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KR20150118195A - 티오트로피움 함유 조성물을 포함하는 흡입기 - Google Patents

티오트로피움 함유 조성물을 포함하는 흡입기 Download PDF

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KR20150118195A
KR20150118195A KR1020157026810A KR20157026810A KR20150118195A KR 20150118195 A KR20150118195 A KR 20150118195A KR 1020157026810 A KR1020157026810 A KR 1020157026810A KR 20157026810 A KR20157026810 A KR 20157026810A KR 20150118195 A KR20150118195 A KR 20150118195A
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KR
South Korea
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inhaler
canister
thiotropium
hfa
formulation
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KR1020157026810A
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English (en)
Inventor
시안-밍 젱
데릭 펜런
Original Assignee
테바 브랜디드 파마슈티컬 프로덕츠 알앤디, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 캐니스터를 포함하는 가압된 정량 흡입기에 관한 것이며, 여기서 캐니스터는 티오트로피움 염과 HFA 추진제를 포함하는 제제를 포함하고, 흡입기는 흡입 구동 흡입기이다.

Description

티오트로피움 함유 조성물을 포함하는 흡입기{AN INHALER COMPRISING A TIOTROPIUM-CONTAINING-COMPOSITION}
본 발명은 흡입기 더 구체적으로는 티오트로피움의 폐내 투여용 흡입기에 관한 것이다.
티오트로피움은 항콜린제이며 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)이 있는 환자의 증상을 완화시키는 기관지 확장제 유지 요법으로서 권고된다. 티오트로피움은 흡입용 흡입 분말 또는 용액의 형태로 Spiriva®로서 시판되고 있다.
티오트로피움은 사차 암모늄 양이온을 함유하며 전형적으로 하기 구조를 가진 브롬화 염으로서 사용된다:
Figure pat00001
항콜린제는 아세틸콜린의 기관지 수축 작용을 감소시키는 활성 약학 제제이다. 항콜린 약물은 전형적으로 2 유형의 아세틸콜린 수용체: 무스카린 아세틸콜린 수용체상에 작동하는 항무스카린제와 니코틴 아세틸콜린 수용체상에 작동하는 항니코틴제 중 하나의 가역적 경쟁 억제제이다. 티오트로피움은 항무스카린제의 일예이다. 이것은 기관지 평활근육 조직에서 M1-M3 아형의 무스카린 수용체를 차단한다. M1 및 M3 수용체는 기관지 수축에 영향을 주지만, M2 수용체는 아세틸콜린의 방출을 억제하며 따라서 피드백(feedback) 억제를 제공한다. 따라서 비선택적 항무스카린제에 의한 M2 수용체의 차단으로 아세틸콜린 방출 증가를 유발할 수 있으며, 이는 다른 무스카린 수용체의 봉쇄를 극복할 수 있다. 티오트로피움은 M1 및 M3 수용체에서보다 M2 수용체에서 더 신속히 해리되며 따라서 기관지 수축에 영향을 주는 수용체에 대한 선택적 길항성이 있다(즉 이것은 동적 선택성을 나타낸다).
따라서 티오트로피움은 지속성의, 특정 무스카린 수용체 길항제이다. 티오트로피움의 고효능과 느린 수용체 해리는 COPD가 있는 환자의 중요하고 지속성인 기관지 확장과 관련되어 있다. 수용체로부터 이러한 극히 느린 해리는 36 시간 초과의 반감기를 제공한다. 비교하여, 이전의 이용가능한 길항제, 예컨대 아트로핀과 이프라트로피움은 M1-M3 수용체를 차단하는 비선택적 무스카린 길항제이다. 티오트로피움의 더 지속적인 활성으로 티오트로피움 브로마이드가 1일 1회 투여될 수 있다는 효과를 가지며, 반면에 말하자면 이프라트로피움(Atrovent®)은 1일 4회 투여를 필요로 한다(참조 M.C. Durham "Tiotropium (Spiriva): a once-daily inhaled anticholinergic medication for chronic obstructive pulmonary disease" BU C Proceedings, 2004,17, 366-373 및 S.I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802).
고효능과 지속적인 작용 기간으로 티오트로피움이 매우 효과적인 기관지 확장제로 되지만, 티오트로피움이 부주의로 눈에 전달되는 경우 바람직하지 못한 부작용의 상당한 위험을 지닌다. 티오트로피움이 특정 위험을 나타내는 이유는 무스카린 수용체가 눈에서 여러가지 중요한 생리적 과정을 조절한다는 것이다. 특히, 눈에 국소 전달되면 동공 확장(산동) 및, 일부 일예에서, 조절 마비(모양체근 마비)를 초래할 수 있다.
이러한 단점은 널리 보고된 바 있다. 문헌[S.I. Rennard, The Lancet, 2004, 364, 791-802]에서는 티오트로피움의 긴 반감기(36 시간 초과)를 논의하고 있고 796쪽에서 "눈에 직접 분무되는 경우 국소 작용이 일어날 수 있다"고 경고하고 있다. 문헌[The Nurse's Drug Handbook, Tenth Edition, Ed. A. Sibley, Jones & Bartlett Learning, 2011]에서는 티오트로피움이 부주의로 눈에 투여되는 경우 산동과 모양체근 마비의 위험을 언급하고 있다. 현재 시판되는 상업 제품, Spiriva® HandiHaler®에 대한 제품 특성의 요약(SmPC)에서는 "환자는 그들의 눈에 약물 분말이 들어가는 것을 피하도록 주의해야 한다. 환자들은 이것이 결막 충혈과 각막 부종 유래 적안과 관련하여 협우각 녹내장의 침강 또는 악화, 안통 또는 안불편, 일시적인 시야 번짐, 시각 광륜(visual halos) 또는 착색 영상(coloured image)을 초래할 수 있다고 권고되고 있다."고 경고하고 있다. 유사한 경고는 소프트-미스트(soft-mist) Spiriva® Respimat® 제품에 대해 제시되고 있다.
눈에 부주의한 투여의 가장 중요한 위험은 가압된 정량 흡입기(pMDI)의 사용으로 나타난다. pMDI는 응급실 외부에서 약제의 폐내 투여를 위한 가장 바람직한 수단이다. 전형적으로 환자 순응도는 환자들이 사용하기 더 용이하다는 경향이 있으므로 pMDI가 더 크다. 더구나, DPI와 소프트-미스트 흡입기는 분말화 활성 성분의 단지 소량 부분이 실제로 폐에 흡입된다는 단점에 시달린다. 그러나, pMDI는 눈에 약제의 우발적인 전달을 유발하는 가장 잘 예상되는 형태의 전달 장치이다.
시판 중인 2종의 제품은 흡입기가 가압되지 않으므로 눈에 우발적 전달되기 쉽지 않은 건조 분말 흡입기(HandiHaler®), 및 눈에 부주의하게 스프레이될 pMDI 보다 가능성이 적은 저압 미스트를 생성하는 소프트-미스트 흡입기(Respimat®)라는 사실은 주목할 만하다.
더구나, 문헌[Anticholinergic Agents in the Upper and Lower Airway, Ed. S.L Spector, Marcel Dekker, Inc., 2005]에서는 "눈 접촉을 보호하는데 중요할 것이지만, 임상적으로 유용한 용량에서 부작용은 문제가 없는 듯하며; 정량 흡입기가 아닌 건조 분말 흡입기 형성이 가장 적합할 수 있다."고 37쪽에서 티오트로피움의 논의로 설명하고 있다.
따라서, 티오트로피움 염의 전달을 위해 pMDI를 사용하는데 대해 타당한 기술적 이유가 있다. 따라서, 눈에 부주의한 전달 위험이 없이 티오트로피움 염을 폐에 투여하기 위한 효과적인 수단에 대한 필요성이 본 기술에서 남는다.
따라서, 본 발명은 캐니스터를 포함하는 가압된 정량 흡입기를 제공하며, 여기서 캐니스터는 티오트로피움 염과 HFA 추진제를 포함하는 제제를 함유하고, 흡입기는 흡입 구동 흡입기이다.
따라서, 흡입 구동 흡입기(또한 호흡 구동 흡입기로서 알려짐)를 사용함으로써, 눈에 부주의한 투여에 대한 상당한 위험 없이 가압된 추진제 시스템을 사용하여 투여 이점을 얻을 수 있다.
본 발명을 첨부 도면과 관련하여 기재할 것이다:
도 1은 본 발명에 따른 흡입 구동 흡입기의 단면도를 보여주며;
도 2는 도 1에 도시한 흡입기에 사용하는 다이어프램(diaphragm)의 확대도를 보여주며;
도 3은 (a) 구동 전 및 (b) 구동 상태의 위치에서 다이어프램의 확대도를 보여준다.
흡입기
표준 pMDI는 본 기술에 잘 알려져 있다(참조예, Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton 및 T. Jones, VCH Publishers, 1987, pages 87-88, 또는 Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, page 476 et seq.). pMDI는 전형적으로 마우스피스를 갖는 액추에이터 하우징에 위치한 약제 함유 캐니스터를 갖는다. 캐니스터는 통상적으로 미터링 밸브 어셈블리(metering valve assembly)를 지닌 크림핑된(crimped) 덮개를 갖는 알루미늄 컵으로 형성되어 있다. 미터링 밸브 어셈블리에는 액추에이터 하우징에 밀어 맞춤(push fit)으로서 스템 블록(stem block)에 삽입되는 돌출 밸브 스템이 구비되어 있다.
구동시키기 위해, 사용자는 캐니스터의 밀폐 단부에 압축력을 가한다. 미터링 밸브 어셈블리의 내부 부품은 장치를 작동시키는데 전형적으로 15 내지 30 N(통상 약 20 N)의 압축력이 필요하도록 스피링 장전된다. 이러한 압축력에 대응하여, 캐니스터는 약 2 내지 4 mm 달라지는 양으로 밸브 스템에 관해 축방향으로 운동한다. 이정도의 축방향 운동은 미터링 밸브를 작동시키고 제제의 계량된 양이 밸브 스템을 통해 방출되게 하는데 충분하다. 그 후 이것은 스템 블록의 분배 노즐 내 오리피스를 통해 마우스피스로 방출된다. 이 지점에서 장치의 마우스피스를 통해 흡입하는 사용자는 따라서 활성 성분의 용량을 받을 것이다.
흡입 구동 흡입기는 유사한 원리로 작동되지만, 흡입 작용으로 사용자가 압축력을 캐니스터에 수동으로 적용해야 하지 않으면서 흡입기를 구동한다. 적합한 호흡 구동 흡입기는 본 기술에서 알려져 있다(참조예, WO 제92/09323호, GB 제2 264 238호 및 WO 제01/93933호).
도 1은 한 단부에 마우스피스 섹션(405)과 다른 단부에 공기 유입구(420)를 수용하는 말단 캡(407)이 있는, 단면이 일반적으로 실린더형인 본체(400)를 갖는 흡입기를 보여준다. 일반적으로 실린더 형상의 공지된 형태인 에어로졸 분배 캐니스터(25)는 흡입기 본체 내에 수용된다. 에어로졸 분배 캐니스터는 에어로졸 분배 밸브(도시 안됨)를 포함하는 스템(40)을 갖는다. 보어(15)는 에어로졸 분배 캐니스터(25)의 스템(40)에 공기 밀봉을 형성하도록 되어 있다. 숄더(45)는 스템(40)의 위치를 한정하고 찾아내어, 차례로 에어로졸 분배 캐니스터(25)를 본체(400)의 위치에 설치한다. 통로(50)는 보어(15)로부터 연장되어, 분배 노즐(55)과 서로 연결되도록 숄더(45)로부터 이어진다.
분배 캐니스터의 반대쪽 단부는 본체(400)와 유사 단면의 슬리브(420) 내에 포함된다. 슬리브(420)와 본체(400) 둘 다의 종축은 일반적으로 동축이다. 슬리브는 본체 내벽과 느슨한 미끄럼 접촉 상태에 있으며 슬리브를 지나 본체에 공기의 자유 통행을 허용하도록 그 벽에 여러 개의 턱(rebated) 그루브(430)를 포함할 수 있다. 현재 기재될 바와 같이, 슬리브(420)는 본체(400)의 상단에 관련하여 수용된 다이어프램(440)과 연결에 의해 대신 수용될 수 있다. 따라서, 슬리브(420)는 본체 상단에서 효과적으로 매달려 있다.
강성 디스크상 섹션(441), 가요성 일반 실린더형 벽 섹션(445) 및 더 강성인 커넥터 섹션(447)을 포함하는 예를 들어 성형된 가요성 다이어프램(440)(도 2에 단독으로 도시됨)의 한 단부는 예를 들어 스냅 피팅(snap-fitting)에 의해 슬리브 중 특별 목적으로 제작된 그루브(450) 주위에 맞춰진다. 다이어프램 상의 추가 성형 립(470)은 압축 스프링(460)의 한 단부를 위한 꼭끼워 맞춤(snug fit)을 제공한다. 따라서 압축 스프링이 위치하고 슬리브 상에 자유롭게 작용한다. 압축 스프링의 다른 단부는 본체(400)의 상단 섹션에 수용된 대부분 실린더형 플렌지된 삽입체(480) 중 환상 숄더(481)에 의해 위치한다. 이 삽입체는 가요성 다이어프램(440)의 디스크상 섹션(441)이 스냅 피팅되는 그루브(490)를 포함한다.
다이어프램 커넥터 섹션(447)과 내부 슬리브 그루브(450) 사이의 조인트는 공기 밀봉되게 배치되며 흡입기의 정지 위치에서 두 표면이 아주 근접하고, 그들 사이에 에워싸인 공간이 매우 작도록 슬리브(422)의 상단 표면의 형태가 다이어프램의 내부 형태에 일치하도록 배치된다.
실린더형 삽입체(480)는 흡입기의 본체로 맞춰진 말단 캡(407)에 의해 대신 보유된다. 이는 공기 유입구 슬롯(420)과 다이어프램의 강성 부분(441) 사이에 챔버(590)를 형성한다. 공기가 공기 유입구 슬롯(420)에서 마우스피스(405)로 통과할 수 있도록 1 이상의 공기 통로(580)가 챔버에 구비된다. 다이어프램의 강성 디스크상 섹션(441)은 또한 삽입체(480)에 피봇 연결된 베인(550)에 수용된 밸브 실(플랩)(540)에 의해 통상 커버되는 소밸브 포트(495)를 포함한다.
베인(550)은 그의 정지 위치에서, 그의 정지 위치로부터 공기 유입구와 마우스피스 사이의 압력 강하에 의해 이동할 수 있도록 공기 유입구(420)와 마우스피스에 연결되는 공기 통로(580) 사이의 챔버(590)를 분할한다. 구동 위치로 베인의 이동시 밸브 실(플랩)(540)은 밸브 포트(495)를 개방하도록 충분히 이동된다(베인(550)은 약간의 스프링 굴곡, 중량 또는 도시 안된 자석에 의해 폐쇄되어 편향될 수 있다).
도 1에 도시된 바와 같이, 피봇(500)을 갖는 본체의 단부는 피봇에서 작동하는 먼지 캡(510)과 일체로 캠(520)을 수용하는데 적합한 오목부를 갖는다. 오목부는 본체(400)의 내벽에 성형된 유사 통로와 연결되는 통로를 추가로 포함한다. 내부 슬리브(420)의 하부 에지로부터 연장되는 캠 종동부(530)는 먼지 캡이 밀폐 위치에 있을 때 내부 슬리브가 캠 종동부에 의해 강제로 그의 최상 위치로 되도록 캠에 동작한다.
먼지 캡이 그의 개방 위치로 회전할 경우 캠 프로파일은 캠 종동부가 흡입기의 구동을 가능하게 하는데 충분한 양에 의해 자유롭게 하방으로 되어 있다.
먼지 캡(510)이 폐쇄되는 그의 정지 위치에서, 캠 종동부(530)는 다이어프램(440)과 내부 슬리브의 상부 표면(422) 사이에 갇힌 둘러싸인 공간이 최소이고 스프링(460)이 압축되도록 그의 최상 위치에서 내부 슬리브(420)를 제지한다. 밸브 포트(495)는 밸브 실(플랩)(540)에 의해 폐쇄되며 슬리브(420)는 따라서 적재되지 않는 에어로졸 캔(25)의 상단에서 떨어져 있다.
먼지 캡은 캠 종동부(530)를 양 AA 정도 낙하시키는 내장 캠(520)을 회전시켜 개방된다. 내부 슬리브는 스프링(460)의 작동 하에 강제로 하방으로 되게 한다. 내부 슬리브는 하방으로 이동할 때 다이어프램(440)과 슬리브 사이의 둘러싸인 부피는 AA 이하인, 직선 당량 A'A' 만큼 증가된다. 밸브 포트(495)가 폐쇄되므로 이는 공간(600)에서 저압 부피 또는 거의 진공을 생성한다(도 2). 둘러싸인 부피(600)와 대기압 사이의 압력 차이의 효과는 내부 슬리브가 스프링의 동작에 저항하는 경향이 있도록 되어 있다. 내부 슬리브가 하방으로 이동함에 따라 이것은 에어로졸 캔(25)에 접촉하고 에어로졸 밸브의 압축을 시작한다(도시 안됨).
내부 슬리브의 하방 운동은 스프링(460)에서의 압축력과 압력차와 에어로졸 밸브의 압축에 의해 생성된 저항력 사이의 힘의 균형이 존재할 때까지 계속될 것이다. 흡입기의 기하 구조는 이러한 균형이 에어로졸 밸브가 그것을 구동하도록 충분히 압축되기 전에 일어나도록 배치된다.
전형적인 에어로졸은 구동하는데 약 20 N의 힘을 필요로 한다. 스프링(460)은 따라서 더 큰 힘, 바람직하게는 10% 내지 50% 더 큰 힘을 제공해야 한다.
또한 스프링 힘이 압력 차에 의해 내부 슬리브 상에 생성된 저항력에 의해 균형이 있도록, 내부 슬리브가 에어로졸 캔을 접촉하기 전에 힘의 균형이 일어나도록 배치될 수 있다.
마우스피스(405)를 통해 환자에 의한 흡입시, 한 단부쪽으로 피봇되는 베인(550) 전반에 걸쳐 소압력 차이가 생성된다. 압력 차이에 의해 베인이 정지 위치로부터 구동 위치로 이동하도록 한다. 베인과 챔버(590)에서 공기 통로(580)의 디자인은 구동 위치에서 공기가 공기 유입구(420)로부터 환자에게 자유롭게 흐를 수 있도록 되어 있다.
베인(550)의 이동으로 밸브 실(플랩)(540)이 밸브 포트(495)로서 밀봉 위치 밖으로 이동되게 한다. 밸브 포트를 개방하면 둘러싸인 공간이 대기압에 도달하도록 다이어프램과 내부 슬리브 사이의 갭(600)으로 공기가 들어 오게 한다. 이는 슬리브(420)와 캐니스터(25)에 작동하는 힘의 불균형을 야기시킨다. 따라서 슬리브와 캐니스터는 스프링(460)에 의해 강제로 하방으로 되게 하여 분배 노즐(55)을 통해 그리고 환자가 숨을 들이 쉴 때와 동시에 마우스피스로 약제의 계량된 용량을 방출시킨다. 따라서 환자는 계량된 용량의 약제와 함께 공기를 흡입한다.
환자에 의해 용량의 흡입 후, 먼지 캡(510)은 그의 폐쇄 위치로 복귀한다. 이는 캠(520)을 회전시키고 캠 종동부(530)가 강제로 상방으로 되게 한다. 이는 차례로 이것을 상방으로 이동하는 내부 슬리브(420)에 작동하여 스프링(460)을 압축하고 다이어프램과 내부 슬리브 상부 표면(422) 사이의 갭(600)을 폐쇄한다. 이는 밸브 실(플랩)(540)을 올리는 밸브 포트(495)를 통해 빠져 나오는 둘러싸인 공간(600) 밖으로 강제로 나오게 한다. 밸브 실(플랩)이 그의 폐쇄 위치로 단지 가볍게 편향되므로 둘러싸인 공간 밖으로 기류에 대한 저항이 거의 존재하지 않는다. 에어로졸 캔은 그 자신의 에어로졸 밸브 스프링의 작용 하에 정지 위치로 자유롭게 복귀한다.
사용시 환자는 에어로졸 분배 캐니스터를 본체로 적재한다. 에어로졸 캐니스터는 본체(400), 예를 들어 라인 I-I 주위에 굵은 나사 스크류를 구비함으로써 적재될 수 있다. 본체(400)의 부분에서 나사를 풀 때, 에어로졸이 삽입될 수 있다. 그 후 본체(400)는 캔의 상단 위에 내부 슬리브를 위치시키는 것으로 바뀔 수 있으며, 흡입기는 사용 준비 중이다. 이전에 기재한 바와 같이, 흡입기는 봉입 유닛으로서 제작될 수 있다.
흡입기에 사용자 또는 흡입기에 조절된 기류를 제공하는 수단이 구비될 수 있다. 따라서 흡기류가 미러 설정한 수준, 예를 들어 분 당 30 내지 50 리터 보다 큰 경우 소리를 내는 음파 장치, 예를 들어 리드(reed)가 구비될 수 있다. 음파 장치를 마우스피스(95) 내에 또는 공기 유입구(420) 아래에 위치시킬 수 있다. 생성된 소리는 환자에게 더 낮은 속도로 호흡하도록 경고한다.
흡입기에 또한 규정된 특정 기류 속도, 예를 들어 분 당 10 내지 30 리터 아래에서 작동하지 않을 수단이 구비될 수 있다. 일 실시형태에서 베인(550 또는 110)은, 이것이 그의 구동 위치로 이동하고 밸브 실을 개방할 수 있게 하기 위해 규정된 최소 기류가 필요하도록 스프링에 의해 편향될 것이다.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 흡입기는 캐니스터로부터 제제의 계량된 용량을 방출하도록 캐니스터의 내부 밸브를 구동할 수 있는 프리로드(preload)를 적용하기 위한 탄성적으로 변형가능한 부재(460), 에어로졸 밸브(40)의 구동을 방지할 수 있는 공기 저항력을 적용하기 위한 기구(440, 495, 540) 및 프리로드가 에어로졸 밸브(40)를 구동가능하게 하고 제제의 계량된 용량이 분배가능하게 하는 공기 저항력을 방출할 수 있는 흡입 구동 방출 장치(540)를 포함한다.
흡입기의 본체는 바람직하게는 플라스틱 예컨대 폴리프로필렌, 아세탈 또는 성형 폴리스트린으로부터 제조된자. 그러나 금속 또는 또다른 적합한 물질로부터 제조될 수 있다.
제제
본 발명의 제제는 현탁액 제제 또는 용액 제제일 수 있다.
티오트로피움 염은 일반적으로 임의의 추가 부형제 없이 HFA 추진제에 불용성이므로, 티오트로피움 염은 현탁액 제제를 형성할 것이다. 본 발명에서 사용하는데 적합한 현탁액 제제는 미국 출원 제2004/018153호에 제시되어 있다. 이 문헌에서는 현탁액으로서 제제화된 HFA 134a 또는 227 내 티오트로피움 브로마이드 일수화물을 개시하고 있다. 제제는 임의로 현탁앨을 안정화하는 다른 부형제, 예컨대 계면활성제를 함유한다. 적합한 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 마이바셋(Myvacet) 9-45, 마이바셋 9-08, 이소프로필미리스테이트, 올레산, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, Brij, 에틸 올레에이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 세틸알코올, 세틸피리디늄 클로라이드 또는 이들의 조합을 함유한다.
비교하여, 용액 제제는 단일의 균일상이다. 따라서 티오트로피움 염은 추진제에 용해되며 전형적으로 공용매는 활성 성분을 녹이도록 존재한다. 활성 성분이 추진제 시스템에 용해될 때. 이 수단은 pMDI 분배 노즐 오리피스의 잠재적 폐색, 현탁된 입자의 물리적 불안정성 및 계면활성제와 같은 현탁재를 사용하는 조건과 같은 문제점을 방지한다. 용액 제제는 또한 제조하기가 더 용이하다.
용액 제제는 계면활성제(현탁액 제제에서 활성 성분의 현탁 입자를 안정화시키는데 사용됨)의 존재를 필요로 하지 않는다. 따라서, 계면활성제를 제제에 첨가할 필요가 없으며 따라서 본 발명의 용액 제제는 바람직하게는 실질적으로 계면활성제를 포함하지 않는다(예를 들어, 용액 제제는 제제의 총중량을 기준으로 하여 계면활성제를 0.0001 중량% 미만으로 함유한다).
본 발명의 용액 제제는 바람직하게는 추가로 제1 공용매, 더 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 에탄올은 바람직하게는 USP에 따른 무수 에탄올이다. 에탄올은 바람직하게는 제제의 총중량을 기준으로 하여 12-20 중량%, 더 바람직하게는 12-15 중량% 포함된다.
용액 제제는 또한 USP에 따른, 물, 바람직하게는 정제수를 함유할 수 있다. 물은 바람직하게는 제제의 총중량을 기준으로 하여 1.00 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.15-0.75 중량%, 가장 바람직하게는 0.30-0.60 중량% 존재한다.
용액 제제는 바람직하게는 추가로 무기산 또는 유기산을 포함한다. 산은 공용매(들)의 존재 하에 티오트로피움 염의 화학적 분해를 방지하는데 도움이 된다. 가장 바람직한 산은 시트르산, 바람직하게는 USP에 따른 무수 시트르산이다. 산의 양은 아마도 제제의 총중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 미만, 더 바람직하게는 0.05-0.10 중량%, 가장 바람직하게는 0.05-0.08 중량%이다.
성분 농도(% w/w) 농도(% w/w
티오트로피움 브로마이드 0.01107 0.01107
에탄올, 무수, EP 20.0 20.0
시트르산, EP 0.06 0.06
정제수, EP 0.50 0.50
글리세롤 EP 1.50 -
HFA 134a 77.93 79.43
총계 100.0 100.0
이들은 50 ㎕ 밸브로부터 구동 당 6.3 ㎍의 티오트로피움 브로마이드(밸브에서, ex-valve)로서 5.25 ㎍의 티오트로피움을 분배한다.
상기에 기재한 바와 같이, 흡입기의 구동시, 제제의 계량된 용량이 흡입기로부터 방출된다. 제제의 계량된 용량은 이것이 스템 블록의 분배 노즐의 오리피스를 통해 마우스피스로 따라서 환자에게 방출될 때 밸브 스템과 스템 블록을 통과한다. 방출시, 추진제는 신속히 증발하여 에탄올과 물의 소적에 용해된 활성 성분을 남기고 차례로 어느 정도 증발할 것이다. 소적의 입자 크기는 사용된 에탄올과 물의 정확한 양, 분배 노즐의 오리피스 크기, 스프레이 힘, 플룸(plume) 기하구조, 등을 포함하여, 여러가지 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 전형적으로, 소적은 직경이 5 마이크론 미만일 것이다. 일부 응용 분야에 대해, 소적 크기는 최적 폐 침착을 위해 아주 작을 것이다. 이러한 경우에, 제1 공용매 보다 비점이 높은 제2 공용매가 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 공용매는 에탄올일 수 있으며 제2 공용매는 글리세롤일 수 있다. 글리세롤은 에탄올 보다 휘발성이 적어서 구동시 적게 증발하며, 이에 의해 더 큰 소적을 제공한다('더 큰'이란 NGI에 의해 측정된 더 큰 공기역학 중앙 질량(mass median aerodynamic)을 갖는다는 것을 의미한다). 따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 용액 제제는 추가로 글리세롤을 포함한다.
본 발명은 일반적으로 티오트로피움 염에 적용될 수 있지만, 바람직하게는 본 제제는 가장 일반적으로 사용된 염이고 현재 시판되고 있는 염인 티오트로피움 브로마이드를 함유한다. 상기에 제시된 제제는 특히, 그러나 한정되지 않고서, 티오트로피움 염으로서 티오트로피움 브로마이드에 의한 사용을 위해 디자인되어 있다.
존재한 티오트로피움 염의 양은 특정 제품에 요구되는 티오트로피움의 용량에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 티오트로피움 염(바람직하게는 브로마이드)은 구동 당 티오트로피움 염기 2-10 ㎍(밸브에서)을 제공하는 양으로 존재한다. 즉, 이것이 밸브를 떠날 때 측정된 계량된 용량이 동일한 유리 염기의 양. 이는 0.00422-0.02110 중량%인 티오트로피움 브로마이드의 바람직한 양에 상응한다.
제제는 또한 히드로플루오로알칸(HFA) 추진제를 함유한다. 이러한 추진제는 본 기술에 잘 알려져 있다. 본 발명의 바람직한 HFA는 HFA 134a 및/또는 HFA 227이다. 바람직하게는 HFA 134a가 사용된다.

Claims (8)

  1. 캐니스터를 포함하는 가압된 정량 흡입기로서, 캐니스터는 티오트로피움 염, 유기산 및 HFA 추진제를 포함하는 용액 제제를 함유하고, 흡입기는 흡입 구동 흡입기인 가압된 정량 흡입기.
  2. 제1항에 있어서, 티오트로피움 염은 티오트로피움 브로마이드인 흡입기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, HFA 추진제는 HFA 134a 및/또는 HFA 227인 흡입기.
  4. 제1항에 있어서, 용액 제제는 추가로 제1 공용매를 포함하는 것인 흡입기.
  5. 제4항에 있어서, 용액 제제는 추가로 제1 공용매 보다 비점이 높은 제2 공용매를 포함하는 것인 흡입기.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 용액 제제는 티오트로피움 염, 에탄올, 물, 시트르산 및 HFA 134a을 포함하는 것인 흡입기.
  7. 제6항에 있어서, 용액 제제는 글리세롤을 더 포함하는 것인 흡입기.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캐니스터로부터 제제의 계량된 용량을 방출하도록 캐니스터의 내부 밸브를 구동할 수 있는 프리로드(preload)를 적용하기 위한 탄성적으로 변형가능한 부재, 에어로졸 밸브의 구동을 방지할 수 있는 공기 저항력을 적용하기 위한 기구 및 프리로드가 에어로졸 밸브를 구동가능하게 하고 제제의 계량된 용량이 분배가능하게 하는 공기 저항력을 방출할 수 있는 흡입 구동 방출 장치를 포함하는 것인 흡입기.
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