KR20160100296A

KR20160100296A - 수화 및 윤활 활성을 갖는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20160100296A
Application number: KR1020167013794A
Authority: KR
Inventors: 라우라 필로토; 조반니 젠나리; 안나 마리아 자넬라토
Original assignee: 피디아 파마슈티치 에스.피.에이.
Priority date: 2013-11-26
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2016-08-23
Anticipated expiration: 2034-11-17
Also published as: MX2016006727A; IL245811B; EA201690854A1; SI3074023T1; CA2931370A1; EP3074023B1; WO2015078713A1; HRP20180441T1; KR102353716B1; US20200030365A1; ITMI20131971A1; SMT201800160T1; EA031959B1; CA2931370C; ES2658047T3; IL245811A0; US11197886B2; MX363993B; EP3074023A1; US20170020913A1

Abstract

본 발명은 질 건조 및/또는 질염과 같은 탄력성 및 보습 상실을 특징으로 하는 질 점막 질환의 국소적 치료용 히알루론산 에스테르 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.

Description

수화 및 윤활 활성을 갖는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH HYDRATING AND LUBRICATING ACTIVITY}

본 발명은 질 건조 및/또는 위축성 질염과 같은 탄력성 및 수화의 상실이 특징적인 질 점막 질환의 국소적 치료용, 및 생식기 점막의 윤활제용 히알루론산의 에스테르 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.

질 점막은 내강(lumen)을 마주하는 질의 표면이다. 이것은 케라틴은 없지만 점액분비 세포에 의해 분비된 뮤코다당류(mucopolysaccharide)가 풍부한, 점액에 의해 보호되는 두꺼운 다중-층의 줄무늬의(lining) 상피로 구성된다. 질 점막의 세포, 특히 최외각 층의 것은 호르몬-연관이 있고, 질 환경의 대사적 균형을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 따라서, 상기 세포는 에스트로겐에 의해 자극되어 다량의 글리코겐(당 저장)을 합성 및 저장하고, 상기 글리코겐은 상기 세포가 떨어져(shed)나가는 경우 질 내강으로 도입된다. 상기 글리코겐 분비는 질에 정상적으로 존재하는 세균총(flora)에 의해 대사되고, 상기 대사는 특히 월경 주기의 중간 무렵에, 국소적 산성 pH의 원인이 되는 젖산의 형성을 동반한다. 락토바실러스(Latobacilli)는 질 점막을 덮는 생물막(biofilm)을 형성하고, 낮은 pH를 동반하여 병원성 및 기회적인 미생물에 의한 공격 및 그들 스스로는 무해한 박테리아의 과도한 성장에 대해 환경을 보호하고, 정상적인 "거주" 미생물 군으로서 질에 적은 양으로 정상적으로 존재한다.

점막의 가장 내측의 층인 고유판(lamina propria)은 섬유탄성적인 결합 조직으로 구성되어있고, 그것의 가장 심부에는 풍부하게 혈관형성(vascularise)이 되어있다. 비록 질 점막은 샘을 함유하지 않지만, 자극, 흥분, 및 성교가 분비를 증가시키며, 이는 질 표면을 윤활시키는데 역할을 한다. 이 분비는 고유판으로부터 유래하는 삼출물과 함께, 사실상 자궁경의 샘으로부터 유래한다.

이 복합적인 현상으로부터, 질 평형에서의 임의의 변화가 점막의 변경을 초래하고, 이는 수화 및 팽창(turgidity)을 상실시키는 경향이 있고 이로 인해 질 건조를 유발시킨다는 것이 쉽게 추론될 수 있을 것이다. 수화 및 외음질 점막의 윤활, 두께, 구조 및 기능성은 출생부터 폐경기까지, 여성의 가임기 전반에 걸쳐 변화하지만, 주요 변화는 에스트로겐 자극이 현저하게 감소하는 때인, 폐경 동안 및 후에 발생한다. 질 건조의 다른 원인은 산후, 수유, 일부 약물(항종양제, 항우울제 및 항히스타민제와 같은)의 만성적 사용, 외과적 수술 (난소의 제거) 및 비만 또는 당뇨와 같은 수반성(concomitant) 질환이다. 또한 스트레스, 특히 제한적인 식이, 고강도 물리적 활동, 및 심각한 사회적 문제와 같은 정신적 및 물리적 원인이 있다.

마지막으로, 건조는 성적 흥분 단계 동안 정기적인 점액 생성을 저해하는 정신적 문제 또는 관계의 문제에 의해서도 발생할 수 있다.

질 건조는, 원인과 무관하게, 약 50%의 여성에 영향을 미치고, 건조한 느낌, 질 가려움, 불편감, 성교 동안의 통증, 및 보다 난감한 형태로, 염증 및 방광 문제로 나타난다. 질 점막의 영양성(trophism) 변화는 기회적인 진균 또는 세균 감염의 경로를 조성하고; 이러한 상황에서, 상기 이상은 보다 구체적으로 질 위축 또는 위축성 질염으로 부른다.

질 건조 및 위축성 질염의 치료는 세균 또는 진균 감염의 약물 치료 또는 호르몬 대체 치료 (항상 허용 가능한 것은 아님) 외에, 포함하는 담체가 특징인 진정(soothing) 및 유연(emollient) 활성이 있는 윤활제의 사용을 주로 포함한다. 윤활제는 하기와 같을 수 있다:

오일-기반: 일반적으로 석유로부터 유래된 폴리머 겔류. 이들은 공기와의 접촉시 건조되지 않고 체액과 비호의적으로 상호작용하지 않기 때문에, 장기-지속적 효과를 가지나, 그다지 윤활적이지 않고 (이들이 마찰을 생성한다) 무엇보다도 라텍스를 용해시키는데, 이는 피임 효능 및 성병(sexually transmitted disease)에 대한 효능을 감소시킬 수 있으므로 콘돔과 함께 사용될 수 없다는 것을 의미한다;

실리콘-기반: 하이드로겔과 유사, 가장 최신 세대. 이들은 쉽게 퍼지고 서서히 건조되나, 실리콘-기반 상품을 공격할 수 있다;

물-기반: 쉽게 확산될 수 있고, 생물학적 유체와 비슷하며 콘돔을 만드는 라텍스에 영향을 미치지 않는 물 함량이 높은 겔류; 그러나, 이들은 적용 후 훌륭한 만족감(sensation of well-being)을 줌에도 불구하고, 매우 쉽게 건조되며, 결과적으로 빈번한 적용이 요구된다.

물-기반 상품은 즉각적인 윤활제 뿐만 아니라, 장기-지속적 윤활제, 유연제, 보호적 효과가 요구될 때, 확실히 가장 널리 사용된다.

이들 제조에 가장 널리 사용되는 성분 중 하나는 다중 특성을 소유하는 신체에 도처에 존재하는 폴리머인, 히알루론산 (HA)이다; 특히, 국소 적용으로 그것은 수화제, 유연제, 점막점착제, 치유 및 조직-재생제로서 활동한다. 그것은 엄청난 양의 물 (그 자신의 무게의 1000배 까지)을 흡수하여 쉽게 확산되고 적용하기 편리한 수용성 겔을 생성시킨다. 그러나, 그 높은 수분 함량으로 인해 제법 빠른 건조된다.

놀랍게도 HA의 에스테르화에 의해 얻어지는 일부 히알루론산 유도체가 당업계의 기술 상태에 존재하는 모든 문제를 극복하여, 이들의 적용에서 성공적으로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

일부 HA 에스테르 유도체는 조직공학과 같은 다른 분야에서 이미 성공적으로 사용되었다; EP618817에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 75 또는 100% 유도체는 부직포의 형태로 가공할 때 피부과학적 분야에서 사용되는 3D 매트릭스를 구성하는 섬유질이 될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 히알루론산의 카복실기의 50%가 벤질 알콜의 해당 히드록실기로 에스테르화 된, 히알루론산 벤질 알콜 에스테르(Hyaff11p50)로 구성되고; 그리하여 얻어진 에스테르는 "그 자체"의 HA보다 더 적은 물을 흡수하고, 덜 수용성이고 보다 소형(compact)이지만, 놀랍게도, 또한 HA 나트륨염을 함유하는 공지된 제제보다 더 효과적이고, 장기-지속적 보습 효과를 발휘한다.

따라서, 본 발명의 조성물은 건조한 질 점막의 영양성 및 수화의 개선에 현저히 기여한다.

본 발명은 히알루론산의 카복실기 50%가 벤질 알콜의 해당 히드록실기로 에스테르화 된 히알루론산 벤질 에스테르(벤질 알콜로 50%가 에스테르화된 히알루론산; Hyaff11p50)를 포함하는, 수반성 염증 또는 세균 또는 진균 감염에 동반될 수 있는, 질 건조 및 위축성 질염과 같은, 탄력성 및 수화의 상실을 특징으로 하는 질 점막 질환의 국소 치료용 약학적 조성물을 개시한다; 상기 조성물은 또한 심지어 생리학적 조건 하에서도, 생식기 점막의 윤활제로서 성공적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 출발 히알루론산은 알려진 바와 같이 닭 벼슬(rooster combs) (EP138572), 발효, 또는 생합성으로부터의 추출물과 같은, 임의의 원료로부터 유래될 수 있고 100,000 내지 250,000 Da, 특히 180,000 내지 230,000 Da 범위의 평균 분자량을 가진다. 본 명세서에서 평균 분자량은, "고유 점도" 방법(Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377)에 의해 계산된, 중량-평균 분자량을 의미한다는 것을 알아야 한다.

본 명세서에 사용되는 에스테르 유도체는 EP216453에 기재된 바와 같이, 및 특히 실시예 1에 상세히 기재된 바와 같이 수득한다.

실시예 1: HA 카복실기의 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산 벤질 에스테르(Hyaff1p50)의 제조.

단량체 단위의 17 밀리당량에 해당하는 10.6 g의 HA 테트라부틸암모늄 염 (중량-평균 분자량 200,000 Da)을 25℃에서 디메틸 설폭시드 530 ml 중에 가용화하고, 벤질 브로미드의 7.8 밀리당량을 첨가하고, 그 생성 용액을 30℃에서 12시간 동안 유지하였다. 그런 다음 9g의 소디움 클로리드를 함유하는 물 62ml 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 지속적인 교반 하에 천천히 3000ml 아세톤으로 주입하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 500ml 아세톤/물 5:1로 세 번 세척하고, 마지막으로 진공 하에 30℃에서 8시간 동안 건조하였다. 상기 침전 단계를 반복하였다; 그 침전물을 아세톤/물 5:1로 두 번 그런 다음 아세톤 단독으로 세 번 세척하고, 그런 다음 진공 하에 30℃에서 24시간 동안 건조하였다.

그리하여 수득된 최종 생성물은 카복실기의 50%가 벤질 알콜의 해당 히드록실기로 에스테르화된 히알루론산이다(Hyaff11p50). 에스테르기의 정량을 Cundiff 및 Markunas, Anal Chem, 1961, 33, 1028-1030에 따라 수행하였다.

그리하여 수득된 에스테르 유도체는 출발 분자에 비해 더 적은 정도로 물을 흡수한다. 벤질 알콜의 방향성기로 카복실의 50%의 교체는 명백한 화학적 근거 및 또한 입체적 근거로 출발 분자의 친수성을 감소시킨다; 그러나, 하기에 기재된 바와 같이, Hyaff11p50은 예상치 못하게,

·더 적은 수분 백분율을 함유하는 것을 통해 신선함 및 웰빙(well-being)의 장기-지속적인 효과를 유지하여, 점막을 수화하는데 HA "그 자체(as is)"보다 훨씬 뛰어남;

·기회적 감염 발생시 유용한 정균작용을 발휘할 수 있음;

·물에서의 더 낮은 용해도 때문에, 장기-지속적임;

·완전히 수성 기반을 갖기 때문에 라텍스에 무해하므로, 콘돔과 사용될 수 있음;

·점막점착성 및 생체 적합성;

인 것으로 증명되었고 따라서 현재 이용가능한 질 수화 및 윤활 상품의 범위에서 명백한 개선을 보여준다. 이것은 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.2 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.2% (w/w) 범위의 농도로 본 명세서에 기재된 목적을 위해 사용될 수 있다.

실시예 2: HA의 평균 MW가 180,000 내지 230,000 Da인 HA 제제(제형 A) 및 Hyaff11p50 제제(제형 B)의 수화 효과 평가

최종 농도 0.2%를 수득하기 위해 HA 분말 "그 자체"또는 Hyaff11p50을 등장성 염수 용액(물 중에 NaCl 0.9% w/v)으로 수화함으로써 제형을 간략히 준비하였다.

이 시험은 수술적 제거에 의해서 얻어지고 병리학적 질병이 없는 돼지(porcine) 질 점막 상에 엑스 비보(ex-vivo)로 수행하였다.

2 cm² 면적의 질 점막의 시료를 페트리 접시에 놓고 제형 A 또는 제형 B 1ml의, 또는 동일한 부피의 염수 용액 (대조군)을 처리하였다.

그런 다음 상기 시료를 질 환경을 시뮬레이션하기 위해 1ml의 염수 용액으로 적셨고, 인큐베이터에 37℃, 균일한 습도로 저장하였다. 한 시간 후, 점막의 조각을 건조 페트리 접시에 옮기고, 이를 시간 0 및 수화의 최대 수준으로 설정하고, 대조군 값을 100으로 설정하여 수화의 정도를 평가하였다. 시료를 하나의 측정 및 다음 측정 사이에 인큐베이터에 유지하면서 상기 점막의 수화 정도를 사전 설정 시간 (T1, T2, T3 및 T4에 해당하는, 1, 3, 6 및 24 시간)에 측정하였다. 상기 측정은 수분측정기로 수행하였다; 수분 함량에 따라 명백히 달라지는, 표면에 함유된 물의 유전 역률(dielectric power)을 테스트 표면에 센서를 적용함으로써 측정하였다.

하기 표 1에 개시한, 수득된 결과는 명백히 제형 B (Hyaff11p50)가 제형 A (HA)보다 훨씬 좋은 수화 효과를 갖는 것을 입증한다; 24시간 후 Hyaff11p50으로 처리된 상기 시료의 잔여 수화 수준은 HA로 처리된 시료의 것보다 두 배 더 많았다. 이는 제형 B가 제형 A보다 점막에서 더 많은 물을 생산하는 것을 의미한다.

표 1: 돼지 질 점막 시료의 수화 정도의 평가

HA가 테스트된 Hyaff11p50 보다 훨씬 더 많은 물을 흡수하기 때문에, 이러한 결과는 놀라우며, 무엇보다도 예상치 못한 것이다.

그 증명된 수화 특성 이외에도, 여기서 사용된 Hyaff11p50은 또한 특정 효소의 부재 하에(실시예 3에 따른), 수성 환경에서의 단순한 가수분해에 의해 분자에 의해 방출된 벤질 알콜 때문에 순하지만 중요한 정균효과를 발휘한다. 이미 언급된 바와 같이, 질 건조 및 위축은 종종 기회적인 감염을 동반하는데; 이러한 양상을 제어 하에 유지함으로써 특정 약물 치료의 필요성이 없는 생성물은, 따라서 매우 유용할 수 있다. 이러한 치료는 보통 국소적으로 투여되고, 따라서 이미 약해진 점막에 역 효과를 끼친다. 그러나, 본 발명이 청구하는 생성물로부터 벤질 알콜의 방출은, 벤질 알콜이 질 점막의 세포와의 부정적 상호작용 없이 정균 특성을 가지므로 (Merck Index, 14th Edition §1124), 기회적인 병원균의 증식을 저해한다.

실시예 3: 수성 환경에서 Hyaff11p50으로부터의 벤질 알콜의 방출의 평가.

Hyaff11p50을 물에 용해시키고 등장성 염수 용액(물 중에 NaCl 0.9% w/v) 중에 1mg/ml의 농도 37℃로 3일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 배지 중에 벤질 알콜의 존재를 C18 컬럼 및 UV 검출기를 이용하여 HPLC에 의하여 검출하고, 24, 48, 및 72 시간 후(T1, T2 및 T3 각각)에 측정하였다. 개시 함량 대비 벤질 알콜의 백분율로서 계산된 결과를 하기의 표 2에 나타내었다. 효소가 전혀 존재하지 않는 조건 하에서, 벤질 알콜의 방출은 현저하고, 지속적이고 및 직선형이다.

표 2: 배지로의 벤질 알콜 방출 평가.

이는 질 점막에 적용 후, 방출된 벤질 알콜은 건조에 의해 변경된 질 점막에서 증식 가능한 배지를 찾는, 존재하는 임의의 세균 및 진균에 대적할 수 있다는 것을 의미한다.

이 발견의 관점에서, 본 출원인는 질 내 적용 또는 생식기관에 대한 다른 적용에 적합하고, 심지어 염증이 있는 점막에 적용할 때 종종 불편감 및 따끔거림 또는 특히 민감성 개인에서 국소 알러지의 원인인 전형적 보존제 (파라벤)가 없는 Hyaff11p50를 포함하는 일부 약학적 조성물을 고안하였다. 본 출원인은 놀랍게도 파라벤을 신중한 글리콜 부형제로 교체하는 것은 생성물의 수화 및 윤활 특징을 변화시키거나, 또는 이것의 저장성을 변경시키지 않는다는 것을 발견하였다.

앞서 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 질 사용에 적절한 전형적 약제학적 제형으로, 즉 좌제(ovule), 질 세정제(douche), 및 확산시킴으로써 적용되는 제제 (크림제 또는 겔제) 제조될 수 있다.

시장에서 질 좌제는 일반적으로 많은 측면에서 만족스럽지 않을 수 있는 오일 담체로 제형화한다; 예를 들어, 좌제는 오일 부형제가 체열로 용해되어, 미끄러지는 경향이 있으므로, 상당한 불편함을 유발할 수 있다. 본 발명의 예에서, Hyaff11p50의 특별한 특징 때문에, 상기 좌제는 친수성 부형제로 제형화되고 젤라틴으로 겔화될 수 있다. 이러한 방식으로, 히알루론산 유도체가 점막점착성이기 때문에, 좌제는 삽입 후 질 점막에 완전히 점착하고, 불편함을 유발하지 않고 상당한 시간 동안 제자리에 남아 있게 된다. 매우 건조한 위축성 점막에 이것의 적용을 촉진시키기 위해 최종 생성물의 점막점착을 증가시키는 폴리머가 좌제의 제형화에 포함될 수 있다. 일부 예는 아크릴산, 셀룰로스 (히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스) 또는 다른 알려진 폴리머의 유도체이다.

증명된 바와 같이 수성 환경으로 가수분해에 의해 방출된 벤질 알콜 때문에, 질 관에 이것의 거주 동안 좌제의 히드로겔-유사 덩어리는 점점 물을 방출시키고 시간에 따라 이것의 수화, 윤활 및 청량화 활성 및 또한 이것의 항세균 활성을 수행한다. 본 명세서에 기재된 좌제는 가벼운 세균 감염 또는 기회적 진균증(mycosis)을 수반하는 질 건조 또는 위축증의 지속적 치료에 특히 유용하다.

반면에, 질 세정제는 단독 또는 다른 국소적 약물 치료와 함께 사용되기 위해, 즉각적인 수화, 청량화, 진정 및 선택적인 세척 치료로서 보다 유용하다.

직접적 확산에 의해서 적용될 수 있는 약학적 제형 중에, 바람직한 제형은 겔이고, 상기 Hyaff11p50의 용액은 카보머 패밀리에 속하는 아크릴산 폴리머로 겔화될 수 있다; 다양한 카보머 중, 특히 제형의 이러한 타입에서 유용한 점막점착적 특성을 포함하기 때문에 Carbomer 974P (Carbopol®974P, Lubrizol®)가 바람직하게 선택될 수 있다.

질 투여에 적절한 다른 형태는 히드로플루오로카본, 부탄 또는 다른 비활성 가스와 같은 추진제(propellant)와 함께 또는 없이 제형화된 폼(foam) 또는 무스(mousse)를 포함한다.

상기 조성물은 단지 입증 목적으로 본 명세서에서 기재된 것이며, 가장 적절한 부형제의 선택은 통상의 기술자에게 남아 있다.

실시예 4: Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 겔의 형태로 약학적 조성물의 제제 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

프로필렌 글리콜 10

메틸 파라히드록시벤조에이트 0.2

프로필 파라히드록시벤조에이트 0.03

Carbopol®974P 1

NaOH 적량 가하여 pH 5.5 내지 6.5

정제수 적량 가하여 100

메틸 파라히드록시벤조에이트 및 프로필 파라히드록시벤조에이트를 총 물의 약 98%에서 교반 하에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 용액을 천천히 35 내지 40℃로 냉각시키고 30분 동안 혼합하면서, Hyaff11p50를 첨가하였다. 완전히 용해한 때, 진공 하에 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 그런 다음 Carbopol 974P를 첨가하였다. NaOH를 물의 잔여량 중에 용해시키고 이 전 단계에서 수득된 균질한 겔에 첨가시키고, pH를 5.5 내지 6.5 범위의 값으로 적정하였다.

실시예 5: 파라벤 보존제 없이 0.2% Hyaff11p50을 포함하는 겔 형태의 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

프로필렌 글리콜 5.767

MP-Diol® Glycol 3.750

Symdiol 68 0.9

Carbopol®974P 1

NaOH 적량 가하여 pH 5.5 내지 6.5

정제수 적량 가하여 100

Hyaff11p50를 총 물의 약 98%에 교반 하에 첨가하고, 40℃로 가열하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 그런 다음 프로필렌 글리콜 및 MPDiol® Glycol을 교반 하에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. Carbopol 974P를 덩어리의 형성 없이 교반 하에 분산시켰다.

NaOH를 잔여량의 물에 별도로 용해시켰다; 그런 다음 그 용액을 교반 하에 전자의 용액에 첨가하고, 균질한 겔을 수득할 때까지, 10분 동안 교반을 계속하였다; 그런 다음 겔을 천천히 혼합하면서, 주변 온도로 냉각하였다. 마지막으로 Symdiol 68을 교반 하에 첨가하고 겔이 균질화 될 때까지 혼합하였다.

실시예 6: 점막점착성 폴리머 첨가 없이 Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 질 좌제의 형태로 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

글리세롤 98% 유럽 약전 48.35

MP-Diol® glycol 3.750

Symdiol 68 0.9

220 bloom gelatin 13.50

젖산 적량 가하여 pH 4.7 내지 5.00

중제수 적량 가하여 100

정제수의 88%를 70℃로 가열하고, 젤라틴을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 완전히 용해하여, 깨끗하고 균질한 상을 수득할 때까지 교반을 계속하고, 그것을 부드러운 교반 하에 두고 상의 탈기(deaeration of the phase)를 촉진시키기 위해 가열하였다.

글리세롤, MP-Diol® Glycol 및 Symdiol 68을 깨끗하고, 균질한 상을 수득할 때까지 혼합하였다. Hyaff11p50를 교반하에 첨가하고, 완전히 분산할 때까지 교반 하에 두었다. 남아 있는 정제수를 교반 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 항상 교반 하에, 깨끗하고 균질한 상이 형성될 때까지 70 내지 72℃로 가열하였다.

상기 얻어진 두가지 상을 70℃에서 교반 하에 조합하고, 30분 이상 교반 하에 두었다.

pH를 4.70 내지 5.00 범위의 값으로 조정하기 위해, 젖산을 교반 하에 첨가하였다.

상기 혼합물을 50 +/-5℃로 냉각시키고 각 2200mg 중량의 좌제를 얻기 위해 몰드에 주입했다.

실시예 7: 점막점착성 폴리머(Carbopol® 974P)의 첨가로 Hyaff11p50 0.2% 를 포함하는 질 좌제의 형태로 약학적 조성물의 조제 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

Glycerol 98% 유럽 약전 48.35

MP-Diol® glycol 3.750

Symdiol 68 0.9

220 bloom gelatin 13.50

젖산 적량 가하여 pH 4.7 내지 5.00

Carbopol® 974P 0.1

정제수 적량 가하여 100

조제: 정제수의 88%를 70℃로 가열하고, 젤라틴을 교반 하에 천천히 첨가하였다. 완전히 용해하여, 깨끗하고 균질한 상을 수득할 때까지 교반을 계속하고, 그것을 부드러운 교반 하에 두고 상의 탈기를 촉진시키기 위해 가열하였다.

글리세롤, MP-Diol 글리콜 및 Symdiol 68을 깨끗하고 균질한 상을 수득할 때까지 혼합하였다. Carbopol 947P를 교반 하에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반 하에 두었다. Hyaff11p50를 교반 하에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반 하에 두었다. 정제수의 잔여물을 교반 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 항상 교반 하에, 깨끗하고 균질한 상이 형성될 까지 70 내지 72℃로 가열하였다.

상기 얻어진 두가지 상을 70℃에서 교반 하에 혼합하고, 30분 이상 교반 하에 두었다.

젖산을 교반 하에 4.70 내지 5.00 범위의 값으로 pH를 조정하기 위해 첨가하였다.

상기 혼합물을 50+/-5℃로 냉각시키고 각 2200mg 중량의 좌제를 수득하기 위해 몰드에 주입했다.

실시예 8: 점막점착성 폴리머(히드록시에틸셀루로스)의 첨가로 Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 질 좌제의 형태로 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

글리세롤 98% 유럽 약전 48.35

MP-Diol® glycol 3.750

Symdiol 68 0.9

220 bloom gelatin 13.50

젖산 적량 가하여 pH 4.7 내지 5.00

히드록시에틸셀룰로스 (Natrosol HHX) 0.2

정제수 적량 가하여 100

제조: 실시예 7을 보라

실시예 9: 점막점착성 폴리머(소디움 카르복시메틸셀루로스)의 첨가로 Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 질 좌제의 형태로 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

글리세롤 98% 유럽 약전 48.35

MP-Diol® glycol 3.750

Symdiol 68 0.9

220 bloom gelatin 13.50

젖산 적량 가하여 pH 4.7 내지 5.00

소디움 카르복시메틸셀룰로스 (Blanose 7MF) 0.2

정제수 적량 가하여 100

제조: 실시예 8을 보라

실시예 10: Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 질 세정제의 형태로 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

소디움 벤조에이트 00.3

포타슘 소르베이트 0.2

젖산 적량 가하여 pH 4.5

정제수 적량 가하여 100

Hyaff11p50를 상기 식에 의해 요구되는 물의 양에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그런 다음 소디움 벤조에이트 및 포타슘 소르베이트를 첨가하고, 완전히 용해할 때까지 교반하였다. 마지막으로, 젖산을 pH 4.5까지 교반 하에 첨가하고, 균질한 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다.

실시예 11: 계면활성제를 함유하는 Hyaff11p50 0.2%를 포함하는 질 세정제의 형태로 약학적 조성물의 제조 (% w/w)

Hyaff11p50 0.2

소디움 벤조에이트 0.3

포타슘 소르베이트 0.2

젖산 적량 가하여 pH 4.5

코카미도프로필 베타인 (계면활성제) 0.5

정제수 적량 가하여 100

Hyaff11p50을 상기 제제에 의해 요구되는 물의 양을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 그런 다음 소디움 벤조에이트 및 포타슘 소르베이트를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 마지막으로 계면활성제를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합을 계속하였다. 마지막으로, 젖산을 pH4.5까지 교반 하에 첨가하였고, 균질해질 때까지 교반을 계속하였다.

Claims

히알루론산 카복실기의 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산을 포함하는, 겔, 좌제(ovule), 질 세정제(douche), 폼(foam), 무스(mousse) 형태인 질 건조 및/또는 위축성 질염의 국소 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 히알루론산은 100,000 내지 250,000Da, 바람직하게는 180,000 내지 230,000Da 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 약학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산은 0.1 내지 1%, 바람직하게는 0.2 내지 5%, 가장 바람직하게는 0.2% w/w 범위의 농도를 갖는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 3에 있어서, 질 건조 및/또는 위축성 질염에 수반되는 세균 또는 진균 감염의 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 출발 히알루론산이 180,000 내지 230,000Da 범위의 중량-평균 분자량을 갖는, 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산을 0.2% w/w의 농도로 포함하고, 겔화제로서 Carbomer 974P 및 약학적으로 허용가능한 부형제로서 를 더 포함하는 것인, 겔 형태인 질 건조 및/또는 위축성 질염의 국소 치료용 약학적 조성물.
청구항 5에 있어서, 파라벤 방부제를 포함하지 않는 것인 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 출발 히알루론산이 180,000 내지 230,000Da 범위의 중량-평균 분자량을 갖는, 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산을 0.2% w/w의 농도로 포함하고, 선택적으로 겔화 및 점막점착성 폴리머를 함유하고 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 함유하는 것인, 친수성 질 좌제 형태인 질 건조 및/또는 위축성 질염의 국소 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 출발 히알루론산이 180,000 내지 230,000Da 사이 범위의 중량-평균 분자량을 갖는, 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산을 0.2% w/w의 농도로 포함하고, 선택적으로 계면활성제를 함유하는 질 세정제 형태인 질 건조 및/또는 위축성 질염의 국소 치료용 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 출발 히알루론산이 180,000 내지 230,000Da 사이 범위의 중량-평균 분자량을 갖는, 50%가 벤질 알콜로 에스테르화 된 히알루론산을 0.2% w/w의 농도로 포함하고, 선택적으로 계면활성제를 함유하는 폼 또는 무스 형태인 질 건조 및/또는 위축성 질염의 국소 치료용 약학적 조성물.