KR20160142383A

KR20160142383A - 4환성 화합물의 신규 결정

Info

Publication number: KR20160142383A
Application number: KR1020167031032A
Authority: KR
Inventors: 고타 다나카; 다카미츠 우에토
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2014-04-25
Filing date: 2015-04-24
Publication date: 2016-12-12
Also published as: EP3135671A1; RU2016146119A3; US9714229B2; MX378186B; US20170081306A1; EP3135671B1; CN106458967A; CN113416179A; JP6873698B2; EP3135671A4; RU2016146119A; MX2016013735A; JPWO2015163447A1; KR20220042486A; CA2946268A1; WO2015163447A1

Abstract

본 발명은 제약상 유용한 신규 결정인 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 II형 및 III형 결정에 관한 것이다.

Description

4환성 화합물의 신규 결정{Novel crystal of tetracyclic compound}

본 발명은 4환성 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 신규한 결정에 관한 것이다.

역형성 림프종 키나아제(Anaplastic　Lymphoma　Kinase;ALK)는 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제 중 하나이다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). ALK의 유전자 이상은 다른 유전자와 융합된 이상 키나아제의 생성을 일으키는 것이 보고되어 있다.

ALK의 이상을 수반하는 질환으로서, 예를 들면 암 및 암전이(비특허문헌 1, 특허문헌 1), 우울증, 인지기능장애(비특허문헌 2) 등이 알려져 있고, ALK 저해제의 제공은 그들 질환의 유효한 치료 및 예방제를 제공한다. 　

ALK 저해 작용을 갖는 화합물로서, 화학식 I으로 표시되는 화합물(화합물명：9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴) 등이 알려져 있다(특허문헌 3, 특허문헌 4, 특허문헌 5).

[화학식 I]

그러나, 현재까지 화학식 I의 결정형태에 대해서는 보고되어 있지 않았다.

JP2009100783(A) 일본국 특허공개 제2008-280352호 일본국 특허 제4588121호 일본국 특허 제4918630호 일본국 특허공개 제2012-126711호

Nature, 제448권, 제561-566쪽, 2007년 Neuropsychopharmacology, 제33권, 제685-700쪽, 2008년

전술한 바와 같이 화학식 I으로 표시되는 화합물은 ALK 저해활성을 갖는 것이 알려져 있으나, 제약상 유용한 신규 결정이 요구되고 있었다.

본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 신규 결정형(II형 결정, III형 결정)을 발견하였다.

즉, 본 발명의 한 측면에 의하면 아래의 (1)~(5)의 결정이 제공된다.

(1) 분말 X선 회절 패턴에 있어서 9.2°±0.2°, 10.2°±0.2°, 16.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 21.6°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염의 결정.

[화학식 I]

(2) 분말 X선 회절 패턴에 있어서 9.2°±0.2°, 10.2°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.6°±0.2° 및 22.8°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 (1)에 기재된 결정.

(3) 1 수화물 결정인, (1) 또는 (2)에 기재된 결정.

(4) 분말 X선 회절 패턴에 있어서 12.7°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 18.5°±0.2°및 25.7°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염의 결정.

(5) 분말 X선 회절 패턴에 있어서 7.5°±0.2°, 12.7°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 18.5°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.0°±0.2°및 25.7°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는, (4)에 기재된 결정.

본 발명의 신규한 결정은 제약상 유용하다.

도 1은 II형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 2는 III형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 3은 I형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 4는 II형 결정의 저습도 보관 후의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 5는 상대습도 70%RH에서 보관 후의 II형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 그래프이다.
도 6은 상대습도 0%RH에서 90%RH까지 온도환경에 있어서의 II형 결정의 중량 변화율(%) 측정결과의 그래프이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 일염산염의 II형 결정은 후술하는 III형 결정을 약 40℃에서 감압 건조함으로써 취득할 수 있다.

II형 결정은 분말 X선 회절 패턴에 있어서 9.2°, 10.2°, 16.2°, 20.5°및 21.6°의 회절각(2θ)에, 보다 구체적으로는 9.2°, 10.2°, 16.2°, 17.5°, 19.5°, 20.5°, 21.6°및 22.8°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. II형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 일례를 도 1에 나타내고, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크의 일례를 표 1에 나타낸다.

본 발명의 일 태양에 있어서 II형 결정은 1 수화물이다. 여기서 1 수화물이란, 의약품이 통상 보존·사용되는 환경하(온도, 상대습도 등)에서 안정하게 약 1 당량의 수분을 유지하는 결정이라면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 일염산염의 III형 결정은 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액을, 에탄올 및 염산의 혼합액(화학식 I의 화합물에 대해 1 당량 이상의 염산을 포함함)으로 혼합액 온도를 15℃ 부근으로 유지하면서 적하함으로써 취득할 수 있다.

III형 결정은 분말 X선 회절 패턴에 있어서 12.7°, 14.3°, 15.0°, 18.5°및 25.7°의 회절각(2θ)에, 보다 구체적으로는 7.5°, 12.7°, 14.3°, 15.0°, 18.5°, 20.3°, 21.0°및 25.7°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. III형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 일례를 도 2에 나타내고, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크의 일례를 표 2에 나타낸다.

본 발명에 있어서 분말 X선 회절에 의한 분석은, 예를 들면 일본약국방(제15 개정)에 기재되어 있는 「분말 X선 회절 측정법」 등의 통상의 방법에 따라 행할 수 있다. 또한 일본약국방에 의하면 동일 결정형의 경우에는 일반적으로 회절각 2θ는 ±0.2도의 범위 내에서 일치한다고 설명되어 있다. 따라서, 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절각이 완전히 일치하는 결정뿐 아니라, 피크의 회절각이 ±0.2도 정도의 오차로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

분말 X선 회절 분석 측정 조건의 일례를 아래에 나타낸다：

측정장치：X'Pert-Pro　MPD(PANalytical 제조)

대음극：Cu

관전압：45 kV

관전류：40 mA

스텝 폭：0.02

주사축：2θ

스텝당 샘플링 시간：43초

주사범위：3~40°

결정의 수분량은 통상의 방법으로, 예를 들면 동적 수분 흡착 등온장치, 칼 피셔(Karl Fischer)법으로 측정할 수 있다.

동적 수분 흡착 등온장치의 측정 조건의 일례를 아래에 나타낸다：

동적 수분 흡착 등온장치：DVS-1(Surface　Mesurement　Systems)

온도：25℃ 부근의 일정 온도

분위기 가스：건조 질소

분위기 가스의 유량：200 sccm(mL/min)

최소 대기시간：10 min

최대 대기시간：1,200 min

칼 피셔 분석장치를 사용한 수분 측정법의 측정 조건의 일례를 아래에 나타낸다：

분석법：전량 적정법,

KF 분석장치：미량 수분 측정장치 모델 KF-100(미츠비시 케미컬 제조)

양극액：아쿠아미크론 AX(미츠비시 케미컬 제조)

음극액：아쿠아미크론 CXU(미츠비시 케미컬 제조).

본 발명자들은 추가로 II형 결정 및 III형 결정과 상이한 상기 화학식 I의 화합물의 결정(이하, I형 결정이라 칭함)을 특정하였다. I형 결정은 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액을, 에탄올 및 염산의 혼합액(화학식 I의 화합물에 대해 1몰 당량 이상의 염산을 포함함)으로 혼합액 온도를 약 35℃ 이상으로 유지하면서 적하함으로써 취득할 수 있다. I형 결정은 분말 X선 회절 패턴에 있어서 8.4°, 14.0°, 16.7°, 18.8°, 23.3°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. I형 결정의 분말 X선 회절 측정결과의 일례를 도 3에 나타내고, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 피크의 일례를 표 3에 나타낸다.

화학식 I으로 표시되는 화합물 및 그의 염산염은 특허문헌 3~5에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

아래에 본 발명의 바람직한 실시예에 대해서 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 I형 결정

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 400 g을 메틸에틸케톤 4.8 L, 초산 1.44 L 및 증류수 1.68 L의 혼합용매에 실온에서 용해하고, 이 용액을 에탄올 12 L 및 2N 염산 0.8 L의 혼합물 중에 60℃에서 적하하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 에탄올 2 L로 세정 건조하여 표제 화합물의 일염산염의 I형 결정 357 g을 얻었다.

[실시예 2]

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 III형 결정

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(9.00 g)을 메틸에틸케톤(90 ㎖), 증류수(31.5 ㎖) 및 초산(27.0 ㎖)의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액을 15℃에서 교반한 에탄올(90 ㎖) 및 2N 염산(18.00 ㎖)의 혼합액으로 혼합액 온도를 15℃로 유지하면서 적하하였다. 계속해서 메틸에틸케톤(18.00 ㎖), 증류수(6.30 ㎖) 및 초산(5.40 ㎖)의 혼합용매로 충분히 세정한 후, 15℃에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물의 일염산염의 III형 결정을 얻었다.

[실시예 3]

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 II형 결정

실시예 2에서 얻어진 III형 결정을 에탄올(90 ㎖)로 세정한 후에 40℃에서 약 16시간 감압 건조하여 표제 화합물의 일염산염의 II형 결정을 얻었다.

[실시예 4]

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(4.00 g)을 메틸에틸케톤(40 ㎖), 증류수(14 ㎖) 및 초산(12 ㎖)의 혼합용매에 첨가하여 35℃에서 용해하였다. 이 용액을 에탄올(40 ㎖) 및 2N 염산(8.00 ㎖)의 혼합액(15℃에서 교반)으로 혼합액 온도를 15℃로 유지하면서 적하하였다. 이 혼합액에 추가로 메틸에틸케톤(8.00 ㎖), 증류수(2.80 ㎖) 및 초산(2.40 ㎖)의 혼합용매를 혼합액 온도를 15℃로 유지하면서 적하하였다. 계속해서 혼합액을 15℃에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 에탄올(40 ㎖)로 세정한 후에 40℃에서 감압 건조하여 표제 화합물의 일염산염의 II형 결정(2.4805 g)을 얻었다.

[실시예 5]

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(4.00 g)을 메틸에틸케톤(40 ㎖), 증류수(14 ㎖) 및 초산(12 ㎖)의 혼합용매에 첨가하여 35℃에서 용해하였다. 이 용액을 에탄올(40 ㎖) 및 2N 염산(8.00 ㎖)의 혼합액(15℃에서 교반)으로 혼합액 온도를 15℃로 유지하면서 적하하였다. 메틸에틸케톤(8.00 ㎖), 증류수(2.80 ㎖) 및 초산(2.40 ㎖)의 혼합용매를 혼합액 온도를 15℃로 유지하면서 적하하였다. 계속해서 혼합액을 15℃에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물의 일염산염의 III형 결정(7.8435 g)을 얻었다.

[시험예 1] 분말 X선 회절 분석

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 I형, II형, III형 결정에 대해서 분말 X선 회절을 아래의 조건으로 측정하였다. II형 결정, III형 결정, I형 결정의 측정결과를 도 1, 2, 3에 나타낸다.

측정장치：X'Pert-Pro　MPD(PANalytical 제조)

대음극：Cu

관전압：45 kV

관전류：40 mA

스텝 폭：0.02

주사축：2θ

스텝당 샘플링 시간：43초

주사범위：3~40°

[시험예 2] II형 결정의 습도에 따른 결정형 전이 확인

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 II형 결정에 대해서 습도에 따른 결정형 전이 확인을 위해 아래의 습도 조건에 시료를 설치하고, 분말 X선 회절을 이용하여 결정형의 변화를 확인하였다.

시험 조건 1(II형 결정의 저습도하에서의 결정형 전이 확인)

시료량：약 17 ㎎

온도：25℃ 부근의 일정 온도

분위기 가스：건조 질소

분위기 가스의 유량：200 sccm(mL/min)

질량 변화율：0.002 dm/dt(%/min)

상대습도：0%RH의 상대습도하에 시료를 설치하였다.

최소 대기시간：10 min

최대 대기시간：1,200 min

시험 조건 2(II형 결정의 고습도하에서의 결정형 전이 확인)

시료량：약 16 ㎎

온도：25℃ 부근의 일정 온도

분위기 가스：건조 질소

분위기 가스의 유량：200 sccm(mL/min)

질량 변화율：0.002 dm/dt(%/min)

상대습도：70%RH의 상대습도하에 시료를 설치하였다.

최소 대기시간：10 min

최대 대기시간：1,200 min

분말 X선 회절의 결과에 의해 II형 결정을 저습도하에 보관하면 다른 결정형으로 전이되는 것이 명확해졌다(도 4). 공기 중에 방치하면 1시간 이내에 급속하게 원래의 II형 결정의 결정형으로 돌아갔다. 이 사실로부터, II형 결정은 저습도 환경(상대습도 15%RH 이하)에서는 탈수되어 무수화물이 될 가능성이 생각된다. 또한 II형 결정은 결정수를 갖는 것이 명확해졌다.

II형 결정을 70%RH에서 보관한 결과, II형 결정의 분말 X선 회절 패턴과는 상이한 분말 X선 회절 패턴(도 5)을 나타낸 것으로부터, II형 결정을 고습도하에 보관하면 다른 결정형으로 전이되는 것이 명확해졌다. 이 결정을 공기 중에 방치하고 경시적으로 분말 X선 회절을 측정한 결과, 4시간 후의 측정에서는 원래의 II형 결정으로 돌아갔다. 이 사실로부터, II형 결정은 고습도 환경(상대습도 65%RH 이상)에서는 흡습하여 결정수를 갖는 다른 결정형이 될 것으로 생각된다.

[시험예 3] II형 결정의 수분 흡착 등온선의 측정

9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 일염산염의 II형 결정(약 5 ㎎)에 대해서 동적 수분 흡착 등온장치：DVS-1(Surface　Mesurement　Systems)을 사용해서 수분 흡착 등온선을 아래 조건으로 측정하였다.

시험 조건

온도：25℃ 부근의 일정 온도

분위기 가스：건조 질소

분위기 가스의 유량：200 sccm(mL/min)

최소 대기시간：10 min

최대 대기시간：1,200 min

질량 변화율：0.002 dm/dt(%/min), 단, 5, 10, 15, 55, 60, 65%RH에서는 0.001 dm/dt(%/min)

상대습도：0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90, 80, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5, 0%RH의 순으로 상대습도를 변화시켰다. 이것을 1 사이클로 해서 3 사이클 행하였다. 측정결과를 도 6에 나타낸다. II형 결정의 중량 변화율(%)은 25℃ 부근에 있어서 상대습도 0%RH에서 90%RH까지 온도환경을 변화시켰을 때, 상대습도 0%RH~15%RH의 범위에서 3.7%, 상대습도 15%RH~55%RH의 범위에서 0.05%, 상대습도 55%RH~65%RH의 범위에서 11%, 상대습도 65%RH~90%RH의 범위에서 0.04%였다.

II형 결정을 화학식 I의 화합물의 1 염산염 1 수화물로 가정하면 분자량은 537.0928이 된다. 분자량 및 질량 변화율(%)로부터 II형 결정은 1 염산염 1 수화물이고, 0%RH 분위기하에 보존하면 탈수되어 1 염산염으로 전이될 것으로 생각된다. 또한 II형 결정은 습도 65%RH 이상의 고습도 환경에서는 흡습하여 1 염산염 4 수화물로 전이될 것으로 생각된다.

Claims

분말 X선 회절 패턴에 있어서 9.2°±0.2°, 10.2°±0.2°, 16.2°±0.2°, 20.5°±0.2° 및 21.6°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염의 결정.
[화학식 I]
제1항에 있어서,
분말 X선 회절 패턴에 있어서 9.2°±0.2°, 10.2°±0.2°, 16.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.5°±0.2°, 21.6°±0.2° 및 22.8°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 결정.
제1항 또는 제2항에 있어서,
1 수화물 결정인 결정.
분말 X선 회절 패턴에 있어서 12.7°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 18.5°±0.2° 및 25.7°±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 화학식 I으로 표시되는 화합물의 일염산염의 결정.
제4항에 있어서,
분말 X선 회절 패턴에 있어서 7.5°±0.2°, 12.7°±0.2°, 14.3°±0.2°, 15.0°±0.2°, 18.5°±0.2°, 20.3°±0.2°, 21.0°±0.2° 및 25.7±0.2°의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 결정.