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KR20150139832A - Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 - Google Patents

Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 Download PDF

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KR20150139832A
KR20150139832A KR1020157024771A KR20157024771A KR20150139832A KR 20150139832 A KR20150139832 A KR 20150139832A KR 1020157024771 A KR1020157024771 A KR 1020157024771A KR 20157024771 A KR20157024771 A KR 20157024771A KR 20150139832 A KR20150139832 A KR 20150139832A
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morpholine
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리 페이션트
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아인 심슨
에드워드 세이버리
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Abstract

화학식 (I)의 화합물은 SSAO 활성 억제제이고,
Figure pct00178

식 중 V, W, X, Y, Z, R1 및 R2 는 청구항에서 정의된 바와 같다.

Description

ＳＳＡＯ 억제제로서 이미다조[4,5-Ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-Ｃ]피리딘 유도체{Imidazo[4,5-C]pyridine and pyrrolo[2,3-C]pyridine derivatives as SSAO inhibitors}
본 발명은 SSAO 활성 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 염증성 질환, 면역 질환 및 종양 성장의 억제와 같은 SSAO 활성의 억제가 이로운 의학적 상태의 치료 또는 예방에의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
세미카바지드-민감성 아민 옥시다아제 (Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase: SSAO) 활성은 구리 함유 아민 옥시다아제 패밀리 효소(EC.1.4.3.6)에 속하는 혈관 접착 단백질-1(Vascular Adhesion Protein-1: VAP-1) 또는 아민 옥시다아제, 구리 함유 3(Amine Oxidase, Copper Containing 3: AOC3)에 의해 발현되는 효소 활성이다. 그러므로, SSAO 효소 억제제는 또한 VAP-1 단백질의 생물학적 기능을 조절할 수 있다. 이들 효소 패밀리의 구성원은 세미카바지드에 의한 억제에 민감하고, 및 다음의 반응에 따른 1차 아민의 알데히드, 과산화수소 및 암모니아로의 산화적 탈아미노빈응에서 구리이온과 단백질-유래 토파 퀴논(topa quinine:TPQ) 보조 인자를 사용한다:
R-CH2-NH2 + O2 → R-CHO + H2O + NH3
인간 SSAO에 대한 알려진 기질은 벤질아민과 같은 일부 외인성 아민(xenobiotic amines)뿐만 아니라 내인성 메틸아민 및 아미노아세톤을 포함한다 [Lyles, Int . J. Biochem . Cell Biol . 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim . Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr . Med . Chem . 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. 다른 구리-함유 아민 옥시다아제와 비교에 있어서, DNA-서열 분석 및 구조 결정은 조직-결합 인간 SSAO가 단일-N-말단 막 통과 도메인에 의해 원형질막에 고정된 두 개의 90-100 kDa 서브유닛으로 이루어진 호모다이머 당단백질(homodimeric glycoprotein)이라는 것을 제안한다 [Morris et al., J. Biol . Chem . 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp . Med . 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr . D Biol . Crystallogr . 2005, 61(Pt 11), 1550-1562].
SSAO 활성은 혈관 및 비-혈관 평활근 조직, 내피, 및 지방 조직을 포함하는 다양한 조직에서 발견되었다 [Lewinsohn, Braz . J. Med . Biol . Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol . 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem . Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem . Int . 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm . Suppl . 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol . 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol . Exp. Ther . 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol . 2001, 22, 211-216]. 또한, SSAO 단백질은 혈장에서 발견되고, 이 가용성 형태는 조직-결합 형태와 유사한 특성을 갖는 것으로 나타난다 [Yu et al., Biochem . Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol . 1998, 161, 1549-1557]. 순환하는 인간 및 설치류 SSAO는 조직-결합 형태로부터 유래하고 [Gokturk et al., Am. J. Pathol . 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ . Res. 2004, 95(1), 50-57], 반면에 다른 포유류에 있어서, 혈장/혈청 SSAO는 또한 AOC4로 명명된 개별적인 유전자에 의해 암호화된다 [Schwelberger, J. Neural. Transm . 2007, 114(6), 757-762]는 것이 최근에 밝혀졌다.
이 풍부한 효소의 정확한 생리학적 역할은 아직 완전히 결정되지 않았지만, SSAO 및 그의 반응 생성물이 세포 신호전달 및 조절에 일부 기능을 가질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 최근의 발견은 SSAO가 GLUT-매개 포도당 흡수[Enrique-Tarancon et al., J. Biol . Chem . 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2001, 297, 563-572] 및 지방세포 분화[Fontana et al., Biochem . J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem . J. 2001, 358, 335-342]에 역할을 한다는 것을 시사한다. 또한, SSAO는 백혈구에 대한 접착 단백질로서 역할을 하는 염증 과정과 관련된다는 것이 밝혀졌고 [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251], 또한 결합 조직 매트릭스 발달 및 유지에 역할을 할 수도 있다 [Langford et al., Cardiovasc . Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol . 2003, 163(5), 1921-1928]. 또한, SSAO와 혈관신생 사이의 연결은 최근에 밝혀졌고[Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935], 이 연결에 기반하여 SSAO 억제제는 항-신생혈관 효과를 가질 것으로 기대된다.
인간에서의 일부 연구는 혈장 중 SSAO 활성이 울혈성 심부전, 당뇨병, 알츠하이머병, 및 염증과 같은 상태에서 증가한다는 것을 증명하였다[Lewinsohn, Braz . J. Med . Biol . Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc . Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol . Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1999, 24, 299-02; Yu et al., Biochim . Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr . Med. Chem . 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci . Lett . 2005, 384(1-2), 183-187]. 효소 활성의 이러한 변화에 대한 근본적인 기전은 명확하지 않다. 내인성 아민 옥시다아제에 의해 생산된 반응성 알데히드 및 과산화 수소는 심혈관 질환, 당뇨 합병증 및 알츠하이머병의 진행에 기여한다는 것이 제안되었다[Callingham et al., Prog . Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol . Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim . Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol . 2008, 34(2), 194-204]. 또한, SSAO의 효소적 활성은 SSAO가 혈관 내피상에서 강하게 발현하는 것으로 밝혀진 염증 부위에서 백혈구 혈관외 유출 과정(extravasation process)에 관여한다[Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]. 따라서, SSAO의 억제는 당뇨합병증의 예방 및 염증성 질환에서 치료적 가치를 가지는 것으로 제안되었다[Ekblom, Pharmacol . Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 315(2), 553-562].
국제공개특허 제 WO2007146188호는 SSAO 활성 저해는 백혈구 동원(leucocyte recruitment)을 억제하고, 염증 반응을 감소시키고, 발작, 예를 들면, 간질의 예방 및 치료에 유용할 것으로 기대된다는 것을 기재한다.
O'Rourke et al (J Neural Transm. 2007;114(6):845-9)은 뇌졸중 랫드 모델에서 SSAO 억제의 효능에 대해 기존에 증명된, SSAO 억제제의 신경질환에서의 가능성을 검토하였다. SSAO 억제제는 인간 다발성 경화증과 다수의 특성을 공유하는 마우스 모델인, 재발-완화성(relapsing-remitting) 실험적 자가면역성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) 상에 시험되었다. 데이터는 이 모델에서 저분자 항-SSAO 치료법의 잠재적 임상 효과에 따른 인간 다발성 경화증의 치료를 증명한다.
SSAO 녹아웃 동물은 명백하게 표현형적으로 정상이나, 다양한 염증성 자극에 반응하여 일어나는 염증성 반응의 현저한 감소를 타나낸다[Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]. 또한, 인간 질병의 다수의 동물 모델의 야생형 동물(예를 들면, 카라기난 유도 발 염증(carrageenan-induced paw inflammation), 옥사졸론-유도 대장염(oxazolone-induced colitis), 리포폴리사카라이드-유도 폐염증, 콜라겐-유도 관절염, 내독소-유도 포도막염(endotoxin-induced uveitis)) 에서 항체 및/또는 저분자의 사용에 의한 그의 기능의 길항 작용은 백혈구 침윤을 감소시키고, 질병 표현형의 심각도를 감소시키고, 및 염증성 시토킨 및 케모킨의 수준을 감소시켜 보호하는 것으로 나타났다[Kirton et al., Eur . J. Immunol . 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. 이 항염증성 보호는 하나의 특정 질병 또는 질병 모델에 제한되기보다는, 독립적인 원인성 기전을 갖는 광범위의 염증성 모델 모두에 걸쳐서 작용하는 것으로 여겨진다. 이것은 SSAO가 염증성 반응의 조절에 대해 주요 마디점일 수 있고, 그러므로, SSAO 억제제는 광범위의 인간 질병에서 효과적인 항-염증성 약물이 될 가능성이 높다는 것을 제안한다. VAP-1은 또한 간 및 폐의 섬유성 질병을 포함하는 섬유성 질병의 경과 및 유지에 관련되어 있다. Weston 및 Adams (J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64)는 간 섬유증에서의 VAP-1이 관련된 실험적 데이터를 개괄하였고, Weston et al (EASL Poster 2010)은 VAP-1의 차단이 사염화탄소 유도 섬유증의 해결을 촉진하였음을 보고하였다. 또한, VAP-1 차단제가 폐 염증을 감소시키고, 그러므로 질병의 전-섬유성 및 전-염증성 측면을 치료함으로써 낭성 섬유증의 치료에 이점이 되는 것을 제안함으로써, VAP-1은 폐의 염증과 관련되어 있다(예를 들면, Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-95).
SSAO (VAP-1)는 위암에서 상향 조절되고, 인간 흑색종, 간암 및 두경부암의 종양 맥관 구조에서 확인된다(Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre'nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40.). 하나의 보고(Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173.)는 효소적으로 불활성화된 VAP-1을 포함하는 마우스에서 흑색종이 더욱 천천히 자라고, 감소된 종양 혈관 수 및 직경을 가진다는 것을 보여주었다. 이들 종양의 감소된 성장은 또한 감소된(60 내지 70%까지) 골수성 억제세포(myeloid suppressor cells)의 침윤을 반영하였다. 고무적으로, VAP-1 결핍은 정상 조직에서 혈관 또는 림프 형성에 대한 효과를 갖지 않았다.
상이한 구조적 분류의 저분자는 기존에 예를 들면, 국제특허공개 WO 02/38153호 (테트라히드로 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체), 국제특허공개 WO 03/006003호(2-인다닐히드라진 유도체), 국제특허공개 WO 2005/014530호 (알릴히드라진 및 히드록실아민 (아미녹시) 화합물) 및 국제특허공개 WO 2007/120528호(알릴아미노 화합물)에서 SSAO 억제제로서 개시되었다. 추가적인 SSAO 억제제는 국제특허 PCT/EP2009/062011호 및 국제특허 PCT/EP2009/062018호에서 개시된다. 추가적인 SSAO 억제제는 국제특허 PCT/GB2012/052265호에서 개시된다.
국제특허출원 PCT/US2012/066153호 (WO2013/078254로 공개)는 세린/트레오닌 단백질 키아나제의 억제제로서 명백하게 유용한 화합물을 개시한다. 상기 화합물은 청구된 화합물과 구조적으로 관련되고, 페닐-시클로부탄아민 치환기로 치환된 비시클릭(bicyclic) 헤테로아릴 고리계를 갖는다.
여기서 기재된 본 발명은 광범위한 인간 염증성 질환 및 면역 질환의 예방제 또는 치료제로서 사용되기 적합하게 만드는 생물학적, 약리학적, 및 약동학적 특성을 갖는 새로운 분류의 SSAO 억제제에 관한 것이다. 이 치료적 능력은 SSAO 효소 활성을 차단하고, 전-염증성 효소 생성물(알데히드, 과산화수소 및 암모니아)의 수준을 감소시키고, 또한 면역 세포의 부착능의 감소 및 그에 상응하는 그들의 활성 및 최종 혈관외유출을 감소시키도록 제작된다. 이러한 활성이 치료적으로 유리할 것으로 기대되는 질병은 병적 측면의 초기, 유지 또는 해결에 면역세포가 지배적인 역할을 하는 모든 질병, 예를 들면, 다발성 경화증, 관절염, 및 혈관염을 포함한다.
하기 화학식 (I)의 화합물이 SSAO의 억제제라는 것이 놀랍게도 발견되었다. 그러므로 이들은 SSAO 활성의 억제가 유리한 질병, 예를 들면, 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방, 및 종양 성장의 억제에 유용하다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥시드가 제공된다:
Figure pct00001
식 중:
Y는 수소, 히드록실, -NH2, -NH-C1 -4-알킬 -NH-할로-C1 -4-알킬, 또는 -C1 -4-알콕시로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, 또는 -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택되며 ;
R 1 은 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원(membered) 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 3-7 원 시클로알킬 고리, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고; 상기
R4A, R4B R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택되거나, 또는
R4A 및 R4B 는 그들에 붙는 질소와 함께, 선택적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 3-7원 시클릭 아미노기를 형성하고 ;
X는 -N= 또는 -C(R2)= 로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택되고;
W는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, 옥소 C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B 및 -NR6S(O)2R5;로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
R7A 및 R7B 는 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬이고,
V는 결합, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, 또는 -C1 -4-알킬렌-으로부터 선택되고, 상기 C1 -4-알킬렌기는 선택적으로 할로겐으로 치환되고, 및 상기 C1-4-알킬렌기의 탄소 원자 중 어느 하나는 -O- 또는 -N(R6)-로 대체될 수 있고;
R 3 는 수소, -C1 -4-알킬, -C1 -4-알킬-C1 -4-알콕시 또는 3-7원 헤테로시클릭 고리 또는 3-7원 시클로알킬 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 고리 중 어느 하나는 선택적으로 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
작용기 -WVR3 및/또는 R1 는:
Figure pct00002
이 아니라는 단서와 함께,
식 중,
n은 0, 1, 또는 2이고;
R' 및 R"는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 및 -(C=O)OC(CH3)3 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및
R'''는 H, OH, 또는 C1-C6 알킬이다.
그리고, 본 발명의 제2 측면에 따라 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-옥시드가 제공된다
Figure pct00003
식 중:
Y는 수소, 히드록실, -NH2, -NH-C1 -4-알킬, -NH-할로-C1 -4-알킬, 또는 -C1 -4-알콕시로부터 선택되고;
Z는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, 또는 -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택되고;
R 1 은 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고; 상기
R4A, R4B R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택되거나, 또는
R4A 및 R4B 는 그들에 붙는 질소와 함께, 선택적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 3-7원 시클릭 아미노기를 형성하고;
X는 -N= 또는 -C(R2)=로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택되고;
W는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
R7A 및 R7B는 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬이고,
V는 결합, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, 또는 -C1 -4-알킬렌-으로부터 선택되고, 상기 C1 -4-알킬렌기는 선택적으로 할로겐으로 치환되고, 및 상기 C1-4-알킬렌기의 탄소 원자 중 어느 하나는 -O- 또는 -N(R6)-로 대체될 수 있고;
R 3 는 수소, 또는 3-7원 헤테로시클릭 고리, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 3-7원 시클로알킬 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리 중 어느 하나는 선택적으로 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이다.
SSAO 수용체에 대한 화학식 (I)의 화합물의 놀라운 활성 이외에, 청구된 화합물은 놀랍게도 hERG 이온 채널에 대한 저활성을 갖는다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 통상의 기술자, 예를 들면, 의약화학자는 저 hERG 활성이 약학적 약물 화합물에 대해 중요한 특성이라는 것을 이해한다. 특정 이론에 제한되고자 함이 없이, 청구항 1에서 정의된 -WVR3 기는 특히 감소된 hERG 활성과 관련되어 유리하다.
본 발명의 화합물은 수화물, 및 용매 화합물의 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 청구항을 포함하는 본 명세서의 언급 ”본 발명이 고려하는 화합물” 또는 ”본 발명의 화합물” 또는 ”본 화합물” 등은 이러한 화합물의 염, 수화물 및 용매 화합물에 대한 언급을 포함한다. 본 명세서에서 용어 '용매 화합물(solvate)'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올의 화학량론의 양(stoichiometric amount)을 포함하는 분자 복합체를 기재하는데 사용된다. 용어 '수화물(hydrate)' 은 상기 용매가 물일 때 적용된다.
본 발명의 개별적인 화합물은 무정형 및/또는 다수의 다형 형태(polymorphic form)로 존재할 수 있고, 상이한 결정 습성으로 수득될 수 있다. 본 명세서에서 청구항을 포함하는 본 명세서의 언급 ”본 발명이 고려하는 화합물” 또는 ”본 발명의 화합물” 또는 ”본 화합물” 등은 무정형 또는 다형 형태와 관계없이 화합물에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 방향족 고리에 질소 원자를 갖기 때문에, 그들은 N-옥시드를 형성할 수 있고, 본 발명은 N-옥시드 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
정의
다르게 명시되거나 지시되지 않는 한, 다음의 정의가 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 전체에 걸쳐 적용될 것이다.
용어 "C1 -4-알킬"은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬기를 의미한다. C1 -4-알킬 범위의 일부에 대하여, 모든 그의 서브그룹, 예를 들면, C1 -3-알킬, C1 -2-알킬, C2 -4-알킬, C2 -3-알킬 및 C3-4-알킬이 고려된다. 상기 C1 -4-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 터트-부틸을 포함한다.
다르게 설명되지 않는 한, 용어 "C3 -7-시클로알킬"은 3 내지 7 탄소 원자를 갖는 모노시클릭(monocyclic) 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄화수소 고리계를 의미한다. 상기 C3 -7-시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로헵테닐을 포함한다. "C3 -7-시클로알킬" 범위의 일부에 대하여, 모든 그의 서브그룹, 예를 들면, C3 -7-시클로알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 -5-시클로알킬, C3 -4-시클로알킬, C4 -7-시클로알킬, C4 -6-시클로알킬, C4 -5-시클로알킬, C5 -7-시클로알킬, C5 -6-시클로알킬, 및 C6 -7-시클로알킬이 고려된다.
용어 "C1 -4-알콕시"는 산소 원자를 통해서 잉여 분자에 부착된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기를 의미한다. C1 -4-알콕시 범위의 일부에 대하여, 모든 그의 서브그룹, 예를 들면, C1 -3-알콕시, C1 -2-알콕시, C2 -4-알콕시, C2 -3-알콕시 및 C3 -4-알콕시가 고려된다. 상기 C1 -4-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 터트-부톡시를 포함한다.
용어 "할로 C1 -4-알콕시"는 산소 원자를 통해서 잉여 분자에 부착되고, 하나 이상의 수소원자가 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로로 대체된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기을 의미한다. C1 -4-알콕시 범위의 일부에 대하여, 모든 그의 서브그룹이 고려된다. 상기 C1 -4-알콕시의 예는 트리플루오로메톡시를 포함한다.
용어 "히드록시 C1 -4-알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 OH로 대체된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 히드록시-C1 -4-알킬의 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 2,3-디히드록시 프로필을 포함한다.
용어 "할로 C1 -4-알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 할로-C1 -4-알킬은 플루오로 메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
용어 "시아노 C1 -4-알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 시아노로 대체된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 시아노-C1 -4-알킬의 예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함한다.
용어 "아미노 C1 -4-알킬"은 아미노기로 치환된 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기를 의미한다. 상기 아미노-C1 -4-알킬기는 아미노메틸 및 2-아미노에틸을 포함한다.
용어 "C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아미노-C1 -4-알킬기로서, 상기 아미노기는 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기로 치환된 것을 의미한다. 상기 C1 -4-알킬아미노-C1 -4-알킬의 예는 메틸아미노에틸 및 에틸아미노프로필을 포함한다.
용어 "디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아미노-C1 -4-알킬기로서, 상기 아미노기는 동일하거나 상이할 수 있는 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기로 이치환된(disubstituted) 것을 의미한다. 상기 디(C1-4-알킬)아미노-C1 -4-알킬의 예는 N,N-디메틸아미노메틸, N-에틸-N-메틸아미노에틸 및 N,N-디메틸아미노 메틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 및 "헤테로방향고리(heteroaromatic ring)"은 하나 이상의 고리 원자가 탄소이외, 예를 들면, 질소, 설퍼 또는 산소인 5 내지 6 고리 원자를 포함하는 모노시클릭 헤테로방향 고리를 의미한다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴(furyl), 피롤일(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸일(oxazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라지닐(pyrazinyl) 및 티아디아졸일(thiadiazolyl)을 포함한다.
용어 "헤테로시클일(heterocyclyl)" 및 "헤테로시클릭 고리(heterocyclic ring)"는 하나 이상의 고리 원자가 탄소 이외, 예를 들면, 질소, 설퍼 또는 산소인 3내지 7 고리 원자, 특히 5 내지 6 고리 원자를 갖는 비방향족성, 완전히 포화된 또는 부분적으로 불포화된, 바람직하게는 완전히 포화된, 모노시클릭 고리계를 의미한다. 헤테로시클릭 작용기의 예는 피페리디닐, 모르포리닐, 호모모르포리닐, 아제파닐(azepanyl), 피페라지닐, 옥소-피페라지닐, 디아즈피닐(diazepinyl), 터트아히드로피리디닐(tertahydropyridinyl), 터트아히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 터트아히드로푸라닐(tertrahydrofuranyl), 및 디히드로피롤일( dihydropyrrolyl) 작용기를 포함한다.
용어 "헤테로시클릭-C1 -4-알킬"은 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통해서 선형 또는 분지된 C1 -4-알킬기와 직접적으로 연결된 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 상기 헤테로시클릭-C1 -4-알킬의 예는 피페리딘-4-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일-메틸 및 피페라진-4-일메틸을 포함한다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 포함하는 C1 -4-알킬 부분은 선택적으로 할로겐, 아미노, 메톡시, 또는 히드록실로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
용어 "C1 -4-알킬렌(alkylene)" 은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지된 2가 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. C1 -4-알킬렌 사슬은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 사슬 내의 어느 두 개의 탄소를 통해서 잉여 분자 및 라디칼기(radical group)에 부착될 수 있다. C1 -4-알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌 [-CH2-], 1,2-에틸렌 [-CH2-CH2-], 1,1-에틸렌 [-CH(CH3)-], 1,2-프로필렌 [-CH2-CH(CH3)-] 및 1,3-프로필렌 [-CH2-CH2-CH2-]을 포함한다. "C1 -4-알킬렌" 라디칼을 언급할 때, 모든 그의 서브그룹, 예를 들면, C1 -2-알킬렌, C2 -3-알킬렌, 또는 C3 -4-알킬렌이 고려된다.
"할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 요오드, 바람직하게는 플루오린, 및 클로린, 가장 바람직하게는 플루오린을 의미한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.
"옥소"는 카르보닐기 =O를 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 이벤트 또는 환경이 필요하지만 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 기재가 이벤트 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 및 생물학적으로 또는 그외에 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에 유용한 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료(Treatment)"는 언급된 질병 또는 상태의 예방, 또는 질병이 확립된 후에, 질병의 개선 또는 제거를 포함한다.
"유효한 양(an effective amount)"은 처치된 개체에 치료적 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치효적 효과는 객관적(즉, 일부 테스트 또는 마커로 측정가능한), 또는 주관적(즉, 개체가 징후를 제공하거나, 효과를 느낌)일 수 있다.
"전구 약물(Prodrugs)"은 생리학적 상태 또는 가용매 분해(solvolysis)에 의해 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물은 그를 필요로 하는 개체에 투여될 때 불활성인 것일 수 있으나, 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 빠르게 생체 내에서 예를 들면, 혈중 가수 분해에 의해 전환되어, 본 발명의 모 화합물을 생산한다. 전구약물 화합물은 일반적으로 포유류 기관 내에서 가용성, 조직 적합성, 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549 참조). 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형이 잘리는 것과 같은 방법, 또는 통상적인 조작 또는 생체 내에서 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기, 예를 들면, 히드록시, 아미노 또는 머캅토기를 본 발명의 모 화합물로 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트(formate) 및 숙신네이트(succinate) 유도체, 또는 아미노 작용기의 페닐 카르바메이트 유도체를 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구항 전체를 통해서, 주어진 화학식 또는 명명은 또한 그의 염, 수화물, 용매 화합물, N-옥시드 및 전구약물 형태 전부를 포함할 것이다. 더하여, 주어진 화학식 또는 명명은 그의 호변이성(tautomeric) 및 입체 이성질체 형태 전부를 포함할 것이다. 호변이성질체는 엔올(enol) 및 케토(keto) 형태를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체(enantiomers) 및 부분입체이성질체(diastereomer)를 포함한다. 거울상이성질체는 그들의 순수한 형태, 또는 두 개의 거울상이성질체의 라세미(동등한) 또는 비동등한 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 그들의 순수한 형태, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 부분입체이성질체는 또한 그들의 순수한 시스 또는 트랜스 형태 또는 그들의 혼합물로서 존재할 수 있는 기하 이성질체를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 또는 적절하게, 그의 약학적으로 허용가능한 염(산 또는 염기 첨가 염)으로서 사용될 수 있다. 하기 언급된 약학적으로 허용가능한 첨가 염은 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비-독성 산 및 염 첨가 염 형태를 포함하는 것으로 의미되어진다. 염기성 특성을 갖는 화합물은 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 그들의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염으로 전환될 수 있다. 예시적 산은 무기산, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화 수소, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 히드록시아세트산, 젖산, 피부르산, 글리콜릭산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산 , 톨루엔설폰산 , 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노 살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등을 포함한다. 예시적 염기 첨가 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염 및, 약학적으로 허용가능한 아민을 갖는 염, 예를 들면, 암모니아, 알킬아민, 벤즈아틴(benzathine) 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 리신이다. 본 명세서에서 사용된 용어 첨가 염은 또한 화합물 또는 그의 염이 형성할 수 있는 용매, 예를 들면, 수화물, 알코올레이트(alcoholates) 등을 포함한다.
Y기
구체예에 있어서, Y는 수소, 히드록실, -NH2, -NH-C1 -4-알킬, 예를 들면, -NH-메틸, -NH-에틸, 또는 -NH-이소프로필, -NH-할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, -NH트리플루오로메틸, 또는 -C1 -4-알콕시, 예를 들면, 메톡시로부터이다. 구체예에 있어서, Y는 수소이다.
Z기
구체예에 있어서, Z는 수소, 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 이소프로필, 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리플루오로 메틸, C1 -4-알콕시, 예를 들면, 메톡시, 할로-C1 -4-알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1-4-알킬, 예를 들면, -NH-메틸, -NH-에틸, 또는 -NH-이소프로필, 또는 -NH할로-C1 -4-알킬이다. 구체예에 있어서, Z는 수소이다.
R 1 기
구체예에 있어서, R1은 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리으로서, 고리는 선택적으로 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, 시아노, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 이소프로필, 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 시아노-C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸시아노, -OR5, 예를 들면, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시, -NR4AR4B, 예를 들면, -NH2, -NH메틸, -NH이소프로필, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, 예를 들면, -COCH3, -C(O)OR5, 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이다. 구체예에 있어서, R1은선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피롤, 푸란, 이미다졸, 또는 티오펜이다.
구체예에 있어서, R1은 3-7원 시클로알킬기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실; 바람직하게는 시클로프로필로 치환된 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
R4A, R4B R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 또는 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
R4A 및 R4B 는 그들에 붙는 질소와 함께 3-7원 시클릭 아미노기, 예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄(oxetane), 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 모르폴린, 또는 테트라히드로푸란을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 이소프로필, 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리풀루오로메틸, C1 -4-알콕시, 예를 들면, 메톡시, 할로-C1 -4-알콕시, 예를 들면, 트리플루오로메톡시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이다;
X기
구체예에 있어서, X는 -N= 또는 -C(R2)=로부터 선택된다;
R 2 기
구체예에 있어서, R2는 수소, 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, 시아노, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 또는 이소프로필, 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸이다. 구체예에 있어서, R2는 수소이다.
W기
구체예에 있어서, W는 페닐 고리이다. 대안적인 구체예에 있어서, W는 피리딘, 피리다진, 피라진, 또는 피리미딘로부터 선택된 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 대안적인 구체예에 있어서, W는 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸로부터 선택된 5-원 고리이다. 구체예에 있어서, W는 이미다졸일이고, 이미다졸일 고리는 이미다졸일 고리 탄소 원자를 통해서 피롤로피리딘 중심(core) (즉, 잉여 분자)과 연결된다. 구체예에 있어서, W는 피라졸 고리이다.
상기 언급된 고리는 선택적으로 청구항 1에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이다. 구체예에 있어서, W는 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 작용기로 치환된다.
구체예에 있어서, W는 다음의 고리 중 어느 하나로부터 선택된 2가 작용기이고, 고리는 선택적으로 화학식 (I)과 관련되어 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
Figure pct00004
식 중 **이 표시된 결합은 잉여 분자와 직접적으로 연결되고, *표시된 원자는 V와 직접적으로 연결된다.
V기
구체예에 있어서, V는 결합, -O-, -N(R6)-, 예를 들면, -NH- 또는 -N(CH3)-, -(C=O)-, -CONR6-, 예를 들면, -CONH- 또는 -CON(CH3)-, -NR6C(O)-, 예를 들면, -NHC(O)- 또는 -N(CH3)C(O)-, 또는 -C1 -4-알킬렌으로부터 선택되고, 상기 C1 -4-알킬렌기는 선택적으로 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로에 의해 치환되고, 및 상기 C1 -4-알킬렌기의 탄소 원자 중 어느 하나는 -O- 또는 -N(R6)-, 예를 들면, -CH2O-로 어느 방향으로 대체되거나, 또는 -CH2-NH-; -CH2-N(CH3)-로 어느 방향으로 대체될 수 있다.
R 3 기
구체예에 있어서, R3는 수소이다. 대안적인 구체예에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3-7원 헤테로시클릭 고리, 예를 들면, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진, 모르폴린, 또는 테트라히드로푸란이다. 구체예에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 3-7원 시클로알킬 고리, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 대안적인 구체예에 있어서, R3는 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리, 예를 들면, 이미다졸, 페닐, 피리딘, 토펜(thophene)이다. 선택적인 치환기는 화학식(I)에서 정의된다. 구체예에 있어서, 고리 중 어느 하나는 선택적으로 할로겐, 예를 들면, 플루오로 또는 클로로, 옥소, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 또는 이소프로필, 할로-C1 -4-알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, 예를 들면, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시, -NR4AR4B, 예를 들면, -NH2, NH메틸, 또는 모르폴린 또는 피페리딘, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
구체예에 있어서, R3는 다음의 고리계로부터 선택된다:
Figure pct00005
식 중 R8는 수소, CH3, -CONH2, -NHCONH2, -S(O)2CH3, -COCH3로부터 선택된다.
구체예에 있어서, R3는 다음의 고리계로부터 선택된다:
Figure pct00006
구체예에 있어서, R3 는 수소, -C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 및 -C1 -4-알킬-C1 -4-알콕시, 예를 들면, -(CH2)2OCH3로부터 선택된다.
구체예에 있어서, 작용기 -VR3는:
Figure pct00007
로부터 선택된다.
식 중 R15 는 수소 또는 메틸이다.
구체예에 있어서, 본 발명은 화학식(Xa)의 화합물을 포함한다
Figure pct00008
식 중 E는 -C= 또는 -N=이고,
R9 및 R10는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸, -OC1 -4-알킬, 예를 들면, OCH3, 및 할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고; 및
R11는 수소, 할로겐, 예를 들면, 플루오로 및/또는 클로로, 시아노, 시클로프로필, C1 -4-알킬, 예를 들면, 메틸, 및 할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 정의된 화합물은 SSAO 활성 억제제로서 유용하다. 이와 같이 그들은 SSAO 활성의 억제가 이로운 상태 및 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 더욱 상세하게는 그들은 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환, 낭포성 섬유증의 치료 또는 예방, 또는 종양 성장의 억제에 유용하다; 그리고 이들은 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환, 낭포성 섬유증의 치료 또는 예방, 또는 종양 성장의 억제를 위한 약제의 제조에 유용하다.
상세하게는, 화학식(I)의 화합물은 관절염(류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성관절염 포함), 활액막염, 혈관염, 쇼그렌병, 장의 염증과 관련된 상태(크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군 포함), 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 피질하 경색과 백질뇌증을 동반하는 상염색체 우성 대뇌동맥병증, 폐 염증 질환(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 급성 호흡 곤란 증후군 포함), 섬유성 질환(특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증 및 전신 경화증 (경피증) 포함), 피부의 염증성 질환(접촉성 피부염, 아토피성 피부염 및 건선 포함), 눈의 염증성 질환(연령 관련 황반 변성, 포도막염 및 당뇨성 망막병증 포함), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 간의 염증성 및/또는 자가면역 상태(자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알코올성 간 질환, 경화성 담관염, 및 자가면역성 담관염 포함), 당뇨병(I형 또는 II형), 및/또는 그의 합병증, 만성 심부전증, 울혈성심부전증, 및 허혈성 질환(뇌졸중 및 허혈재관류 손상 포함) 또는 심근경색증 및/또는 그의 합병증, 또는 간질의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 특히 거대 세포 동맥염, 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 결절성 다발 동맥염(Polyarteritis nodosa), 가와사키 병(Kawasaki disease), 베게너 육아 종증, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 현미경적 다발혈관염(microscopic polyangiitis), 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schonlein purpura), 한냉글로불린혈증(cryoglobulinemia), 피부 백혈구파괴 혈관염(cutaneous leukocytoclastic angiitis) 및 중추신경계의 원발성 맥관염을 포함하나 그에 한정되지 않는 혈관염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 여겨진다.
또한 본 발명의 화합물은 특히 류마티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 아토피성 피부염의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
VAP-1이 위암, 흑색종, 간암 및 두경부암을 포함하는 다수의 암에서 상향조절되고, 효소적으로 불활성화된 VAP-1을 포함하는 마우스는 흑색종이 천천히 자란다는 상기 배경기술에서 기재된 증명의 관점에 있어서, 및 VAP-1과 신생혈관 사잉의 연결의 관점에 있어서, 본 발명의 화합물은 또한 항-신생혈관성이고, 그러므로 종양 성장의 억제에 의한 암의 치료에 유용성을 갖는 것으로 기대된다.
그러므로, 본 발명은 상기 언급된 상태 및 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 언급된 상태 및 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가적으로 상기 정의된 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 이러한 상태 및 질병의 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 방법은 개체가 특정 서술된 치료를 필요로 하는 것으로 확인하는 단계를 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 개체를 확인하는 것은 개체 또는 의료 전문인의 판단으로 할 수 있고, 및 주관적(예를 들면, 의견) 또는 객관적(예를 들면, 시험 또는 진단적 방법에 의해 측정가능한)일 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 명세서에서 방법은 치료 투여에 대한 개체 반응을 모니터링하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커 또는 지시자로서, 개체 조직, 체액, 시료, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에 있어서, 개체는 이러한 치료에 적합한 관련된 마커 또는 지시자에 대한 평가에 의해 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 전스크리닝되거나 확인된다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 치료 경과를 모니터링 하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 질병 또는 그의 증상으로 고통받거나 의심되는 개체에서 진단 마커(예를 들면, 본 명세서의 화합물에 의해 조절된 본 명세서에 기술된 어느 타겟 또는 세포 종류) 또는 진단 측정(예를 들면, 스크린, 어세이)의 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 개체는 질방 또는 그의 증상을 치료하는데 충분하게 본 명세서의 화합물의 치료적 양이 투여된 것이다. 상기 벙법에서 결정된 마커의 수준은 건강한 정상 대조군 또는 다른 피해를 입은 환자의 알려진 수준과 비교되어 개체의 질병 상태를 설정할 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 개체에서 마커의 제2 수준은 제1 수준의 결정 이후의 시간점에서 결정되고, 두 개의 수준은 질병의 경과 또는 치료의 효능을 위해 비교된다. 특정 바람직한 구체예에 있어서, 개체에서 마커의 전-치료 수준은 본 발명에 따른 치료를 시작하기 전에 결정된다; 이후에 이 마커의 전-치료 수준은 치료의 효능을 결정하기 위해 치료 개시 후의 개체에서의 마커의 수준과 비교될 수 있다.
특정 방법 구체예에 있어서, 개체의 마커 또는 마커 활성의 수준은 적어도 한번 결정된다. 마커 수준의 비교, 예를 들면, 동일한 환자, 또 다른 환자, 또는 정상 개체로부터 이전에 또는 이후에 수득된 마커 수준의 또 다른 측정은 본 발명에 따른 치료 요법이 바람직한 효과를 갖는지 여부를 결정하고, 그에 의해 적절하게 용량 수준의 조절을 가능하게 하는데 유용할 수 있다. 마커 수준의 결정은 기술분야에 알려진 또는 본 명세서에 기재된 적합한 샘플링/발현 분석법을 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는 조직 또는 체액 시료가 개체로부터 제거된다. 적합한 시료의 예는 혈액, 소변, 조직, 구강 또는 볼(cheek) 세포 및 뿌리를 포함하는 머리카락 시료를 포함한다. 다른 적합한 시료가 통상의 기술자에게 알려져 있다. 시료에서 단백질 수준 및/또는 mRNA 수준(예를 들면, 마커 수준)의 결정은 효소 면역어세이, ELISA, 방사표지/어세이 기법, 블롯팅/화학발광법, 실시간 PCR 등을 포함하나 그에 한정되지 않는 기술 분야에 알려진 적합한 기법을 사용하여 수행될 수 있다.
조성물
본 발명의 최근의 바람직한 구체예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
임상적 사용을 위해, 본 볼명의 화합물은 다양한 투여 양상을 위한 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물이 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 경로, 바람직하게는 구강, 직장, 비강, 국소(볼(buccal) 및 설하 포함), 설하, 경피, 척추강내, 점막(transmucosal) 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 및 피내 포함) 투여로 투여될 수 있다.
다른 제형이 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제(tablets) 및 지연된 방출 캡슐, 및 리포좀으로 편리하게 존재할 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 활성 물질, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 부형제의 예는 물, 겔라틴, 검, 아라비컴(arabicum), 락토오스, 미세결정(microcrystalline), 전분, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 칼슘 수소 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석(talcum), 콜로이드성 실리콘 디옥시드 등이다. 이러한 제형은 또한 다른 약학적으로 활성인 제제, 및 통상적인 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 풍미제, 완충액 등을 포함할 수 있다. 일반적으로 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 비경구 사용을 위한 제제의 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%, 경구 투여를 위한 제제의 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다.
제형은 알려진 방법, 예를 들면, 과립화(granulation), 압축(compression), 미세캡슐화(microencapsulation), 분무 코팅(spray coating) 등에 의해 더 제조될 수 있다. 제형은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약 또는 주입의 용량 형태로 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 액체 제형은 물 또는 다른 적합한 비히클 중 활성 성분을 용해하거나 현탁함으로써 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방법으로 코팅될 수 있다. 연장된 시간의 길이에 대해 치료적으로 유효한 혈장 농도를 유지하기 위해 본 발명의 화합물은 서 방출 제형에 포함될 수 있다.
특정 화합물의 용량 수준 및 용량 빈도는 적용된 특정 화합물의 효능, 화합물의 대사적 안정성 및 작용 길이, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여의 양상 및 시간, 배출율, 약물 조합, 치료될 상태의 심각도 및 치료가 진행 중인 환자를 포함하는 다양한 인자에 의존하여 다양할 수 있다. 일일 용량은 예를 들면, 체중 킬로당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위일 수 있고, 예를 들면, 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 단일 또는 복합 용량으로 투여된다. 정상적으로 이러한 용량은 경구로 제공되나 비경구 투여 또한 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
상기 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 또는 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 중간체 및 화합물의 제조는 상세하게는 다음의 반응식에 의해 명백하게 될 수 있다. 본 명세서의 반응식에서 구조의 변수의 정의는 본 명세서에서 기술된 화학식의 대응하는 위치의 그것과 상응한다.
반응식 1. X는 N(즉, 일반식 (Ia)의 화합물)인 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로
Figure pct00009
식 중 V, W, X, Y, Z, R1, R2 및 R3 는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다;
X는 N (고안된 일반식 (Ia)의 화합물)인 일반식 (I)의 화합물은 다수의 대안적인 경로에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식 (IIa)의 화합물의 3-브로모-4-니트로피리딘 N-옥시드는 R1NH2 아민으로 SnAr 치환이 수행되어 일반식 (IIIa)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 차례로 환원성 고리화(reductively cyclised)되어 일반식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로 일반식 (Iva)의 화합물의 3-플루오로-4-니트로피리딘에 R1NH2 아민으로 SnAr 치환이 수행되어 일반식 (Va)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 차례로 환원성 고리화되어 일반식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로 일반식 (IIIa)의 화합물은 일반식 (VIa)의 피리딘-3,4-디아민으로 환원될 수 있다. 이후에, 일반식 (VIa)의 화합물에 일반식 (VIIa)의 카르복실산으로 아미드 형성이 수행되어 일반식 (VIIIa)의 아미드를 제공할 수 있고, 이것은 고리화되어 일반식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다.
선택적으로, 작용기 W-V-R3는 아미드, 요소 및 설폰아미드 형성을 포함하는 표준 화학 방법론을 사용하여 연속적으로 개발될 수 있다. 만약 필요하다면, 표준 보호기 전략이 합성을 촉진하기 위해 적용될 수 있다.
선택적으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 또한 하나 이상의 합성 단계에서 또 다른 화학식 (Ia)의 화합물로 변형될 수 있다.
반응식 2. X는 CR2 (즉, 일반식 (Ib)의 화합물)인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 경로
Figure pct00010
식 중 V, W, X, Y, Z, R1, R2 및 R3 는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다;
X는 CR2 (고안된 일반식 (Ib)의 화합물)인 일반식 (I)의 화합물은 표준 수단에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식 (IIb)의 6-아자인돌(azaindoles)은 R1-I 요오드로 N-아릴화(arylated)되어 일반식 (IIIb)의 화합물을 제공할 수 있고, 이것은 차례로 보로네이트 형성(boronate formation) 및 이후의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 일반식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
선택적으로, 작용기 W-V-R3는 아미드, 요소 및 설폰아미드 형성을 포함하는 표준 화학 방법론을 사용하여 연속적으로 개발될 수 있다. 만약 필요하다면, 표준 보호기 전략이 합성을 촉진하기 위해 적용될 수 있다.
선택적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 또한 하나 이상의 합성 단계에서 또 다른 화학식 (Ib)의 화합물로 변형될 수 있다.
다음의 약어가 사용되었다:
Ac 아세틸
aq 수성
Boc 터티아리-부틸옥시카르보닐
calcd 계산된
d 일(s)
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
ES+ 전자분무이온화
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
Ex 실시예
h 시간(s)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N·,N·-테트라 메틸우로니움헥사플루오로포스페이트(tetramethyluronium hexafluorophosphate)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Int 중간체
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰(molar)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
[MH]+ 양성화된 분자 이온
Min 분(s)
NMP 1-메틸-2-피롤리디논(pyrrolidinone)
QTOF 4중극 비행시간 질량분석기
RP 역상(reverse phase)
RT 상온
Rt 보유 시간(Retention time)
sat 포화된
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
XPhos 2-디시클로헥실포스피노 -2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 및 중간체 화합물
실험 방법
다르게 설명되지 않는 한 반응은 상온에서 수행하였다. 마이크로웨이브 반응은 알루미늄 뚜껑 및 격막이 장착된 공정 바이알(process vials)을 사용하여 바이오테지 마이크로웨이브 반응기(Biotage microwave reactor)로 수행되었다. 예비 크로마토그래피는 아이솔레이트 플래시 II 실리카 컬럼(Isolute Flash II silica column)이 장착된 플래시마스터퍼스널시스템(Flash Master Personal system)을 사용하여 또는 그레이스리졸브 실리카 컬럼(GraceResolv silica column)이 장착된 콤비플래시 콤패니온 시스템(CombiFlash Companion system)을 사용하여 수행하였다. 역상 HPLC는 UV 탐지기와 함께, Phenomenex Synergi Hydro RP 150x10mm, 또는 YMC ODS-A 100/150x20mm 컬럼이 장착된 길손 시스템(Gilson system)을 사용하여 수행하였다. 가장 순수한 분획을 수집하고, 농축하고, 진공 하에서 건조하였다. 화합물을 전형적으로 순도 분석 전에 40 ℃에서 진공 오븐 중 건조시켰다. 화합물 분석은 Agilent 1100 HPLC 시스템 / Phenomenex Synergi, RP-Hydro 컬럼 (150x4.6mm, 4um, 1.5mL per min, 30 ℃, 7분 동안 물(+0.1% TFA) 중 구배 5-100% MeCN (+0.085% TFA), 200-300nm)과 함께 Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Waters ZQ 질량분석기를 사용하여 HPLC/LCMS에 의해 수행하였다. 정확한 질량은 Waters QTOF 전자분무 이온 공급원을 사용하여 측정하였고, 루신 엔케팔린 록매스(Leucine Enkephalin lockmass)를 사용하여 교정하였다. 스펙트럼은 양 및 음 전자분무 모드에서 얻었다. 얻어진 질량 범위는 m/z 100-1000이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하여 10mM 스탁 용액(stock solution)을 제공하였다. 전형적으로 5mL의 DMSO 스탁을 495mL의 아세토니트릴에 희석하였고, 이후에 아세토니트릴 및 물(1:1)로 더 희석하여 0.2mM의 최종 농도를 제공하였다. 보고된 질량 값은 첨가된 수소[MH] 또는 감해진 수소[M-H]를 갖는 모 분자에 부합한다. 제조된 화합물은 IUPAC 명명법에 따라 명명하였다.
중간체 1
3-[(4- 클로로페닐 )아미노]-4- 니트로피리딘 -1- 이움 -1- 올레이트
Figure pct00011
3-브로모-4-니트로피리딘 N-옥시드 (1.00g, 4.57mmol) 및 4-클로로아닐린 (1.75g, 13.7mmol)을 EtOH에 용해하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하여 오렌지색 고체 (317mg, 26.1%). LCMS (ES+): 266.1 [MH]+. HPLC: Rt 5.44min, 99.5% 순도의 표제의 화합물을 제공하였다.
중간체 2-3
중간체 2-3를 3-브로모-4-니트로피리딘 N-옥시드와 적절한 아닐린을 커플링함으로써, 중간체 1과 유사하게 제조하였다; 하기 표 1 참조.
표 1: 아닐린의 SnAr 형성
Figure pct00012
Figure pct00013

중간체 4
3-[(4- 플루오로 -2- 메틸페닐 )아미노]-4- 니트로피리딘 -1- 이움 -1- 올레이트
Figure pct00014
3-플루오로-4-니트로피리딘 N-옥시드 (1.00g, 6.33mmol) 및 4-플루오로-2-메틸아닐린 (2.42mL, 25.3mmol)을 EtOH (12mL)에 용해하고, 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하여 노란색 고체. LCMS (ES+): 264.1 [MH]+. HPLC: Rt 5.56min, 95.9% 순도의 표제의 화합물을 제공하였다.
중간체 5-12
중간체 5-12를 3-플루오로-4-니트로피리딘 N-옥시드와 적절한 아닐린을 커플링함으로써, 중간체 4와 유사하게 제조하였다; 하기 표 2 참조.
표 2: 아닐린의 SnAr 형성
Figure pct00015
Figure pct00016

Figure pct00017

중간체 13
N -(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-4- 니트로피리딘 -3-아민
Figure pct00018
NaH (422mg, 오일 중 60% 분산, 10.6mmol)를 THF (20mL)에 현탁하고, 4-클로로-3-플루오로아닐린 (1.54g, 10.6mmol) 및 3-플루오로-4-니트로피리딘 (500mg, 3.52mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, sat. aq. NH4Cl (2mL)로 퀀칭(quench)하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 물 (50mL) 및 DCM (50mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 오렌지색 고체의 표제의 화합물(207mg, 22.0%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 268.0 [MH]+.
중간체 14-18
중간체 14-18을 3-플루오로-4-니트로피리딘과 적절한 아닐린을 커플링함으로써, 중간체 13과 유사하게 제조하였다; 하기 표 3 참조.
표 3: 아닐린의 SnAr 형성
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021

중간체 19
3- N -(4- 클로로페닐 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00022
중간체 1 (317mg, 1.19mmol)을 AcOH (10mL)에 용해하고, 철분(iron powder) (333mg, 5.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류액(reflux)에서 1시간 동안 가열하였고, 물 (50mL)로 희석하였고, Na2CO3로 염기성화하였고, DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하였고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여 적색 검 (254mg, 96.9%). LCMS (ES+): 220.2 [MH]+의 표제의 화합물을 제공하였다. HPLC: Rt 4.31min, 99.5% 순도.
중간체 20
3- N -(4- 플루오로페닐 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00023
중간체 20은 중간체 1 대신에 중간체 2를 사용하여 중간체 19와 유사하게 제조하여, 갈색 고체의 표제의 화합물 (6.33g, 91.3%)을 제조하였다. LCMS (ES+): 204.1 [MH]+.
중간체 21
3- N -(4- 메틸페닐 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00024
중간체 6 (6.00g, 24.5mmol) 및 암모니움 포르메이트 (12.3g, 196mmol)를 EtOH (200mL)에 현탁하고, 레이니 니켈(Raney Nickel) (50% 물 중 슬러리; 11.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하고, 셀라이트(Celite)를 통해서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 물 (150mL) 및 DCM/MeOH (150mL/20mL) 사이에서 분할하고, 수성 분획을 DCM (100mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고(MgSO4), 진공 하에서 농축하여, 청색 고체의 표제의 화합물 (3.20g, 65.6%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 200.1 [MH]+.
중간체 22
3- N -(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00025
중간체 22는 중간체 6 대신에 중간에 16을 사용하여, 중간체 21과 유사하게 제조하여, 오렌지색 고체의 표제의 화합물 (509mg, 31.7%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 238.1 [MH]+.
중간체 23
3- N -(6- 메틸피리딘 -3-일)피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00026
중간체 7 (1.40g, 5.69mmol) 및 히드라진 일수화물(hydrazine monohydrate) (1.11mL, 22.8mmol)을 THF (20mL) 및 EtOH (20mL)에 현탁하고, 레이니 니켈 (~50% 물 중 슬러리; 2mL)을 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 2시간 동안 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (80mL)로 세척하고, 혼합된 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체의 표제의 화합물 (836mg, 73.4%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 201.1 [MH]+.
중간체 24
3- N -(5- 메틸피리딘 -2-일)피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00027
중간체 24는 중간체 7 대신에 중간체 18을 사용하여, 중간체 18과 유사하게 제조하여, 엷은 보라색 고체의 표제의 화합물 (741mg, 70.1%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 201.1 [MH]+. HPLC: Rt 2.39min, 98.5% 순도.
중간체 25
3- N -(2,4- 디플루오로페닐 )피리딘-3,4- 디아민
Figure pct00028
중간체 25는 중간체 7 대신에 중간체 12를 사용하여, 중간체 23과 유사하게 제조하여, 핑크색 고체의 표제의 화합물 (1.32g, 73.6%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 222.0 [MH]+. HPLC: Rt 4.08min, 99.2% 순도.
중간체 26
메틸 6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00029
5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (758mg, 4.18mmol)을 DMF (25mL)에 용해하고, 모르폴린 (603uL, 5.23mmol), Et3N (2.45mL, 16.7mmol) 및 HBTU (1.67g, 4.39mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (100mL)에 용해하고, sat. aq. Na2CO3 (100mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (914mg, 87.3%) 을 제공하였다. LCMS (ES+): 251.2 [MH]+.
중간체 27
메틸 6-( 시클로프로필카르바모일 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00030
중간체 27은 모르폴린 대신에 시클로프로필아민을 사용하여 중간체 26과 유사하게 제조하여, 흰색 고체의 표제의 화합물 (774mg, 42.4%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 221.2 [MH]+.
중간체 28
메틸 5-[(옥산-4-일)아미노]피라진-2- 카르복실레이트
Figure pct00031
메틸 5-클로로-2-피라진카르복실레이트 (507mg, 2.94mmol), Et3N (1.08mL, 7.64mmol) 및 4-아미노테트라히드로 피란 (395uL, 3.82mmol)을 디옥산 (5mL)에 용해하고, 100 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 물 (50mL) 및 브린(brine) (25mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x100mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (236mg, 33.9%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 238.2 [MH]+.
중간체 29-35
중간체 29-35는 적절한 아민을 갖는 적절한 방향족 에스테르과의 커플링에 의해, 중간체 28과 유사하게 제조하였다.
표 4: 적절한 아민을 갖는 적절한 방향족 에스테르와의 커플링
Figure pct00032
Figure pct00033

Figure pct00034

중간체 36
메틸 6-(모르폴린-4- 일메틸 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00035
메틸 6-포르밀니코티네이트 (507mg, 3.07mmol) 및 모르폴린 (267uL, 3.07mmol)을 DCM (20mL)에 용해하고, NaBH(OAc)3 (976mg, 4.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40mL)으로 희석하고, 이후에 sat. aq. Na2CO3 (40mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 용매를 제거하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (660mg, 91.0%)을 생산하였다. LCMS (ES+): 237.2 [MH]+.
중간체 37
메틸 6-( 시클로프로필카르바모일 )피리딘-3- 카르복실레이트
Figure pct00036
에틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트 (738mg, 4.44mmol)을 피리딘 (20mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하고, 메탄설포닐 클로리드 (1.72mL, 22.2mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하고, DCM (50mL) 및 1M aq. 시트르산 (50mL) 사이에서 분할하였다. 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하여 갈색 고체의 표제의 화합물 (1.34g, crude)을 제공하였다. LCMS (ES+): 245.1 [MH]+.
중간체 38
2-[(옥산-4-일)아미노]피리미딘-5- 카르복실산
Figure pct00037
2-클로로피리미딘-5-카르복실산 (500mg, 3.15mmol), Et3N (1.15mL, 8.20mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란 (335mg, 3.31mmol)을 디옥산 (10mL)에 용해하고, 150 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체의 표제의 화합물 (701mg, crude)을 제공하였다. LCMS (ES+): 224.1 [MH]+.
중간체 39-50
중간체 39-50를 적절한 아민을 갖는 적절한 카르복실산과의 커플링에 의해, 중간체 38과 유사하게 제조하였다; 하기 표 5 참조.
표 5: 적절한 아민을 갖는 적절한 카르복실산과의 커플링
Figure pct00038
Figure pct00039

Figure pct00040

Figure pct00041

Figure pct00042
중간체 51
6-[(모르폴린-4-일)카르보닐]피리딘-3- 카르복실산
Figure pct00043
중간체 26 (914mg, 3.65mmol)는 THF/물 (24mL, 1:1)에 용해하고, 리튬 히드록시드 단일수화물 (184mg, 4.38mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 1M aq. HCl (5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (2x100mL)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (633mg, 73.4%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 237.1 [MH]+.
중간체 52-62
중간체 52-62를 LiOH 매개 에스테르 가수분해에 의해, 중간체 51과 유사하게 제조하였다; 하기 표 6 참조.
표 6: 에스테르 가수분해
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047

중간체 63
6-(3,6- 디히드로 -2H-피란-4-일) 피리다진 -3- 카르복실산
Figure pct00048
메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트 (1.00g, 5.79mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-3,6-디히드로-2H-피란 (1.22g, 5.79mmol), Pd(PPh3)4 (536mg, 0.464mmol) 및 Cs2CO3 (3.40g, 10.4mmol)을 디옥산 (8mL) 및 물 (8mL)에 현탁하고, 125 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 1M aq. HCl (10mL)를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 패드에 통과시켜 DCM 중 30% MeOH로 용출하고, 진공 하에서 농축하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (946mg, 79.2%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 207.1 [MH]+. HPLC: Rt 3.30min, 49.9% 순도.
중간체 64
2-(디메틸아미노)피리미딘-5-카르브알데히드( carbaldehyde )
Figure pct00049
2-클로로피리미딘-5-카르브알데히드 (412mg, 2.89mmol) 및 Et3N (482uL, 3.47mmol) 디옥산 (20mL)에 용해하고, THF 중 Me2NH 용액 (1.59mL, 2.0M, 3.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 디옥산 (5mL)으로 세척하고, 및 진공 하에서 농축하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (427mg, 97.7%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 152.2 [MH]+. HPLC: Rt 4.14min, 97.9% 순도.
중간체 65
6-(2- 메틸모르폴린 -4-일)피리딘-3- 카르브알데히드
Figure pct00050
2-클로로-5-피리딘카르복스알데히드(carboxaldehyde) (500mg, 3.53mmol) 및 2-메틸모르폴린 (750mg, 7.42mmol)을 DMF (2mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 디옥산 (5mL)에 현탁하고, 여과하고, 및 진공 하에서 농축하여 오렌지색 검의 표제의 화합물 (730mg, 100%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 207.1 [MH]+.
중간체 66
N -{3-[(4- 클로로페닐 )아미노]피리딘-4-일}피리딘-3- 카르복사미드
Figure pct00051
중간체 19 (234mg, 1.07mmol), 피리딘-4-카르복실산 (393mg, 3.20mmol) 및 DIPEA (741uL, 4.26mmol)을 DMF (10mL)에 용해하고, EDC (613mg, 3.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 피리딘-3-카르복실산 (393mg, 3.20mmol) 및 EDC (613mg, 3.20mmol)을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 1M aq. Na2CO3 (50mL)로 희석하고, 및 DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 검의 표제의 화합물 (297mg, 85.8%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 325.1 [MH]+. HPLC: Rt 4.08min, 99.0% 순도.
중간체 67-123
중간체 67-123을, 중간체 19-25와 적절한 카르복실산의 커플링에 의해, 중간체 66과 유사하게 제조하였다; 하기 표 7 참조.
표 7: 아미드 커플링
Figure pct00052
Figure pct00053

Figure pct00054

Figure pct00055

Figure pct00056

Figure pct00057

Figure pct00058

Figure pct00059

Figure pct00060

Figure pct00061

Figure pct00062

Figure pct00063
Figure pct00064

Figure pct00065

Figure pct00066

중간체 124
N -{3-[(4- 플루오로페닐 )아미노]피리딘-4-일}-2,4-디메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3- 카르복사미드
Figure pct00067
중간체 96 (조생성물)을 NMP (2mL)에 용해하고, 모르폴린 (1.70mL, 19.7mmol) 및 Et3N (708uL, 5.08mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 190 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, EtOAc (50mL) 및 물 (50mL) 사이에서 분할하였다. 유기 분획물을 물 (50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하고, 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (783mg, 47.1%)을 제공하였다; LCMS (ES+): 422.0 [MH]+, HPLC: Rt: 3.99min, 83.2% 순도.
중간체 125
N -{3-[(4- 플루오로페닐 )아미노]피리딘-4-일}-6-(옥산-4-일) 피리다진 -3- 카르복사미드
Figure pct00068
중간체 80 (220mg, 0.562mmol)을 MeOH (10mL)에 용해하고, Pd/C (cat)를 첨가하고, 반응혼합물을 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 교반하여 정제 없이 사용된 조생성물 표제의 화합물을 제공하였다. LCMS (ES+): 394.2 [MH]+.
중간체 126
1-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}피페라진 트리히드로클로리드
Figure pct00069
중간체 126을, 중간체 1 대신에 중간체 2를 사용하여 실시예 50과 유사하게 제조하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (684mg, 100%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 375.1 [MH]+.
중간체 127
2- 클로로 -5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘
Figure pct00070
중간체 2 (1.00g, 4.01mmol) 및 2-클로로-5-피리딘카르복스알데히드 (682mg, 4.82mmol)를 EtOH (8mL)에 용해하고, Na2S2O4 (2.79g, 16.1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였고, 물 (25mL) 및 NaHCO3 (25mL)로 희석하고, DCM (3x50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 노란색 오일의 표제의 화합물 (375mg, 28.8%)을 정제하였다. LCMS (ES+): 325.1 [MH]+.
중간체 128
2- 클로로 -5-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘
Figure pct00071
중간체 128을 중간체 2 대신에 중간체 1을 사용하여 중간체 127과 유사하게 제조하여, 노란색 고체의 표제의 화합물 (81.0mg, 8.41%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 341.1 [MH]+. HPLC: Rt: 5.10min, 97.0% 순도.
중간체 129
1-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}-1,4- 디아제판
Figure pct00072
중간체 127 (375mg, 1.15mmol) 및 호모피페라진 (578mg, 5.77mmol)을 DMA (6mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 180 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 DCM (50mL) 및 sat. aq. Na2CO3 (50mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하여 적색 오일의 표제의 화합물 (410mg, 91.5%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 389.2 [MH]+.
중간체 130-133
중간체 130-133을 중간체 94, 99, 104 및 108의 고리화(cyclisation)에 의해, 실시예 1과 유사하게 제조하였다; 하기 표 8 참조.
표 8: 중간체 94, 99, 104 및 108의 고리화
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075

중간체 134
1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘
Figure pct00076
6-아자인돌 (5.00g, 42.3mmol)을 수소하에서 DMF (150mL)에 용해하고, 1-클로로-4-아이오도-벤젠 (12.1g, 50.8mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (911uL, 8.46mmol), K3PO4 (18.9g, 88.9mmol) 및 CuI (806mg, 4.23mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 1M aq. Na-2CO3 (250mL)에 현탁하고, DCM (2x250mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (8.58g, 88.6%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 229.1 [MH]+. HPLC: Rt 4.48min, 98.6% 순도.
중간체 135-138
중간체 135-138을 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물로 6-아자인돌의 아릴화(arylation)에 의해 중간체 134와 유사하게 제조하였다; 하기 표 9 참조.
표 9: 6- 아자인돌의 아릴화
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079

중간체 139
1-[(4- 아이오도페닐 )카르보닐]-4- 메틸피페라진
Figure pct00080
4-아이오도벤조산 (500mg, 2.02mmol) 및 DMF (50uL)를 DCM (24mL)에 용해하고, 옥살일 클로리드 (182uL, 2.12mmol)를 적상(drop-wise)으로 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DIPEA (421uL, 2.42mmol) 및 DCM (1mL) 중 N-메틸피페라진 (222mg, 2.22mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, sat. aq. NaHCO3 (2x75mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (660mg, 99.2%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 331.0 [MH]+. HPLC: Rt 4.05min, 99.6% 순도.
중간체 140
4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)피페라진-2-원
Figure pct00081
5-브로모-2-클로로피리미딘 (750mg, 3.88mmol), DIPEA (878uL, 5.04mmol) 및 피페라진-2-원 (427mg, 4.26mmol)을 MeCN (20mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 1시간 동안 가열하고, 이후에 상온에서 하룻밤 동안 냉각하게 두었다. 결과 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2x20mL)로 세척하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (546mg, 54.8%)을 제공하였다 LCMS (ES+): 257.1 및 259.1 [MH]+. HPLC: Rt 4.68min, 98.6% 순도.
중간체 141-142
중간체 141-142를 5-브로모-2-클로로피리미딘과 적절한 아미과의 커플링에 의해, 중간체 140과 유사하게 제조하였다; 하기 표 10 참조.
표 10: 5- 브로모 -2- 클로로피리미딘으로의 SNAr
Figure pct00082
Figure pct00083

중간체 143
4-(5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2-일)모르폴린
Figure pct00084
5-브로모-2-플루오로-4-메틸피리딘 (1.00g, 5.26mmol) 및 모르폴린 (1.38mL, 15.8mmol)을 MeCN (3.0mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 140-160 ℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40mL)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 (40mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 용매를 진공 하에서 제거하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (1.20g, 88.7%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 257.0 [MH]+. HPLC: Rt 4.40min, 95.1% 순도.
중간체 144
1- 시클로프로필 -4- 아이오도 -1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00085
DCE (40mL) 중 4-아이오도-1,2-디히드로피리딘-2-원 (1.00g, 4.52mmol), 구리 (II) 아세테이트 (879mg, 4.84mmol), 4,4-디피리딜 (756mg, 4.84mmol), 시클로프로필보론산 (875mg, 10.2mmol) 및 Na2CO3 (1.09g, 10.3mmol)를 70 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl (20mL) 및 물 (50mL)로 퀀칭하고, DCM (2x50mL)으로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (585mg, 49.5%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 262.0 [MH]+.
중간체 145
4-[(5- 브로모피리딘 -2-일) 메틸 ]모르폴린
Figure pct00086
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (1.00g, 5.38mmol) 및 모르폴린 (464uL, 5.38mmol)을 DCM (20mL)에 용해하고, NaBH(OAc)3 (1.71g, 8.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4일 동안 교반하고, 이후에 50 ℃에서 7시간 동안 가열하였다. 모르폴린 (464uL, 5.38mmol) 및 NaBH(OAc)3 (1.71g, 8.06mmol)를 첨가하고, 반응을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 (50mL) 및 sat. aq. Na2CO3 sol. (50mL)를 첨가하고, 이후에 수성 분획물을 DCM (2x100mL)으로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 및 진공 하에서 용매를 제거하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제의 화합물 (1.31g, 94.8%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 257.0 [MH]+.
중간체 146
4- 아이오도 -1- 메틸 -1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00087
4-아이오도-1,2-디히드로피리딘-2-원 (500mg, 2.26mmol), MeI (296uL, 4.75mmol) 및 K2CO3 (688mg, 4.98mmol)를 MeCN (20mL)에 현탁하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (411mg, 77.3%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 236.0 [MH]+. HPLC: Rt 4.48min, 99.6% 순도.
중간체 147
1-에틸-4- 아이오도 -1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00088
중간체 147을 메틸 요오드화물 대신에 에틸 요오드화물을 사용하여, 중간체 146과 유사하게 제조하여 노란색 검의 표제의 화합물 (347mg, 61.6%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 250.0 [MH]+. HPLC: Rt 5.04min, 96.0% 순도.
중간체 148
6- 브로모 -1- 메틸 -1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00089
중간체 148을 4-아이오도-1,2-디히드로피리딘-2-원 대신에 2-브로모-6-히드록시피리딘을 사용하여 중간체 146과 유사하게 제조하여 황백색 고체의 표제의 화합물 (468mg, 86.6%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 188.1 및 190.1 [MH]+. HPLC: Rt 4.17min, 98.4% 순도.
실시예 1
3-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘
Figure pct00090
중간체 66 (297mg, 0.914mmol)을 AcOH (5mL)에 용해하고, 100 ℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 가열하고, 물 (50mL)로 희석하고, Na2CO3 로 염기성화하고, 및 DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 표제의 화합물 (139mg, 49.5%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C17H11ClN4 307.0750 found 307.0748. HPLC: Rt 4.22min, 99.8% 순도.
실시예 2-43
실시예 2-43을 중간체 67-79, 81-86, 88-93, 95, 100-103, 105-106, 114-121, 124 및 125의 고리화에 의해 실시예 1과 유사하게 제조하였다; 하기 표 11 참조.
표 11: 중간체 67-79, 81-86, 88-93, 95, 100-103, 105-106, 114-121, 124 및 125의 고리화
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093

Figure pct00094

Figure pct00095

Figure pct00096

Figure pct00097

Figure pct00098

Figure pct00099

Figure pct00100

Figure pct00101

Figure pct00102

Figure pct00103

Figure pct00104

Figure pct00105

Figure pct00106
* 반응 조건 하에서 Boc 탈보호
실시예 44
5-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1H- 이미다졸
Figure pct00107
중간체 1 (200mg, 0.753mmol) 및 이미다졸-4-carboxaldehyde (86.8mg, 0.903mmol)을 EtOH (5mL)에 용해하고, Na2S2O4 (524mg, 3.01mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, sat. aq. NaHCO3 (25mL) 및 물 (25mL)로 희석하고, DCM (3x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (51.2mg, 23.0%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C15H10ClN5 296.0703 found 296.0709. HPLC: Rt 3.24min, 100% 순도.
실시예 45-72
실시예 45-72을 중간체 11과 적절한 아민의 환원성 축합에 의해 실시예 44와 유사하게 제조하였다; 하기 표 12 참조.
표 12: 중간체 1-11의 환원성 축합
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110

Figure pct00111

Figure pct00112

Figure pct00113

Figure pct00114

Figure pct00115

Figure pct00116

Figure pct00117

Figure pct00118
* 추가적인 Boc 탈보호 단계 포함
실시예 73
4-{4-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}모르폴린
Figure pct00119
중간체 20 (250mg, 1.24mmol), 2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-카르브알데히드 (238mg, 1.24mmol) 및 Na2S2O4 (646mg, 3.71mmol)을 EtOH (2mL)에 현탁하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 45분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 1M aq. Na2CO3 (25mL)에 붓고, DCM (2x25mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2mL)로부터 분말화하여(triturated), 황백색 고체의 표제의 화합물 (101mg, 21.7%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C21H18FN5O 376.1573 found 376.1573. HPLC: Rt 3.89min, 97.8% 순도.
실시예 74
4-{5-[3-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리미딘-2-일}모르폴린
Figure pct00120
중간체 13 (200mg, 0.747mmol), 2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-카르브알데히드 (188mg, 0.971mmol) 및 Na2S2O4 (520mg, 2.99mmol)을 EtOH (5mL)에 현탁하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1M aq. Na2CO3 (40mL)로 희석하고, DCM (2x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제의 화합물 (36.6mg, 11.9%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C20H16ClFN6O 411.1136 found 411.1133. HPLC: Rt 5.09min, 99.7% 순도.
실시예 75-84
실시예 75-84를 중간체 14-18과 적절한 알데히드의 환원성 축합에 의해, 실시예 74와 유사하게 제조하였다; 하기 표 13 참조.
표 13: 중간체 14-18의 환원성 축합
Figure pct00121
Figure pct00122

Figure pct00123

Figure pct00124

Figure pct00125

실시예 85
N -(1-{5-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일) 아세트아미드
Figure pct00126
실시예 8 (100mg, 0.247mmol), Et3N (41.2uL, 0.296mmol) 및 아세틸 클로리드 (19.3uL, 0.272mmol)를 DCM (10mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM (20mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (20mL) 사이에서 분할하였다. 유기 분획물을 sat. aq. NaHCO3 (20mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하여 엷은 노란색 고체의 표제의 화합물 (61.6mg, 55.8%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C24H23ClN6O 447.1700 found 447.1701. HPLC: Rt 3.98min, 99.7% 순도.
실시예 86
1-(4-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)에탄-1-원
Figure pct00127
실시예 86을 실시예 8 대신에 중간체 126을 사용하여, 실시예 85와 유사하게 제조하여, 흰색 고체의 표제의 화합물 (227mg, 38.7%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C23H21FN6O 417.1839 found 417.1851. HPLC: Rt 4.26min, 100% 순도.
실시예 87
1-(4-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}-1,4-디 아 제판-1-일)에탄-1-원; 비스 ( 트리플루오로아세트산 )
Figure pct00128
실시예 87을 실시예 8 대신에 중간체 129를 사용하여, 실시예 85와 유사하게 제조하여 핑크색 검의 표제의 화합물 (143mg, 41.2%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C24H23FN6O 431.1996 found 431.1997. HPLC: Rt 4.41min, 99.7% 순도.
실시예 88
N -(1-{5-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일) 메탄설폰아미드
Figure pct00129
실시예 8 (100mg, 0.247mmol), Et3N (41.2uL, 0.296mmol) 및 메탄설포닐 클로리드 (26.8uL, 0.346mmol)를 DCM (10mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM (20mL)으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 (30mL)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH (3mL) 로부터 분말화하고, 여과에 의해 수집하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (30.6mg, 25.7%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C23H23ClN6O2S 483.1370 found 483.1375. HPLC: Rt 4.18min, 99.4% 순도.
실시예 89
1-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}-4- 메탄설포닐피페라진
Figure pct00130
실시예 89를 실시예 8 대신에 중간체 126을 사용하여, 실시예 88과 유사하게 제조하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (44.5mg, 10.3%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C22H21FN6O2S 453.1509 found 453.1522. HPLC: Rt 4.59min, 98.2% 순도.
실시예 90
4-{5-[3-(4- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}피페라진-1- 카르복사미드 디히드로클로리드
Figure pct00131
실시예 50, 트리히드로클로리드 (94.5mg, 0.189mmol)를 DCM (5mL)에 용해하고, 및 DIPEA (145uL, 0.831mmol) 및 트리메틸실일이소시아네이트(trimethylsilyl isocyanate) (30.7uL, 0.227mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 1M aq. Na2CO3 (25mL)로 희석하고, DCM (3x25mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOH (5mL) 중 1.25M HCl에 용해하고, 1시간 동안 교반하고, 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 노란색 고체의 표제의 화합물 (21.4mg, 22.3%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C22H20ClN7O 434.1496 found 434.1497. HPLC: Rt 4.19min, 98.5% 순도.
실시예 91-94
실시예 91-94를 실시예 8, 18 및 중간체 126, 129의 트리메틸실일이소시아네이트과의 반응에 의해, 실시예 90과 유사하게 제조하였다; 하기 표 14 참조.
표 14: 실시예 8, 18 및 중간체 126, 129과 트리메틸실일이소시아네이트와의 반응
Figure pct00132
Figure pct00133

Figure pct00134

실시예 95
4-(5-{3- 페닐 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일}피리미딘-2-일)모르폴린
Figure pct00135
실시예 51 (115mg, 0.293mmol)을 EtOH (5mL)에 현탁하고, 암모니움 포르메이트 (148mg, 2.34mmol) 및 10% Pd/C (50.0mg)를 첨가하였다 반응 혼합물을 환류 하에서 5시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 DCM (50mL)에 용해하고, 1M aq. Na2CO3 (50mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (40.2mg, 38.3%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C20H18N6O 359.1620 found 359.1613. HPLC: Rt 4.65min, 99.8% 순도.
실시예 96
4-{5-[3-(4- 시클로프로필페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리미딘-2-일}모르폴린
Figure pct00136
실시예 51 (250mg, 0.636mmol), 시클로프로필보론산 (54.7mg, 0.636mmol), Pd(OAc)2 (14.3mg, 63.6umol), XPhos (30.3mg, 63.6umol) 및 Cs2CO3 (518mg, 1.59mmol)를 디옥산 (1.5mL) 및 물 (1.5mL)에 용해하고, 100 ℃에서 16시간 동안 봉인된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (20mL) 및 물 (20mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 소금물 (20mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (17.1mg, 6.74%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C23H22N6O 399.1933 found 399.1938. HPLC: Rt 5.16min, 99.4% 순도.
실시예 97
4-{4- 메틸 -5-[3-(4- 메틸페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리딘-2-일}모르폴린
Figure pct00137
중간체 87 (300mg, 1.51mmol)을 NMP (2mL) 및 모르폴린 (783uL, 9.08mmol)에 용해하고, 반응 혼합물을 180 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10mL) 및 물 (10mL)로 희석하였다. 유기 분획물을 소금물 (10mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 무색의 검의 표제의 화합물 (16.4mg, 2.81%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C23H23N5O 386.1981 found 386.1982. HPLC: Rt 4.17min, 99.3% 순도.
실시예 98-107
실시예 98-107을 중간체 97-98, 106, 109-110, 112, 122 및 123의 적절한 아민과의 SnAr 및 고리화에 의해, 실시예 97과 유사하게 제조하였다; 하기 표 15 참조.
표 15: 중간체 97-98, 106, 109-110, 112, 122 및 123의 SnAr 및 고리화
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140

Figure pct00141

Figure pct00142

실시예 108
4-{5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-6- 메틸피리딘 -2-일}모르폴린
Figure pct00143
중간체 130 (94.0mg, 0.277mmol)을 DMA (1mL)에 용해하고, 모르폴린 (192uL, 2.22mmol)을 첨가하였다. 반은 혼합물을 200 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였고, DCM (20mL) 및 물 (20mL) 사이에서 분할하엿다. 유기 분획물을 물 (20mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 건조하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (47.0mg, 43.5%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C22H20FN5O 390.1730 found 390.1737. HPLC: Rt 3.96min, 99.7% 순도.
실시예 109-111
실시예 109-111을 중간체 128, 131 및 133의 적절한 아민과의 반응에 의해 실시예 108과 유사하게 제조하였다; 하기 표 16 참조.
표 16: 중간체 128, 131 및 133의 적절한 아민과의 SNAr
Figure pct00144
Figure pct00145

실시예 112
5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-2-( 옥솔란 -3- 일옥시 )피리딘
Figure pct00146
NaH (14.8mg, 미네랄 오일 중 60%, 0.370mmol)를 THF (1mL)에 현탁하고, 3-히드록시테트라히드로푸란 (29.7uL, 0.370mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 중간체 127 (80.0mg, 0.246mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 물 (20mL)로 퀀칭하고, 및 EtOAc (20mL)로 희석하였다. 유기 분획물을 소금물 (20mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (19.2mg, 20.7%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C21H17FN4O2 377.1414 found 377.1419. HPLC: Rt: 4.78min, 98.9% 순도.
실시예 113
5-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-2-(옥산-4- 일옥시 )피리딘
Figure pct00147
실시예 113을 3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 4-히드록시테트라히드로피란을 사용하여, 실시예 112와 유사하게 제조하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (20.0mg, 20.8%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C22H19FN4O2 391.1570 found 391.1566. HPLC: Rt 5.04min, 99.7% 순도.
실시예 114
4-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1- 메틸 -1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00148
중간체 132 (26.0mg, 84.9umol) 및 Cs2CO3 (55.3mg, 0.170mmol)를 디옥산 (0.5mL)에 용해하고, MeI (10.6uL, 0.170mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 흰색 고체의 표제의 화합물 (1.41mg, 5.19%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C18H13FN4O 321.1151 found 321.1156. HPLC: Rt 3.45min, 98.9% 순도.
실시예 115
1- 시클로프로필 -4-[3-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00149
중간체 132 (120mg, 0.392mmol), 시클로프로필보론산(101mg, 1.18mmol), Cu(OAc)2 (110mg, 0.607mmol), 4,4'-디메틸-2,2'-비피리딘 (72.2mg, 0.392mmol) 및 Cs2CO3 (268mg, 0.823mmol)을 디옥산 (2.5mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25mL) 및 물 (25mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 소금물 (25mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 황백색 고체의 표제의 화합물 (22.4mg, 16.5%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C20H15FN4O 347.1308 found 347.1309. HPLC: Rt 3.88min, 100% 순도.
실시예 116
4-[3-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]-1- 시클로프로필 -1,2-디 히드로피 리딘-2-원
Figure pct00150
실시예 116을 중간체 132 대신에 실시예 34를 사용하여, 실시예 115와 유사하게 제조하여, 황백색 고체의 표제의 화합물 (31.0mg, 34.7%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C20H14ClFN4O 381.0918 found 381.0922. HPLC: Rt 4.13min, 100% 순도.
실시예 117
N -(2- 메톡시에틸 )- N - 메틸 -5-[3-(4- 메틸페닐 )-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일]피리미딘-2-아민
Figure pct00151
중간체 107 (조생성물)을 NMP (2mL)에 용해하고, Et3N (633uL, 4.54mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 180 ℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (15mL) 및 물 (15mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 소금물 (15mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH로부터 분말화하여 황백색 고체의 표제의 화합물 (60.3mg, 10.6%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C21H22N6O 375.1933 found 375.1942. HPLC: Rt: 4.99min, 99.3% 순도.
실시예 118-119
실시예 118-119을 중간체 111 및 113의 고리화에 의해, 실시예 117과 유사하게 제조하였; 하기 표 17 참조.
표 17: 중간체 111 및 113의 고리화
Figure pct00152
Figure pct00153

실시예 120
4-[1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-일]피리딘
Figure pct00154
중간체 134 (100mg, 0.437mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (212uL, 0.918mmol)를 THF (5mL)에 용해하고, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. LDA (435uL, 2.0M in THF/heptane, 0.875mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 물 (2mL)로 퀀칭하고, 디옥산 (3mL)으로 희석하였다. 물 (4mL) 중 4-아이오도피리딘 (108mg, 0.525mmol), Pd(PPh3)4 (40.4mg, 35.0umol) 및 Na2CO3 (139mg, 1.31mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40mL) 및 EtOAc (40mL) 사이에서 분할하고, 유기 분획물을 건조하고 (MgSO4), 및 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 엷은 노란색 고체의 표제의 화합물 (21.8mg, 16.3%)을 제공하였다. HRMS (ESI+) calcd for [MH]+ of C18H12ClN3 306.0798 found 306.0809. HPLC: Rt 3.52min, 99.9% 순도.
실시예 121-154
실시예 121-154을 중간체 134-138의 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 요오드화물 또는 브롬화물과의 보레이트 형성 및 스즈키 반응에 의해, 실시예 120과 유사하게 제조하였다; 하기 표 18 참조.
표 18: 중간체 134-138의 보레이트 형성 및 스즈키 반응
Figure pct00155
Figure pct00156

Figure pct00157

Figure pct00158

Figure pct00159

Figure pct00160

Figure pct00161

Figure pct00162

Figure pct00163

Figure pct00164

Figure pct00165

Figure pct00166

Figure pct00167

실시예 155
1- 시클로프로필 -4-{1- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-일}-1,2- 디히드로피리딘 -2-원
Figure pct00168
실시예 138 (50.0mg, 0.138mmol)을 MeOH (15mL)에 용해하고, H-큐브 (70x4mm 10% Pd/C CatCart, 1.0mL/min, 30 ℃, 20bar)에 통과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 무색의 검의 표제의 화합물 (0.610mg, 1.35%)을 제공하였다. LCMS (ES+): 328.0 [MH]+. HPLC: Rt 4.50min, 96.7% 순도.
생물학적 시험
SSAO 효소 억제제의 생물학적 어세이
모든 1차 어세이는 정제된 재조합적으로 발현된 인간 SSAO와 함께 상온에서 수행하였다. 효소는 필수적으로 Ohman et al. (Protein Expression 및 Purification 46 (2006) 321-331)에 기재된 것과 같이 제조하였다. 또한, 2차 및 선택적 어세이는 다양한 조직 또는 정제된 랫드 재조합 SSAO로부터 제조된 SSAO를 사용하여 수행하였다. 효소 활성은 14C-라벨 기질을 사용하여 벤즈알데히드 생산을 측정함으로써, 또는 홀스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP) 커플 반응 중 과산화수소의 생산을 활용함으로써 기질로서 벤질아민으로 분석되었다. 요약하여, 시험 화합물을 10 mM의 농도로 디메틸 설폭시드(DMSO)에 용해하였다. 용량-의존성 측정은 7 점 곡선을 생산하기 위해 DMSO 중 1:10 단계 희석을 생성함으로써, 또는 11 점 곡선을 생산하기 위해 DMSO 중 1:3 단계 희석을 만듬으로써 분석되었다. 최상 농도는 화합물을 효력에 의존하여 조절하였고, 반응 퍼버 중 이후의 희석은 최종 DMSO 농도 ≤ 2%를 산출하였다.
과산화 수소 검출:
홀스래디쉬 퍼옥시다아제 (HRP) 커플 반응에 있어서, 10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사자인(10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine)의 과산화 수소산화는 고도로 형광의 화합물인 레소루핀(resorufin)을 생산하였다(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174; 암플렉스(Amplex)®레드 과산화수소/퍼옥시다아제 어세이 키트, Invitrogen A22188). HRP, 벤질아민, 및 암플렉스 시약의 첨가에 의한 반응의 개시 전에 효소 및 50mM 소듐 포스페이트 중 화합물, pH 7.4를 약 15분 동안 평저 마이크로티터 플레이트(flat-bottomed microtiter plates)에서 예비-인큐베이션하였다. 벤질아민 농도를 표준 절차를 통해 결정된, 미카엘리스 상수(Michaelis constant)에 대응하는 농도로 고정하였다. 이후에 형광 강도는 544 nm에서 여기되고, 590 nm에서 방출 판독된, 1-2 시간 동안 다수의 시간점에서 측정하였다. 인간 SSAO 어세이에 대해서, 어세이 웰 중 시약의 최종 농도는: SSAO 효소 1ug/ml, 벤질아민 100uM, 암플렉스 시약 20uM, HRP 0.1 U/mL 및 다양한 농도의 시험 화합물이었다. 억제는 억제제 없는 대조군(오직 희석된 DMSO) 대비 신호의 % 감소로 측정하였다. SSAO 효소를 포함하지 않는 시료로부터의 잡음 신호는 모든 데이터 점으로부터 감해졌다. 데이터는 4 파라미터 로그 모델(four parameter logistic model)에 맞추었고, IC50 값은 GraphPad 프리즘 4 또는 XLfit 4 프로그램을 사용하여 계산하였다
알데히드 검출:
SSAO 활성은 14C-라벨 벤질아민을 사용하여 어세이하였고, 방사성 벤즈알데히드를 측정함으로써 분석하였다. 흰색 96-웰 옵티플레이트 (Packard)에서, 20uL의 희석된 시험 화합물을 상온에서 20uL SSAO 효소와 함께 15분 동안 연속적인 교반과 함께 예비-인큐베이션하였다. 모든 희석은 PBS로 이루어졌다. 반응은 [7-14C] 벤질아민 히드로클로리드 (CFA589, GE Healthcare)를 포함하는 20uL의 벤질아민 기질 용액의 첨가에 의해 시작되었다. 플레이트를 상기와 같이 1시간 동안 인큐베이션하였고, 이후에 반응을 산성화 (10uL 1M aq HCl)에 의해 멈추었다. 이후에 90uL Micro Scint-E 용액 (Perkin-Elmer)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 15분 동안 연속적으로 혼합하였다. 상분리가 즉각적으로 일어났고, 활성을 탑카운트 신틸레이션 계수기(Topcount scintillation counter) (Perkin-Elmer)에서 판독하였다. 최종 반응 웰에서, 인간 재조합 SSAO 농도는 10 ug/ml이었다. 민감성을 최적화 하기 위해, 기질 농도를 방사성 물질의 더 높은 분획을 얻기 위해 HRP 커플 어세이와 비교하여 감소시켰다. 인간 SSAO 분석에서, 벤질아민 농도는 40uM (0.2uCi/mL)이었다. 데이터는 상기와 같이 분석하였다.
모든 본 발명의 예시된 화합물은 SSAO에서 1 nM 내지 1200nM의 IC50 값을 가졌다(하기 표 19 참조).
표 19: SSAO 억제 활성 (A: <50nM, B: 50-200nM, C: 200-1200nM)
Figure pct00169
Figure pct00170

HERG 어세이
본 발명의 화합물을 이온워크 패치 클램프 전기생리(IonWorks patch clamp electrophysiology)를 사용하여 인간 에테르 고-고 관련된 유전자(human ether a go-go related gene) (hERG) K+ 채널의 억제에 대해 시험하였다. 8 점 농도-반응 곡선을 최대 어세이 농도(11uM)로부터의 3-배 단계 희석을 사용하여 두 개의 이벤트로 생성하였다. 전기생리학적 기록은 전장 hERG 채널을 안정하게 발현하는 중국 햄스터 폐 세포주로부터 이루어졌다. 단일 세포 이온 전류는 이온워크 쿼트로 기구(IonWorks Quattro instrument)를 사용하여, 천공 패치 클램프 배열(100ug/mL 암포테로신)로 측정하였다. 내부 용액은 140mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM EGTA 및 20mM HEPES을 함유하였고, pH 7.3으로 완충되었다. 외부 용액은 138mM NaCl, 2.7mM KCl, 0.9mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, 8mM Na2HPO4 및 1.5mM KH2PO4를 함유하였고, pH 7.3으로 완충되었다. 세포를 30 초 동안 70mV의 지지 포텐셜(holding potential)에서 고정하였고, 이후에 1초 동안 +40mV로 움직였다. 이후에 hERG 후미 전류(tail current) 유도하기 위해 30mV로 1초의 과분극 단계를 수행하였다. 이 순서는 0.25Hz의 주파수에서 5번 반복하였다. 전류는 5번째 펄스에서 후미 단계로부터 측정하였고, 지지 전류를 참조로 하였다. 동일한 펄스 일련(pulse train)을 사용하는 hERG 신호의 제2 측정 전에 화합물을 6-7분 동안 인큐베이션하였다. 최소 17개의 세포가 각 pIC50 곡선 적합(curve fit)에 대하여 요구된다. 대조군 화합물(퀴니딘(quinidine))을 사용하였다(하기 표 20 참조).
표 20: hERG IC50 (A: >10 uM , B: 1-10 uM , C: 0.1 uM -1 uM )
Figure pct00171

Claims (34)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드:
    Figure pct00172

    식 중:
    Y는 수소, 히드록실, -NH2, -NH-C1 -4-알킬 -NH-할로-C1 -4-알킬, 또는 -C1 -4-알콕시로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, 또는 -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택되며 ;
    R 1 은 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원(membered) 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, 3-7 원 시클로알킬 고리, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고; 상기
    R4A, R4B R5 및 R6 는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택되거나, 또는
    R4A 및 R4B 는 그들에 붙는 질소와 함께, 선택적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 3-7원 시클릭 아미노기를 형성하고 ;
    X는 -N= 이고;
    W는 페닐 고리 또는, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸일, 티아졸일 또는 이미다졸일로부터 선택된 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, 옥소 C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B 및 -NR6S(O)2R5;로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
    R7A 및 R7B 는 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬이고,
    V는 결합, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, 또는 -C1 -4-알킬렌-으로부터 선택되고, 상기 C1 -4-알킬렌기는 선택적으로 할로겐으로 치환되고, 및 상기 C1-4-알킬렌기의 탄소 원자 중 어느 하나는 -O- 또는 -N(R6)-로 대체될 수 있고;
    R 3 는 수소, -C1 -4-알킬, -C1 -4-알킬-C1 -4-알콕시 또는 3-7원 헤테로시클릭 고리 또는 3-7원 시클로알킬 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 고리 중 어느 하나는 선택적으로 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
    작용기 -WVR3 및/또는 R1 는:
    Figure pct00173
    이 아닌 것이고,
    식 중,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 및 -(C=O)OC(CH3)3 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및
    R'''는 H, OH, 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드:
    Figure pct00174

    식 중:
    Y는 수소, 히드록실, -NH2, -NH-C1 -4-알킬, -NH-할로-C1 -4-알킬, 또는 -C1 -4-알콕시로부터 선택되고;
    Z는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, 또는 -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택되고;
    R 1 은 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고; 상기
    R4A, R4B R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택되거나, 또는
    R4A 및 R4B 는 그들에 붙는 질소와 함께, 선택적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로-C1 -4-알콕시, -CONH2, -SO2NH2, -NH2, -NHC1 -4-알킬, -NH할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 3-7원 시클릭 아미노기를 형성하고;
    X는 -N= 이고;
    W는 페닐 고리 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR7AR7B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR7AR7B, -C(O)NR7AR7B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR7AR7B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이고;
    R7A 및 R7B는 독립적으로 수소, C1 -4-알킬 또는 할로-C1 -4-알킬이고,
    V는 결합, -O-, -N(R6)-, -(C=O)-, -CONR6-, -NR6C(O)-, 또는 -C1 -4-알킬렌-으로부터 선택되고, 상기 C1 -4-알킬렌기는 선택적으로 할로겐으로 치환되고, 및 상기 C1-4-알킬렌기의 탄소 원자 중 어느 하나는 -O- 또는 -N(R6)-로 대체될 수 있고;
    R 3 는 수소, 또는 3-7원 헤테로시클릭 고리, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택된 3-7원 시클로알킬 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리 중 어느 하나는 선택적으로 할로겐, 옥소, 히드록실, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것이다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 Y는 수소인 것인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 수소인 것인 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 할로겐, C1 -4-알킬 또는 할로-C1-4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 선택적으로 F, Cl 또는 CH3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜(pyridyl)인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 선택적으로 청구항 1 또는 2에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐 고리인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 또는 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 선택적으로 청구항 1 또는 2에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리딘, 피리다진, 피라진, 또는 피리미딘으로부터 선택된 6-원 헤테로아릴 고리인 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 선택적으로 청구항 1 또는 청구항 2에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환된 옥사졸, 티아졸 또는 이미다졸으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리인 것인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 청구항 1과 같이 선택적으로 치환된 이미다졸일 고리이고, 및 상기 이미다졸일 고리는 이미다졸일 고리 탄소 원자를 통해서 피롤로피리딘 중심(core)에 연결된 것인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W는 선택적으로 플루오로, 클로로, 시아노, CH3 또는 CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V는 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 -N(R6)CH2-, 또는 -CH2-N(R6)-인 것인 화합물.
  13. 청구항 1 또는 청구항 1에 종속할 때 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 청구항 1에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 것인 화합물.
  14. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는 -NR4AR4B 로부터 형성되고, 상기 R4A 및 R4B는, 그들에 붙는 질소 원자와 함께 결합하여, 선택적으로 청구항 1 또는 2에서 정의된 바와 같이 치환된 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3는:
    Figure pct00175

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고,
    식 중 R8은 수소, CH3, -CONH2, -NHCONH2, -S(O)2CH3, -COCH3로부터 선택된 것인 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 V는 직접적 결합인 것인 화합물.
  17. 화학식 (Xa)의 화합물
    Figure pct00176

    식 중, E는 -C= 또는 -N=이고,
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 옥소, C1 -4-알킬, -OC1 -4-알킬, 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고;
    R11는 수소, 할로겐, 시아노, 시클로프로필, C1 -4-알킬, 또는 할로-C1 -4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 R 1 는 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 3-7원 시클로알킬 고리로 치환된 것인 화합물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 W는 페닐 고리, 또는 5 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 하나 이상의 옥소 치환기로 치환된 것인 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 R 3 는 -C1 -4-알킬 또는 -C1 -4-알킬-C1 -4-알콕시로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    3-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 1);
    4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 2);
    4-({5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}메틸)모르폴린 (실시예 3);
    4-{6-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리다진-3-일}모르폴린 (실시예 4);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피라진-2-일}모르폴린 (실시예 5);
    4-({5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}카르보닐)모르폴린 (실시예 6);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(옥산-4-일)피라진-2-아민 (실시예 7);
    1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-아민 (실시예 8);
    N-(시클로프로필메틸)-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 9);
    N-시클로프로필-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 10);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(옥산-4-일)피리미딘-2-아민 (실시예 11);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}피페라진-2-원 (실시예 12);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}피페라진-2-원 (실시예 13);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-시클로프로필피리딘-2-카르복사미드 (실시예 14);
    3-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-6-(옥산-4-일)피리다진 (실시예 15);
    N-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}메탄설폰아미드 (실시예 16);
    1-{4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일}피페라진 (실시예 17);
    1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}피페라진 (실시예 18);
    1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일}피페라진 (실시예 19);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(옥산-4-일)피리미딘-2-아민 (실시예 20);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 21);
    4-{5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 22);
    (2R,6S)-4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}-2,6-디메틸모르폴린 (실시예 23);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}-2,2-디메틸모르폴린 (실시예 24);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}-1,4-옥사제판 (실시예 25);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 26);
    4-{5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 27);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-6-메톡시피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 28);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4,6-디메틸피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 29);
    2-시클로프로필-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘 (실시예 30);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 31);
    4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 32);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 33);
    4-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 34);
    5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 35);
    (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{5-[3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 36);
    N-(3-메톡시프로필)-5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 37);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]피리미딘-2-아민 (실시예 38);
    5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-[2-(프로판-2-일옥시)에틸]피리미딘-2-아민 (실시예 39);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}-1-메틸피페라진-2-원 (실시예 40);
    4-{5-[3-(2,4-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 41);
    N-(2-에톡시에틸)-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 42);
    N-(2-에톡시에틸)-5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 43);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-이미다졸
    (실시예 44);
    1-({3-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐}메틸)-4-메틸피페라진 (실시예 45);
    1-({4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐}메틸)-4-메틸피페라진 (실시예 46);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 47);
    1-({4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐}메틸)-1H-이미다졸 (실시예 48);
    4-({4-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]페닐}메틸)모르폴린 (실시예 49);
    1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페라진 (실시예 50);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 51);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 52);
    4-{5-[3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 53);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 54);
    4-{5-[3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 55);
    4-{5-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 56);
    4-{5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 57);
    4-{5-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 58);
    4-{5-[3-(4-브로모페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 59);
    4-{5-[3-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 60);
    4-{5-[3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 61);
    4-{5-[3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 62);
    4-{5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 63);
    4-{5-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 64);
    4-{2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일}페놀 (실시예 65);
    4-(5-{3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리딘-2-일)모르폴린 (실시예 66);
    4-{5-[3-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 67);
    4-{5-[3-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 68);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘 (실시예 69);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}-2-메틸모르폴린 (실시예 70);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (실시예 71);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (실시예 72);
    4-{4-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 73);
    4-{5-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 74);
    4-{5-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 75);
    4-{5-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 76);
    4-{5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 77);
    4-{5-[3-(2,4-디플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 78);
    4-{5-[3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 79);
    4-{5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 80);
    4-{5-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 81);
    4-{5-[3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 82);
    5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘(실시예 83);
    5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-아민(실시예 84);
    N-(1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 85);
    1-(4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)에탄-1-원 (실시예 86);
    1-(4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-원; 비스(트리플루오로아세트산) (실시예 87);
    N-(1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메탄설폰아미드 (실시예 88);
    1-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}-4-메탄설포닐피페라진 (실시예 89);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복사미드 (실시예 90);
    (1-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)요소(urea)(실시예 91);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복사미드 (실시예 92);
    4-{5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,3-옥사졸-2-일}피페라진-1-카르복사미드 (실시예 93);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}-1,4-디아제판(diazepane)-1-카르복사미드 (실시예 94);
    4-(5-{3-페닐-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)모르폴린 (실시예 95);
    4-{5-[3-(4-시클로프로필페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 96);
    4-{4-메틸-5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 97);
    4-{3-플루오로-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 98);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-2-(모르폴린-4-일)-1,4-디히드로피리딘-4-원 (실시예 99);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸-N-(옥산-4-일)피리딘-2-아민 (실시예 100);
    N-(시클로프로필메틸)-5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민 (실시예 101);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-4-메틸-2-(1H-피라졸1-일)피리딘 (실시예 102);
    (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{5-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 103);
    (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{5-[3-(5-메틸피리딘-2-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 104);
    5-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-아민 (실시예 105);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}-1-메틸피페라진-2-원 (실시예 106);
    4-{4-메틸-5-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 107);
    4-{5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-6-메틸피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 108);
    4-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리딘-2-아민 (실시예 109);
    5-[3-(4-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리딘-2-아민 (실시예 110);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N,N,4-트리메틸피리딘-2-아민 (실시예 111);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-2-(옥솔란-3-일옥시)피리딘 (실시예 112);
    5-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-2-(옥산-4-일옥시)피리딘 (실시예 113);
    4-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 114);
    1-시클로프로필-4-[3-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 115);
    4-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 116);
    N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민 (실시예 117);
    (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{5-[3-(6-메틸피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 118);
    5-[3-(4-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-N-(옥산-4-일)피리미딘-2-아민 (실시예 119);
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 화합물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 성장의 억제에 사용하기 위한 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 성장의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 질병에 고통받는 개체에 유효량의 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  25. 청구항 23 또는 24에 있어서, 상기 염증 또는 염증성 질환 또는 면역 또는 자가면역질환은 관절염(류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염 포함), 활액막염, 혈관염, 쇼그렌병, 장의 염증과 관련된 상태(크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군 포함), 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 피질하 경색과 백질뇌증을 동반하는 상염색체 우성 대뇌동맥병증, 폐 염증 질환(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 급성 호흡 곤란 증후군 포함), 섬유성 질환(특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증 및 전신 경화증 (경피증) 포함), 피부의 염증성 질환(접촉성 피부염, 아토피성 피부염 및 건선 포함), 눈의 염증성 질환(연령 관련 황반 변성, 포도막염 및 당뇨성 망막병증 포함), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 간의 염증성 및/또는 자가면역 상태(자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알코올성 간 질환, 경화성 담관염, 및 자가면역성 담관염 포함), 당뇨병(I형 또는 II형), 및/또는 그의 합병증, 만성 심부전증, 울혈성심부전증, 및 허혈성 질환(뇌졸중 및 허혈재관류 손상 포함) 또는 심근경색증 및/또는 그의 합병증, 또는 간질인 것인 화합물, 또는 방법.
  26. 청구항 23 또는 24에 있어서, 류마티스 관절염, 골관절염, 간 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 쇼그렌병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증성 장 질환, 또는 혈관성 치매로부터 선택된 질병의 치료를 위한 것인 화합물, 또는 방법.
  27. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드:
    식 중,
    X는 -C(R2)= 이고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택되고;
    Y, Z, R1, W, V, R3는 청구항 1에서 정의된 바와 같고,
    작용기 -WVR3 및/또는 R1 는:
    Figure pct00177
    이 아닌 것이 제공되고,
    식 중,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -(C=O)-C1-C6 알킬 및 -(C=O)OC(CH3)3 로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및
    R'''는 H, OH, 또는 C1-C6 알킬이다.
  28. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드:
    식 중,
    X는 -C(R2)= 이고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, C1 -4-알킬, 할로-C1 -4-알킬, 시아노-C1 -4-알킬, -OR5, -NR4AR4B, -NR6C(O)OR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)NR4AR4B, -C(O)NR4AR4B, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR4AR4B 및 -NR6S(O)2R5로부터 선택되고;
    Y, Z, R1, W, V, R3는 청구항 2에서 정의된 바와 같다.
  29. 청구항 27 또는 28에 있어서,
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 120);
    2-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 121);
    3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 122);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘 (실시예 123);
    2-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피라진 (실시예 124);
    1-({4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]페닐}카르보닐)-4-메틸피페라진 (실시예 125);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,4-디메틸-1H-이미다졸 (실시예 126);
    4-{5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 127);
    4-{5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}피페라진-2-원 (실시예 128);
    4-{5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘-2-일}모르폴린 (실시예 129);
    4-{5-[1-(4-메틸페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 130);
    4-(5-{1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}피리미딘-2-일)모르폴린 (실시예 131);
    4-{5-[1-(5-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 132);
    4-{5-[1-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리미딘-2-일}모르폴린 (실시예 133);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸 (실시예 134);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸 (실시예 135);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-이미다졸 (실시예 136);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (실시예 137);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-시클로프로필-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 138);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-N-(옥산-4-일)피리미딘-2-아민 (실시예 139);
    4-({5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘-2-일}메틸)모르폴린 (실시예 140);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-4-메틸피리딘-2-아민 (실시예 141);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 142);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 143);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-에틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 144);
    6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-1-메틸-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 145);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2,3-디히드로피리다진-3-원 (실시예 146);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘-2-아민 (실시예 147);
    3-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-5-플루오로피리딘 (실시예 148);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-N-(시클로프로필메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 149);
    3-클로로-5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 150);
    5-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-2-(1H-피라졸1-일)피리딘 (실시예 151);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-플루오로피리딘 (실시예 152);
    3-클로로-4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]피리딘 (실시예 153);
    4-[1-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일]-3-메틸피리딘 (실시예 154);
    1-시클로프로필-4-{1-페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일}-1,2-디히드로피리딘-2-원 (실시예 155); 또는
    그들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 화합물.
  30. 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 적합한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  31. 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 성장의 억제에 사용하기 위한 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  32. 염증, 염증성 질환, 면역 또는 자가면역 질환의 치료, 또는 종양 성장의 억제를 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 질병에 고통받는 개체에 유효량의 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  33. 청구항 31 또는 32에 있어서, 상기 염증 또는 염증성 질환 또는 면역 또는 자가면역질환은 관절염(류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 골관절염 및 건선성 관절염 포함), 활액막염, 혈관염, 쇼그렌병, 장의 염증과 관련된 상태(크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환 및 과민성 대장 증후군 포함), 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 피질하 경색과 백질뇌증을 동반하는 상염색체 우성 대뇌동맥병증, 폐 염증 질환(천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 급성 호흡 곤란 증후군 포함), 섬유성 질환(특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증 및 전신 경화증 (경피증) 포함), 피부의 염증성 질환(접촉성 피부염, 아토피성 피부염 및 건선 포함), 눈의 염증성 질환(연령 관련 황반 변성, 포도막염 및 당뇨성 망막병증 포함), 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증, 간의 염증성 및/또는 자가면역 상태(자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알코올성 간 질환, 경화성 담관염, 및 자가면역성 담관염 포함), 당뇨병(I형 또는 II형), 및/또는 그의 합병증, 만성 심부전증, 울혈성심부전증, 및 허혈성 질환(뇌졸중 및 허혈재관류 손상 포함) 또는 심근경색증 및/또는 그의 합병증, 또는 간질인 것인 화합물, 또는 방법.
  34. 청구항 31 또는 32에 있어서, 류마티스 관절염, 골관절염, 간 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 경화증, 쇼그렌병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 염증성 장 질환, 또는 혈관성 치매로부터 선택된 질병의 치료를 위한 것인 화합물, 또는 방법.
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