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KR20160132415A - 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애의 치료를 위한 ｇｐｒ119 조절제로서의 이소인돌리논 화합물 - Google Patents

당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애의 치료를 위한 ｇｐｒ119 조절제로서의 이소인돌리논 화합물 Download PDF

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KR20160132415A
KR20160132415A KR1020167026832A KR20167026832A KR20160132415A KR 20160132415 A KR20160132415 A KR 20160132415A KR 1020167026832 A KR1020167026832 A KR 1020167026832A KR 20167026832 A KR20167026832 A KR 20167026832A KR 20160132415 A KR20160132415 A KR 20160132415A
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KR
South Korea
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oxo
alkyl
pyrrolidin
acetamide
oxy
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Withdrawn
Application number
KR1020167026832A
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로타르 슈빈크
히리스티안 부닝
하이너 글롬비크
마티아스 고쎌
디이터 카데라이트
니스 할란트
마티아스 로만
히리스토프 푀베르라인
쿠르트 리터
Original Assignee
사노피
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Publication date
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Abstract

본 발명은 이소인돌리논 화합물에 관한 것이다. 이소인돌리논 화합물은 GPR119 조절제로서, 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애들의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다. 또한, 본 발명은 약제에서 활성 성분으로서 이소인돌리논 화합물의 용도, 및 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애의 치료를 위한 ＧＰＲ119 조절제로서의 이소인돌리논 화합물{ISOINDOLINONE COMPOUNDS AS GPR119 MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES, OBESITY, DYSLIPIDEMIA AND RELATED DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 이소인돌리논 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서, A, X, R1b, R1c, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R30, Y 및 Z는 하기에 명시된 바와 같이 규정된다. 이소인돌리논 화합물 I은 GPR119 조절제로서, 당뇨병(diabete), 비만(obesity), 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 관련된 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다. 또한, 본 발명은 약제에서 활성 성분으로서의 화학식 I의 이소인돌리논 화합물의 용도, 및 이를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
GPR119는 췌장의 베타 세포에서 그리고 장의 K-세포 및 L-세포에서 주로 발현되는 G-단백질 결합된 수용체이다. 시험관내 연구에서는, GPR119의 효능제가 창자 및 췌장 유래 세포주에서 cAMP 경로의 활성화를 통해, 각각 GLP-1 및 인슐린의 분비를 매개한다는 것을 나타내었다. 이는 GPR119의 조절제, 특히 효능제가 인슐린 및 GIP, GLP-1 및 PYY와 같은 장 호르몬의 분비를 증가시킴으로써 당뇨병 및 관련된 장애들의 치료에 대한 유용성을 가질 수 있다는 가설을 지지한다. 인슐린의 분비가 엄격하게 글루코오스-의존적이라는 것으로 확인되었는 바, 저혈당 에피소드(hypoglycemic episode)의 유발이 거의 방지될 수 있다. 또한, 감소된 식품 섭취와 같은 유익한 효과는 장 펩티드의 방출로부터 예상될 수 있다. GPR119의 활성화에 의한 베타 세포의 자극은 또한, 베타 세포 기능 및 베타 세포 질량을 개선시킬 수 있다. 설치류에서 GPR119 효능제의 연구는 예측된 글루코오스 저감 효과를 나타내었다. 몇몇 이러한 동물 연구에 대하여, 식품 섭취를 감소시켰으며, 체중 손실이 보고되었다. 최근에, GPR119 효능제로의 임상 시험은 지질 파라미터에 대한 긍정적인 영향, 즉, 인간에서 LDL 및 트리글리세라이드의 저감과 함께 HDL의 상승에 대한 증거를 부가하였다. WO 2013/070463 A2호에는 GPR119 효능제가 혈액 지질에서의 이상(abnormality)을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것이 기재되어 있다. 요약하면, GPR119의 조절제, 특히 효능제는 포유동물에서, 그리고, 특히 인간에서 대사 장애의 예방 및/또는 치료에서의 치료학적 유용성을 가질 수 있다. 이러한 장애 및 질병의 예는 제2형 진성 당뇨병, 제1형 진성 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 인슐린 내성, 베타 세포 기능의 손실, 고혈당증, 과콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 과트리글리세리드혈증, X 증후군, 대사 증후군, 비만, 지방간, 지방증, 지방간염, 간경병증, 미세혈관 장애 및 거대혈관 장애, 고혈압, 만성 경도 염증(chronic low grade inflammation), 망막증, 신경증, 신장병, 아테롬성 동맥 경화증, 관상 동맥 질병, 내피 기능 장애 및 골-관련 질병, 예를 들어, 골다공증, 류머티스성 관절염 또는 골관절염을 포함한다.
GPR119의 여러 조절제가 알려져 있다. 예를 들어, WO 2011146335호 및 WO 2012037393호에는 GPR119 조절제로서 피페리디닐-치환된 락탐이 기재되어 있다. WO 2010048149호에는 질병의 치료를 위한 GPR119의 헤테로시클릭 조절제 및 이의 제법이 기재되어 있다. WO 2004110994호에는 5-HT1B 리간드로서의 피페라지닐-아릴옥시 및 피페라지닐-헤테로아릴옥시-N-아릴 락탐의 제조가 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 약제에서 활성 성분으로서의 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 포유동물에서 혈액 글루코오스를 낮추고 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애들의 예방 및/또는 치료를 위해 적합한 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
다른 목적은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련된 장애들의 예방 및/또는 치료를 위해 치료학적으로 사용될 수 있는 신규한 GPR119 조절제, 특히 효능제를 제공하기 위한 것이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R1a이며;
A는 CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 또는 CR31=N이며;
R30은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R31은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R33은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R11, R12는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R32는 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
m은 0, 1 또는 2이며;
R13은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬, OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬, COOR19 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나;
R14 및 R15는 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16은 (C1-C6)-알킬이며;
R17은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R18은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
R2a, R2b, R2c는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, COOR19로 치환된 (C1-C3)-알킬 또는 CN이며;
R19는 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
Y는 N 또는 CH이며;
Z는 결합, O, CR5R5', NR6, C=O, S, SO 또는 SO2이며;
R5, R5', R6은 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C4)-알킬이며;
R3은 결합 또는 (CR7R7')p이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R7, R7'는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R4는 F, Cl, SF5, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8은 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있다.
다른 구현예 그룹에서, 중심 피롤리디논 고리의 3번 위치는 (R)-배열을 갖는다.
다른 구현예 그룹에서, X는 C-R1a이다.
다른 구현예 그룹에서, X는 CH이다.
다른 구현예 그룹에서, A는 CR31R33 또는 NR31이다.
다른 구현예 그룹에서, A는 CH2이다.
다른 구현예 그룹에서, R32는 COOR13, CONR14R15, SO2R16 또는 OH이다.
다른 구현예 그룹에서, R32는 COOR13 또는 CONR14R15이다.
다른 구현예 그룹에서, R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬, OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
R14 및 R15는 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예 그룹에서, R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬이다.
다른 구현예 그룹에서, R16은 CH3이다.
다른 구현예 그룹에서, R1a, R1c는 서로 독립적으로, H, F 또는 CH3이다.
다른 구현예 그룹에서, R1b는 H이다.
다른 구현예 그룹에서, R1a는 H 또는 F이다.
다른 구현예 그룹에서, R1b 및 R1c는 H이다.
다른 구현예 그룹에서, R2a는 H, F 또는 CH3이다.
다른 구현예 그룹에서, R2b 및 R2c는 H이다.
다른 구현예 그룹에서, R2a, R2b 및 R2c는 H이다.
다른 구현예 그룹에서, Y는 N이다.
다른 구현예 그룹에서, Z는 O이다.
다른 구현예 그룹에서, R7, R7'는 H이다.
다른 구현예 그룹에서, p는 0, 1 또는 2이다.
다른 구현예 그룹에서, R4는 (C1-C6)-알킬, 1개 내지 3개의 기 F로 치환된 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬 또는 페닐이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬 및 페닐은 (C1-C4)-알킬 및 F의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예 그룹에서, R4는 (C3-C6)-시클로알킬이다.
다른 구현예 그룹에서, R3은 CH2 또는 CH2-CH2이다.
다른 구현예 그룹에서, R3은 CH2이다.
다른 구현예 그룹에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 N 또는 C-R1a이며;
A는 CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 또는 CR31=N이며;
R30은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R31은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R33은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R11, R12는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R32는 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
m은 0, 1 또는 2이며;
R13은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬, OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬, COOR19 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나;
R14 및 R15는 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16은 (C1-C6)-알킬이며;
R17은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R18은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R1a는 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
R2a는 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
Y는 N 또는 CH이며;
R3은 결합 또는 (CR7R7')p이며;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R7, R7'는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R4는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8은 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있다.
다른 구현예 그룹에서, 화학식 I의 화합물은
X가 N 또는 C-R1a이며;
A가 CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 또는 CR31=N이며;
R30이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R31이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R33이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R11, R12가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
n이 0, 1, 2 또는 3이며;
R32가 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
m이 0, 1 또는 2이며;
R13이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16이 (C1-C6)-알킬이며;
R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R18이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R1a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
R2a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
Y가 N 또는 CH이며;
R3이 결합 또는 (CR7R7')p이며;
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R7, R7'가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R4가 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8이 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있는, 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예 그룹에서, 화학식 I의 화합물은
X가 C-R1a이며;
A가 CR31R33 또는 NR31이며;
R30이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R31이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R33이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R11, R12가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
n이 0, 1, 2 또는 3이며;
R32가 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
m이 0, 1 또는 2이며;
R13이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16이 (C1-C6)-알킬이며;
R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R18이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R1a가 H 또는 F이며;
R2a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
Y가 N 또는 CH이며;
R3이 결합 또는 (CR7R7')p이며;
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R7, R7'가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R4가 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R8이 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있는, 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예 그룹에서, 화학식 I의 화합물은
X가 C-R1a이며;
A가 CH2, CH(C1-C6)-알킬 또는 C((C1-C6)-알킬)2이며;
R30이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
R11, R12가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
n이 0, 1, 2 또는 3이며;
R32가 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
m이 0, 1 또는 2이며;
R13이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R16이 (C1-C6)-알킬이며;
R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R18이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R1a가 H 또는 F이며;
R2a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
Y가 N 또는 CH이며;
R3이 CH2 또는 CH2-CH2이며;
R4가 (C3-C8)-시클로알킬이며;
여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있는, 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
다른 구현예 그룹에서, 화학식 I의 화합물은
X가 CH이며;
A가 CH2이며;
R30이 CH2-CONR14R15이며;
R14가 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R15가 (C1-C6)-알킬, OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이며;
R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
R2a가 H 또는 F이며;
Y가 N이며;
R3이 CH2 또는 CH2-CH2이며;
R4가 (C3-C8)-시클로알킬인, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 다른 구현예 화합물에는 실시예 1-01 내지 실시예 1-49, 실시예 2-01 내지 실시예 2-48, 실시예 3-01 내지 실시예 3-04, 실시예 4-01 내지 실시예 4-35, 실시예 5-01 내지 실시예 5-06 및 실시예 6-01 내지 실시예 6-04의 군으로부터 선택되는 것이 포함된다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
3차-부틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
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2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]아세트산,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]프로파노에이트,
메틸 2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)이소인돌린-1-온,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-프로필-이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[(6-이소프로필설파닐-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-메틸테트라졸-5-일)이소인돌린-1-온,
2-[3-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1,1-디메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
메틸 2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-[3-[(3R)-3-[4-(2-시클로프로필아세틸)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설포닐메틸)이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[(2-메틸테트라졸-5-일)메틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설피닐메틸)이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설파닐메틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-메틸-이소인돌린-1-온,
5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1,2-디히드로인다졸-3-온,
2-[6-[(3S)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3S)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-인다졸-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-인다졸-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
에틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-3차-부틸-6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-이소인돌린-1-온,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-3차-부틸-6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-이소인돌린-1-온,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,1-트리메틸-4-옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드(입체이성질체 I),
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,1-트리메틸-4-옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드(입체이성질체 II),
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,3-트리메틸-4-옥소-퀴나졸린-2-카복사미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N-디메틸-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-카복사미드,
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-1-온,
2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,4-디플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[5-옥소-3-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-시클로프로필프로필)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-비시클로[3.1.0]헥사닐]옥시]-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에틸)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-(4-플루오로페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-클로로-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-프로파노일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-펜타노일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-(4-부타노일페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-비시클로[3.1.0]헥사닐]옥시]-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메틸설파닐)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-시클로프로필설파닐-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-시클로프로필아세틸)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸설파닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2-피리딜옥시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-(4-모르폴리노페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(펜타플루오로-λ{6}-설파닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-메틸티아졸-2-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-[(4-옥소티아졸-2-일)아미노]페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카보닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-피라진-2-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(1-에틸테트라졸-5-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(티아디아졸-4-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-티아졸-2-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(테트라졸-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
에틸 3-[2-클로로-5-[(3R)-1-[2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-페닐]프로파노에이트,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-피롤리딘-1-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(시클로프로판카보닐)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세틸]아미노]아세트산,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N-시클로프로필-2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디에틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)아세트아미드,
메틸 2-[[2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세틸]아미노]아세테이트,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-비스(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세토니트릴,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-메틸-이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-이소프로필-이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(3-히드록시프로필)이소인돌린-1-온,
2-[4-플루오로-1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-알릴옥시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 및
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로부틸메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
3차-부틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]프로판산,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]아세트산,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]프로파노에이트,
메틸 2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)이소인돌린-1-온,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-메틸-3-옥소-이소인돌린-1-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-프로필-이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[(6-이소프로필설파닐-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-메틸테트라졸-5-일)이소인돌린-1-온,
2-[3-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1,1-디메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
메틸 2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-[3-[(3R)-3-[4-(2-시클로프로필아세틸)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설포닐메틸)이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[(2-메틸테트라졸-5-일)메틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설피닐메틸)이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(메틸설파닐메틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-메틸-이소인돌린-1-온,
5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1,2-디히드로인다졸-3-온,
2-[6-[(3S)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3S)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-인다졸-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[5-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-3-옥소-인다졸-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
에틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-3차-부틸-6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-이소인돌린-1-온,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
2-3차-부틸-6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-이소인돌린-1-온,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
메틸 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세테이트,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,1-트리메틸-4-옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드(입체이성질체 I),
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,1-트리메틸-4-옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드(입체이성질체 II),
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N,3-트리메틸-4-옥소-퀴나졸린-2-카복사미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-N,N-디메틸-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-카복사미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(3-시클로프로필프로필)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-비시클로[3.1.0]헥사닐]옥시]-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에틸)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-메틸-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메틸아미노)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-(4-플루오로페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-클로로-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-프로파노일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-펜타노일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-(4-부타노일페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-플루오로벤조일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-플루오로-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-[[(1S,5R)-3-비시클로[3.1.0]헥사닐]옥시]-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메틸설파닐)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-시클로프로필설파닐-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(2-시클로프로필아세틸)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(트리플루오로메틸설파닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2-피리딜옥시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-(4-모르폴리노페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(펜타플루오로-λ{6}-설파닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(4-메틸티아졸-2-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-[(4-옥소티아졸-2-일)아미노]페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(피롤리딘-1-카보닐)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-피라진-2-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[4-(1-에틸테트라졸-5-일)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(티아디아졸-4-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-티아졸-2-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[6-[(3R)-3-[4-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페녹시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(테트라졸-1-일)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
에틸 3-[2-클로로-5-[(3R)-1-[2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-3-옥소-이소인돌린-5-일]-2-옥소-피롤리딘-3-일]옥시-페닐]프로파노에이트,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-(4-피롤리딘-1-일페녹시)피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N-시클로프로필-2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디에틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세토니트릴,
2-[6-[(3R)-3-[(6-에톡시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트산,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-메틸-이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-이소프로필-이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-2-(3-히드록시프로필)이소인돌린-1-온,
2-[4-플루오로-1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2,2-디메틸프로폭시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[(6-알릴옥시-3-피리딜)옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 및
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로부틸메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[4-플루오로-1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 및
N,N-디메틸-2-[5-옥소-3-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]아세트아미드.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[4-플루오로-1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드.
다른 구현예에서, 화합물 I의 화합물은 N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 N,N-디메틸-2-[5-옥소-3-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 및
2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 화합물들의 군으로부터 선택된 것이 포함된다:
2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온 및
2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드이다.
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드이다.
구조적 구성요소, 예를 들어, 기, 치환체, 헤테로고리원, 수, 또는 다른 특징들, 예를 들어, 알킬 기, 화학식 I의 화합물에서 여러 번 나타날 수 있는 R5, R5', R7, R7', 등과 같은 기들은 모두 서로 독립적으로 각 경우에 임의의 명시된 의미를 가질 수 있고, 각 경우에 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노 기에서 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서, 용어 "포함하는(including, comprising)"은 이의 개방형, 비-제한적인 의미로 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "(C1-C6)" 등은 각각 1개 내지 6개의 탄소 원자 등을 갖는 모이어티를 지칭한다. "히드록시-(C0-C4)-알킬"과 같이 합성된 용어(composed term) 내에서, 옵션(option) "(C0)-알킬은 결합(즉, 이러한 경우에, 직접적으로 결합된 히드록시 기)을 지칭하거나, 비치환된 "(C0)-알킬"의 경우에, 이는 수소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화된, 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 각 이중 결합이 E-배열 또는 Z-배열을 가질 수 있는, 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기는 선형, 즉, 직쇄, 또는 분지형일 수 있다. 이는 또한, 이러한 것이 다른 기들의 일부, 예를 들어, 알킬옥시 기(=알콕시 기, O-알킬 기), 알킬옥시카보닐 기 또는 알킬-치환된 아미노 기의 일부일 때, 또는 이러한 것이 치환될 때 적용한다. 개개 정의에 따라, 알킬 기에서 탄소 원자의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 1, 2, 3, 또는 4일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸을 포함하는 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3차-펜틸을 포함하는 펜틸, n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실이다. 알케닐 기 및 알키닐 기에서 각각 이중 결합 및 삼중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알케닐 및 알키닐의 예에는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (= 알릴), 부트-2-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 프로프-2-이닐 (= 프로파르길), 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 헥스-4-이닐 또는 헥스-5-이닐이 있다. 치환된 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기는 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 단 개개 화합물은 충분히 안정적이고 약물 물질로서의 사용과 같은 요망되는 목적에 적합하다. 화학식 I의 특정 기 및 화합물이 충분히 안정적이고 약물 물질로서의 사용과 같은 요망되는 목적에 적합한 전제조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물에서의 모든 기들의 정의에 대해 적용한다.
서로 독립적으로, 및 임의의 다른 치환체와 독립적으로, 알킬 기, 이가 알킬 기, 알케닐 기, 알키닐 기, 시클로알킬 기 및 헤테로시클로알킬 기는 임의의 위치에 위치될 수 있는 하나 이상의 불소 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, 즉, 상기 기는 불소 치환체에 의해 비치환되거나 불소 치환체에 의해, 예를 들어, 1, 2 또는 3개, 1 또는 2개, 또는 1개의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 불소-치환된 상기 기의 예에는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알칸디일" 또는 "알킬렌"은 포화된, 이가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "알켄디일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 각 이중 결합이 E-배열 또는 Z-배열을 가질 수 있는, 이가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킨디일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 이가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 적용 가능한 한, 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기에 관한 상기 설명은 알칸디일 기, 알켄디일 기, 및 알킨디일 기에 대응하게 적용하며, 이는 이에 따라, 마찬가지로, 선형 또는 분지형일 수 있다. 이가 알킬 기의 예는 -CH2- (=메틸렌), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2- 및 -CH2-C(CH3)2-이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 달리 명시하지 않는 한, 모노시클릭(monocyclic)인 포화된 탄화수소 고리 시스템의 일가 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬 기에서, 고리 탄소 원자의 수는 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 시클로알킬 기에서 고리 탄소 원자의 수는, 임의의 다른 시클로알킬 기에서 고리 탄소 원자의 수와는 독립적으로, 3, 4, 5 또는 6, 다른 구현예에서, 3 또는 4, 다른 구현예에서, 3, 다른 구현예에서, 5 또는 6, 다른 구현예에서, 5, 다른 구현예에서, 6이다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 달리 명시하지 않는 한, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자가 질소 또는 산소 원자에 의해 대체되는 상기에 규정된 바와 같은 시클로알킬을 지칭하며, 단, 헤테로시클로알킬 시스템은 안정하고, 약물 물질로서의 사용과 같은, 화학식 I의 화합물의 요망되는 목적을 위한 서브그룹(subgroup)으로서 적합하다. 개개 헤테로시클릭 기의 정의에 따라, 본 발명의 일 구현예에서, 임의의 다른 헤테로시클릭 기에서 고리 헤테로원자의 수와는 독립적으로, 헤테로시클릭 기에 존재할 수 있는 고리 헤테로원자의 수는 1 또는 2, 다른 구현예에서, 2, 다른 구현예에서 1이며, 여기서, 고리 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 스피로- 또는 브릿지헤드(bridgehead) 원자를 제외하고, 임의의 고리 탄소 원자 또는 포화된 고리 질소 원자에 의해 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 고리 시스템 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 1,4-디옥산으로부터 유도되지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00004
일 구현예에서, 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린으로부터 유도된다:
Figure pct00005
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐과 같은, 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체된, 전부 불포화된 모노시클릭 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 고리 헤테로원자는 일반적으로, N, O 및 S로부터 선택되며, 여기서, N은 수소 원자 또는 치환체를 지닌 고리 질소 원자, 뿐만 아니라 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는 고리 질소 원자를 포함한다. 고리 헤테로원자는 임의의 위치에 위치될 수 있으며, 단, 헤테로시클릭 시스템은 안정적이고, 약물 물질로서의 사용과 같은, 화학식 I의 화합물의 요망되는 목적을 위한 서브그룹으로서 적합하다. 헤테로아릴 라디칼은 5원 또는 6원 모노시클릭 고리로부터 유도된다.
예시적인 헤테로아릴 시스템은 하기 고리 시스템로부터 유도되지만, 이로 제한되지 않는다: 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸 (=[1,3]옥사졸), 이속사졸 (=[1,2]옥사졸), 티아졸 (=[1,3]티아졸), 이소티아졸 (=[1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, [1,3,4]티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,3]트리아진, [1,2,4]트리아진 또는 [1,3,5]트리아진:
Figure pct00006
페닐 및 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된 방향족 헤테로사이클의 잔기와 같은 기들은 비치환되거나, 예를 들어, 임의의 위치에 위치될 수 있는 1, 2, 또는 3개, 또는 1, 또는 2개, 또는 1개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있다. 모 고리 시스템(parent ring system)에서 피롤 또는 이미다졸 고리와 같은, 5원 고리에서의 고리 질소 원자 상에 수소 원자를 지니는 방향족 질소 헤테로사이클은 예를 들어, 탄소 원자들 상에 및/또는 이러한 고리 질소 원자들 상에 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 이러한 고리 질소 원자들 상의 치환체들은 (C1-C4)-알킬 기로부터 선택되며, 즉, 방향족 헤테로사이클에서 이러한 고리 질소 원자들은 수소 원자 또는 (C1-C4)-알킬 치환체를 지닌다. 방향족 헤테로사이클 및 임의의 다른 헤테로사이클에서의 고리 질소 원자에 대하여 이러한 것들이 수소 원자 또는 치환체를 지닐 수 있다고 기술될 때, 이러한 고리 질소 원자들은 수소 원자 또는 치환체를 지니거나, 이러한 것들은 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는다. 수소 원자 또는 치환체를 지닌 고리 질소 원자들은, 예를 들어 피롤 또는 이미다졸에 그리고 포화된 고리를 포함한 비-방향족 고리에 존재하는 바, 질소-함유 방향족 5원 고리에 발생한다. 수소 원자 또는 치환체를 지닌 고리 질소 원자들 이외에 임의의 추가 고리 질소 원자들을 포함하는 양으로 하전된 형태로 존재하지 않는 한, 수소 원자 또는 치환체를 지니지 않는 고리 질소 원자들은, 예를 들어 티아졸, 이미다졸, 또는 피리딘에 그리고 이중 결합의 일부인 비-방향족 고리에 존재하는 한, 방향족 고리에 발생하며, 이러한 것들은 고리 질소 원자로서 발생하며, 이를 통해, 고리는 결합된다. 화학식 I의 화합물에서 방향족 헤테로사이클에서의 적합한 고리 질소 원자들, 예를 들어 피리딘 고리에서의 고리 질소 원자는 또한, N-옥사이드로서 또한 4차 염으로서, 예를 들어, N-메틸 염과 같은 N-(C1-C4)-알킬 염으로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 일 구현예에서, 이러한 4차 염에서의 반대 음이온은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 유도되는 생리학적으로 허용 가능한 음이온이다.
일치환된 페닐 기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치될 수 있다. 이치환된 페닐 기에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 위치될 수 있다. 삼치환된 페닐 기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 위치될 수 있다.
고리 헤테로원자는 임의의 위치에 위치될 수 있으며, 단, 헤테로시클릭 시스템은 당해 분야에 공지되어 있고, 안정적이고, 약물 물질로서의 사용과 같은, 화학식 I의 화합물의 요망되는 목적을 위한 서브그룹으로서 적합하다. 본 발명의 일 구현예에서, 두 개의 고리 산소 원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 고리 위치에 존재하지 못할 수 있으며, 다른 구현예에서, 산소 및 황으로부터 선택된 두 개의 고리 헤테로원자는 임의의 헤테로사이클의 인접한 고리 위치에 존재하지 못할 수 있다. 헤테로시클릭 기 상의 치환체는 임의의 위치에 위치될 수 있다. 예를 들어, 피리딘-2-일 기에서, 치환체는 3번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치에 위치될 수 있으며, 피리딘-3-일 기에서, 치환체는 2번 위치 및/또는 4번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치에 위치될 수 있으며, 피리딘-4-일 기에서, 치환체는 2번 위치 및/또는 3번 위치 및/또는 5번 위치 및/또는 6번 위치에 위치될 수 있다.
옥소 기가 탄소 원자에 결합될 때, 이는 모 시스템의 탄소 원자 상의 두 개의 수소 원자를 대체한다. 이에 따라, 사슬 또는 고리에서의 CH2 기가 옥소에 의해, 즉 이중으로 결합된 산소 원자에 의해 치환되는 경우에, 이는 CO 기가 된다. 분명하게, 옥소 기는 예를 들어, 페닐 기에서와 같은, 방향족 고리에서의 탄소 원자 상의 치환체로서 존재하지 못할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물들의 모든 입체이성질체 형태, 및 이들의 염 및 용매화물을 포함한다. 각 키랄 중심과 관련하여, 임의의 다른 키랄 중심과 독립적으로, 화학식 I의 화합물은 S 배열 또는 실질적으로 S 배열로, 또는 R 배열 또는 실질적으로 R 배열로, 또는 S 이성질체 및 R 이성질체의 임의의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체, 및 둘 이상의 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체이성질체들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 이에 따라, 거울상 이성질체들로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 거울상 이성질체로 순수한 형태로, 둘 모두가 좌선성 거울상체로서 및 우선성 거울상체로서, 및 라세미체를 포함하는 모든 비율의 두 개의 거울상 이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이중 결합 또는 시클로알킬 고리와 같은 고리 상에 E/Z 이성질, 또는 시스/트랜스 이성질의 경우에, 본 발명은 E 형태 및 Z 형태 둘 모두, 또는 시스 형태 및 트랜스 형태, 또는 모든 비율의 이러한 형태들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 두 개 이상의 입체이성질체 형태들로 발생할 수 있는 화합물은 순수하거나, 실질적으로 순수한 개개 입체이성질체이다. 개개 입체이성질체의 제조는 예를 들어, 통상적인 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 이성질체들의 혼합물의 분리에 의해, 합성에서 입체화학적으로 균질한 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 스테이지에서 또는 합성 동안 출발 물질 또는 중간체의 스테이지에서 수행될 수 있다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물들의 모든 토토머 형태들, 및 이들의 염 및 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 및/또는 염기성 기, 즉 염-형성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 이들의 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 즉 비-독성 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어 알코올, 예를 들어 (C1-C4)-알칸올을 지닌 수화물 또는 부가 생성물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 프로드러그 및 유도체를 포함하며, 이는 시험관 내에서 약리학적 활성을 반드시 나타내지 않을 수도 있지만, 생체 내에서 약리학적 활성 화합물, 예를 들어 카복실산 기의 에스테르 또는 아미드로 변환된다.
본 발명의 화합물은 다른 약리학적 활성 화합물, 예를 들어, 문헌[Rote Liste 2014, e.g.]에 언급된 모든 약물, 문헌[Rote Liste 2014, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제(antidiabetic), 문헌[Rote Liste 2014, chapter 06]에 언급된 모든 체중-감소제(weight-reducing agent) 또는 식욕 억제제(appetite suppressant), 문헌[Rote Liste 2014, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제, 문헌[Rote Liste 2014 chapter 17]에 언급된 모든 항고혈압제, 문헌[Rote Liste]에 언급된 모든 신장보호제(nephroprotective), 또는 문헌[Rote Liste 2014, chapter 36]에 언급된 모든 이뇨제와 잘 조합될 수 있다.
활성 성분 조합물은 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제(pharmaceutical preparation)에 존재하는 환자에 대한 활성 성분의 별도의 투여 또는 조합 생성물 형태로 적용될 수 있다. 별도로 투여될 때, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성 성분(들)의 양, 및 상대적인 투여 시기는 요망되는 조합된 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 조합물의 투여는 부수적으로, (1) 모든 약제학적 활성 성분을 포함하는 단일형 약제 조성물, 또는 (2) 각각이 약제학적 활성 성분들 중 적어도 하나를 포함하는 별개의 약제 조성물로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 하나의 치료제가 먼저 투여되고 다른 제2의 치료제가 투여되거나 이의 역으로도 투여되는 순차적인 방식으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간적으로 짧을 수 있거나 시간적으로 가깝지 않을 수 있다.
하기에 언급되는 대부분의 활성 성분은 문헌[USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2014]에 기재되어 있다.
조합물을 위해 적합한 치료제는 예를 들어, 항당뇨병제, 예를 들어, 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어, 인슐린 글라진(예를 들어, Lantus®), 100U/mL 보다 높은 농축된 인슐린 글라진, 예를 들어, 270 내지 330U/mL의 인슐린 글라진 또는 300U/mL의 인슐린 글라진(EP 2387989호에 기재된 바와 같음), 인슐린 글루리신(예를 들어, Apidra®), 인슐린 데테미르(예를 들어, Levemir®), 인슐린 리스프로(예를 들어, Humalog®, Liprolog®), 인슐린 데글루데크(예를 들어, DegludecPlus®, IdegLira (NN9068)), 인슐린 아스파르트 및 아스파르트 제형(예를 들어, NovoLog®), 기저 인슐린 및 유사체(예를 들어, LY2605541, LY2963016, NN1436), 페그화된 인슐린 리스프로(예를 들어, LY-275585), 지속성 인슐린(예를 들어, NN1436, Insumera (PE0139), AB-101, AB-102, Sensulin LLC), 중간형 인슐린(예를 들어, Humulin®N, Novolin®N), 속효성 및 단기-작용성 인슐린(예를 들어, Humulin®R, Novolin®R, Linjeta® (VIAject®), PH20 인슐린, NN1218, HinsBet®), 사전혼합된 인슐린, SuliXen®, NN1045, 인슐린 플러스(plus) Symlin®, PE-0139, ACP-002 하이드로겔 인슐린, 및 경구, 흡입형, 경피 및 협측 또는 설하 인슐린(예를 들어, Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, 인슐린 트레고필, TPM-02 인슐린, Capsulin®, Oral-lyn®, Cobalamin® 경구 인슐린, ORMD-0801, Oshadi 경구 인슐린, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab®)을 포함한다. 또한, 이작용성 링커에 의해 알부민 또는 다른 단백질에 결합된 이러한 인슐린 유도체가 적합하다.
글루카곤-유사-펩티드 1(GLP-1), GLP-1 유사체, 및 GLP-1 수용체 효능제, 예를 들어, 릭시세나티드(예를 들어, Lyxumia®), 엑세나티드(예를 들어, 엑센딘-4, rExendin-4, Byetta®, Bydureon®, 엑세나티드 NexP), 리라글루티드(예를 들어, Victoza®), 세마글루티드, 타스포글루티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, ACP-003, CJC-1134-PC, GSK-2374697, PB-1023, TTP-054, 란글레나티드(HM-11260C), CM-3, GLP-1 Eligen, AB-201, ORMD-0901, NN9924, NN9926, NN9927, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, ZP-3022, CAM-2036, DA-3091, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나티드-XTEN (VRS-859), 엑세나티드-XTEN + 글루카곤-XTEN (VRS-859 + AMX-808) 및 폴리머-결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체를 포함한다.
이중 GLP-1/GIP 효능제(예를 들어, RG-7697(MAR-701), MAR-709, BHM081, BHM089, BHM098).
이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제(예를 들어, BHM-034, OAP-189(PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030).
이중 GLP-1/가스트린 효능제(예를 들어, ZP-3022).
다른 적합한 조합 파트너(combination partner)는 하기와 같다:
추가 위장 펩티드, 예를 들어, 펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 이의 유사체 및 췌장 폴리펩티드(PP) 또는 이의 유사체.
글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코오스-의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역효능제, 제닌 및 이의 유사체.
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제, 예를 들어, 알로그립틴(예를 들어, Nesina®, Kazano®), 리나그립틴(예를 들어, Ondero®, Trajenta®, Tradjenta®, Trayenta®), 삭사그립틴(예를 들어, Onglyza®, Komboglyze XR®), 시타그립틴(예를 들어, Januvia®, Xelevia®, Tesavel®, Janumet®, Velmetia®, Juvisync®, Janumet XR®), 아나그립틴, 테네리그립틴(예를 들어, Tenelia®), 트렐라그립틴, 빌다그립틴(예를 들어, Galvus®, Galvumet®), 제미그립틴, 오마리그립틴, 에보그립틴, 듀토그립틴, DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104, PBL-1427, Pinoxacin 히드로클로라이드, 및 Ari-2243.
소듐-의존성 글루코오스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, 예를 들어, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 세르글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진, 에르투글리플로진, EGT-0001442, LIK-066, SBM-TFC-039, 및 KGA-3235(DSP-3235).
SGLT-2 및 SGLT-1의 이중 억제제(예를 들어, LX-4211, LIK066).
SGLT-1 억제제(예를 들어, LX-2761, KGA-3235) 또는 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제(예를 들어, GSK-1614235 + GSK-2330672)와 같은 항-비만 약물과 조합한 SGLT-1 억제제.
비구아니드(예를 들어, 메트포민, 부포르민, 펜포르민).
티아졸리딘디온(예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존), 글리타존 유사체(예를 들어, 로베글리타존).
퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제(예를 들어, 사로글리타자르(예를 들어, Lipaglyn®), GFT-505), 또는 PPAR 감마 부분 효능제(예를 들어, Int-131).
설포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, Amaryl®, 글리피지드) 및 메글리티나이드(예를 들어, 나테글리니드, 레프글리니드, 미티글리니드).
알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카보스, 미글리톨, 보글리보스).
아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린티드, Symlin®).
G-단백질 결합 수용체 119(GPR119) 효능제(예를 들어, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981, ZYG-19, DS-8500, HM-47000, YH-Chem1).
GPR40 효능제(예를 들어, TUG-424, P-1736, P-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, AM-1638, AM-5262).
GPR120 효능제 및 GPR142 효능제.
전신 또는 저-흡수성 TGR5(GPBAR1 = G-단백질 결합 담즙산 수용체 1) 효능제(예를 들어, INT-777, XL-475, SB756050).
다른 적합한 조합 파트너는 하기와 같다:
당뇨병 면역치료제, 예를 들어, 경구 C-C 케모카인 수용체 타입 2(CCR-2) 길항제(예를 들어, CCX-140, JNJ-41443532), 인터루킨 1 베타(IL-1β) 길항제(예를 들어, AC-201), 또는 모노클론 항체(MoA)(예를 들어, 메탈로자미드, VVP808, PAZ-320, P-1736, PF-05175157, PF-04937319).
대사 증후군 및 당뇨병의 치료를 위한 소염제, 예를 들어, 핵 인자 카파 B 억제제(예를 들어, Triolex®).
아데노신 모노포스페이트-활성 단백질 키나아제(AMPK)자극제, 예를 들어, 이메글리민(PXL-008), Debio-0930 (MT-63-78), R-118.
11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 1(11-베타-HSD-1)의 억제제(예를 들어, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585).
글루코키나아제의 활성제(예를 들어, PF-04991532, TTP-399(GK1-399), GKM-001(ADV-1002401), ARRY-403(AMG-151), TAK-329, TMG-123, ZYGK1).
디아실글리세롤 O-아실전달효소(DGAT)의 억제제(예를 들어, 프라디가스타트(LCQ-908)), 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제(예를 들어, 트로두스케민), 글루코오스-6-포스파타아제의 억제제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제의 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제의 억제제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나아제의 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제의 억제제, 피루베이트 탈수소효소 키나아제의 억제제.
글루코오스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제(예를 들어, MK-4256).
하나 이상의 지질 저하제, 예를 들어, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임-A-환원효소(HMG-CoA-환원효소) 억제제, 예를 들어, 심바스타틴(예를 들어, Zocor®, Inegy®, Simcor®), 아토르바스타틴(예를 들어, Sortis®, Caduet®), 로수바스타틴(예를 들어, Crestor®), 프라바스타틴(예를 들어, Lipostat®, Selipran®), 플루바스타틴(예를 들어, Lescol®), 피타바스타틴(예를 들어, Livazo®, Livalo®), 로바스타틴(예를 들어, Mevacor®, Advicor®), 메바스타틴(예를 들어, Compactin®), 리바스타틴, 세리바스타틴(Lipobay®), 피브레이트, 예를 들어, 베자피브레이트(예를 들어, Cedur® retard), 시프로피브레이트(예를 들어, Hyperlipen®), 페노피브레이트(예를 들어, Antara®, Lipofen®, Lipanthyl®), 겜피브로질(예를 들어, Lopid®, Gevilon®), 에토피브레이트, 심피브레이트, 로니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브리드, 니코틴산 및 이들의 유도체(예를 들어, 니아신의 서방출 제형을 포함하는 니아신), 니코틴산 수용체 1 효능제(예를 들어, GSK-256073), PPAR-델타 효능제, 아세틸-CoA-아세틸전달효소(ACAT) 억제제(예를 들어, 아바시미브), 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브, Ezetrol®, Zetia®, Liptruzet®, Vytorin®, S-556971), 담즙산-결합 물질(예를 들어, 콜레스티라민, 콜레세벨람), 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제(예를 들어, GSK-2330672, LUM-002), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTP) 억제제(예를 들어, 로미타피드(AEGR-733), SLx-4090, 그라노타피드), 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9(PCSK9)의 조절제(예를 들어, 알리로쿠마브(REGN727/SAR236553), AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), LDL 수용체 상향-조절제(up-regulator), 예를 들어, 간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제(예를 들어, 에프로티롬(KB-2115), MB07811, 소베티롬(QRX-431), VIA-3196, ZYT1), HDL-상승 화합물, 예를 들어, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제(예를 들어, 아나세트라피브(MK0859), 달세트라피브, 에바세트라피브, JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595, DS-1442), 또는 이중 CETP/PCSK9 억제제(예를 들어, K-312), ATP-결합 카세트(ABC1) 조절제, 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), 포스포리파아제 A2(PLA2) 억제제(예를 들어, 다라플라디브, Tyrisa®, 바레스플라디브, 릴라플라디브), ApoA-I 인헨서(예를 들어, RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112), 콜레스테롤 합성 억제제(예를 들어, ETC-1002), 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) 및 오메가-3 지방산 및 이의 유도체(예를 들어, 이코사펜트 에틸(AMR101), Epanova®, AKR-063, NKPL-66, PRC-4016, CAT-2003)가 또한, 조합 파트너로서 적합하다.
다른 적합한 조합 파트너로는 비만의 치료를 위한 하나 이상의 활성물질, 예를 들어, 하기 활성물질이 있다:
브로모크립틴(예를 들어, Cycloset®, Parlodel®), 펜테르민 및 펜테르민 제형 또는 조합물(예를 들어, Adipex-P, Ionamin, Qsymia®), 벤즈페타민(예를 들어, Didrex®), 디에틸프로피온(예를 들어, Tenuate®), 펜디메트라진(예를 들어, Adipost®, Bontril®), 부프로피온 및 조합물(예를 들어, Zyban®, Wellbutrin XL®, Contrave®, Empatic®), 시부트라민(예를 들어, Reductil®, Meridia®), 토피라마트(예를 들어, Topamax®), 조니사미드(예를 들어, Zonegran®), 테소펜신, 오피오이드 길항제, 예를 들어, 날트렉손(예를 들어, Naltrexin®, 날트렉손 + 부프로피온), 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 길항제(예를 들어, TM-38837), 멜라닌-농축 호르몬(MCH-1) 길항제(예를 들어, BMS-830216, ALB-127158(a)), MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제(예를 들어, AZD-2820, RM-493), 신경펩티드 Y5(NPY5) 또는 NPY2 길항제(예를 들어, 벨네페리트, S-234462), NPY4 효능제(예를 들어, PP-1420), 베타-3-아드레날린 수용체 효능제, 렙틴 또는 렙틴 유사체, 5-히드록시트립타민 2c(5HT2c) 수용체의 효능제(예를 들어, 로르카세린, Belviq®), 프람린티드/메트렐렙틴, 리파아제 억제제, 예를 들어, 세틸리스타트(예를 들어, Cametor®), 오르리스타트(예를 들어, Xenical®, Calobalin®), 혈관형성 억제제(예를 들어, ALS-L1023), 베타히스티딘 및 히스타민 H3 길항제(예를 들어, HPP-404), AgRP(아구티 관련 단백질) 억제제 (예를 들어, TTP-435), 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 플루옥세틴(예를 들어, Fluctine®), 둘록세틴(예를 들어, Cymbalta®), 이중 또는 삼중 모노아민 섭취 억제제(도파민, 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수), 예를 들어, 세르트랄린(예를 들어, Zoloft®), 테소펜신, 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라니브), 및 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4)(예를 들어, ISIS-FGFR4Rx) 또는 프로히비틴 타겟화 펩티드-1(예를 들어, Adipotide®)의 생산에 대한 안티센스 올리고누클레오티드.
또한, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성 동맥 경화증에 영향을 미치게 하기 위한 약물들, 예를 들어, 질소 산화물 도너, AT1 길항제 또는 앤지오텐신 II(AT2) 수용체 길항제, 예를 들어, 텔미사르탄(예를 들어, Kinzal®, Micardis®), 칸데사르탄(예를 들어, Atacand®, Blopress®), 발사르탄(예를 들어, Diovan®, Co-Diovan®), 로사르탄(예를 들어, Cosaar®), 에프로사르탄(예를 들어, Teveten®), 이르베사르탄(예를 들어, Aprovel®, CoAprovel®), 올메사르탄(예를 들어, Votum®, Olmetec®), 타소사르탄, 아질사르탄(예를 들어, Edarbi®), 이중 앤지오텐신 수용체 차단제(이중 ARB), 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, ACE-2 활성제, 레닌 억제제, 프로레닌 억제제, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체(ET1/ETA) 차단제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 억제제, 알파-차단제, 알파-2 아드레날린 수용체의 길항제, 베타-차단제, 혼합된 알파-/베타-차단제, 칼슘 길항제, 칼슘 채널 차단제(CCB), 칼슘 채널 차단제 딜티아젬의 비강 제형(예를 들어, CP-404), 이중 미네랄로코르티코이드/CCB, 중추 작용성 항고혈압제, 중성 엔도펩티다아제의 억제제, 아미노펩티다아제-A 억제제, 바소펩티드 억제제, 이중 바소펩티드 억제제, 예를 들어, 네프릴리신-ACE 억제제 또는 네프릴리신-ECE 억제제, 이중-작용 AT 수용체-네프릴리신 억제제, 이중 AT1/ETA 길항제, 발전된 당화 최종-생성물(AGE) 차단제, 재조합 네랄라아제, 혈압 백신, 예를 들어, 안티-RAAS(레닌-앤지오텐신-알도스테론-시스템) 백신, AT1-백신 또는 AT2-백신, 고혈압 게놈약물(hypertension pharmacogenomics)을 기반으로 한 약물, 예를 들어, 항고혈압제 반응을 갖는 유전적 다형성의 조절제, 혈소판 응집 억제제, 및 다른 것들, 또는 이들의 조합이 적합하다.
다른 양태에서, 본 발명은 GPR119에 결합하고 이의 활성을 조절함으로써 영향을 받을 수 있는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 적합한 약제를 제조하기 위한, 재조합 파트너로서 상술된 활성 물질들 중 적어도 하나와 조합한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이는 바람직하게, 대사 증후군의 상황에서의 질병, 특히, 상기에 나열된 질병 또는 질환 중 하나, 가장 특히, 당뇨병 또는 비만, 또는 이들의 합병증이다.
하나 이상의 활성 물질과 조합하여, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 사용은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.
다른 활성 물질과 조합하여, 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 사용은 동시에, 또는 시차를 두지만 특히 짧은 시간 내에 일어날 수 있다. 이러한 것이 동시에 투여되는 경우에, 두 개의 활성 물질은 환자에게 함께 제공되며, 이러한 것이 시차를 두게 사용되는 경우에, 두 개의 활성 물질은 환자에게 12시간 이하, 그러나, 특히 6시간 이하의 시간 내에 제공된다.
결과적으로, 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이러한 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 및 조합 파트너로서 상기 기술된 활성 물질들 중 적어도 하나를, 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 이와 조합되는 추가적인 활성 물질 둘 모두는 하나의 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐에 함께 존재할 수 있거나, 두 개의 동일한 제형 또는 상이한 제형에, 예를 들어, 소위 성분 키트(kit-of-part)로서 별도로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 동물에, 특히, 인간을 포함하는 포유동물에, 약제로서 자체적으로, 상호간의 혼합물, 또는 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 경구적으로, 예를 들어, 정제, 막-코팅 정제, 당-코팅 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수용액, 알코올성 용액 및 오일성 용액을 포함하는 용액, 쥬스, 점적약, 시럽제, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액, 특히, 수용액의 형태로 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 적합한 약제 조성물은 별도의 유닛, 예를 들어, 각각이 규정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는, 캡슐, 사세트, 로젠지 또는 정제의 형태로; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는, 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 추가 성분들로 이루어질 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는, 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로, 활성 성분을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합함으로써 형성되며, 그러한 후에, 생성물은 필요한 경우에, 형상화된다. 이에 따라, 예를 들어, 정제는 적절한 경우, 하나 이상의 추가 성분들과 함께 화합물의 분말 또는 과립을 압축시키거나 모울딩시킴으로써 형성될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 적절한 경우에, 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나 (또는 그 초과)의 계면활성제(들)/분산제(들)와 혼합된, 예를 들어, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 화합물을 정제화함으로써 형성될 수 있다. 모울딩된 정제는 적합한 기계에서, 분말 형태로 존재하고 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화합물을 모울딩함으로써 형성될 수 있다.
경구(설하) 투여를 위해 적합한 약제 조성물은 착향제, 통상적으로, 수크로오스, 및 아가검 또는 트래거캔스와 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 로젠지, 및 불활성 염기, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아가검에 화합물을 포함하는 사탕형 알약(pastille)을 포함한다.
코팅 제형 및 코팅 서방출 제형, 특히, 산- 및 위액-내성 제형은 또한, 본 발명의 테두리 안에 속한다. 적합한 위액에 대해 내성인 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 폴리머를 포함한다.
직장 투여를 위해 적합한 약제 조성물은 바람직하게, 단일-용량 좌제의 형태로 존재한다. 이러한 것들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어, 코코어 버터와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 형상화시킴으로써 형성될 수 있다.
비경구 투여를 위해 적합한 약제 조성물은 바람직하게, 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하는데, 이는 바람직하게, 의도된 수용체의 혈액과 등장성이다. 이러한 제제는 바람직하게, 정맥내로 투여되며, 투여는 또한, 피하, 근육내 또는 피부내 주사에 의해 일어날 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게, 화합물을 물과 혼합하고 얻어진 용액을 무균성으로 그리고 혈액과 등장성으로 만듦으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 주사 가능한 조성물은 일반적으로, 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어, 경피 또는 국소 투여, 예를 들어, 연고, 크림, 팅크제(tincture), 스프레이, 파우더, 또는 경피 치료 시스템의 형태, 또는 흡입성 투여, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태, 또는 마이크로캡슐, 임플란트 또는 막대(rod)와 같은 형태이다.
피부 상의 국소 사용을 위해 적합한 약제 조성물은 바람직하게, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 두 개 이상의 이러한 물질들의 조합물이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 사용을 위해 적합한 약제 조성물은 환자의 표피와 장기간 밀접하게 접촉하게 하기 위해 적합한 단일 패치 형태로 존재할 수 있다. 이러한 패치는 적합하게, 적절한 경우에 완충화되고/거나, 접착제에 용해되고/거나 분산되거나, 폴리머에 분산된 수용액에 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게, 약 3% 내지 15%이다. 특정 옵션은 예를 들어, 문헌[Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 전계확산(electrotransport) 또는 이온 도입(iontophoresis)에 의해 활성 성분을 방출시키는 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 추가적으로, 국소 약물 전달을 위한 시스템에서, 예를 들어, 스텐트 내 재협착증(in-stent restenosis)을 예방하거나 감소시키기 위한 코팅된 스텐트(stent)에서, 또는 이러한 것들을 카테터(catheter)를 이용하여 국소적으로 적용함으로써 사용될 수 있다. 적절한 투여 형태는, 그 중에서도, 치료될 질병 또는 이의 중증도에 따른다.
요망되는 치료 효과를 달성하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 투약(dosing)은 여러 인자들, 예를 들어, 선택된 특정 화합물, 의도된 용도, 투여 모드 및 환자의 임상적 상태에 따른다. 일일 복용량은 일반적으로 하루에 그리고 체중 1 킬로그램 당 0.3 mg 내지 100 mg(통상적으로 3 mg 내지 50 mg) 범위, 예를 들어, 3 내지 10 mg/kg/일의 범위이다. 정맥내 투여량(intravenous dose)은 예를 들어, 0.3 mg 내지 1.0 mg/kg의 범위일 수 있는데, 이는 적합하게 1 킬로그램 당 그리고 1분 당 10 mg 내지 100 ng의 주입으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 수액(infusion solution)은 예를 들어, 1 밀리리터 당 0.1 ng 내지 100 mg, 통상적으로 1 ng 내지 100 mg을 함유할 수 있다. 단일 투여량은 예를 들어, 1 mg 내지 10 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이에 따라, 주사용 앰플은 예를 들어, 1 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있으며, 경구 투여 가능한 단일-복용량 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 예를 들어, 1.0 내지 1000 mg, 통상적으로 10 내지 600 mg을 함유할 수 있다. 상기 언급된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물 자체는 화합물로서 사용될 수 있지만, 이러한 것은 바람직하게, 약제 조성물 형태로 혼화 가능한 담체와 함께 존재한다. 담체는, 물론, 조성물의 다른 구성성분들과 혼화 가능하고 환자의 건강을 해치지 않는 측면에서 허용 가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있고, 바람직하게, 0.05중량% 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는, 단일 복용량, 예를 들어 정제로서 화합물과 제형화된다. 화학식 I의 다른 화합물을 포함하는, 다른 약제학적 활성 물질이 마찬가지로 존재할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 공지된 약제학적 방법들 중 하나에 의해 형성될 수 있는데, 이는 필수적으로 구성성분들을 약리학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 다른 대상은 화합물이 수득될 수 있고 하기에 개략되어 있는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 제조하는 방법이다.
약어
본 명세서 내의 약어는 본원에서 달리 정의하지 않는 한, 이의 일반적인 의미를 갖는다. 사용되는 예시적인 약어 리스트(list)는 하기에서 확인될 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
합성 방법
반응식의 화학식에서의 변수는 다른 의미가 제공되지 않는 한, 상기에서 규정된 바와 같은 모이어티를 나타낸다.
이러한 섹션에 참조되는 통상적인 절차의 상세한 설명은 실시예 섹션에서 확인될 수 있다.
공지된 합성 절차들을 결합함으로써 화학식 I을 갖는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 제1 방법에서, 3-히드록시-피롤리딘-2-온(A')(라세믹 혼합물로서, 및 두 개의 거울상이성질체 형태 모두로 상업적으로 입수 가능함)을 아릴 할라이드 B'(통상적으로, Hal은 Br 또는 I임)와 커플링시켜 중간체 C를 제공하였다. 적합한 커플링 조건을 위한 예(CuI, N,N '-디메틸-에탄-1,2-디아민, 세슘 카보네이트)는 통상적인 절차 1에서 확인될 수 있다. C에서 히드록시 기의 적합한 이탈기(LG는 예를 들어, Br, I, OTs 또는 OPPh3 +임)로의 전환은 중간체 D를 제공하는 다양한 널리 공지된 시약(예를 들어, PPh3/I2, PPh3/CBr4, PPh3/DIAD 또는 TsCl/NEt3)으로 달성될 수 있으며, 이는 분리될 수 있거나, 적절한 염기(예를 들어, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH)를 사용하여 타입 E의 히드록시-아릴 빌딩 블록으로의 분리 없이 반응될 수 있다. 예를 들어, 통상적인 절차 3에서의 조건은 화합물 I을 제공하도록 중간체 C 및 중간체 E를 커플링시키기 위해 적용될 수 있다.
화합물 I을 합성하는 제2 방법은 3번 위치에서 이탈기(LG)로 치환된 피롤리딘-2-온(구조 F)으로 시작하며, 이는 A'를 상기에 언급된 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 구조 F를 제조하기 위한 다른 절차가 알려져 있다(예를 들어, 2,4-디브로모-부티라미드의 염기-증진된 환형화). 중간체 F는 중간체 G를 제공하도록 히드록시-아릴 E와 (통상적으로, 상술된 바와 같은 염기의 존재 하에) 반응하기 위해 분리되거나 인시튜로 발생될 수 있다. 최종 단계로서, 예를 들어, 아릴 할라이드 B와의 구리-촉매화된 커플링은 요망되는 화합물 I을 제공한다(반응식 1).
반응식 1.
Figure pct00009
이소인돌리논 B(Hal = Br, A = CH2)는 5-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(X = C-R1a) 또는 5-브로모-2-브로모메틸-니코틴산 메틸 에스테르(X = N)와 아민 R30-NH2의 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 2a).
반응식 2a.
Figure pct00010
통상적인 절차 2에서 제공된 예시적인 조건 하에서 예를 들어, N-비치환된 이소인돌리논 B(R30 = H)와 R30-LG의 알킬화는 반응식 2b에 예시된 바와 같이 추가 중간체 B로 접근한다.
반응식 2b.
Figure pct00011
특정 화합물 I(Y = N; Z = O, S, NR6)은 아릴 할라이드 B를 히드록시-피리딘 E(Y = N; Z = O, S, NR6)와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 히드록시-피리딘 E는 타입 HZ-R3-R4(Z = O, S, NR6)의 친핵체를 사용하여, R2a, R2b 및 R2c로 치환된 5-브로모-2-할로-피리딘의 2번 위치에서 할라이드(F, Cl, Br 또는 I)를 치환시키고 이후에 (예를 들어, 비스-피나콜레이토-디보론과의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 도입된 보로네이트 기의 산화에 의해) 5-브로모-치환체를 히드록시 기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 친핵체 치환 반응을 위한 예시적인 조건에 대해 통상적인 절차 6을 참조하고, 보로네이트-산화 조건의 예에 대해 통상적인 절차 5를 참조하고, 보로네이트 기를 설치하기 위한 조건의 예에 대해 통상적인 절차 4를 참조하고, 전체 방법의 예시를 위해 반응식 3을 참조한다.
화합물 I(Y = N, Z = O, S)에서 벤질 기(R3-R4 = CH2-Ph)는 예를 들어, 화합물 I(Y = N; Z = O, S)을 수득하도록, LG-R3'-R4' (여기서, R3' 및 R4'는 R3 및 R4와 같이 규정됨)에 의해 알킬화될 수 있는 중간체 J를 제공하기 위해 가수소분해에 의해 분열될 수 있다.
예를 들어, 구조 J는 2-히드록시-피리딘(Z = O)일 수 있으며, 이는 알코올 HO-R3'-R4'로 출발하여 미쯔노부-조건(PPh3/DIAD; 예를 들어, 통상적인 절차 3 참조) 하에서 알킬화될 수 있다. 트리페닐포스핀은 폴리머로서 반응에 도입될 수 있다. DIAD는 다른 아조디카복실레이트(예를 들어, DEAD)에 의해 대체될 수 있다. 대안적으로, 구조 J는 통상적인 절차 10에 예시되는 바와 같이, 알킬 할라이드와 반응될 수 있다.
반응식 3.
Figure pct00012
본 발명의 특정의 다른 화합물은 미쯔노부-조건 하에서 히드록시-피롤리디논과 6-브로모-피리딘-3-올의 반응, 및 Z-R3-R4에 의한 Br-원자의 후속 전이금속 촉매화된 치환에 의해 제조될 수 있다.
합성 순서에서 단계들의 순서의 변화는 화합물 I을 제조하기 위해 추가 방법을 제공한다. 예를 들어, 중간체 F는 6-브로모-피리딘-3-올과 반응될 수 있으며, 후속하여, 브로모-치환체는 중간체 G(Y = N)를 제공하기 위해 Z-R3-R4에 대해 교환될 수 있다. 마지막 단계에서, 아릴 할라이드 B와의 커플링은 또한, 반응식 4에 예시된 바와 같이 화합물 I(Y = N)을 제공한다.
반응식 4.
Figure pct00013
화학식 I의 다른 유도체(예를 들어, R30 = CH2COOH)는 예를 들어, 통상적인 절차 7a, 통상적인 절차 7b 및 통상적인 절차 7c에 기술된 조건을 이용하여 구조 I(R30 = CH2COO(C1-C6)-알킬)에서 에스테르 작용성을 분열시킴으로써 얻어질 수 있다. 또 다른 화합물 I(R30 = CH2CONR14R15)은 커플링 시약으로서 예를 들어, EDCI를 사용하여 상기 산과 구조 HNR14R15의 아민의 반응에 의해 제공된다(예시적 조건에 대해 통상적인 절차 9 참조).
분석 방법
실시예는 표준 분석 방법에 의해 분석되었다. 이는 적어도 두 가지 방법(예를 들어, HPLC, MS, 1H-NMR로부터 선택됨)을 포함한다. 특히, MS 및 HPLC 데이타는 결합된 분석 HPLC/MS (LCMS)에 의해 얻어졌다. 예를 들어, 하기 LCMS 방법이 사용되었다.
방법 A
컬럼: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm, 1.7 ㎛; 이동상: (H2O + 0.05% FA) : (MeCN + 0.035% FA) 98:2(0분)에서 5:95(2분)에서 5:95(2.6분)에서 95:5(2.7분)에서 95:5(3분); 유량: 0.9 mL/min; 온도: 55℃; 이온화 방법: ES+; UV 파장: 220 nm.
방법 B
컬럼: Waters XBridge C18 4.6*50 mm, 2.5 ㎛; 이동상: (H2O + 0.1% FA) : (MeCN + 0.1% FA) 97:3 (0분)에서 40:60 (3.5분)에서 2:98 (4분)에서 2:98 (5분)에서 97:3 (5.2분)에서 97:3 (6.5분); 유량: 0.9 mL/min; 컬럼 온도: 55℃; 이온화 방법: ES+; UV 파장: 220 nm.
방법 C
컬럼: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm, 1.7 ㎛; 이동상: (H2O + 0.05% FA) : (MeCN + 0.035% FA) 95:5(0 min)에서 5:95(2 min)에서 5:95(2.6 min)에서 95:5(2.7 min)에서 95:5(3 min); 유량: 0.9 mL/min; 온도: 55℃; 이온화 방법: ES+; UV 파장: 220 nm.
방법 D
컬럼: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm, 1.7 ㎛; 이동상: (H2O + 0.1% FA) : MeCN + 0.08% FA) 95:5 (0분)에서 5:95 (1.1분)에서 5:95 (1.7분)에서 95:5 (1.8분)에서 95:5 (2분); 유량: 0.9 mL/min; 컬럼 온도: 55℃; 이온화 방법: ES+; UV 파장: 220 nm.
방법 E
컬럼: Waters UPLC BEH C18 2.1*50 mm; 1.7 ㎛; 이동상: (H2O + 0.05% FA) : (MeCN + 0.035% FA) 95:5 (0분)에서 5:95 (1.1분)에서 5:95 (1.7분)에서 95:5 (1.8분)에서 95:5 (2분); 유량: 0.9 mL/min; 컬럼 온도: 55℃; 이온화 방법: ES+; UV 파장: 220 nm.
일반적으로, HPLC 데이타는 체류 시간(Rt; 분 단위)에 의해 표현된다. MS 데이타는 이온 [M+H]+(존재하는 경우)의 관찰된 질량수(m/z)로서 제공되며, 1H-NMR 데이타는 관찰된 신호의 화학적 이동 δ(TMS에 대한 ppm 단위)의 리스트(list)에 의해 보고된다(수소 원자의 수는 개개 신호 아래의 면적을 이용하여 결정되었다; 신호 다양성(signal multiplicity)은 하기와 같이 특징된다: s = 싱글렛(singlet), d = 더블렛(doublet), dd = 더블렛의 더블렛(doublet of doublets), t = 트리플렛(triplet), dt = 트리플렛의 더블렛(doublet of triplets), q = 쿼테트(quartet), m = 멍티플렛(multiplet), br = 브로드(broad); 커플링 상수 J는 헤르츠(Hz)로 제공된다). 중수소화된 용매는 NMR 분광법을 위해 사용되었다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예이다. 이러한 것은 본 발명의 범위를 부분적으로 예시하며, 이를 제한하지 않는다.
약어 및 화학적 기호는 달리 명시하지 않는 한, 이의 일반적이고 통상적인 의미를 갖는다.
실시예는 제공된 절차 및 방법에 의해 제조되고, 분리되고, 분석되었다. 대안적으로, 이러한 것은 상기에서 상세히 설명된 일반적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 절차의 추가의 변형은 당업자에 의해 제안될 수 있다.
염기성 기를 함유한 실시예 화합물이 역상(RP) 컬럼 물질 상의 제조용 HPLC에 의해 정제되었으며 통상적으로, 용리액이 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유한 아세토니트릴 및 물의 구배 혼합물일 때, 이러한 것들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 워크업(workup)의 세부사항에 따라, TFA를 지닌 이들의 산 부가염 형태로 일부 얻어졌다. 실시예 화합물의 명명 및 이의 구조식에서, 존재하는 임의의 이러한 TFA가 기술되지 않는다.
실시예 1의 제조
실시예 1-01 (통상적인 절차 1)
3차-부틸 2-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(50 mg), (R)-3-((6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-2-온(43 mg) 및 1,4-디옥산(3 mL)의 혼합물에 N,N '-디메틸-에탄-1,2-디아민(128 mg) 및 세슘 카보네이트(71 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤의 흐름과 함께 5분 동안 퍼징하고, CuI(17 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔부를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1-01을 제공하였다.
본질적으로 통상적인 절차 1 후에, 표 1에서의 실시예 1을 개개 아릴 브로마이드 및 3-치환된 피롤리디논을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
통상적인 절차 1에 따른 (R)-3-[6-(2-시클로프로필-메톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온과 2-(5-브로모-1-메틸-3-옥소-1H-인다졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드의 반응은 미정제 혼합물을 제공하였고, 이를 HPLC (컬럼: Chiralcel OD-H/126, 4.6*250 mm; 이동상: 0.1% TFA를 함유한 EtOH/MeOH 1:1; 유량: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30℃; UV 파장: 224 nm)에 의해 분리하여 실시예 1-41 (Rt = 5.00 분), 실시예 1-26 (Rt = 6.89 분), 실시예 1-27 (Rt = 7.78 분) 및 실시예 1-42 (Rt = 12.46 분)를 제공하였다.
때때로, 카복실산(예를 들어, 각각 실시예 1-03 및 실시예 1-14)을 (부분) 에스테르 가수분해로 인한(예를 들어, 통상적인 절차 1에 따른 각각 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노에이트 및 메틸 2-(5-브로모-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트와 (R)-3-[6-(2-시클로프로필-메톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온의 반응에서의) 반응 혼합물로부터의 추가 생성물로서 수득하였다. DCM(5 mL/mmol) 및 메탄올(0.5 mL/mmol) 중에 개개 산을 용해시키고, TMSCHN2(1.5 당량)를 첨가함으로써, 얻어진 카복실산을 메틸 에스테르(예를 들어, 각각 실시예 1-05 및 실시예 1-15)로 전환시킬 수 있다. 가스 방출이 중지된 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 요망되는 메틸 에스테르를 제공하였다.
3-치환된 피롤리딘 -2-온의 제조
(R)-3-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온(통상적인 절차 3)
아르곤 하에서 THF(200 mL) 및 DCM(100 mL)의 혼합물에 트리페닐포스핀(폴리머, 1.8 mmol/g, 20 g)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(8.87 g)를 첨가하였다. 5분 후에, (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온(3.1 g) 및 6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-올(6.0 g)을 첨가하였다. 30분 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔부를 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 289 [M+H]+.
6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-올
6-브로모-피리딘-3-올(8.0 g), 4-플루오로페놀(15.5 g) 및 세슘 카보네이트(30 g)의 혼합물을 6시간 동안 170℃까지 가열하였다. 혼합물이 실온에 도달한 후에, 이를 물과 MTBE 사이로 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 크로마토그래피(SiO2; EA/헵탄 1:1.5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 206 [M+H]+.
(R)-3-[6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온
(S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온(0.79 g), 6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-올(1.4 g), 트리페닐포스핀(2.25 g), DCM(30 mL) 및 THF(20 mL)의 혼합물에 DIAD(1.74 g)를 첨가하였다. 2일 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔부를 SGC(용리액: EA/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 263 [M+H]+.
6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-올(통상적인 절차 4)
5-브로모-2-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘(2.2 g), 비스(피나콜레이토)디붕소(2.54 g) 및 1,4-디옥산(15 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 칼륨 아세테이트(2.68 g) 및 Pd(dppf)Cl2(0.35 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 기기에서 80℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물이 실온에 도달한 후에, 이를 물과 EA 사이로 분배하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 미정제 보로네이트를 수득하였다.
통상적인 절차 5
상기로부터의 미정제 보로네이트를 THF(50 mL)에 용해시키고, NaOH(수중 40%, 10 mL) 및 H2O2(수중 30%, 3 mL)를 첨가하였다. 3시간 후에, 혼합물을 중화시키고, EA로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 180 [M+H]+.
5-브로모-2-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘(통상적인 절차 6)
아르곤 하에서 2-시클로프로필-에탄올(4.1 g) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 NaH(미네랄 오일 중 60%, 0.45 g)로 처리하였다. 4시간 후에, 5-브로모-2-플루오로-피리딘(3.0 g)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, 혼합물을 물과 EA 사이로 분배하였다. 유기상을 2회(물) 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 크로마토그래피(SiO2; EA/헵탄 1:4)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 242 [M+H]+.
(R)-3-((6-에톡시피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-2-온
2-시클로프로필-에탄올을 에탄올로 치환하여 (R)-3-[6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온에 대한 상술된 절차를 수행하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 223 [M+H]+.
(R)-3-[6-(2-시클로프로필-메톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온
반응 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온(3.00 g), 6-(2-시클로프로필-메톡시)-피리딘-3-올(4.90 g), 트리페닐포스핀(폴리머, 8.56 g), DCM(30 mL) 및 THF(50 mL)의 혼합물에 DIAD(6.60 g)를 첨가하였다. 12시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔부를 SGC(용리액: EA/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 249 [M+H]+.
6-시클로프로필메톡시-피리딘-3-올
5-브로모-2-시클로프로필메톡시-피리딘(8.00 g), 비스(피나콜레이토)디보론(8.91 g) 및 1,4-디옥산(53 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 칼륨 아세테이트(3.44 g) 및 Pd(dppf)Cl2(2.57 g)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EA로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 SGC(용리액: EA/헵탄 1:6)에 의해 정제하여 미정제 보로네이트를 제공하였다. MS ESI+: m/z = 276 [M+H]+. 보로네이트를 THF(60 mL)에 용해시켰다. 수성 NaOH(5 M)를 0℃에서 첨가하였다. 과산화수소(수중 30%, 30 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 묽은 HCl을 첨가하여 수성상을 pH 3 내지 4까지 조정하고, EA로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 166 [M+H]+.
5-브로모-2-시클로프로필메톡시-피리딘
2-시클로프로필-메탄올(6.15 g) 및 DMF(12 mL)의 혼합물에 0℃에서 NaH(미네랄 오일 중 60%, 1.5 g)를 첨가하였다. RT에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 DMF(5 mL)로 희석시키고, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 5-브로모-2-플루오로-피리딘(6.00 g)을 서서히 첨가하였다. RT에서 30분 후에, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 130℃까지 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EA로 희석시키고, 물(3회)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 SGC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 228 [M+H]+.
(R)-3-[6-(2-시클로프로폭시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온
통상적인 절차 3을 수행하였다. 6-시클로프로폭시-피리딘-3-올을 (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 235 [M+H]+.
6-시클로프로폭시-피리딘-3-올
THF(10 mL) 중 5-브로모-2-시클로프로폭시피리딘(Milestone Pharmtech, 500 mg)의 혼합물을 냉각시키고(-78℃), n-BuLi(톨루엔 중 2.5 M, 1.49 mL)를 10분 내에 적가하였다. 20분 후에 트리메틸 보레이트(429 ㎕)를 첨가하였다. 2시간 후에, 과아세트산(AcOH 중 32%, 786 ㎕)을 적가하였다. 10분 후에, 반응 온도를 0℃로 변경하였다. 1시간 후에, 혼합물을 NaHSO3-수용액(5%, 5 mL)에 부었다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔부를 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 EA/헵탄 2:3으로)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 152 [M+H]+.
(R)-3-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온(통상적인 절차 8)
(R)-3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온(0.8 g), 소듐 메탄티올레이트(327 mg) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 15분 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물이 실온에 도달한 후에, 이를 물과 EA 사이로 분배하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 225 [M+H]+.
(R)-3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온
통상적인 절차 3을 수행하였다. (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온을 6-브로모-피리딘-3-올과 반응시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 257 [M+H]+.
(R)-3-(6-이소프로필설파닐-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온
통상적인 절차 8을 수행하였다. (R)-3-(6-브로모-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온을 소듐 2-프로판티올레이트와 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 253 [M+H]+.
(R)-3-(4-(2-시클로프로필아세틸)페녹시)피롤리딘-2-온
THF(5 mL) 중의 2-시클로프로필-1-(4-히드록시페닐)에탄온(1.1 g), (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온(947 mg), PPh3(2.78 g) 및 DIAD(2.15 g)의 용액을 4℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(200 mL)로 희석시키고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 DCM/MeOH = 50:1로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 260 [M+H]+.
2-시클로프로필-1-(4-히드록시페닐)에탄온
THF(50 mL) 중의 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-2-시클로프로필에탄온(3.8 g)의 용액에 THF(10 mL) 중의 TBAF(6.65 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔부를 EA(100 mL)에 용해시키고, HCl(0.5 N, 20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 잔부를 DCM/MeOH = 200:1로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 177 [M+H]+.
1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-2-시클로프로필에탄온
THF(20 mL) 중의 (4-브로모페녹시)(3차-부틸)디메틸실란(3.15 g)의 용액에 -78℃에서 t-BuLi(6.8 mL, 10.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후에 건조된 THF(5 mL) 중의 2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(1.3 g)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 수상을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 291 [M+H]+.
(4-브로모페녹시)(3차-부틸)디메틸실란
DMF(25 mL) 중의 4-브로모페놀(5.0 g)의 용액에 3차-부틸클로로디메틸실란(5.0 g) 및 이미다졸(5.0 g)을 RT에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후에, 물(200 mL)에 부었다. 혼합물을 Et2O(80 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 물(30 mL x 4), HCl(1 N, 30 mL), 포화된 수성 NaHCO3(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 하위표제 화합물을 제공하였다.
2-시클로프로필-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
DCM(30 mL) 중의 2-시클로프로필아세트산(1.0 g)의 교반된 용액에 실온에서 CDI(1.86 g)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.07 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 이후에 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기상을 물(50 mL), HCl(1 N, 30 mL), 포화된 수성 NaHCO3(30 mL)으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 하위표제 화합물을 제공하였다.
(R)-3-[6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온
통상적인 절차 3에 따라, 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-올을 (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 277 [M+H]+.
(R)-3-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온
통상적인 절차 3에 따라, 6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-올을 (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 307 [M+H]+.
6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 5-브로모-2-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘을 보로네이트로 전환시키고 산화시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 224 [M+H]+.
5-브로모-2-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘
DMF(300 mL) 중 2,5-디브로모-피리딘(24.0 g), 2,4-디플루오로-페놀(26.4 g) 및 K2CO3(42.0 g)의 혼합물을 150℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(600 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 추출하고, 물(800 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(페트롤 에테르)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 286 [M+H]+.
아릴 브로마이드의 제조
3차-부틸 2-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(통상적인 절차 2)
0℃에서 6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온(500 mg), 3차-부틸 2-브로모아세테이트(424 mg) 및 DMF(10 mL)의 혼합물에 NaH(104 mg, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EA 사이로 분별하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 얻어진 잔부를 SGC(헵탄/EA 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 344 [M+H]+.
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온
6-브로모-2-(3차-부틸)-4-플루오로이소인돌린-1-온(2.9 g) 및 TFA(12 mL)의 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 조사에 의해 130℃까지 가열하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 수성 소듐 카보네이트로 중화시키고, 이후에 EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 230 [M+H]+.
본질적으로 통상적인 절차 2를 이용하여, 하기 화합물들을 수득하였다:
6-브로모-이소인돌린-1-온 및 프로필 요오다이드로부터 6-브로모-2-프로필이소인돌린-1-온;
6-브로모-이소인돌린-1-온 및 메틸 2-브로모아세테이트로부터 메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트;
6-브로모-이소인돌린-1-온 및 에틸 2-브로모아세테이트로부터 에틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트;
6-브로모-이소인돌린-1-온 및 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온 및 메틸 요오다이드로부터 6-브로모-4-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온 및 5-클로로메틸-2-메틸-2H-테트라졸로부터 6-브로모-4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일메틸)-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온 및 (요오도메틸)(메틸)설판으로부터 6-브로모-4-플루오로-2-메틸설파닐메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온 및 메틸 2-브로모아세테이트로부터 (6-브로모-4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르;
6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온 및 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 2-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
3-브로모-6,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 및 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 2-(3-브로모-5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 2-(5-브로모-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 2-(5-브로모-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드;
6-브로모-3-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 메틸 2-브로모아세테이트로부터 메틸 2-(5-브로모-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트.
6-브로모-4-플루오로-2-메탄설포닐메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
6-브로모-4-플루오로-2-메틸설파닐메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(31 mg) 및 메탄올(0.5 mL)의 혼합물에 물(0.5 mL) 및 옥손(67 mg)을 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EA 사이로 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 322 [M+H]+.
6-브로모-4-플루오로-2-메탄설피닐메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
6-브로모-4-플루오로-2-메틸설파닐메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(105 mg) 및 DCM(5 mL)의 혼합물에 -20℃에서 MCPBA(63 mg)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(15 mL) 및 헵탄(5 mL)으로 희석시키고, 수성 소듐 비카보네이트(2×)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 306 [M+H]+.
6-브로모-2-(3차-부틸)-4-플루오로이소인돌린-1-온
화합물 A(14 g), 도데칸 퍼옥시언하이드라이드(13.7 g) 및 1,2-디클로로에탄(100 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔부를 SGC(헵탄/EA 87:13)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 286 [M+H]+.
화합물 A
N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2-메틸프로판-2-아민(50.5 g) 및 DCM(400 mL)의 혼합물에 비스(트리클로로메틸)카보네이트(57.6 g)를 첨가하였다. DIPEA(168 mL)를 0℃에서 적가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔부를 헵탄으로 슬러리화하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔부를 MeCN(500 mL)에 용해시키고, 칼륨 O-에틸 카보노디티오에이트(31.1 g)를 첨가하였다. 3시간 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔부를 SGC(헵탄/EA 9:1)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 408 [M+H]+.
N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2-메틸프로판-2-아민
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(46.2 g), 메탄올(400 mL) 및 분자체(4Å)의 혼합물을 3시간 동안 정치시키고, 이후에 0℃까지 냉각시켰다. 2-메틸프로판-2-아민(47.8 mL)을 첨가하였다. 5시간 후에, 소듐 보로하이드라이드(9.32 g)를 조금씩 첨가하였다. 2시간 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔부를 물과 EA 사이로 분별하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 260 [M+H]+.
6-브로모-3-메틸이소인돌린-1-온
DCM(100 mL) 중 3차-부틸 5-브로모-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트(2.0 g)의 용액에 0℃에서 TFA(3.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분별하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 얻어진 잔부를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 226 [M+H]+.
3차-부틸 5-브로모-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트
THF(240 mL) 중 3차-부틸 6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트(25.0 g)의 용액에 -78℃에서 NaHMDS(44.1 mL, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeI(11.4 g)를 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, RT까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 80 mL의 물을 첨가하고, 용액을 EA(250 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 잔부를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EA/PE = 1:40)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 270 [M+H-tBu]+. 또한, 5-브로모-1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-카복실산 3차-부틸 에스테르를 수득하였다. MS ESI+: m/z = 284 [M+H-tBu]+.
3차-부틸 6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트
6-브로모-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(10.0 g), DMAP(11.5 g) 및 THF(100 mL)의 혼합물에 (Boc)2O(15.4 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 황색 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분별하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 얻어진 잔부를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 15:1)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 256 [M+H-tBu]+.
6-브로모-3,3-디메틸이소인돌린-1-온
DCM(50 mL) 중 5-브로모-1,1-디메틸-3-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-카복실산 3차-부틸 에스테르(1.2 g)의 용액에 0℃에서 TFA(1.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분별하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 얻어진 잔부를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 7:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 240 [M+H-tBu]+.
메틸 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노에이트
메틸 2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드(1.5 g) 및 MeOH(50 mL)의 혼합물에 RT에서 TEA(2.2 g) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(3.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에 증발시켰다. 잔부를 EA/PE = 1:5로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 298 [M+H]+.
메틸 2-(5-브로모-2-메틸이소인돌린-1-일)아세테이트
THF(250 mL) 중 6-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온(10.1 g)의 용액에 -20℃에서 LDA(33.5 mL, THF 중 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 메틸 2-브로모아세테이트(10.3 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 이후에, EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 얻어진 잔부를 EA/ PE = 1:3으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 298 [M+H]+.
6-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온
메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(23 g)를 메틸아민(300 mL, 30% 알코올성 용액)에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔부를 EA/PE = 1:1로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 226 [M+H]+.
6-브로모-2-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)이소인돌린-1-온
3-아미노-디히드로푸란-2(3H)-온 히드로브로마이드(5.85 g) 및 MeOH(100 mL)의 혼합물에 TEA(6.5 g) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(9.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서의 증발에 의해 제거하였다. 잔부를 EA(100 mL)에 용해시키고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 얻어진 잔부를 DCM/MeOH = 99:1로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 296 [M+H]+.
2-(5-브로모-2-메틸-3-옥소이소인돌린-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드
DCM(50 mL) 중 2-(5-브로모-2-메틸-3-옥소이소인돌린-1-일)아세트산(1.2 g)의 현탁액에 DIPEA(1.64 g), EDCI(1.22 g) 및 HOBt(856 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 이후에 디메틸아민(4.2 mL, THF 중 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 유기상을 분리하였다. 농축 후에, 잔부를 DCM/MeOH = 99:1로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 311 [M+H]+.
2-(5-브로모-2-메틸-3-옥소이소인돌린-1-일)아세트산
THF(20 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-메틸-3-옥소이소인돌린-1-일)아세테이트(1.3 g)의 용액에 RT에서 NaOH(5 mL 수 중 349 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에 제거하고, HCl(1 N)를 pH = 2까지 첨가하여 수성 상을 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 284 [M+H]+.
6-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)이소인돌린-1-온
메틸 5-브로모-2-메틸벤조에이트(3.8 g), 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(5.0 g) 및 MeOH(20 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용액을 농축시키고, 미정제 물질을 크로마토그래피(헥산/EA = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 294 [M+H]+.
5-브로모-1H-인다졸-3(2H)-온
메틸 5-브로모-2-플루오로벤조에이트(2.0 g), 히드라진 일수화물(4.25 mL) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물을 45분 동안 마이크로파 조사에 의해 110℃까지 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔부를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 213 [M+H]+.
2-(5-브로모-1-메틸-3-옥소-1H-인다졸-2(3H)-일)-N,N-디메틸아세트아미드
5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온(1.28 g) 및 DME(10 mL)의 혼합물에 NaOMe(300 mg)를 첨가하였다. 1시간 후에, 2-브로모-N,N-디메틸-아세트아미드(985 mg)를 첨가하였다. 2일 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔부를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 312 [M+H]+.
5-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3(2H)-온
메틸 5-브로모-2-플루오로벤조에이트(2.0 g), 메틸 히드라진(1.84 mL) 및 에탄올(8 mL)의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 후에 얻어진 잔부를 물과 EA로 분별하였다. 유기상을 물(2×)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 227 [M+H]+.
6-브로모-4-플루오로-2-(2-히드록시에틸)이소인돌린-1-온
메틸 2-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(0.4 g) 및 메탄올(5 mL)의 혼합물에 0℃에서 NaBH4(150 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
6-브로모-N,N,3-트리메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드
6-브로모-N,N-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드(220 mg) 및 K2CO3(135 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 MeI(140 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 물(100 mL)과 EA(50 mL x 3) 사이로 분별하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔(PE/EA = 1:2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 310 [M+H]+.
6-브로모-N,N-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복사미드
6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복실산(1.2 g), HATU(2.04 g) 및 DIPEA(1.16 g)의 DMF(15 mL) 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드(436 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 물(100 mL)과 EA(50 mL x 3) 사이로 분별하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔(PE/EA = 1:2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 296 [M+H]+.
6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복실산
THF(30 mL) 및 H2O(8 mL) 중 에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복실레이트(3.0 g)의 용액에 LiOH*H2O(1.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시키고, 물(30 mL)을 첨가하고, 1 M HCl로 pH를 2까지 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 269 [M+H]+.
에틸 6-브로모-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-카복실레이트
2-아미노-5-브로모벤조산(5.0 g) 및 에틸 시아노프로메이트(2.3 g)의 혼합물에 디옥산 중 4 M HCl(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(20 mL) 및 EA(20 mL)로 세척하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 297 [M+H]+.
2-(6-브로모-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-아세트아미드
0℃에서 DIPEA(1.18 g), 2-(메틸아미노)에탄올(2.75 g) 및 DCM(50 mL)의 혼합물에 DCM(20 mL) 중 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드(2.64 g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 베쓰를 제거하였다. 2시간 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔부를 에틸 아세테이트와 HCl(1 N) 사이로 분배하였다. 분리 후에, 유기상을 HCl(1 N) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 327 [M+H]+.
유사한 방식으로, 6-브로모-2-[2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 6-브로모-2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 각각 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드 및 3-히드록시-아제티딘 및 4-히드록시-피페리딘으로부터 수득하였다.
2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드
0℃에서 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산(2.4 g) 및 DCM(20 mL)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(2.26 g)를 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 톨루엔으로 2회 동시-증발시켰으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산
2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드(50 g), 소듐 히드록사이드(10 M, 150 mL) 및 메탄올(500 mL)의 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열시키고, 이후에 48시간 동안 실온에서 유지시켰다. 혼합물을 물(1 L)로 희석시키고, HCl(진한)의 첨가에 의해 산성으로 만들었다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 270 [M+H]+.
실시예 2의 제조
실시예 2-01
트리페닐-포스핀(폴리머, 2.3 mmol/g, 165 mg), DEAD(68 mg) 및 DCM(6 mL)의혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. (S)-2-(6-(3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드(100 mg) 및 4-트리플루오로메톡시-페놀(57 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축하여 잔부를 제공하였고, 이를 제조용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 2-01을 제공하였다.
본질적으로 이러한 절차에 따라, (S)-2-(6-(3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸-아세트아미드를 각각 페놀 또는 히드록시-피리딘과 반응시킴으로써 표 2에서 실시예 2를 수득하였다. DEAD는 DIAD에 의해 치환될 수 있다. DCM은 THF, 또는 두 용매 모두의 혼합물에 의해 치환될 수 있다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
(S)-2-(6-(3-히드록시-2- 옥소피롤리딘 -1-일)-1- 옥소이소인돌린 -2-일)- N,N -디메틸아세트아미드의 제조
통상적인 절차 1에 따라 2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 318 [M+H]+.
페놀/히드록시-피리딘의 제조
6-부틸설파닐-피리딘-3-올
통상적인 절차 4에 따라 5-브로모-2-부틸설파닐-피리딘을 상응하는 보로네이트로 전환시켰다.
통상적인 절차 5a: 미정제 보로네이트(1.03 g)를 THF/물(1:3, 10 mL)과 혼합하고, 소듐 퍼보레이트 사수화물(1.0 g)을 첨가하였다. 1시간 후에, HCl(0.1 M)을 첨가하여 혼합물을 pH 5 내지 6으로 조정하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔부를 제조용 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 184 [M+H]+.
5-브로모-2-부틸설파닐-피리딘
5-브로모-2-클로로-피리딘(2.0 g), 1-부탄티올(1.3 mL), 세슘 카보네이트(4.5 g) 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 60℃까지 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 246 [M+H]+.
6-(시클로프로필메틸티오)피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라 5-브로모-2-(시클로프로필메틸티오)피리딘을 표제 화합물로 전환시켰다. MS ESI+: m/z = 182 [M+H]+.
5-브로모-2-(시클로프로필메틸티오)피리딘
THF(100 mL) 중 5-브로모피리딘-2-티올(3.9 g)의 용액에 0℃에서 NaH(1.24 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, (브로모메틸)시클로프로판(2.79 g)을 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(200 mL)에 붓고, EA(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 이후에 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 잔부를 SGC(용리액: PE)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 244 [M+H]+.
6-(시클로프로필티오)피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라 5-브로모-2-(시클로프로필티오)피리딘을 표제 화합물로 전환시켰다. MS ESI+: m/z = 168 [M+H]+.
5-브로모-2-(시클로프로필티오)피리딘
THF(100 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 2.40 g)의 현탁액에 0℃에서 시클로프로판티올(160 mL, Et2O 중 0.25 M)을 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 5-브로모-2-플루오로피리딘(3.52 g)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이후에, RT까지 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI+: m/z = 230 [M+H]+.
6-시클로프로필메톡시-5-플루오로-피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 5-브로모-2-시클로프로필메톡시-3-플루오로-피리딘의 보로네이트로의 전환, 및 NaBO3로의 산화는 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 184 [M+H]+.
5-브로모-2-시클로프로필메톡시-3-플루오로-피리딘
통상적인 절차 6에 따라, 5-브로모-2,3-디플루오로-피리딘과 시클로프로필-메탄올의 반응은 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 246 [M+H]+.
6-시클로프로필메톡시-5-메틸-피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 5-브로모-2-시클로프로필메톡시-3-메틸-피리딘의 보로네이트로의 전환, 및 NaBO3으로의 산화는 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 180 [M+H]+.
5-브로모-2-시클로프로필메톡시-3-메틸-피리딘
통상적인 절차 6에 따라, 5-브로모-2-플루오로-3-메틸-피리딘과 시클로프로필-메탄올의 반응은 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 242 [M+H]+.
6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘의 보로네이트로의 전환, 및 NaBO3으로의 산화는 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 194 [M+H]+.
5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
통상적인 절차 6에 따라, 5-브로모-2-플루오로-피리딘과 2,2,2-트리플루오로에탄올의 반응은 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 256 [M+H]+.
6-(시클로프로필메틸아미노)피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 5-브로모-N-(시클로프로필메틸)피리딘-2-아민의 보로네이트로의 전환, 및 NaBO3으로의 산화는 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 165 [M+H]+.
5-브로모-N-(시클로프로필메틸)피리딘-2-아민
시일 튜브(seal tube)에 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.57 g), 시클로프로필메탄아민(632 mg), DIPEA(2.3 g), 및 DMSO(5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 마이크로파 조사 하, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EA(100 mL)로 희석시키고, 물(30 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 생성물(1.82 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
6-((1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)피리딘-3-올
-78℃에서 THF(37 mL) 중 2-((1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)-5-브로모피리딘(2.10 g)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬(6.2 mL, 헥산 중 2.5 M)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(9.5 mL)를 시린지를 통해 첨가하고, 얻어진 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 물(300 mL) 및 NaBO3(3.93 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하여 미정제물을 수득하였고, 이를 헥산/EA = 8:2로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 192 [M+H]+.
2-((1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)-5-브로모피리딘
소듐 히드리드(730 mg, 미네랄 오일 중 60%)를 무수 DMF(55 mL) 중 (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-올(2.69 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-2-플루오로피리딘(1.50 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
6-((1S,3S,5R)-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-피리딘-3-올
통상적인 절차 4 및 통상적인 절차 5a에 따라, 2-((1S,3S,5R)-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-5-브로모-피리딘의 보로네이트로의 전환, 및 NaBO3으로의 산화는 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 192 [M+H]+.
2-((1S,3S,5R)-비시클로[3.1.0]헥스-3-일옥시)-5-브로모-피리딘
실온에서 THF(30 mL) 중 5-브로모-피리딘-2-올(1.42 g), (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-올(1.0 g) 및 트리페닐포스핀(2.67 g)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(2.06 g)를 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 55℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산에서 헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 254 [M+H]+.
6-(2-시클로프로필에틸)피리딘-3-올
TFA(20 mL) 중 2-(2-시클로프로필에틸)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘(2.5 g)의 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 잔부를 석유 에테르/EtOAc(1:1)로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 164 [M+H]+.
2-(2-시클로프로필에틸)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘
MeOH(20 mL) 중 2-(시클로프로필에티닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘(2.7 g)의 혼합물에 N2 대기 하에 라니-Ni(270 mg)을 첨가하였다. 질소를 H2 대기로 교체한 후에 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과 및 용매의 증발은 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 284 [M+H]+.
2-(시클로프로필에티닐)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘
둥근바닥 플라스크에 2-브로모-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘(4.0 g), 에티닐시클로프로판(904 mg), Pd(dppf)Cl2(787 mg), CuI(200 mg), Et3N(2.8 g) 및 DMF(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 잔부를 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 미정제 잔부를 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 4:1)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 280 [M+H]+.
6-(3-시클로프로필프로필)피리딘-3-올
EtOH(10 mL) 중 2-(3-시클로프로필프로필)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘(800 mg)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 증발 후 얻어진 미정제물을 크로마토그래피(실리카 겔, PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 178 [M+H]+.
2-(3-시클로프로필프로필)-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘
둥근바닥 플라스크에 2-(3-시클로프로필-프로프-1-이닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘(820 mg), 라니-Ni(200 mg), 및 EtOH(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하, RT에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 298 [M+H]+.
2-(3-시클로프로필-프로프-1-이닐)-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘
THF(20 mL) 중 2-에티닐-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘(2.19 g)의 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi(4.51 mL, 헥산 중 2.5 M)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 -78℃에서 재냉각시켰다. HMPA(2.4 g)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. (브로모메틸)시클로프로판(1.24 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 합한 유기층을 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 잔부를 EA/PE = 1:6로 용리시키면서 실라카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 294 [M+H]+.
2-에티닐-5-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘
100 mL 둥근바닥 플라스크에 5-(4-메톡시벤질옥시)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘(2.89 g), K2CO3(1.28 g), 및 MeOH(30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고형물을 MeOH(5 mL x 3)로 세척하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 240 [M+H]+.
5-(4-메톡시벤질옥시)-2-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘
DMF(30 mL) 중 2-브로모-5-(4-메톡시벤질옥시)피리딘(3.0 g)의 용액에 에티닐트리메틸실란(1.2 g), Pd(dppf)Cl2(373 mg), CuI(98 mg), 및 Et3N(2.8 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 EA/PE = 1:10으로 용리하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 312 [M+H]+.
5-브로모-6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-올
무수 THF(300 mL) 중 3-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-5-요오도피리딘(12.5 g)의 용액에 0℃에서 i-PrMgCl*LiCl(30 mL)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이후에, B(OMe)3(5.5 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT까지 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수(50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔부를 통상적인 절차 5a에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS ESI+: m/z = 244 [M+H]+.
3-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-5-요오도피리딘
THF(300 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 4.32 g)의 현탁액에 0℃에서 시클로프로필메탄올(5.83 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-5-요오도피리딘(16.3 g)의 용액을 0℃에서 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 RT까지 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 현탁액을 얼음물에 붓고, 이후에 EA(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후에, 잔부를 SGC(용리액: PE)에 의해 정제하여 하위표제 화합물을 수득하였다. MS ESI+: m/z = 354 [M+H]+.
실시예 3의 제조
실시예 3-01(통상적인 절차 7a)
(R)-3차-부틸 2-(6-(3-((6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(23 mg), TFA(1 mL) 및 DCM(1.5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질의 증발로 실시예 3-01을 제공하였다.
실시예 3-02 (통상적인 절차 7b)
(R)-에틸 2-(6-(3-((6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(10 mg) 및 THF/MeOH/H2O/DIPEA(2:2:1:1, 0.5 mL)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 1시간 동안 120℃까지 가열하였다. 실시예 3-02(잔부 양의 DIPEA를 함유함)를 휘발성 물질의 증발에 의해 수득하였다.
실시예 3-03(통상적인 절차 7c)
(R)-메틸 2-(6-(3-((6-(2-시클로프로필에톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)아세테이트(750 mg), LiOH(1.16 mL, 수중 2 M) 및 THF(20 mL)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(2 M)로 산성화시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 실시예 3-03을 제공하였다.
Figure pct00025
실시예 4의 제조
실시예 4-01(통상적인 절차 9)
(R)-2-(6-(3-((6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)아세트산(100 mg), DIPEA(40 ㎕) 및 DMF (2 mL)의 혼합물에 EDCI(44 mg) 및 HOBt(31 mg)를 첨가하였다. 10분 후에, 피롤리딘(16 mg)을 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 분리하여 실시예 4-01을 제공하였다.
본질적으로 이러한 절차에 따라, 적절한 카복실산을 개개 아민과 커플링시킴으로써 표 4에서의 실시예 4를 수득하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 5의 제조
실시예 5-01
통상적인 절차 2에 따라, (R)-6-(3-((6-에톡시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로이소인돌린-1-온을 2-브로모아세토니트릴과 반응시켜 실시예 5-01을 제공하였다. 유사하게, 적절한 N-비치환된 이소인돌리논 및 개개 알킬 브로마이드 또는 요오다이드의 알킬화에 의해 표 5에서의 다른 실시예 5를 수득하였다.
물을 반응 혼합물에 첨가하여 1차 반응 생성물 ({6-[(R)-3-(6-에톡시-피리딘-3-일옥시)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-아세트산 메틸 에스테르)의 비누화를 증진시킴으로써 실시예 5-04를 수득하였다.
Figure pct00030
(R)-6-(3-((6-에톡시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로이소인돌린-1-온
(R)-2-(3차-부틸)-6-(3-((6-에톡시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로이소인돌린-1-온(1.6 g) 및 TFA(5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사에 의해 130℃까지 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시켰다. 톨루엔(3 x 30 mL)과의 동시 증발에 의해 잔류 TFA를 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 372 [M+H]+.
6-{(R)-3-[6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-4-플루오로-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
통상적인 절차 1에 따라, (R)-3-((6-(시클로프로필에톡시)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-2-온을 6-브로모-4-플루오로이소인돌린-1-온과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 412 [M+H]+.
실시예 6의 제조
실시예 6-01(통상적인 절차 10)
(R)-2-(4-플루오로-6-(3-((6-히드록시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드(90 mg), 2-브로모-1,1,1-트리플루오로에탄(34 mg), 칼륨 카보네이트(58 mg) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 1시간 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC에 의해 분리하여 실시예 6-01을 제공하였다.
유사하게, (R)-2-(4-플루오로-6-(3-((6-히드록시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 개개 알킬 브로마이드로 알킬화시킴으로써 표 6에서의 다른 실시예 6을 수득하였다.
Figure pct00031
(R)-2-(4-플루오로-6-(3-((6-히드록시피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드
(R)-2-(6-(3-((6-(벤질옥시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드(2.2 g), Pd/C(452 mg, 10%) 및 메탄올(50 mL)의 혼합물을 8시간 동안 수소의 대기(1 atm) 하에서 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제물을 SGC(DCM/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 429 [M+H]+.
(R)-2-(6-(3-((6-(벤질옥시)피리딘-3-일)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드
통상적인 절차 1에 따라, (R)-3-((6-(벤질옥시)피리딘-3-일)옥시)피롤리딘-2-온을 2-(6-브로모-4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-N,N-디메틸아세트아미드와 반응시켜 하위표제 화합물을 제공하였다. MS ESI+: m/z = 519 [M+H]+.
(R)-3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-2-온
(R)-3-[6-(2-시클로프로필-에톡시)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-2-온에 대해 기술된 순서에 따라, 하위표제 화합물을 페닐-메탄올, 5-브로모-2-플루오로-피리딘 및 (S)-3-히드록시-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다. MS ESI+: m/z = 285 [M+H]+.
약리학적 유용성
본 발명의 화합물들의 생물학적 활성을 공지된 시험관내 검정에 의해 입증할 수 있다. 실시예는 하기에 기술된 바와 같은 재조합 및 비-재조합 GPR119에 대한 시험관내 세포 검정을 포함한다.
GPR119 - 매개된 cAMP 방출을 측정하는 기능적 세포 검정
GPR119의 효능제인, 본 발명의 화합물을 인간, 마우스, 또는 랫트로부터 재조합 GPR119를 안정적으로 발현시키는 HEK-293 세포주의 cAMP 반응을 측정하는 기능적 검정에 의해, 또는 GPR119를 내생적으로 발현시키는 햄스터 세포주 HIT-T15를 사용함으로써 특징분석하였다. cAMP 함량을 Cisbio Corp.로부터의 균일한 시간차 형광(homogenous time-resolved fluorescence; HTRF)을 기초로 한 키트(cat. no. 62AM4PEC)를 이용하여 결정하였다. 제조를 위하여, 세포를 T175 배양 플라스크로 분할하고, 매질(각각, HEK-293 세포에 대해 DMEM/10% FCS, 및 HIT-T15 세포에 대해 F-12K 매질/10% 말 혈청/ 2.5% FCS)에서 거의 컨플루언시(near confluency)까지 성장시켰다. 이후에, 매질을 제거하고, 세포를 칼슘 이온 및 마그네슘 이온이 결여된 PBS로 세척하고, 이후에 아쿠타제(accutase)(Sigma-Aldrich, cat. no. A6964)로 프로테이나제를 처리하였다. 탈착된 세포를 세척하고, 검정 완충제(1 x HBSS; 20 mM HEPES, 0.1% BSA, 2 mM IBMX)에서 재현탁시키고, 세포 밀도를 결정하였다. 이후에, 이러한 것을 400000개의 세포/mL까지 희석시키고, 25 ㎕-분취액을 96-웰 플레이트의 웰들에 분배하였다. 측정을 위하여, 25 ㎕의 검정 완충제 중의 시험 화합물을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용해 완충제에 용해된 HTRF 시약을 첨가한 후에, 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션하고, 이후에, 620 nm에 대한 665 nm에서의 형광 비율을 측정하였다. 최대 반응/활성화의 50%를 야기시키는 농도(EC50)를 결정함으로써 효능제의 효능을 정량화하였다. 인간 GPR119를 발현시키는 세포주를 사용하여 얻어진 예시적인 데이타에 대해 표 7을 참조한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 약 0.001 내지 100 μM, 바람직하게 약 0.001 내지 10 μM, 더욱 바람직하게 약 0.001 내지 1 μM 및 가장 바람직하게 약 0.001 내지 0.3 μM 범위의 EC50 수치를 나타낸다.
Figure pct00032
GPR119를 활성화시키기 위한 본 발명의 화합물의 입증된 능력을 기초로 하여, 상기 화합물이 GPR119에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 질환의 예방을 위해 유용할 것으로 예측된다.
특히, 본 발명의 화합물은 인간에서 GPR119-관련 질병을 치료하고/거나 GPR119-매개된 질환을 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 하기 기술된 것들의 치료 및/또는 예방을 위해 특히 적합하다:
1a) 지방산 대사 장애 및 글루코오스 사용 장애
1b) 인슐린 내성이 관련된 장애
2) 진성 당뇨병, 특히, 이와 관련된 후유증의 예방을 포함하는, 제2형 진성 당뇨병. 본 발명에서의 특정 양태는 하기와 같다:
a) 고혈당증의 개선
b) 인슐린 내성의 개선
c) 글루코오스 내성의 개선
d) 췌장 베타 세포의 보호
e) 베타 세포 기능의 개선
f) 하기와 같은, 미세혈관 질환 및 거대혈관 장애의 예방
a. 망막증
b. 아테롬성 동맥 경화증
c. 신장병 및 미세알부민뇨증
d. 신경증
g) 만성 경도 염증
3) 대사 증후군 또는 증후군 X와 관련될 수 있는 다양한 다른 질환, 예를 들어,
a) 증가된 복부 둘레
b) 비만
c) 간 질환
a. 지방간
b. 지방증
c. 지방간염
d. 간경병증
d) 이상지질혈증(예를 들어, 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈, 고리포단백혈증 및/또는 낮은 HDL)
e) 인슐린 내성
f) 응고항진
g) 고요산혈증
h) 혈전증, 응고항진상태 및 과응고상태(동맥 및 정맥)
i) 고혈압
j) 내피 기능 장애
k) 심부전, 예를 들어(그러나, 비제한적으로), 심근 경색에 따른 심부전, 고혈압성 심장 질병 또는 심근증
4) 심혈관 질병, 예를 들어(그러나, 비제한적으로), 심근 경색 및 뇌졸중
5) 골질량 감소에 의해 특징되는 골-관련 질병 및 장애, 예를 들어,
a) 골다공증
b) 류머티스성 관절염
c) 골관절염.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R1a이며;
    A는 CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 또는 CR31=N이며;
    R30은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R31은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R33은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R11, R12는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R32는 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R13은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬, OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬, COOR19 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나;
    R14 및 R15는 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R16은 (C1-C6)-알킬이며;
    R17은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R18은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
    R2a, R2b, R2c는 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, COOR19로 치환된 (C1-C3)-알킬 또는 CN이며;
    R19는 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    Y는 N 또는 CH이며;
    Z는 결합, O, CR5R5', NR6, C=O, S, SO 또는 SO2이며;
    R5, R5', R6은 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C4)-알킬이며;
    R3은 결합 또는 (CR7R7')p이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7, R7'는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R4는 F, Cl, SF5, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R8은 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
    여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 피롤리디논 고리의 3번 위치가 (R)-배열인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 O인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인 화학식 I의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00034

    상기 식에서,
    X는 N 또는 C-R1a이며;
    A는 CR31R33, NR31, CR31R33-NR31 또는 CR31=N이며;
    R30은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R31은 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R33은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R11, R12는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R32는 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R13은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R14, R15는 서로 독립적으로, H, (C3-C6)-시클로알킬, (C1-C6)-알킬, OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 치환된 (C1-C6)-알킬, COOR19 및 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나;
    R14 및 R15는 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클은 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R16은 (C1-C6)-알킬이며;
    R17은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R18은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R1a는 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
    R2a는 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
    Y는 N 또는 CH이며;
    R3은 결합 또는 (CR7R7')p이며;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7, R7'는 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R4는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R8은 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
    여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬, OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
    R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 C-R1a이며;
    A가 CR31R33 또는 NR31이며;
    R30이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R31이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R33이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R11, R12가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    n이 0, 1, 2 또는 3이며;
    R32가 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    m이 0, 1 또는 2이며;
    R13이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
    R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
    R16이 (C1-C6)-알킬이며;
    R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R18이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R1a가 H 또는 F이며;
    R2a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
    Y가 N 또는 CH이며;
    R3이 결합 또는 (CR7R7')p이며;
    p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R7, R7'가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R4가 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, OR8, (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, (C5-C8)-비시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R8이 H, (C1-C6)-알킬, 히드록시-(C1-C4)-알킬 또는 (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬이며;
    여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자는 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있는, 화학식 I의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    X가 C-R1a이며;
    A가 CH2, CH(C1-C6)-알킬 또는 C((C1-C6)-알킬)2이며;
    R30이 H 또는 (CR11R12)n-R32이며;
    R11, R12가 서로 독립적으로, H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    n이 0, 1, 2 또는 3이며;
    R32가 (C1-C6)-알킬, COOR13, CONR14R15, S(O)mR16, OH, CN, (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이며;
    여기서, 기 (C3-C8)-시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클, 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리가 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일, 히드록시, 히드록시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬옥시, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C4)-알킬, 옥소, F 및 Cl의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    m이 0, 1 또는 2이며;
    R13이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R14, R15가 서로 독립적으로, H, (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이거나;
    R14 및 R15가 이러한 것들에 부착된 N-원자와 함께, O, S 및 NR18의 군으로부터 선택된 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유한 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하며;
    여기서, 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클이 (C1-C4)-알킬 및 OR17의 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R16이 (C1-C6)-알킬이며;
    R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R18은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R1a가 H 또는 F이며;
    R2a가 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬 또는 CN이며;
    Y가 N 또는 CH이며;
    R3가 CH2 또는 CH2-CH2이며;
    R4가 (C3-C8)-시클로알킬이며;
    여기서, 각 경우에, 알킬 기의 수소 원자가 불소 원자에 의해 일부 또는 전부 대체될 수 있는, 화학식 Ia의 화합물, 임의의 이의 입체이성질체 형태, 또는 임의의 비율의 입체이성질체 형태들의 혼합물, 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 CH이며;
    A가 CH2이며;
    R30이 CH2-CONR14R15이며;
    R14가 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R15가 (C1-C6)-알킬 또는 OR17로 치환된 (C1-C6)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬이며;
    R17이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R2a가 H 또는 F이며;
    Y가 N이며;
    R3이 CH2 또는 CH2-CH2이며;
    R4가 (C3-C8)-시클로알킬인, 화학식 Ia의 화합물 또는, 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  9. N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드,
    N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드 및
    2-[4-플루오로-1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, N,N-디메틸-2-[1-옥소-6-[(3R)-2-옥소-3-[[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-피리딜]옥시]피롤리딘-1-일]이소인돌린-2-일]아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  11. 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
    6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-메틸-아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드 및
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-4-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드;
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 2-[6-[(3R)-3-[[6-(2-시클로프로필에톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 2-[6-[(3R)-3-[[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  15. 2-[3-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-5-옥소-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드,
    6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온,
    6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-2-[2-(4-히드록시-1-피페리딜)-2-옥소-에틸]이소인돌린-1-온 및
    2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드;
    또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N,N-디메틸-아세트아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 2-[6-[(3R)-3-[[6-(4-플루오로페녹시)-3-피리딜]옥시]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아세트아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  18. 약제(pharmaceutical)로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 임의의 이러한 것들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 인슐린 및 인슐린 유도체, GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 수용체 효능제, 폴리머 결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체, 이중 GLP-1/GIP 효능제, 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제, PYY3-36 또는 이의 유사체, 췌장 폴리펩티드 또는 이의 유사체, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, GIP 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역효능제, 제닌 및 이의 유사체, DDP-IV 억제제, SGLT-2 억제제, 이중 SGLT-2/SGLT-1 억제제, 비구아니드, 티아졸리딘디온, PPAR 효능제, PPAR 조절제, 설포닐우레아, 메글리티나이드, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 및 아밀린 유사체, GPR119 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, TGR5 효능제, AMPK 자극제, AMPK 활성제, 11-베타-HSD의 억제제, 글루코키나아제의 활성제, DGAT의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제, 글루코오스-6-포스파타아제의 억제제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타아제의 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제의 억제제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나아제의 억제제, 글리코겐 합성효소 키나아제의 억제제, 피루베이트 탈수소효소 키나아제의 억제제, CCR-2 길항제, 글루코오스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, HMG-CoA-환원효소 억제제, 피브레이트, 니코틴산 및 이의 유도체, 니코틴산 수용체 1 효능제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산-결합 물질, IBAT 억제제, MTP 억제제의 조절제, PCSK9의 조절제, LDL 수용체 상향-조절제(간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제), HDL-상승 화합물, 지질 대사 조절제, PLA2 억제제, ApoA-I 인헨서, 콜레스테롤 합성 억제제, 오메가-3 지방산 및 이의 유도체, 비만의 치료를 위한 활성 물질, CB1 수용체 길항제, MCH-1 길항제, MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제, NPY4 효능제, 베타-3 아드레날린 수용체 효능제, 렙틴 또는 렙틴 유사체, 5HT2c 수용체 효능제, 리파아제 억제제, 혈관형성 억제제, H3 길항제, AgRP 억제제, 삼중 모노아민 섭취 억제제, MetAP2 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 또는 프로히비틴 타겟화 펩티드-1의 생산에 대한 안티센스 올리고누클레오티드, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성 동맥 경화증에 영향을 미치게 하기 위한 약물, 앤지오텐신 II 수용체 길항제, 이중 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB), 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 앤지오텐신 전환 효소 2(ACE-2) 활성제, 레닌 억제제, 프로레닌 억제제, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체 차단제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 억제제, 알파-차단제, 알파-2 아드레날린 수용체의 길항제, 베타-차단제, 혼합된 알파-/베타-차단제, 칼슘 길항제/칼슘 채널 차단제(CBB), 이중 미네랄코르티코이드/CCB, 중추 작용성 항고혈압제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 아미노펩티다제-A 억제제, 바소펩티드 억제제, 이중 바소펩티드 억제제, 네프릴리신-ACE 억제제, 네프릴리신-ECE 억제제, 이중-작용 앤지오텐신(AT) 수용체-네프릴리신 억제제, 이중 AT1/엔도텔린-1(ETA) 길항제, 발전된 당화 최종-산물 차단제, 재조합 레날라제, 혈압 백신, 항-RAAS 백신, AT1-백신 또는 AT2-백신, 항고혈압성 반응을 갖는 유전적 다형성의 조절제, 및 혈소판 응집 억제제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 메트포민을 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 DPP-IV 억제제를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  22. 제21항에 있어서, DPP-IV 억제제가 알로그립틴, 리나그립틴, 삭사그립틴, 시타그립틴, 아나그립틴, 테네리그립틴, 트렐라그립틴, 빌다그립틴, 제미그립틴, 오마리그립틴, 에보그립틴 및 듀토그립틴의 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 SGLT-2 억제제를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  24. 제23항에 있어서, SGLT-2 억제제가 카나글리플로진, 다파글리플로진, 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트, 세르글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진 및 에르투글리플로진의 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 GPR40 효능제를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  26. 제25항에 있어서, GPR40 효능제가 TUG-424, P-1736, P-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, AM-1638 및 AM-5262의 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  27. 제18항에 있어서, 에제티미브(ezetimibe)를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  29. 제28항에 있어서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 리바스타틴 및 세리바스타틴의 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  30. 제18항에 있어서, 적어도 하나의 PPAR 효능제 또는 PPAR 조절제를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  31. 제30항에 있어서, PPAR 효능제 또는 PPAR 조절제가 사로글리타자르인, 약제 조성물.
  32. 제30항에 있어서, PPAR 효능제 또는 PPAR 조절제가 피오글리타존, 로시글리타존 및 로베글리타존의 군으로부터 선택되는, 약제 조성물.
  33. 제18항에 있어서, 아카보스(acarbose)를 추가적으로 포함하는, 약제 조성물.
  34. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  35. 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 관련 장애들의 예방 및 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  36. 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  37. 비만의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  38. 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  39. GPR119와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  40. 환자에게 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 당뇨병, 비만 또는 이상지질혈증을 치료하는 방법.
  41. 환자에게, 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 또는 고혈압을 치료하기 위해 유용한 유효량의 적어도 하나의 다른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에게서 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 또는 고혈압을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 추가적인 활성 성분이 환자에게 동시에 투여되는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 유효량의 적어도 하나의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 추가적인 활성 성분이 환자에게 순차적으로 투여되는 방법.
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