경병증), 루프트병, MCAD(중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드(stroke-like episodes)), MERRF(근육간대경련발작 및 불균일 적색 섬유병), MIRAS(미토콘드리아 열성 운동실조증), 미토콘드리아 세포변성, 미토콘드리아 DNA 감소, 뇌근병증 및 뇌척수장애를 포함하는 미토콘드리아 뇌병증, 미토콘드리아 근육병증, MNGIE(근신경위장장애 및 뇌병증), NARP(신경통, 운동실조 및 망막색소변성증), 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅턴병 연관 신경퇴행성 장애, 피어슨 증후군, 피루브산 카르복실라아제 결핍, 피루브산 탈수소효소 결핍, POLG 변이, 호흡사슬 결핍, SCAD(경쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), SCHAD, VLCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)에서 선택되는 화합물.
17. 16안에 있어서, 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환은 복합체 I 기능장애에 기인하고 리하이 증후군(Leigh Syndrome), 레베르 유전 시신경병증(LHON), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드) 및 MERRF(불균일 적색섬유를 동반하는 근육간대경련발작)에서 선택되는 화합물.
18. 1-9안 중 임의의 안에서 화학식 1로 정의되는 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적 또는 화장료로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물.
19. 16-17안 중 임의의 안에서 정의된 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환을 겪는 환자(subject)를 치료하는 방법에 있어서, 18안에서 정의된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
20. 19안에 있어서, 상기 조성물은 의료 장치(예: 스텐트)를 통해 흡입 또는 주사(피하 또는 근육내 주사)로 비경구적(parenterally), 구강(orally), (구강(buccal), 혀 밑 또는 경피(transdermal)를 포함하여)국소적으로 투여되는 방법.
22. 19-20안 중 임의의 안에 있어서, 상기 조성물은 예를 들어 필요에 따라 하루에 한 번, 하루에 두 번 또는 하루에 3-5번과 같이 기간에 따라 일회량(single dose) 또는 복수량(a plurality of doses)으로 투여되는 방법.
23. 1-9안 중 임의의 안에 있어서, 젖산증 치료용 또는 예방용인 화합물.
24. 1-9안 중 임의의 안에 있어서, 젖산증 및 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애 관련 부작용에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 또는 예방용 화합물.
25. 1-9안 중 임의의 안에 있어서, 젖산증 및 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과,를 포함할 것이다)에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 또는 예방용 화합물.
26. 1-9안 중 임의의 안에 따른 화합물과 약물 물질의 결합물(combination)로서, i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 및/또는 예방용인 1-9안 중 임의의 안에 따른 화합물에서,
i) 상기 약물 물질은 약물 물질이 필요한 질환의 치료용으로 사용되고,
ii) 상기 숙신산 프로드러그(succinate prodrugs)는 약물 물질에 의해 초래되거나 초래할 수 있는 부작용의 예방 또는 경감용으로 사용되는데, 여기서 부작용은 젖산증 및 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용에서 선택되는, 결합물.
27. 1-9안 중 임의의 안에 따른 화합물과 약물 물질을 포함하는 조성물로서, 상기 약물 물질은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 잠재적인 약인성 부작용을 가지는, 조성물.
28. i) i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는, 잠재적인 약인성 부작용을 갖는 약물 물질을 포함하는 제1 컨테이너 및
ii) 약물 물질에 의해 초래되거나 초래할 수 있는 부작용의 예방 또는 경감용 잠재력을 갖는 상기 1-9안의 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 부작용은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물을 포함하는, 제2 컨테이너를 포함하는 키트.
29. 약인성 부작용을 겪는 환자(subject)를 치료하는 방법으로서, 상기 부작용은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되고, 상기 방법은 1-9안 중 임의의 안의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
30. 환자에서 약인성 부작용을 예방 또는 경감하는 방법으로서, 상기 부작용은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준 또는 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되고, 상기 환자는 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 크렙스 회로의 탈수소효소, 피루브산 탈수소효소 및 지방산 대사와 같은 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용에서 선택되는 부작용을 잠재적으로 초래하는 약물 물질로 치료되는 질환을 겪고 있으며, 상기 방법은 1-9안 중 임의의 안의 화합물의 유효량을 상기 약물 물질로 치료하기 전, 치료하는 중에 또는 치료한 후에 환자에게 투여하는 방법.
31. 29-30안 중 임의의 안에 있어서, 상기 약물 물질은 항-당뇨 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
32. 29-31안 중 임의의 안에 있어서, 상기 항-당뇨 물질은 메트포르민(metformin)인 것을 특징으로 하는 방법.
33. 1-9안 중 임의의 안에 있어서, 절대적 또는 상대적 세포 에너지 결핍 치료용인 화합물.
Claims (36)
- 화학식 1에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 점선으로 표시된 결합은 고리형 구조를 형성하기 위한 A와 B 사이의 선택적인 결합을 나타내고,
여기서 Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고,
A 및 B는 독립적으로 다르거나 동일하고 -OR, -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되고, A와 B 모두 -OH는 아니며,
여기서 R은
이고,
R'은 하기의 화학식 2, 5 또는 9에서 선택되고:
[화학식 2]
[화학식 5]
[화학식 9]
R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 하기의 화학식 7-8에서 선택되고:
[화학식 7]
[화학식 8]
R1 및 R3는 독립적으로 다르거나 동일하고 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8 또는
에서 선택되며,
X는 O, NH, NR6, S에서 선택되고,
R2는 Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), C(O)CH3, C(O)CH2C(O)CH3, C(O)CH2CH(OH)CH3에서 선택되고,
p는 정수이고 1 또는 2이며,
R6는 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 또는 화학식 2 또는 화학식 8에서 선택되고,
X5는 -H, -COOH, -C(=O)XR6, CONR1R3 또는 하기의 화학식 중 하나에서 선택되며,
R9은 H, Me, Et 또는 O2CCH2CH2COXR8에서 선택되고,
R10은 O아실(Oacyl), NH알킬(NHalkyl), NH아실(NHacyl) 또는 O2CCH2CH2COX6R8에서 선택되며,
X6는 O 또는 NR8이고, R8은 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 또는 화학식 2 또는 화학식 8에서 선택되고,
R11 및 R12는 독립적으로 동일하거나 다르며 H, 알킬(alkyl), Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), 아세틸(acetyl), 아실(acyl), 프로피오닐(propionyl), 벤조일(benzoyl), 아실(acyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X아실(-CH2Xacyl)에서 선택되며, 여기서 X는 O, NR6 또는 S에서 선택되고,
R13, R14 및 R15는 독립적으로 다르거나 동일하고 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl), -COOH, O-아실(O-acyl), O-알킬(O-alkyl), N-아실(N-acyl), N-알킬(N-alkyl), X아실(Xacyl), CH2X알킬(CH2Xalkyl)에서 선택되고,
Rc 및 Rd는 독립적으로 CH2X알킬(CH2Xalkyl), CH2X아실(CH2Xacyl)이며, 여기서 X = O, NR6 또는 S이고, 알킬(alkyl)은 예를 들어 H, Me, Et, 프로필(propyl), i-프로필(i-propyl), 부틸(butyl), 이소-부틸(iso-butyl), t-부틸(t-butyl)이고, 아실(acyl)은 예를 들어 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 이소프로피오닐(isopropionyl), 부티릴(butyryl), tert-부티릴(tert-butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl) 등이며,
Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 X아실(Xacyl), -CH2X알킬(-CH2Xalkyl), -CH2X-아실(-CH2X-acyl) 및 R9에서 선택되고,
알킬(alkyl)은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), n-펜틸(n-pentyl), 네오펜틸(neopentyl), 이소펜틸(isopentyl), 헥실(hexyl), 이소헥실(isohexyl), 헵틸(heptyl), 옥틸(octyl), 노닐(nonyl) 또는 데실(decyl)에서 선택되고, 아실(acyl)은 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 프로피오닐(propionyl), 부티릴(butyryl), 펜타노일(pentanoyl), 벤조일(benzoyl) 등에서 선택되며,
R20 및 R21은 독립적으로 다르거나 동일하고 H, 예를 들어 C1-C4 알킬(C1-C4 alkyl)인 저급 알킬(lower alkyl)에서 선택되거나 또는 R20 및 R21은 함께 C4-C7 사이클로알킬(C4-C7 cycloalkyl) 또는 방향족기를 형성할 수 있고, 둘 다 선택적으로 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl) 또는 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 또는
R20 및 R21은
또는
CH2X-아실(CH2X-acyl), F, CH2COOH, CH2CO2알킬(CH2CO2alkyl)일 수 있으며,
고리형 결합이 A와 B 사이에 존재할 때, 상기 화합물은
또는
또는
이고,
아실(acyls) 및 알킬(alkyls)은
,
,
,
또는
중 어느 하나의 화합물이 아니라는 단서를 달고 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 R2는 Me, Et, i-Pr, t-Bu 또는 사이클로알킬(cycloalkyl)이고 R3는 H이고 R1은 Me, Et, n-Pr 및 iso-Pr,
임.
- 청구항 1에 있어서,
Z는 -CH2-CH2- 또는 >CH(CH3)에서 선택되고, A는 -O-R에서 선택되며, 여기서 R은
이고,
B는 -O-R', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되며; 여기서 R'은 상기 화학식 2, 5 또는 9에서 선택되고, R', R'' 및 R'''은 독립적으로 다르거나 동일하고 상기 화학식 7 또는 8에서 선택되는 화합물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
Z는 -CH2-CH2-이고, A는 -OR인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
A는 -OR이고, B는 -OR', -NHR'', -SR''' 또는 -OH에서 선택되고; R', R', R'' 및 R'''은 상기에 기재된 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
A는 O-R에서 선택되며, 여기서 R은
이고,
R1 또는 R3는 CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8이고, B는 -OR' 또는 -OH인 화합물.
- 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
A는 -OR이고, B는 -OH 또는 -OR'이며, 여기서 R'은 상기에서 정의된 화학식 7 또는 화학식 8에서 선택되는 화합물.
- 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
A는 -O-R에서 선택되며, 여기서 R은
이고,
R1 또는 R3는
이며,
B는 -OR' 또는 -OH인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2CH2-인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
Z는 -CH2CH2-이고, A는 -OR이며, B는 -OH인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -OR이고, R은 화학식 2인 화합물.
[화학식 2]
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 7은
[화학식 7]
인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 9에서 Rf, Rg, Rh 중 최소 하나는 -H 또는 상기에서 정의된 알킬(alkyl)인 화합물.
- 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
A는 -OR이고, R1 또는 R3는
이거나
R1 또는 R3는 CH2CH2CH2OC(=O)CH2CH2COX6R8인 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서, 의약용인 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서, 화장용인 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서,
대사 질환의 치료 또는 예방용, 미토콘드리아 기능장애의 질환 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 치료용, 미토콘드리아 장애 치료용 또는 억제용, 미토콘드리아의 에너지 생산 자극용, 암과 이어지는 저산소증, 빈혈, 뇌졸중, 심근경색증, 급성 협심증, 급성 신부전, 관상동맥 혈전증 및 심방 세동 치료용, 또는 재관류 손상 저해 또는 대비용인 화합물.
- 청구항 16에 있어서,
상기 의학적 용도는 약인성 미토콘드리아 부작용의 예방 또는 치료용인 화합물.
- 청구항 17에 있어서,
상기 약인성 미토콘드리아 부작용의 예방은 메트포르민(metformin)-복합체 I 상호작용과 같은, 약물과 복합체 I의 상호작용과 관련된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 17에 있어서,
미토콘드리아 기능장애의 질환은 예를 들어 복합체 I, II, III 또는 IV의 결손과 같은 미토콘드리아의 결손 또는 예를 들어 피루브산 탈수소효소 결핍과 같은 효소 결핍을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 16-19 중 어느 한 항에 있어서,
미토콘드리아 기능장애의 질환 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환은 알퍼스병(진행성 영아 폴리오디스트로피), 루게릭병(Amyotrophic lateral sclerosis(ALS), 자폐증, 바쓰 증후군(치명적인 영아 심근증), 베타-산화 결함, 생물에너지 대사 결핍, 카르티닌-아실-카르티닌 결핍, 카르티닌 결핍, 크레아틴 결핍 증후군(대뇌 크레아틴 결핍 증후군(CCDS)은 구아니디노아세트산 메틸전달효소 결핍(GAMT 결핍), L-아르기닌;글리신 아미디노전달효소 결핍(AGAT 결핍) 및 SLC6A8-연관 크레아틴 수송체 결핍(SLC6A8 결핍)을 포함한다), 코엔자임 Q10 결핍, 복합체 I 결핍(NADH 탈수소효소(NADH-CoQ 환원효소 결핍), 복합체 II 결핍(숙신산 탈수소효소 결핍), 복합체 III 결핍(유비퀴논-시토크롬 c 산화환원효소 결핍), 복합체 IV 결핍/COX 결핍(시토크롬 c 산화효소 결핍은 호흡사슬의 복합체 IV에서의 결함으로 야기된 것이다), 복합체 V 결핍(ATP 합성효소 결핍), COX 결핍, CPEO(만성 진행성 외안근 마비), CPT I 결핍, CPT II 결핍, 프리드라이히 운동실조(Friedreich’s ataxia)(FRDA 또는 FA), II형 글루타르산뇨, KSS(컨스-세르 증후군), 젖산증, LCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), LCHAD, 리하이병 또는 증후군(Leigh Disease or Syndrome)(아급성 괴사성 뇌척수장애), LHON(레베르 유전 시신경병증), 루프트병, MCAD(중쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드), MERRF(근육간대경련발작 및 불균일 적색섬유병), MIRAS(미토콘드리아 열성 운동실조증), 미토콘드리아 세포변성, 미토콘드리아 DNA 감소, 뇌근병증 및 뇌척수장애를 포함하는 미토콘드리아 뇌병증, 미토콘드리아 근육병증, MNGIE(근신경위장장애 및 뇌병증), NARP(신경통, 운동실조 및 망막색소변성증), 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 헌팅턴병 연관 신경퇴행성 장애, 피어슨 증후군, 피루브산 카르복실라아제 결핍, 피루브산 탈수소효소 결핍, POLG 변이, 호흡사슬 결핍, SCAD(경쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍), SCHAD, VLCAD(장쇄 아실-CoA 탈수소효소 결핍)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 20에 있어서,
미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환은 복합체 I 기능장애에 기인하고 리하이 증후군(Leigh Syndrome), 레베르 유전 시신경병증(LHON), MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증 및 발작유사 에피소드) 및 MERRF(불균일 적색섬유를 동반하는 근육간대경련발작)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에서 화학식 1로 정의되는 화합물과 하나 또는 그 이상의 약제학적 또는 화장료로 허용가능한 첨가제를 포함하는 조성물.
- 청구항 20-21 중 어느 한 항에서 정의된 미토콘드리아 기능장애 또는 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환을 겪는 환자(subject)를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 22에서 정의된 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 23에 있어서,
상기 조성물은 의료 장치(예: 스텐트)를 통해 흡입 또는 주사(피하 또는 근육내 주사)로 비경구적(parenterally), 구강(orally), (구강(buccal), 혀 밑 또는 경피(transdermal)를 포함하여)국소적으로 투여되는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 23-24 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 예를 들어 필요에 따라 하루에 한 번, 하루에 두 번 또는 하루에 3-5번과 같이 일정 기간에 걸쳐 일회량(single dose) 또는 복수량(a plurality of doses)으로 투여되는 방법.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서, 젖산증 치료용 또는 예방용인 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서,
젖산증 및 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애 관련 부작용에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 또는 예방용 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서,
젖산증 및 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 또는 예방용인 화합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약물 물질의 결합물(combination)로서,
i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 약인성 부작용의 치료용 및/또는 예방용으로 사용되고,
i) 상기 약물 물질은 약물 물질이 필요한 질환의 치료용으로 사용되고,
ii) 상기 숙신산 프로드러그(succinate prodrug)는 약물 물질에 의해 초래되거나 초래할 수 있는 부작용의 예방 또는 경감용으로 사용되는데, 여기서 부작용은 젖산증 및 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용에서 선택되는 것을 특징으로 하는 결합물.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약물 물질을 포함하는 조성물로서,
상기 약물 물질은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 복합체 I 관련 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 잠재적인 약인성 부작용을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- i) i)젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 잠재적인 약인성 부작용을 갖는 약물 물질을 포함하는 제1 컨테이너 및
ii) 약물 물질에 의해 초래되거나 초래될 수 있는 부작용의 예방 또는 경감용 잠재력을 갖는 청구항 1-13 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 부작용은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물을 포함하는, 제2 컨테이너를 포함하는 키트.
- 약인성 부작용을 겪는 환자(subject)를 치료하는 방법으로서, 상기 부작용은 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되고, 상기 방법은 청구항 1-13 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 환자에서 약인성 부작용을 예방 또는 경감하는 방법으로서, 상기 부작용은 i)젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용(복합체 I의 간접적 저해, 이는 복합체 I으로 NADH의 공급을 제한하는 임의의 약물 효과, 예를 들어 크렙스 회로, 해당작용, 베타-산화, 피루브산 대사 및 글루코스(glucose) 수준이나 다른 기질에 영향을 주는 약물에 대한 효과를 포함할 것이다)에서 선택되고, 상기 환자는 i) 젖산증 및 ii) 복합체 I 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용 및 iii) 크렙스 회로의 탈수소효소, 피루브산 탈수소효소 및 지방산 대사와 같은 복합체 I의 호기적 대사 상류(upstream)내 결함, 저해 또는 기능장애와 관련된 부작용에서 선택되는 부작용을 잠재적으로 초래하는 약물 물질로 치료되는 질환을 겪고, 상기 방법은 청구항 1-13 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 약물 물질로 치료하기 전, 치료하는 중에 또는 치료한 후에 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 32-33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 물질은 항-당뇨 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 32-34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-당뇨 물질은 메트포르민(metformin)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서, 절대적 또는 상대적 세포 에너지 결핍 치료용인 화합물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20161102 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination |