KR20160127828A - 면역원성 리포솜 제형 - Google Patents
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Abstract
리포솜 및 아미노알칸설포닉 완충액을 포함하는 리포솜 조성물이 기재되고 청구된다.
Description
미 연방 후원 연구에 관한 설명
본 발명의 양태는 NIH Contract# HHSN272200900008C에 따른 미국 정부 지원으로 이루어졌으며, 미국 정부는 본 발명에서 특정한 권리를 가질 수 있다.
배경
Toll-유사 수용체 4(TLR4) 효능제는 면역원성 화합물이다. TLR-4 효능제는 전달을 위해 리포솜 내에 제형화되어 왔다. 모노포스포릴 지질 A는 공지된 TLR 4 효능제이다. 3-O-데아실화 모노포스포릴 지질 A(MPL)는 백신에서 리포솜 조성물로 제형화된다. 일반적으로 개선된 리포솜 조성물, 특히 인간 대상체로의 투여를 위한 TLR4 효능제의 개선된 리포솜 조성물이 필요하다. 높은 혼입 효율을 갖는 효능 있는 TLR4 효능제의 리포솜 조성물이 요망된다.
발명의 개요
본 발명은 약학적 조성물에서 사용하기 위한 개선된 리포솜에 관한 것이다.
한 구체에에서, 본 발명은 지질, 적합하게는 포스포리피드 및 아미노알칸설포닉 완충액(aminoalkanesulfonic buffer), 예를 들어, HEPES, HEPPS/EPPS, MOPS, MOBS 및 PIPES를 포함하는 리포솜 조성물을 제공한다.
또 다른 적합한 구체에에서, 본 발명은 지질, 예를 들어, 포스포리피드, 및 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트(AGP), 적합하게는 CRX-601을 포함하는 리포솜 조성물을 제공한다.
또 다른 적합한 구체예에서, 본 발명은 지질, AGP 및 아미노알칸설포닉 완충액을 포함하는 리포솜 조성물을 제공하며, 여기서 지질은 적합하게는 포스포리피드이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 유기 용매에 지질, 예를 들어, 디올레오일 포스파티딜콜린(일반적으로, "DOPC")(임의로, 콜레스테롤 및/또는 약학적 활성 성분, 예를 들어, AGP와 함께)을 용해시키는 단계, 용매를 제거하여 포스포리피드 필름을 생성시키는 단계, 필름을 HEPES 완충액에 첨가하는 단계, 필름을 용액에 분산시키는 단계, 및 폴리카르보네이트 필터를 통해 용액을 연속적으로 압출하여 단일층 리포솜을 형성시키는 단계를 포함하는 리포솜 조성물의 개선된 생성을 위한 방법을 제공한다. 리포솜 조성물은 추가로 무균 여과될 수 있다.
이들 신규한 리포솜 조성물은 효능 있고 잠재적으로 반응성인 것으로 공지된 AGP를 이용하여 현저하게 높은 혼입 효율을 갖는다. 본원에 기재된 바와 같은 약학적 용도를 위한 AGP의 리포솜 조성물을 제형화시키는 것은 효능제의 다른 제형과 비교하는 경우 조성물에 대해 개선된 치료 지수를 발생시킬 수 있다.
한 적합한 구체예에서, 리포솜 조성물은 리포솜이 콜레스테롤과 함께 형성되는 경우 TLR4 효능제의 높은 혼입을 나타내나, 또한 리포솜이 콜레스테롤 없이 형성되는 경우 상기 리포솜 조성물의 생성 및 제형화에 장점을 제공한다.
본 발명의 리포솜은 약학적 조성물의 생성 및 용도 둘 모두에서 유리하다.
추가 구체예가 본원에 제공된 설명, 도면 및 청구항에 개시된다.
도면의 간단한 설명
도 1: CRX-601 IN 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
도 2: CRX-601 IN 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
도 3: CRX 527 Hepes 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
도 1: CRX-601 IN 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
도 2: CRX-601 IN 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
도 3: CRX 527 Hepes 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 결정되는 혼입 효율을 나타내는 LAL 데이터.
발명의 상세한 설명
리포솜
용어 "리포솜(들)"은 일반적으로 수성 내부를 둘러싸는 단일층 또는 다층(특히, 형성되는 지질막의 수에 따라 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 층) 지질 구조를 나타낸다. 리포솜 및 리포솜 제형은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 리포솜을 형성할 수 있는 지질은 지방 또는 지방-유사 특성을 갖는 모든 물질을 포함한다. 리포솜 내의 지질을 구성할 수 있는 지질은 글리세라이드, 글리세로포스포리피드, 글리세로포스피노리피드, 글리세로포스포노리피드, 설포리피드, 스핑고리피드, 포스포리피드, 이소프레놀리드, 스테로이드, 스테아린, 스테롤, 아르케오리피드, 합성 양이온성 지질 및 탄수화물 함유 지질을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 리포솜은 포스포리피드를 포함한다. 적합한 포스포리피드는 (비제한적인 예로) 포스파티딜콜린의 합성에서 중간체인 포스포콜린(PC); 천연 포스포리피드 유도체: 난(egg) 포스포콜린, 난 포스포콜린, 콩 포스포콜린, 수소처리된 콩 포스포콜린, 천연 포스포리피드로서의 스핑고미엘린; 및 합성 포스포리피드 유도체: 포스포콜린(디데카노일-L-α-포스파티딜콜린[DDPC], 디라우로일포스파티딜콜린[DLPC], 디미리스토일포스파티딜콜린[DMPC], 디팔미토일 포스파티딜콜린[DPPC], 디스테아로일 포스파티딜콜린[DSPC], 디올레오일 포스파티딜콜린[DOPC], 1-팔미토일, 2-올레오일포스파티딜콜린[POPC], 디엘라이도일 포스파티딜콜린[DEPC]), 포스포글리세롤(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤[DMPG], 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤[DPPG], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤[DSPG], 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤[POPG]), 포스파티드산(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티드산[DMPA], 디팔미토일 포스파티드산[DPPA], 디스테아로일-포스파티드산[DSPA]), 포스포에탄올아민(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민[DMPE], 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민[DPPE], 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 DSPE 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민[DOPE]), 포스포세린, 폴리에틸렌 글리콜[PEG] 포스포리피드(mPEG-포스포리피드, 폴리글리세린-포스포리피드, 관능화된-포스포리피드, 말단 활성화-포스포리피드) 1,2-디올레오일-3-(트리메틸암모늄) 프로판(DOTAP)을 포함한다. 한 구체예에서, 리포솜은 1-팔미토일-2-올레오일-글리세로-3-포스포에탄올아민을 포함한다. 한 구체예에서, 고도로 정제된 포스파티딜콜린이 사용되며, 이는 포스파티딜콜린(난), 수소처리된 포스파티딜콜린(난), 포스파티딜콜린(콩) 및 수소처리된 포스파티딜콜린(콩)을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 추가 구현에에서, 리포솜은 포스파티딜에탄올아민[POPE] 또는 이의 유도체를 포함하거나, 스핑고미엘린(SPNG)을 포함할 수 있다.
리포솜 크기는 포스포리피드 조성 및 이의 제조를 위해 이용되는 방법에 따라 30 nm 내지 몇몇 5 μm로 다양할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 리포솜 크기는 30 nm 내지 500 nm의 범위 내일 것이며, 추가 구체예에서, 50 nm 내지 200 nm, 적합하게는 200 nm 미만일 것이다. 동적 레이저 광 산란이 당업자에게 널리 공지된 리포솜의 크기를 측정하기 위해 이용되는 방법이다.
특히, 본 발명의 리포솜은 디올레오일 포스파티딜콜린[DOPC] 및 스테롤, 특히 콜레스테롤을 포함할 수 있다.
리포솜 조성물
"리포솜 조성물"은 리포솜 및 리포솜 내의 내용물, 특히 리포솜 이중층(들)을 형성하는 지질, 리포솜의 이중층(들) 내의 지질이 아닌 화합물, 리포솜의 수성 내부(들) 내에서 이와 회합되는 화합물, 및 리포솜의 외부층에 결합되거나 이와 회합된 화합물을 포함하는 리포솜 내의 내용물을 포함하는 제조된 조성물이다. 따라서, 리포솜의 지질에 더하여, 본 발명의 리포솜 조성물은 적합하게는 약학적 활성 성분, 백신 항원 및 애쥬번트, 부형제, 담체 및 완충제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 리포솜 조성물의 안정성 또는 AGP-혼입 효율에 보충적이고/이거나 리포솜 조성물의 안정성 또는 AGP-혼입 효율에 유의하게 해롭지 않다.
"리포솜 제형"은 저장 및/또는 대상체로의 투여를 위한 다른 화합물과 적합하게 제형화된 리포솜 조성물, 예를 들어, 본원에 기재된 리포솜 조성물을 의미한다.
따라서, 본 발명의 리포솜 제형은 본 발명의 리포솜 조성물을 포함하며, 본 발명의 범위 외의 리포솜 조성물, 뿐만 아니라 약학적 활성 성분, 백신 항원 및 애쥬번트, 부형제, 담체 및 완충제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 본 발명의 리포솜 조성물의 안정성 또는 AGP-혼입 효율에 보충적이고/이거나 리포솜 조성물의 안정성 또는 AGP-혼입 효율에 유의하게 해롭지 않다.
아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 화합물. AGP는 Toll-유사 수용체 4(TLR4) 조정자이다. Toll-유사 수용체 4는 박테리아 LPS(리포폴리사카라이드)를 인지하며, 활성화되는 경우 선천 면역 반응을 개시시킨다. AGP는 박테리아 LPS의 지질 A 단백질의 단당류 모방체이며, 화합물의 "아실 사슬" 상에서의 에테르 및 에스테르 결합과 함께 발달된다. 이들 화합물을 제조하기 위한 방법은 공지되어 있으며, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 2006/016997호, 미국 특허 번호 7,288,640호 및 6,113,918호, 및 WO 01/90129호에 개시되어 있다. 다른 AGP 및 관련 방법은 미국 특허 번호 7,129,219호, 미국 특허 번호 6,525,028호 및 미국 특허 번호 6,911,434호에 개시되어 있다. 본 발명의 조성물에서 이용되는 아실 사슬 상의 에테르 결합을 갖는 AGP는 공지되어 있으며, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 WO 2006/016997호에 개시되어 있다. 특히 관심있는 것은 WO 2006/016997호의 단락 [0019] 내지 [0021]에서 화학식 (III)에 따라 나열되고 기재된 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 화합물이다.
본 발명에서 이용되는 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 화합물은 하기 화학식 1에 기재된 구조를 갖는다:
상기 식에서,
m은 0 내지 6이고;
n은 0 내지 4이고;
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
Y는 O 또는 NH이고;
Z는 O 또는 H이고;
R1, R2, R3 각각은 C1-20 아실 및 C1-20 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H 또는 Me이고;
R5는 -H, -OH, -(C1-C4) 알콕시, -PO3R8R9, -OPO3R8R9, -SO3R8, -OSO3R8, -NR8R9, -SR8, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R8, 및 -CONR8R9로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8 및 R9 각각은 H 및 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 H 또는 PO3H2이다.
화학식 1에서, 일반 지방 아실 잔기(즉, 이차 아실옥시 또는 알콕시 잔기, 예를 들어, R1O, R2O, 및 R3O)가 부착된 3' 입체 중심의 입체형태는 R 또는 S, 바람직하게는 R(칸-인골드-프렐로그 우선순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog priority rules)에 의해 지정됨)이다. R4 및 R5가 부착된 아글리콘 입체 중심의 입체형태는 R 또는 S일 수 있다. 모든 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 둘 모두, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 해당하는 것으로 간주된다.
헤테로원자 X와 아글리콘 질소 원자 사이의 탄소 원자의 수는 0 내지 4의 정수, 바람직하게는 0 내지 2의 정수일 수 있는 변수 "n"에 의해 결정된다.
일반 지방산 R1, R2, 및 R3의 사슬 길이는 약 6 내지 약 16개의 탄소, 바람직하게는 약 9 내지 약 14개의 탄소일 수 있다. 사슬 길이는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 바람직한 구체예는 R1, R2 및 R3가 6 또는 10 또는 12 또는 14인 사슬 길이를 포함한다.
화학식 1은 L/D-세릴, -트레오닐, -시스테이닐 에테르 및 에스테르 지질 AGP, 효능제 및 길항제 둘 모두 및 이들의 동족체(n=1-4), 뿐만 아니라 다양한 카르복실산 생동등체(bioisostere)(즉, R5는 염 형성할 수 있는 산성 기이고; 포스페이트는 글루코사민 유닛의 4-위치 또는 6-위치에 존재할 수 있으나, 바람직하게는 4-위치에 존재함)를 포함한다.
화학식 1의 AGP 화합물을 이용하는 본 발명의 바람직한 구체예에서, n은 0이고, R5는 CO2H이고, R6는 PO3H2이고, R7은 H이다. 이러한 바람직한 AGP 화합물은 하기 화학식 1a의 구조로 기재된다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이고; Y는 O 또는 NH이고; Z는 O 또는 H이고; R1, R2, R3 각각은 C1-20 아실 및 C1-20 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 H 또는 메틸이다.
화학식 1a에서, 일반 지방 아실 잔기(즉, 이차 아실옥시 또는 알콕시 잔기, 예를 들어, R1O, R2O, 및 R3O)가 부착된 3' 입체 중심의 입체형태는 R 또는 S, 바람직하게는 R(칸-인골드-프렐로그 우선순위 규칙에 의해 지정됨)이다. R4 및 CO2H가 부착된 아글리콘 입체 중심의 입체형태는 R 또는 S일 수 있다. 모든 입체이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 둘 모두, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 해당하는 것으로 간주된다.
화학식 1a는 L/D-세릴, -트레오닐, -시스테이닐 에테르 또는 에스테르 지질 AGP, 효능제 및 길항제 둘 모두를 포함한다.
화학식 1 및 화학식 1a 둘 모두에서, Z는 이중 결합에 의해 부착된 O 또는 단일 결합에 의해 각각 부착되는 2개의 수소 원자이다. 즉, 화합물은 Z=Y=O인 경우 에스테르-연결되고; Z=O 및 Y=NH인 경우 아미드-연결되고; Z=H/H 및 Y=O인 경우 에테르-연결된다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 CRX-601 및 CRX-527로 언급된다. 이들의 구조는 하기 기재된다:
또한, 또 다른 바람직한 구체예는 하기 제시된 구조를 갖는 CRX 547을 이용한다.
CRX
547
또 다른 구체예는 AGP, 예를 들어, 더 짧은 이차 아실 또는 알킬 사슬을 갖는 AGP에 대한 증가된 안정성을 제공하는 CRX 602 또는 CRX 526을 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 AGP는 CRX 524 및 CRX 529를 포함한다.
완충액.
본 발명의 한 구체예에서, 리포솜 조성물은 쯔비터이온 완충액을 이용하여 완충된다. 적합하게는, 쯔비터이온 완충액은 아미노알칸설폰산 또는 적합한 염이다. 아미노알칸설포닉 완충액의 예는 HEPES, HEPPS/EPPS, MOPS, MOBS 및 PIPES를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 완충액은 인간에서의 사용에 적합한, 예를 들어, 상업적 주사 제품에서 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 완충액이다. 가장 바람직하게는, 완충액은 HEPES이다. 리포솜 조성물은 적합하게는 AGP를 포함할 수 있다.
본 발명의 적합한 구체예에서, 리포솜은 약7의 pH를 갖는 HEPES를 이용하여 완충된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, AGP CRX-601, CRX-527 및 CRX-547은 약 7의 pH를 갖는 HEPES를 이용하여 완충된 리포솜 조성물에 포함된다. 완충액은 요망되는 등장성을 달성하기 위해 적절한 양의 염수 또는 다른 부형제와 함께 이용될 수 있다. 한 바람직한 구체에에서, 0.9% 염수가 이용된다.
HEPES: CAS 등록 번호: 7365-45-9 C8H18N2O4S
1-피페라진에탄설폰산, 4-(2-하이드록시에틸)-
HEPES는 약 6 내지 약 8의 생리학적 pH 범위(예를 들어, 6.15-8.35), 더욱 특히 약 6.8 내지 약 8.2의 더욱 유용한 범위, 본 발명에서와 같이, 약 7 내지 약 8 또는 7 내지 8, 바람직하게는 약 7 내지 8 미만의 pH 범위 내의 완충액으로 설계된 쯔비터이온 완충액이다. HEPES는 통상적으로 백색 결정성 분말이며, 하기 구조의 분자식 C8H18N2O4S를 갖는다:
HEPES는 널리 공지되어 있으며, 상업적으로 이용 가능하다. (예를 들어, Good et al., Biochemistry 1966 참조).
리포솜 제조
리포솜을 제조하기 위한 표준 방법은 문헌[Liposomes : A Practical Approach, V. P. Torchilin, Volkmar Weissig Oxford University Press, 2003]에 보고된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 당 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 리포솜 조성물을 제조하기 위한 한 적합한 방법에서, AGP(예를 들어, CRX-601(20 mg)) 및 DOPC(특히, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린)(400 mg)) 및 임의로 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤(100 mg))이 둥근 바닥 플라스크에서 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란의 유기상 내에 용해된다. 유기 용매는 12시간 동안 추가로 고압 진공과 함께 회전 증발기 상에서의 증발에 의해 제거된다. 이에 따라 획득된 혼합된 포스포리피드 필름에 10 ml의 아미노알칸설포닉 완충액, 예를 들어, 10 mM HEPES 또는 10 mM HEPES-염수 완충액 pH 7.2가 첨가된다. 혼합물은 플라스크 벽을 따라 모든 필름이 용액으로 분산될 때까지(30분-1.5시간) 간헐적 볼텍싱과 함께 수조(20-30℃)에서 음파처리된다. 이후, 용액은 지질 소형압출기(Lipex™ 압출기(Northern Lipids Inc., Canada))의 도움으로 폴리카르보네이트 필터를 통해 연속적으로 압출되어 단일층 리포솜을 형성한다. 이후, 리포솜 조성물은 0.22 μm 필터를 이용하여 멸균 발열원 제거 용기로 무균 여과된다. 동적 광 산란에 의해 측정시 결과로서 발생된 제형의 평균 입자 크기는 순수 음성 제타-전위를 갖는 80-120 nm 입자이다. 제형은 2 mg/mL의 CRX-601, 10 mg/mL의 콜레스테롤, 및 40 mg/mL의 전체 포스포리피드의 최종 표적 농도를 나타낸다.
본 작업에서 이용되는 아미노알킬 글루코사미니드 4-포스페이트(AGP) CRX-601은 이전에 기재된 바와 같이 합성될 수 있고{Bazin, 2008 32447 /id}, 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다(>95% 순도까지 정제). 시작 물질 내 또는 최종 생성물 내 CRX-601은 표준 역상 HPLC 분석 방법에 의해 정량될 수 있다.
HEPES 완충액(pH = 7.0) 내에 제형화된 CRX-601은 리포솜 수화 완충액("LHB," 포스페이트 기반, pH = 6.1)에 비해 요망되는 입자 크기의 감소를 5배 더 신속히 획득하였다. HEPES 완충액 내의 CRX-601 지질 필름의 재수화는 LHB 포스페이트 완충액에 비해 리포솜을 제형화시키기 위해 전체 압력 및 시간을 4배 덜 필요로 하였다. 이는 에너지 및 시간 둘 모두를 절감하고, 리포솜의 처리 동안 AGP에 훨씬 덜한 스트레스를 가함에 따라 유의한 개선이다.
한 구체예에서, 리포솜 조성물의 성분의 적합한 범위는 약 3-4% w/v의 범위 내의 지질, 1% w/v의 스테롤, 0.1-1% w/v의 범위 내의 활성물질, 예를 들어, AGP 및 10mM의 아미노알칸설포닉 완충액을 포함한다. 한 구체예에서, 스테롤은 적합하게는 0.5-4% w/v의 범위로 제공된다. 또한, 한 구체예에서, 지질:스테롤:활성물질 비는 약 3-4:1:0.1-1이다.
실시예
실시예
1:
CRX
-601 제형 지질 적합성 연구.
API(CRX-601)의 최대 안정성을 발생시키는 CRX-601에 대한 최적 리포솜 제형 및 애쥬번트와 관련될 수 있는 허용가능한 발열원성 및/또는 독성을 찾기 위해 CRX-601을 이용한 연구에서 8개의 지질을 스크리닝하였다.
제형을 제조하기 위해 Lipex Extruder™을 이용하였다. pH = 7.0의 10 mM HEPES를 수화 완충액으로 선택하였다. 리포솜 제형을 pH = 7.0의 HEPES 완충액 중 2 mg/mL의 표적 농도로 제조하였다. 이들 지질 제형을 외형, 입자 크기, 및 응집을 설명하기 위한 제타 전위, 및 CRX-601의 혼입 퍼센트에서의 변화를 설명하기 위한 색소성 생물학적 내독소 시험(limulus amebocyte lysate)(LAL)에서의 임의의 변화와 함께 시간 경과에 따른 RP-HPLC에 의한 CRX-601의 분해를 모니터하기 위해 6개월 동안 2-8℃에서의 실시간 안정성 및 14일 동안 40℃에서의 가속화 안정성 시험에 두었다.
표 1은 제조된 모든 리포솜에 대한 t = 0(처리 데이터)을 제시한다.
표 1
LAL 데이터로부터의 CRX-601 IN 참조(0% 혼입)와 관련하여 샘플의 기울기 및 개시 시간을 비교함으로써 혼입 효율을 결정하였다. 하기 제시되는 t = 0에서의 LAL 데이터는 도 1 및 3에서 관찰되는 바와 같이 DOPC, DOPC Chol, DOPC DC-Chol, DOTAP, 및 DOTAP Chol 중 CRX-601 및 DOPC 중 CRX-527에 대한 우수한 혼입을 나타내었다. 제형의 나머지는 도 2에서 관찰되는 바와 같이 불량한 혼입을 나타내었다.
실시예 2: 혼입 효율 시험
리포솜으로의 CRX-601의 혼입에 대한 콜레스테롤의 효과를 결정하기 위해, 콜레스테롤을 갖는 다양한 리포솜 조성물 및 콜레스테롤을 갖지 않는 다양한 리포솜 조성물에 대해 LAL 검정을 수행하였다. 획득된 데이터(제시되지 않음)는 DOPC 및 DOPC-콜레스테롤 조성물이 놀랄 정도로 높은 수준의 CRX 601의 혼입을 갖는 것을 제시하는 초기 LAL 작업을 입증한다. 그러나, 이들 LAL 검정의 결과는 혼입에 대한 콜레스테롤의 효과와 관련하여 결론을 도출하기에 충분히 민감하거나 일치되지 않았다.
리포솜으로의 CRX-601 혼입의 대용 척도 및 생물학적 환경에서의 이들의 안정성의 척도로서 토끼 발열원성 시험을 이용하였다. 시험을 Pacific Biolabs(Hercules, CA)의 SOP 16E-02에 따라 Pacific Biolabs(Hercules, CA)에서 수행하였다. 시험에 따른 3마리의 토끼로부터의 개별적 온도 증가가 하기 표에 표시된다.
표 2로부터의 데이터는 콜레스테롤과 함께 또는 콜레스테롤 없이 제조된 4 mg 이하의 CRX-601/ml를 갖는 DOPC 리포솜 제형이 1000 ng/kg의 용량까지 비-발열성인 것을 나타낸다. 발열원성의 이러한 결핍은 자유 CRX-601(2.5 ng/kg의 최대 비-발열성 용량)에 비한 400배 개선에 해당하며, 리포솜 이중층으로의 CRX-601의 >99% 혼입을 나타낸다.
표 2: 콜레스테롤과 함께 또는 콜레스테롤 없이 제조된 DOPC 리포솜 제형에 대한 대표적 토끼 발열원 시험 측정. 괄호 내의 값은 시험 기간 동안 3마리의 동물에 대한 최대 온도 변화이다. 0.5℃ 이상의 온도 상승이 발열성 반응으로 간주된다. 기호 P 및 F는 '통과' 또는 '실패' 반응을 각각 나타낸다.
표 3으로부터의 데이터는 8 mg 이하의 CRX-601/ml를 갖는 DOPC 콜레스테롤 리포솜 제형이 500 ng/kg의 용량까지 비-발열성인 것을 나타낸다. 발열원성의 이러한 결핍은 자유 CRX-601(2.5 ng/kg의 최대 비-발열성 용량)에 비한 200배 개선에 해당하며, 리포솜 이중층으로의 CRX-601의 >99% 혼입을 나타낸다.
표 3: 콜레스테롤과 함께 제조된
DOPC
리포솜 제형에 대한 대표적 토끼
발열원
시험 측정. 괄호 내의 값은 시험
기간 동안
3마리의 동물에 대한 최대 온도 변화이다. 0.5℃ 이상의 온도 상승이 발열성 반응으로
간주된다
. 기호 P 및 F는 '통과' 또는 '실패' 반응을 각각 나타낸다.
표 3
CRX-527은 CRX 601의 에스테르 유사체이다. 표 4로부터의 데이터는 2 mg 이하의 CRX-527/ml를 갖는 DOPC 콜레스테롤 리포솜 제형이 500 ng/kg의 용량까지 비-발열성인 것을 나타낸다. 이러한 발열원성의 결핍은 리포솜 이중층으로의 CRX-601의 매우 높은(잠재적으로 >99%) 혼입을 암시한다. 흥미롭게도, CRX-601과 달리, DOPC 리포솜 제형 내의 CRX-527(즉, 콜레스테롤의 부재)은 500ng/kg에서 발열성인 것으로 밝혀졌다.
표 4
CRX-601을 갖는 양이온성 DOTAP 및 DOTAP-콜레스테롤 리포솜에 대해 표 5에서 우수한 혼입 결과가 또한 제시된다.
표 5
Claims (29)
- 리포솜 및 아미노알칸설포닉 완충액(aminoalkanesulfonic buffer)을 포함하는 리포솜 조성물.
- 제 1항에 있어서, 아미노알칸설포닉 완충액이 HEPES, HEPPS/EPPS, MOPS, MOBS 및 PIPES를 포함하는 군으로부터 선택되는 리포솜 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 아미노알칸설포닉 완충액이 HEPES인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜을 구성하는 지질이 글리세라이드, 글리세로포스포리피드, 글리세로포스피노리피드, 글리세로포스포노리피드, 설포리피드, 스핑고리피드, 포스포리피드, 이소프레놀리드, 스테로이드, 스테아린, 스테롤, 아르케오리피드, 합성 양이온성 지질 및 탄수화물 함유 지질로 구성된 군으로부터 선택되는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 내의 지질이 포스포리피드인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 내의 지질이 디올레오일 포스파티딜콜린(DOPC)인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 내의 지질이 1,2-디올레오일-3-(트리메틸암모늄) 프로판(DOTAP)인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 스테롤, 특히 콜레스테롤을 추가로 포함하는 리포솜 조성물.
- 리포솜으로 혼입된 AGP를 포함하는 리포솜 조성물로서, 상기 리포솜이 스테롤의 부재하에서 디올레오일 포스파티딜콜린[DOPC]을 포함하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, AGP가 CRX-601인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, AGP가 10 mg/mL 초과의 양으로 존재하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, AGP가 10 mg 미만, 9 mg 미만, 8 mg 미만, 7 mg 미만, 6 mg 미만, 5 mg 미만, 4 mg 미만, 3 mg 미만, 2 mg 미만 또는 1 mg 미만, 그러나 0mg/mL 초과의 양으로 존재하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, AGP가 0mg/mL 초과, 그러나 10 mg/mL 이하의 양으로 존재하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, AGP가 30㎍/mL 내지 6 mg/mL의 양으로 존재하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜이 다층 리포솜인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜이 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개 층의 리포솜인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜이 단일층 리포솜인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 크기가 50 nm 내지 500 nm 및 추가 구체예에서 50 nm 내지 200 nm의 범위 내인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 크기가 약 80 - 120 nm의 범위 내인 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 리포솜 구조가 수성 내부를 둘러싸고 있는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 A 모방체, TLR4 리간드, 또는 AGP를 추가로 포함하는 리포솜 조성물.
- 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질이 하기 화학식 I에 기재된 구조를 갖는 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트인 리포솜 조성물:
상기 식에서,
m은 0 내지 6이고;
n은 0 내지 4이고;
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
Y는 O 또는 NH이고;
Z는 O 또는 H이고;
R1, R2, R3 각각은 C1-20 아실 및 C1-20 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H 또는 Me이고;
R5는 -H, -OH, -(C1-C4) 알콕시, -PO3R8R9, -OPO3R8R9, -SO3R8, -OSO3R8, -NR8R9, -SR8, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R8, 및 -CONR8R9로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8 및 R9 각각은 H 및 (C1-C4) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 H 또는 PO3H2이다. - 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 활성물질(지질 A 모방체)을 추가로 포함하는 리포솜 조성물.
- CRX 527, 601, 602, 547, 529 및 529의 군으로부터 선택된 (TLR4 리간드)(AGP).
- 리포솜 조성물의 생성을 개선시키는 방법.
- 포스포리피드 필름 제조.
- 아미노알칸설포닉 완충액으로의 포스포리피드 필름의 첨가.
- a. 유기 용매에 지질, 예를 들어, DOPC(임의로, 콜레스테롤 및/또는 약학적 활성 성분, 예를 들어, AGP와 함께)을 용해시키는 단계, b. 용매를 제거하여 포스포리피드 필름을 생성시키는 단계, c. 포스포리피드 필름을 아미노알칸설포닉 완충액에 첨가하는 단계, d. 필름을 용액에 분산시키는 단계, 및 e. 폴리카르보네이트 필터를 통해 용액을 연속적으로 압출하여 단일층 리포솜을 형성시키는 단계를 포함하는, 리포솜 조성물을 생성하는 방법.
- 제 28항에 있어서, 압출된 리포솜을 무균 여과시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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