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KR20160045070A - 동위원소 풍부 아자인돌 - Google Patents

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KR20160045070A
KR20160045070A KR1020167004595A KR20167004595A KR20160045070A KR 20160045070 A KR20160045070 A KR 20160045070A KR 1020167004595 A KR1020167004595 A KR 1020167004595A KR 20167004595 A KR20167004595 A KR 20167004595A KR 20160045070 A KR20160045070 A KR 20160045070A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
aliphatic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020167004595A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 리 브럼멜
프랑수아 말타이즈
데이비드 디. 데닝거
브라이언 레드포드
워렌 도르쉬
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20160045070A publication Critical patent/KR20160045070A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은, 야누스 키나제를 억제하는데 유용한 중수소화된 피롤로[2,3-b]피리디닐 화합물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 상기 화합물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

동위원소 풍부 아자인돌{ISOTOPICALLY ENRICHED AZAINDOLES}
관련 출원의 교차 참조
본 PCT 출원은 미국 가출원 연속 번호 제61/868,770호 및 제61/868,703호(둘 다 2014년 8월 22에 출원됨), 및 미국 가출원 연속 번호 제61/943,721호(2014년 2월 24일에 출원됨)에 대한 이익을 주장한다. 이들 문헌 각각은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 야누스 키나제(JAKs)의 억제제로서 유용한 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
발명의 배경
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 부류이다. JAK는 사이토킨 신호화에서 중요한 역할을 한다. 키나제의 JAK 부류의 다운스트림 기질은 전사 신호 전달 및 활성 인자(STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호화는 다수의 비정상 면역 반응, 예를 들면, 알레르기, 천식, 이식거부, 류마티스성 관절염, 근위축측삭경화증 및 다발성경화증의 매개에 관련되어 있을 뿐만 아니라, 고형 및 혈액학적 악성종양, 예를 들면, 백혈병 및 림프종에 관련되어 있다. JAK2는 또한 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판 증가증, 만성 특발성 골수섬유증, 골수섬유증을 갖는 골수 화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 과다호산구 증후군 및 전신 비만세포 질환을 포함하는 골수증식 장애와 관련되어 있다.
키나제 억제제, 특히 JAK 부류 키나제로서 기술된 화합물은 WO 2005/095400, WO 2007/084557, 및 WO 2013/006634에 개시되어 있다. 이들 PCT 공보의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다. 또한 이들 공보에는 이들 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체가 개시되어 있다.
화합물 2-((2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드의 아자인돌 환 시스템 상 수소를 중수소로 치환하는 것은, 비-중수소화된 화합물에서의 상응하는 C-H 결합의 산화 속도에 비하여, C-D 결합의 산화 속도를 더 느리게 한다. 이러한 동위원소 효과는 대사물질의 형성을 느리게 하는 작용을 하고, 이에 의해 화합물의 약동학적 파라미터를 변경시킨다. 더 느린 산화, 대사, 및 클리어런스(clearance) 속도는 더 크고 더 많은 지속적인(sustained) 생물학적 활성을 야기한다. 중수소화는 화합물의 다양한 위치(예를 들면, C2 위치)에서 표적화되어 약물의 효력을 증가시키고, 약물의 독성을 감소시키고, 약리학적 활성 화합물의 클리어런스를 감소시키고, 분자의 안정성을 개선시킨다.
발명의 요지
본 발명은 JAK 억제제로서 유용한 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 -D이거나, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이다. 예를 들면, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 프로필이다. 예를 들면, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 7개를 갖는 프로필이다.
그리고, 일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 각각 -D이다.
일부 양태에서, R3은 -H이다.
일부 양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에서의 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pct00002
상기 화학식 II에서,
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -H 또는 -D이고; R5는 -H 또는 -PG1이고, 여기서, PG1은 아민 보호 그룹이고; R6은 -H, 할로, 또는 -B(OR7)2이고, 여기서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 양태에서, R5는 -PG1이고, -PG1은 -SO2-페닐이다. 다른 양태에서, -PG1은 토실 또는 Boc 보호 그룹이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이다. 예를 들면, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III
Figure pct00003
상기 화학식 III에서,
각각의 X5 및 X6은 -H 또는 -D이고; XA는 이탈 그룹이고; R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태에서, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이다. 예를 들면, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이다.
일부 양태에서, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 프로필이다. 예를 들면, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 7개를 갖는 프로필이다.
일부 양태에서, R3은 -H이다.
일부 양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
본 발명은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-e
Figure pct00004
상기 화학식 I-e에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) 화학식 I의 화합물 상 중수소 원자의 총 수는 적어도 2개이고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이다.
본 발명의 또다른 측면은,
a) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b) 화학식 3의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00005
화학식 1
Figure pct00006
화학식 2
Figure pct00007
화학식 3
Figure pct00008
상기 화학식들에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 -D이거나, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이고,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은,
a) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b) 화학식 3의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00009
화학식 1
Figure pct00010
화학식 2
Figure pct00011
화학식 3
Figure pct00012
상기 화학식들에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) 화학식 I의 화합물은 적어도 2개 중수소를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이고,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태는
c) 화학식 4의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 4
Figure pct00013
상기 화학식 4에서,
R6a는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, R6a는 할로겐이다. 예를 들면, R6a는 -Cl, -Br, 또는 -I이다.
일부 양태에서, 보릴화제는 비스-피나콜 보란을 포함한다. 예를 들면, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다.
일부 양태는
d) 화학식 5의 화합물과 R6a-XB(여기서, XB는 할로이다)를, 유기 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 5
Figure pct00014
일부 양태에서, R6a-XB는 Br2이다.
일부 양태는
e) 화학식 6의 화합물을 아민 보호 그룹 PG1로 보호하여, 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계 및
f) 화학식 7의 화합물을 중수소화제(deuterating agent)와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 6
Figure pct00015
화학식 7
Figure pct00016
일부 양태에서, PG1은 -SO2-페닐이다. 다른 양태에서, -PG1은 토실 또는 Boc 보호 그룹이다.
다음 도면은 예시의 방식으로 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
도 1a는 실시예 6에 기재된 화합물 A, 즉, 본래의(native) 화합물의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 1b는 실시예 6에 기재된 화합물 1-a의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 1c는 실시예 6에 기재된 화합물 4의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 1d는 실시예 6에 기재된 화합물 4의 제2 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 2a는 실시예 6에 기재된 화합물 A의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 2b는 실시예 6에 기재된 화합물 6의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 2c는 실시예 6에 기재된 화합물 8의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 2d는 실시예 6에 기재된 화합물 9의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 3a는 실시예 6에 기재된 화합물 A의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 3b는 실시예 6에 기재된 화합물 7의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 3c는 실시예 6에 기재된 화합물 3의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 3d는 실시예 6에 기재된 화합물 2의 검정에 대한 HPLC 크로마토그래프이다.
도 4a는 실시예 6에 기재된 화합물 A의 M9 대사물질의 검정에 대한 LCMS 크로마토그래프이다.
도 4b는 실시예 6에 기재된 화합물 8의 M9 대사물질의 검정에 대한 LCMS 크로마토그래프이다.
도 4c는 실시예 6에 기재된 화합물 9의 M9 대사물질의 검정에 대한 LCMS 크로마토그래프이다.
도 5a는 실시예 6에 기재된 화합물 A의 M6 대사물질의 검정에 대한 LCMS 크로마토그래프이다.
도 5b는 실시예 6에 기재된 화합물 3의 M6 대사물질의 검정에 대한 LCMS 크로마토그래프이다.
도 6은 실시예 7에 기재된 화합물 A(본래의 화합물)로부터 화합물 B(대사물질)의 형성; 및 화합물 1-a(중수소화된 화합물)로부터 화합물 B의 형성에 대한 시간 함수로서 농도의 플롯이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00017
상기 화학식 I에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 -D이거나, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이다.
본원에 사용되는 다음 정의는, 달리 지시되지 않는 한, 적용될 수 있다.
I. 정의
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌에 따라 확인된다[참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리가 문헌에 기술되어 있고[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001], 이들 문헌의 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 예를 들면, 상기 일반적으로 나타내거나 본 발명의 특정한 부류, 하위부류 및 종으로 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "-D"는 중수소 라디칼을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "중수소" 및 "D"는 하나(1)의 양성자 및 하나(1)의 중성자를 갖는 수소의 동위원소를 언급하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH 모이어티를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 용어 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하고, 이들은 각각 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알킬" 그룹은 1 내지 12(예: 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4)개의 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 언급한다. 알킬 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알킬 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헵틸, 또는 2-에틸헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로, 포스포, 지환족[예: 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예: 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예: (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예: (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 아미노[예: 지방족아미노, 지환족아미노, 또는 헤테로지환족아미노], 설포닐[예: 지방족-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아릴알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시로 치환될 수 있다(즉, 임의로 치환된다). 제한 없이, 치환된 알킬의 몇몇 예는 카복시알킬(예를 들면, HOOC-알킬, 알콕시카보닐알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬), 시아노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아실알킬, 아르알킬, (알콕시아릴)알킬, (설포닐아미노)알킬(예를 들면, (알킬-SO2-아미노)알킬), 아미노알킬, 아미도알킬, (지환족)알킬, 또는 할로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "알케닐" 그룹은 2 내지 8(예: 2 내지 12, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 지방족 탄소 그룹을 언급한다. 알킬 그룹과 유사하게, 알케닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알케닐 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알릴, 1- 또는 2-이소프로페닐, 2-부테닐, 및 2-헥세닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 할로, 포스포, 지환족[예: 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], 헤테로지환족[예: 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐], 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아로일, 헤테로아로일, 아실[예: (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, 또는 (헤테로지환족)카보닐], 니트로, 시아노, 아미도[예: (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노 알킬아미노카보닐, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 아미노[예: 지방족아미노, 지환족아미노, 헤테로지환족아미노, 또는 지방족설포닐아미노], 설포닐[예: 알킬-SO2-, 지환족-SO2-, 또는 아릴-SO2-], 설피닐, 설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 카복시, 카바모일, 지환족옥시, 헤테로지환족옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 또는 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다. 제한 없이, 치환된 알케닐의 몇몇 예는 시아노알케닐, 알콕시알케닐, 아실알케닐, 하이드록시알케닐, 아르알케닐, (알콕시아릴)알케닐, (설포닐아미노)알케닐(예를 들면, (알킬-SO2-아미노)알케닐), 아미노알케닐, 아미도알케닐, (지환족)알케닐, 또는 할로알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐" 그룹은 2 내지 8(예: 2 내지 12, 2 내지 6, 또는 2 내지 4)개의 탄소 원자를 포함하고, 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 지방족 탄소 그룹을 언급한다. 알키닐 그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 알키닐 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로파길 및 부티닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 아로일, 헤테로아로일, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 니트로, 카복시, 시아노, 할로, 하이드록시, 설포, 머캅토, 설파닐[예: 지방족설파닐 또는 지환족설파닐], 설피닐[예: 지방족설피닐 또는 지환족설피닐], 설포닐[예: 지방족-SO2-, 지방족아미노-SO2-, 또는 지환족-SO2-], 아미도[예: 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬아미노카보닐, 헤테로사이클로알킬아미노카보닐, 사이클로알킬카보닐아미노, 아릴아미노카보닐, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 또는 헤테로아릴아미노카보닐], 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 헤테로아릴, 아실[예: (지환족)카보닐 또는 (헤테로지환족)카보닐], 아미노[예: 지방족아미노], 설폭시, 옥소, 카복시, 카바모일, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 또는 (헤테로아릴)알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아미도"는 "아미노카보닐" 및 "카보닐아미노" 둘 다를 포함한다. 이들 용어는, 단독으로 또는 다른 그룹과 결합되어 사용되는 경우, 아미도 그룹, 예를 들면, 말단에 사용되는 경우, -N(RX)-C(O)-RY 또는 -C(O)-N(RX)2이고, 내부에 사용되는 경우, -C(O)-N(RX)- 또는 -N(RX)-C(O)-이고, 여기서, RX 및 RY는 지방족, 지환족, 아릴, 방향지방족(araliphatic), 헤테로지환족, 헤테로아릴 또는 헤테로방향지방족일 수 있다. 아미도 그룹의 예는 알킬아미도(예를 들면, 알킬카보닐아미노 또는 알킬아미노카보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로사이클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (사이클로알킬)알킬아미도, 또는 사이클로알킬아미도를 포함한다.
본원에 사용된 "아미노" 그룹은 -NRXRY를 언급하고, 여기서, 각각의 RX 및 RY는 독립적으로 수소, 지방족, 지환족, (지환족)지방족, 아릴, 방향지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 헤테로아릴, 카복시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, (지방족)카보닐, (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, 아릴카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, (헤테로아릴)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐이고, 이들은 각각 본원에 정의된 바와 같고, 임의로 치환된다. 아미노 그룹의 예는 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 아릴아미노이다. 용어 "아미노"가 말단 그룹(예: 알킬카보닐아미노)이 아닌 경우, -NRX-로 나타내고, 여기서, RX는 상기 정의된 의미와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "아릴" 그룹은, 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는 경우, 모노사이클릭(예: 페닐); 바이사이클릭(예: 인데닐, 나프탈레닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로인데닐); 및 트리사이클릭(예: 플루오레닐 테트라하이드로플루오레닐, 또는 테트라하이드로안트라세닐, 안트라세닐) 환 시스템을 언급하고, 여기서, 모노사이클릭 환 시스템은 방향족이거나, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템에서 환의 적어도 하나는 방향족이다. 바이사이클릭 및 트리사이클릭 그룹은 벤조-융합된 2-3원 카보사이클릭 환을 포함한다. 예를 들면, 벤조-융합된 그룹은 2개 이상의 C4-8 카보사이클릭 모이어티(moiety)와 함께 융합된 페닐을 포함한다. 아릴은 지방족[예: 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(벤조융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴의 비방향족 카보사이클릭 환 상); 니트로; 카복시; 아미도; 아실[예: (지방족)카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (헤테로지환족)카보닐; ((헤테로지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐[예: 지방족-SO2- 또는 아미노-SO2-]; 설피닐[예: 지방족-S(O)- 또는 지환족-S(O)-]; 설파닐[예: 지방족-S-]; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일을 포함하는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 대안적으로, 아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 아릴의 비제한적인 예는 할로아릴[예: 모노-, 디(예를 들면, p,m-디할로아릴), 및 (트리할로)아릴]; (카복시)아릴[예: (알콕시카보닐)아릴, ((아르알킬)카보닐옥시)아릴, 및 (알콕시카보닐)아릴]; (아미도)아릴[예: (아미노카보닐)아릴, (((알킬아미노)알킬)아미노카보닐)아릴, (알킬카보닐)아미노아릴, (아릴아미노카보닐)아릴, 및 (((헤테로아릴)아미노)카보닐)아릴]; 아미노아릴[예: ((알킬설포닐)아미노)아릴 또는 ((디알킬)아미노)아릴]; (시아노알킬)아릴; (알콕시)아릴; (설파모일)아릴[예: (아미노설포닐)아릴]; (알킬설포닐)아릴; (시아노)아릴; (하이드록시알킬)아릴; ((알콕시)알킬)아릴; (하이드록시)아릴, ((카복시)알킬)아릴; (((디알킬)아미노)알킬)아릴; (니트로알킬)아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)아릴; ((헤테로지환족)카보닐)아릴; ((알킬설포닐)알킬)아릴; (시아노알킬)아릴; (하이드록시알킬)아릴; (알킬카보닐)아릴; 알킬아릴; (트리할로알킬)아릴; p-아미노-m-알콕시카보닐아릴; p-아미노-m-시아노아릴; p-할로-m-아미노아릴; 또는 (m-(헤테로지환족)-o-(알킬))아릴을 포함한다.
본원에 사용된 "방향지방족", 예를 들면, "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹으로 치환된 지방족 그룹(예: C1-4 알킬 그룹)을 언급한다. "지방족", "알킬", 및 "아릴"은 본원에 정의된 바와 같다. 방향지방족, 예를 들면, 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에 사용된 "아르알킬" 그룹은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹(예: C1-4 알킬 그룹)을 언급한다. "알킬" 및 "아릴" 둘 다는 상기 정의된 바와 같다. 아르알킬 그룹의 예는 벤질이다. 아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(카복시알킬, 하이드록시알킬, 또는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함)], 지환족[예: 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐], (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미도[예: 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 또는 헤테로아르알킬카보닐아미노], 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "바이사이클릭 환 시스템"은 2개의 환을 형성하는 6 내지 12(예: 8 내지 12 또는 9, 10, 또는 11)원 구조를 포함하고, 여기서, 2개의 환은 일반적으로 적어도 하나의 원자(예: 일반적으로 2개의 원자)를 갖는다. 바이사이클릭 환 시스템은 바이사이클로-지방족(예: 바이사이클로알킬 또는 바이사이클로알케닐), 바이사이클로헤테로지방족, 바이사이클릭 아릴, 및 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 "지환족" 그룹은 "사이클로알킬" 그룹 및 "사이클로알케닐" 그룹을 포함하고, 이들은 각각 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10(예: 5 내지 10)개의 탄소 원자의 포화된 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭(융합된 또는 브리징된) 환을 언급한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 쿠빌(cubyl), 옥타하이드로-인데닐, 데카하이드로-나프틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2.]데실, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸, 또는 ((아미노카보닐)사이클로알킬)사이클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 "사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 3 내지 10(예: 4 내지 8)개의 탄소 원자의 비방향족 카보사이클릭 환을 언급한다. 사이클로알케닐 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 1,4-사이클로헥사-디-에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 헥사하이드로-인데닐, 옥타하이드로-나프틸, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.2]옥테닐, 또는 바이사이클로[3.3.1]노네닐을 포함한다.
사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 포스포, 지방족[예: 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예: (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족)지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (헤테로지환족)카보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시[예: HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시], 아실[예: (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐[예: 알킬-SO2- 및 아릴-SO2-], 설피닐[예: 알킬-S(O)-], 설파닐[예: 알킬-S-], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로지환족"은 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클로알케닐 그룹을 포함하고, 이들은 각각 하기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 3 내지 10원 모노- 또는 바이사이클릭(융합된 또는 브리징된)(예: 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이사이클릭) 포화된 환 구조를 언급하고, 여기서, 환 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예: N, O, S, 또는 이들의 조합)이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 1,4-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸리딜, 이속사졸리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥타하이드로벤조푸릴, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로티오크로메닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로피리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로벤조[b]티오페네일, 2-옥사-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 페닐 모이어티와 함께 융합되어 헤테로아릴로서 분류될 수 있는 테트라하이드로이소퀴놀린과 같은 구조를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알케닐" 그룹은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭(예: 5- 내지 10-원 모노- 또는 바이사이클릭) 비방향족 환 구조를 언급하고, 여기서, 환 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예: N, O, 또는 S)이다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로지환족은 표준 화합물 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 포스포, 지방족[예: 알킬, 알케닐, 또는 알키닐], 지환족, (지환족)지방족, 헤테로지환족, (헤테로지환족)지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (방향지방족)옥시, (헤테로방향지방족)옥시, 아로일, 헤테로아로일, 아미노, 아미도[예: (지방족)카보닐아미노, (지환족)카보닐아미노, ((지환족)지방족)카보닐아미노, (아릴)카보닐아미노, (방향지방족)카보닐아미노, (헤테로지환족)카보닐아미노, ((헤테로지환족)지방족)카보닐아미노, (헤테로아릴)카보닐아미노, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐아미노], 니트로, 카복시[예: HOOC-, 알콕시카보닐, 또는 알킬카보닐옥시], 아실[예: (지환족)카보닐, ((지환족)지방족)카보닐, (방향지방족)카보닐, (헤테로지환족)카보닐, ((헤테로지환족)지방족)카보닐, 또는 (헤테로방향지방족)카보닐], 니트로, 시아노, 할로, 하이드록시, 머캅토, 설포닐[예: 알킬설포닐 또는 아릴설포닐], 설피닐[예: 알킬설피닐], 설파닐[예: 알킬설파닐], 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 그룹은 4 내지 15개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 환 원자의 하나 이상은 헤테로원자(예: N, O, S, 또는 이의 임의의 조합)이고, 여기서, 모노사이클릭 환 시스템은 방향족이거나, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 헤테로아릴 그룹은 2 내지 3개의 환을 갖는 벤조-융합된 환 시스템이다. 예를 들면, 벤조-융합된 그룹은 하나 또는 두개의 4 내지 8원 헤테로지환족 모이어티와 함께 융합된 벤조(예: 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오펜-일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐)를 포함한다. 헤테로아릴의 몇몇 예는 아제티디닐, 피리딜, 1H-인다졸릴, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈티아졸릴, 크산텐, 티오크산텐, 페노티아진, 디하이드로인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸릴, 신놀릴, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 이소퀴놀릴, 4H-퀴놀리질, 벤조-1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,8-나프티리딜이다.
제한 없이, 모노사이클릭 헤테로아릴은 푸릴, 티오펜-일, 2H-피롤릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 타졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4-H-피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라졸릴, 피라질, 또는 1,3,5-트리아질을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학식 명명법에 따라 번호매김된다.
제한 없이, 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌리질, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리질, 이소인돌릴, 인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벡소[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다질, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라질, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 1,8-나프티리딜, 또는 프테리딜을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 표준 화학식 명명법에 따라 번호매김된다.
헤테로아릴은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 지방족[예: 알킬, 알케닐, 또는 알키닐]; 지환족; (지환족)지방족; 헤테로지환족; (헤테로지환족)지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알콕시; (지환족)옥시; (헤테로지환족)옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; (방향지방족)옥시; (헤테로방향지방족)옥시; 아로일; 헤테로아로일; 아미노; 옥소(바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴의 비방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 상); 카복시; 아미도; 아실[예: 지방족카보닐; (지환족)카보닐; ((지환족)지방족)카보닐; (방향지방족)카보닐; (헤테로지환족)카보닐; ((헤테로지환족)지방족)카보닐; 또는 (헤테로방향지방족)카보닐]; 설포닐[예: 지방족설포닐 또는 아미노설포닐]; 설피닐[예: 지방족설피닐]; 설파닐[예: 지방족설파닐]; 니트로; 시아노; 할로; 하이드록시; 머캅토; 설폭시; 우레아; 티오우레아; 설파모일; 설파미드; 또는 카바모일로 임의로 치환된다. 대안적으로, 헤테로아릴은 치환되지 않을 수 있다.
치환된 헤테로아릴의 비제한적인 예는 (할로)헤테로아릴[예: 모노- 및 디-(할로)헤테로아릴]; (카복시)헤테로아릴[예: (알콕시카보닐)헤테로아릴]; 시아노헤테로아릴; 아미노헤테로아릴[예: ((알킬설포닐)아미노)헤테로아릴 및 ((디알킬)아미노)헤테로아릴]; (아미도)헤테로아릴[예: 아미노카보닐헤테로아릴, ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴, ((((알킬)아미노)알킬)아미노카보닐)헤테로아릴, (((헤테로아릴)아미노)카보닐)헤테로아릴, ((헤테로지환족)카보닐)헤테로아릴, 및 ((알킬카보닐)아미노)헤테로아릴]; (시아노알킬)헤테로아릴; (알콕시)헤테로아릴; (설파모일)헤테로아릴[예: (아미노설포닐)헤테로아릴]; (설포닐)헤테로아릴[예: (알킬설포닐)헤테로아릴]; (하이드록시알킬)헤테로아릴; (알콕시알킬)헤테로아릴; (하이드록시)헤테로아릴; ((카복시)알킬)헤테로아릴; (((디알킬)아미노)알킬]헤테로아릴; (헤테로지환족)헤테로아릴; (지환족)헤테로아릴; (니트로알킬)헤테로아릴; (((알킬설포닐)아미노)알킬)헤테로아릴; ((알킬설포닐)알킬)헤테로아릴; (시아노알킬)헤테로아릴; (아실)헤테로아릴[예: (알킬카보닐)헤테로아릴]; (알킬)헤테로아릴; 또는 (할로알킬)헤테로아릴[예: 트리할로알킬헤테로아릴]을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로방향지방족(예를 들면, 헤테로아르알킬 그룹)은 헤테로아릴 그룹으로 치환되는 지방족 그룹(예: C1-4 알킬 그룹)을 언급한다. "지방족", "알킬", 및 "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 그룹은 헤테로아릴 그룹으로 치환되는 알킬 그룹(예: C1-4 알킬 그룹)을 언급한다. "알킬" 및 "헤테로아릴" 둘 다는 상기 정의된 바와 같다. 헤테로아르알킬은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "사이클릭 모이어티" 및 "사이클릭 그룹"은 지환족, 헤테로지환족, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하는 모노-, 바이-, 및 트리-사이클릭 환 시스템을 언급하고, 이들은 각각 상기에 정의되어 있다.
본원에 사용된 "브리징된 바이사이클릭 환 시스템"은 바이사이클릭 헤테로사이클릭지방족 환 시스템 또는 바이사이클릭 지환족 환 시스템을 언급하고, 여기서, 환은 브리징된다. 브리징된 바이사이클릭 환 시스템의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아다만타닐, 노르보르나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 및 2,6-디옥사-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐을 포함한다. 브리징된 바이사이클릭 환 시스템은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 알킬(카복시알킬, 하이드록시알킬, 및 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸을 포함함), 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, (사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 아르알킬카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬)카보닐아미노, (헤테로사이클로알킬알킬)카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아르알킬카보닐아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 아실, 머캅토, 알킬설파닐, 설폭시, 우레아, 티오우레아, 설파모일, 설파미드, 옥소, 또는 카바모일로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아실" 그룹은 포밀 그룹 또는 RX-C(O)-(예를 들면, 알킬-C(O)-, 또는 "알킬카보닐"로서 언급됨)를 언급하고, 여기서, RX 및 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 아세틸 및 피발로일은 아실 그룹의 예이다.
본원에 사용된 "아로일" 또는 "헤테로아로일"은 아릴-C(O)- 또는 헤테로아릴-C(O)-를 언급한다. 아로일 또는 헤테로아로일의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 "알콕시" 그룹은 알킬-O- 그룹을 언급하고, 여기서, "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "카바모일" 그룹은 구조 -O-CO-NRXRY 또는 -NRX-CO-O-RZ를 갖는 그룹을 언급하고, 여기서, RX 및 RY는 상기 정의된 바와 같고, RZ는 지방족, 아릴, 방향지방족, 헤테로지환족, 헤테로아릴, 또는 헤테로방향지방족일 수 있다.
본원에 사용된 "카복시" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX를 언급하고, 또는 내부 그룹으로 사용되는 경우, -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 언급한다.
본원에 사용된 "할로지방족" 그룹은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 지방족 그룹을 언급한다. 예를 들면, 용어 할로알킬은 그룹 -CF3을 포함한다.
본원에 사용된 "머캅토" 그룹은 -SH를 언급한다.
본원에 사용된 "설포" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -SO3H 또는 -SO3RX를 언급하고, 또는 내부 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)3-을 언급한다.
본원에 사용된 "설파미드" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, 구조 -NRX-S(O)2-NRYRZ를 언급하고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -NRX-S(O)2-NRY-를 언급하고, 여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "설파모일" 그룹은 구조 -O-S(O)2-NRYRZ를 언급하고, 여기서, RY 및 RZ는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "설폰아미드" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, 구조 -S(O)2-NRXRY 또는 -NRX-S(O)2-RZ를 언급하고; 또는 내부 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)2-NRX- 또는 -NRX -S(O)2-를 언급하고, 여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 "설파닐" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -S-RX를 언급하고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -S-를 언급하고, 여기서, RX는 상기 정의된 바와 같다. 설파닐의 예는 지방족-S-, 지환족-S-, 아릴-S- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "설피닐" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)-RX이고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)-이고, 여기서, RX는 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 설피닐 그룹은 지방족-S(O)-, 아릴-S(O)-, (지환족(지방족))-S(O)-, 사이클로알킬-S(O)-, 헤테로지환족-S(O)-, 헤테로아릴-S(O)- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "설포닐" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)2-RX를 언급하고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -S(O)2-를 언급하고, 여기서, RX는 상기 정의된 바와 같다. 예시적인 설포닐 그룹은 지방족-S(O)2-, 아릴-S(O)2-, (지환족(지방족))-S(O)2-, 지환족-S(O)2-, 헤테로지환족-S(O)2-, 헤테로아릴-S(O)2-, (지환족(아미도(지방족)))-S(O)2- 등을 포함한다.
본원에 사용된 "설폭시" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, -O-S(O)-RX 또는 -S(O)-O-RX를 언급하고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -O-S(O)- 또는 -S(O)-O-를 언급하고, 여기서, RX는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로" 그룹은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 언급한다.
용어 카복시가 포함되는 본원에 사용된 "알콕시카보닐"은, 단독으로 또는 다른 그룹과 연결하여 사용되는 경우, 알킬-O-C(O)-와 같은 그룹을 언급한다.
본원에 사용된 "알콕시알킬"은 알킬 그룹, 예를 들면, 알킬-O-알킬-을 언급하고, 여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "카보닐"은 -C(O)-를 언급한다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "포스포"는 포스피네이트 및 포스포네이트를 언급한다. 포스피네이트 및 포스포네이트의 예는 -P(O)(RP)2를 포함하고, 여기서, RP는 지방족, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, (지환족)옥시, (헤테로지환족)옥시, 아릴, 헤테로아릴, 지환족 또는 아미노이다.
본원에 사용된 "아미노알킬"은 구조 (RX)2N-알킬-을 언급한다.
본원에 사용된 "시아노알킬"은 구조 (NC)-알킬-을 언급한다.
본원에 사용된 "우레아" 그룹은 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 언급하고, "티오우레아" 그룹은, 말단 그룹으로 사용되는 경우, 구조 -NRX-CS-NRYRZ를 언급하고, 내부 그룹으로 사용되는 경우, -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-를 언급하고, 여기서, RX, RY, 및 RZ는 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아미디노" 그룹은 구조 -C=(NRX)N(RXRY)를 언급하고, 여기서, RX 및 RY는 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, 용어 "인접(vicinal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 그룹 상에 치환체가 배치됨을 언급하고, 여기서, 치환체는 인근 탄소 원자에 부착된다.
일반적으로, 용어 "동일탄소상(geminal)"은 2개 이상의 탄소 원자를 포함하는 그룹 상에 치환체가 배치됨을 언급하고, 여기서, 치환체는 동일한 탄소원자에 부착된다.
용어 "말단에" 및 "내부에"는 치환체 내의 그룹의 위치를 언급한다. 상기 그룹이 상기 치환체의 말단에 존재하고, 화학적 구조의 나머지 부분에 추가로 결합하지 않는 경우, 상기 그룹은 말단에 존재한다. 카복시알킬, 즉, RXO(O)C-알킬은 말단에 사용되는 카복시 그룹의 예이다. 그룹이 화학적 구조의 치환체의 중간에 위치하는 경우, 그룹은 내부에 존재한다. 알킬카복시(예: 알킬-C(O)O- 또는 알킬-OC(O)-) 및 알킬카복시아릴(예: 알킬-C(O)O-아릴- 또는 알킬-O(CO)-아릴-)은 내부에 사용되는 카복시 그룹의 예이다.
본원에 사용된 "지방족 쇄"는 분지형 또는 직쇄형 지방족 그룹(예: 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 또는 알키닐 그룹)을 언급한다. 직쇄형 지방족 쇄는 구조 -[CH2]v-를 갖고, 여기서, v는 1 내지 12이다. 분지형 지방족 쇄는 하나 이상의 지방족 그룹으로 치환된 직쇄형 지방족 쇄이다. 분지형 지방족 쇄는 구조 -[CQQ]v-를 갖고, 여기서, Q는 독립적으로 수소 또는 지방족 그룹이지만; Q는 적어도 하나의 경우에 지방족 그룹이여야 한다. 용어 지방족 쇄는 알킬 쇄, 알케닐 쇄, 및 알키닐 쇄이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하든지 그렇지 않든지, 주어진 구조 내에서 수소 원자들이 특정한 치환체의 라디칼 또는 동위원소로 교체됨을 언급한다. 특정한 치환체는 상기한 정의 및 하기한 화합물의 설명 및 이의 실시예에서 기재되어 있다. 달리 지시하지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 환 치환체, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은 또다른 환, 예를 들면, 사이클로알킬에 결합하여 스피로-바이사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다(예를 들면, 둘 다의 환은 하나의 공통 원자를 공유함). 당해 기술 분야의 숙련가가 인지할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 계획된 치환체들의 조합은 안정한 또는 화학적으로 적당한 화합물을 형성하는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "안정한 또는 화학적으로 적당한"은, 화합물의 생성, 검출, 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 위해 허용되는 조건에 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 언급한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적당한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 적어도 1주일 동안 유지되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료되는 환자에 대한 치료학적 효과를 부여하는데 요구되는 양으로서 정의되고, 통상적으로 환자의 연령, 체표면적, 체중 및 상태를 기준으로 하여 결정된다. 동물 및 사람에 대한 용량의 상호연관성(체표면적의 제곱미터 당 밀리그램을 기준으로 함)은 문헌[참조: Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)]에 기술되어 있다. 체표면적은 대략적으로 환자의 신장 및 체중으로부터 측정될 수 있다. 참조[문헌: Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)]. 본원에 사용된 "환자"는 사람을 포함하는 포유동물을 언급한다.
화학적 구조 및 명명법은 ChemDraw, version 11.0.1(Cambridge, MA)로부터 유도된다.
기술어(descriptors) "제1", "제2", "제3" 등의 사용은 개별적인 요소(예: 용매, 반응 단계, 공정, 시약 등)을 구별하기 위해 사용되고, 기술되는 요소의 상대적인 순서 또는 상대적인 연대순은 언급될 수 있거나 언급되지 않을 수 있다는 것을 주의한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 또는 보다 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 언급한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌에 약제학적으로 허용되는 염이 상세하게 기술되어 있고[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19], 이는 참조로서 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 형성되는 아미노 그룹의 염이거나, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되는 아미노 그룹의 염이거나, 이온 교환과 같은 당해 기술 분야에서 사용되는 다른 방법에 의해 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화를 계획한다. 이러한 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 기재된 "보호 그룹"은 후속적인 화학 반응에서 화학선택성을 수득하기 위해 관능 그룹의 화학적 개질에 의해 분자로 도입되는 모이어티 또는 관능기(functionality)를 언급한다. 표준 보호 그룹은 문헌[참조: Wuts and Greene: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" 4th Ed, Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Wiley-Interscience, New York:2006]에 제공되어 있고, 이는 참조로서 본원에 포함된다.
질소 보호 그룹의 예는 아실, 아로일, 또는 카바밀 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 및 키랄 보조제, 예를 들면, 보호 또는 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노 산, 예를 들면, 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐 그룹, 예를 들면, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴알킬 그룹, 예를 들면, 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등 및 실릴 그룹, 예를 들면, 트리메틸실릴 등을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 벤젠설포닐클로라이드 등이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 기재된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체(예: 에난티오머적, 부분입체이성체적 및 기하학적(또는 입체형태적)) 형태를 포함하는 것을 의미한다; 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 입체형태적 이성체. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머적, 부분입체이성체적 및 기하학적(또는 입체형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "용매"는 또한 용매들의 혼합물을 포함한다.
II. 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00018
상기 화학식 I에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 -D이거나, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이다.
일부 양태에서, X1이 -D인 경우, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 또한 -D이거나, R1 또는 R2 상 수소 원자 중 적어도 하나는 -D로 대체된다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이다. 예를 들면, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -D이다.
일부 양태에서, X5는 -D이고, X2는 -H이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -H이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이다.
다른 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이다.
일부 양태에서, R1은 에틸이다.
다른 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2는 에틸이다.
다른 양태에서, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2는 프로필이다.
다른 양태에서, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 프로필이다. 예를 들면, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 7개를 갖는 프로필이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이고, R2는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다.
그리고, 일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R3은 -H 또는 메틸이다. 예를 들면, R3은 -H이다.
일부 양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I-a
Figure pct00019
상기 화학식 I-a에서,
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 여기서, i) X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이거나; ii) R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I-b
Figure pct00020
상기 화학식 I-b에서,
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1b는 -C1-4 알킬이고; R2b는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 여기서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I-c
Figure pct00021
상기 화학식 I-c에서,
X1은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 여기서, i) X1이 -D인 경우, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖는다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I-d
Figure pct00022
상기 화학식 I-d에서,
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -H 또는 -D이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 여기서, 화학식 I-d의 화합물은 적어도 2개 -D 원자를 갖는다.
본 발명은 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-e
Figure pct00023
상기 화학식 I-e에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) 화학식 I의 화합물 상 중수소 원자의 총 수는 적어도 2개이고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -D이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -H이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이다.
다른 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이다.
일부 양태에서, R1은 에틸이다.
다른 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2는 에틸이다.
다른 양태에서, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2는 프로필이다.
다른 양태에서, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 프로필이다. 예를 들면, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 7개를 갖는 프로필이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이고, R2는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이고, R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R3은 -H 또는 메틸이다. 예를 들면, R3은 -H이다.
일부 양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
본 발명은 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-f
Figure pct00024
상기 화학식 I-f에서,
R1은 -C(Y1)(Y2)(Y3)이고; R2는 -C(Z1)(Z2)-C(Z3)(Z4)(Z5)이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고; 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 각각의 X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -H 또는 -D이고, 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 적어도 2개는 독립적으로 -D이고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 또한 -D이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 각각 -H이다.
일부 양태에서, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 각각 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -D이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 -H이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다
화학식 I-g
Figure pct00025
상기 화학식 I-g에서,
R1은 -C(Y1)(Y2)(Y3)이고; R2는 -C(Z1)(Z2)-C(Z3)(Z4)(Z5)이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고; 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 각각의 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -H 또는 -D이고, 단, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 적어도 2개는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1 및 X3은 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -D이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I-h
Figure pct00026
상기 화학식 I-h에서,
R1은 -C(Y1)(Y2)(Y3)이고; R2는 -C(Z1)(Z2)-C(Z3)(Z4)(Z5)이고; 각각의 X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -H 또는 -D이고, 단, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 적어도 2개는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1 및 X3은 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X5, X6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 -D이다.
하나의 양태에서, X1, X2, X4, 및 X5는 독립적으로 -D이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pct00027
상기 화학식 II에서,
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 -H 또는 -D이고; R5는 -H 또는 -PG1이고, 여기서, PG1은 아민 보호 그룹이고; R6은 -H, 할로, 또는 -B(OR7)2이고, 여기서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 양태에서, R5는 -PG1이고, -PG1은 -SO2-페닐이다. 다른 양태에서, -PG1은 토실 또는 Boc 보호 그룹이다.
일부 양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 하나는 -D이다. 예를 들면, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 2개는 -D이다. 일부 경우에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 3개는 -D이다. 다른 경우에서, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 -D이다.
일부 양태에서, X1은 -D이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III
Figure pct00028
상기 화학식 III에서,
XA는 이탈 그룹이고; 각각의 X5 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이다.
일부 양태에서, X5 및 X6은 각각 -D이다.
다른 양태에서, X5 및 X6은 각각 -H이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태에서, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 3개를 갖는 메틸이다. 예를 들면, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 3개를 갖는 메틸이다.
일부 양태에서, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R1a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 5개를 갖는 에틸이다. 예를 들면, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 5개를 갖는 에틸이다.
일부 양태에서, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 1 내지 7개를 갖는 프로필이다. 예를 들면, R2a는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 7개를 갖는 프로필이다.
일부 양태에서, R3은 -H 또는 메틸이다. 예를 들면, R3은 -H이다.
일부 양태에서, R4는 -CH2CF3이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화합물 1-a 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화합물 1-a
Figure pct00029
본 발명의 또다른 측면은 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-a
Figure pct00030
상기 화학식 II-a에서,
R5는 -H 또는 -PG1이고, 여기서, PG1은 아민 보호 그룹이고; R6은 -H, 할로, 또는 -B(OR7)2이고, 여기서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성한다.
일부 양태에서, R5는 -PG1이고, -PG1은 -SO2-페닐 또는 Boc이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬(예를 들면, 메틸)로 임의로 치환된다. 일부 경우에서, PG1은 -SO2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않는다. 다른 경우에서, PG1은 토실 보호 그룹이다. 또다른 양태에서, -PG1은 Boc 보호 그룹이다.
일부 양태에서, R6은 할로 또는 -B(OR7)2이다. 추가의 양태에서, R6은 할로이다. 또한 추가의 양태에서, R6은 -Cl 또는 -Br이다. 하나의 양태에서, R6은 Br이다.
또다른 양태에서, R6은 -B(OR7)2이고, 각각의 R7은 수소이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-a
Figure pct00031
상기 화학식 III-a에서,
각각의 XA는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
III. 합성 방법
본 발명의 또다른 측면은,
a) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b) 화학식 3의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00032
화학식 1
Figure pct00033
화학식 2
Figure pct00034
화학식 3
Figure pct00035
상기 화학식들에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 -D이거나, R1 및 R2 중 적어도 하나는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 적어도 1개를 갖고; ii) X5가 인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이고,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
또한 또다른 측면에서, 본 발명은,
a) 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b) 화학식 3의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00036
화학식 1
Figure pct00037
화학식 2
Figure pct00038
화학식 3
Figure pct00039
상기 화학식들에서,
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 독립적으로 -H 또는 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고; 단, i) 화학식 I의 화합물은 적어도 2개 중수소를 갖고; ii) X5가 -D인 경우, X6은 -D이거나 X2는 -H이고,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태는
c) 화학식 4의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 1의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 4
Figure pct00040
상기 화학식 4에서,
R6a는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, 보릴화제는 비스-피나콜 보란을 포함한다. 다른 양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다.
일부 양태는
d) 화학식 5의 화합물과 R6a-XB(여기서, XB는 할로이다)를, 유기 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 5
Figure pct00041
일부 양태에서, R6a-XB는 Br2이다.
일부 양태는
e) 화학식 6의 화합물을 아민 보호 그룹 PG1로 보호하여, 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계 및
f) 화학식 7의 화합물을 중수소화제와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 6
Figure pct00042
화학식 7
Figure pct00043
일부 양태에서, PG1은 -SO2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬로 임의로 치환된다. 일부 경우에서, PG1은 -SO2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않는다. 다른 양태에서, -PG1은 토실 또는 Boc 보호 그룹이다.
본 발명의 또다른 측면은,
a-1) 화학식 1-1의 화합물과 화학식 2-1의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 3-1의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b-1) 화학식 3-1의 화합물을 탈보호시켜 화학식 Ib-1의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ib-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 Ib-1
Figure pct00044
화학식 1-1
Figure pct00045
화학식 2-1
Figure pct00046
화학식 3-1
Figure pct00047
상기 화학식들에서,
X1은 -D이고; R1은 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 3개를 갖는 -C1-4 알킬이고; R2는 중수소 원자로 대체된 수소 원자 0 내지 7개를 갖는 -C2-4 알킬이고; R3은 -H 또는 치환되지 않은 -C1-2 알킬이고; R4는 -CH2CR3 또는 -(CH2)2CR3이고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 -H 또는 -F이고,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태는
c-1) 화학식 4-1의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 1-1의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 4-1
Figure pct00048
상기 화학식 4-1에서,
R6a는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, 보릴화제는 비스-피나콜 보란을 포함한다. 다른 양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다.
일부 양태는
d-1) 화학식 5-1의 화합물과 R6a-XB(여기서, XB는 할로이다)를, 유기 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 5-1
Figure pct00049
일부 양태에서, R6a-XB는 Br2이다.
일부 양태는
e) 화학식 6의 화합물을 아민 보호 그룹 PG1로 보호시켜, 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계 및
f) 화학식 7의 화합물을 중수소화제와 반응시켜 화학식 5-1의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 6
Figure pct00050
화학식 7
Figure pct00051
일부 양태에서, PG1은 -SO2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬로 임의로 치환된다. 다른 예에서, 상기 페닐은 치환되지 않는다. 다른 양태에서, -PG1은 토실 또는 Boc 보호 그룹이다.
본 발명의 또다른 측면은,
a-2) 화학식 1-1a의 화합물과 화학식 III-a의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시키는 단계, 및
b-2) 화학식 IV의 화합물을 탈보호하여 화합물 1-a를 생성시키는 단계를 포함하는, 화합물 1-a 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화합물 1-a
Figure pct00052
화학식 1-1a
Figure pct00053
화학식 III-a
Figure pct00054
화학식 IV
Figure pct00055
상기 화학식들에서,
각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
XA는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, XA는 할로이다. 예를 들면, XA는 -Cl 또는 -Br이다.
일부 양태는
c-2) 화학식 4-2의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 1-1a의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 4-2
Figure pct00056
상기 화학식 4-2에서,
R6a는 이탈 그룹이다.
일부 양태에서, 보릴화제는 비스-피나콜 보란을 포함한다. 일부 양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다.
일부 양태는
d-2) 화학식 VI의 화합물과 R6a-XB(여기서, XB는 할로이다)를, 유기 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 4-2의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 VI
Figure pct00057
일부 양태에서, R6a-XB는 Br2이다.
일부 양태는
e) 화학식 6의 화합물을 아민 보호 그룹 PG1로 보호하여, 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계 및
f) 화학식 7의 화합물을 중수소화제와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함한다.
화학식 6
Figure pct00058
화학식 7
Figure pct00059
일부 양태에서, PG1은 -SO2-페닐 또는 Boc이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬로 임의로 치환된다. 일부 경우에서, PG1은 -SO2-페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 치환되지 않는다. 하나의 양태에서, PG1은 토실 보호 그룹이다. 또다른 양태에서, -PG1은 Boc 보호 그룹이다.
A. 단계 a), a-1), 또는 a-2)
일부 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트, 테트리키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 팔라듐-계 촉매는 테트리키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 포함한다.
일부 양태에서, 팔라듐 촉매는 동일계내에서 형성된다.
일부 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 염기는 무기 염기이다. 무기 염기의 예는 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 탄산이칼륨, 탄산이나트륨, 인산삼나트륨, 또는 인산수소이나트륨을 포함한다. 일부 양태에서, 무기 염기는 인산삼칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 또는 인산수소이나트륨이다. 다른 양태에서, 무기 염기는 탄산이나트륨이다. 무기 염기의 다른 예시는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, NaOH, KOH, 또는, 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 반응은 비양성자성 용매의 존재하에 수행한다. 예를 들면, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 메틸 3급-부틸 에테르, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 비양성자성 용매는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
일부 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 반응은 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 예를 들면, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 반응은 약 70℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 다른 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)의 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
일부 양태에서, 단계 a), 단계 a-1), 또는 단계 a-2)는 교반하에 수행한다. 예를 들면, 반응은, 반응 혼합물을 교반하는 교반 바를 포함하는 용기에서 수행한다.
B. 단계 b), b-1), 또는 b-3)
일부 양태에서, 화학식 3, 화학식 3-1, 또는 화학식 IV의 화합물의 탈보호는 염기의 존재하에 수행한다. 일부 예에서, 염기는 무기 염기, 예를 들면, 알칼리금속 수산화물을 포함한다. 알칼리금속 수산화물의 예는 LiOH, NaOH, KOH, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 다른 양태에서, 단계 b), 단계 b-1), 또는 단계 b-2)는 화학식 3, 화학식 3-1 또는 화학식 IV의 화합물을 LiOH의 존재하에 탈보호함을 포함한다.
일부 양태에서, 알칼리금속 수산화물 염기는 약 1N 내지 약 6N의 농도를 갖는다. 다른 양태에서, 알칼리금속 수산화물 염기는 약 2N의 농도를 갖는다.
일부 양태에서, 단계 b), 단계 b-1), 또는 단계 b-2)에서 탈보호 반응은 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 예를 들면, 단계 b), 단계 b-1), 또는 단계 b-2)에서 탈보호 반응은 약 70℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행된다. 다른 예에서, 단계 b), 단계 b-1), 또는 단계 b-2)에서 탈보호 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다.
C. 단계 c), c-1, 또는 c-2)
단계 c), 단계 c-1), 또는 단계 c-2)에서, 화학식 4, 화학식 4-1, 또는 화학식 4-2의 화합물은 보릴화제와 반응시켜 화학식 IIa, 화학식 1-1, 또는 화학식 1-1a의 화합물을 생성시킨다. 일부 양태에서, 보릴화제는 비스-피나콜 보란을 포함한다. 다른 양태에서, 보릴화제는 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 c), 단계 c-1), 또는 단계 c-2)의 반응은 유기 용매의 존재하에 수행된다. 예를 들면, 단계 c), 단계 c-1), 또는 단계 c-2)의 반응은 1,2-디메톡시에탄, THF, 메틸-THF, 1,4-디옥산 또는 이의 임의의 조합의 존재하에 수행된다.
일부 양태에서, 단계 c), 단계 c-1), 또는 단계 c-2)의 반응은 전이 금속 촉매의 존재하에 수행한다. 일부 예에서, 전이 금속 촉매는 팔라듐 촉매이다. 예를 들면, 팔라듐 금속 촉매는 Pd(dppf)Cl2를 포함한다.
D. 추가의 단계
일부 양태에서, 단계 d) 또는 단계 d-1)의 반응은 극성 유기 용매의 존재하에 수행된다. 단계 d) 또는 단계 d-1)의 반응을 수행하는데 유용한 극성 유기 용매의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 e)의 반응은 유기 용매의 존재하에 수행된다. 단계 e)에 유용한 유기 용매는 에테르(들), THF, 메틸-THF, DME, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 단계 f)의 중수소화제는 D2O, CD3OD, 또는 이의 임의의 조합이다. 그리고, 일부 양태에서, 단계 f)는 1회 이상 반복된다.
IV. 제조 및 중간체
다음 정의는 본 발명에 사용된 용어 및 약어를 기재한다:
Ac 아세틸
Bu 부틸
Et 에틸
Ph 페닐
Me 메틸
THF 테트라하이드로푸란
DCM 디클로로메탄
CH2Cl2 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
CH3CN 아세토니트릴
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 3급-부틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 디메틸에테르
DMSO 디메틸 설폭사이드
HOAc 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
Et3N 트리에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DIEA 디이소프로필에틸아민
K2CO3 탄산이칼륨
Na2CO3 탄산이나트륨
NaOH 수산화나트륨
K3PO4 인산삼칼륨
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hr 또는 h 시간
atm 분위기
rt 또는 RT 실온
HCl 염산
HBr 브롬화수소산
H2O 물
NaOAc 나트륨 아세테이트
H2SO4 황산
N2 질소 기체
H2 수소 기체
Br2 브롬
n-BuLi n-부틸 리튬
Pd(OAc)2 팔라듐(II)아세테이트
PPh3 트리페닐포스핀
rpm 분당 회전수
Equiv. 당량
Ts 토실
IPA 이소프로필 알콜
본원에 사용된 다른 약어, 기호 및 관례는 현대의 과학 문헌에 사용된 것과 일치한다. 예를 들면, 본원에 이의 전문이 참조로서 포함된 다음 문헌을 참조한다: Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.
하나의 양태에서, 본 발명은 반응식 I에 요약된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
반응식 I:
Figure pct00060
반응식 I에서, 출발 물질, 즉, 화학식 6의 화합물을, PG1-XC(여기서, XC는 할로이다)(예를 들면, 벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 보호된 화학식 7의 화합물을 생성시킨다. 화학식 7의 화합물을 중수소화제(예를 들면, D2O)를 사용하여 중수소화시켜 중수소화된 화학식 5의 화합물을 생성시킨다. 중수소화된 화학식 5의 화합물을 R6a-XB와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 생성시키고, 이를 보릴화하여 화학식 1의 화합물을 생성시킨다. 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물을, 팔라듐 촉매된 가교 커플링 반응을 통해 커플링시켜 화학식 3의 화합물을 생성시키고, 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.
하나의 양태에서, 본 발명은 반응식 II에 요약된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
반응식 II:
Figure pct00061
반응식 II에서, 화학식 iia의 화합물(여기서, X5 및 X6은 상기 정의한 바와 같다)을, 환원시켜 보호된 화학식 iib의 화합물(여기서, XA는 상기 정의한 바와 같다)을 생성시킨다. 화학식 iib의 화합물과 화학식 iic의 화합물을, 커플링 조건하에 반응시켜, 화학식 2의 화합물을 생성시킨다. 각각의 XA, X5, X6, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 정의된 바와 같다는 것에 주의한다.
V. 실시예
다음 제조 실시예는 본 발명을 더 잘 이해하기 위해 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이고, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1A: 1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00062
1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.03g, 42.58mmol)을 THF(75mL) 중에 포함하는 플라스크에 실온에서, NaH(4.256g, 106.4mmol)를 첨가하였다. 교반한지 30분 후, 벤젠설포닐 클로라이드(9.400g, 6.792mL, 53.22mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조하였다. 용매를 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 Chrom./Silica(EtOAc 10 내지 100%/Hex.)로 정제하여 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘(8.6g, 33.30mmol, 78.18%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치: 258.0463, 실측치: 259.1 (M+1); 체류 시간: 1.0 min.
실시예 1B: 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00063
플라스크를 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(350.0g, 2.963mol) 및 톨루엔(2800mL)으로 채우고, 이어서, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(626.9g, 3.288mol) 및 TBAB(9.55g, 0.0296mol)를 톨루엔(2800mL) 중에서 채웠다. 25% NaOH(1185.2g)의 수용액을 혼합물로 적가하고, 그 동안 온도를 20 내지 30℃로 제어하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 밤새 교반하였다. 물(700mL) 및 THF(1750mL)를 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 THF(2 × 1750mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(2 × 1750mL)로 세척하고, Mg2SO4에서 건조하였다. 이어서, 유기 상을 700 내지 850mL로 농축하고, 여과하였다. 이어서, 케이크를 n-헵탄(3 × 350mL)으로 세척하였다. 건조 후, 330g의 1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다.
실시예 2A: 2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00064
무수 THF(250mL) 중 1-(벤젠설포닐)피롤로[2,3-b]피리딘(7.95g, 30.78mmol)을 포함하는 플라스크에 N2하에 -78℃에서 BuLi(2.3 M의 26.77mL, 61.56mmol)를 서서히 첨가하였다. 약 1 eq.을 첨가하고, 고체를 혼합물로부터 침전시켰다. 78℃에서 교반한지 2시간 후, D2O(18.49g, 16.66mL, 923.4mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물(200mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켜 2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(7.8g, 29.78mmol)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H). ESI-MS m/z 계산치: 259.05258, 실측치: 260.14 (M+1); 체류 시간: 1.0 min.
실시예 2B: 2-듀테리오-1-(토실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00065
1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(165.0g, 0.6059mol)의 무수 THF(2975mL) 중 용액을 N2하에 -78℃로 냉각하였다. BuLi의 용액(2.5 M의 484mL, 1.2118mol)을 플라스크에 서서히 첨가하고, 온도를 < -70℃로 유지하였다. -78℃에서 교반한지 2시간 후, D2O(182.0g, 9.0885mol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20 내지 25℃로 가온시키고, 그 동안 밤새 교반하였다. 이어서, 10% 수성 NaCl 용액(825mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 MTBE(2 × 825mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수℃(2 × 825mL)로 세척하고, Mg2SO4에서 건조하였다. 이어서, 유기 상을 농축하여 2-듀테리오-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(HNMR에 의해 > 99% 중수소 도입)을 수득하였다.
실시예 3A: 3-브로모-2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00066
2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(7.8g, 30.08mmol)을 DCM(300mL) 중에 포함하는 플라스크에 DCM(100mL) 중 브롬(5.288g, 1.705mL, 33.09mmol)의 용액을 적가하였다(30분 동안). 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHSO3의 용액으로 켄칭하고, 이어서, 유기 상을 NaHCO3(sat), 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조하였다. 생성물을 ISCO C18 150g(TFA 완충액) 상 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.75g, 11.09mmol, 36.87%)을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치: 336.96307, 실측치: 338.0 (M+1); 체류 시간: 1.15 min. LCMS에 의한 중수소 함량 분석 = D1 약 98%.
실시예 3B: 3-브로모-2-듀테리오-1-(토실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00067
2-듀테리오-1-(토실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(300.0g, 1.098mol)의 DMF(2400mL) 중 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. Br2(192.9g, 1.207mol)의 DMF(600mL) 중 용액을 반응기로 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 확인한 후, 10% 수성 NaHSO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 동안 온도를 ≤ 20℃로 제어하고, 이어서, 물(4 L)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 케이크를 물(3 × 600mL), 이어서, n-헵탄(2 × 600mL)으로 세척하였다. 이어서, 황색 고체를 건조시켜 3-브로모-2-듀테리오-1-(토실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하였다(266.2g, HNMR에 의해 > 99% 중수소 도입).
실시예 4a: (2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보론산.
Figure pct00068
회전 바 및 환류 응축기가 장착된 250mL 환저 플라스크에서, 3-브로모-2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.75g, 11.09mmol), KOAc(3.265g, 33.27mmol) 및 비스-피나콜 보란(4.505g, 17.74mmol)을 첨가하였다. 1,2-디메톡시에탄(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 수분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(634.0mg, 0.7763mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감소된 용량으로 농축시키고, 이어서, florisil을 통해 여과하고, DCM으로 용리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 및 헥산으로 분쇄하고, 이어서, 헥산으로 수회 세척하여 (2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보론산을 수득하였다. ESI-MS m/z 계산치: 303.05954, 실측치: 304.0 (M+1); 체류 시간: 0.87 min. LCMS에 의한 중수소 함량 분석 = D1 약 98%.
실시예 4b: (2-듀테리오-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보론산.
Figure pct00069
THF(50mL) 중 1-(벤젠설포닐)-3-브로모-2-듀테리오-피롤로[2,3-b]피리딘(1.53g, 4.096mmol)을 포함하는 플라스크에 트리이소프로폭시보란(2.311g, 2.818mL, 12.29mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi(2.3 M의 1.959mL, 4.506mmol)를 서서히 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 D2O로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 농축하여 건조하였다. 생성물을 ISCO C18Aq 150g(TFA 완충액) 상 크로마토그래피로 정제하여 [1-(벤젠설포닐)-2-듀테리오-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]보론산을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 - 8.23 (m, 2H), 8.22 - 8.05 (m, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z 계산치: 303.06, 실측치: 304.08 (M+1)+; 체류 시간: 0.72 min. LCMS에 의한 중수소 함량 분석 = D1 약 98%.
실시예 4C: 2-듀테리오-1-(토실)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
Figure pct00070
1,2-디메톡시에탄(3600mL) 중 비스-피나콜 보란(265.9g, 1.0473mol) 및 KOAc(205.6g, 2.0946mol)의 용액을 3-브로모-2-듀테리오-1-(토실)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(246.0g, 0.6982mol)을 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 20 내지 25℃에서 탈기하였다. Pd(dppf)Cl2(35.76g, 0.04887mol)를 첨가하고, 이어서, 반응 혼합물을 85 내지 90℃로 가열하였다. 이 온도에서 2 내지 4시간 동안 교반하고 반응 완료를 확인한 후, 활성탄(12g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 여과물을 480mL로 농축하였다. MTBE(1200mL) 및 물(1200mL)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 MTBE(1200mL 이어서 600ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수(2 × 1200mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과물을 480mL로 농축하였다. 이소프로필 알콜(600mL)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 480mL로 농축하였다. 이소프로필 알콜(600mL)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 80 내지 85℃에서 가열하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 5 내지 15℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 이어서, 5 내지 15℃로 미리 냉각시킨 이소프로필 알콜(240mL)로 세척하고, 이어서, n-헵탄(2 × 240mL)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 이소프로필 알콜로부터 재결정화시켜 2-듀테리오-1-(토실)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 미백색 고체로서 수득하였다(182.0g, HNMR에 의한 ≥ 99% 중수소 도입).
실시예 5: (2R)-2-[[2-(2-듀테리오-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-4-일]아미노]-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드.
Figure pct00071
[1-(벤젠설포닐)-2-듀테리오-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]보론산(120.0mg, 0.3959mmol)을 DME(4mL) 중에 포함하는 플라스크에 (2R)-2-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드(135.3mg, 0.4355mmol) 및 Na2CO3(2 M의 594.0μL, 1.188mmol)을 첨가하였다. 용액을 수분 동안 N2로 탈기하였다. Pd(PPh3)4(22.88mg, 0.01980mmol)를 첨가하고, 용액을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 용액을 Florisil/셀라이트의 패드 상에서 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 ISCO C18 100g(TFA 완충액) 상 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-2-[[2-[1-(벤젠설포닐)-2-듀테리오-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]아미노]-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드(148mg, 0.2774mmol)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 2.10 (ddd, J = 52.4, 14.0, 7.2 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치: 533.15674, 실측치: 534.1 (M+1); 체류 시간: 0.83 min.
PhSO2의 가수분해를 LiOH(2N)/MeOH를 사용하여 90℃에서 1시간 동안 수행하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 ISCO C18 100g(TFA 완충액) 상 크로마토그래피로 정제하였다. 수득한 화합물을 SPE-CO3H 카트리지(DCM으로 용리함)를 사용하여 중화시켜 (2R)-2-[[2-[2-듀테리오-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]피리미딘-4-일]아미노]-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드를 수득하였다. 1H NMR 및 LCMS는 아자인돌의 위치 2에서 98% 중수소 도입을 나타내었다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.61 (m, 2H), 2.22 (dq, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 계산치: 393.1635, 실측치: 394.11 (M+1); 체류 시간: 0.64 min.
실시예 6: 화합물 1-a의 대사물질 프로파일 및 동적 동위원소 효과 검정
Figure pct00072
표 1: 실시예 6에서 검정된 화합물들
Figure pct00073
항온배양 세부사항
저온보존 사람 간세포 로트 TFF(제조원: Celsis)를 사용하였다. 간세포를 CHRM을 사용하여 해동하고, 세포 유지 보충 패키지를 포함하는 Williams E 매질에 현탁시켰다. 1000μL의 최종 세포 농도 1백만 세포/mL를 개별 항온배양 웰(24-웰 플레이트 셋업)에 위치시켰다. 항온배양을 37℃에서 수행하고, CO2/O2 가습 항온배양기에서 유지하였다. 10μL의 화합물 스톡을 세포 매트릭스 내로 스파이크하여 3μM 및 10μM의 최종 항온배양 농도를 성취하였다. 매트릭스를 각각의 시점의 제거 전에 와류시키고(swirled), 50μL의 샘플을 제거하고, 200μL의 아세토니트릴 함유 내부 표준, IS에 첨가하였다. 시점을 120분에서 MRM을 사용하여 Agilent 1290 UPLC 및 CTC PAL 오토샘플러와 짝을 이룬 ABSciex API5500-QTrap 상에서 샘플링하였다. Advanced Materials Technology에 의해 제조된 HALO C18 2.1×50mm 2.7μm 컬럼을 사용하는 20-분 구배 방법을 분석을 위해 사용하였다.
도 1a 내지 5b를 참조하여, 이들 검정으로부터의 데이터는, 어떠한 신규 대사물질도 화합물 1-a에 대해 사람 간세포에서 관찰되지 않았다는 것을 나타낸다. 화합물 1-a의 대사물질 프로파일은 사람 간세포에서 화합물 A의 것과 유사하였다. 또한, 동적 동위원소 효과는 단지 사람 간세포에서 화합물 A의 M3 및 M6 대사물질의 형성에 대해 관찰되고, 이는 M6 대사물질이 소량의 대사물질임을 나타낸다.
실시예 7: 아자인돌 환 시스템의 C2 위치에서 중수소화 화합물 A의 효과 검정.
항온배양 세부사항
저온보존 사람 간세포 로트 TFF(제조원: Celsis)를 사용하였다. 간세포를 CHRM을 사용하여 해동하고, 세포 유지 보충 패키지를 포함하는 Williams E 매질에 현탁시켰다. 1000μL의 최종 세포 농도 1백만 세포/mL를 개별 항온배양 웰(24-웰 플레이트 셋업)에 위치시켰다. 항온배양을 37℃에서 수행하고, CO2/O2 가습 항온배양기에서 유지하였다. 10μL의 화합물 스톡(1, 10, 또는 100μM)을 세포 매트릭스 내로 스파이크하여 .01, 0.1, 및 1μM의 최종 항온배양 농도를 성취하였다. 매트릭스를 각각의 시점의 제거 전에 와류시키고, 50μL의 샘플을 제거하고, 200μL의 아세토니트릴을 포함하는 내부 표준, IS에 첨가하였다. 시점을 0, 15, 30, 60, 및 120분에서 샘플링하였다.
생물분석 세부사항
화합물 A 및 화합물 B의, 및 화합물 1-a 및 화합물 B의 표준 및 QCs를 0.01μM 내지 20μM에서 95/5 H2O/ACN에서 유리-코팅된 딥-웰 플레이트에서 제조하였다. 1μL 표준/QC를 90μL 매트릭스(0.001μM 내지 2μM의 최종 농도 범위)에 첨가하고, 400μL IS에 첨가하고, 이어서, 와동시키고, 3700 RPM에서 30분 동안 원심분리하였다. 150μL 분취량의 상청액을 96 얕은-웰 플레이트에 옮기고, 증발 건조시키고, 50μL 95/5 H2O/ACN으로 재구성하였다. 샘플을 Agilent 1290 UPLC 및 CTC PAL 오토샘플러와 짝을 이룬 ABSciex API5500-QTrap 상에서 MRM에 의해 분석하였다. Advanced Materials Technology에 의해 제조된 HALO C18 2.1×50mm 2.7μm 컬럼을 사용하는 6-분 구배 방법을 분석을 위해 사용하였다.
표 B: 구배 표.
Figure pct00074
표 C: LC-MS MRM 전이
Figure pct00075
도 6을 참조하여, 화합물 B(대사물질)의 형성 속도의 조사를 기초로 하여, 화합물 A(본래의 화합물)를 사용하여 화합물 B의 형성 속도와 비교하였을 때, 화합물 1-a는 화합물 B의 형성을 약 2.5배 느리게 한다.
기타 양태
본 개시 내용에 언급된 모든 공보 및 특허는, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 지시되는 것처럼 동일한 범위까지 참조로서 본원에 포함된다. 참조로서 포함되는 특허 또는 공보 중 어느 것에서의 용어의 의미가 본 개시 내용에 사용되는 용어의 의미와 모순되는 경우, 본 개시 내용의 용어의 의미로 제한될 것을 의도한다. 또한, 상기 논의는 단지 본 발명의 예시적인 양태를 개시하고 기술한다. 다양한 변화, 개질 및 변형이 다음 청구범위에 정의된 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 본원에서 이루어질 수 있다는 것을, 당해 기술 분야의 숙련가는 이러한 논의로부터 그리고 수반되는 도면 및 청구범위로부터 용이하게 인지할 것이다.

Claims (26)

  1. 화합물 1-a의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화합물 1-a
    Figure pct00076
  2. 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II-a
    Figure pct00077

    상기 화학식 II-a에서,
    R5는 -H 또는 -PG1이고, 여기서, PG1은 아민 보호 그룹이고;
    R6은 -H, 할로, 또는 -B(OR7)2이고, 여기서, 각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성한다.
  3. 제2항에 있어서, R5가 -PG1이고, -PG1이 -SO2-페닐 또는 Boc이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬로 임의로 치환되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 페닐이 치환되지 않는, 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R6이 할로 또는 -B(OR7)2인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6이 할로인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R6이 -Cl 또는 -Br인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R6이 Br인, 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R6이 -B(OR7)2이고, 각각의 R7이 수소인, 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 다음 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00078
  11. 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-a
    Figure pct00079

    상기 화학식 III-a에서,
    각각의 XA는 이탈 그룹이다.
  12. 제11항에 있어서, XA가 할로인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, XA가 -Cl 또는 -Br인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화학식 III-a의 화합물이 다음 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00080
  15. a-2) 화학식 1-1a의 화합물과 화학식 III-a의 화합물을, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시키는 단계, 및
    b-2) 화학식 IV의 화합물을 탈보호하여 화합물 1-a를 생성시키는 단계를 포함하는,
    화합물 1-a 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    화합물 1-a
    Figure pct00081

    화학식 1-1a
    Figure pct00082

    화학식 III
    Figure pct00083

    화학식 IV
    Figure pct00084

    상기 화학식들에서,
    각각의 R7은 독립적으로 -H, 또는 -C1-4 알킬이거나, 2개의 -OR7 그룹은, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께, 1 내지 4개의 -C1-3 알킬 그룹으로 임의로 치환된 5-6원 헤테로사이클을 형성하고, PG1은 아민 보호 그룹이고,
    XA는 이탈 그룹이다.
  16. 제15항에 있어서, XA가 할로인, 방법.
  17. 제15항에 있어서, XA가 -Cl인, 방법.
  18. 제15항에 있어서, R7이 -H인, 방법.
  19. 제15항에 있어서, PG1이 -SO2-페닐 또는 Boc이고, 여기서, 상기 페닐은 알킬로 임의로 치환되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 페닐이 치환되지 않는, 방법.
  21. 제15항에 있어서,
    c-2) 화학식 4-2의 화합물을 보릴화제와 반응시켜 화학식 1-1a의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 4-2
    Figure pct00085

    상기 화학식 4-2에서,
    R6a는 이탈 그룹이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 보릴화제가 비스-피나콜 보란을 포함하는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 보릴화제가 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함하는, 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    d-2) 화학식 VI의 화합물과 R6a-XB(여기서, XB는 할로이다)를, 유기 용매의 존재하에 반응시켜 화학식 4-2의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 VI
    Figure pct00086
  25. 제24항에 있어서, R6a-XB가 Br2인, 방법.
  26. 제24항에 있어서,
    e) 화학식 6의 화합물을 아민 보호 그룹 PG1로 보호하여, 화학식 7의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    f) 화학식 7의 화합물을 중수소화제(deuterating agent)와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 6
    Figure pct00087

    화학식 7
    Figure pct00088
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