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KR20160098290A - 푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 설포네이트 및 그 유도체 - Google Patents

푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 설포네이트 및 그 유도체 Download PDF

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KR20160098290A
KR20160098290A KR1020167017409A KR20167017409A KR20160098290A KR 20160098290 A KR20160098290 A KR 20160098290A KR 1020167017409 A KR1020167017409 A KR 1020167017409A KR 20167017409 A KR20167017409 A KR 20167017409A KR 20160098290 A KR20160098290 A KR 20160098290A
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KR
South Korea
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tetrahydrofuran
derivative compound
methyl
primary derivative
bis
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167017409A
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English (en)
Inventor
케네스 스텐스러드
Original Assignee
아처 다니엘 미드랜드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 아처 다니엘 미드랜드 캄파니 filed Critical 아처 다니엘 미드랜드 캄파니
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Abstract

상대적으로 순한 조건 하에서, HMF의 환원 산물로부터, 특히 2,5-비스-하이드록시메틸테트라하이드로푸란(THF-디올) 또는 푸란-2,5-디메탄올(FDM) 중 어느 하나로부터 퓨라닉 모노- 및/또는 디-설포네이트 분자들을 제조하는 공정이 기술되어 있다. 상기 공정은 THF-디올 또는 FDM을, 적어도 설포네이트 종과, 2개의 개별 시약인, 1) 친핵성 염기 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나의 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 본 공정에 따라 합성된 퓨라닉 설포네이트 및 상기 설포네이트로부터 유도될 수 있는 관련 화합물들 중 일부가 또한 제공된다.

Description

푸란-2,5-디메탄올 및 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)디메탄올의 설포네이트 및 그 유도체{SULFONATES OF FURAN-2,5-DIMETHANOL AND (TETRAHYDROFURAN-2,5- DIYL)DIMETHANOL AND DERIVATIVES THEREOF}
본 출원은 2013년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제61/918,217호의 우선권 이익을 주장하며, 그 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 중합체 합성에서 모노머로서 뿐만 아니라 중간 화학 화합물로서 유용한 특정 환형 이원기능성 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 퓨라닉 설포네이트 분자들, 특히 이러한 분자들을 제조하는 방법들, 및 이들 분자를 포함하는 특정 유도체 화합물들 또는 물질들에 관한 것이다.
바이오매스는 부가가치 제품들로 변환될 수 있는 탄수화물 또는 당(즉, 헥소오스 및 펜토오스)을 함유한다. 바이오계 연료들은 관심이 증가하고 있는 응용의 예시이다. 관심 있는 또 다른 응용은 재생 가능한 탄화수소원으로부터 다양한 산업 화학물질들을 합성하기 위한 공급원료로서 바이오매스를 사용하는 것이다. 최근에, 바이오매스의 풍부성, 재생 가능성 및 전세계적인 분포 때문에 유기 화학물질의 생산을 위한 공급원료로서 바이오매스를 이용하는 방법을 찾기 위한 노력이 증가되고 있다.
당으로부터 쉽게 얻어지는 유기 화합물들은, 산업 요소들 중에서도 특히, 특정 중합체들, 약품들 또는 용매들을 만드는데 유용할 수 있는 구조적 특징들을 갖는, 푸란, 활발한(robust) 환형 에테르를 포함한다. 최근 상당한 관심을 받고 있는 관련 화합물은, 풍부하고 비싸지 않은, 단당류인 과당의 주요 탈수 산물인 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄(HMF)이다(도식 1).
도식 1. 과당의 산-촉매 탈수로부터의 HMF 합성
Figure pct00001
HMF는 다수의 화학 합성을 위한 공지된 중간체이고 석유 자원에서 얻어지는 방향족 탄화수소의 타당한 대체제인, 다양한 퓨라닉 고리계 유도체에 선행하는 다용도의 화학물질이다. HMF의 다양한 기능성 때문에, 어떤 사람들은 HMF가 중합체, 용매, 계면활성제, 약품, 및 식물 보호제와 같은 광범위한 제품을 생산하는데 사용되는 것을 제안하였다. 대체물로서, HMF의 유도체는 벤젠계 방향족 화합물, 또는 푸란 또는 테트라하이드로푸란(THF)을 함유하는 다른 화합물과 비교된다. 따라서, HMF 및 2,5-이치환 푸란 및 THF 유사체는 재생 가능한 농업 자원 유래의 중간체 화학물질 분야에서 큰 가능성을 갖는다.
그러나, 석유계 유도체와 경쟁하기 위하여, 당(sugar)과 같은, 통상의 농업 원료 물질로부터 HMF 유도체를 제조하는 것은 경제적이어야 한다. 최근까지, 퓨라닉 중간체의 대량 생산은 비용 효율이 좋지 않았기 때문에, 퓨라닉이 상업화되지 않았다. 과당이 HMF가 되는 통상의 탈수 경로는 많은 부산물을 발생시켜, 차후의 정제를 매우 다루기 힘들게 만들지만 그럼에도 없어서는 안 된다. 당을 푸란 화합물로 촉매 전환하기 위한 다양한 서로 다른 공정들이 발전되어 왔다(일반적으로, X. Tong et al., "Biomass into Chemicals: Conversion of Sugars to Furan Derivatives by Catalytic Processes," Applied Catalysis A: General 385 (2010) 1-13, 참조).
그러나, HMF 그 자체는 다소 불안정하고 주위 환경에서 장시간 저장 시 열 산화 조건 하에서 중합되거나 분해되는 경향이 있다. 따라서, 우리는 실질적인 상업적 이용을 위하여 HMF 유도체를 고려해야만 한다. 관심있는 2개의 유도체들은 푸란-2,5-디메탄올(FDM으로 약칭됨) 및 2,5-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란(bHMTHF로 약칭됨)이고, 흔히 도식 2에 나타낸, THF-디올로 알려져 있다.
도식 2. FDM 및 bHMTHF의 시스 , 트랜스 이성질체들의 화학 구조식
Figure pct00002
FDM은 HMF의 부분적 수소화(알데히드 환원)으로부터 생산되는 한편(도식 3), bHMTHF는 HMF의 고리 및 알데하이드 모이어티 양자가 완전히 환원되는 경우 9:1 시스 대 트랜스 부분입체이성질체 비율(diastereometic ratio)로 생산되는 포화 유사체이다(도식 4)(예컨대, 미국특허 제7,317,116호 또는 제7,393,963호 B2 참조). 이들 물질은, 예를 들면, 폴리에스테르, 폴리우레탄 폼, 가소제, 수지, 계면활성제, 분산제, 윤활제, 농약의 분자 선행물로서, 또는 용매, 바인더 또는 습윤제로서 가치가 있을 수 있다.
도식 3. HMF의 부분적 수소화 유래 FDM
Figure pct00003
도식 4. HMF의 소모성 환원 유래 THF-디올
Figure pct00004
그러나, 석유 제품에 대한 시장 경쟁력을 갖기 위하여, 당과 같은 표준 농업 원재료로부터 HMF 유도체를 제조하는 것은 비용 측면에서 경제적으로 실현가능하게 될 필요가 있다. 지금까지는, FDM 및/또는 bHMTHF를 이용한 화학 유도체에 대한 연구가, 부분적으로는 화합물의 비싼 가격과 상대적인 부족(paucity)(예, 상업적으로 그램 당 약 $200) 때문에, 제한된 관심을 받아왔다. 최근에, FDM 및 bHMTHF와 그것들의 유도체 화합물의 가능성을 열기 위한 방법에 대한 요구가 발생하였는데, 이것은 이들 화합물 개체가 중합체, 용매, 첨가제, 윤활제, 및 가소제 등의 제조를 위한 가치있는 글리콜 선행물로서 관심을 얻었기 때문이다. 또한, bHMTHF의 고유한 불변의 키랄성으로 인해, 비대칭 유기 합성의 대두하는 키랄 보조 분야에서 이들 화합물은 약제학적 적용들 또는 후보군을 위한 가능성 있는 종(species)으로서 유용하게 되었다. 잠재적 용도를 고려하여, 산업적 및 특수 화학물질 모두의 제조자들은 바이오매스 유래 탄소 자원을 더 잘 이용하는 방법과 마찬가지로 FDM 및/또는 bHMTHF로부터 유도체를 합성할 수 있는 비용 효율적이고 단순한 공정을 인식할 것이다.
본 발명은, 부분적으로, HMF의 환원 산물로부터 퓨라닉 설포네이트 분자들을 제조하는, 특히 a) 푸란-2,5-디메탄올(FDM) 또는 b) 2,5-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란(bHMTHF)로부터 설포네이트를 조제하는, 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄(HMF)의 환원산물과, 적어도 설포네이트 종 및 1) 친핵성 염기 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나의 시약을 접촉시키는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, (THF)-디올 또는 (FDM) 중 어느 하나를 적어도 설포네이트 종과, 그리고 1) 친핵성 염기, 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나의 시약과 접촉시켜, 각각 적어도 1) THF 비스메틸렌 a) 모노- 및/또는 b) 디설포네이트 화합물; 또는 적어도 2) 푸란 비스메틸렌 a) 모노 및/또는 b) 디설포네이트 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 합성공정으로 제조된 모노- 및 디설포네이트 화합물에 관한 것이다. 실시형태들은 예를 들면, THF-비스메틸렌 모노설포네이트, THF-비스메틸렌 디설포네이트, 푸란-비스메틸렌 모노설포네이트, 및 푸란-비스메틸렌 디설포네이트를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 1) THF-디올 또는 2) FDM 중 어느 하나로부터 합성될 수 있는 다양한 1차 또는 2차 유도체 화합물, 또는 다양한 화학 반응들을 위한 출발물질 또는 전구체 물질로서 그것들의 대응하는 THF 또는 FDM 1a, 2a) 모노설포네이트 및/또는 1b, 2b) 디설포네이트를 개시한다. 이러한 유도체 물질은 현존하는 화합물들의 대체제로서 또는 다양한 용도에서의 새로운 화학적 구성 요소로서 유용할 수 있다.
본 발명의 합성 공정 및 물질 화합물들의 추가 특징들 및 장점들은 아래의 상세한 설명에서 개시될 것이다. 상기 요약 및 아래의 상세한 설명 및 실시예 모두는 본 발명을 단순히 대표하는 것이고 청구된 발명의 이해를 위한 개요를 제공하고자 하는 것으로 이해된다.
섹션 Ⅰ. - 설명
HMF, 2,5-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란(bHMTHF, THF-디올이라고도 알려짐) 및 푸란-2,5-디메탄올(FDM)에서 유래되는 것은 중합체, 유연제, 접착제, 습윤제, 수지, 분산제, 가소제, 계면활성제를 위한 구성 요소(building blocks), 및 농약을 위한 전구체 모노머로서 상당한 잠재력을 갖는다. 테트라하이드로푸란 및 푸란 각각의 대응하는 비스메틸렌 모노- 및 디설포네이트는 병발하는, 간단한 친핵성 치환 변형(straightforward nucleophilic displacement transformations)을 통해 달성되는 주형-배향 타겟의 손쉬운 제조를 가능하게 한다.
본 발명은, 부분적으로, 상대적으로 순한 조건 하에서 테트라하이드로푸란-2,5-비스메틸렌(THF) 설포네이트 및 푸란-2,5-비스메틸렌(FDM) 설포네이트를 합성하는 효과적이고 손쉬운 공정을 제공한다. 상기 공정은 THF-디올 또는 FDM을, 적어도 설포네이트 종과, 2개의 개별 시약인, 1) 친핵성 염기 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체(예컨대, 트리에틸아민(TEA))의 조합 중 어느 하나의 시약과 반응시키는 것을 포함한다. 다양한 설포네이트들, 예를 들어 메실레이트(메탄설포네이트), CH3SO2O-[
Figure pct00005
](-OMs); 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), CF3SO2O- [
Figure pct00006
](-OTfs); 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), CH3C6H4SO2O- [
Figure pct00007
](-OTs); 에실레이트(에탄설포네이트), C2H5SO2O- [
Figure pct00008
](-OEs); 베실레이트(벤젠설포네이트), C6H5SO2O- [
Figure pct00009
] (-OBs), 또는 또다른 설포네이트 종을 제한없이 포함할 수 있다. 친핵성 염기의 예시는, 이에 제한되지 않고, 피리미딘, 디메틸-아미노피리딘, 이미다졸, 피롤리딘, 및 모르폴린을 포함할 수 있다. 비 친핵성 염기의 예시는 힌더드 아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디부틸아민, 나트륨 및 칼륨 카보네이트와 같은 카보네이트 염, 나트륨 및 칼륨 비카보네이트와 같은 비카보네이트 염, 및 나트륨 또는 칼륨 아세테이트와 같은 아세테이트 염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에 따르면, 공정은 실온 또는 실온 미만에서 유기 용매 중에서 친핵성 염기를 이용하여 THF-디올 또는 FDM을 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드 또는 무수물과 반응시키는 것을 포함한다. 이것은 a) THF의 경우 및 b) FDM의 경우 각각에 대하여 도식 5에 나타낸다.
도식 5. 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트를 생성하는 일반 합성 프로토콜:
a) THF
Figure pct00010
b) 푸란
Figure pct00011
본 합성 공정은, 수반하는 실시예들에서 나타낸 바와 같이, 상응하는 THF 및 FDM 비스메틸렌 모노 및/또는 디설포네이트의 충분한 수율을 산출할 수 있다. 상기 공정은 THF-디올 및 FDM 출발 물질로부터 적어도 50%의, 전형적으로 약 55% 또는 60%~70% 또는 75%의 상당히 높은 몰 수율로, THF 및 FDM 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트를 생산할 수 있다. 반응 조건과 시간을 적절히 조절하여, 이들 물질의 약 80~90%, 또는 그 이상의 수율을 달성할 수 있다.
도식 6~8은 본 공정에 따라 생산될 수 있는 THF-설포네이트 종의 일부 예들을 나타낸다. 도식 6은 THF-모노트리플레이트의 이성질체를 보여주고; 도식 7은 THF-모노메실레이트의 이성질체를 보여주고; 도식 8은 THF 디트리플레이트를 보여준다.
도식 6. THF-디올 모노-트리플레이트
Figure pct00012
도식 7. THF-디올 모노-메실레이트
Figure pct00013
도식 8. THF-디올 디-트리플레이트
Figure pct00014
특정 실시형태에서, 상기 설포네이트는, 임의의 다른 설포네이트들 중에서 최대 핵비산성(nucleofugacity)(>106)을 나타내기 때문에, 바람직하게는 트리플레이트이고, 이에 따라 감소된 온도(실온 이하)에서 진행 치환(supervening displacements)이 이루어지게 하고 부수적으로 부산물 형성의 가능성을 낮춘다. 전체 반응은 상대적으로 빠른 속도(kinetics)를 나타내고, 일시적인 활성화된 트리플레이트 복합 중간체를 통해 작동하기 위한 것으로 가정한다(posit). 상기 반응은, 좀더 쉽게 반응 속도를 조절하고 부산물 형성의 기회들을 감소시키기 위하여, 대개 낮은 온도, 0-25℃(예컨대, 전형적으로 약 -10℃ 또는 -12℃ 내지 약 -20℃ 또는 -25℃)에서 이루어진다. 자유 트리플레이트(liberated triflate)가 완전히 비-친핵성이고, 차후에 단순히 방관자 염(spectator salt)으로서 역할을 하기 때문에, 이 반응은 본질적으로 비가역적이다. 친핵성 염기의 역할은 트리플레이트와 복합체를 형성하는 것이고, 이것은 FDM 또는 THF-디올과의 반응성을 증가시키는 것으로 가정한다. 형성된 차후의 생성물은 부가되는 설포닐 당량체의 수에 따라서 THF 또는 푸란 비스메틸렌 모노- 또는 디-트리플레이트이고, 동시에 친핵성 염기를 배출하고, 이것은 이어서 알콕소늄(alkoxonium) 중간체를 탈양자화시킨다.
트리플레이트만큼 강력하지 않지만, 토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 벤젠설포네이트, 에틸설포네이트 또는 다른 설포네이트 종은 훌륭한 이핵체 (nucleofuges)이고, 특히 더 높은 온도에서 배치되는 경우에, 트리플레이트에 상응하는 총 수율을 달성하는 능력(capacity)을 갖는다. 그러나, 이들 설포네이트는 트리플레이트와 비교하여 더 천천히 반응하는 경향이 있다. 이를 보상하기 위하여, 이들 다른 종을 사용하는 경우 더 좋은 수율을 위하여 전형적으로 더 높은 온도에서 작동하는 것이 요구된다.
설명하기 위한 목적으로, 다음의 논의들은 설포네이트 모이어티로서 트리플레이트를 포함할 것이지만, 여기에서 일반 원리는 다른 설포네이트 종에 동일하게 적용될 것이다. FDM의 비스메틸렌 트리플레이트는 도식 9에서 나타낸다.
도식 9. FDM의 메틸렌 모노- 및 디-트리플레이트
Figure pct00015
이들 물질은, 티오에테르, 아민, 할라이드, 알킬/아릴 사슬 확장과 같은, 추후 화합물들의 배열을 위한 잠재적인 다용도 전구체들이고, FDM 비스메틸렌 트리플레이트로 도식 5에서 개략적으로 나타낸 바와 같이, 모두 친핵성 치환 반응에 의해 달성된다.
도식 10. FDM 비스메틸렌 트리플레이트 이중 치환 반응의 예시
Figure pct00016
M = 금속 양이온
X = F, Cl, Br, I
R = 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 페닐, 벤질
도식 11(모노트리플레이트) 및 도식 12(디트리플레이트) 각각에 나타낸, THF의 유사 시스 및 트랜스 비스메틸렌 모노 및 디트리플레이트에 대한 반응성 정도는 상기 언급된 FDM 비스메틸렌과 동일할 수 있기 때문에, THF 모노- 및 디-트리플레이트로부터 유도체 화합물들을 합성하는 것은, 상기 FDM 모델과 유사하고 그로부터 약간 변경하여(mutandis mutatis) 추론가능하다.
도식 11. 시스 및 트랜스 THF 비스메틸렌 모노트리플레이트
Figure pct00017
도식 12. 시스 및 트랜스 THF 비스메틸렌 디트리플레이트
Figure pct00018
모노- 및 디트리플레이트의 반응성은, 간단한 단일 및 이중 치환 반응을 통해 유용한 티오-에테르, 아민, 할라이드의 모음(assortment)로의 합성을 개방하는(open) 가능성을 갖는다. 설포네이트로서 THF 모노- 및 디-트리플레이트와의 이러한 합성의 예시는 도식 13, 및 도식 14에 각각 나타낸다.
도식 13. THF 비스메틸렌 모노트리플레이트 치환 반응
Figure pct00019
M = 금속 양이온
X = F, Cl, Br, I
R = 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 페닐, 벤질
도식 14. THF 비스메틸렌 디트리플레이트 이중 치환 반응
Figure pct00020
M = 금속 양이온
X = F, Cl, Br, I
R = 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴, 페닐, 벤질
고유한 설포네이트 다능성(versatility)의 추가 설명이 도식 15이고, 이것은 설포네이트의 보전을 수반하는 동시에 알코올 모이어티의 유도체화 (derivitization)를 강조한다.
도식 15. THF-비스메틸렌 모노토실레이트의 알코올 변형
Figure pct00021
FDM 및 THF-설포네이트 양자로부터 만들어질 수 있는 유도체 화합물의 특정 실례가 되는 예시들이 이어지는 관련 실시예에서 제시된다.
섹션 II.- 실시예
다음의 실시예들이, 본 명세서의 서로 다른 양상의 설명으로서 제공되고, 예를 들어 온도, 시간 및 시약량, 그리고 특정 출발 종 및 촉매들 및 그것들의 양의 변화에 의해, 파라미터들과 조건들을 변경하는 것은 제시된 실시예들의 제한을 넘어서 본 발명의 전체 실시에 영향을 미치고 확장할 수 있다고 인식된다.
다음의 실시예들은 설명을 위하여 메실레이트, 트리플레이트, 및 토실레이트와 관련된다: 그러나 본 발명의 범위는, 다른 것들이 또 다른 보다 일반적이거나 상업적으로 이용가능한 설포네이트 종을 포함할 수 있기 때문에, 그것들의 특정 실시형태들로 반드시 제한되지는 않는다.
A. 테트라하이드로푸란 비스메틸렌 모노 및 디트리플레이트
실시예 1: ((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 1a, ((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 1b, ((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 1c의 합성.
Figure pct00022
실험: 오븐 건조되고, 1/2"x 1/8" 테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 212 mg의 THF-디올 1(1.60 mmol), 400 μL의 피리딘(약 3 eq.) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목(neck)을 고무 격막(rubber septum)으로 막고 바늘을 아르곤 유입구(inlet)에 부착하고 플라스크를 포화된 염수/얼음 조(-10℃)에 침지하였다. 교반하면서 그리고 아르곤 장막 하에서, 270 μL의 트리플릭(triflic) 무수물(1.60 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 플라스크를 얼음 조에서 꺼내어, 주변 온도까지 가온하고, 2 시간 더 반응을 계속하였다. 이 시간 이후에, 분취액(aliquot)을 옮기고, 비교를 위해 THF 디올 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.67(THF 비스메틸렌 디트리플레이트), Rf2 = 0.32(THF 비스메틸렌 모노트리플레이트), 및 Rf = 0(미반응 THF-디올)을 나타내는 3개의 구별되는 점을 나타냈다. 이 시점에 반응은 종결되었고 이어서 잔여물을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 농축 후 흐린 노란색 오일(이론치의 33%)인 141 mg의 THF 비스메틸렌 모노트리플레이트 1a-c(1:1 헥산/에틸 아세테이트)를 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 이용한 구배 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시 스 이성질체) δ (ppm) 4.26 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 120.4, 88.9, 84.6, 74.1, 65.1, 30.6, 30.0.
실시예 2: ((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 2a, ((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 2b, ((2R,5R)-5-(하이드록실-메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 2c의 합성.
Figure pct00023
실험: 오븐 건조되고, 1/2"x 1/8" 테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 212 mg의 THF-디올 1(1.60 mmol), 400 μL의 피리딘(약 3 eq.) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 바늘을 아르곤 유입구에 부착하고 플라스크를 포화된 염수/얼음 조 (-10℃)에 침지하였다. 교반하면서 그리고 아르곤 장막 하에서, 125 μL의 메실 클로라이드(1.60 mmol)을 10분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 플라스크를 얼음 조에서 꺼내어, 주변 온도까지 가온하고, 2 시간 더 반응을 계속하였다. 이 시간 이후에, 분취액(aliquot)을 옮기고, 비교를 위해 THF 디올 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.58(THF 비스메틸렌 디메실레이트), Rf2 = 0.24(THF 비스메틸렌 모노메실레이트), 및 Rf3 = 0(미반응 THF-디올)을 나타내는 2개의 구별되는 점을 나타냈다. 이 시점에 반응이 중단되었고 이어서 용액을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 농축 후 무색 오일(이론치의 37%)인 124 mg의 THF 비스메틸렌 모노메실레이트 2a-c(1:1.5 헥산/에틸 아세테이트)를 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 이용한 구배 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.22 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 88.4, 83.1, 73.0, 65.1, 39.2, 30.4, 29.6.
실시예 3: ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌)비스(트리플루오로메탄설포네이트) 3a, 및 ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌)비스(트리플루오로메탄설포네이트) 3b의 합성.
Figure pct00024
실험: 오븐 건조되고, 1/2"x 1/8" 테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 226 mg의 THF-디올 1(1.71 mmol), 410 μL의 피리딘(약 3 eq.) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 바늘을 아르곤 유입구에 부착하고 플라스크를 포화된 염수/얼음 조 (-10℃)에 침지하였다. 교반하면서 그리고 아르곤 장막 하에서, 574 μL의 트리플릭 무수물(3.42 mmol)을 15분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 플라스크를 얼음 조에서 꺼내어, 주변 온도까지 가온하고, 2 시간 더 반응을 계속하였다. 이 시간 이후에, 분취액(aliquot)을 옮기고, 비교를 위해 THF 디올 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.67(THF-디올 디트리플레이트)을 나타내는 1개의 구별되는 점을 나타냈다. 용액을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 농축 후 연갈색 오일(이론치의 67%)인 457 mg의 표제 화합물 3a 및 3b를 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 이용한 구배 플래시 크로마토그래피와 세륨 몰리브데이트 가시화(visualization)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.58 (m 2H), 4.47 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 120.2, 84.1, 70.4, 30.7.
B. THF의 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트의 유도체들
Ⅰ. 비스메틸렌 THF 모노설포네이트 유사체
실시예 1: 4-(((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-옥소부탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3a 및 입체이성질체들 3b, c의 제조.
Figure pct00025
1부: ((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-((터트-부톡시카보닐)-아미노)-부타노에이트 2a 및 입체이성질체들 2b, c의 합성.
Figure pct00026
실험: PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 225 mg의 THF-디올 모노트리플레이트 1(9:1 dr = meso:R,R, S,S; 0.851 mmol), 193 mg의 Boc-GABA(1.02 mmol), 353 mg의 K2CO3(2.553 mmol) 및 15 mL의 무수 아세토니트릴을 채웠다. 상기 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 세게 교반하면서, 용액을 환류시켰다. 분취액을 1시간 증분으로 옮겨서 세륨 몰리브데이트를 이용하는 가시화와 함께 TLC(100% 에틸 아세테이트)로 분석하였다. 12시간 후에, 각각 Rf = 0.33, 0.31을 갖는 2개의 겹치는 밴드를 위하여 1(Rf = 0.46)과 관련된 밴드가 사라진 것으로 보였고, 이는 반응이 절정에 이르렀음을 말해준다. 이어서 잔여 고형물을 중간 공극(medium porosity) 소결 유리 깔때기를 이용하여 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하여 243 mg의 투명한 반 고형물을 얻었다. TLC로부터, 이 물질이 거의 2a- d인 것으로 추측되었고 추가 분석이나 정제 없이 이어지는 단계에 사용되었다.
2부: 3-(((2S,5S)-5(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-3-옥소프로판-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3a 및 입체이성질체들 3b, c의 합성.
Figure pct00027
실험: PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 243 mg의 2a-c(0.801 mmol) 및 CH2Cl2 중의 5 mL의 50% 트리플루오로아세트산을 채웠다. 세게 교반하는 동안, 비등(effervescence)이 즉시 관찰되었고(CO2 손실), 이어서 5분 동안 계속되고 이후 약해졌다. 이 시간 이후 초과 용매를 제거하고, 결과물인 무색 오일을 5 mL의 물에 용해시키고, 하룻밤 동결 건조시켜, 연노란색 고형물인 235 mg의 3a-c(이론치의 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.56 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, D2O, 시스 이성질체) δ (ppm) 171.8, 162.6, 112.2, 87.1, 86.5, 81.7, 80.3, 67.8, 62.7, 60.3, 38.2, 33.6, 31.6, 30.8, 29.0, 27.6.
실시예 2: (2S,5R)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카복실레이트 및 입체이성질체들 4a-c의 제조.
Figure pct00028
실험: 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 500 mg의 THF-디올 모노-메실레이트(2.32 mmol) 1, 474 mg의 5% Pt/C(200 g/mol의 1), 1.20 g의 NaHCO3 (14.27 mmol) 및 60 mL의 탈이온수를 채웠다. 이어서 플라스크의 목을 고무 격막으로 막고 공기 유입구를 18 게이지 스테인레스 바늘을 통해 고정하고, 바늘들의 비스듬한 팁은 불균일 용액의 바닥(bottom) 근처에 위치시켰다. 추가로, 6개의 2인치, 16 게이지 니들들로 격막을 뚫어서 통기공(air vent)으로 이용하였다. 교반하면서, 플라스크를 오일 조(bath)에 침지하고 24시간 동안 공기를 세게 뿌리면서 60℃로 가열하였다. 이 시간 후, Pt/C를 여과하여 제거하고 수성 잔여물을 100% 에틸 아세테이트 전개 용액을 이용하는 실리카 겔 박층 크로마토그래피와 스팟 조명을 위한 세륨 몰리브데이트 염색으로 분석하였다. 기준선에 위치한 단일 밴드가 관찰된 반면에 1에 대한 밴드(기준시료의 0.54)는 없었고, 이것은 1이 완전히 모노-소듐 염으로 전환되었다는 것을 시사한다. 단일 밴드가 기준선에서 관찰되었다. 1의 전환에 대한 설득력 있는 증거가 클린 13C NMR (100 MHz, D2O, 시스 이성질체) 스펙트럼에서 나타나고, 그것은 177.4, 88.9, 83.4, 67.1, 30.2, 26.6 ppm에서 가장 중요한 신호를 나타낸다.
실시예 3 및 4: 비스메틸렌 THF 설포네이트의 직접 모노-할로겐화 - 활성(viable) 유기마그네슘 ( Grignard ), 유기구리 , 유기아연 (( Reformatsky ), 및 유기 리튬 전구체
실시예 3: ((2S,5R)-5-(클로로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠 설포네이트 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00029
실험: PTFE 코팅된 테프론 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 200 mg의 5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 A(0.698 mmol), 1 mL의 피리딘(12.4 mmol) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 16" 바늘을 통해 아르곤 유입구와 연결하고 플라스크를 대략 -10℃로 측정되는 포화된 염수/얼음 조에 침지하였다. 아르곤 하에서 교반하면서, 56 μL의 티오닐 클로라이드(0.768 mmol)를 주사기를 통해 15분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가 2시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이후 얼음을 제거하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 과량의 용매, 피리딘 및 미반응 티오닐 클로라이드를 이어서 감압 하에서 제거하고, 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해된 갈색 오일을 수득하였고, 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼 상에 부었다. 농축 후 흐린 노란색 오일인 102 mg의 ((2S,5R)-5-(클로로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 이성질체 B(이론치의 48%)를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95-3.53 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 146.2, 140.9, 131.5, 129.4, 83.0, 81.1, 72.8, 31.3, 30.5, 22.8.
실시예 4: (2S,5R)-5-(브로모메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00030
실험: PTFE 코팅된 테프론 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 200 mg의 5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 A(0.698 mmol), 1 mL의 피리딘(12.4 mmol), 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 16" 바늘을 통해 아르곤 유입구와 연결하고 플라스크를 대략 -10℃로 측정되는 포화된 염수/얼음 조에 침지하였다. 아르곤 하에서 교반하면서, 72 μL의 포스포러스 트리브로마이드(0.768 mmol)를 주사기를 이용하여 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가 2시간 동안 이 온도에서 교반하고, 이후 얼음을 제거하고, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 과량의 포스포러스 트리브로마이드를 몇 방울의 물로 냉각(quenching)하고, 잔여 용매 및 피리딘을 이어서 감압 하에서 제거하고, 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해된 붉은색 오일을 수득하였고, 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼 상에 부었다. 농축 후 무색 오일인 81 mg의 ((2S,5R)-5-(브로모메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 이성질체 B(이론치의 33%)를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.95-3.53 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 146.2, 141.0, 131.5, 129.5, 82.8, 80.3, 40.2, 31.3, 30.5, 22.8.
실시예 5: (2R,5S)-5-(((에틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸헥사노에이트 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00031
실험: 테프론 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 250 mg의 A(1.11 mmol), 헥사노익산(1.22 mmol), 40 mg의 인듐 트리플레이트(0.055 mmol) 및 25 mL의 톨루엔을 채웠다. 이어서 플라스크에 딘-스타크 장치 (Dean-Stark apparatus)를 설치하고 세게 교반하면서, 24시간에 걸쳐 혼합물을 환류시켰다. 이 시간 후 고형물을 여과하고, 유기 잔여물을 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하고, 이어서 제거하였다. 꺼낸 수상(water phase)을 10 mL 부피의 톨루엔 하나와 혼합하고 그것으로 추출하였다. 톨루엔 층을 통합시키고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 노란색 검(gum)을 수득하였다. 이 물질을 이어서 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 미리 포장된 실리카 겔 칼럼에 충진하였고, 농축 후 211 mg의 B(이론치의 59%)와 입체이성질체(TLC Rf 약 0.42, 헥산 중 40% 에틸아세테이트)를 헥산 용리액 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피와 세륨 몰리브데이트 가시화로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.44-4.42 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.36 (q, 2H), 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 7H), 0.87 (t, J = 5.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 172.1, 84.2, 83.6, 82.8, 81.4, 73.6, 62.8, 47.1, 35.0, 33.8, 33.2, 31.3, 30.2, 23.7, 14.6, 8.3. B의 수율에 따른, 스크리닝된 금속 트리플레이트에 대한 촉매 활성 순서는 다음과 같았다: 각각 49%, 59%, 72%, 83%, 91%의 대응 수율을 갖는 Al<In<Bi<Sn<Ga.
실시예 6: ((2S,5R)-5-포르밀테트라하이드로푸란-2-일)메틸벤젠설포네이트 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00032
실험: 테프론 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 250 mg의 A(0.918 mmol), 400 mg의 DMP(0.922 mmol), 및 10 mL의 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 혼합물을 4시간 동안 세게 교반하였고, 이 시간 후 분취액을 꺼내서 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 및 13C NMR (100 MHz, CDCl3)로 분석하였다. 2개의 스펙트럼은 각각 9.54 및 200.1 ppm에서 강력한 고주파 신호를 분명히 보여주었고, 이것은 알데하이드의 존재를 제시한다. 고형물을 여과하고, 투과액(permeate)을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 충진하였고, 농축 후 흰색 고형물인 111 mg의 B(이론치의 45%)를, 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피와 UV-Vis 조사로 수득하였다. 1H NMR 분석 (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 9.54 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.78-7.75 (m 4H), 4.55 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 200.1, 150.3, 135.2, 131.1, 129.3, 96.0, 83.8, 73.3, 28.5, 26.9.
Ⅱ. THF 비스메틸렌 디설포네이트의 단일 및 이중 치환 변형체들
실시예 1: (2R,2'R)-3,3'-((((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(설페인-디일))비스(2-아세트-아미도프로피온산) 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00033
실험: 자석 교반 바를 구비한 건조된, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 A(0.252 mmol), 83 mg의 N-아세틸-L-시스테인(0.504 mmol), 500 μL의 트리에틸아민 및 7 mL의 건조된 DMSO를 채웠다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 과량의 용매는 진공 증류로 제거하고 결과물인 베이지색 고형물을 최소량의 아세톤에 용해시키고, 이어서 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 충진하였고, 농축 후 41 mg(이론치의 39%) 중량의 베이지색 고형물인 표제 화합물 B를, 헥산/에틸 아세테이트/아세톤을 용리액으로 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피와 세륨 몰리브데이트 가시화로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO, 시스 이성질체) δ (ppm) 146.4, 141.3, 129.1, 128.0, 127.2, 108.2, 57.2, 51.3, 43.1, 33.0, 32.7, 21.7.
실시예 2: (2R,5S)-2,5-비스(플루오로메틸)테트라하이드로푸란 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00034
실험: 자석 교반 바를 구비한 건조된, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 A(0.252 mmol), 112 mg의 CsF(0.756 mmol), 및 5 mL의 건조된 DMSO를 채웠다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 용액을 50 mL 분리용 플라스크로 옮기고, 10 mL의 메틸렌 클로라이드와 10 mL의 물로 희석시키고, 충분히 분배하였다. 유기층을 제거하고, 수성층을 세 개의 5 mL 부피의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기상을 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일을 생성하였다. 이 물질을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 충진하였고, 농축 후 30 mg(이론치의 88%) 중량의 흐린 노란색 오일인 표제 화합물 B를, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피와 세륨 몰리브데이트 가시화로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 4.34 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, 시스 이성질체) δ (ppm) 89.1, 80.3, 30.4.
실시예 3은 표제 화합물의 비티히(Wittig)(포스포늄)염을 향한 실시가능한 합성 경로를 나타낸다.
실시예 3: (((2R,5S)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)트리펜-일포스포늄 메탄설포네이트 및 이성질체 B의 합성
Figure pct00035
실험: PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mg의 (테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌)디메탄설포네이트 (0.173 mmol), 45 mg의 트리페닐포스핀(0.173 mmol), 및 5 mL의 무수 클로로포름을 채웠다. 플라스크에 콘덴서를 장착하고, 교반하면서, 용액을 하룻밤 환류하기 위해 가열하였다. 이 시간 후, 결과물인 진노란색 용액을 실온까지 냉각하고, 5 mL의 무수 디에틸에테르로 희석시켰다. 에테르의 첨가로 흰색 고형물을 침전시켰고, 그것을 여과하고 10 mL 이상의 에테르로 세척하였다. 하룻밤 건조 후, 무색 플레이트들을, 86 mg(이론치의 90%) 중량의 B로 하였다. 분석 샘플은 에탄올/디에틸에테르(1:3)으로 재결정화시켜서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 시스 이성질체) δ (ppm) 7.46-7.44 (m, 15H), 4.20 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO, 시스 이성질체) δ (ppm) 136.1, 133.7, 132.9, 119.6, 83.1, 80.2, 70.9, 54.2, 46.1, 38.9, 32.1, 30.7.
C. FDM 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트
실시예 1: (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄설포네이트 B의 합성
Figure pct00036
실험: 1/2"x 1/8"테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 오븐 건조된, 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 250 mg의 FDM A(1.95 mmol), 472 μL 의 피리딘(약 3eq.) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 바늘을 아르곤 유입구와 연결하고 플라스크를 포화된 염수/얼음 조(-10℃)에 침지하였다. 아르곤 장막 하에서 교반하면서, 328 μL의 트리플릭 무수물(1.95 mmol)을 주사기를 통해 10분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 플라스크를 얼음 조에서 꺼내고, 실온까지 가온하고, 3시간 더 계속 반응시켰다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 비교를 위해 THF 디올 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.63 (FDM 디-트리플레이트), Rf2 = 0.30 (FDM 모노-트리플레이트), 및 Rf = 0 (미반응 FDM)을 나타내는 3개의 구별되는 점을 나타냈다. 이 시점에 반응이 종결되었고 잔여용액을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 연 베이지색 고형물(이론치의 36%)인 182 mg의 (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸 트리플루오로메탄-설포네이트 B를 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 이용한 구배 플래시 크로마토그래피와 세륨 몰리브데이트 가시화로 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.4 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (broad, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.0, 152.8, 119.2, 109.4, 108.6, 70.4, 65.2.
실시예 2: (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸-4-메틸벤젠-설포네이트 B의 합성
Figure pct00037
실험: 1/2"x 1/8"테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 오븐 건조된, 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 300 mg의 FDM A(2.34 mmol), 566 μL 의 피리딘(약 3eq.), 3 mg의 DMAP(1 mol%), 446 mg의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.34 mmol) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 균일 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 비교를 위해 THF 디올 출발 물질 유래 점 (spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.69(FDM 디-토실레이트), Rf2 = 0.31 (FDM 모노-토실레이트), 및 Rf = 0 (미반응 FDM)을 나타내는 UV-Vis에 의해 3개의 구별되는 점을 나타냈다. 이 시점에 반응이 종결되었고 잔여용액을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 연 베이지색 고형물(이론치의 42%)인 279 mg의 (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 B를 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로 이용한 구배 플래시 크로마토그래피와 UV-Vis 조명으로 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz), 4.68 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (broad, 1H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 155.0, 152.8, 141.5, 140.2, 132.0, 127.6, 119.2, 109.4, 108.6, 64.1, 8.9, 22.5.
실시예 3: 푸란-2,5-디일비스(메틸렌) 비스(트리플루오로메탄설포네이트) B의 합성
Figure pct00038
실험: 1/2"x 1/8"테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 오븐 건조된, 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 200 mg의 FDM A(1.56 mmol), 378 μL의 피리딘(약 3eq.) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 바늘을 아르곤 유입구에 부착하고 플라스크를 포화된 염수/얼음 조(-10℃)에 침지하였다. 아르곤 장막 하에서 교반하면서, 주사기를 통해 550 μL의 트리플릭 무수물(3.28 mmol)을 15분 동안 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 플라스크를 얼음 조에서 옮기고, 실온까지 가온하고, 2.5 시간 이상 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 비교를 위해 FDM 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.63(FDM 디트리플레이트)를 나타내는 1개의 구별되는 점을 나타냈다. 어떤 밴드도 기준선에서 관찰되지 않았고(Rf = 0), 이것은 FDM이 모두 전환되었다는 것을 나타낸다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 6.42 (s, 2H), 4.81 (s, 4H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 154.71, 120.22, 108.91, 64.02.
실시예 4: 푸란-2,5-디일비스(메틸렌)디메탄설포네이트 B의 합성
Figure pct00039
실험: 1/2"x 1/8"테이퍼형 PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한 오븐 건조된, 25 mL 단일 목 둥근 바닥 플라스크에 225 mg의 FDM A(1.76 mmol), 425 μL 의 피리딘(약 3eq.), 5 mg의 DMAP(2 mol%) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 목을 고무 격막으로 막고 바늘을 아르곤 유입구에 부착하였다. 아르곤 장막 하에서 교반하면서, 주사기를 통해 286 μL의 메실 클로라이드(3.70 mmol)을 15분 동안 적가하고 3시간 더 반응을 계속하였다. 이 시간 후, 분취액을 옮기고 비교를 위해 FDM 출발 물질 유래 점(spot)에 인접한 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트에 일부를 스팟했다. 상기 플레이트를 100% 에틸 아세테이트 용리액을 이용하여 전개하였고, 세륨 몰리브데이트로 염색한 후, 생성 혼합물은, Rf1 = 0.57(FDM 디메실레이트)를 나타내는 1개의 구별되는 점을 나타냈다. 어떤 밴드도 기준선에서 관찰되지 않았고(Rf = 0), 이것은 FDM이 모두 전환되었다는 것을 나타낸다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 6.32 (s, 2H), 4.55 (s, 4H), 3.31 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 152.24, 106.62, 63.77, 39.1.
D. FDM 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트의 유도체
Ⅰ. 비스메틸렌 FDM 모노설포네이트의 변이체
실시예 1: (5-((벤질티오)메틸)푸란-2-일)메탄올 B의 합성
Figure pct00040
실험: 테프론 자석 교반 바를 구비한 단일 목, 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 200 mg의 (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 A(0.708 mmol), 100 μL의 벤질 메르캅탄(0.850 mmol), 294 mg의 포타슘 카보네이트(2.12 mmol) 및 10 mL의 무수 디메틸설폭시드를 채웠다. 플라스크에 콘덴서를 장착하고, 교반하면서, 혼합물을 하룻밤 동안 100℃까지 가열하였다. 이 시간 후, 용액을 50 mL 분리용 깔때기로 옮기고, 10 mL의 메틸렌 클로라이드와 10 mL의 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고, 물로 3번 세척하고, 이후 무수 소듐 설페이트로 건조시켰다. 잔여 갈색 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드로 희석하고 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 충진하였고, 여기서 연한 노란색 고형물(이론치의 79%)인 132 mg의 (5-((벤질티오)메틸)푸란-2-일)메탄올 B를 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 크로마토그래피로 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.44 (broad, 1H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 152.8, 150.9, 140.5, 129.0, 128.7, 128.0, 109.2, 108.7, 59.0, 34.8, 32.1.
실시예 2: (5-(플루오로메틸)푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 B의 제조
Figure pct00041
실험: PTFE 코팅된 자석 교반 바를 구비한, 단일 목 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 300 mg의 (5-(하이드록시메틸)푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 A(1.45 mmol) 및 10 mL의 무수 메틸렌 클로라이드를 채웠다. 이어서 플라스크를 포화된 염수/얼음 조(약 -10℃)에 침지하고, 교반하면서, 주사기를 통해 384 μL의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST, 2.91 mmol)을 30분 동안 적가하였다. 이어서 얼음을 제거하고 혼합물은 하룻밤 동안 실온을 유지하였다. 이 시간 후, 몇 방울의 물을 주의하여 첨가하여 잔여 DAST를 냉각하고, 결과 용액을 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 직접 부었고, 여기서 무색 오일(이론치의 28%)인 85 mg (5-(플루오로메틸)푸란-2-일)메틸 메탄설포네이트 B를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피로 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 152.9, 150.7, 108.6, 107.6, 87.0, 61.2, 40.4.
Ⅱ. 비스메틸렌 FDM 모노설포네이트의 변이체
실시예 1: N,N'-(푸란-2,5-디일비스(메틸렌))비스(1-페닐메탄아민) B의 합성
Figure pct00042
실험: 자석 교반 바를 구비한, 건조된, 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 A(0.255 mmol), 56 μL의 벤질아민(0.510 mmol), 73 μL의 트리에틸아민(TEA, 0.510 mmol) 및 5 mL의 건조 THF를 채웠다. 플라스크에 아르곤 거품기와 연결된 환류 콘덴서를 부착하고, 세게 교반하면서, 혼합물을 50℃로 만들고 하룻밤 유지하였다. 다음날 아침, 열을 제거하고, 용액을 실온까지 냉각하고, 과량의 용매를 고진공 하에서 제거하였다. 결과물인 노란색 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 부었고, 여기서 농축 후 62 mg 중량의 무색 오일(이론치의 80%)인 표제 화합물 B(100% 에틸아세테이트로 용리함)를 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피 및 UV-Vis 조사로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.36-7.30 (m, 6H), 7.20 (m, 4H), 6.16 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.69 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 146.4, 141.3, 129.1, 128.0, 127.2, 108.2, 57.2, 51.3.
실시예 2: 2,5-비스(4-메톡시벤질)푸란 B의 합성
Figure pct00043
실험: 자석 교반 바를 구비한, 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 100 mg의 A(0.255 mmol) 및 5 mL의 건조 THF를 채웠다. 플라스크를 염수/얼음 조(-10℃)에 침지하고, 아르곤 거품기에 부착된 고무 격막으로 막고, 아르곤 하에서 교반하면서, 510 μL의 (4-메톡시벤질)마그네슘 브로마이드(0.510 mmol, 디에틸 에테르 중 1M)을 적가하였다. 첨가 후, 플라스크를 얼음 조에서 옮기고 실온까지 가온하였고, 1시간 더 교반을 지속하였다. 이 시간 후, 고형물을 여과하고 과량의 THF를 진공 하에서 제거하였다. 결과물인 오일을 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 미리 만들어진 실리카 겔 컬럼에 충진하고, 여기서 농축 후 연한 황갈색 고형물(이론치의 68%)인 53 mg의 표제 화합물 B(4:1 헥산/에틸 아세테이트에서 용리함)을 헥산/에틸 아세테이트 용리액을 이용하는 구배 플래시 크로마토그래피 및 및 UV-Vis 조사로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.55 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.2, 155.1, 131.2, 127.7, 112.9, 56.7, 36.9.
본 발명은 일반적으로 및 실시예에 의해 상세하게 기술되었다. 본 발명이 구체적으로 개시된 실시형태에 반드시 제한되지는 않지만, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는, 현재 공지되어 있거나 개발될 수 있는, 다른 균등한 성분들을 포함하여, 아래의 청구항들 또는 그것들의 균등물에 의해 정의되는, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변경 및 변형이 가능하다고 당업자는 이해한다. 따라서, 변경들이 본 발명의 범위를 달리 벗어나지 않는다면, 상기 변경들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (26)

  1. 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄(HMF)의 환원 산물을, 설포네이트 종 및 1) 친핵성 염기 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나의 시약과 접촉시키는 것을 포함하는 퓨라닉 설포네이트 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 HMF 환원 산물은 a) 푸란-2,5-디메탄올(FDM) 또는 b) 2,5-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란(bHMTHF) 중 어느 하나인, 방법.
  3. 2,5-비스-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란(bHMTHF)을, 적어도 설포네이트 종 및 1) 친핵성 염기, 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나의 시약과 접촉시켜서 제조되는 THF 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트 화합물.
  4. 1) 친핵성 염기, 또는 2) 비-친핵성 염기와 친핵체의 조합 중 어느 하나 의 존재 하에서, 푸란-2,5-디메탄올(FDM)을 적어도 설포네이트 종과 접촉시켜서 제조되는 푸란 비스메틸렌 모노 및 디설포네이트 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 설포네이트 종은 메실레이트(메탄설포네이트), 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 에실레이트(에탄설포네이트), 및 베실레이트(벤젠설포네이트) 중 적어도 하나인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친핵성 염기는 적어도 피리미딘, 디메틸-아미노피리딘, 이미다졸, 피롤리딘, 및 모르폴린인, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 힌더드 아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디부틸아민, 카보네이트 염, 비카보네이트 염, 및 아세테이트염 중 적어도 하나인, 방법.
  8. 제1항 또는 제3항에 따라 제조된 설포네이트 화합물로서, 상기 설포네이트 화합물은 THF-비스메틸렌 모노설포네이트인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제3항에 따라 제조된 설포네이트 화합물로서, 상기 설포네이트 화합물은 THF-비스메틸렌 디설포네이트인, 화합물.
  10. 제1항 또는 제4항에 따라 제조된 설포네이트 화합물로서, 상기 설포네이트 화합물은 푸란-비스메틸렌 모노설포네이트인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제4항에 따라 제조된 설포네이트 화합물로서, 상기 설포네이트 화합물은 푸란-비스메틸렌 디설포네이트인, 화합물.
  12. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 1차 유도체 화합물:
    a. 2((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-((터트-부톡시카보닐)아미노)-부타노에이트
    Figure pct00044
    ;
    b. ((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-((터트-부톡시카보닐)아미노)-부타노에이트
    Figure pct00045
    ; 및
    c. ((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-((터트-부톡시카보닐)아미노)-부타노에이트
    Figure pct00046
    .
  13. 제12항에 따른 상기 1차 유도체 화합물로부터 만들어진 2차 유도체 화합물로서, 상기 2차 유도체 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 2차 유도체 화합물:
    a. 4-(((2R,5S)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-옥소부탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
    Figure pct00047
    ;
    b. 4-(((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-옥소부탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
    Figure pct00048
    ; 및
    c. 4-(((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-4-옥소부탄-1-아미늄 2,2,2-트리플루오로아세테이트
    Figure pct00049
    .
  14. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. 소듐 (2R,5S)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카복실레이트
    Figure pct00050
    ;
    b. 소듐 (2S,5S)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카복실레이트
    Figure pct00051
    ; 및
    c. 소듐 (2R,5R)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카복실레이트
    Figure pct00052
    .
  15. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. ((2R,5S)-5-(((에틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 헥사노에이트
    Figure pct00053
    ;
    b. ((2S,5S)-5-(((에틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 헥사노에이트
    Figure pct00054
    ; 및
    c. ((2R,5R)-5-(((에틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 헥사노에이트
    Figure pct00055
    .
  16. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. ((2S,5R)-5-포르밀테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤젠설포네이트
    Figure pct00056
    ;
    b. ((2S,5S)-5-포르밀테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤젠설포네이트
    Figure pct00057
    ; 및
    c. ((2R,5R)-5-포르밀테트라하이드로푸란-2-일)메틸 벤젠설포네이트
    Figure pct00058
    .
  17. THF-비스메틸렌 디설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. ((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)-비스(메틸렌) 비스(4-((터트 -부톡시카보닐)아미노)부타노에이트)
    Figure pct00059
    ; 및
    b. ((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)-비스(메틸렌) 비스(4-((터트-부톡시카보닐)아미노)부타노에이트)
    Figure pct00060
    .
  18. 제17항의 상기 1차 유도체 화합물로부터 만들어진 2차 유도체 화합물로서, 상기 2차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 2차 유도체 화합물:
    a. 4,4'-((((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-옥소부탄-1-아미늄) 2,2,2-트리플루오로아세테이트
    Figure pct00061
    ; 및
    b. 4,4'-((((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-옥소부탄-1-아미늄) 2,2,2-트리플루오로아세테이트
    Figure pct00062
    .
  19. THF-비스메틸렌 디설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. (2R,2'R)-3,3'-((((2R,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))-비스(설페인디일))-비스(2-아미노프로피온산)
    Figure pct00063
    ; 및
    b. (2R,2'R)-3,3'-((((2S,5S)-테트라하이드로푸란-2,5-디일)비스(메틸렌))비스(설페인디일))비스(2-아미노프로피온산)
    Figure pct00064
    .
  20. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. (R)-2-아미노-3-((((2S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)티오)프로피온산
    Figure pct00065
    ;
    b. (R)-2-아미노-3-((((2R,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)티오)프로피온산
    Figure pct00066
    ; 및
    c. (R)-2-아미노-3-((((2S,5S)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)티오)프로피온산
    Figure pct00067
    .
  21. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. ((2R,5S)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올
    Figure pct00068
    ;
    b. ((2S,5S)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올
    Figure pct00069
    ; 및
    c. ((2R,5R)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메탄올
    Figure pct00070
    .
  22. THF-비스메틸렌 디설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. (2R,5S)-2,5-비스(플루오로메틸)테트라하이드로푸란
    Figure pct00071
    ; 및
    b. (2S,5S)-2,5-비스(플루오로메틸)테트라하이드로푸란
    Figure pct00072
    .
  23. THF-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. ((2R,5S)-5-(클로로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00073
    ;
    b. ((2R,5R)-5-(클로로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00074
    ;
    c. ((2S,5S)-5-(클로로메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00075
    ;
    d. ((2R,5S)-5-(브로모메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00076
    ;
    e. ((2R,5R)-5-(브로모메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00077
    ; 및
    f. ((2S,5S)-5-(브로모메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
    Figure pct00078
    .
  24. THF-비스메틸렌 디설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 포스포늄 염인, 1차 유도체 화합물:
    a. (((2S,5R)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트
    Figure pct00079
    ;
    b. (((2R,5R)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트
    Figure pct00080
    ; 및
    c. (((2S,5S)-5-(((메틸설포닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)메틸)트리페닐포스포늄 메탄설포네이트
    Figure pct00081
    .
  25. 푸란-비스메틸렌 모노설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. (5-((벤질티오)메틸)푸란-2-일)메탄올
    Figure pct00082
    ; 및
    b. (5-(오로메틸)-2-) 설포네이트
    Figure pct00083
    .
  26. 푸란-비스메틸렌 디설포네이트로부터 만들어진 1차 유도체 화합물로서, 상기 1차 유도체 화합물은 다음 중 적어도 하나인, 1차 유도체 화합물:
    a. N,N'-(푸란-2,5-디일비스(메틸렌))-비스(1-페닐메탄아민),
    Figure pct00084
    ; 및
    b. 2,5-비스(4-메톡시벤질)푸란,
    Figure pct00085
    .
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