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KR20160083950A - N-(4-클로로-2-하이드록시-3-((3s)-3-피페리디닐설포닐)페닐-n′-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염 - Google Patents

N-(4-클로로-2-하이드록시-3-((3s)-3-피페리디닐설포닐)페닐-n′-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염 Download PDF

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KR20160083950A
KR20160083950A KR1020167015530A KR20167015530A KR20160083950A KR 20160083950 A KR20160083950 A KR 20160083950A KR 1020167015530 A KR1020167015530 A KR 1020167015530A KR 20167015530 A KR20167015530 A KR 20167015530A KR 20160083950 A KR20160083950 A KR 20160083950A
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KR
South Korea
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disease
disorder
compound
cxcr2
treatment
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167015530A
Other languages
English (en)
Inventor
프란시스 도미닉 샌더슨
사라흐 메리 밸런스
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
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Abstract

N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아인 화합물의 하이드로브로마이드 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 조합물 및 의약, 및 이들의 제조 방법. 본 발명은 또한 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 의약의 용도에 관한 것이다.

Description

N-(4-클로로-2-하이드록시-3-((3S)-3-피페리디닐설포닐)페닐-N′-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염 {HYDROBROMIDE SALT OF N-(4-CHLORO-2-HYDROXY-3-((3S)-3-PIPERIDINYLSULFONYL)PHENYL-N'-(3-FLUORO-2-METHYLPHENYL)UREA}
본 발명은 신규한 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 조합물 및 의약, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환의 치료에서 상기 화합물, 조합물, 조성물 및 의약의 용도에 관한 것이다.
CXCR2는 상해 부위로의 호중구의 모집과 관련된 것으로 공지된 성장 조절된 종양유전자 알파, 베타 및 감마 (GROα,β,γ 또는 CXCL1,2,3) 및 인터류킨-8 (IL-8, CXCL8)을 포함하는 Glu-Leu-Arg (ELR) 모티프를 공유하는 많은 케모카인에 대한 잘 특성규명된 G-단백질 커플링된 수용체이다 [Reutershan, J. (2006) Drug News Perspect 19:615-623]. CXCR2는 주로 호중구 (PMN)에서 발현되나, 그 밖의 백혈구는 물론 예컨대, 단핵구에서도 발현될 수 있다. CXCR2의 길항작용은 임상전 및 인간 둘 모두에서 LPS, 담배 연기 또는 오존 노출과 같은 자극에 반응하여 폐로의 PMN 모집을 차단하는데 효과적인 것으로 입증되었다 [Thatcher TH (2005) Am Jour Phys Lung Cell Mol Phys 289:L322-L328; Reutershan J (2006) J Clin Invest 116:695-702]. [Holz O, Khalilieh S, Ludwig-Sengpiel A, Watz H, Stryszak P, Soni P, Tsai M, Sadeh J, Magnussen H.] SCH527123 즉, 신규한 CXCR2 길항제는 건강한 대상체에서 오존-유발된 호중구증가를 억제한다. [Eur Respir J 2010; 35:564-570 Lazaar AL, Sweeney LE, MacDonald AJ, Alexis NE, Chen C, Tal-Singer R.]. SB-656933 즉, 신규한 CXCR2 선택성 길항제는 인간에서 생체외 호중구 활성화 및 오존-유발된 기도 염증을 억제한다. [Br. J. Clin. Pharmacol. 72:282-293 (2011)]. CXCR2와 이의 다양한 케모카인 리간드 간의 상호작용의 선택적 길항작용은 다발성 질환의 진행에 기여하는 기저 염증을 감소시키기 위한 잠재적인 전략을 제공한다 [Chapman RW, Phillipsa JE, Hipkina RW, Currana AK, Lundella D and Fine JS.]. 폐 질환 치료를 위한 CXCR2 길항제.
[Pharmacol. Ther. 2009; 121(1): 55-68. (호흡기 질환을 갖는 환자의 예비 연구에서 입증된 바와 같음) (Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, O'Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study Investigators]. 중증 천식 및 가래 중성구를 갖는 환자에서 CXCR2 길항제의 안정성 및 효율: 무작위의 플라세보 조정된 임상 실험. [Clin Exp Allergy 2012; 42:1097-2103) Rennard SI, Dale DC, Donohure JF, Kanniess F, Magnussen H, Sutherland ER, Watz H, Lu S, Stryszak P, Rosenberg E, Staudinger H.]. CXCR2 길항제 MK-7123 - 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 상 2 개념 증명 실험. [Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:A6071.].
ELR 모티프를 갖는 CXC 케모카인 (예를 들어, CXCL1/GROα, CXCL8/IL-8)은 다중 기관 환경에서 병태를 매개하는 염증 세포의 모집에 중요하다. 병태는 예를 들어, 활성화된 호중구로부터 부적절하게 배출된 가수분해 효소 및 반응성 산소 종에 관한 것이다. 다른 한편으로, 대부분의 박테리아 감염 동안, 이러한 케모카인 반응은 중요한 제 1 방어선을 대표하나, 심지어 여기에서 ELR+ CXC 케모카인 반응은 CXCR1 및 CXCR2 수용체를 디스플레이하는 염증 세포를 활성화시키는 이들의 능력을 통해 병태를 악화시킬 수 있다. 많은 환경에서 이들 케모카인 반응의 대단한 중요성에도 불구하고, 염증 세포 반응은 흥미로운 ELR+ 케모카인을 차단하는 치료학적 도구의 확인이 이롭다는 점에 충분히 손상을 입힌다.
ELR 케모카인은 화학주성을 일으키며 이들의 CXCR1 및 CXCR2 수용체를 통해 염증 세포를 활성화시킨다. CXCR1은 CXCL8 및 CXCL6에 특이적인 반면, CXCR2는 높은 친화도로 CXCL8에 결합하나 또한 다소 더 낮은 친화도로 CXCL1, CXCL5 및 CXCL6에 결합한다. 인간 CXCR1 또는 CXCR2로 형질감염된 세포 주에서 CXCL8 시그널링은 대등한 화학주성 반응을 유발시킨다. 호중구 세포질 자유 Ca++는 변화하며, CXCL8에 대한 반응에서 세포 탈과립은 또한 두 수용체 모두에 의해 매개되나, 포스포리파제 D의 호흡 터짐 및 활성화는 보고된 바에 따르면 CXCR1에 독점적으로 의존적이다. 다른 한편으로, CXCR1은 아닌 CXCR2의 비-펩티드 길항제는 CXCL8-매개된 호중구 화학주성에 대항하나 세포 활성화에는 그렇지 않은 것으로 보고되었다. 최종적으로, 케모카인이 염증 반응 동안 가장 빈번하게 과다하게 발현된다는 많은 증거가 존재한다.
WO 2007/124424는 화합물 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아, 및 거울상이성질체 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아를 포함하는, IL-8에 의해 매개된 질병 상태의 치료에 유용한 화합물을 기술한다.
본 분야에서는 CXCR2를 길항작용시킬 수 있는 화합물에 대한 치료제가 여전히 요구된다.
발명의 요약
한 양태에서, 신규한 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염, 특히 거울상이성질체 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염 (본 화합물)이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료법 특히, CXCR2 길항체가 필요한 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료학적 유효량의 본 화합물을 투여하는 것을 포함하여, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, CXCR2 길항제가 필요한 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서 본 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서, 치료법 특히, CXCR2 길항제가 필요한 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 본 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 치료학적 유효량의 조합물을 CXCR2 길항제가 필요한 또는 질환의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하여, CXCR2 길항제가 필요한 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, CXCR2 길항제가 필요한 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
추가의 양태에서, 치료학적 유효량의 본 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유동물 특히, 인간에서 IL8의 이의 수용체로의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다.
도면 목록
도 1: HBr 염은 낮은 위 pH에서 겔링 없이 향상된 용해율을 제시한다.
도 2: HBr 염은 상승된 위 pH에서 가장 큰 용해율 제공한다.
발명의 상세한 설명
하이드로브로마이드 염이 자유 염기와 비교하여, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)을 치료하는데 특히 적합하게 하는 이점을 입증함을 발견하였다.
특히, 하이드로브로마이드 염은 자유 염기와 비교하여 더 높은 pH에서 개선된 용해도 및 용해 프로파일을 입증한다. 많은 COPD 환자는 또한 양성자 펌프 억제제를 취하고 따라서 평균 위 pH보다 높은 pH를 가질 수 있다. 따라서, 이러한 환자는 다른 건강한 환자와 동일하게 자유 염기로의 노출을 수용하지 않을 것이며, 따라서 하이드로브로마이드 염의 증가된 용해도 및 용해는 이러한 환자에서의 노출을 증가시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 예를 들어, 조사원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시킬 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양이 투여되지 않은 상응하는 대상체와 비교하여, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도에서의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 이러한 용어는 또한, 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 이의 범위내에 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비와 비례하는, 과도한 독성, 자극, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투약 형태를 지칭한다.
본 화합물은 용매화된 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서 화학식 (I)의 화합물 또는 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합물을 지칭한다. 본 발명의 목적에 있어서 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 간섭할 수 없다. 당업자는 약제학적으로 허용되는 용매화물이 결정질 화합물에 대해 형성될 수 있으며 여기에서 용매 분자는 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입됨을 이해할 것이다. 혼입된 용매 분자는 물 분자 또는 비수성 예컨대, 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트 분자일 수 있다. 물 분자가 혼입된 결정질 격자는 전형적으로 "수화물"로서 언급된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, 본 화합물은 반수화물이다.
본 화합물은 다형성으로서 공지된 특징인 하나 초과의 형태로 결정화시킬 수 있는 능력을 지닐 수 있으며, 이러한 다형성 형태 ("다형체")가 본 발명의 범위 내에 있음이 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 이 둘 모두를 변화시키는 반응으로서 발생할 수 있으며, 또한 결정화 공정에서의 변형으로부터 발생할 수 있다. 다형체는 당해 기술에서 공지된 다양한 물리적 특징 예컨대, x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해 구별될 수 있다.
치료법에 사용하기 위해, 본 화합물이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 약제 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 본 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물의 기타 성분들과 양립가능하며 이의 수령체에 해롭지 않다는 점에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다. 약제 조성물은 본원에 기술된 임의의 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
약제 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투약 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 하위-투여량 (sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 따라서, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 또는 그 초과로 투여될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 조제 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제 조성물은 임의의 적합한 경로 예를 들어, 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비내, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 조성물은 조제 기술 분야에 공지된 임의의 방법 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 연합되게 함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제 조성물은 별개의 단위체 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 휘프; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여에 있어서, 활성 약물 구성요소는 경구의 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 및 기타 등등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고 유사하게 제조된 약제학적 담체 예컨대, 식용성 탄수화물 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기술된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 형성된 젤라틴 시스를 충전시킴으로써 제조된다. 활주제 및 윤활제 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트가 또한 첨가되어 캡슐이 분해될 때 의약의 유효성을 증가시킬 수 있다.
게다가, 요망되는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 활주제, 윤활제, 감미제, 향미제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 중에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 슈가 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대, 아카시아, 트래거캔트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 기타 등등을 포함한다. 이러한 투약 형태로 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 기타 등등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 및 기타 등등을 포함한다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하거나 과립화시키거나 또는 슬러깅시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 정제로 가압시킴으로써 제형화될 수 있다. 분말 혼합물은 적합하게는 분쇄된 화합물을 상기 기술된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 선택적으로 결합제 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제 예컨대, 파라핀, 재흡수 가속화제 예컨대, 사차 염 및/또는 흡수제 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대, 셀룰로스 또는 폴리머 물질의 용액, 시럽, 전분 페이스트 또는 아카시아 점액으로 습윤화시키고 스크린을 통과하게 함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기기를 통해 진행될 수 있으며, 생성물은 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 윤활제 처리되어 정제로 스티킹되는 것을 방지하여 스테아르 산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 다이를 형성한다. 그 후, 윤활제 처리된 혼합물은 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되고 과립화 또는 슬러깅 단계 없이 바로 정제로 압축될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 슈가 또는 폴리머 물질의 코팅 및 왁스의 연마 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이러한 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투약을 구별할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 화합물은 N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염의 모든 용매화물, 복합물, 다형체, 방사성라벨링된 유도체를 포함한다.
경구 유체 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르는 단위 투약 형태로 제조되어 해당 정량이 소정량의 화합물을 함유하게 할 수 있다. 시럽은 적합한 향미 수용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 알콜 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비-독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀션화제 예컨대, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료, 및 기타 등등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투약 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어, 폴리머, 왁스 또는 기타 등등에 미립자 물질을 코팅 또는 매몰시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 리포좀 전달 시스템 예컨대, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 포스포리피드 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약제 조성물은 연장된 기간 동안 수령체의 표피와 밀접하게 접촉 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직 예를 들어, 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는, 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수화성 연고 베이스와 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 약제 조성물은 점안액을 포함하며 여기에서 활성 성분은 적합한 담체 특히, 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된다.
입으로의 국소 투여에 적합한 약제 조성물은 로젠지, 파스틸 (pastill) 및 구세액을 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제 조성물은 좌약 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
비 또는 흡입 투여를 위한 투약 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁 적제, 겔 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있다.
질 투여에 적합한 약제 조성물은 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분무 포뮬레이션으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제 조성물은 조성물이 의도된 수령체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 항-산화제, 완충제 및 정균제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주입액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 컨테이너 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균액 담체 예를 들어, 주입수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특정하게 언급된 성분들 이외에, 조성물은 해당 제형 유형과 관련된 당해 기술에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 화합물의 치료학적 유효량은 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료가 요망되는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 많은 인자에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량일 것이다. 특히, 치료될 대상은 포유동물 특히, 인간이다.
제제는 일일 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 1일 당 단일 투여로 또는 전체 1일 용량은 동일하도록 1일당 다수 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 하위-용량으로 제공될 수 있다.
본 화합물에 대해 본원에 기재된 모든 이용 방법에 있어서, 일일 경구 투약 요법은 바람직하게는, 약 0.01 내지 약 80 mg/전체 체중 kg일 것이다. 일일 비경구 투약 요법은 약 0.001 내지 약 80 mg/전체 체중 kg이다. 일일 국소 투약 요법은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는, 2 또는 3회 투여되는, 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg일 것이다. 1일 흡입 투약 요법은 바람직하게는, 1일 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg일 것이다. 또한, 본 발명의 화합물의 개별 투약의 최적의 양 및 간격이 치료될 질환의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이며, 이러한 최적의 것은 통상적인 기법에 의해 결정될 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 또한, 치료의 최적의 과정 즉, 규정된 날 수 동안 1일 당 주어진 본 발명의 화합물의 투여 횟수는 치료 결정 평가의 통상적인 과정을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 상기 모두는 자유 염기의 양에 관한 것이다.
본 화합물은 인간 또는 기타 포유동물에서 CXCR2 길항제가 필요한 임의의 질병 상태의 예방학적 또는 치료학적 치료를 위한 의약의 제조에 유용하다.
따라서, 본 발명은 CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 유효량의 본 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
CXCR2 길항제가 필요한 많은 질병 상태가 존재한다. 케모카인 매개된 질병은 건선, 아토피 피부염, 골 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 뇌졸증, 패혈 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 네거티브 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편대숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식 거부, 말라리아, 재협착, 혈관신생, 죽상경화증, 뼈다공증, 치은염, 바이러스 질환 예컨대, 리노바이러스 또는 비바람직한 조혈 줄기 세포 방출을 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 성인 호흡곤란 증후군의 치료에 유용하다.
바람직하게는, 본 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 질병은 주로 심각한 호중구 침윤, T-세포 침윤, 또는 신생혈관 성장을 특징으로 하며, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인이 되는 증가된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 생성과 관련된다. 기타 염증 사이토카인 (IL-l, TNF, 및 IL-6)에 대조적으로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 호중구 화학주성, 비제한적으로 엘라스타제 방출을 포함하는 효소 방출 뿐만 아니라 과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. 특히 IL-8 타입 I 또는 II 수용체를 통해 작동하는 a-케모카인 그러나, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 내피 세포의 지향적 성장을 촉진함으로써 종양의 신혈관 생성을 촉진할 수 있다. 따라서, IL-8 유도된 화학주성 또는 활성화의 억제는 호중구 침윤에서의 직접적 감소로 이어질 것이다. 최근의 증거자료는 또한 HIV 감염 치료에서 케모카인의 역할을 시사한다 [Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) and Koup et al., Nature 381, pp. 30 667 (1996)].
현 증거는 또한 죽상동맥경화증의 치료에서 IL-8 억제제의 사용을 나타낸다. 제 1 참고문헌 [Boisvert et aI., 1. Clin. Invest, 1998, 101:353-363]은 골수 이식을 통해 줄기 세포 상 (및, 따라서, 단핵구/마크로파지상)의 IL-8 수용체의 부재가 LDL 수용체 결핍 마우스에서 죽상경화판의 발달의 감소로 이어짐을 보여준다.
본 발명은 또한, CNS 상해를 치료하기 위한 수단을 제공한다. 이러한 치료는 급성 상황 뿐만 아니라 상해에 민감한 것으로 여겨지는 그러한 개체에서 상해를 예방하기 위해 제공된다. 본원에 정의된 바와 같은 CNS 상해는 예컨대, 수술에 의한 개방성 또는 관통성 두부 트라우마, 또는 예컨대, 두부에 대한 상해에 의한 폐쇄성 두부 트라우마 상해 둘 모두를 포함한다. 또한, 이러한 정의내에는 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 뇌종즐이 포함된다. 허혈성 뇌졸증은 일반적으로, 혈관의 색전, 혈전 또는 국소적 죽상 폐쇄의 결과로서 특정 뇌 영역으로의 불충분한 혈액 공급으로부터 발생하는 국소 신경 질환으로서 규정될 수 있다. 이러한 영역에서 염증 사이토카인의 역할이 드러났으며, 본 발명은 이들 상해의 잠재적 치료를 위한 수단을 제공한다. 이들과 같은 급성 상해에 있어서는 상대적으로 적은 치료제만이 입수가능하였다.
TNF-a는 내피 백혈구 부착 분자 발현을 포함하는 염증유발 활동을 갖는 사이토카인이다. 백혈구는 허혈성 뇌 병변으로 침윤하고 따라서 TNF 수준을 억제하거나 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 것이다. 그 기재내용이 본원에 참조로서 통합된 문헌 [Liu et al., Stroke, Vol. 25., No.7, pp. 1481-88 (1994)] 참조.
폐쇄성 뇌 상해 및 혼합된 5- LOICO 제제로의 치료 모델은 문헌 [Shohami et al., 1. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No.2, pp. 99-107 (1992)]에서 논의된다. 부종 형성을 감소시킨 치료는 치료되는 그러한 동물에서 기능적 결과를 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이토카인"은 세포의 기능에 영향을 끼치며 면역, 염증 또는 조혈 반응에서 세포 간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 지칭한다. 사이토카인은 비제한적으로, 어떤 세포가 생성하는 지에 상관없이 모노카인 및 림포카인을 포함한다. 예를 들어, 모노카인은 일반적으로 단핵 세포 예컨대, 마크로파지 및/또는 단핵구에 의해 생성되고 분비되는 것으로서 언급된다. 그러나, 많은 다른 세포 예컨대, 자연 살해 세포, 섬유모세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 별아교세포, 골수 간질 세포, 표피 각질세포 및 B-림프구가 또한 모노카인을 생성한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 조합되어 사용될 수 있거나 하나 이상의 기타 치료제를 포함할 수 있으며, 별도의 또는 조합된 약제 조성물에서 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 양태에서 적어도 하나의 기타 치료학적 활성제와 함께 본 화합물을 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 화합물(들) 및 기타 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 요망되는 조합된 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 두 화합물 모두를 포함하는 일원화된 약제 조성물에서 동시 투여에 의해 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 별도의 약제 조성물에서 별도로 투여될 수 있으며, 이들 각각은 순차적 방식으로 화합물 중 하나를 포함하며, 여기에서 예를 들어, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고 나머지 제 2 화합물이 투여되며, 그 반대일 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간 간격이 짧을 수 있거나 (예를 들어, 동시에) 시간 간격을 멀리 둘 수 있다. 또한, 화합물들이 동일한 투약 형태로 투여되는 지의 여부를 중요하지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 국부적으로 투여될 수 있으며 다른 화합물은 구강 투여될 수 있다.
조합물은 조합 키트로서 제시될 수 있다. 용어에 있어서 본원에 사용된 바와 같은 "조합 키트" 또는 "부품의 키트"는 본 발명의 따른 조합물을 투여하는데 사용되는 약제 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 두 화합물 모두가 동시에 투여되는 경우, 조합 키트는 단일 약제 조성물 예컨대, 정제에 두 화합물 모두를 함유할 수 있거나 별도의 약제 조성물에 함유할 수 있다. 화합물이 동시에 투여되지 않는 경우, 조합 키트는 단일 패키지에서 별도의 약제 조성물 중에 또는 별도의 패키지에서 별도의 약제 조성물 중에 각 화합물을 함유할 것이다.
조합 키트에는 또한 설명서 예컨대, 투여량 및 투여 설명서가 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 설명서는 예를 들어, 약제품 라벨에 의해 의사에게 제공되는 종류의 것일 수 있거나, 의사에 의해 제공되는 종류 예컨대, 환자에 대한 설명서일 수 있다.
조합물이 하나가 먼저 투여되고 나머지 두 번째가 투여되는 또는 그 반대의 순차적 방식으로 별도로 투여되는 경우, 이러한 수차적 투여는 시간 간격이 가깝거나 멀리 떨어질 수 있다. 예를 들어, 제 1 제제 투여 수분 내지 수십분 후의 나머지 제제의 투여, 및 제 1 제제 투여 수시간 내지 수일 후의 나머지 제제의 투여가 포함되며, 여기에서 시간 간격은 제한되지 않는다. 예를 들어, 하나의 제제는 1일 1회 투여될 수 있으며 나머지 제제는 1일 2 또는 3회 투여될 수 있거나, 하나의 제제가 주 1회 투여될 수 있으며 나머지 제제는 1일 1회 및 기타 등등으로 투여될 수 있다.
적절한 경우, 기타 치료학적 성분(들)이 염 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가 염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물 예를 들어, 수화물의 형태로 사용되어 치료학적 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징 예컨대, 용해도를 최적화시킬 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료학적 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 자명할 것이다.
동일 조성물에서 조합되는 경우, 2개의 화합물은 서로에 대해 그리고 조성물의 나머지 구성요소에 대해 안정적이며 혼화가능해야 하며, 투여를 위해 제형화될 수 있음이 이해될 것이다. 별도로 제형화되는 경우, 이들은 편리하게는, 당해 기술에서 이러한 화합물에 대해 공지된 바와 같은 그러한 방식으로 임의의 편리한 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물이 동일한 질병, 질환 또는 장애에 대해 활성인 제 2의 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.
본 화합물은 알레르기 질환, 염증 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 기타 제제 예를 들어; 항원 면역요법제, 항-히스타민, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 시클레소나이드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조절제 (에를 들어, 몬테루카스트(montelukast), 자피르루카스트(zafirlukast), 프란루카스트(pranlukast)) iNOS 억제제, 트립타제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제, 아데노신 a2a 효능제, 케모카인 길항제 예컨대, CCR3 길항제 또는 CCR4 길항제, 매개인자 방출 억제제 예컨대, 소듐 크로모글리케이트, 5-리폭시게나제 억제제 (zyflo), DP1 길항제, DP2 길항제, pI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP (리소포스파티드) 억제제 또는 FLAP (5-리폭시게나제 활성화 단백질) 억제제 (예를 들어, 소듐 3-(3-(3차-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-메틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 브론코딜레이터(bronchodilator) (예를 들어, 베타-2 효능제, 아드레날린 효능제, 안티콜린 제제, 테오필린), 메토트렉세이트, 및 유사한 제제; 모노클로날 항체 요법제 예컨대, 항-IgE, 항-TNF, 항-IL-5, 항-IL-6, 항-IL-12, 항-IL-1 및 유사한 제제; 수용체 요법제 예를 들어, 에타네르셉트 및 유사한 제제; 항원 비-특이적 면역요법제 (예를 들어, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 사이토카인/케모카인 수용체 조절제, 사이토카인 효능제 또는 길항제, TLR 효능제 및 유사한 제제)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 화합물은 하기 기술된 특정 실시예에 제시된 바와 같은 유기 합성법의 당해 기술에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법 모두에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호 기가 일반적인 화학작용 원리에 따라 필요한 경우 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호 기는 표준 유기 합성 방법에 따라 조작된다 (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성법의 편리한 단계에서 제거된다. 공정은 물론 반응 조건 및 이들의 실행 순서의 선택은 본 발명의 화합물의 제조와 일치되어야 한다.
실험
N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염의 합성.
Figure pct00001
N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아 (WO2007/124424에 기술된 바와 같이 제조될 수 있음)를 IPA에서 50±3℃에서 슬러리화시킨 후 물중의 48wt% HBr을 적어도 30분에 걸쳐 첨가하고 물로 세척하였다. 반응 혼합물을 적어도 180분 동안 50±3℃에서 숙성시킨 후 75±3℃로 가열하였다. 생성 용액 이어서 IPA 중의 10wt% 물을 75±3℃에서 세정 용기내로 여과하였다. 생성 용액을 40±3℃로 냉각한 후 하이드로브로마이드 염으로 씨딩하고, IPA 중의 10wt% 물 중에 슬러리화시키고, 이를 적어도 2분 동안 초음파 처리하였다. 이어서 생성 슬러리를 적어도 48시간 동안 40±3℃에서 숙성시킨 후, 0±3℃까지 분당 0.2℃로 냉각하였다. 이어서 생성 슬러리를 적어도 24시간 동안 0±3℃에서 숙성시킨 후, 고형물을 여과에 의해 수집하고 IPA 중의 10wt% 물로 세척하였다. IPA 중의 자유 염기 화합물의 슬러리에 cHBr를 첨가함으로써 씨드를 제조하고, 이어서 이를 사용하여 후속의 더 큰 배치를 씨딩하였다.
생성물을 50±5℃에서 진공하에 건조시켰다. HBr 염은 반수화물이다.
용해도
HBr 염의 용해도는 더 높은 pH 및 모의된 장액에서 자유 염기보다 더 높았다 (하기 표 참조). 모의된 장액에서의 용해도는 시간에 따라 감소되나 등가물의 자유 염기 용해도보다 여전히 훨씬 더 높았다.


매질		 용해도 (mcg/ml)
미분화된 자유 염기 HBr 염
0.5 hr 4 hr 24 hr 0.5 hr 4 hr 24 hr
SGF pH1.6 715 808 842 757 795 779
Phares FaSSIF pH 6.5 9 18 10 459 272 56
Phares FeSSIF pH 6.5 19 24 25 724 841 340
pH 2.0 601 662 697 605 635 609
pH 4.0 21 23 24 685 670 609
pH 6.0 4 4 4 194 13 5
pH 8.0 5 5 5 52 13 8
매질 HBr 염 - 용해도 ( mcg /ml)
배치 1 배치 2 배치 3
0.5 hr 4 hr 24 hr 0.5 hr 4 hr 24 hr 0.5 hr 4 hr 24 hr
SGF pH 1.6 770 767 795 414 647 800 757 795 779
Phares FaSSif pH 6.5 420 384 64 270 379 79 459 227 56
Phares FeSSIF pH .5 838 833 788 478 846 834 724 841 340
pH 2.0 NT NT NT NT NT NT 605 635 609
pH 4.0 NT NT NT NT NT NT 685 670 609
pH 6.0 NT NT NT NT NT NT 194 13 5
pH 8.0 NT NT NT NT NT NT 52 13 8
용해
pH1.6 모의된 위액 및 pH 4 시트레이트 완충제에서 자유 염기와 비교한 캡슐중의 HBr 염 (자유 형태로서 50mg)의 용해 프로파일. HBr 염이 더욱 우수하였다. 겔 및 HBr로 드러난 메실레이트는 메실레이트 염 및 자유 염기 둘 모두보다 탁월한 것으로 간주되었다. 도 1 및 2 참조.

Claims (16)

  1. N-{4-클로로-2-하이드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐설포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아의 하이드로브로마이드 염인 화합물.
  2. 제 1항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 질병 또는 질환이 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)인 화합물.
  5. 제 1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물.
  6. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여 대상체에서 CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 질병 또는 질환이 COPD인 방법.
  8. CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 1항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  10. 제 6항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 조합물.
  11. 제 6항에 있어서, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  12. 제 11항에 있어서, 질병 또는 질환이 COPD인 조합물.
  13. 치료학적 유효량의 제 6항에 따른 조합물을 CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환의 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하여, CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 질병 또는 질환이 COPD인 방법.
  15. CXCR2 길항제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제 1항에 따른 조합물의 용도.
  16. 제 6항에 따른 조합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물.
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