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KR20160123544A - 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법 - Google Patents

유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법 Download PDF

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KR20160123544A
KR20160123544A KR1020150053700A KR20150053700A KR20160123544A KR 20160123544 A KR20160123544 A KR 20160123544A KR 1020150053700 A KR1020150053700 A KR 1020150053700A KR 20150053700 A KR20150053700 A KR 20150053700A KR 20160123544 A KR20160123544 A KR 20160123544A
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ultra
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lens
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high resolution
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김민경
노준석
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포항공과대학교 산학협력단
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Abstract

유기체 또는 생체 물질의 나노 구조를 실시간으로 관찰할 수 있는 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법이 개시된다.
상기 현미경 장치는 가시광선을 조사하는 광원부; 일면 상에 시료가 놓이고, 상기 광원으로부터 조사된 광이 상기 일면에 입사되어 생성된 소멸파를 이용하여 타면의 외측에 상기 시료의 상을 형성하는 하이퍼렌즈부; 상기 하이퍼렌즈부의 타면으로부터 방출되는 광을 집광하는 대물렌즈; 및 상기 대물렌즈에 의해 집광된 광을 획득하여 상기 시료의 영상을 생성하는 영상획득부를 포함할 수 있다.

Description

유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법{MICROSCOPIC APPARATUS FOR SUPER-RESOLUTION IMAGING ORGANISMS OR BIOMATTER AND METHOD FOR SUPER-RESOLUTION IMAGING ORGANISMS OR BIOMATTER USING THE SAME}
본 발명은 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 생체 물질 초고해상도 이미징 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 회절한계보다 작은 크기의 유기체 또는 생체 물질의 나노 구조를 실시간으로 관찰할 수 있는 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 이미징 방법에 관한 것이다.
물체의 형상을 인식하기 위해서는 먼저 물체에서 산란되는 빛(전자기파)을 이용하여 물체의 상(이미지)을 만들어야 한다. 일반적으로, 물체에서 산란되는 빛은 특성이 서로 반대인 소멸파(Evanescent wave)와 진행파(Propagating wave) 성분을 갖는다. 소멸파는 파장보다 미세한 공간 변화에 대한 정보를 가지고 있지만, 발생 후 재료 표면의 수십 나노미터 이내의 거리에서 대부분 소멸되므로 상을 만들지 못한다. 일반적으로 상은 진행파에 의해 만들어진다. 이러한 소멸파의 급격한 감쇄로 인해 광학 시스템의 분해능(Resolving power)를 제한하는 회절한계가 발생한다.
작은 크기의 물체를 관찰하기 위한 광학 시스템에서, 분해능(Resolving power)은 해당 광학 시스템을 통해 획득되는 상이 얼마나 명확하고 뚜렷이 보이는가를 나타내는 척도이다. 예를 들어, 광학 시스템의 분해능이 d 라는 것은, 두 개의 물체가 거리 d 이상 떨어져 있을 때 해당 광학 시스템을 사용하여 두 물체가 분리된 것으로 구별이 가능함을 의미한다.
일반적인 광학 이론에 따르면, 진행파를 이용하여 물체의 상을 형성하는 광학 시스템에서는, 어떠한 광학 도구를 사용하더라도 분해능은 물체의 관찰에 사용되는 빛의 파장의 1/2보다 더 줄일 수 없음이 알려져 있다. 따라서, 물체에 가시광선을 조사하여 물체의 상을 형성하는 일반 광학현미경을 사용하는 경우, 분해능은 대략 가시광선 중 가장 짧은 파장인 보라색광의 반파장 정도인 200㎚ 이하로 제한된다. 이 보다 작은 바이러스나 단분자, 또는 DNA나 뉴런 등의 생체 물질 등을 보려면, 가시광선에 비해 훨씬 짧은 파장의 전자를 사용하는 전자현미경을 사용하여야 한다.
하지만, 전자현미경은 광학현미경에 비해 사용방법이 복잡하고, 가격이 월등히 비싸다는 단점이 있다. 더 나아가, 관찰 대상이 유기체인 경우 전자빔에 의해 유기체가 사멸될 수 있고, 관찰 대상 시편이 전자 현미경의 진공 조건을 견딜 수 있도록 고체로 제작되어야 하기 때문에, 전자현미경을 이용해서는 유기체나 생체 물질을 관찰하는 것이 불가능하다.
한편, 분해능의 한계를 극복하기 위한 개선책으로, 급속히 감쇄하는 소멸파를 증폭시키거나 소멸파를 진행파로 변환하여 물체의 상을 형성하는 기술이 개발되고 있다. 예컨대, 하이퍼렌즈(Hyper-lens)는 실린더 형상의 비등방성 메타물질을 사용하여, 소멸파(evanescent waves)를 진행파(propagating waves)로 바꾸는 동시에 상을 확대시킬 수 있다. 진행파는 감쇄량이 적기 때문에, 하이퍼렌즈 후면에서 멀리 떨어진 곳에 확대된 원거리상을 만들 수 있으며, 이를 통해 가시광선의 분해능보다 작은 크기의 물체의 상을 볼 수 있다. 이 경우, 물체에서 나온 소멸파는 소멸되기 전에 하이퍼렌즈에 입사되어야 하므로, 관찰 대상 물체와 하이퍼렌즈의 전면은 수십 나노미터 이내로 근접해야 한다.
이러한 하이퍼렌즈를 이용하면 전자빔을 이용하지 않고도 가시광선의 분해능보다 작은 크기의 물체를 관찰할 수 있다. 그러나, 종래에 개발된 하이퍼렌즈는 파장이 400 nm 보다 작은 자외선 영역이나 700 nm 보다 큰 적외선 영역의 파장대에서 기능하도록 구성된다. 또한, 하이퍼렌즈를 이용한 실용적인 광학현미경은 개발된 바가 없다.
특허문헌 1: 공개특허공보 제10-2011-0060404호 (2011년 6월 8일 공개)
본 발명의 실시예들은 하이퍼렌즈를 이용한 광학현미경으로서, 종래의 광학 현미경의 가시광선에서의 분해능보다 작은 크기의 구조를 갖는 유기체 또는 생체 물질을 편리하고 효과적으로 관찰할 수 있게 하는 실용적인 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 가시광선을 조사하는 광원부; 일면 상에 시료가 놓이고, 상기 광원으로부터 조사된 광이 상기 일면에 입사되어 생성된 소멸파를 이용하여 타면의 외측에 상기 시료의 상을 형성하는 하이퍼렌즈부; 상기 하이퍼렌즈부의 타면으로부터 방출되는 광을 집광하는 대물렌즈; 및 상기 대물렌즈에 의해 집광된 광을 획득하여 상기 시료의 영상을 생성하는 영상획득부를 포함하는 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치가 제공될 수 있다.
본 측면에서, 상기 시료는 살아있는 상태의 유기체 또는 생체 물질일 수 있다.
또한, 상기 시료는 뉴런일 수 있다.
또한, 상기 시료는 DNA, 박테리아, 바이러스, 단분자 세포 및 리피드 중 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 하이퍼렌즈부는, 오목하게 형성된 전면이 상기 일면의 일부를 형성하고, 상기 전면 상에 상기 시료가 놓이는 렌즈층; 및 상기 렌즈층의 후면을 덮으며 상기 렌즈층을 지지하는 기판층을 포함할 수 있다.
또한, 상기 렌즈층은 복수의 유전체층과 복수의 금속층이 서로 번갈아가며 적층되어 반구(hemisphere)형으로 형성된 것일 수 있다.
또한, 상기 유전체층은 티타늄옥사이드이고, 상기 금속층은 은(Ag)이며, 상기 가시광선의 파장 범위는 400 nm 내지 500 nm 일 수 있다.
또한, 상기 유전체층은 실리콘(Si)이고, 상기 금속층은 은(Ag)일 수 있다.
또한, 상기 유전체층은, 스퍼터링(sputtering)을 통해 형성되는 비정질 실리콘(amorphous silicon)일 수 있다.
또한, 상기 유전체층과 상기 금속층은 각각 15 nm의 두께를 가질 수 있다.
또한, 상기 가시광선의 파장 범위는 500 nm 내지 650 nm 일 수 있다.
또한, 상기 시료는, 상기 하이퍼렌즈부가 상기 시료의 배양액에 잠긴 상태에서 상기 하이퍼렌즈부의 상기 일면 상에 배양되는 것일 수 있다.
또한, 상기 하이퍼렌즈부는, 상기 렌즈층의 상기 전면을 덮고, 액체의 통과를 차단하는 재료로 이루어진 보호막을 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 보호막은 유리층일 수 있다.
또한, 상기 보호막은 상기 렌즈층의 전면에 원자증착법(atomic layer deposition)을 통해 형성될 수 있다.
또한, 상기 영상획득부는, 시간에 따른 상기 시료의 움직임을 동영상으로 생성할 수 있다.
또한, 상기 하이퍼렌즈부에 입사되는 광은 편광되지 않은 일반 광일 수 있다.
또한, 상기 대물렌즈와 상기 하이퍼렌즈부 사이에는 유침 오일(immersion oil)이 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하이퍼렌즈부를 시료의 배양액에 담가 시료를 상기 하이퍼렌즈부의 일면 상에 배양하는 단계; 가시광선을 생성하여 상기 하이퍼렌즈부의 상기 일면에 조사하는 단계; 상기 하이퍼렌즈부의 타면으로부터 방출된 광을 집광하는 단계; 및 상기 집광된 광을 획득하여 상기 시료의 영상을 생성하는 단계를 포함하는 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질 초고해상도 이미징 방법의 효과에 대해 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 하이퍼렌즈부를 이용함으로써 가시광선의 분해능보다 작은 크기의 유기체 또는 생체 물질을, 가시광선을 이용하여 관찰할 수 있다. 가시광선에 의해서는 유기체 또는 생체 물질이 죽지 않으므로, 유기체 또는 생체 물질을 살아있는 상태로 실시간 관찰하는 것이 가능해진다.
또한, 편광되지 않은 일반 광을 이용한 관찰을 가능하게 함으로써, 보다 간단한 구성을 갖고 사용성이 향상된 초고해상도 현미경 장치가 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치에 대한 구성도이다.
도 2는 도 1의 하이퍼렌즈부와 대물렌즈의 단면도를 개략적으로 도시한 것이다.
도 3은 도 2의 하이퍼렌즈부를 나타낸 사시도이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치의 하이퍼렌즈부의 단면도이다.
도 5는 도 4의 하이퍼렌즈부에 시료를 놓는 방법의 일 예를 도식화한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법을 나타낸 순서도이다.
이하에서는 본 발명의 사상을 구현하기 위한 구체적인 실시예에 대하여 도면을 참조하여 상세히 설명하도록 한다.
아울러 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다.
아래의 설명에서 전방(전면) 및 후방(후면)은 광원부로부터 조사된 빛의 이동 방향에 따라 지칭될 수 있다. 예컨대, 빛이 제1 구성으로부터 제2 구성을 향해 이동하는 경우, 제1 구성은 제2 구성의 전방에 위치하고 제2 구성은 제1 구성보다 후방에 위치한다고 할 수 있다. 또한, 하나의 구성에서, 빛이 입사되는 측을 전면으로 지칭하고 빛이 방출되는 측을 후면으로 지칭할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질(S)의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치(10)에 대한 구성도이고, 도 2는 도 1의 하이퍼렌즈부(200)와 대물렌즈(120)의 단면도를 개략적으로 도시한 것이다. 또한, 도 3은 도 2의 하이퍼렌즈부(200)를 나타낸 사시도이다.
도 1 내지 도 3을 참조하면, 유기체 또는 생체 물질(S)의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치(10)는 광원부(110), 하이퍼렌즈부(200), 대물렌즈(120) 및 영상획득부(130)를 포함할 수 있다.
광원부(110)는 하이퍼렌즈부(200)를 향해 빛을 조사한다. 광원부(110)는 특정한 파장대의 빛을 조사하도록 구성될 수 있다. 일 예로, 광원부(110)는 가시광선을 조사할 수 있다. 즉, 광원부(110)가 조사하는 빛의 파장은 400 nm 이상 700 nm 이하일 수 있다. 다만 광원부(110)가 조사하는 빛이 상술된 것으로 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 광원부(110)는 가시광선보다 짧은 파장대의 자외선 또는 긴 파장대의 적외선을 조사하는 것도 가능하다.
한편, 광원부(110)에서 조사되는 빛은 편광되지 않은 일반 광일 수 있다. 이 경우, 결국 광원부(110)에서는 400~700 nm의 파장대의 편광되지 않은 가시광선, 즉 자연 그대로의 빛이 조사될 수 있다. 이에 따라 현미경 장치(10)는 광 스펙트럼의 선별적 선택을 위한 컬러 필터나 편광을 위한 편광 필터 등이 별도로 구비하지 않을 수 있으며, 더욱 간단한 구성의 현미경 장치(10)가 제공될 수 있다.
상기 광원부(110)의 후방에는 하이퍼렌즈부(200)가 제공될 수 있다. 광원부(110)로부터 방출된 빛은 하이퍼렌즈부(200)에 입사될 수 있다. 하이퍼렌즈부(200)는 현미경 장치(10)의 관찰 대상인 시료가 놓이는 기판으로서 작용할 수 있으며, 시료에 빛이 입사되어 발생한 소멸파(evanescent waves)를 진행파(propagating waves)로 바꾸는 동시에, 시료의 상을 확대함으로써 상대적으로 멀리 떨어진 곳에 원거리상을 형성할 수 있다.
본 발명에서 시료는 관찰 대상물을 의미하며, 가시광선의 분해능보다 작은 크기(서브 회절한계)의 유기체 또는 생체 물질(S)일 수 있다. 예컨대, 시료는 뉴런, DNA, 박테리아, 바이러스, 단분자 세포 및 리피드(lipid) 중 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 하이퍼렌즈부(200)는 시료가 직접 놓이는 렌즈층(210)과, 상기 렌즈층(210)을 지지하는 기판층(220)을 포함할 수 있다.
렌즈층(210)은 전면의 중앙 부분이 오목하게 형성된 형태의 하이퍼렌즈를 포함하여 구성될 수 있다. 하이퍼렌즈는, 전술된 바와 같이, 관찰 대상인 시료에 조사되어 산란된 빛 중 소멸파를 이용하여 시료의 상을 형성하는 렌즈를 지칭한다. 렌즈층(210)은 상기 오목한 부분을 중심으로 하는 환형 단면을 가질 수 있으며, 복수의 유전체층(212)과 복수의 금속층(214)이 서로 번갈아가면서 적층된 구조를 통해 비등방성 메타물질을 형성할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 렌즈층(210)은 400~700 nm 파장대의 빛에 대하여 비등방성 메타물질을 형성할 수 있다. 이에 따라, 가시광선으로부터 발생된 소멸파가 렌즈층(210)으로 입사되면 감쇄되지 않고 진행파로 바뀔 수 있다.
일 예로, 유전체층(212)은 티타늄옥사이드(Ti3O5)이고, 금속층(214)은 은(Ag)일 수 있다. 유전체층(212)과 금속층(214)은 각각 30 nm의 두께를 가질 수 있으며, 동일한 개수의 유전체층(212)과 금속층(214)이 서로 번갈아가며 적층될 수 있다. 일 예로, 9개의 유전체층(212)과 9개의 금속층(214)이 서로 번갈아가며 적층되어 렌즈층(210)을 형성할 수 있다. 이 경우, 광원부(110)로부터 조사되는 가시광선의 파장은 바람직하게는 400~500 nm의 길이를 가질 수 있다. 더 바람직하게는, 광원부(110)로부터는 410 nm 파장의 가시광선이 조사될 수 있다.
다른 예로, 유전체층(212)은 실리콘(Si)이고, 금속층(214)은 은(Ag)일 수 있다. 이 때, 실리콘의 유전체층(212)은 스퍼터링(sputtering)을 통해 형성되는 무결정 혹은 비정질 실리콘(amorphous silicon)일 수 있다. 유전체층(212)과 금속층(214)은 각각 15 nm의 두께를 가질 수 있으며, 각각 9개 이상의 층이 서로 번갈아가면서 적층되어 렌즈층(210)을 형성할 수 있다. 본 예에 따라 렌즈층(210)이 형성되는 경우, 바람직하게는 광원부(110)로부터 500~650 nm 파장의 가시광선이 조사될 수 있다.
렌즈층(210)의 오목한 중앙 부분에는 시료가 놓일 수 있다. 이 경우, 시료는 렌즈층(210)의 최외층과 밀착되게 위치할 수 있다. 이에 따라 렌즈층(210)과 시료는 광원부(110)로부터 방출되는 빛의 파장의 수분의 일 정도의 거리에 위치할 수 있다. 시료에 조사되어 산란된 빛 중 소멸파는 렌즈층(210)으로 입사되고, 렌즈층(210)을 통과하면서 방사형으로 확대되면서 증폭된다. 렌즈층(210)을 통과하면서 진행파로 바뀐 소멸파 성분은 기판층(220)을 통과하고, 그 후 공기 중으로 나와 렌즈층(210)의 후면에서 멀리 떨어진 곳에 시료의 확대된 상을 형성할 수 있다.
본 실시예에서, 도 3에 도시된 바와 같이, 렌즈층(210)은 유전체층(212)들과 금속층(214)들이 적층되어 반구(hemispherical)형의 형태를 형성한 것일 수 있다. 이 경우, 광원부(110)로부터 편광되지 않은 일반 광이 조사되면, 반원통형의 렌즈층(210)과는 달리 2차원의 원거리상이 형성될 수 있다. 즉, 렌즈층(210)은 소멸파의 x방향 성분뿐만 아니라 y방향의 성분도 동시에 증폭하여 확대시킬 수 있으며, 이에 따라 렌즈층(210)의 후방에는 시료의 2차원 형상이 반영된 원거리상이 만들어질 수 있다. 또한, 반구형 렌즈층(210)의 오목한 부분에 시료가 놓이는 경우, 렌즈층(210)의 반구형 형상에 의해서 모세관현상과 유사한 원리에 의한 힘이 시료에 작용하여 시료를 안쪽으로 끌어당긴다. 이에 따라, 시료가 렌즈층(210)의 오목한 공간 내에서 렌즈층(210)의 최외층 상에 밀착된 상태로 효과적으로 유지될 수 있다.
기판층(220)은 렌즈층(210)을 지지하며, 렌즈층(210)을 통과한 빛을 통과시킬 수 있다. 예를 들어, 기판층(220)은 석영(quartz)으로 이루어질 수 있다.
하이퍼렌즈부(200)의 후방에는 대물렌즈(120)가 제공될 수 있다. 대물렌즈(120)는 광원부(110)로부터 조사되어 하이퍼렌즈부(200)를 통과한 빛을 영상획득부(130)에 입사하게 할 수 있다. 이를 위해 대물렌즈(120)는 하이퍼렌즈부(200)의 후면을 향할 수 있다. 일례에 따르면, 대물렌즈(120)와 하이퍼렌즈부(200) 사이에는 유침 오일(immersion oil, 140)이 제공될 수 있으며, 대물렌즈(120)는 유침 오일(140)과 접하도록 위치할 수 있다. 유침 오일(140)은 대물렌즈(120)와 하이퍼렌즈 사이의 굴절율을 매칭시킬 수 있다. 또한, 대물렌즈(120)는 x100의 개구수를 가질 수 있다.
영상획득부(130)는 대물렌즈(120)의 후방에 제공되어 대물렌즈(120)를 통과하여 입사된 빛으로부터 시료의 상을 영상화할 수 있다. 즉, 영상획득부(130)는 대물렌즈(120)를 통해 하이퍼렌즈에 의해 형성된 시료의 확대된 원거리 상을 입력받고, 이를 기초로 시료의 상을 영상으로 변환하여 출력할 수 있다. 일례에 따르면, 영상획득부(130)는 카메라와 같은 이미징 장치일 수 있다. 구체적으로, 영상획득부(130)는 CCD 카메라(Charge-Coupled Device camera) 모듈일 수 있으며, CCD 카메라 모듈은 밀폐된 공간에 있는 집광 장치들의 배열을 가지며, 입사되는 빛의 광자 에너지의 패턴을 이산적인 아날로그 신호로 변환하게 한다. 이를 통해, CCD 카메라 모듈은 시료의 상을 영상화할 수 있다.
한편, 전술된 바와 같이 시료는 가시광선의 분해능보다 작은 크기(이하, 서브 회절한계 크기)의 유기체 또는 생체 물질(S)일 수 있다. 이 때, 상기의 유기체 또는 생체 물질(S)은 살아있는 생명체일 수 있다. 그리고 상기 살아있는 유기체 또는 생체 물질(S)은 하이퍼렌즈부(200)의 렌즈층(210)의 전면에 직접 놓여짐으로써 본 실시예의 현미경 장치(10)를 통해 영상화될 수 있다.
종래에는 유기체 또는 생체 물질의 나노 구조를 관찰하기 위해서는 광학현미경이 아닌 전자현미경을 사용하여야 하나, 전자현미경의 경우 진공챔버에 수용되고 전자빔이 주사되는 것에 의해 유기체나 생체 물질이 죽어버리게 되어 이들을 살아있는 상태로 관찰하는 것이 불가능하다. 또한, 종래의 STROM, PALM 등의 현미경을 통해 살아있는 상태의 유기체나 생체 물질을 관찰하는 것이 가능은 하지만, 이러한 장치들은 수천장에서 수만장의 정적인 이미지를 획득한 후 이들을 하나로 편집한 영상을 제공하는 방식인바, 살아있는 생명체의 움직임을 실시간으로 관찰하는 것은 어렵다. 본 실시예에 따르면, 진공챔버가 필요 없고, 유기체 또는 생체 물질(S)에 자외선이나 적외선보다 에너지가 낮은 가시광선이 조사되기 때문에 유기체 또는 생체 물질(S)을 살아 움직이는 상태로 관찰이 가능하다. 또한 시료의 영상이 실시간으로 획득되며 동영상으로서 얻어질 수도 있다. 그 결과, 움직이는 유기체 또는 생체 물질(S)의 영상을 더욱 효율적인 관찰이 가능해진다.
예컨대, 뉴런은 줄기 두께가 약 150 nm 정도이고, 시냅스와 시냅스 사이의 간격은 약 30~50 nm 범위이다. 본 실시예의 현미경 장치는 이러한 뉴런의 구조보다 큰 분해능을 가지므로, 이를 이용하여 뉴런의 시냅스 구조를 관찰하는 것이 가능하다. 더 나아가, 뉴런을 살아있는 상태로 관찰할 수 있는바, 시냅스를 통해 전달되는 신경전달물질을 영상화 하는 것도 가능하다. 또한, 500nm~5㎛ 크기의 박테리아나, 20~400nm 크기의 바이러스, 약 10㎛ 크기의 적혈구세포, 리보좀 또는 마이셀 등의 유기체 또는 생체 물질을 살아있는 상태로 실시간으로 관찰할 수 있다.
결국, 본 실시예의 현미경 장치(10)를 이용하면 서브 회절한계 크기의 유기체 또는 생체 물질(S)을 초고해상도로 영상화 하는 것이 가능하고, 동시에, 이를 살아있는 생명체의 상태로 관찰할 수 있다. 즉, 서브 회절한계 크기의 유기체 또는 생체 물질(S)의 나노구조와 움직임에 대한 초고해상도 영상을 실시간으로 획득할 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 초고해상도의 실시간 영상이 비교적 간단한 구성의 현미경 장치(10)를 이용하여 획득될 수 있다. 특히, 편광되거나 필터링 되지 않은 자연 그대로의 가시광선을 이용하여 서브 회절한계 크기의 유기체나 생체 물질(S)을 관찰할 수 있으므로, 사용자의 편의성과 사용성이 향상될 수 있다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 다른 유기체 또는 생체 물질(S)의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치(10)의 하이퍼렌즈부(200a)의 단면도이고, 도 5는 도 4의 하이퍼렌즈부(200a)에 시료를 놓는 방법의 일 예를 도식화한 것이다.
도 4를 참조하면, 하이퍼렌즈부(200a)는 보호막(230)을 더 포함할 수 있다.
보호막(230)은 하이퍼렌즈부(200a)의 렌즈층(210)을 덮도록 렌즈층(210)과 기판층(220)의 외면에 적층될 수 있다. 예컨대, 도 4에 도시된 바와 같이, 보호막(230)은 렌즈층(210)의 최외층과 기판층(220)의 렌즈층(210)이 마련된 쪽의 외표면을 동시에 덮을 수 있다. 이 때, 보호막(230)은 렌즈층(210) 중심의 오목한 부분에 밀착될 수 있다. 보호막(230)은 현미경 장치(10)의 관찰 대상인 유기체 또는 생체 물질(S)이 렌즈층(210)과 직접 접하여 렌즈층(210)이 손상되는 것을 미연에 방지할 수 있다.
구체적으로, 보호막(230)은 액체의 통과를 차단하는 재료로 이루어질 수 있다. 일 예로, 보호막(230)은 유리층일 수 있다. 이 경우 상기의 유리층은 렌즈층(210)의 전면에 원자증착법(atomic layer deposition)을 수행함으로써 형성될 수 있으며, 약 3 nm의 두께를 가질 수 있다.
한편, 도 5를 참조하면, 본 실시예에 따른 현미경 장치(10)에서는 관찰 대상이 되는 유기체 또는 생체 물질(S)이 하이퍼렌즈부(200a) 상에서 직접 배양될 수 있다. 즉, 렌즈층(210)의 오목한 부분에 놓여지는 시료는 하이퍼렌즈부(200a) 상에서 직접 길러진 것일 수 있다.
이를 위해, 하이퍼렌즈부(200a)는 시료의 배양액(2)이 채워진 용기(1)에 수용될 수 있다. 하이퍼렌즈부(200a)가 배양액(2)에 잠긴 상태에서, 적절한 온도 및 습도 조건에서 관찰 대상이 되는 유기체 또는 생체 물질(S)이 배양될 수 있다. 하이퍼렌즈부(200a)가 배양액(2)에 잠겨 있기 때문에, 배양이 진행됨에 따라 유기체 또는 생체 물질(S)의 수가 늘어나고 그 중 일부가 렌즈층(210)의 오목한 부분에 수용될 수 있다. 이 때, 렌즈층(210)의 오목한 부분에서는 모세관현상과 유사한 원리에 의한 당기는 힘이 발생하고, 이에 의해 유기체 또는 생물 물질은 렌즈층(210)의 오목한 부분의 표면에 밀착된 상태로 성장할 수 있다.
상기와 같이 하이퍼렌즈부를 배양액에 담가서 하이퍼렌즈부 상에 유기체 또는 생체 물질을 직접 기르는 경우, 배양액이 렌즈층에 침투하여 하이퍼렌즈부의 손상을 야기할 수 있다. 렌즈층이 비금속인 유전체층에 금속층이 적층된 구조로 이루어지는 경우, 비금속층에 금속층을 증착 시 발생하는 결점(defect)을 통해 렌즈층 내부로 액체인 배양액이 스며들어갈 수 있다. 이 경우, 모세관현상에 의해 접착력이 약한 부분에서 층간 분리 현상이 발생할 수 있다. 본 실시예에서는 렌즈층(210)의 외측에 액체의 통과를 차단하는 보호막(230)이 형성됨에 따라, 렌즈층(210)에 배양액(2)이 스며드는 것을 미연에 방지할 수 있다. 따라서, 하이퍼렌즈부(200a)를 배양액(2)에 담그더라도 배양액(2)에 의해 렌즈층(210)이 손상되지 않으며, 결국 하이퍼렌즈부(200a) 상에 직접 관찰 대상이 되는 유기체 또는 생체 물질(S)을 배양하는 것이 가능해진다.
유기체 또는 생체 물질(S)이 하이퍼렌즈부(200a) 상에서 직접 길러짐에 따라, 유기체 또는 생체 물질(S)을 별도로 배양한 뒤 이를 온전한 상태로 렌즈층(210)에 올려놓는 작업이 일원화될 수 있다. 또한, 배양된 유기체 또는 생체 물질(S)을 렌즈층(210)으로 옮기면서 유기체 또는 생체 물질(S)이 죽거나 그에 손상이 발생하는 것이 방지될 수 있다. 뿐만 아니라, 렌즈층(210)의 오목한 부분 내에서 살아있는 유기체 또는 생체 물질(S)의 움직임이 더욱 활발한 상태로 유지될 수 있어, 관찰 대상의 움직임을 관찰하는 것이 더욱 용이해질 수 있다.
이하, 도 6을 참조하여 상술된 현미경 장치(10)를 이용하여 유기체 또는 생체 물질(S)을 초고해상도 이미징하는 방법의 실시예를 설명한다. 도 6은 일 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질(S)의 초고해상도 이미징 방법을 나타낸 순서도이다.
먼저, 하이퍼렌즈부(200) 상에 시료가 놓일 수 있다. 일례에 따르면, 상기 시료는 서브 회절한계 크기를 갖는 유기체 또는 생체 물질(S)일 수 있고, 하이퍼렌즈부(200)가 유기체 또는 생체 물질(S)의 배양액(2)에 잠긴 상태에서 유기체 또는 생체 물질(S)이 배양될 수 있다(S610). 여기서, 유기체 또는 생체 물질(S)은 살아있는 상태의 생명체일 수 있다.
한편, 광원부(110)에서는 가시광선을 포함한 광을 생성할 수 있다(S620). 이 때 생성된 광은 특정한 파장대의 가시광선으로 이루어진 것일 수도 있고, 또는 전 영역의 가시광선을 포함할 수도 있다. 후자의 경우, 광원부(110)에서 생성되는 광은, 별도의 필터를 거치지 않은 자연 그대로의 빛일 수 있다.
광원부(110)에서 생성된 광은, 렌즈층(210)에 유기체 또는 생체 물질(S)이 놓인 상태에서, 하이퍼렌즈부(200)의 전면에 조사될 수 있다(S630). 이 때, 렌즈층(210)에 놓인 유기체 또는 생체 물질(S)은 살아있는 상태로 유지될 수 있다.
조사된 광은 유기체 또는 생체 물질(S)의 나노 구조에 대한 정보를 포함한 소멸파를 생성할 수 있다. 생성된 소멸파는 렌즈층(210)에 의해 증폭되어 진행파로 변경되고, 동시에 2차원적으로 확대되면서 렌즈층(210)을 통과할 수 있다. 렌즈층(210)을 통과한 광은 기판층(220)을 통과하여 하이퍼렌즈부(200)의 후면으로 방출될 수 있다.
하이퍼렌즈부(200)의 후면으로 방출된 광은 대물렌즈(120)이 입사되고 집광될 수 있다(S640). 이 경우에 다양한 배율 조정을 통해 분해능을 더욱 향상시킬 수 있다. 또한, 효과적인 집광을 위해 대물렌즈(120)의 단부가 유침 오일(140)에 접할 수 있다.
대물렌즈(120)에 의해 집광된 광은 영상획득부(130)에 입사되고, 영상획득부(130)는 입사된 광을 기초로 서브 회절한계 크기의 유기체 또는 생체 물질(S)의 영상을 생성할 수 있다(S650). 구체적으로, 영상획득부(130)는 CCD 카메라일 수 있으며, CCD 카메라 모듈은 밀폐된 공간에 있는 집광 장치들의 배열을 통해 입사되는 광의 광자 에너지의 패턴을 이산적인 아날로그 신호로 변환함으로써 살아있는 유기체 또는 생체 물질(S)의 영상을 실시간으로 생성할 수 있다.
이상 본 발명의 실시예에 따른 유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치 및 이를 이용한 유기체 또는 생체 물질 초고해상도 이미징 방법을 구체적인 실시 형태로서 설명하였으나, 이는 예시에 불과한 것으로서, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것이며, 본 명세서에 개시된 기초 사상에 따르는 최광의 범위를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 당업자는 개시된 실시형태들을 조합/치환하여 적시되지 않은 형상의 패턴을 실시할 수 있으나, 이 역시 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 것이다. 이외에도 당업자는 본 명세서에 기초하여 개시된 실시형태를 용이하게 변경 또는 변형할 수 있으며, 이러한 변경 또는 변형도 본 발명의 권리범위에 속함은 명백하다.
10: 현미경 장치 110: 광원부
200, 200a: 하이퍼렌즈부 210: 렌즈층
212: 유전체층 214: 금속층
220: 기판층 230: 보호막
120: 대물렌즈 130: 영상획득부
140: 유침 오일 S: 유기체 또는 생체 물질
1: 용기 2: 배양액

Claims (20)

  1. 가시광선을 조사하는 광원부;
    일면 상에 시료가 놓이고, 상기 광원으로부터 조사된 광이 상기 일면에 입사되어 생성된 소멸파를 이용하여 타면의 외측에 상기 시료의 상을 형성하는 하이퍼렌즈부;
    상기 하이퍼렌즈부의 타면으로부터 방출되는 광을 집광하는 대물렌즈; 및
    상기 대물렌즈에 의해 집광된 광을 획득하여 상기 시료의 영상을 생성하는 영상획득부를 포함하는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 시료는 살아있는 상태의 유기체 또는 생체 물질인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 시료는 뉴런인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 시료는 DNA, 박테리아, 바이러스, 단분자 세포 및 리피드 중 어느 하나 이상인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 하이퍼렌즈부는,
    오목하게 형성된 전면이 상기 일면의 일부를 형성하고, 상기 전면 상에 상기 시료가 놓이는 렌즈층; 및
    상기 렌즈층의 후면을 덮으며 상기 렌즈층을 지지하는 기판층을 포함하는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 렌즈층은 복수의 유전체층과 복수의 금속층이 서로 번갈아가며 적층되어 반구(hemisphere)형으로 형성된 것인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 유전체층은 티타늄옥사이드이고, 상기 금속층은 은(Ag)이며,
    상기 가시광선의 파장 범위는 400 nm 내지 500 nm 인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 유전체층은 실리콘(Si)이고, 상기 금속층은 은(Ag)인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 유전체층은, 스퍼터링(sputtering)을 통해 형성되는 비정질 실리콘(amorphous silicon)인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 유전체층과 상기 금속층은 각각 15 nm의 두께를 갖는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가시광선의 파장 범위는 500 nm 내지 650 nm 인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  12. 제 2 항에 있어서,
    상기 시료는,
    상기 하이퍼렌즈부가 상기 시료의 배양액에 잠긴 상태에서 상기 하이퍼렌즈부의 상기 일면 상에 배양되는 것인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 하이퍼렌즈부는,
    상기 렌즈층의 상기 전면을 덮고, 액체의 통과를 차단하는 재료로 이루어진 보호막을 더 포함하는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 보호막은 유리층인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 보호막은 상기 렌즈층의 전면에 원자증착법(atomic layer deposition)을 통해 형성되는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  16. 제 2 항에 있어서,
    상기 영상획득부는,
    시간에 따른 상기 시료의 움직임을 동영상으로 생성하는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이퍼렌즈부에 입사되는 광은 편광되지 않은 일반 광인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 대물렌즈와 상기 하이퍼렌즈부 사이에는 유침 오일(immersion oil)이 제공되는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징이 가능한 현미경 장치.
  19. 하이퍼렌즈부를 시료의 배양액에 담가 시료를 상기 하이퍼렌즈부의 일면 상에 배양하는 단계;
    가시광선을 생성하여 상기 하이퍼렌즈부의 상기 일면에 조사하는 단계;
    상기 하이퍼렌즈부의 타면으로부터 방출된 광을 집광하는 단계; 및
    상기 집광된 광을 획득하여 상기 시료의 영상을 생성하는 단계를 포함하는
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 시료는 살아있는 유기체 또는 생체 물질인
    유기체 또는 생체 물질의 초고해상도 이미징 방법.
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