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KR20150127107A - 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법 - Google Patents

약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법 Download PDF

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KR20150127107A
KR20150127107A KR1020157025322A KR20157025322A KR20150127107A KR 20150127107 A KR20150127107 A KR 20150127107A KR 1020157025322 A KR1020157025322 A KR 1020157025322A KR 20157025322 A KR20157025322 A KR 20157025322A KR 20150127107 A KR20150127107 A KR 20150127107A
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희진 이
카렌 다니엘
매튜 산손
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타리스 바이오메디컬 엘엘씨
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Abstract

이식가능 약물 전달 장치가 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강 및 약물 저장소 내강에 수용된 약물을 가지는 하우징을 포함하고, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고 제2 벽 구조물은 약물에 투과성이다. 환자에게 제어된 약물 방출을 제공하는 방법은 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의하여 약물 저장소 내강으로부터 약물을 방출하는 약물 전달 장치를 환자에게 배치하는 것을 포함한다.

Description

약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법{DRUG DELIVERY DEVICES WITH DRUG-PERMEABLE COMPONENT AND METHODS}
관련 출원에 대한 교차 참조.
본 출원은 2013년 3월 15일 자 출원의 미국 가출원 제61/799,733호를 우선권으로 주장하고, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시는 일반적으로 이식가능(implantable) 의료 장치의 분야이고, 더욱 구체적으로는 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물-전달 장치에 관련된다.
전신 약물 전달과 연관된 문제를 방지하기 위한 이식가능 의료 장치 및 방법은 표적화된, 예를 들어, 국소적 또는 지역적, 약물 전달로 알려져 있다. 그러나 일부 조직 부위로의 약물의 국소적 전달은, 특히 장치 자체의 존재로 인한 환자 불편이 최소인 최소로 침습적인 장치 및 방법을 이용한 연장된 약물 전달에 관하여, 개선의 여지가 있다. 문제는, 환자에게 장치를 배치(deployment)하는 동안 및 배치한 이후 불필요한 불편 및 통증을 방지하기에 충분히 작게 장치를 유지하는 동시에, 약물이 수일 또는 수주의 장기간에 걸쳐 치료적 수준으로 제어 방출될 필요가 있는 특정 요법에 대하여 및/또는 특정 약물, 예를 들어 비교적 낮은 수용해도를 가지는 것에 대하여 특히 심각하다.
TARIS Biomedical Inc.의 미국 공개특허 제2012/0203203호 (TB 121), 제2012/0089122호 (TB 117), 제2011/0060309호 (TB 108), 제2011/0152839호 (TB 112), 및 제2010/0331770호 (TB 101)는 하우징으로부터의 제어된 약물 방출을 제공하는 다양한 약물 전달 장치를 설명한다. 상기 장치는 장기간에 걸쳐 약물을 국소적으로 방출하면서 환자의 방광에서 자유 부유할 수 있지만 환자의 방광에 관용성으로(tolerably) 완전하게 유지된다. 그러나 광범한 여러 상이한 약물에 대하여 효과적인 방출 속도로 약물을 전달할 수 있는 신규한 설계의 방광내 약물 전달 장치 및 다른 이식가능 장치를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
한 양태에서, 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강(drug reservoir lumen) 및 약물 저장소 내강에 수용된 약물을 가지는 하우징(housing)을 포함하는 이식가능 약물 전달 장치가 제공되고, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성이다. 일 실시예에서, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이다. 또 다른 실시예에서, 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성한다.
또 다른 양태에서, 다음 단계를 포함하는 환자에게 제어된 약물 방출을 제공하는 방법이 제공되고, (i) 환자에게 약물 전달 장치를 배치하는 단계, 장치는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강을 포함함, 및 (ii) 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의하여 약물 저장소 내강으로부터 약물이 방출되는 단계, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성이다. 일 실시예에서, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이다. 또 다른 실시예에서, 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성한다.
본 명세서에 개시되어 있음.
도 1은 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 2는 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 3은 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 4A는 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 일부의 분해사시도이다.
도 4B는 도 4A의 장치의 일부의 사시도이다.
도 4C는 도 4B의 장치의 일부의 단면사시도이다.
도 4D는 도 4B의 장치의 일부의 단면도이다.
도 5는 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 부분단면도이다.
도 6은 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 부분단면도이다.
도 7은 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 부분단면도이다.
도 8A는 제2 벽 구조물이 말단 벽인 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 평면도이다.
도 8B는 도 8A의 장치의 단면도이다.
도 9는 제1 및 제2 벽 구조물이 함께 실린더형 튜브를 형성하는 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 10A는 제1 및 제2 벽 구조물이 함께 실린더형 튜브를 형성하는 이식가능 약물 전달 장치의 일실시예의 분해사시도이다.
도 10B는 도 10A의 장치의 사시도이다.
도 10C는 도 10B의 장치의 부분단면사시도이다.
도 11A는 제1 및 제2 벽 구조물이 함께 실린더형 튜브를 형성하는 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 분해사시도이다.
도 11B는 도 11A의 장치의 단면도이다.
도 12A는 제1 및 제2 벽 구조물이 함께 실린더형 튜브를 형성하는 이식가능 약물 전달 장치의 일 실시예의 분해사시도이다.
도 12B는 도 12A의 장치의 사시도이다.
도 12C는 도 12B의 장치의 단면도이다.
도 13은 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 젬시타빈 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 14은 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 젬시타빈 염기의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 15는 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 감마 조사된 젬시타빈 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 16은 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 젬시타빈 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 17은 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 젬시타빈 염기의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 18은 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 감마 조사된 젬시타빈 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 19는 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 젬시타빈 HCl의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 20은 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 젬시타빈 염기의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 21은 시간 경과에 따라 HP-93A-100 파우치로부터 방출된 감마 조사된 젬시타빈 HCl의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 22는 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 젬시타빈 HCl의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 23은 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 젬시타빈 염기의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 24는 시간 경과에 따라 HP-60D-60 파우치로부터 방출된 감마 조사된 젬시타빈 HCl의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 25는 시간 경과에 따른, 가변적인 크기의 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 장치로부터의 젬시타빈의 방출 속도를 나타내는 그래프이다.
도 26은 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 고정식 및 회전식 장치로부터의 젬시타빈의 방출 속도를 나타내는 그래프이다.
도 27은 시간 경과에 따른, 한 말단에 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 장치로부터의 젬시타빈의 방출 속도를 나타내는 그래프이다.
도 28은 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 고정식 및 회전식 장치로부터의 젬시타빈의 방출 속도를 나타내는 그래프이다.
도 29는 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 고정식 및 회전식 장치로부터 방출된 젬시타빈의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 30은 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 고정식 및 회전식 장치로부터 방출된 젬시타빈의 퍼센트양을 나타내는 그래프이다.
도 31은 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 고정식 및 회전식 장치로부터의 젬시타빈의 방출 속도를 나타내는 그래프이다.
도 32는 시간 경과에 따른, 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 넷의 모듈 장치로부터 방출된 젬시타빈의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 33은 다양한 시점에서 2',2'-디플루오로-2'-데옥시유리딘(dFdU)의 생체내 소변 농도를 나타내는 그래프이다.
도 34는 시간 경과에 따른, 한 말단에 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 단일 모듈 장치로부터 방출된 트로스피움 클로라이드의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 35는 시간 경과에 따른, 한 말단에 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 단일 모듈 장치로부터 방출된 트로스피움 클로라이드의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 36은 시간 경과에 따른, 한 말단에 약물 투과성 말단 벽 원반을 가지는 단일 모듈 장치로부터 방출된 리도카인 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
도 37은 시간 경과에 따른, 서로 인접하고 실린더형 튜브를 형성하는 제1 및 제2 벽 구조물을 가지는 장치로부터 방출된 리도카인 HCl의 누적량을 나타내는 그래프이다.
개선된 이식가능 약물 전달 장치가 제공된다. 특정 실시예에서, 장치는 방광내 삽입 및 지속된 약물 전달을 위하여 구성되고, 바람직하게는 치료적 유효량의 약물의 0차 방출 속도를 제공한다.
특정 약물에 대하여 삼투압 전달 메커니즘으로써 3 내지 4 일 이후 0차 방출 속도를 달성하는 것이 어려울 수 있음이 밝혀졌다. 실험에서, 3 내지 4 일 이후, 약물 방출 속도는 급격히 감소되었고, 이는 방광 중 약물 소변 농도를 치료 기간의 종료 이전에 최소 유효 농도 아래로 하락시킬 수 있다. 단순히 약물에 더 많거나 더 조밀하게 패킹된 삼투제를 제공하여 0차 방출 기간을 연장시키는 것은, 예를 들어 전반적인 이식물 시스템 크기 한계로 인하여, 항상 실현 가능하지는 않다. 또한(also) 전체 치료 기간 동안 전반적인 1차 약물 방출을 제공하는 것 또한 항상 실현 가능하지는 않은데, 약물 방출 속도가 감쇠된 치료 기간의 종료 무렵에도 방출 속도가 여전히 약물의 최소 유효 농도 이상이도록, 충분히 높은 최초 피크 약물 방출 속도를 가지는 것이 안전하지 않을 수 있기 때문이다.
따라서, 본 명세서에 기술된 특정 장치가 개발되었고, 여기서 약물 방출이 삼투성 약물 방출 메커니즘 대신 장치 하우징 부분을 한정하는 약물-투과성 고분자 또는 매트릭스 구성요소를 통한 약물 확산에 의하여 제어된다. 일 실시예에서, 장치는 약물-투과성 고분자 구성요소를 포함한다.
한 양태에서, 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강; 및 약물 저장소 내강에 수용된 약물을 가지는 하우징을 포함하는 이식가능 약물 전달 장치가 제공되고, 여기서 제1 벽 구조물은 물에 투과성 또는 불투과성이고 약물에 불투과성이며, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성이다. 장치의 약물 저장소를 구획하고 한정하는 벽은 제1 벽 구조물 역할을 하는 제1 재료 및 제2 벽 구조물 역할을 하는 제2 재료로 만들어져, 약물 방출이 본질적으로 제2 재료만을 통하여 일어난다. 일 실시예에서, 장치는 개구(aperture)를 포함하지 않고; 약물 방출은 단지 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약물에 불투과성" 및 "물에 불투과성"은 치료적 방출 기간에 걸쳐 벽 구조물을 통하여 약물 또는 물이 본질적으로 방출되지 않도록 약물 또는 물에 실질적으로 불투과성인 벽 구조물을 지칭한다.
방광에서의 사용을 위하여, 환자에 대한 불편 및 자극을 방지 또는 완화하기 위하여 배뇨근 수축 동안 장치가 유연성(즉, 용이하게 굽혀짐, 부드러운 감촉)인 것이 중요하다. 따라서, 제1 및 제2 구축 재료의 듀로미터(durometer)가 중요하며, 고 듀로미터 재료의 비율이 주어진 크기의 장치 하우징 구축에서 이를 방광에서 적절하게 유연성으로 유지시키면서 제한될 수 있음이 주목된다. 예를 들어, Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄(Lubrizol Corp.)이 70A 초과, 예컨대 80A 내지 65D의 쇼어 경도를 가질 수 있는 한편, 실리콘 튜빙은 50A 내지 70A의 쇼어 경도를 가질 수 있다. 따라서, 장치를 전적으로 수-팽윤 친수성, 약물-투과성 제2 재료로 만들기보다는, 이러한 두 가지의 상이한 고분자 재료의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 장치는 환자의 요도를 통한 환자의 방광으로의 삽입에 적절한 상대적으로 곧은 형상(relatively straightened shape) 및 방광 내에 장치를 유지시키기에 적절한 유지 형상(retention shape) 간에 탄성적으로 변형가능하다. 일 실시예에서, 장치는 유지 골격 내강(retention frame lumen) 및 유지 골격 내강에 위치한 유지 골격을 추가로 포함한다. 실시예에서, 유지 골격은 둘 이상의 하우징 유닛을 포함할 수 있다.
제1 벽 구조물은 실리콘으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 하우징은 실리콘 튜브를 포함할 수 있고, 실리콘 튜브의 벽은 제1 벽 구조물 역할을 한다. 다른 실시예에서, 제1 벽 구조물은 다른 투수성 재료로 형성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약물은 고체 형태(예를 들어, 알약 또는 복수의 알약)이고 제1 벽 구조물은 투수성이어서 약물 저장소 내강에 있는 동안 약물의 생체내 가용화를 허용한다. 예를 들어, 제1 벽 구조물은 약 50A 내지 약 70A의 쇼어 듀로미터 값을 가지는 실리콘으로 형성될 수 있다.
제2 벽 구조물은 물을 흡수하도록 설계된 친수성 고분자이다. 예를 들어, 제2 벽 구조물은 친수성 탄성체 재료일 수 있고, 이는 적어도 부분적으로, 친수성 폴리우레탄, 친수성 폴리에스테르, 또는 친수성 폴리아미드로 만들어진다. 바람직한 실시예에서, 제2 벽 구조물은 열가소성 폴리우레탄, 예컨대 Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄, HydroThane™ 열가소성 폴리우레탄 (AdvanSource Biomaterials Corp.), Quadraphilic™ 열가소성 폴리우레탄 (Biomerics, LLC) (ALC 등급은 지방족 폴리카보네이트계이고 ALE 등급은 지방족 폴리에테르계 친수성 폴리우레탄임), HydroMed™ (AdvanSource Biomaterials Corp.), 또는 Dryflex® (HEXPOL TPE)를 포함한다. 또 다른 친수성 고분자는 폴리에테르 블록 아미드 Pebax® MV 1074 SA 01 MED (Arkema)이고, 이는 가요성 및 친수성 폴리에테르 및 강성 폴리아미드로 만들어진 열가소성 탄성체이다. 예를 들어, 제2 벽 구조물의 친수성 재료는 약 70A 내지 약 65D의 쇼어 듀로미터 값을 가질 수 있다. 특정한 재료 및 이의 두께 및 벽 면적이 특정한 약물 방출 프로파일, 즉, 물 및 약물 투과 속도를 달성하도록 선택될 수 있다.
제1 및 제2 벽 구조물의 배열은 다양한 형태를 취할 수 있다. 비제한적 예가 도 1-12C에 나타난다. 특정 실시예에서, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이거나, 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성한다. 다시 말해서, 약물 방출은 폐쇄된 장치 하우징의 일부를 한정하는 약물-투과성 구성요소를 통한 약물 확산에 의하여 조절된다. 약물-투과성 벽 구조물은 장치로부터의 원하는 제어된 약물 확산 속도를 제공하도록 위치되고, 치수가 정해지고, 재료 특성을 가질 수 있다.
일 실시예에서, 도 1-8B에 나타나는 바와 같이, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이다. 특정 실시예에서, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이며 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 내강에 안정화된 원반 형태이다. 나타나는 바와 같이, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브의 형태일 수 있고 제2 벽 구조물은 한 말단 또는 양쪽 말단의 원반의 형태일 수 있다. 원반은 다양한 기계적 또는 접착적 수단을 이용하여 실린더형 튜브의 내강에 안정화될 수 있다. 예를 들어, 원반은 원반과 튜브 사이의 마찰 교합(frictional engagement), 튜브 내벽의 노치(notch), 적절한 접착제, 또는 하나 이상의 와셔(washer) 또는 다른 구조적 안정화 부재(member)를 통하여 실린더형 튜브의 내강에 안정화될 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 벽 구조물, 하나 이상의 와셔 또는 안정화 부재 및/또는 접착제가 실리콘으로 만들어진다.
도 1-3은 제1 벽 구조물(104) 및 친수성 제2 벽 구조물(106)에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강 및 약물 저장소 내강에 수용된 복수의 약물 알약 형태의 약물(108)을 가지는 하우징(102)을 포함하는 이식가능 약물 전달 장치(100)를 나타내고, 여기서 제1 벽 구조물(104)은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물(106)은 약물에 투과성이다. 제2 벽 구조물(106)은 실린더형 튜브인 제1 벽 구조물(104)의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이다. 제2 벽 구조물(106)은 실린더형 튜브의 내강(104)에 안정화된 원반의 형태이다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 원반(106)은 실린더형 튜브(104)의 내강에 마찰 끼워맞춤(friction fit)되거나 접착될 수 있다. 도 2에 나타나는 바와 같이, 외부 와셔(110)는 원반(106)에 인접하고 이를 실린더형 튜브(104)의 내강 내에 안정화시킨다. 도 3에 나타나는 바와 같이, 외부 와셔(110) 및 내부 와셔(112)는 원반(106)을 샌드위치화하고 이를 실린더형 튜브(104)의 내강 내에 안정화시킬 수 있다. 도 3에 나타나는 바와 같이, 내부 와셔(112)에 인접한 알약(109)은 내부 와셔(112)의 내경 내에 끼워맞춤되도록 다른 알약(108)에 비하여 축소된 알약 직경을 가질 수 있다. 알약(109)은 생략될 수 있으며 그러한 경우에, 내부 와셔(112)에 빈 공간이 존재할 것이고, 이는 약물 방출이 시작되기 전에 유도 또는 지연 시간을 생성할 수 있다. 내부 와셔(112)의 빈 공간에 따라, 지연 시간이 변하거나 제어될 수 있다.
원반-안정화 와셔 구성요소는 다양한 형태를 취할 수 있다. 비제한적 예가 도 4A-7에 나타난다. 도 4A-4D에 나타나는 바와 같이, 내부 및 외부 와셔(412, 410)는 원반(406)을 샌드위치화할 수 있다. 내부 와셔(412)에 인접한 알약(409)은 내부 와셔(412)의 내경 내에 끼워맞춤되도록 다른 알약(408)에 비하여 축소된 알약 직경을 가질 수 있다. 와셔(410, 412), 원반(406), 및 알약(408, 409)은 이후 실린더형 튜브(즉, 제1 벽 구조물) 내에 놓일 수 있다. 예를 들어, 내부 및 외부 와셔는 실리콘으로 만들어질 수 있고, 친수성 원반은 Tecophilic™일 수 있다. 일 실시예에서, 와셔는 2.16 mm의 내경 및 2.77 mm의 외경을 가지고, 알약은 2.16 mm 및 2.64 mm의 직경을 가진다. 특정 실시예에서, 도 4A-4C에 나타나는 바와 같이, 와셔(410, 412)는 접착제(예를 들어, 실온 가황(RTV) 실리콘)를 받아들이기 위한 하나 이상의 홈(413)을 포함한다. 일 실시예에서, 홈은 0.3 mm의 직경을 가진다. 예를 들어, 접착제는 내부 및 외부 와셔 중 하나 또는 둘 모두에 도포될 수 있다. 외부 와셔(410)의 내부 표면은 물 또는 체액과 접촉 시 그러한 표면의 최초 젖음을 보조하기 위하여 친수성 재료로 피복될 수 있다. 예를 들어, 외부 와셔의 내부 표면은 외부 와셔의 빈 공간에 끼워맞춤될 수 있는 알약 형태 또는 산제 형태의, 소듐 클로라이드, 유레아, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 수용성 부형제로 피복될 수 있다. 더욱이, 외부 와셔의 내부 표면은 제2 벽 구조물 구축에 사용된 친수성 고분자로 코팅될 수 있다. 적절한 친수성 코팅 방법은 외부 와셔의 내부 표면의 하지(substrate) 상태에 따라 달라진다.
도 5에 나타나는 바와 같이, 일 실시예에서, 제1 벽 구조물(504)은 튜브의 나머지의 내경보다 작은 튜브 말단의 내경을 가지는 실린더형 튜브이다. 도 5에 나타나는 바와 같이, 한쪽에서 실린더형 튜브(504)의 말단이 원반(506)을 안정화시키도록, 실린더형 튜브(504)의 말단의 내경이 원반(506)의 직경보다 작을 수 있다. 내부 와셔(512)가 다른 쪽에서 원반(506)을 안정화시키기 위하여 사용될 수 있다.
도 6에 나타나는 바와 같이, 일 실시예에서, 제1 벽 구조물은 하우징 삽입물(620)을 가지는 실린더형 튜브(604)이다. 하우징 삽입물(620)은 한쪽에서 원반(606)을 안정화시키기 위하여 실린더형 튜브(604)에 고정된다. 도 6에 나타나는 바와 같이, 하우징 삽입물(620)은 형상이 실린더형일 수 있고 삽입물(620)이 실린더형 튜브(604) 내에 고정될 수 있도록 하는 외경을 가진다. 삽입물(620)의 말단이 다른 쪽에서 원반(606)을 안정화시키도록, 실린더형 하우징 삽입물(620)의 말단의 내경이 원반(606)의 직경보다 작을 수 있다. 외부 와셔(610)가 다른 쪽에서 원반(606)을 안정화시키기 위하여 하우징 삽입물(620) 내에 놓일 수 있다. 알약(608)은 실린더형 튜브(604)의 내강에 제공될 수 있다.
도 7은 하우징 삽입물(720)을 가지는 장치의 또 다른 실시예를 도시한다. 하우징 삽입물(720)은 한쪽에서 원반(706)을 안정화시키기 위하여 실린더형 튜브(704)에 고정된다. 내부 와셔(712)는 다른 쪽에서 원반(706)을 안정화시킨다. 알약(708)은 실린더형 튜브(704)의 내강 및 삽입물(720)에 제공된다.
도 8은 장치의 각각의 말단에 와셔-안정화된 원반(806)을 가지는 약물 전달 장치(800)의 일 실시예를 도시한다. 원반(806)은 내부 와셔(812)와 외부 와셔(810) 사이에 안정화된다. 알약은 실린더형 튜브(804)의 내강 내에 제공되고, 원반(806)에 인접한 알약(809)은 알약(808)보다 더 작은 직경을 가진다.
따라서, 폐쇄된 하우징이 실린더형 튜브 제1 벽 구조물 및 말단 벽 제2 벽 구조물에 의하여 형성되는 장치의 조립체가 여러 형태를 취할 수 있다. 특정한 약물 제형이 주어지면, 약물의 방출 프로파일에 영향을 미치도록 다음의 파라미터가 맞추어질 수 있다: 원반 재료, 두께 및 직경; 내부 와셔 내경, 외경 및 길이; 외부 와셔 내경, 외경 및 길이; 내부 와셔 중의 최초 빈 공간 (예를 들어, 더 큰 공간이 더 긴 방출 지연 시간을 야기할 수 있다). 예를 들어, 내부 와셔 및 외부 와셔는 원반이 두 종방향에서 안정화되도록 실리콘 튜브에 고정될 수 있다. 일 실시예에서, 와셔가 고 듀로미터 실리콘(예를 들어, Nusil Technology LLC의 MED-4780)으로 만들어지고 실리콘 접착제(예를 들어, Nusil Technology LLC의 MED3-4213)가 와셔와 튜브 사이의 계면에 도포된다.
친수성 고분자 벽 구조물은 물을 흡수하고 팽윤하는 경향이 있고, 팽윤 정도는 고분자의 물 흡수 거동에 의존한다. 그러므로, 원하는 약물 방출 속도를 달성하기 위하여, 원반 벽 두께는 사용된 친수성 고분자의 유형 및 이의 수분 흡수 정도에 기초하여 선택될 수 있다. 내부 와셔 중의 최초 빈 공간은 또한 약물 방출 프로파일에서 지연 시간을 계획하기 위하여 사용될 수 있다. 전반적으로, 원반을 통한 약물의 방출 속도를 감소시키기 위하여, 원반 직경, 내부 와셔 내경 및 외부 와셔 내경이 감소될 수 있고, 외부 및/또는 내부 와셔의 길이(들) 및 원반 두께가 증가될 수 있다.
다른 실시예에서, 도 9-12C에 나타나는 바와 같이, 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성한다. 예를 들어, 그러한 장치는 공압출 공정에서 형성될 수 있다. 일 실시예에서, 공압출된 제1 및 제2 벽 구조물은 원하는 특성을 보유하는 열가소성 고분자이다.
도 9에 나타나는 바와 같이, 제1 벽 구조물(904) 및 제2 벽 구조물(906)은 함께 약물 제형(908)이 수용되는 내강을 가지는 실린더형 튜브를 형성한다. 제2 벽 구조물(906)은 제1 벽 구조물(904)의 길이의 적어도 일부를 따라 연장되는 스트립의 형태이고 약물에 투과성인 반면, 제1 벽 구조물(904)은 약물에 투과성이 아니다. 특정 실시예에서, 다중 친수성 스트립 또는 영역이 단일 장치에서 사용될 수 있다.
도 10A-10C는 제1 벽 구조물(1004)이 제2 벽 구조물(1006)과 폐쇄된 실린더형 튜브를 형성하는 장치의 또 다른 실시예를 도시한다. 도 10A-10C에서, 제1 벽 구조물(1004)은 그 측벽에 개구를 가지는 튜브 형태이다. 친수성 밴드(1006)는 슬리브(1005) 내에 끼워맞춤되도록 크기 및 형상이 정해지고, 이는 제1 벽 구조물(1004)의 개구와 유사하게 크기가 정해진 개구를 가진다. 친수성 밴드(1006)는 친수성 재료가 튜브(1004)의 개구를 덮도록 튜브(1004) 주위에 놓이고, 이에 의하여 폐쇄된 실린더형 튜브가 형성된다. 슬리브(1005)는 밴드(1006) 위에 놓여 밴드(1006)를 안정화시킬 수 있는 한편, 슬리브(1005)의 개구를 제1 벽 구조물(1004)의 개구에 정렬시켜 밴드(1006)를 노출하는 것이 약물의 방출을 허용한다. 예를 들어, 슬리브 및 밴드 조립체를 제1 벽 구조물에 접착시키기 위하여 접착제가 슬리브의 내강에 도포될 수 있다. 도 10C에 나타나는 바와 같이, 친수성 제2 벽 밴드(1006)의 내경이 밴드(1006)를 수용하기 위한 노치를 그 안에 가지는 슬리브(1005)의 내경과 동일 면에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 벽 구조물 튜브, 슬리브 및/또는 접착제는 실리콘으로 만들어지는 한편, 친수성 밴드는 열가소성 폴리우레탄, 예컨대 Tecophilic™로 만들어진다.
도 11A-11B는 제1 벽 구조물(1104)이 제2 벽 구조물(1106)과 폐쇄된 실린더형 튜브를 형성하는 장치의 또 다른 실시예를 도시한다. 제1 벽 구조물(1104)은 그 측벽에 셋의 개구를 가지는 튜브 형태이다. 친수성 제2 벽 구조물(1106)은 알약(1108)을 수용하는 튜브 형태이다. 친수성 튜브(1106)는 제1 벽 구조물 튜브(1104) 내에 끼워맞춤되도록 크기 및 형상이 정해지고, 튜브(1106)의 친수성 재료가 제1 벽 구조물(1104)의 개구 각각에 놓이고, 이에 의하여 폐쇄된 실린더형 튜브가 형성된다. 예를 들어, 제1 벽 구조물 튜브는 그 안에 하나 이상의 개구를 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 벽 구조물은 그 안에 하나, 둘, 셋, 또는 넷의 개구를 가질 수 있다.
도 12A-12C는 제1 벽 구조물(1204)이 친수성 제2 벽 구조물(1206)과 폐쇄된 실린더형 튜브를 형성하는 장치의 또 다른 실시예를 도시한다. 제1 벽 구조물(1204)은 그 측벽에 셋의 개구를 가지는 튜브 형태이다. 친수성 제2 벽 구조물(1206)은 튜브(1204) 내에 끼워맞춤되도록 크기 및 형상이 정해진 반-실린더형 삽입물이고, 친수성 제2 벽(1206)이 튜브(1204)의 개구 각각에 놓이고, 이에 의하여 폐쇄된 실린더형 튜브가 형성된다. 친수성 제2 벽 구조물은 개구를 포함하는 튜브의 둘레만을 따라 연장되도록 크기가 정해지는 얇은 스트립의 형태를 취할 수 있다. 대안으로, 친수성 제2 벽 구조물은 개구를 포함하는 튜브의 둘레의 약 50 퍼센트로부터 약 100 퍼센트까지 연장될 수 있다. 특정 실시예에서, 튜브는 실리콘인 한편 친수성 삽입 구조물은 열가소성 폴리우레탄, 예컨대 Tecophilic™이다.
따라서, 제2 벽 구조물의 크기, 형상, 두께, 및 재료 특성이 원하는 약물 방출 속도를 달성하기 위하여 선택될 수 있다. 더욱이, 개구-노출된 제2 벽 구조물을 이용하는 실시예에서, 개구(들)의 크기 및 개수는 또한 원하는 약물 방출 속도를 달성하기 위하여 선택될 수 있다.
제1 및 제2 벽 구조물이 함께 실린더형 튜브를 형성하는 실시예에서, 약물이 로딩된 후 튜브의 말단을 밀봉하기 위하여 임의의 적절한 말단 플러그(plug) 또는 마감부(closure)가 사용될 수 있다. 이러한 말단 플러그/마감부는 (예를 들어, 외부 튜브의 부분 형성에 의하여 또는 외부 튜브의 개구에 의하여 노출됨에 의하여) 튜브의 외부 표면에 노출된 친수성 고분자 부분이 약물 방출을 위한 유일한 통로임을 보장한다. 제2 벽 구조물이 튜브의 말단 벽을 형성하는 실시예에서, 말단 플러그 또는 마감부는 제2 벽 구조물(들)을 포함하는 말단(들)에 존재하지 않는다. 다시 말해서, 제2 벽 구조물이 장치의 말단을 형성하는 실시예에서, 말단 캡 또는 마감부가 사용되지 않고, 따라서 제2 벽 구조물이 가로막히지 않아 약물 방출을 위한 통로를 제공한다.
바람직한 실시예에서, 장치는 치료적 유효량의 약물을 방출하도록 구성되고, 여기서 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36 시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7 일에 걸쳐 본질적으로 0차이다. 특정 실시예에서, 장치는, 예를 들어 내부 와셔 중의 빈 공간으로 인하여, 지연 시간 이후 약물의 방출을 시작하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 지연 시간은 적어도 약 30 분, 약 12 시간 내지 약 24 시간, 또는 최대 약 2 일일 수 있다.
바람직한 실시예에서, 약물은 젬시타빈 하이드로클로라이드 및 트로스피움 클로라이드이다. 일 실시예에서, 적어도 25 mg/일의 젬시타빈이 7 일에 걸쳐 방출된다. 또 다른 실시예에서, 적어도 1 mg/일의 트로스피움 클로라이드가 7 일 내지 3 개월에 걸쳐 방출된다. 다른 실시예에서, 다른 약물이 본 명세서에 기술된 장치를 사용하여 전달될 수 있다.
이식가능 약물 전달 장치의 다른 양태
본 명세서에 개시된 장치 및 방법은, 미국 특허 제8,182, 464호 및 미국 특허 제8,343,516호, 또한 미국 공개특허 제2009/0149833호 (MIT 12988); 미국 공개특허 제2010/0331770호 (TB 101); 미국 공개특허 제2010/0060309호 (TB 108); 미국 공개특허 제2011/0202036호 (TB 107); 미국 공개특허 제2011/0152839호 (TB 112); 2011년 8월 5일 자 출원의 PCT/US11/46843 (TB 113); 2011년 10월 6일 자 출원의 미국 출원 제13/267,560호 (TB 116); 2011년 10월 6일 자 출원의 미국 출원 제13/267,469호 (TB 117); 및 2012년 1월 10일 자 출원의 미국 출원 제13/347,513호 (TB 120)에 기술된 것에 기초하며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시예에서, 장치는 환자에서 방광내 삽입 및 유지를 위하여 구성된다. 예를 들어, 도 8A에 나타나는 바와 같이, 장치는 내강을 통해 환자의 체강으로 삽입하기에 적합한 상대적으로 곧은 형상과 체강 내 장치를 유지하기에 적합한 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형될 수 있다. 방광에 배치한 후 유지 형상일 때, 예를 들어, 장치는 배뇨의 힘 또는 다른 힘에 반응하여 배설되는 것에 저항할 수 있다. 장치는 내강 또는 체강 내에 유지되도록 설계되므로, 이들은 종래 치료의 결점의 일부, 예컨대 방광에 관련된 것을 극복할 수 있다. 본 명세서에 기술된 장치는 일단 삽입되어 수술이나 빈번한 처치 없이 원하는 기간에 걸쳐 약물을 방출할 수 있다. 그 결과 장치는 감염 및 부작용의 기회를 감소시키거나, 방광에 국소적으로 또는 지역적으로 전달되는 약물의 양을 증가시키거나, 치료 과정 동안 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 약물 방출 이후, 장치는 예를 들어 방광경 및 겸자에 의하여 제거될 수 있거나, 회수 시술을 피할 수 있도록 적어도 부분적으로 생체침식성일 수 있다.
장치는 예컨대 알약, 캡슐제 또는 펠릿과 같은 하나 이상의 고체 약물 유닛의 형태의 하나 이상의 약물로 로딩될 수 있다. 하나 이상의 고체 형태의 약물을 환자에게 제공하는 것이 흔히 유리하다. 고체 약물은 총 장치 부피에 대하여 상대적으로 큰 약물 페이로드(payload) 부피를 제공할 수 있고, 출하, 보관 동안, 사용 이전, 또는 약물 방출 이전 약물의 안정성을 잠재적으로 향상시킬 수 있다. 그러나, 약물-투과성 구성요소를 통하여 그리고 치료적 유효량으로 환자의 주변 조직에 확산되기 위하여, 고체 약물이 생체내 가용화 가능해야 한다.
각각의 약물 저장소 내강은 하나 또는 여럿의 알약 또는 다른 고체 약물 유닛을 보유할 수 있다. 일 실시예에서, 장치는 다수의 불연속적 약물 저장소 내강 중에 약 10 내지 100 개의 실린더형 알약 예컨대 미니-알약을 보유한다. 특정 실시예에서, 미니-알약은 각각 약 1.0 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm의 직경, 및 약 1.5 내지 약 4.7 mm, 예컨대 약 2.0 내지 약 4.5 mm의 길이를 가질 수 있다.
장치는 방광경 또는 카테터를 사용하여 환자에게 삽입될 수 있다. 전형적으로, 성인용 방광경은 약 2.4 mm 내지 약 2.6 mm의 내경을 가지는 작업 채널 및 약 5 mm의 외경을 가진다. 실시예에서, 방광경은 더 큰 내경, 예컨대 4 mm 이상의 내경을 가지는 작업 채널을 가질 수 있다. 따라서, 장치는 상대적으로 작은 크기일 수 있다. 예를 들어, 장치가 상대적으로 곧은 형상으로 탄성적으로 변형될 때, 성인 환자용 장치는 약 2.6 mm 미만, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 2.4 mm인 총 외경을 가질 수 있다. 소아 환자를 위하여, 장치의 치수는 예를 들어 성인과 소아 환자 사이의 해부학적 크기 차이 및/또는 약물 투여량 차이에 기초하여, 예를 들어 비례하여 더 작을 것으로 예상된다. 삽입을 허용하는 것 이외에도, 비교적 작은 크기의 장치가 또한 환자 불편 및 방광에 대한 외상을 감소시킬 수 있다.
일 실시예에서, 장치의 전반적인 구성은 대부분의 환자에 대하여 생체내 관용성(tolerability)을 촉진시킨다. 특정 실시예에서, 장치는 방광 특징에 기초한 관용성 및 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 공개특허 제2011/0152839호 (TB112)에 기술된 설계 고려에 대하여 구성된다.
유지 형상의 장치에 의해 점유되는 3차원 공간 내에서, 임의의 방향에서 장치의 최대 치수는 바람직하게는, 채워졌을 때 방광의 대략적인 직경인 10 cm 미만이다. 일부 실시예에서, 임의의 방향에서 장치의 최대 치수는 약 9 cm 미만, 예컨대 약 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하일 수 있다. 특정 실시예에서, 임의의 방향에서 장치의 최대 치수는 약 7 cm 미만, 예컨대 약 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 바람직한 실시예에서, 임의의 방향에서 장치의 최대 치수는 약 6 cm 미만, 예컨대 약 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 더욱 구체적으로, 장치에 의하여 점유되는 3-차원 공간은 셋의 수직 방향에 의하여 한정된다. 이들 방향 중 하나를 따라 장치는 최대 치수를 가지고, 다른 두 방향을 따라 장치는 더 작은 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 둘의 다른 방향의 더 작은 치수는 약 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 이하일 수 있다. 바람직한 실시예에서, 장치는 이들 방향 중 적어도 하나에서 3 cm 미만의 치수를 가진다.
일부 실시예에서, 장치는 세 방향 중 적어도 두 방향에서, 일부 경우에 세 방향 각각이 상이한 치수를 가져 장치가 형상에 있어 비-균일할 수 있다. 비-균일 형상으로 인하여, 장치는 역시 형상에 있어 비-균일한 빈 방광 중의 감소된 압축 배향을 달성할 수 있다. 다시 말해서, 빈 방광 중의 장치의 특정한 배향이 장치가 방광벽에 대하여 더 적은 접촉 압력을 가하게 하여, 환자에게 장치를 더욱 관용성으로 만들 수 있다.
장치의 전반적인 형상은 장치가 스스로 방광 내에서 재배향시킬 수 있어 방광벽과 교합하거나 접촉하는 것을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 장치의 전반적인 외부 형상은 굽혀질 수 있고, 장치의 외부 또는 노출된 표면의 전부 또는 대부분은 실질적으로 둥글 수 있다. 장치는 또한 날카로운 모서리가 실질적으로 없을 수 있으며, 그 외부 표면이 방광벽과의 감소된 마찰 교합을 겪는 재료로 형성될 수 있다. 그러한 구성은 장치가 방광벽에 더 적은 접촉 압력을 가하도록, 장치가 스스로를 빈 방광 내에서 재위치시킬 수 있게 한다. 다시 말해서, 장치가 더 적은 압축을 겪는 위치를 의미하는 더 낮은 에너지 위치로, 장치가 방광벽에 대하여 미끄러지거나 구를 수 있다.
일 실시예에서, 비록 장치가 3-차원 공간을 점유하기는 하지만 장치는 일반적으로 형상이 평면이다. 그러한 장치는 장치가 이에 대해 실질적으로 대칭인 부축(minor axis) 및 부축에 대하여 실질적으로 수직인 주축(major axis)을 한정할 수 있다. 장치는 주축 방향으로 약 6 cm를 초과하지 않는 최대 치수를 가질 수 있으며, 특정 실시예에서 5 cm 미만, 예컨대 약 4.5 cm, 약 4 cm, 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 장치는 부축 방향으로 약 4.5 cm를 초과하지 않는 최대 치수를 가질 수 있으며, 특정 실시예에서 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 장치는 주단면 및 부단면 모두에서 실질적으로 전체 외부 둘레를 따라 굽혀진다. 다시 말해서, 장치의 전반적인 외부 형상이 굽혀지고 장치의 단면 형상이 둥글다. 따라서, 장치는, 장치가 평면으로 놓여있을 때 장치의 내부에 완전히 보호되는 편평한 두 말단의 모서리를 제외하고는, 모서리가 실질적으로 없다. 이러한 특징은 장치가 빈 방광에 있을 때 감소된 압축 위치로 스스로 재배향시킬 수 있다.
장치는 또한 유지 형상이 방광내 이동성을 허용하기에 충분히 작을 수 있다. 특히, 배치 시의 장치는 방광 내에서 이동하기에, 예컨대 대부분의 방광 충만 상태하에 전체 방광 도처에서 자유롭게 또는 방해받지 않고 이동하기에 충분히 작아, 장치의 환자 관용을 촉진시킬 수 있다. 장치의 자유 이동이 또한 전체 방광에 걸쳐 균일한 약물 전달을 용이하게 할 수 있다.
장치는 또한, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 공개특허 제2012/0089121호 (TB 116)에 기술된 바와 같이, 하우징 구성요소를 위한 구축 재료로서 저 밀도 물질의 사용으로써 및/또는 하우징 내로 가스 또는 가스 발생 물질을 혼입함에 의하여, 부유성을 촉진시키도록 구성될 수 있다. 일반적으로, 건조 및 약물-로딩 상태의 장치는 약 0.5 g/mL 내지 약 1.5 g/mL, 예를 들어 약 0.7 g/mL 내지 약 1.3 g/mL 범위의 밀도를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 건조 및 약물-로딩 상태의 장치는 1 g/mL 미만의 밀도를 가진다.
이식가능 약물 전달 장치는 약물 제형의 방출 이후 장치의 체외이식(explantation), 또는 회수가 요구되지 않도록, 완전히 또는 부분적으로 생체침식성으로 만들어질 수 있다. 일부 실시예에서, 장치는, 장치가 부분 침식 시 방광으로부터 배설되기에 충분히 작은 비-침식성 조각으로 파열되도록, 부분적으로 생체침식성이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "생체침식성(bioerodible)"은 장치, 또는 이의 일부가, 용해, 효소 가수분해, 침식, 재흡수, 또는 이들의 조합에 의하여 생체내 분해되는 것을 의미한다. 일 실시예에서, 이러한 분해는 단번에 일어나고 이는 장치로부터의 약물 방출의 의도된 반응속도론에 간섭하지 않는다. 예를 들어, 장치의 실질적인 침식은 약물 제형이 실질적으로 또는 완전히 방출된 이후까지 일어나지 않을 수 있다. 또 다른 실시예에서, 장치는 침식성이고 약물 제형의 방출은 침식성 장치 본체의 분해 또는 침식 특징에 의하여 적어도 부분적으로 제어된다. 본 명세서에 기술된 장치는 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허공개공보 제2012/0089122호 (TB 117)에 기술된 것의 특징에 합치하도록 설계될 수 있다.
유용한 생체적합성 침식성 구축 재료가 당해 분야에 공지이다. 적절한 그러한 물질의 예는 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 슈도 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS)로부터 선택되는 합성 고분자, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합을 포함한다. 일 실시예에서, 재흡수성 합성 고분자는 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트-코-글리코산), 폴리(카프로락톤), 및 이들의 혼합으로부터 선택된다. 다른 경화성 생체재흡수성 탄성체는 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드)(PEA) 및 폴리(옥탄-디올 시트레이트)(POC)를 포함한다. PC계 고분자는 탄성 특성을 획득하기 위하여 라이신 디이소시아테이트 또는 2,2-비스(ε-카프로락톤-4-일)프로판과 같은 부가적인 가교제를 필요로 할 수 있다.
대안으로, 이식가능 약물 전달 장치는 적어도 부분적으로 비-생체침식성일 수 있다. 이는 당해 분야에 공지인 의료용 등급 실리콘 튜빙으로 형성될 수 있다. 적절한 비-재흡수성 재료의 다른 예는 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA), 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌), 폴리아미드 및 다른 플루오린화 고분자, 폴리(실록산), 이들의 공중합체 및 이들의 조합이다. 약물 제형의 방출 이후, 장치 및/또는 유지 골격은 실질적으로 온전하게 또는 여러 조각으로 제거될 수 있다.
약물 전달 장치는 환자에게 삽입되기 전에 멸균될 수 있다. 일 실시예에서, 장치는 감마 조사 또는 에틸렌 옥사이드 멸균과 같은 적절한 과정을 이용하여 멸균되지만, 다른 멸균 과정도 사용될 수 있다.
체강 중 장치의 유지
본 명세서에 기술된 장치는 내강을 통해 환자의 방광 (또는 다른 체강)으로 삽입하기에 적절한 상대적으로 곧은 형상과 방광 (또는 다른 체강) 내 장치를 유지하기에 적합한 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형된다. 특정 실시예에서, 약물 전달 장치는 자연적으로 유지 형상을 취할 수 있고, 손으로 또는 외부 장비의 도움으로, 신체로의 삽입을 위한 상대적으로 곧은 형상으로 변형될 수 있다. 배치되면 장치는 신체에서의 유지를 위하여 초기의 유지 형상으로 자발적으로 또는 자연적으로 되돌아갈 수 있다.
본 개시의 목적을 위하여, 용어 "유지 형상"은 일반적으로 의도된 이식 위치에 장치를 유지시키기에 적절한 임의의 형상을 나타내고, 방광에 장치를 유지시키기에 적절한, 도 8A에 나타나는 것과 같은 감긴 또는 "프레첼(pretzel)" 형상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 용어 "상대적으로 곧은 형상"은 일반적으로 신체에 약물 전달 장치를 배치하기에 적절한 임의의 형상을 나타내고, 신체의 내강, 예컨대 요도에 위치된 카테터, 방광경, 또는 다른 배치 기구의 작업 채널을 통하여 장치를 배치하기에 적절한 선형 또는 신장된 형상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 상대적으로 곧은 형상과 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형 가능한 유지 골격을 필요로 하지 않는다. 이러일 실시예에서, 하우징을 형성하는 재료는 장치가 두 형상 사이에서 탄성적으로 변형될 수 있도록 한다.
다른 실시예에서, 약물 전달 장치는 하우징과 결합된 유지 골격을 포함한다. 유지 골격의 특성은 압축하중에 반응하여 변형하지만 하중이 제거되면 초기 형상으로 자발적으로 되돌아가는 스프링으로서 장치가 기능하도록 한다.
도 8A-8B, 9, 11A-11B, 및 12A-12C에 나타나는 바와 같이, 하우징은 각각 하나 이상의 유지 골격 내강(822, 922, 1122 및 1222)을 포함할 수 있고, 이를 통하여 유지 골격(824, 924, 1124, 1224)의 적어도 일부가 각각 엮인다. 일부 실시예에서, 하우징은 개별적인 유지 골격 내강을 포함하지 않고, 유지 골격은 접착제와 같은 임의의 다른 수단에 의하여 하우징에 부착되거나, 유지 골격 및 약물은 동일한 내강을 차지한다.
특정 실시예에서, 유지 골격은, 장치 자체와 마찬가지로, 자연적으로 유지 형상을 취할 수 있고, 상대적으로 곧은 형상으로 변형될 수 있으며, 신체에 삽입 시 유지 형상으로 자발적으로 되돌아갈 수 있다. 유지 형상인 유지 골격은 체강 중의 유지를 위하여 형상화될 수 있고, 상대적으로 곧은 형상인 유지 골격은 카테터 또는 방광경과 같은 배치 기구의 작업 채널을 통하여 신체로의 삽입을 위하여 형상화될 수 있다. 그러한 결과를 달성하기 위하여, 유지 골격은 장치가 이식되면 상대적으로 저위인-프로파일 형상을 취하는 것을 방해하도록 선택된 탄성 한계, 모듈러스 및/또는 스프링 상수를 가질 수 있다. 그러한 구성은 예측된 힘하에서 신체로부터 장치의 우발적인 배출을 제한하거나 방지할 수 있다. 예를 들어, 장치는 배뇨 또는 배뇨근의 수축 동안 방광에 유지될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 장치는 환자의 요도를 통해 연장되는 카테터 또는 방광경을 통한 삽입에 적절한 상대적으로 곧은 형상과, 방광 카테터 또는 방광경의 말단으로부터 장치의 방출 이후 방광 내 장치 유지에 적절한 (즉, 배뇨 동안 방광으로부터의 배출을 방지하기 위한) 굽은 또는 감긴 형상 사이에서 탄성적으로 변형 가능하다. 이 실시예의 특정한 구성에서, 장치는 유지 골격 역할을 하는 탄성 와이어 또는 스트립을 가지고, 탄성 와이어 또는 스트립은 스프링으로 작용하여 장치에 대한 압축하중의 부재에서 및 장치가 배뇨 또는 환자의 배뇨근의 다른 수축 동안 방광벽으로부터의 압축하에 있을 때 장치를 굽은 또는 감긴 형상으로 유지시킨다.
특정 실시예에서, 유지 골격은 탄성 와이어 또는 탄성 스트립을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 일 실시예에서, 탄성 와이어는 당해 분야에 공지인 생체적합성 형상-기억 재료 또는 생체분해성 형상 기억 고분자를 포함할 수 있다. 탄성 와이어는 또한 비교적 낮은 모듈러스 탄성체를 포함할 수 있으며, 이들은 방광이나 다른 이식 부위 내에서 자극적이거나 궤양을 유발할 가능성이 비교적 적고 장치가 제거될 필요가 없도록 생체분해성일 수 있다. 저 모듈러스 탄성체의 예는 폴리우레탄, 실리콘, 스티렌계 열가소성 탄성체, 및 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS)를 포함한다. 탄성 와이어는 생체적합성 고분자, 예컨대 실리콘, 폴리우레탄, 스티렌계 열가소성 탄성체, 실리텍, 테코플렉스, C-플렉스 및 퍼큐플렉스 중 하나 이상으로 형성된 코팅으로 코팅될 수 있다.
일부 실시예에서, 유지 골격 내강은 유지 골격 및 충전 재료, 예컨대 실리콘 접착제, 예컨대 Nusil Technology LLC의 MED3-4213를 포함할 수 있지만, 다른 충전 재료도 사용될 수 있다. 충전 재료는 선택적이며 생략될 수 있지만; 이의 포함이 유지 골격 주변의 유지 골격 내강에서 공극을 충전할 수 있고 약물 저장소 내강이 유지 골격을 따라 신장되거나, 유지 골격 주위로 비틀리거나 회전하는 경향을 감소시키면서, 동시에 유지 골격에 대하여 선택된 배향으로 약물 저장소 내강을 유지시킬 수 있다.
프레첼 형상을 취하는 유지 골격은 압축력에 비교적 저항성일 수 있다. 프레첼 형상은 본질적으로 둘의 하위-원을 포함하고, 각각은 자체의 작은 호를 가지며 공통의 큰 호를 공유한다. 프레첼 형상이 처음 압축될 때, 큰 호는 압축력의 대부분을 흡수하고 변형하기 시작하지만, 계속된 압축이 작은 호를 중첩시키며, 이어서 세 호 모두가 압축력에 저항한다. 장치의 압축에 대한 저항은 두 하위-원이 중첩하면 전체적으로 증가하며, 배뇨 동안 방광이 수축할 때 장치의 붕괴 및 배출을 방해한다.
유지 골격(또는 유지 골격이 없는 실시예에서는 하우징 자체)이 형상-기억 재료를 포함하는 실시예에서, 골격 형성에 사용된 재료는 유지 형상을 "기억"할 수 있고 장치에 열을 가하면, 예컨대 방광에 들어가 체온에 노출되었을 때 자발적으로 유지 형상을 취할 수 있다. 골격의 권선(winding), 코일(coil) 또는 나선(spiral)은 다수의 구성을 가질 수 있다. 예를 들어, 골격은 하나 이상의 루프(loop), 컬(curl) 또는 하위-원(sub-circle)을 포함하는 컬 구성일 수 있다. 탄성 와이어의 말단은, 예컨대 부드러움, 뭉툭함, 안쪽으로 향함, 함께 결합됨, 또는 이들의 조합에 의하여 조직 자극 및 상처를 방지하도록 개조될 수 있다.
유지 골격은 평면에 국한되는 2-차원 구조, 회전타원체의 내부를 차지하는 구조와 같은 3-차원 구조 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 골격은 선형으로 또는 방사상으로 연결되고, 동일 또는 교대 방향으로 회전하며, 중첩되거나 중첩되지 않는, 하나 이상의 루프, 컬, 또는 하위-원을 포함할 수 있다. 골격은 2-차원 또는 3-차원 구성으로 배열된 하나 이상의 원 또는 타원을 포함할 수 있으며, 원 또는 타원은 폐쇄되거나 개방될 수 있고, 동일하거나 상이한 크기를 가지며, 중첩되거나 중첩되지 않으며, 하나 이상의 연결점에서 서로 결합한다. 유지 골격 부분은 또한 구형 공간, 장구 형상을 가지는 공간, 또는 편구 형상을 가지는 공간과 같은 회전타원체-형상의 공간을 차지하거나 이를 감도록 형상화된 3-차원 구조일 수 있다. 유지 골격 부분은 구형 공간을 점유하거나 감도록 형상화될 수 있다. 유지 골격 부분은 일반적으로 상이한 평면에 놓여진 두 개의 교차하는 원, 안으로 굽어진 말단을 갖는 상이한 평면에 놓여진 두 개의 교차하는 원, 상이한 평면에 놓여진 세 개의 교차하는 원, 또는 구형 나선(spherical spiral)의 형상을 가질 수 있다. 이들 예 각각에서, 유지 골격 부분은 배치 기구를 통한 배치를 위하여 선형 형상으로 신장될 수 있다. 유지 골격 부분은 다양한 다른 방식으로 구형 공간, 또는 다른 회전타원체-형상의 공간 주위로 또는 이를 통하여 감을 수 있다. 하우징 자체가 본 명세서에 기술된 임의의 유지 형상을 취할 수 있거나 이로 변형될 수 있는 경우에 유지 골격 및 유지 골격 내강 중 하나 또는 양자 모두가 생략될 수 있다. 대안의 구성의 예가 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허출원들에 기술된다.
약물 제형 및 고체 약물 정제
일반적으로, 약물 제형은 장치 하우징에 로딩되는 고체 약물 유닛으로 형성된다. 고체 약물 유닛 각각은 (전달 장치가 이식 전의 조립, 보관, 및 취급 동안 일반적으로 노출될 온도 및 압력 조건에서) 선택적으로 부여된 형상을 실질적으로 유지하는 고체의 불연속적 물체이다. 약물 유닛은 알약, 캡슐, 펠릿, 또는 비드의 형태일 수 있지만, 다른 구성도 가능하다.
고체 약물 유닛은 안정하고 계량화가능 제조 공정을 이용하여 형성될 수 있다. 특히, 알약은 환자의 방광 또는 또 다른 강, 내강, 또는 조직 부위에 최소한으로 침습적인 방식으로 배치될 수 있는 약물 전달 장치의 하우징에 알약을 로딩하고 효율적으로 보관하기 위하여 크기 및 형상이 정해진다.
고체 약물 유닛은 직접 분말 압축 또는 타정 공정, 성형 공정, 또는 제약 분야에 공지인 다른 공정에 의하여 제조될 수 있다. 적절한 알약 형성 방법이 미국 공개특허 제2010/0330149호 (TB 102)에 설명되고, 상기 문헌은 본 명세서에 참조로 포함된다. 약물 제형은 또한 가공가능 형태로 장치 하우징에 로딩될 수 있고 그 안에서 경화될 수 있다. 예를 들어, 약물 제형이 용융되고 응고되도록 구성된 실시예에서, 약물 제형은 용융되고, 용융된 형태로 장치 하우징에 주입된 다음 응고될 수 있다. 약물 제형은 또한 장치 하우징과 압출될 수 있고, 하우징 내에서 경화될 수 있고, 차후 약물의 노출된 표면 영역을 가지는 분절을 형성하도록 하우징의 길이를 따라 일정 간격으로 절단될 수 있다.
고체 약물 유닛은 약물 제형을 포함하고, 이는 약물 함유물을 포함하고 부형제 함유물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 약물 함유물은 하나 이상의 약물, 또는 활성 약제학적 성분 (API)을 포함하는 한편, 부형제 함유물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약물 제형은 본질적으로 임의의 치료제, 예방제, 또는 진단제, 예컨대 체강 또는 내강에 국소적으로 또는 체강 또는 내강 주위에 지역적으로 전달하는 것이 유용할 것을 포함할 수 있다.약물 제형은 오직 API로 이루어질 수 있거나, 하나 이상의 부형제가 포함될 수 있다.본 명세서에 기술된 임의의 특정 약물에 관하여 본 명세서에 사용된 용어 "약물"은 이의 대체 형태, 예컨대 염 형태, 유리 산 형태, 유리 염기 형태, 및 수화물을 포함한다. 용어 "부형제"는 당해 분야에 공지이고, 본 발명의 약물 유닛에 유용한 부형제의 대표적인 예는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 착색제, 충전제, 희석제, 코팅제, 또는 보존제와 같은 성분, 그뿐만 아니라 제조, 안정성, 분산성, 습윤성, 및/또는 약물의 방출 속도론 또는 약물 유닛 투여를 용이하게 하는 비-활성 성분을 포함할 수 있다. 약물은 다른 형태/유형의 활성 성분 중에서 소분자, 거대분자, 생물학제 또는 대사물일 수 있다.
선택된 (작은) 크기의 주어진 약물 전달 장치에 저장되고 이로부터 방출될 수 있는 약물의 양을 최대화하기 위하여, 약물 유닛은 바람직하게는 높은 중량 분율의 약물 또는 API를, 고체 약물 유닛 제조 및 장치 조립 및 사용 고려에 요구되는 감소된 또는 낮은 중량 분율의 부형제와 함께 포함한다. 본 개시의 목적을 위하여, 약물, 또는 API에 관하여 "중량 분율(weight fraction)", "중량 백분율(weight percentage)" 및 "중량에 의한 백분율(percentage by weight)"과 같은 용어는 사용되는 형태의, 예컨대 염 형태, 유리 산 형태, 유리 염기 형태, 또는 수화물 형태의 약물 또는 API를 지칭한다. 예를 들어, 90중량%의 염 형태의 약물을 가지는 고체 약물 유닛은 90중량% 미만의 유리 염기 형태의 약물을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 고체 약물 유닛은 50중량% 초과의 약물이다. 또 다른 실시예에서, 75중량% 이상의 고체 약물 유닛이 약물이며, 중량의 나머지는 고체 약물 유닛의 제조를 용이하게 하는 윤활제 및 결합제와 같은 부형제를 포함한다. 본 개시의 목적을 위하여, 약물 또는 API에 관하여 용어 "고 중량 분율"은 부형제가 고체 약물 유닛의 25 wt% 미만, 바람직하게는 20 wt% 미만, 더욱 바람직하게는 15 wt% 미만, 더욱더 바람직하게는 10 wt% 미만을 구성함을 의미한다. 일부 경우에, 약물 함유물은 고체 약물 유닛의 중량의 약 75% 이상을 차지한다. 더욱 구체적으로, 약물 함유물은 알약의 중량의 약 80% 이상을 차지할 수 있다. 예를 들어, 약물 함유물은 고체 약물 유닛의 중량의 약 85% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 일부 실시예에서, 부형제 함유물이 완전히 생략될 수 있다.
일 실시예에서, 약물 및 부형제가 선택되고 고체 약물 유닛이 수용성이도록 제형화되어, 고체 약물 유닛이 장치가 방광 내에 위치될 때 가용화되어 가용화된 약물이 방출될 수 있다
개별적인 고체 약물 유닛은 본질적으로 본 명세서에 기술된 장치 내에 맞는 임의의 선택된 형상 및 치수를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 고체 약물 유닛은 하우징 중의 약물 저장소 내강이 선택된 수의 고체 약물 유닛에 의하여 실질적으로 채워지도록 하는 크기와 형상이 된다. 각각의 고체 약물 유닛은 특정 하우징의 약물 저장소 내강의 단면 형상에 실질적으로 상응하는 단면 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 유닛은 실질적으로 실린더형인 약물 저장소 내강에 위치하도록 형상이 실질적으로 실린더형일 수 있다. 로딩되면, 고체 약물 유닛은, 일부 실시예에서, 실질적으로 약물 저장소 내강을 채워 약물 하우징 부분을 형성할 수 있다.
일 실시예에서, 고체 약물 유닛은 장치가 배치 구성일 때 일렬로 정렬하도록 형상화된다. 예를 들어, 각각의 약물 고체 유닛은 하우징 중의 약물 저장소 내강의 단면 형상에 상응하는 단면 형상을 가질 수 있으며, 각각의 고체 약물 유닛은 인접하는 고체 약물 유닛의 말단면에 상응하는 말단면 형상을 가질 수 있다. 고체 약물 유닛 사이의 간극 또는 틈은 장치, 예컨대 배치 동안, 개별적인 약물 유닛이 고체 형태로 유지되도록 허용하면서 장치의 변형 또는 이동을 조정할 수 있다. 따라서, 약물 전달 장치는, 각각의 약물 유닛이 인접한 약물 유닛에 대하여 이동하도록 허용할 수 있으므로, 고체 약물이 로딩되었음에도 불구하고 비교적 가요성이거나 변형가능할 수 있다.
고체 약물 유닛이 약물 전달 장치를 통하여 신체의 내강 또는 강, 예컨대 방광에 삽입 또는 이식하도록 설계된 실시예에서, 약물 유닛은 신체의 자연적인 내강, 예컨대 요도를 통한 삽입을 위하여 적절하게 크기 및 형상이 정해진 "미니-알약"일 수 있다. 본 개시의 목적을 위하여, 용어 "미니-알약"는 일반적으로 말단면 및 실질적으로 실린더형인 측면을 가지는, 형상이 실질적으로 실린더형인 고체 약물 유닛을 나타낸다. 미니-알약은 약 1.0 내지 약 3.2 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm의 범위의, 말단면을 따라 연장되는 직경을 가진다. 미니-알약은 약 1.7 mm 내지 약 4.8 mm, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 4.5 mm의 범위의, 측면을 따라 연장되는 길이를 가진다. 알약의 파쇄성(friability)은 약 2% 미만일 수 있다. 고체 약물 유닛 및 시스템 그리고 이의 제조 방법의 실시예가 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허출원을 참조하여 아래에 추가로 기술된다.
일 실시예에서, 약물 제형은 고체 형태이다. 또 다른 실시예실시예에서, 약물 제형은 반-고체 형태, 예컨대 유탁액 또는 현탁액; 겔 또는 페이스트이다. 예를 들어, 약물 제형은 매우 점성인 유탁액 또는 현탁액일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 고체 형태는 달리 지시되지 않으면, 반-고체 형태를 포함한다. 일 실시예에서, 약물 제형은 액체 형태이다.
약물은 저 용해도 약물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저 용해도(low solubility)"는 37 ℃의 물에서 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 용해도를 가지는 약물을 지칭한다. 다른 실시예에서, 약물은 고 용해도 약물이다. 본 명세서에서 사용된 용어 "고 용해도(high solubility)"는 37 ℃의 물에서 약 10 mg/mL 초과의 용해도를 가지는 약물을 지칭한다. 예를 들어, 특정한 약물 제형의 대략적인 용해도는 다음과 같다: 트로스피움 클로라이드: 500 mg/mL; 리도카인 HCl: 680 mg/mL; 리도카인 염기: 8 mg/mL, 젬시타빈 HCl: 80 mg/mL; 젬시타빈 염기: 15 mg/mL; 옥시부티닌 HCl: 50 mg/mL; 옥시부티닌 염기: 0.012 mg/mL; 및 톨테로딘 타트레이트: 12 mg/mL.
일 실시예에서, 약물 전달 장치는 신장암 또는 요로암, 예컨대 방광암 및 전립선암을 치료하기 위하여 사용된다. 사용될 수 있는 약물은 항증식제, 세포독성제, 화학요법제 또는 이들의 조합을 포함한다. 요로암의 치료를 위하여 적절할 수 있는 약물의 대표적인 예는 바실러스 칼메트 게랭(BCG) 백신, 도세탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 발루비신, 젬시타빈, 미코박테리아 세포벽-DNA 복합체(MCC), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 티오테파, 미토마이신(예를 들어, 미토마이신 C), 플루오로우라실, 류프롤리드, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론, 플루타미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(즉, SERM, 예컨대 타목시펜), 보툴리늄 독소 및 시클로포스파미드를 포함한다. 약물은 단일클론 항체, TNF 억제제, 항-루킨 등을 포함할 수 있다. 약물은 또한 면역조절제, 이미퀴모드 또는 또 다른 TLR7 작용제를 비롯하여, 예컨대 TLR 작용제일 수 있다. 약물은 또한 카이네이즈 억제제, 예컨대 특히 섬유모세포 성장인자 수용체-3(FGFR3)-선택성 티로신 카이네이즈 억제제, 포스파티딜이노시톨 3 카이네이즈(PI3K) 억제제 또는 미토겐-활성화 단백질 카이네이즈(MAPK) 억제제 또는 이들의 조합일 수 있다. 다른 예는 셀레콕십, 엘로티닙, 제피티닙, 파클리탁셀, 폴레페논 E, 발루비신, 네오카지노스타틴, 아파지쿠온, 벨리노스타트, 인제놀 메부테이트, 유로시딘(MCC), 프록시니움(VB 4845), BC 819(BioCancell Therapeutics), 키홀 림페트 헤모시아닌, LOR 2040(Lorus Therapeutics), 유로칸산, OGX 427(OncoGenex), 및 SCH 721015(Schering-Plough)을 포함한다. 약물 치료는 암 조직을 표적으로 하는 종래의 방사선 또는 외과적 치료와 결합될 수 있다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기술된 장치는 마취제, 진통제 및 이들의 조합으로 로딩된다. 마취제는 아미노아미드, 아미노에스테르 또는 이들의 조합일 수 있다. 아미노아미드 또는 아미드-종류 마취제의 대표적인 예는 아르티카인, 부피바카인, 카르티카인, 신초카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인을 포함한다. 아미노에스테르 또는 에스테르-종류 마취제의 대표적인 예는 아밀로카인, 벤조카인, 부타카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인, 헥실카인, 랄로카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 오르토카인, 피페로카인, 프로카인, 프로파라카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 리소카인 및 테트라카인을 포함한다. 이들 마취제는 전형적으로 약염기이며 수용성이 되도록 염, 예컨대 하이드로클로라이드 염으로서 제형화될 수 있지만, 마취제가 유리 염기 또는 수화물 형태로도 사용될 수 있다. 다른 마취제, 예컨대 론토카인이 또한 사용될 수 있다. 약물은 또한 옥시부티닌 또는 프로피베린과 같이, 마취효과를 나타내는 항무스카린 화합물일 수 있다. 약물은 또한 본 명세서에 기술된 다른 약물을 단독으로 또는 국소 마취제와 조합으로 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 진통제는 오피오이드를 포함한다. 오피오이드 작용제의 대표적인 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르필, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르베타돈, 날로핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 벤타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리타미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 술펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 및 혼합물을 포함한다. 다른 오피오이드 약물, 예컨대 뮤, 카파, 델타 및 통각 오피오이드 수용체 작용제가 고려된다.
다른 적절한 통증 완화제의 대표적인 예는 살리실알콜, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 아세타미노펜, 아세틸살리실산, 플루페니살, 이부프로펜, 인도프로펜, 인도메타신 및 나프로센과 같은 약제를 포함한다.
특정 실시예에서, 약물 전달 장치는 간질성 방광염, 방사선 방광염, 고통 방광 증후군, 전립선염, 요도염, 수술후 통증 및 신장결석과 같은 염증성 병태를 치료하기 위하여 사용된다. 이러한 병태를 위한 특정 약물의 비제한적 예는 리도카인, 글리코사미노글리칸(예, 콘드로이틴 설페이트, 설로덱시드), 펜토산 폴리설페이트 소듐(PPS), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 옥시부티닌, 미토마이신 C, 헤파린, 플라복세이트, 케토롤락, 사이클로스포린 또는 이들의 조합을 포함한다. 신장결석을 위하여, 통증 치료하고 및/또는 신장결석의 용해를 촉진시키는 약물(들)이 선택될 수 있다.
IC의 치료에서 사용될 수 있는 약물의 다른 비제한적 예는 타네주맙과 같은 신경 성장 인자 단일클론 항체(MAB) 길항제, 및 PD-299685또는 가베펜틴과 같은 칼슘 채널 알파-2-델타 조절제를 포함한다. 증거는, 외인성으로 전달된 방광에 NGF가 방광 과활성을 유도하고 분리된 방광 구심성 뉴런의 흥분성을 증가시키기 때문에 방광이 신경 성장 인자(NGF)를 국소적으로 발현시킴을 제안한다 (Nature Rev Neurosci 2008; 9:453-66). 따라서, NGF에 대한 MAB 또는 다른 제제를 기재된 전달 장치를 사용하여 국소적으로 전달하여, 치료적 효능에 필요한 총 용량을 현저하게 감소시키는 것이 유리할 것이다. 증거는 또한 전압-감응성 칼슘 채널의 알파-2-델타 유닛의, 예컨대 가바펜틴과의 결합이, 섬유근육통과 같은 신경병성 통증 질환의 치료에 효과적일 수 있음 및 IC와 신경병성 통증 질환 사이에 공통적인 메커니즘이 존재할 수 있음을 암시한다 (Tech Urol . 2001 Mar, 7(1):47-49 참조). 따라서,칼슘 채널 알파-2-델타 조절제, 예컨대 PD-299685나 가베펜틴을 기재된 전달 장치를 사용하여 국소적으로 전달하여, IC의 치료에서 용량-관련 전신 독성을 최소화시키는 것이 유리할 것이다.
다른 방광암 치료는, 작은 분자 예컨대 아파지쿠온, 아드리아마이신, AD-32, 독소루비신, 도세탁셀, 에피루비신, 젬시타빈, HTI-286(헤미아스텔린 유사체), 이다루비신, γ-리놀렌산, 미토잔트론, 메글루민 및 티오테파; 거대분자, 예컨대, EGF-덱스트란, HPC-독소루비신, IL-12, IFN-a2b, IFN-γ, α-락트알부민, p53 아데노벡터, TNFα; 병용, 예컨대, 에피루비신 + BCG, IFN + 파마루비신, 독소루비신 + 5-FU(경구), BCG + IFN, 및 백일해 독소 + 방광절제; 활성화된 세포, 예컨대 대식세표 및 T 세포; 방광내 주입제, 예컨대, IL-2 및 독소루비신; 화학 감작제, 예컨대, BCG + 항섬유소용해제(파라메틸벤조산 또는 아미노카프로산) 및 독소루비신 + 베라파밀; 진단제/영상제, 예컨대, 헥실아미노레불리네이트, 5-아미노레불린산, 요오드데옥시우리딘, HMFG1 Mab+Tc99m; 및 국소 독성 관리를 위한 약제, 예컨대, 포르말린(출혈방광염)을 포함한다.
약물 전달 장치는, 예를 들어, 절박요실금 및 신경성 요실금, 그뿐만 아니라 방광삼각염을 포함하여, 요실금, 빈뇨, 또는 요절박을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 약물은 항콜린제, 항연축제, 항무스카린제, β-2-작용제, 알파 아드레날린성 약물, 항경련제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 세로토닌 흡수 억제제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제, 및 근육이완제를 포함한다. 요실금 치료를 위한 적절한 약물의 대표적인 예는 옥시부티닌, S-옥시부티닌, 에메프로늄, 베라파밀, 이미프라민, 플라복세이트, 아트로핀, 프로판텔린, 톨테로딘, 로시베린, 클렌부테롤, 다리페나신, 테로딜린, 트로스퓸, 히오스시아민, 프로피베린, 데스모프레신, 바미카미드, 클리디늄, 브로마이드, 디시클로민 HCl, 글리코피롤레이트 아미노알코올 에스테르, 이프라트로퓸 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 메트스코폴아민 브로마이드, 스코폴아민 히드로브로마이드, 이오트로퓸 브로마이드, 페소테로딘 푸마레이트, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), 란페리손 (Nippon Kayaku Co., Japan), 이나페리손, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), ZD-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), 및 스틸로늄 아이오다이드이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방광내 약물 전달 장치는 방광, 전립선, 신장 및 요도에 관련된 감염을 치료하기 위하여 사용된다. 항생제, 항균제, 항진균제, 항원충제, 방부제, 항바이러스제 및 다른 항감염제가 그러한 감염의 치료를 위하여 투여될 수 있다. 감염의 치료를 위한 약물의 대표적인 예는 미토마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 메탄아민, 니트로푸란토인, 암피실린, 아목시실린, 나프실린, 트리메토프림, 설폰아미드 트리메토프림설파메톡사졸, 에리스로마이신, 독시사이클린, 메트로니다졸, 테트라사이클린, 카나마이신, 페니실린, 세팔로스포린 및 아미노글리코사이드를 포함한다.
다른 실시예에서, 약물 전달 장치는 방광 또는 자궁과 같은 비뇨생식기 부위의 섬유증을 치료하기 위하여 사용된다. 섬유증의 치료를 위한 약물의 대표적인 예는 펜톡스필린(잔틴 유사체), 항TNF, 항TGF 약제, GnRH 유사체, 외인성 프로게스틴, 항프로게스틴, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 다나졸 및 NSAID를 포함한다.
이식가능 약물 전달 장치는 또한 강직성 또는 이완성 신경성 방광을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 신경성 방광의 치료에 사용되는 약물의 대표적인 예는 진통제 또는 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 아르티카인 및 로피바카인; 항콜린성제; 항무스카린제, 예컨대 옥시부티닌 또는 프로피베린; 바닐로이드, 예컨대 캡사이신 또는 레시니페라톡신; 항무스카린제, 예컨대 M3 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChRs)에 작용하는 항무스카린제; GABAB 작용제를 포함하는 진경제, 예컨대 바클로펜; 보툴리눔 톡신; 캡사이신; 알파-아드레날린 길항제; 항경련제; 세레토닌 재흡수 저해제, 예컨대 아미트립틸린; 및 신경 성장인자 길항제를 포함한다. 다양한 실시예에서, 약물은 Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004)에 기술된 바와 같이, 방광 구심에 작용하는 것 또는 원심성 콜린성 전달에 작용하는 것일 수 있다.
일 실시예에서, 약물은 신경성 배뇨근 과활성 및/또는 저 순응성 배뇨근으로 인한 실금의 치료에 알려진 것으로부터 선택된다. 이러한 유형의 약물의 예는 방광 이완 약물(예를 들어, 옥시부티닌 (탁월한 근육 이완 활성과 국소 마취 활성을 가지는 항무스카린제), 프로피베린, 임프라트로프리움, 티오트피움, 트로스피우, 테로딜린, 톨네로딘, 프로판텔린, 옥시펜사이클리민, 플라복세이트 및 삼환계 항우울제); 방광과 요도의 신경교통을 차단하기 위한 약물 (예를 들어, 바닐로이드(캡사이신, 레시니페라톡신), 보툴리눔-A 독소); 또는 배뇨근 수축강도, 배뇨반사, 배뇨괄약근 협동장애(예를 들어 GABAb 작용제(바클로펜), 벤조디아제핀)를 조절하는 약물을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 약물은 신경성 괄약근 기능부전으로 인한 실금의 치료에 알려진 것으로부터 선택된다. 이러한 약물의 예는 알파 아드레날린 작용제, 에스트로겐, 베타-아드레날린 작용제, 삼환계 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 약물은 방광 비움을 촉진하는 것으로 알려진 것(예, 알파 아드레날린 길항제(펜톨아민) 또는 콜린성제제)으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 약물은 항콜린성 약물(예를 들어, 디시클로민), 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 베라파밀) 트로판 알칼로이드(예를 들어, 아트로핀, 스코폴라민), 노시셉틴/오르파닌 FQ, 및 베탄콜(예를 들어, m3 무스카린 작용제, 콜린 에스테르)로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 약물은 스테로이드, 예컨대 트리암시놀론, 부데소니드, 또는 프레드니솔론이다.
특정 실시예에서, 약물은 리도카인, 젬시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 옥시부티닌, 또는 미토마이신 C이다.
기타 장치 특징
본 명세서에 기술된 장치는 이식 또는 회수 시술의 일부로서 진료의에 의한 장치의 검출 또는 영상화(예를 들어, X-선 조영 또는 투시에 의함)를 용이하게 하는 방사선-비투과 부분 또는 구조를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 하우징은 방사선-비투과 충전 재료, 예컨대 바륨 설페이트 또는 당해 분야에 공지인 또 다른 방사선-비투과 재료를 포함하는 재료로 구축된다. 일부 하우징은 방사선-비투과 충전재, 예컨대 바륨 설페이트 또는 또 다른 적절한 재료를 하우징을 형성하는 재료의 가공 동안 혼합하여 방사선-비투과로 만들어질 수 있다. 방사선-비투과 재료는 유지 골격을 포함하는 실시예에서 유지 골격과 연관될 수 있다. 초음파 조영 또는 투시가 생체내 장치 조영을 위하여 사용될 수 있다.
이식가능 약물 전달 장치의 하우징은, 예를 들어 고체 약물 유닛로부터의 약물 제형의 방출에 이어 비-재흡수성 장치 본체의 제거를 위한 회수 특징부, 예컨대 스트링, 루프, 또는 체강으로부터의 장치의 제거를 용이하게 하는 다른 구조물을 추가로 포함할 수 있다. 한 경우에, 장치는 요도를 통하여 장치를 당길수 있는 스트링을 사용하여 방광으로부터 제거될 수 있다. 장치는 회수 특징부에 의하여 장치를 카테터 또는 방광경의 내강 또는 요도로 당길 때 비교적 좁거나 선형인 형상을 취하도록 구성될 수 있다.
약물 전달 방법
본 명세서에 개시된 장치 및 방법은 남성 또는 여성, 성인 또는 어린이를 막론하고 인간에게 사용하기 위하여, 또는 동물에게 사용하기 위하여, 예컨대 수의학 또는 축산 적용을 위하여 개조될 수 있다. 따라서, 용어 "환자"는 인간 또는 다른 포유동물 대상을 지칭할 수 있다.
특정 실시예에서, 제어된 약물 방출을 환자에게 제공하는 방법은 다음 단계를 포함하고 (i) 환자에게 약물 전달 장치를 배치하는 단계, 장치는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강을 포함함, 및 (ii) 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의하여 약물 저장소 내강으로부터 약물이 방출되는 단계, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성이다.
일 실시예에서, 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이거나, 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성한다. 예를 들어, 장치는 본 명세서에 기술된 임의의 특징부 또는 특징부의 조합을 포함할 수 있다.
장치는 비-외과적으로 이식될 수 있고, 이식 시술이 종결된 후 수일, 수주, 수개월 또는 그 이상 동안 약물을 전달할 수 있다. 일 실시예에서, 환자에게 약물 전달 장치를 이식하는 것은 장치를 배치 기구에 의하여 환자의 체강 또는 내강에 삽입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 장치는 신체의 자연적인 내강, 예컨대 요도에 위치하는 배치 기구, 예컨대 카테터 또는 방광경을 통하여, 또는 체강, 예컨대 방광에 배치될 수 있다. 배치 기구는 전형적으로 신체 내강으로부터 제거되는 반면 약물 전달 장치는 규정된 치료 기간 동안 방광 또는 다른 체강에 잔류한다.
장치는, 일부 실시예에서, 독립적인 시술로 또는 또 다른 비뇨기과적 또는 기타 시술 또는 수술과 함께, 다른 시술 이전, 동안 또는 이후에 환자의 방광에 배치될 수 있다. 장치는 수술전후에(peri-operatively), 수술후에(post-operatively), 또는 양자 모두에 치료 또는 예방을 위하여 국소적 및/또는 지역적 조직에 전달되는 하나 이상의 약물을 방출할 수 있다.
한 예에서, 장치는 약물 전달 장치를 배치 기구에 통과시키고 장치를 배치 기구로부터 신체로 방출시켜 이식된다. 장치가 방광과 같은 체강에 배치되는 경우에, 장치가 배치 기구로부터 강으로 빠져나가면, 장치가 유지 형상, 예컨대 팽창된 또는 고위의 프로파일 형상을 취한다. 배치 기구는 임의의 적절한 내강 장치, 예컨대 카테터, 예를 들어, 요도 카테터, 또는 방광경일 수 있다. 이러한 용어는 달리 명백하게 지시되지 않으면 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 배치 기구는 상용으로 입수가능한 장치 또는 본 발명의 약물 전달 장치를 위하여 특수하게 개조된 장치일 수 있다. 일 실시예에서, 환자에게 약물 전달 장치를 배치하는 것은 (i) 장치를 상대적으로 곧은 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; (ii) 환자의 요도를 통하여 장치를 삽입하는 단계; 및 (iii) 방광 내에서 장치를 유지하기에 적절한 유지 형상을 취하도록 장치를 환자의 방광에 방출하는 단계를 포함한다.
약물 전달 장치는 예를 들어 약물 전달 장치가 방광의 일부가 되면서 기구의 내강을 빠져나올 때까지, 소침 또는 윤활제 또는 다른 유체의 흐름에 의해 추진되어 배치 기구를 통과할 수 있다. 따라서, 장치는 성인이든 어린이든 치료가 필요한 남자 또는 여자 인간 환자의 방광에 이식될 수 있다.
생체내 배치되면, 장치는 차후 하나 이상의 병태의 치료를 위한 하나 이상의 약물을, 배치 부위의 하나 이상의 조직에 국소적으로 및/또는 배치 부위로부터 멀리 떨어진 다른 조직에 지역적으로 방출할 수 있다. 방출은 제어될 수 있으며 장기간에 걸쳐 약물을 유효량으로 방출할 수 있다. 이후 장치는 제거되거나, 재흡수되거나, 배설되거나, 이들의 어떤 조합일 수 있다. 특정 실시예에서, 장치는 사전결정된 기간, 예컨대 2주, 3주, 4주, 한달 또는 그 이상 약물을 방출하며 방광 내에서 체류할 수 있다.
이식되면, 장치는 원하는 사전결정된 기간에 걸쳐 원하는 양의 약물을 연장되거나 연속적이거나 간헐적이거나 또는 주기적으로 제공할 수 있다. 실시예에서, 장치는 원하는 용량의 약물을 장기간, 예컨대 12 시간, 24 시간, 5 일, 7 일, 10 일, 14 일, 또는 20, 25, 30, 45, 60, 또는 90 일, 또는 그 이상에 걸쳐 전달할 수 있다. 전달 속도 및 약물 투여량은 전달될 약물 및 치료될 질병 또는 병태에 따라 선택될 수 있다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36 시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7 일에 걸쳐 본질적으로 0차이다.
특정 실시예에서, 장치로부터의 약물 용출은 장치 내 약물 용해에 이어서 일어난다. 체액은 장치에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화하고, 그 이후 용해된 약물이 장치로부터 확산된다. 예를 들어, 장치가 방광에 이식되는 경우에 약물이 소변과 접촉하면 가용화될 수 있다. 일 실시예에서, 장치로부터의 약물 방출은 제2 벽 구조물, 또는 제1 및 제2 벽 구조물 양자 모두를 통하여 흡수된 물로써 약물이 가용화되는 것을 포함한다.
장치는 간질성 방광염, 방사선 방광염, 골반 통증, 방광 염증, 과활동성 방광 증후군, 방광암, 신경성 방광, 신경성 또는 비-신경성 방광-괄약근 기능부전, 감염, 수술 후 통증 또는 기타 방광으로 전달된 약물로 치료가 가능한 질병, 질환 및 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 장치는 방광에 국소적으로 또는 방광 근처의 다른 부위에 지역적으로 약물을 방출할 수 있다. 장치는 방광 기능, 예컨대 방광 용적, 순응도 및/또는 비억제 수축 빈도를 개선하거나, 방광 또는 다른 인근 영역의 통증 및 불편을 감소시키거나, 다른 효과를 가지거나, 이들의 조합인 약물을 전달할 수 있다. 방광-배치된 장치는 또한 치료학적 유효량의 하나 이상의 약물을 신체 내의 다른 비뇨생식 부위, 예컨대 신장, 요도, 요관, 음경, 고환, 정낭, 정관, 사정관, 전립선, 질, 자궁, 난소 또는 나팔관 등 또는 이들의 조합을 포함하는 신체의 비뇨기계 또는 생식기계 내의 다른 위치에 전달할 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 질환, 장애 및 병태 중에서 특히 신장결석 또는 섬유증, 발기장애의 치료에서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 장치는 다른 시간에 방출되는 두 가지 약물 페이로드를 가질 수 있다. 제1 페이로드는 상대적으로 신속한 방출에 적합화될 수 있는 한편, 제2 페이로드는 더욱 연속적인 방출에 적합화될 수 있다.
차후, 장치는 예컨대 장치가 비-재흡수성이거나 그렇지 않으면 제거될 필요가 있는 경우, 신체로부터 회수될 수 있다. 이러한 목적을 위한 회수 장치는 당해 분야에 공지이거나 특수 제작될 수 있다. 장치는 또한, 완전히 또는 부분적으로 생체침식성, 재흡수성, 또는 생체분해성이어서, 전체 장치가 재흡수되거나 장치가 예를 들어 배뇨 동안 방광으로부터의 배출을 위하여 충분하게 분해되므로, 회수가 불필요할 수 있다. 장치는 약물의 일부 또는 바람직하게는 약물의 대부분 또는 전부가 방출될 때까지, 회수 또는 재흡수되지 않을 수 있다. 필요한 경우, 새로운 약물-로딩된 장치가 회수와 동일한 시술 동안 또는 그 이후에 차후 이식될 수 있다.
본 발명은 다음의 비제한적 실시예를 참조하여 더욱 이해될 수 있다.
실시예 1
Tecophilic™ 필름으로 형성되고 젬시타빈 (GEM)으로 로딩된 파우치를 약물 투과에 대하여 시험관내 테스트했다. 이러한 파우치에 대한 감마 조사의 효과를 또한 검토했다.
파우치는 0.5 mm의 두께를 가지는 HP-93A-100 및 HP-60D-60 필름(Lubrizol에 의하여 제공된 필름)으로 만들어졌다 (http://www.lubrizol.com/Medical/Products/Tecophilic.html). 이러한 열가소성 폴리우레탄(TPU)은 생체적합성 및 건조 수지의 중량의 100% 까지의 평형 수분 함량을 흡수하는 능력, 그뿐만 아니라 다른 특성에 대하여 선택되었다. 사용된 필름 재료의 재료 특성이 아래 표 1에 주어진다.
ASTM HP-60D-60 HP-93A100
듀로미터 (쇼어 경도) D2240 41D 83A
비중 D792 1.15 1.13
굴곡 모듈러스 (psi) D790 4000 2900
최대 인장강도 (psi) D412
건조 8300 2200
습윤 3100 1400
최대 연신율 D412
건조 500 1040
습윤 300 620
수분 흡수 (%) 60 100
표 1: Tecophilic™ HP-93A-100 및 HP-60D-60 필름 재료 특성
각각의 파우치는 2 필름으로 만들어졌고, 이는 각각의 파우치에 다음과 같이 제형화된 젬시타빈 HCl 또는 염기의 단일 알약을 로딩한 후 각각의 파우치의 모든 네 가장자리에서 열-밀봉되었다:
(1) 젬시타빈 HCl: 89% GEM HCl, 10% Isomalt, 1% Lubritab (수불용성), 또는
(2) 젬시타빈 염기: 90% GEM 염기, 5% PEG 8k, 5% PVP.
파우치의 일부를 감마 조사했다 (25 kGy). 이후 파우치를 37 ℃의 21 mL DI 수에 넣었다. 그 이후, 각각의 시점에, 5x 역전, 1 mL 샘플을 취하고 이어서 1mL DI 수를 재충전했다.
방출된 약물의 누적량(mg FBE 또는 유리 염기 당량으로 표현됨) 및 퍼센트양이 도 13-24에 도시된다. 결과는 젬시타빈이, HCl 또는 염기 형태로, 0.5 mm Tecophilic™ 필름을 투과했음을 나타낸다. HP-60D-60(더 높은 듀로미터)보다 HP-93A-100(더 낮은 듀로미터)으로써 더 빠른 방출이 관찰되었다. 젬시타빈 HCl(더 높은 용해도)이 젬시타빈 염기(더 낮은 용해도)보다 더 빨리 방출되었다. 감마 로부터의 부정적인 영향이 관찰되지 않았다.
실시예 1A
각각이 1 젬시타빈 (GEM) HCl 알약 및 4 유레아 알약으로 로딩됨을 제외하고 실시예 1에서와 같이 구성된 파우치를 만들었다. 이후 파우치를 37 ℃의 21 mL DI 수에 넣었다. 그 이후, 각각의 시점에, 5x 역전, 1 mL 샘플을 취하고 이어서 1mL DI 수를 재충전했다.
샘플로부터 방출된 약물 및 유레아의 퍼센트양이 아래 표 2-4에 나타난다. 결과는 젬시타빈 및 유레아가 하루에 0.5 mm Tecophilic™ 필름을 투과했음을 나타낸다. HP-60D-60(더 높은 듀로미터)보다 HP-93A-100(더 낮은 듀로미터)으로써 더 빠른 방출이 관찰되었다.
샘플 GEM FBE (mg) 유레아 (mg) 밀봉 면적 (cm x cm)
HP-60D-60 (1) 21 129 1.7 x 2.6
HP-60D-60 (2) 20 129 1.6 x 2.5
HP-93A-100 (1) 21 134 1.6 x 2.9
HP-93A-100 (2) 22 120 1.5 x 2.7
표 2: 샘플 조성
샘플 2 시간 1 일 2 일
HP-60D-60 (1) 0 95 96
HP-60D-60 (2) 0 92 96
HP-93A-100 (1) 1 91 92
HP-93A-100 (2) 4 93 94
표 3: 다양한 시간에 방출된 퍼센트양 젬시타빈 (%)
샘플 2 시간 1 일 2 일
HP-60D-60 (1) 13 99 100
HP-60D-60 (2) 12 99 100
HP-93A-100 (1) 61 98 99
HP-93A-100 (2) 62 99 99
표 4: 다양한 시간에 방출된 퍼센트양 유레아 (%)
실시예 1B
정사각형(0.5 인치 x 0.5 in)의 0.020"의 두께를 가지는 HP-93A-100 및 HP-60D-60 필름(Lubrizol에 의하여 제공된 필름)을 절단하고 37 ℃의 50 mL DI 수에 넣었다. 필름의 수분 흡수를 측정하기 위하여, 각각의 필름의 질량을 T = 0에 그리고 T = 1 일에 다시 측정했다. 수분 흡수로 인한 필름 면적 증가를 측정하기 위하여, 각각의 필름의 면적을 또한 T = 0 그리고 다시 T = 1 일에 측정했다. 결과가 아래 표 5에 나타난다. HP-93A-100(더 높은 듀로미터)은 HP-60D-60(더 높은 듀로미터)보다 질량 및 수-팽윤이 증가하거나, 면적이 확대되는 것으로 관찰되었다.
샘플 건조 질량 (mg) 습윤 질량 (mg) 질량 증가 % 건조 면적 (cm2) 습윤 면적 (cm2) 면적 증가 %
HP-93A-100 (1) 89 162 82 1.6 2.6 64
HP-93A-100 (2) 88 160 82 1.6 2.6 64
HP-60D-60(1) 80 117 46 1.6 2.0 25
HP-60D-60(2) 91 135 49 1.6 2.0 25
표 5: 건조 및 습윤 샘플의 질량 및 면적 측정
실시예 2
MED-4750 (Nusil)으로 만들어진 실리콘 튜브는 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께의 치수를 가졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 젬시타빈 HCl 정제를 대략 380 mg의 총 젬시타빈 HCl 페이로드로써 실리콘 튜브에 로딩했다. 알약핵심부의 각각의 말단은 HP-60D-60(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)로 만들어진 0.5 mm 두께 원반을 가졌다. 원반의 직경이 도 25에 나타난다. 원반은 실리콘 튜브 ID에 비하여 큰 크기였고, 따라서 이들이 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 실리콘 튜브 중의 각각의 장치의 레이아웃은 다음과 같았다: 원반 - 알약 - 원반. 시험관내 방출 실험을 위하여 세 개의 장치를 만들고 37 ℃의 탈이온수에 넣었다. 결과가 도 25에 나타난다. Y-축은 젬시타빈 방출 속도를 나타내고, 단위는 일당 mg FBE (유리 염기 당량)이다.
실시예 3
MED-4750 (Nusil)으로 만들어진 실리콘 튜브는 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께의 치수를 가졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 젬시타빈 HCl 알약을 대략 200 mg의 총 젬시타빈 HCl 페이로드로써 실리콘 튜브에 로딩했다. 각각의 장치는 알약 핵심부의 각각의 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가졌다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 또한, MED-4780 (Nusil)으로 만들어지고 각각의 원반 옆에 위치한 실리콘 와셔가 존재했고, 실리콘 접착제 (MED3-4213)가 와셔 주위에 원반의 외부를 향한 이동을 안정화시키기 위하여 도포되었다. 실리콘 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다. 실리콘 튜브 중의 각각의 장치의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 와셔 - 원반 - 알약 - 원반 - 실리콘 와셔. 시험관내 방출 실험을 위하여 여섯 개의 장치를 만들고 37 ℃의 탈이온수에 넣었다. 이들을 두 그룹으로 나누었다. 한 그룹에서, 배출 병은 다른 그룹('고정식'으로 표지)과 대조적으로 회전자에서 4 rpm으로 회전되었다 ('회전식'으로 표지). 결과가 도 26에 나타난다. 아래 나타나는 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (각각의 그룹에 대하여 n=3). Y-축은 젬시타빈 방출 속도를 나타내고, 단위는 일당 mg FBE (유리 염기 당량)이다.
실시예 4
MED-4750 (Nusil)으로 만들어진 실리콘 튜브는 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께의 치수를 가졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 젬시타빈 HCl 알약을 대략 97 mg의 총 젬시타빈 HCl 페이로드로써 실리콘 튜브에 로딩했다. 장치는 약물 핵심부의 하나에 HP-93A-100 (Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가졌고 다른 말단은 실리콘 접착제에 의하여 밀봉되었다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 또한, 원반의 양 측면에 위치한 폴리이미드 와셔가 존재했다. 폴리이미드 와셔의 치수는 2.67 mm ID, 0.064 mm 벽, 및 대략 1-2 mm 길이였다. 내부 와셔는 알약으로 채워져 원반이 최초에 알약과 접촉했다. 실리콘 튜브 중의 각각의 장치의 레이아웃은 다음과 같았다: 폴리이미드 외부 와셔 - 원반 - 폴리이미드 내부 와셔 - 알약 - 밀봉됨. 시험관내 방출 실험을 위하여 세 개의 장치를 만들고 37 ℃의 탈이온수에 넣었다. 결과가 도 27에 나타난다. 아래 나타나는 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (n=3). Y-축은 젬시타빈 방출 속도를 나타내고, 단위는 일당 mg FBE (유리 염기 당량)이다.
실시예 5
테스트된 셋의 실험 그룹이 존재했다: 1) 회전자에서 4 rpm으로 회전되는 방출 병을 가지는 하나의 모듈 장치 ('회전식'), 2) 회전되는 병이 없는 하나의 모듈 장치 ('고정식') 및 3) 회전되는 병이 없는 넷의 모듈 장치 ('고정식'). 각각의 모듈은 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께으 치수를 가지는, MED-4750 (Nusil)로 만들어진 실리콘 튜브로 이루어진다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 젬시타빈 HCl 알약을 실리콘 튜브에 로딩했고 각각의 모듈은 대략 190 mg의 총 젬시타빈 HCl 페이로드를 가졌다. 알약 제형은 90% 젬시타빈 HCl, 5% PVP, 2.5% Neusilin, 및 2.5% 마그네슘 스테아레이트였다. 각각의 모듈은 알약 약물 핵심부의 각각의 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가졌다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 각각의 모듈은 MED-4780 (Nusil)로 만들어지고 각각의 원반 옆에 위치된 실리콘 외부 와셔를 가졌고, 실리콘 접착제 (MED3-4213)가 와셔 주위에 원반의 외부를 향한 이동을 안정화시키기 위하여 도포되었다. 실리콘 외부 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다. 추가로, 각각의 모듈은 2.67 mm ID, 0.064 mm 벽, 및 대략 4 mm 길이를 가지는 폴리이미드 내부 와셔를 가진다. 내부 와셔는 알약으로 채워져 원반이 최초에 알약과 접촉했다. 실리콘 튜브 중의 각각의 모듈의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 외부 와셔 - 원반 - 폴리이미드 내부 와셔 - 알약 - 폴리이미드 내부 와셔 - 원반 - 실리콘 외부 와셔.
방출된 약물의 누적량 및 퍼센트양, 그뿐만 아니라 약물 방출 속도가 도 28-31에 나타난다: 하나의 모듈 장치 (고정식), 하나의 모듈 장치 (회전식), 및 넷의 모듈 장치 (고정식) (각각의 그룹당 n=3). 도 31에서, 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이고 Y-축은 젬시타빈 방출 속도를 나타내며, 단위는 일당 mg FBE (유리 염기 당량)이다. 일부 오차 막대는 기호보다 더 작다. 방출 매질 비-교반 그룹 및 교반 그룹(고정식 대 회전식) 사이에 젬시타빈 방출 속도의 현저한 차이가 존재하지 않았다. 또한, 4-모듈 장치의 젬시타빈 방출 속도가 1-모듈 장치보다 대략 4 배 더 높았다.
실시예 6
젬시타빈 HCl을 넷의 모듈 장치에서 테스트했다. 각각의 모듈은 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께으 치수를 가지는, MED-4750 (Nusil)로 만들어진 실리콘 튜브로 이루어졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 알약을 실리콘 튜브에 로딩했다. 알약 제형은 90% 젬시타빈 HCl, 5% PVP, 2.5% Neusilin, 및 2.5% 마그네슘 스테아레이트였다. 넷의 모듈 장치에 로딩된 알약 질량은 대략 800 mg이었다. 실리콘 튜브는 도 5A에서와 같이 0.51 mm ID 및 0.20 mm 벽을 가지는 추가적인 내강을 가졌고 니티놀 유지 골격이 내강에 삽입되었다. 각각의 모듈은 알약 약물 중심의 양쪽 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가졌다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다.
각각의 모듈은 MED-4780 (Nusil)로 만들어지고 원반 옆에 위치된 내부 및 외부 실리콘 와셔를 가졌고, 실리콘 접착제가 와셔 주위에 이를 실리콘 튜브에 고정시키기 위하여 도포되었다. 실리콘 외부 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD 및 길이의 치수를 가졌고, 실리콘 내부 와셔는 각각 대략 1.58 mm, 2.77 mm, 및 2 mm의 ID, OD 및 길이의 치수를 가졌다. 실리콘 튜브 중의 각각의 모듈의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 외부 와셔 - 원반- 실리콘 내부 와셔 - 알약 - 실리콘 내부 와셔 - 원반 - 실리콘 외부 와셔.
세 유닛(R204-4 내지 6)을 사용한 시험관내 방출 실험을 37 ℃에서 수행했다. 방출 매질은 탈이온수였고, 시점 샘플을 14 일에 걸쳐 수집했다. 방출된 약물의 누적량 및 샘플의 소변 농도를 측정했다. 결과가 도 32에 나타난다. 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (n=3). 일부 오차 막대는 기호보다 더 작다.
동일한 설계를 가지는 장치를 셋의 괴팅겐 미니피그를 사용하여생체내 테스트했다. 각각의 장치는 방광경에 의하여 비-수술적으로 요도를 통하여 각각의 동물의 방광으로 삽입되었다. 젬시타빈에 더하여 2',2'-디플루오로-2'-데옥시유리딘 (dFdU), 이의 최종 대사물의 소변 농도를, 8 일 기간에 걸쳐 측정했다.
결과가 도 33에 나타난다. 8 일 연구 이후, 각각의 장치는 방광경 및 겸자에 의하여 비-수술적으로 요도를 통하여 제거되었다.
실시예 7
트로스피움 클로라이드를 단일 모듈 장치에서 테스트했다. 모듈은 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께으 치수를 가지는, MED-4750 (Nusil)로 만들어진 실리콘 튜브로 이루어졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 트로스피움 알약을 실리콘 튜브에 로딩했다. 알약 제형은 어떠한 부형제도 없는 트로스피움 클로라이드였고, 각각의 모듈에 로딩된 알약 질량은 대략 330 mg이었으며 알약 핵심부 길이는 5 cm 길이였다. 실리콘 튜브는 0.51 mm ID 및 0.20 mm 벽을 가지는 추가적인 내강을 가졌고 니티놀 유지 골격이 내강에 삽입되었다. 각각의 모듈은 알약 핵심부의 한 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가지는 한편 다른 말단은 실리콘 접착제에 의하여 밀봉되었다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 각각의 모듈은, MED-4780 (Nusil)으로 만들어지고 각각의 원반 옆에 위치된 실리콘 와셔를 가졌고, 실리콘 접착제가 와셔 주위에 도포되었다. 실리콘 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다. 실리콘 튜브 중의 각각의 모듈의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 와셔 - 원반 - 알약 - 밀봉됨.
세 유닛을 사용한 시험관내 방출 실험을 37 ℃에서 수행했다. 방출 매질은 0일부터 14일까지 pH 4.5의 150 mM 암모늄 아세테이트 버퍼였다. 이후, 14일부터 21일까지, L104-1 내지 L104-3의 각각의 유닛을 다양한 pH 및 오스몰농도: 각각 pH 8 및 1000 mmol/kg, pH 4 및 450 mmol/kg, 및 pH 8 및 450 mmol/kg를 가지는 인공 소변 중 하나에 옮겼다. 그 다음, 21일부터, 모든 유닛에 대하여 방출 매질이 pH 4.5의 150 mM 암모늄 아세테이트 버퍼로 되돌아갔다. 방출된 약물의 누적량이 도 34에 나타난다.
실시예 8
트로스피움 클로라이드를 단일 모듈 장치에서 테스트했다. 모듈은 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께으 치수를 가지는, MED-4750 (Nusil)로 만들어진 실리콘 튜브로 이루어졌다. 2.6 mm OD를 가지는 다중 트로스피움 알약을 실리콘 튜브에 로딩했다. 알약 제형은 트로스피움 클로라이드 (80.75% w/w), Plasdone K-29/32 (4.25% w/w), PROSOLV SMCC 50 (14.0% w/w), 및 마그네슘 스테아레이트 (1% w/w)였고, 각각의 모듈에 로딩된 알약 질량은 대략 900 mg이었으며, 알약 핵심부 길이는 14 cm 길이였다. 실리콘 튜브는 0.51 mm ID 및 0.20 mm 벽을 가지는 추가적인 내강을 가졌고 니티놀 유지 골격이 내강에 삽입되었다. 각각의 모듈은 알약 핵심부의 한 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가지는 한편 다른 말단은 실리콘 접착제에 의하여 밀봉되었다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 맞추어졌다. 각각의 모듈은, MED-4780 (Nusil)으로 만들어지고 각각의 원반 옆에 위치된 실리콘 와셔를 가졌고, 실리콘 접착제가 와셔 주위에 이를 고정시키기 위하여 도포되었다. 실리콘 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다. 실리콘 튜브 중의 각각의 모듈의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 와셔 - 원반 - 알약 - 밀봉됨.
시험관내 방출 실험을 37 ℃에서 수행했고, 방출 매질은 pH 4.5의 150 mM 암모늄 아세테이트 버퍼였으며, 샘플을 3 개월 기간에 걸쳐 수집했다. 방출 매질은 2주마다 새로운 것으로 교환되었다. 결과가 도 35에 주어진다. 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (n=3). 일부 오차 막대는 기호보다 더 작다.
실시예 9
리도카인 HCl을 단일 모듈 시스템에서 테스트했다. 모듈은 2.64 mm ID 및 0.20 mm 벽 두께의치수를 가지는, MED-4750 (Nusil)로 만들어진 실리콘 튜브로 이루어졌다. 2.64 mm OD를 가지는 다중 리도카인 HCl 알약을 실리콘 튜브에 로딩했다. 알약 제형은 리도카인 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 (89.5% w/w), Plasdone K-29/32 (2.5% w/w), 및 Polyglykol 8000 PF (8.0% w/w)였고, 각각의 모듈에 로딩된 알약 질량은 대략 320 mg이었으며, 알약 핵심부 길이는 5 cm 길이였다. 각각의 모듈은 알약 핵심부의 한 말단에 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)으로 만들어진 원반을 가지는 한편 다른 말단은 실리콘 접착제에 의하여 밀봉되었다. 각각의 원반의 치수는 대략 0.5 mm 두께 및 3.0 mm OD였다. 원반의 OD (3.0 mm)는 실리콘 튜브 ID (2.64 mm)보다 컸고, 따라서 원반이 실리콘 튜브에 마찰적으로 끼워맞춤되었다. 각각의 모듈은, MED-4780 (Nusil)으로 만들어지고 각각의 원반 옆에 위치된 실리콘 와셔를 가졌고, 실리콘 접착제가 와셔 주위에 이를 고정시키기 위하여 도포되었다. 실리콘 와셔는 각각 대략 2.5 mm, 3.2 mm, 및 2 mm의 ID, OD, 및 길이의 치수를 가졌다. 실리콘 튜브 중의 각각의 모듈의 레이아웃은 다음과 같았다: 실리콘 와셔 - 원반 - 알약 - 밀봉됨.
시험관내 방출 실험을 37 ℃의 탈이온수에서 수행했고, 샘플을 8 일 기간에 걸쳐 수집했다. 결과가 도 36에 주어진다. 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (n=2). 일부 오차 막대는 기호보다 더 작다.
실시예 10
리도카인 HCl을 다음 레이아웃을 가지는 측면-홀 장치에서 테스트했다: 두 개의 홀을 가지는 내부 실리콘 튜브 - 친수성 고분자 밴드 - 두 개의 홀을 가지는 외부 실리콘 슬리브. 내부 실리콘 튜브는 MED-4750 (Nusil)로 만들어지고, 1.52 mm ID, 0.2 mm 벽의 치수를 가졌으며, 리도카인 알약을 수용했다. 알약의 제형은 리도카인 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 (89.5% w/w), Plasdone K-29/32 (2.5% w/w), 및 Polyglykol 8000 PF (8.0% w/w)였다. 로딩된 알약 질량은 대략 105 mg이었고 알약 핵심부 길이는 5 cm였다. 두 홀은 대략 1.2 mm 직경을 가졌고, 내부 실리콘 튜브 및 외부 실리콘 슬리브 모두를 손으로 천공하여 생성되었다. 천공된 두 홀은 서로 맞은편에 위치했다. 친수성 고분자 밴드는 HP-93A-100(Tecophilic™ 열가소성 폴리우레탄)로 만들어지고 2.64 mm OD, 0.2 mm 벽 및 1 cm 길이를 가졌다. 외부 실리콘 슬리브는 3.05 mm ID, 0.2 mm 벽, 및 2 cm 길이를 가졌다. 실리콘 접착제를 내부 실리콘 튜브와 외부 실리콘 슬리브 사이에 도포했다. 내부 실리콘 튜브 및 외부 실리콘 슬리브의 홀을 정렬시켰다.
시험관내 방출 실험을 37 ℃의 탈이온수에서 수행했고, 샘플을 7 일 기간에 걸쳐 수집했다. 결과가 도 37에 주어진다. 각각의 오차 막대는 평균 주위의 표준편차이다 (n=2). 일부 오차 막대는 기호보다 더 작다.
본 명세서에 인용된 간행물 및 간행물의 인용을 위한 자료들은 구체적으로 참조로 포함된다. 본 명세서에 기술된 방법 및 장치의 변형 및 변경이 전술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형 및 변경은 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 있도록 의도된다.
100 : 이식가능 약물 전달 장치
102 : 하우징
104 : 1 벽 구조물
106 : 제2 벽 구조물
108 : 약물
109 : 알약
110 : 외부 와셔
112 : 내부 와셔
406 : 원반
408 : 알약
409 : 알약
410 : 외부 와셔
412 : 내부 와셔
413 : 홈
504 : 제1 벽 구조물
506 : 원반
512 : 내부 와셔
604 : 실린더형 튜브
606 : 원반
608 : 알약
610 : 외부 와셔
620 : 하우징 삽입물
704 : 실린더형 튜브
706 : 원반
708 : 알약
712 : 내부 와셔
720 : 하우징 삽입물
800 : 약물 전달 장치
804 : 실린더형 튜브
806 : 원반
809 : 알약
808 : 알약
810 : 외부 와셔
812 : 내부 와셔
904 : 제1 벽 구조물
906 : 제2 벽 구조물
908 : 약물 제형
1004 : 제1 벽 구조물
1005 : 슬리브
1006 : 제2 벽 구조물
1104 : 제1 벽 구조물
1106 : 제2 벽 구조물
1108 : 알약
1204 : 제1 벽 구조물
1206 : 제2 벽 구조물

Claims (21)

  1. 이식가능 약물 전달 장치에 있어서,
    제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강; 및
    약물 저장소 내강에 수용된 약물을 가지는 하우징, 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성임;
    여기서,
    (i) 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이거나,
    (ii) 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성함,
    을 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    장치는 방광내 삽입 및 유지를 위하여 구성되는 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    장치는 환자의 요도를 통한 환자의 방광으로의 삽입에 적절한 상대적으로 곧은 형상 및 방광 내에 장치를 유지시키기에 적절한 유지 형상 간에 탄성적으로 변형가능한 장치.
  4. 제3항에 있어서,
    유지 골격 내강 및 그 안에 배치된 유지 골격을 추가로 포함하는 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    제1 벽 구조물은 실리콘을 포함하는 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    제2 벽 구조물은 열가소성 폴리우레탄을 포함하는 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이며 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 내강에 안정화된 원반 형태인 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    원반은 내부 와셔와 외부 와셔 사이에 샌드위치화되는 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성하고 제1 및 제2 벽 구조물은 공압출 공정에서 형성되는 장치.
  10. 제1항에 있어서,
    약물은 하나 이상의 고체 약물 유닛의 형태인 장치.
  11. 제1항에 있어서,
    약물은 저 용해도 약물인 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    약물은 고 용해도 약물인 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    약물은 리도카인, 젬시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 옥시부티닌, 또는 미토마이신 C를 포함하는 장치.
  14. 제어된 약물 방출을 환자에게 제공하는 방법에 있어서,
    환자에게 약물 전달 장치를 배치하는 단계, 장치는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물에 의하여 구획된 폐쇄된 약물 저장소 내강을 포함함; 및
    제2 벽 구조물을 통한 확산에 의하여 약물 저장소 내강으로부터 약물이 방출되는 단계, 기서 제1 벽 구조물은 약물에 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 투과성임;
    여기서,
    (i) 제1 벽 구조물은 실린더형 튜브이고 제2 벽 구조물은 실린더형 튜브의 적어도 하나의 말단에 놓인 말단 벽이거나,
    (ii) 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물은 서로 인접하고 함께 실린더형 튜브를 형성함,
    을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    환자에게 약물 전달 장치를 이식하는 것이 장치를 배치 기구에 의하여 환자의 체강 또는 내강에 삽입하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    환자에게 약물 전달 장치를 배치하는 단계에 있어서
    장치를 상대적으로 곧은 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계;
    환자의 요도를 통하여 장치를 삽입하는 단계; 및
    방광 내에서 장치를 유지하기에 적절한 유지 형상을 취하도록 장치를 환자의 방광에 방출하는 단계;
    를 포함하는 방법
  17. 제14항에 있어서,
    약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36 시간에 걸쳐 0차인 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7 일에 걸쳐 본질적으로 0차인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    약물은 리도카인, 젬시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 옥시부티닌, 또는 미토마이신 C를 포함하는 방법.
  20. 제14항에 있어서,
    약물 방출은 제2 벽 구조물 또는 제1 및 제2 벽 구조물 양자 모두를 통하여 흡수된 물로써 약물이 가용화되는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    약물은 하나 이상의 고체 약물 유닛의 형태인 방법.
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