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KR20160018714A - 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 - Google Patents

이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도 Download PDF

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KR20160018714A
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Abstract

본 발명은 이코티닙 포스페이트(즉, 하기 화학식 I의 화합물) 및 이의 다형체 형태, 및 이들의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00009
.

Description

이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태 및 이의 용도{NEW POLYMORPHIC FORMS OF ICOTINIB PHOSPHATE AND USES THEREOF}
본 발명은 이코티닙 포스페이트의 신규한 다형체 형태, 이러한 신규한 다형체 형태의 제조 방법, 이의 약학 조성물, 암 및 암 발생-관련 병의 치료를 위한 신규한 다형체 형태 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
티로신 키나제 수용체는, 세포외 자극에 반응하여, 세포 증식, 혈관신생, 세포 자멸, 및 세포 성장의 다른 중요한 특징을 조절하기 위한 신호전달 캐스케이드를 전파하는 막관통 단백질이다. 이러한 수용체의 하나의 부류인 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제는 많은 인간 암, 예컨대, 뇌, 폐, 간, 방광, 유방, 두경부, 식도, 위장, 난소, 자궁경부 또는 갑상선의 암에서 과다하게 발현된다.
EGFR은 많은 유형의 종양 세포에서 발현된다. 세포외 도메인으로의 동족 리간드(예컨대, EGF, TGFα(즉, 형질전환 성장 인자-α) 및 뉴레귤린)의 결합은 계열 구성원 사이의 호모- 또는 헤테로이량체를 야기한다. 세포질 티로신 키나제 도메인의 병치는 각각의 세포질 도메인 내의 특이적 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사의 인산전이를 야기한다. 형성된 포스포티로신은 다양한 어댑터 분자를 위한 도킹 부위로서 작용하고, 이어서 증식성 세포 반응을 유발하는 신호전달 캐스케이드(Ras/미토겐-활성화된 PI3K/Akt 및 Jak/STAT)의 활성화를 유도한다.
다양한 분자 및 세포 생물학 및 임상 연구는 EGFR 티로신 키나제 억제제가 암 세포 증식, 전이 및 다른 EGFR-관련 신호 전달을 차단하여 임상적인 항-종양 치료 효과를 달성할 수 있음을 증명하였다. 유사한 화학적 구조를 갖는 2개의 경구 EGFR 키나제 억제제는 2003년에 진행성 비-소세포 폐암에 대해 U.S. FDA에 의해 승인된(후에 철회된) 게피티닙(Gefitinib)[이레싸(Iressa), 아스트라제네카(AstraZeneca)], 및 2004년에 진행성 비-소세포 폐암 및 췌장암 치료에 대해 U.S. FDA에 의해 승인된 에를로티닙(Erlotinib) 하이드로클로라이드[타르세바(Tarceva), 로슈(Roche) 및 오에스아이(OSI)]이다.
많은 약학적 활성 유기 화합물은 하나 초과의 3-차원 결정 구조로 결정화될 수 있다. 즉, 화합물은 상이한 결정 형태로 결정화될 수 있다. 이러한 현상(동일한 화학 구조이지만 상이한 결정 구조)은 다형성으로 지칭되고, 상이한 분자 구조를 갖는 종은 다형체로 지칭된다.
특정 유기 약학 화합물의 다형체는 이들의 별개의 3-차원 결정 구조에 기인하여, 상이한 물리적 특성, 예컨대 용해도 및 흡습성을 가질 수 있다. 그러나, 결정 형태 자체의 구조 및 특성을 예측하는 것은 고사하고, 특정 유기 화합물이 상이한 결정 형태를 형성할 것인지 여부를 예측하는 것은 일반적으로 불가능하다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정질 또는 다형체 형태의 개발은 약학 제품의 전반적인 특징을 개선할 새로운 기회를 제공할 수 있다. 이는 제형 과학자들이 디자인에 이용할 수 있는 물질의 레파토리를 확대한다. 이는, 유용한 화합물의 신규한 다형체의 개발에 의해 레파토리가 확대될 때 유리할 수 있다.
중국특허출원공개 제1305860C호는 제29면 실시예 15 화합물 23에 이코티닙(유리 염기)의 구조를 개시하고 있고, 국제특허출원공개 제2010/003313호는 이코티닙 하이드로클로라이드 및 이의 신규한 결정질 다형체를 개시하고 있다.
일반적으로, 본 발명은 이코티닙 포스페이트(즉, 하기 화학식 I의 화합물), 거의 순수한 이의 다형체 형태, 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
하나의 양상에서, 본 발명은 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 제공한다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 약 6.4°, 8.4°, 12.8°, 14.4° 및 19.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 약 6.4°, 8.4°, 12.8°, 14.4°, 19.0°, 20.7°, 22.7° 및 25.7° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 다른 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 13.7 Å, 10.5 Å, 6.9 Å, 6.1 Å 및 4.7 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 다른 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 13.7 Å, 10.5 Å, 6.9 Å, 6.1 Å, 4.7 Å, 4.3 Å, 3.9 Å 및 3.5 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 다른 양태에서, 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
하나의 양상에서, 본 발명은 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II를 제공한다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 7.4°, 13.8°, 14.8°, 16.4° 및 18.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 7.4°, 13.8°, 14.8°, 16.4°, 18.0°, 20.2°, 22.1° 및 23.5° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 12.0 Å, 6.4 Å, 6.0 Å, 5.4 Å 및 4.9 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 12.0 Å, 6.4 Å, 6.0 Å, 5.4 Å, 4.9 Å, 4.4 Å, 4.0 Å 및 3.8 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 다른 양태에서, 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시된 바와 같다.
하나의 양상에서, 본 발명은 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 III을 제공한다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 III은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 5.4°, 7.9°, 13.1°, 16.2° 및 18.6° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 III은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 5.4°, 7.9°, 13.1°, 16.2°, 18.6°, 19.7°, 20.9° 및 24.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 III은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 16.4 Å, 11.1 Å, 6.7 Å, 5.5 Å 및 4.8 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 III은, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 16.4 Å, 11.1 Å, 6.7 Å, 5.5 Å, 4.8 Å, 4.5 Å, 4.3 Å 및 3.7 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 다른 양태에서, 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
하나의 양상에서, 본 발명은 이코티닙 포스페이트의 형태 IV를 제공한다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 IV는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 6.1°, 8.0°, 14.7°, 17.3° 및 18.3° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 IV는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 6.1°, 8.0°, 14.7°, 17.3°, 18.3°, 20.2°, 21.3° 및 23.8° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 IV는, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 14.5 Å, 11.0 Å, 6.0 Å, 5.1 Å 및 4.8 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 IV, X-선 분말 회절에 의해 특징지어질 때, 면간 거리에 관해 표시된 14.5 Å, 11.0 Å, 6.0 Å, 5.1 Å, 4.8 Å, 4.4 Å, 4.2 Å 및 3.7 Å의 특징적인 피크를 갖는다.
일부 다른 양태에서, 다형체 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시된 바와 같다.
본 발명의 다형체 형태 I, II, III 또는 IV는 85% 이상, 95% 이상, 심지어 99% 이상의 순도를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이코티닙을 인산과 반응 매질 중에서 반응시키는 단계, 및 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태를 반응 매질로부터 단리하는 단계를 포함하는, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 이코티닙과 인산 사이의 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태의 제조 방법은 이코티닙을 인산과 하나 이상의 용매를 포함하는 반응 매질 중에서 실온에서 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 양태에서, 하나 이상의 용매는 THF, 다이옥산, H2O 및 아세톤으로부터 선택된다.
상기 방법의 일부 양태에서, 이코티닙을 인산과 반응시키기 위한 매질은 H2O/THF 또는 H2O/아세톤의 혼합물일 수 있다.
상기 방법의 일부 양태에서, 비-제한적인 예로서, H2O와 THF 사이, 또는 H2O와 아세톤 사이의 부피 비는 1:10 내지 1:30일 수 있다.
상기 방법의 일부 양태에서, 이코티닙을 인산과 반응시키기 위한 매질은 THF, 다이옥산, H2O/THF 및 H2O/아세톤으로부터 선택되고, 이때 매질로부터 단리된 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태는 이코티닙 포스페이트의 형태 I이다.
상기 방법의 일부 양태에서, 하나 이상의 용매는 IPA, 아세톤, ACN, 2-부탄온 및 EtOH로부터 선택된다.
상기 방법의 일부 양태에서, 하나 이상의 용매는 IPA, 아세톤, ACN, 2-부탄온 및 EtOH로부터 선택되고, 이때 매질로부터 단리된 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태는 이코티닙 포스페이트의 형태 II이다.
상기 방법의 일부 양태에서, 인산과 이코티닙의 몰 비는 1:1 내지 2:1(예컨대, 1:1, 1.5:1, 2:1)일 수 있다.
상기 방법의 일부 양태에서, 인산과 이코티닙의 몰 비는 1:1이다.
일부 양태에서, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태의 제조 방법은 DMSO/EtOAc로부터의 역 반-용매(anti-solvent) 결정화, DMSO/EtOAc 또는 DMF/DCM으로부터의 반-용매 결정화, 및 DMSO/IPAc 또는 DMSO/MTBE로부터의 증기 확산으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 양태에서, DMSO/EtOAc 또는 DMF/DCM으로부터의 반-용매 결정화의 단계는, 이코티닙 포스페이트를 DMSO 또는 DMF에 용해시켜 포화 용액을 수득하고, 이어서 EtOAc 또는 DCM을 상기 포화 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 이상 동안 교반하고, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태를 단리함으로써 수행된다.
상기 방법의 일부 양태에서, DMSO/EtOAc로부터의 역 반-용매 결정화의 단계는, 이코티닙 포스페이트를 DMSO에 용해시켜 포화 용액을 제조하고, 상기 포화 용액을 EtOAc에 첨가하고, 이어서 생성된 용액을 2시간 이상 동안 교반하고, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태를 단리함으로써 수행된다.
상기 방법의 일부 양태에서, DMSO/IPAc 또는 DMSO/MTBE로부터의 증기 확산의 단계는, 이코티닙 포스페이트를 DMSO에 용해시켜 제1 용기 중에서 포화 용액을 제조하고, 상기 제1 용기를 IPAc 또는 MTBE를 함유하는 제2 용기에 위치시키고, 실온에서 이코티닙 포스페이트의 침전을 유도함으로써 수행된다.
일부 양태에서, 상기한 바와 같은 이코티닙 포스페이트를 단리하기 위하여 본원에 사용된 결정화는 단일 용매, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다.
다형체의 단리를 달성하기 위한 결정화에 적합한 용매는, 비제한적으로, 저 탄소 알코올, 케톤, 에터, 에스터, 할로겐화된 탄화수소, 알칸, 할로겐화된 벤젠, 지방족 니트릴 및 다른 방향족 용매로부터 선택될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 이코티닙 포스페이트의 결정화를 위한 용매는 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 50% 에탄올, 물, N,N-다이메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 프로판올로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다형체 형태의 결정화는 하나 이상의 용매를 포함하는 적절한 용매 시스템 중에서, 증발, 냉각 및/또는 반-용매(본 발명에 기술된 것들보다 이코티닙 포스페이트를 덜 가용화시킬 수 있는 용매)의 첨가에 의해 수행되어 용매 시스템 내에서의 과포화를 달성할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 결정화는 시드 결정의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다.
본원에 개시된 개별적인 결정 형태는 결정화 공정의 구체적인 열역학 및 평형 특성에 따른 특정 조건 하에 발생할 수 있다. 따라서, 본 분야의 다형성의 당업자는 형성된 결정이 결정화 공정의 운동학 및 열역학 특성의 결과임의 인식한다. 특정 조건(예컨대, 용매, 온도, 압력, 및 본 발명의 화합물의 농도) 하에, 특정 결정 형태가 다른 결정 형태보다 더 안정할 수 있다(또는, 실제로 임의의 다른 결정 형태보다 더 안정할 수 있다). 그러나, 특정 결정의 비교적 낮은 열역학적 안정성은 이로운 운동학을 가질 수 있다. 운동학 이외의 부가적인 인자, 예컨대 시간, 불순물 분포, 교반, 및 시드 결정의 존재 또는 부재 등이 또한 결정 형태에 영향을 줄 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 하나 이상의 다형체 형태, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
용어 "치료 효과량"은, 질병, 또는 질병 또는 질환의 하나 이상의 임상 증상의 치료를 위해 대상에게 투여될 때, 질병, 질환 또는 증상의 상기 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 효과량"은 화합물, 질병, 질환, 및/또는 질병 또는 질환의 증상, 질병, 질환, 및/또는 질병 또는 질환의 증상의 중증도, 치료될 대상의 연령, 및/또는 치료될 대상의 중량에 따라 변할 수 있다. 임의의 소정 경우의 적절한 양은 당업자에게 명백할 수 있거나, 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용 요법의 경우에, "치료 효과량"은 질병, 질환 또는 병태의 효과적인 치료를 위한 조합된 활성 성분의 전체 양을 지칭한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 0.01 내지 99 중량%의 하나 이상의 본원에 개시된 결정질 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 1 내지 70 중량%의 하나 이상의 본원에 개시된 결정질 다형체를 포함한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 10 내지 50 중량%의 하나 이상의 본원에 개시된 결정질 다형체를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 목적 약학 제형에 적합한 통상적인 약학 담체, 예를 들어, 희석제, 비히클, 예컨대 물, 다양한 유기 용매 등, 충전제, 예컨대 전분, 수크로스 등; 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 알긴에이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈(PVP); 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 아가르, 칼슘 카보네이트 및 나트륨 바이카보네이트; 흡수 강화제, 예컨대 4차 암모늄; 계면활성제, 예컨대 헥사데칸올; 흡수 담체, 예컨대 카올린 및 비누 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등을 지칭한다. 또한, 약학 조성물은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 분산제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 확산 강화제, 중합체, 방향제, 감미제 및 염료를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 부형제는 목적 제형 및 투여 유형에 적합하다.
일부 양태에서, 적합한 약학 담체는 물, 다양한 유기 용매 및 다양한 불활성 희석제 또는 충전제로부터 선택된다. 필요에 따라, 약학 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예컨대 향신료, 접착제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위해, 정제는, 예를 들어, 시트르산, 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 일부 실리케이트, 및 다양한 접착제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아라비아 검으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 활석 충전제는, 예를 들어, 정제의 생산에 사용될 수 있다. 이러한 성분은 또한, 예를 들어, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐을 제형화시키는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액이 경구 투여를 위해 필요한 경우, 활성 화합물은, 예를 들어, 다양한 감미제 및 향미제, 안료 및 염료 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 혼합될 수 있다. 필요에 따라, 다양한 에멀젼화제가 사용될 수 있거나, 현탁액이 생성될 수 있고; 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합이 또한 이용될 수 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 이코티닙 포스페이트 이외에 하나 이상의 부가적인 활성 성분을 추가로 포함한다.
본 발명의 다형체를 포함하는 약학 조성물은 경구, 흡입, 직장, 비경구 또는 국소 투여에 의해 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학 조성물은 통상적인 고체 제형, 예컨대 정제, 분말, 과립, 캡슐 등, 액체 제제, 예컨대 물 또는 오일 현탁액, 또는 다른 액체 제제, 예컨대 시럽, 용액, 현탁액 등일 수 있다. 비경구 투여를 위해, 약학 조성물은 용액, 수용액, 오일 현탁액 농축물, 동결건조된 분말 등일 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 개시된 약학 조성물의 제형은 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 좌제, 비강 스프레이 및 주사로부터 선택된다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물의 제형은 정제 및 캡슐로부터 선택된다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여에 적합하다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방형 형태, 용액 및/또는 현탁액과 같은 형태로; 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 형태로 비-창자 주사에 의해; 페이스트, 크림 또는 연고와 같은 국소 치료 형태를 통해; 또는 좌제와 같은 직장 형태를 통해 경구 투여될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 정확한 투여 적용에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태이다.
일부 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 약학 분야의 통상적인 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 혼합하고, 혼합물을 표적 제형으로 만들 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명은 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 질병의 포유동물내 예방 또는 치료를 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 비-악성 과형성 과잉증은 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증이다.
일부 양태에서, 비-악성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관신생-관련 질병은 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 피부 질병은 건선, 피부경화증 및 당뇨병-유발 피부 질병으로부터 선택되고; 만성 염증성 질병은 류마티스 관절염 또는 죽상경화증으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 포유동물내 악성 조직 과형성의 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은 치료 효과량의 이코티닙 포스페이트 및/또는 이의 다형체 형태 및/또는 상기 개시된 약학 조성물을 과형성 질병을 갖는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 치료 방법은 또한 MMP(매트릭스 메탈로프로테이나제) 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 키나제 억제제, HER2 억제제, VEGFR 항체 약물 및/또는 엔도스타틴 약물의 사용을 포함할 수 있다. 일부 다른 양태에서, 치료 방법은 또한 하나 이상의 항-종양제, 예컨대 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 종양 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 사이클 억제제, 효소, 효소 억제제, 생물학적 반응 변형제, 항-호르몬 약물 등을 포함한다. 항-종양제는 카보플라틴, 파클리탁셀, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 5-FU, 캄포테신, 사이클로포스파미드, BCNU 및 다른 약제로부터 선택될 수 있다.
일부 양태에서, 치료되는 포유동물은 인간이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 치료 효과량의 하나 이상의 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 및/또는 이의 약학 조성물을 포유동물 조직의 과도한 증식을 갖는 질병을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물 조직의 과도한 증식을 갖는 질병의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 방법은 MMP 억제제, VEGFR 키나제 억제제, HER2 억제제, VEGFR 항체 약물 및 엔도스타틴 약물로부터 선택되는 하나 이상의 부가 활성 성분을 환자에게 투여함을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 방법은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 종양 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 사이클 억제제, 효소, 효소 억제제, 생물학적 반응 변형제 및 항-호르몬 약물로부터 선택되는 항-종양제를 환자에게 투여함을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병의 치료 방법은 치료 효과량의 하나 이상의 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 및/또는 이의 약학 조성물을 상기 질병을 앓는 환자에게 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병은 뇌, 폐, 간, 방광, 흉부, 두경부, 식도, 위장관, 유방, 난소, 자궁경부 또는 갑상선의 종양 및 이들의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법의 일부 양태에서, 질병은 뇌암, 폐암(예컨대, 비-소세포 폐암(NSCLC)), 신장암, 골암, 간암, 방광암, 유방암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 갑상선의 종양 및 이들의 합병증으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 설명된 방법은 임의의 화학 요법, 생물 요법 및/또는 방사선 요법과 조합으로 적용될 수 있다.
일부 양태에서, 상기 설명된 치료 방법은 동일한 치료에서 항-EGFR 항체, 항-EGF 항체 또는 둘다의 적용을 추가로 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 85% 이상은 결정 형태이다. 비-제한적인 예로서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 85% 이상은 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체로부터 선택되는 1종 이상이다.
일부 양태에서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 95% 이상은 결정 형태이다. 비-제한적인 예로서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 95% 이상은 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체로부터 선택되는 1종 이상이다.
일부 양태에서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 99% 이상은 결정 형태이다. 비-제한적인 예로서, 약학 조성물에 존재하는 이코티닙 포스페이트의 99% 이상은 본원에 개시된 이코티닙 포스페이트의 다형체로부터 선택되는 1종 이상이다.
본원에 사용된 용어 "거의 순수한"은 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 85 중량% 이상, 예컨대 95 중량% 이상, 또한 예컨대 99 중량% 이상이 본 발명의 다형체 형태, 구체적으로 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 IV의 다형체 형태로 존재함을 지칭한다.
상기 결정질 다형체에 기술된 주요 피크는 재생가능하고, 오차 범위(특정 값 ± 0.2) 내에 존재한다.
본 발명에서, "도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴"은 도 1에서와 같은 주요 피크를 나타내고, 이때 주요 피크가 도 1에서의 최고 피크(이의 상대 강도는 100%로 지정됨)를 기준으로 10% 초과, 바람직하게는 30% 초과의 상대 강도를 갖는 것으로 지칭되는 X-선 분말 회절 패턴을 지칭한다. 마찬가지로, 본 발명에서, 도 2, 3 또는 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴은 도 2, 3 또는 4에서와 같은 주요 피크를 나타내고, 이때 주요 피크가 각각 도 2, 3 또는 4에서의 최고 피크(이의 상대 강도는 100%로 지정됨)를 기준으로 10% 초과, 바람직하게는 30% 초과의 상대 강도를 갖는 것으로 지칭되는 X-선 분말 회절 패턴을 지칭한다.
도 1: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴.
도 3: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴.
도 4: 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴.
도 5: 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I 및 화학식 I의 화합물의 다형체 형태 II의 혈장 농도-시간 곡선.
본 발명은, 비제한적으로, 본 발명을 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이러한 실시예에 사용된 기술 또는 방법은, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 당업계에 널리 공지된 통상적인 기술 또는 방법이었다.
이코티닙 포스페이트의 결정 형태에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 엠피리언(Empyrean) 콘솔을 사용하여 파날리티컬(PANalytical) X-선 회절 시스템 상에서 생성되었다. 회절 피크 위치는 28.443°의 2θ 값을 갖는 규소 분말을 사용하여 보정되었다. 엠피리언 Cu LEF X-선 튜브 K-알파 방사선을 공급원으로서 사용하였다.
사용된 약어
RT: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
H2O: 물
IPA: 이소프로판올
ACN: 아크릴로니트릴
EtOH: 에틸 알코올
IPAc: 이소프로필 아세테이트
DMSO: 다이메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
MTBE: 메틸 tert-부틸 에터
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DCM: 다이클로로메탄
실시예 1. 다형체 형태 I의 제조
100 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 300 mL 에탄올 및 200 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 100 mL 물 중 11.2 g 나트륨 하이드록사이드의 용액을 반응 용액의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 60℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 60℃ 미만에서 8시간 동안 진공 하에 건조하여 90 g 이코티닙을 수득하였다.
Figure pct00002
이코티닙 용액을 실온의 THF 중 인산(1:1 몰 비)의 용액과 반응시킴으로써, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL THF에 용해시키고, 18.9 μL 인산을 또한 3 mL THF에 용해시켜 0.1 mol/L 인산 용액을 제조하였다. 이어서, 0.26 mL의 0.1 mol/L 인산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
Figure pct00003
실시예 2. 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 3. 다형체 형태 I의 제조
실시예 1에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 1의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 4. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00004
10 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 30 mL 이소프로판올 및 20 mL 물의 혼합물에 용해시키고, 반응 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 10 mL 물 중 1.6 g 칼륨 하이드록사이드의 용액을 이코티닙 하이드로클로라이드 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 50℃ 미만의 온도에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 7.9 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 인산 용액(1:1 몰 비)과 실온의 다이옥산 중에서 반응시켜 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL 다이옥산에 용해시켰다. 18.9 μL 인산을 3 mL 다이옥산에 용해시켜 0.1 mol/L 인산 용액을 수득하였다. 이어서, 0.26 mL의 0.1 mol/L 인산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 5. 다형체 형태 I의 제조
실시예 4에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 4의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I의 제5 샘플을 제조하였다.
실시예 6. 다형체 형태 I의 제조
실시예 4에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 4의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I의 제6 샘플을 제조하였다.
실시예 7. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00005
5 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 20 mL 메탄올 및 15 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지, 이코티닙 하이드로클로라이드 용액을 40℃의 10 mL 물 중 1.5 g 나트륨 카보네이트의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 이어서, 60℃ 미만에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 4.0 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 실온의 H2O/THF(1:19, v/v) 중 인산 용액(1:1 몰 비)과 반응시킴으로써, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL H2O/THF(1:19, v/v)에 용해시켰다. 18.9μL 인산을 3 mL H2O/THF(1:19, v/v)에 용해시켜 0.1 mol/L 인산 용액을 수득하였다. 이어서, 0.26 mL의 0.1 mol/L 인산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 8. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 7의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 9. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 7의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 10. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 7의 1:19 대신에 H2O 및 THF 1:10(즉, H2O/THF 1:10, v/v)의 부피 비를 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 11. 다형체 형태 I의 제조
실시예 7에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 7의 1:19 대신에 H2O 및 THF 1:30(즉, H2O/THF 1:30, v/v)의 부피 비를 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 12. 다형체 형태 I의 제조
Figure pct00006
5 g 이코티닙 하이드로클로라이드를 20 mL THF 및 15 mL 물의 혼합물에 용해시키고, 이어서, 반응 혼합물의 pH 값이 13에 도달할 때까지 상기 이코티닙 용액에 50℃의 10 mL 물 중 1.9 g 칼륨 카보네이트의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 정제수로 세척하고, 이어서 60℃ 미만의 온도에서 8 내지 10시간 동안 진공 하에 건조하여 4 g 이코티닙을 수득하였다.
이코티닙 용액을 인산 용액(1:1 몰 비)과 실온의 H2O/아세톤(1:19, v/v) 중에서 반응시켜 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 수득하였다. 상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL 2-부탄온에 용해시키고, 18.9 μL 인산을 3 mL H2O/아세톤(1:19, v/v)에 용해시켜 0.1 mol/L 인산 용액을 수득하였다. 이어서, 0.26 mL의 0.1 mol/L 인산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 I을 단리하였다.
실시예 13. 다형체 형태 I의 제조
실시예 12에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 12의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 14. 다형체 형태 I의 제조
실시예 12에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 12의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 15. 다형체 형태 I의 제조
실시예 12에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 12의 1:19 대신에 H2O 및 아세톤 1:10(즉, H2O/아세톤 1:10, v/v)의 부피 비를 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 16. 다형체 형태 I의 제조
실시예 12에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 12의 1:19 대신에 H2O 및 아세톤 1:30(즉, H2O/아세톤 1:30, v/v)의 부피 비를 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 I을 제조하였다.
실시예 17. 다형체 형태 II의 제조
이코티닙(실시예 1로부터) 용액을 실온의 IPA 중 인산(1:1 몰 비)의 용액과 반응시킴으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II를 제조하였다.
상세한 과정은 다음과 같다: 10 mg 이코티닙을 1 mL IPA에 용해시켰다. 18.9 μL 인산을 3 mL IPA에 용해시켜 0.1 mol/L 인산 용액을 수득하였다. 0.26 mL의 0.1 mol/L 인산 용액을 이코티닙 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 18. 다형체 형태 II의 제조
실시예 17에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 17의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 19. 다형체 형태 II의 제조
실시예 17에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 17의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 20. 다형체 형태 II의 제조
IPA를 아세톤으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 17에 제공된 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 형태 II를 제조하고, 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 21. 다형체 형태 II의 제조
실시예 20에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 20의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 22. 다형체 형태 II의 제조
실시예 20에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 20의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 23. 다형체 형태 II의 제조
IPA를 ACN으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 17에 제공된 바와 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 II를 제조하고, 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 24. 다형체 형태 II의 제조
실시예 23에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 23의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 25. 다형체 형태 II의 제조
실시예 23에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 23의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II의 제9 샘플을 제조하였다.
실시예 26. 다형체 형태 II의 제조
IPA를 2-부탄온으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 17에 제공된 바와 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 II를 제조하고, 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 27. 다형체 형태 II의 제조
실시예 26에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 26의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 28. 다형체 형태 II의 제조
실시예 26에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 26의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 29. 다형체 형태 II의 제조
IPA를 EtOH로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17에 제공된 동일한 과정에 따라서 동일한 방식(몰 비 1:1)으로 다형체 형태 II를 제조하고, 다형체 형태 II를 단리하였다.
실시예 30. 다형체 형태 II의 제조
실시예 29에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 29의 1:1 대신에 1.5:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 31. 다형체 형태 II의 제조
실시예 29에 기술된 바와 동일한 반응 조건에 따라서 실시예 29의 1:1 대신에 2:1의 몰 비의 인산 및 이코티닙을 사용함으로써 다형체 형태 II를 제조하였다.
실시예 32. 다형체 형태 III의 제조
DMSO/EtOAc로부터의 반-용매 결정화를, 10 mg의 다형체 형태 II를 DMSO에 용해시켜 포화 용액을 수득함으로써 수행하였다. EtOAc를 상기 포화 용액에 첨가하여 침전을 유도하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 교반하고, 다형체 형태 III을 단리하였다.
실시예 33. 다형체 형태 III의 제조
DMSO/EtOAc로부터의 역 반-용매 결정화를, 10 mg 다형체 형태 II를 DMSO에 용해시켜 포화 용액을 수득하고, 이어서 상기 포화 용액을 5 mL EtOAc에 첨가하여 침전을 유도함으로써 수행하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 교반하고, 다형체 형태 III을 단리하였다.
실시예 34. 다형체 형태 III의 제조
DMSO/IPAc로부터의 증기 확산 방법을, 10 mg의 다형체 형태 II를 DMSO에 용해시켜 3 mL 유리 바이알 중에서 포화 용액을 수득함으로써 수행하였다. 이어서, 3 mL 유리 바이알을, 4 mL IPAc를 함유하는 20 mL 유리 바이알 내에 밀봉시키고, 실온에서 방치하여 침전을 유도하고, 다형체 형태 III을 단리하였다.
실시예 35. 다형체 형태 III의 제조
DMSO/MTBE로부터의 증기 확산 방법을, 10 mg의 다형체 형태 II를 DMSO에 용해시켜 3 mL 유리 바이알 중에서 포화 용액을 수득함으로써 수행하였다. 이어서, 3 mL 유리 바이알을, 4 mL MTBE를 함유하는 20 mL 유리 바이알 내에 밀봉시키고, 실온에서 방치하여 침전을 유도하고, 다형체 형태 III을 단리하였다.
실시예 36. 다형체 형태 IV의 제조
DMF/DCM으로부터의 반-용매 결정화를, 10 mg의 다형체 형태 II를 DMF에 용해시켜 포화 용액을 수득함으로써 수행하였다. DCM을 상기 포화 용액에 첨가하여 침전을 유발하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 교반하고, 다형체 형태 IV를 단리하였다.
실시예 37. 이코티닙 하이드로클로라이드 및 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II의 약동학 연구
약물 및 시약: 본 연구에 사용된 이코티닙 하이드로클로라이드는 국제특허출원공개 제2010/003313호에 개시된 결정 형태 I이었다. 이코티닙 포스페이트 및 이코티닙 하이드로클로라이드의 다형체 형태 II를 미세한 입자로 연마하였다. 물질 함량(순도)은 99.0% 이상이었다. 나트륨 카복시메틸 셀룰로스는 의학 공급 등급이었다.
실험 동물: SD 래트를 이코티닙 하이드로클로라이드 군 및 다형체 형태 II 군으로 나누었고, 두 군은 모두 절반의 수컷 및 절반의 암컷으로 이루어졌다.
약학 제제: 각각의 화합물의 양을 칭량하고, 이어서 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 첨가하여 0.5%의 시험 화합물 농도를 수득하였다. 이어서, 고체 혼합물을 첨가하여 이의 현탁액을 물 중 10 mg/mL의 최종 농도로 제조하였다.
투여 및 샘플 수집: 각각의 현탁액을 5 mL/kg의 투여량 부피로 50 mg/kg 이코티닙과 등가의 투여량으로 금식 SD 래트에 경구 투여하였다. 0.4 mL의 혈액을 시험 화합물의 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 시간 간격으로 EDTA-K 프리 항응고제 튜브에 수집하고, 10분 동안 3,000 rpm으로 원심분리하고, 120 μL 혈장을 수집하고, 계속 냉장 보관하였다.
샘플을 고 성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 크로마토그래피 조건은 정지상으로서 C18-실란 결합된 실리카, 이동상으로서 아크릴로니트릴 중 나트륨 이수소 포스페이트 0.02 mol/L(40:60, 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH를 5.0으로 조정함), 및 334 nm의 검출 파장을 이용하였다. 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I 및 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II의 PK 프로파일 비교를 표 1 및 도 5에 요약하였다. 이코티닙 포스페이트의 다형체 형태 II는 이코티닙 하이드로클로라이드의 결정 형태 I보다 높은 생체이용률을 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00007
실시예 38. 경질 젤 캡슐의 제형화
경구 조성물의 특정 양태로서, 약 100 mg의 실시예 1 내지 37의 다형체 형태를 미세 분할된 충분한 락토스와 함께 제형화시켜 크기 0 경질 젤 캡슐을 충전하는 약 580 내지 약 590 mg의 총량을 수득하였다.
본 발명이 첨부된 도면을 참고하여 이의 양태와 함께 충분히 기술되었지만, 다양한 변화 및 변경이 당업자에게 명백할 것임이 유의되어야 한다. 이러한 변화 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 다형체 형태:
    화학식 I
    Figure pct00008
    .
  2. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 다형체 형태 I이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 6.4°, 8.4°, 12.8°, 14.4° 및 19.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  3. 제2항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 6.4°, 8.4°, 12.8°, 14.4°, 19.0°, 20.7°, 22.7° 및 25.7° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 1에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  5. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 다형체 형태 II이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 7.4°, 13.8°, 14.8°, 16.4° 및 18.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  6. 제5항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 7.4°, 13.8°, 14.8°, 16.4°, 18.0°, 20.2°, 22.1° 및 23.5°± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  8. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 다형체 형태 III이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 5.4°, 7.9°, 13.1°, 16.2° 및 18.6° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  9. 제8항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 5.4°, 7.9°, 13.1°, 16.2°, 18.6°, 19.7°, 20.9° 및 24.0° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 3에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  11. 제1항에 있어서,
    다형체 형태가 다형체 형태 IV이고, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 6.1°, 8.0°, 14.7°, 17.3° 및 18.3° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  12. 제11항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 6.1°, 8.0°, 14.7°, 17.3°, 18.3°, 20.2°, 21.3° 및 23.8° ± 0.2°의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 갖는, 다형체 형태.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 도 4에 도시된 바와 같은, 다형체 형태.
  14. a) 이코티닙 용액을 THF, 다이옥산, H2O/THF 또는 H2O/아세톤 중 인산의 용액과 반응성 결정화시켜 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계;
    b) 이코티닙 용액을 각각 IPA, 아세톤, ACN, 2-부탄온 또는 EtOH 중 인산의 용액과 반응성 결정화시켜 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계;
    c) DMSO/EtOAc로부터의 역 반-용매 또는 반-용매 결정화, 및 DMSO/IPAc 또는 DMSO/MTBE로부터의 증기 확산으로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 수행하여 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계; 또는
    d) DMF/DCM으로부터의 반-용매 결정화로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 수행하여 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 다형체 형태의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 단계 a), b), c) 또는 d)의 온도가 실온이거나;
    (b) 단계 a)의 H2O 및 THF, 또는 H2O 및 아세톤의 부피 비가 1:10 내지 1:30이거나;
    (c) 단계 a) 또는 b)의 인산과 이코티닙의 몰 비가 1:1 내지 2:1인,
    제조 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    인산과 이코티닙의 몰 비가 1:1인, 제조 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    단계 c) 또는 d)가
    (i) 이코티닙 포스페이트를 DMSO에 용해시켜 포화 용액을 제조하고, EtOAc를 상기 포화 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 이상 동안 교반하고, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 단리하는 단계;
    (ii) 이코티닙 포스페이트를 DMSO에 용해시켜 포화 용액을 제조하고, 상기 포화 용액을 EtOAc에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 이상 동안 교반하고, 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 단리하는 단계;
    (iii) 이코티닙 포스페이트를 DMSO에 용해시켜 제1 용기 중에서 포화 용액을 제조하고, 상기 제1 용기를 IPAc 또는 MTBE를 함유하는 제2 용기에 위치시키고, 침전을 유도하여 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 제조하는 단계; 또는
    (ⅳ) 이코티닙 포스페이트를 DMF에 용해시켜 포화 용액을 제조하고, DCM을 상기 포화 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 이상 동안 교반하고, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 단리하는 단계
    포함하는,
    제조 방법.
  18. 치료 효과량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태, 및 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태가 85 중량% 이상의 순도를 갖는, 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태가 99 중량% 이상의 순도를 갖는, 약학 조성물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여에 적합한 약학 조성물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐의 형태인 약학 조성물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.01 내지 99 중량%의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    10 내지 50 중량%의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물.
  26. 비-악성 과형성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병의 포유동물내 치료 또는 예방을 위한, 또는 포유동물의 배아 세포 이식을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 또는 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  27. 제26항에 있어서,
    비-악성 과형성 과잉증이 양성 피부 비대증 또는 양성 전립선 비대증인, 용도.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    비-악성 과형성 과잉증, 췌장염, 신장병, 암, 혈관신생 또는 혈관 발생-관련 병이 종양 혈관신생, 만성 염증성 질병, 피부 질병, 당뇨 망막병증, 조숙 망막병증, 노화-관련 변성 착색, 혈관종, 신경교종, 카포시 내부 종양, 난소암, 유방암, 폐암, 췌장암, 림프종, 전립선, 결장 및 피부 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택되는, 용도.
  29. 제28항에 있어서,
    피부 질병이 건선, 피부경화증 또는 당뇨병-유발 피부 질병이고, 만성 염증성 질병이 류마티스 관절염 또는 죽상경화증인, 용도.
  30. 치료 효과량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 및/또는 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을, 포유동물 조직의 과다 증식을 갖는 질병을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물 조직의 과다 증식을 갖는 질병의 치료 방법.
  31. 제30항에 있어서,
    매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, HER2 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 항체 약물 및 엔도스타틴 약물로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 성분을 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 종양 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 사이클 억제제, 효소, 효소 억제제, 생물학적 반응 변형제 및 항-호르몬 약물로부터 선택되는 항-종양제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
  33. 치료 효과량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 및/또는 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병을 앓는 환자에게 투여함을 포함하는, 티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    티로신 키나제 기능이상과 관련된 질병이 뇌, 폐, 간, 방광, 흉부, 두경부, 식도, 위장관, 유방, 난소, 자궁경부 및 갑상선 종양, 및 이들의 합병증으로부터 선택되는, 치료 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    질병이 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 갑상선 종양 및 이들의 합병증으로부터 선택되는, 치료 방법.
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