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KR20150095905A - Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체 - Google Patents

Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체 Download PDF

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KR20150095905A
KR20150095905A KR1020157019206A KR20157019206A KR20150095905A KR 20150095905 A KR20150095905 A KR 20150095905A KR 1020157019206 A KR1020157019206 A KR 1020157019206A KR 20157019206 A KR20157019206 A KR 20157019206A KR 20150095905 A KR20150095905 A KR 20150095905A
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KR1020157019206A
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쿠르트 힐퍼트
프랑시스 위블레
도르테 렌네베르크
지몬 슈탐
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 인돌 카르복사미드 유도체, 이의 제조 및 약학적 활성 화합물로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00042

[식 중, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 및 n 은 명세서에 정의된 바와 같음].

Description

Ｐ２Ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체 {INDOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS P2X7 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 (I) 의 인돌 카르복사미드 유도체 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 P2X7 수용체 길항제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
P2X7 수용체 (P2RX7) 는 세포외 뉴클레오티드, 특히 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 에 의해 활성화되는, P2X 이온성 수용체의 패밀리에 속한다. P2RX7 은 이를 활성화시키는데 요구되는 고 농도 (mM 범위) 의 ATP 및 연장되거나 또는 반복된 자극에 따라 대형 공극을 형성시키는 이의 능력으로, 기타 P2X 패밀리 멤버와 구별된다 (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 은 다수의 세포 유형에, 특히 염증 및 면역 과정에 관련된 것으로 공지된 세포 유형에 존재한다. 단핵구 및 미세아교세포의 지질다당류 (Lipopolysaccharide) S (LPS) 프라이밍 (priming) 후 ATP 자극이 P2RX7 매개 메카니즘을 통해 IL1β 및 IL18 을 포함하는 기타 패밀리 멤버의 국소 방출 및 프로세싱을 유도하는 것으로 밝혀진 바와 같이, 이는 말초 및 CNS 둘 모두에 관여하고 있다. 실제로, P2X7 수용체가 결핍된 마우스는 LPS 프라이밍 및 ATP 자극 후 IL1β 를 방출할 수 없으며, 이는 상기 경로에서의 이의 역할에 대한 추가의 증거로 제공된다 (Solle, M., Labasi, J. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). 또한, 단핵구, 대식세포 및 림프구로부터의 L-셀렉틴 박리 (shedding), 비만 세포에서의 탈과립 및 림프구에서의 아폽토시스 (apoptosis) 는 모두 P2RX7 자극과 관련이 있다. P2RX7 은 또한 표피 및 내피 세포 상에서 발현된다 (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 및 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-67). 이의 말초부에서의 역할 이외에, 이는 시냅스후 및/또는 시냅스전 중추 및 말초 뉴런 및 아교세포에 대한 이의 활성화를 통해 CNS 내 신경전달에 있어서 중요한 기능을 할 수 있다 (Deuchars, S. A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci. 2001, 21(18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). 제자리 (in situ) 혼성화를 사용하는 것으로 알려진 최근의 데이터는 P2X7 수용체 mRNA 가 래트 뇌 전반에 걸쳐 광범위하에 분포되어 있다는 것을 입증하였다. 구체적으로, 고 P2X7mRNA 발현 영역 중에서, 이상피질 (piriform cortex), 해마, 교핵 (pontine nuclei) 및 척수의 전각이 주목되고 있다 (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain. Res. 2008, 1194, 45-55). 따라서, 각종 질환 상태의 치료에서의 P2X7 이온 채널 차단제의 사용에 대한 치료적 근거가 존재한다. 이에는, 비제한적으로, 중추 신경계 관련 질환, 예컨대 뇌졸중 또는 손상 및 신경퇴행 및 신경염증 관련 질환, 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 축삭경화증, 수막염에 부가적으로 급성 척수 손상, 수면 장애, 기분 및 불안 장애 뿐 아니라, 만성 및 신경병증성 및 염증성 통증이 포함된다. 나아가, 비제한적으로, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 알레르기성 피부염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 과민반응성, 패혈성 쇼크, 기관지염, 사구체신염, 과민성 대장 질환, 피부 손상, 폐기종, 지대형 이영양증 유형 2B, 섬유증, 윤활막염 여드름 농포증 증후군, 죽상동맥경화증, 화상 손상, 척수 손상, 골형성과다증 골염, 크론병, 궤양성 대장염, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포 백혈병, 당뇨병, 외상, 수막염, 골다공증, 화상 손상, 허혈성 심장 질환, 및 정맥류 및 외상을 포함하는 말초 염증성 장애 및 자가면역 질환은, 모두 P2X7 채널의 관여가 연루되어 있는 경우이다. 또한, 최근의 보고서에는 P2RX7 과 만성, 염증성 및 신경병증성 통증간의 관련성이 제안되어 있다 (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. et al., Pains, 2005, 114(3), 386-96). 종합적으로, 이러한 발견은 신경 시냅스 전달 과정에서의 P2X7 수용체의 역할 및 이에 따라 신경병증성 통증을 치료하는 신규한 치료 도구로서의 P2X7 길항제에 대한 잠재적인 역할을 시사한다.
상기 내용을 고려해볼 때, 신경병증성 통증, 만성 염증성 통증, 염증 및 신경변성 병태를 치료하는데 유효하게 사용될 수 있는 P2X7 길항제에 대한 중요한 요구조건이 존재한다.
또한 P2X7 수용체 길항제인, 상이한 인돌 카르복사미드 유도체가 WO 2009/023623, WO 2009/108551 및 WO 2009/118175 에 개시되어 있다.
1) 본 발명은 화학식 (I) 의 인돌 카르복사미드 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; -NHR11; -N(CH3)2; -CN; -CONH2; (C1-C4)알콕시-카르보닐; (C1-C4)알킬아미노-카르보닐; 아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 헤테로아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내거나; 또는
R 1 은 (C1-C3)알킬 또는 히드록시-(C1-C3)알킬을 나타내고, R 2 는 수소를 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 는 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, 히드록시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 나타내고;
R 7 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 8 은 수소, (C1-C4)알킬 또는 히드록시를 나타내고;
R 9 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 포르밀 또는 할로겐을 나타내고;
R 10 은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, (C1-C2)플루오로알킬 또는 메톡시를 나타내고; 및
R 11 은 수소, 벤질, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C4)알콕시-카르보닐 또는 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타냄].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는, 달리 언급되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
이하 제공되는 정의는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (ISt1), (IHET) 및 (IOH) 의 화합물에 일률적으로 적용되고, 본 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 준용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 각각의 용어를 정의하고, 이를 대체할 수 있는 것으로 널리 이해된다.
용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이 포함된다.
"R 1 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 5 " 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 6 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이고, 특히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 이소-부틸이다.
"R 7 " 이 "(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 8 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 9 " 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
(C1-C4)알킬기가 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시가 포함된다.
"R 2 " 가 "(C1-C3)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 6 " 이 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이고, 특히 메톡시 및 에톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "히드록시-(C1-C4)알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일이다. 유사하게, 용어 "히드록시-(C1-C3)알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일 및 2-히드록시-프로프-2-일이다.
"R 1 " 이 "히드록시-(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 히드록시-(C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표적인 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸 및 3-히드록시-프로프-1-일이다. 바람직한 것은 히드록시-메틸이다.
"R 2 " 가 "히드록시-(C1-C3)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 히드록시-(C1-C3)알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표적인 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸 및 3-히드록시-프로프-1-일이다. 바람직한 것은 히드록시-메틸이다.
"R 6 " 이 "히드록시-(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 히드록시-(C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로프-1-일, 2-히드록시-프로프-1-일, 3-히드록시-프로프-1-일, 1-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-프로프-2-일, 1-히드록시-부트-1-일, 2-히드록시-부트-1-일, 3-히드록시-부트-1-일, 4-히드록시-부트-1-일, 1-히드록시-부트-2-일, 2-히드록시-부트-2-일, 3-히드록시-부트-2-일, 4-히드록시-부트-2-일, 1-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일이다. 바람직한 것은 1-히드록시-에틸 및 2-히드록시-프로프-2-일이다.
용어 "히드록시-(C2-C4)알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체된 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 2-히드록시-에톡시, 2-히드록시-프로프-1-일옥시, 3-히드록시-프로프-1-일옥시, 1-히드록시-프로프-2-일옥시, 2-히드록시-부트-1-일옥시, 3-히드록시-부트-1-일옥시, 4-히드록시-부트-1-일옥시, 1-히드록시-부트-2-일옥시, 3-히드록시-부트-2-일옥시, 4-히드록시-부트-2-일옥시, 2-히드록시-2-메틸-프로프-1-일옥시, 3-히드록시-2-메틸-프로프-1-일옥시 및 2-히드록시-1,1-디메틸-에트-1-일옥시이다. 바람직한 것은 2-히드록시-에톡시이다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 메톡시-프로필, 메톡시-부틸, 에톡시-메틸, 에톡시-에틸, 에톡시-프로필 및 에톡시-부틸이다.
"R 6 " 이 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 "(C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬" 기를 의미한다. 상기 기의 대표적인 예는 메톡시-메틸, 2-메톡시-에틸, 3-메톡시-프로프-1-일, 4-메톡시-부트-1-일, 에톡시-메틸, 2-에톡시-에틸, 3-에톡시-프로프-1-일 및 4-에톡시-부트-1-일이다. 바람직한 것은 3-메톡시-프로프-1-일이다. 또 다른 구현예에서, R 6 을 나타내는 바람직한 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬기는 2-에톡시-에틸, 2-메톡시-프로프-2-일 및 3-메톡시-프로프-1-일이다.
용어 "(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시로 대체된 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 상기 기의 바람직한 예는 2-tert-부톡시-에톡시이다.
용어 "알킬티오" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-S- 기를 의미하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알킬티오" (x 및 y 는 각각 정수임) 는, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬티오기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬티오기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬티오기의 예에는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec.-부틸티오 및 tert.-부틸티오가 포함된다.
"R 9 " 가 "(C1-C4)알킬티오" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬티오기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec.-부틸티오 및 tert.-부틸티오이다. 바람직한 것은 메틸티오이다.
용어 "알킬-술포닐" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-S(O)2- 기를 의미하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 이는 술포닐-S-원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬-술포닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬-술포닐기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬-술포닐기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬-술포닐기의 예에는 메틸-술포닐, 에틸-술포닐, n-프로필-술포닐, 이소-프로필-술포닐, n-부틸-술포닐, 이소-부틸-술포닐, sec.-부틸-술포닐 및 tert.-부틸-술포닐이 포함된다.
"R 11 " 이 "(C1-C4)알킬-술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬-술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸-술포닐, 에틸-술포닐, n-프로필-술포닐, 이소-프로필-술포닐, n-부틸-술포닐, 이소-부틸-술포닐, sec.-부틸-술포닐 및 tert.-부틸-술포닐이다. 바람직한 것은 메틸-술포닐 및 에틸-술포닐이다.
용어 "알킬-카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 이는 카르보닐-C-원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬-카르보닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬-카르보닐기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬-카르보닐기는 알킬 라디칼에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬-카르보닐기의 예에는 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, n-프로필-카르보닐, 이소-프로필-카르보닐, n-부틸-카르보닐, 이소-부틸-카르보닐, sec.-부틸-카르보닐 및 tert.-부틸-카르보닐이 포함된다.
"R 6 " 이 "(C1-C4)알킬-카르보닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, n-프로필-카르보닐, 이소-프로필-카르보닐, n-부틸-카르보닐, 이소-부틸-카르보닐, sec.-부틸-카르보닐 및 tert.-부틸-카르보닐이다. 바람직한 것은 메틸-카르보닐이다.
"R 11 " 이 "(C1-C4)알킬-카르보닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸-카르보닐, 에틸-카르보닐, n-프로필-카르보닐, 이소-프로필-카르보닐, n-부틸-카르보닐, 이소-부틸-카르보닐, sec.-부틸-카르보닐 및 tert.-부틸-카르보닐이다. 바람직한 것은 메틸-카르보닐이다.
용어 "알콕시-카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알콕시-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 알콕시기는 상기 정의된 바와 같고, 이는 카르보닐-C-원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시-카르보닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시-카르보닐기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시-카르보닐기는 알콕시 라디칼에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시-카르보닐기의 예에는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec.-부톡시-카르보닐 및 tert.-부톡시-카르보닐이 포함된다.
"R 2 " 가 "(C1-C4)알콕시-카르보닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec.-부톡시-카르보닐 및 tert.-부톡시-카르보닐이다. 바람직한 것은 메톡시-카르보닐이다.
"R 11 " 이 "(C1-C4)알콕시-카르보닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec.-부톡시-카르보닐 및 tert.-부톡시-카르보닐이다. 바람직한 것은 tert.-부톡시-카르보닐이다.
(C1-C4)알콕시-카르보닐기가 R 11 을 나타내는 (C1-C4)알킬-술포닐기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시-카르보닐" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, n-프로폭시-카르보닐, 이소-프로폭시-카르보닐, n-부톡시-카르보닐, 이소-부톡시-카르보닐, sec.-부톡시-카르보닐 및 tert.-부톡시-카르보닐이다. 바람직한 것은 메톡시-카르보닐이다.
용어 "알킬아미노-카르보닐" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-NH-C(O)- 기를 의미하고, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 이는 -NH-C(O)- 기를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬아미노-카르보닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노-카르보닐기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬아미노-카르보닐기는 알킬 라디칼에 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬아미노-카르보닐기의 예에는 메틸아미노-카르보닐, 에틸아미노-카르보닐, n-프로필아미노-카르보닐, 이소-프로필아미노-카르보닐, n-부틸아미노-카르보닐, 이소-부틸아미노-카르보닐, sec.-부틸아미노-카르보닐 및 tert.-부틸아미노-카르보닐이 포함된다.
"R 2 " 가 "(C1-C4)알킬아미노-카르보닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬아미노-카르보닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸아미노-카르보닐, 에틸아미노-카르보닐, n-프로필아미노-카르보닐, 이소-프로필아미노-카르보닐, n-부틸아미노-카르보닐, 이소-부틸아미노-카르보닐, sec.-부틸아미노-카르보닐 및 tert.-부틸아미노-카르보닐이다. 바람직한 것은 메틸아미노-카르보닐이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체된 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 7 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있다.
"R 10 " 이 "(C1-C2)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표적인 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C3)플루오로알킬" 이 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C3)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C3)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표적인 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"R 5 " 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 클로로이다.
"R 6 " 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 요오도이다. 또 다른 구현예에서, 클로로가 바람직하다.
"R 9 " 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로이다.
"할로겐" 이 아릴 또는 헤테로아릴기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 클로로이다.
용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐기이다. 아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 이의 예는 4-클로로-페닐 및 4-트리플루오로메틸-페닐이다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직한 것은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 바람직한 것은 피리딜 및 피리미딜이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 상기와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로아릴기의 예는 피리딜 (특히 피리딘-3-일), 2-클로로-피리딜 (특히 2-클로로-피리딘-5-일), 2-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일), 2-메틸-피리미딜 (특히 2-메틸-피리미딘-5-일) 및 2-트리플루오로메틸-피리미딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일) 이다.
용어 "5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 하나의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직한 것은 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 바람직한 것은 피리딜 및 피리미딜이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 상기와 같은 비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 피리딜 (특히 피리딘-3-일), 2-클로로-피리딜 (특히 2-클로로-피리딘-5-일), 2-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일), 2-메틸-피리미딜 (특히 2-메틸-피리미딘-5-일) 및 2-트리플루오로메틸-피리미딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일) 이다.
용어 "6-원 모노시클릭 헤테로아릴기" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 바람직한 것은 피리딜 및 피리미딜이다. 헤테로아릴기는 명백하게 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환된다. 상기와 같은 비치환 또는 치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기의 예는 피리딜 (특히 피리딘-3-일), 2-클로로-피리딜 (특히 2-클로로-피리딘-5-일), 2-트리플루오로메틸-피리딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일), 2-메틸-피리미딜 (특히 2-메틸-피리미딘-5-일) 및 2-트리플루오로메틸-피리미딜 (특히 2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일) 이다.
1P) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; -NHR11; -N(CH3)2; -CN; -CONH2; (C1-C4)알콕시-카르보닐; (C1-C4)알킬아미노-카르보닐; 아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 헤테로아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내거나; 또는
R 1 이 (C1-C3)알킬 또는 히드록시-(C1-C3)알킬을 나타내고, R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 나타내고;
R 7 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 8 이 수소, (C1-C4)알킬 또는 히드록시를 나타내고;
R 9 가 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 포르밀 또는 할로겐을 나타내고;
R 10 이 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고; 및
R 11 이 수소, 벤질, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C4)알콕시-카르보닐 또는 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; -NHR11; -CN; 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일치환됨) 을 나타내거나; 또는
R 1 이 (C1-C3)알킬 또는 히드록시-(C1-C3)알킬을 나타내고, R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 아미노를 나타내고;
R 7 이 수소를 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 10 이 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
R 11 이 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고, R 2 가 히드록시; 히드록시-메틸; -NHR11; -CN; 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로로 단일치환됨) 를 나타내거나; 또는
R 1 이 메틸 또는 히드록시-메틸을 나타내고, R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소, 메틸, 이소-부틸, 메톡시 또는 3-메톡시-프로프-1-일을 나타내고;
R 7 이 수소를 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소, 메틸 또는 플루오로를 나타내고;
R 10 이 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
R 11 이 메틸-술포닐 (이는 비치환되거나, 메톡시-카르보닐로 단일치환됨); 또는 에틸-술포닐 (이는 히드록시로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고;
R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; -NHR11; -N(CH3)2; -CN; -CONH2; (C1-C4)알콕시-카르보닐; (C1-C4)알킬아미노-카르보닐; 아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 헤테로아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 나타내고;
R 7 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 8 이 수소, (C1-C4)알킬 또는 히드록시를 나타내고;
R 9 가 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 포르밀 또는 할로겐을 나타내고;
R 10 이 클로로, 메틸 또는 메톡시를 나타내고; 및
R 11 이 수소, 벤질, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C4)알콕시-카르보닐 또는 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고;
R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; -NHR11; -CN; 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일치환됨) 를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고;
R 7 이 수소를 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 10 이 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
R 11 이 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2, 3 또는 4 를 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고;
R 2 가 히드록시; 히드록시-메틸; -NHR11; -CN; 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로로 단일치환됨) 를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소, 메틸, 이소-부틸, 메톡시 또는 3-메톡시-프로프-1-일을 나타내고;
R 7 이 수소를 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소, 메틸 또는 플루오로를 나타내고;
R 10 이 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
R 11 이 메틸-술포닐 (이는 비치환되거나, 메톡시-카르보닐로 단일치환됨); 또는 에틸-술포닐 (이는 히드록시로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2 또는 3 을 나타내고;
R 1 이 수소를 나타내고;
R 2 가 히드록시; 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로로 단일치환됨) 를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소, 메틸, 이소-부틸, 메톡시 또는 3-메톡시-프로프-1-일을 나타내고;
R 7 이 수소를 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소를 나타내고; 및
R 10 이 클로로를 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2 또는 3 을 나타내고;
R 1 이 (C1-C3)알킬 또는 히드록시-(C1-C3)알킬을 나타내고;
R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소를 나타내고;
R 7 이 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소 또는 포르밀을 나타내고; 및
R 10 이 클로로를 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2 또는 3 을 나타내고;
R 1 이 메틸 또는 히드록시-메틸을 나타내고;
R 2 가 수소를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 5 가 수소를 나타내고;
R 6 이 수소를 나타내고;
R 7 이 수소 또는 메틸을 나타내고;
R 8 이 수소를 나타내고;
R 9 가 수소를 나타내고; 및
R 10 이 클로로를 나타내는,
구현예 1) 또는 1P) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2 또는 3 을 나타내는,
구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는,
R 1 이 히드록시-메틸을 나타내는,
구현예 1) 내지 3), 8) 또는 9) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; -NHR11; 또는 -CN 을 나타내고; 및
R 11 이 메틸-술포닐 (이는 비치환되거나, 메톡시-카르보닐로 단일치환됨); 또는 에틸-술포닐 (이는 히드록시로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 2), 4), 5) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 가 히드록시를 나타내는,
구현예 1) 내지 7) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 가 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일치환됨) 를 나타내는,
구현예 1) 내지 2), 4), 5) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2 가 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로로 단일치환됨) 를 나타내는,
구현예 1) 내지 7) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는,
R 3 및 R 4 가 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는,
R 3 및 R 4 가 플루오로를 나타내는,
구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는,
R 5 가 수소를 나타내는,
구현예 1), 1P), 4) 또는 10) 내지 17) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 7) 또는 10) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내는,
구현예 1) 내지 2), 4), 5) 또는 10) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는,
R 7 이 수소를 나타내는,
구현예 1), 1P), 4), 8), 9) 또는 10) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는,
R 8 이 수소를 나타내는,
구현예 1), 1P), 4) 또는 10) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는,
R 9 가 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 6), 8) 또는 10) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는,
R 9 가 메틸 또는 플루오로를 나타내는,
구현예 1) 내지 6) 또는 10) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는,
R 5 , R 7 , R 8 및 R 9 가 수소를 나타내는,
구현예 1) 내지 6), 8), 10) 내지 17), 19) 또는 20) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
26) 본 발명의 추가 구현예는,
R 10 이 클로로를 나타내는,
구현예 1) 내지 6) 또는 10) 내지 25) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가 구현예는,
R 11 이 메틸-술포닐 (이는 비치환되거나, 메톡시-카르보닐로 단일치환됨); 또는 에틸-술포닐 (이는 히드록시로 단일치환됨) 을 나타내는,
구현예 1) 내지 2), 4), 5), 10) 또는 16) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가 구현예는,
R1 이 수소가 아닌 경우, 입체 중심이 화학식 (ISt1) 에 도시된 바와 같은
Figure pct00002
구현예 1) 내지 3), 8) 내지 11) 또는 16) 내지 26) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
29) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-2-히드록시-에틸]-아미드;
4-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-4,4-디플루오로-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로펜틸메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-요오도-3-메틸술파닐-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-아미드;
7-아미노-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시아노-시클로헥실메틸)-아미드;
(1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-6-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로펜틸메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로옥틸메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메톡시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((R)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아세틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메탄술포닐아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-디메틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-벤질아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
(1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실술파모일)-아세트산 메틸 에스테르;
4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-7-(3-메톡시-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(3-메톡시-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-히드록시-에탄술포닐아미노)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [4,4-디플루오로-1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [4,4-디플루오로-1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드; 및
4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염);
임의의 상기 열거된 화합물에 있어서, 특별히 지정되지 않은 입체 중심은, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드로서 열거된 화합물은 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드, 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((R)-1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 명세서에서, 구절 "구현예 1) 내지 X) 중 어느 하나에 따른" (여기서 "X" 는 2 내지 29 의 정수를 나타냄) 은, 대안들 중에서 구현예 1) 에서 X) 사이의 모든 구현예 (대안 중 하나로서 구현예 1P) 를 포함) 를 의미하고; 예를 들어 구절 "구현예 1) 내지 2) 중 어느 하나에 따른" 은 "구현예 1) 또는 1P) 또는 2) 중 어느 하나에 따른" 을 의미한다고 이해된다.
30) 본 발명의 추가 구현예는,
또한 화학식 (IHET) 의 화합물인
Figure pct00003
[식 중,
n 은 2 또는 3 을 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
R 2S 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; 및
R 6 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄],
구현예 1) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가 구현예는,
n 이 2 또는 3 을 나타내고;
X 가 CH 또는 N 을 나타내고;
R 2S 가 수소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로를 나타내고;
R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고; 및
R 6 이 수소 또는 메틸을 나타내는,
구현예 30) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가 구현예는,
X 가 N 을 나타내는,
구현예 30) 또는 31) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가 구현예는,
R 2S 가 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는,
구현예 30) 내지 32) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
34) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 메틸을 나타내는,
구현예 30) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
35) 본 발명의 추가 구현예는,
또한 화학식 (IOH) 의 화합물인
Figure pct00004
[식 중,
n 은 2 또는 3 을 나타내고;
R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R 6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고; 및
R 10 은 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타냄],
구현예 1) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
36) 본 발명의 추가 구현예는,
R 3 및 R 4 가 플루오로를 나타내는,
구현예 35) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
37) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-에톡시, 2-에톡시-에틸, 2-메톡시-프로프-2-일, 3-메톡시-프로프-1-일 또는 클로로를 나타내는,
구현예 35) 또는 36) 에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
38) 본 발명의 추가 구현예는,
R 10 이 클로로를 나타내는,
구현예 35) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
39) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내는,
구현예 1), 10) 내지 18) 또는 21) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
40) 본 발명의 추가 구현예는,
R 6 이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸, 메톡시, 에톡시, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로프-2-일, 2-히드록시-에톡시, 2-에톡시-에틸, 2-메톡시-프로프-2-일, 3-메톡시-프로프-1-일 또는 클로로를 나타내는,
구현예 1), 10) 내지 18) 또는 21) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
41) 본 발명의 추가 구현예는,
R 10 이 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는,
구현예 1), 10) 내지 25), 27), 28), 39) 또는 40) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
42) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 보다 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
4-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
4-클로로-7-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드; 및
4-클로로-7-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
임의의 상기 열거된 화합물에 있어서, 특별히 지정되지 않은 입체 중심은, 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있으며; 예를 들어 4-클로로-7-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드로서 열거된 화합물은 4-클로로-7-((R)-1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드, 4-클로로-7-((S)-1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 구현예 1) 에 따른; 또는 구현예 1 에 종속되는 구현예의 특징에 의해 한정되는 구현예 1) 에 따른; 또는 연쇄적인 종속 구현예의 특징에 의해 한정되는 구현예 1) 에 따른 (예를 들어 "구현예 1) 에 종속되는 구현예 2) 에 종속되는 구현예 3)" 의 형태) 화합물에 관한 것으로 널리 이해된다. 하나 초과의 기타 구현예에 종속되는 구현예의 경우, 각각의 조합이 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 또한, 구현예가 하나 초과의 기타 구현예에 종속되고, 상기 하나 이상의 기타 구현예 그 자체가 하나 이상의 추가의 구현예에 종속되는 경우, 각각의 조합은, 수득가능한 경우, 제시된 종속 및 다중 종속에 대하여 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 특히, 서로에 종속되는 3 개 초과의 연쇄적인 구현예로부터 수득된 구현예는 제시된 종속 및 다중 종속의 준수 하에서 구성될 수 있고, 이에 따라 구체적으로 개시되는 것으로 의도된다. 상기 개시된 바와 같은 구현예 1) 내지 42) 의 종속을 근거로 할 수 있고, 따라서 의도되고, 여기에 개별적인 형태로 구체적으로 개시된 구현예의 대표적인 예는 하기와 같으며;
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서 상기 목록은, 또한 상기 개시된 바와 같은 구현예 1) 내지 42) 의 종속을 근거로 할 수 있고, 또한 의도되는 추가의 구현예에 대하여 한정하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 상기 목록에서, 숫자는 상기 제시된 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하고, 여기서 "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 로 구분된다. 다시 말해서, 예를 들어 "10+2+1P+1" 은 구현예 1) 에 종속되는 구현예 1P) 에 종속되는 구현예 2) 에 종속되는 구현예 10) 을 의미하고, 즉 구현예 "10+2+1P+1" 은 구현예 1P), 2) 및 10) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당하는 것으로 이해된다.
본 발명에는 또한 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물이 포함되고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 야기할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 야기할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하여, 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다, 예컨대 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 참조.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 대하여 복수의 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서 사용하기에 적합하다. 특히, 화학식 (I) 의 화합물은 P2X7 수용체를 조절하고, 즉 이들은 P2X7 수용체 길항제로서 작용하고, 하기와 같은, P2X7 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다: 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애.
특히, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 통증의 예방 또는 치료에 적합하다. 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증; 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미한다.
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비(非)특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함된다. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 일반적으로 비(非)-통증성 감각 관련 통증, 예컨대 "저리는 느낌 (pins and needles)" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 이 포함된다.
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함된다.
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 신경변성 및 신경염증성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 신경변성 및 신경염증성 질환에는, 알츠하이머병 및 비제한적으로, 크로이펠츠-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)) 및 신종 변형 크로이펠츠-야콥병 (nvCJD); 근위축성 축삭경화증, 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 맥관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 헌팅턴병 (Huntington's disease); 루이소체 치매 (Lewy Body dementia); 및 파킨슨병을 포함하는 기타 치매성 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 골 및 관절 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 골 및 관절 질환에는 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 (Paget's disease) 또는 골괴사와 같은 골 재형성 질환; 다발연골염; 강피증; 혼합 결합 조직병; 척주관절병증; 치주염과 같은 치주 질환; 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증에 대한 1차 및 2차적인 골관절염/골관절증과 관련된 또는 이를 포함하는 관절염; 경추 및 요추 척추염; 스틸병 (Still's disease); 강직성 척추염, 건선 관절염, 반응성 관절염 및 미분화 척추관절병증을 포함하는 혈청음성 척주관절병증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증 및 결핵과 같은 골 장애 (포트병 (Potts' disease) 및 폰세트 증후군 (Poncet's syndrome) 포함); 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 윤활막 염증을 포함하는 급성 및 만성 결정-유도성 골막염; 베체트병 (Behcet's disease); 1차 및 2차 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome); 경피증 및 제한된 강피증; 전신성 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직병 및 미분화 결합 조직병; 피부근염 및 다발성 근염을 포함하는 염증성 근육병; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증을 포함하는 아동 관절염; 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 결절성다발성 동맥염, 현미경적 다발성혈관염, 및 바이러스성 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질 관련 맥관염을 포함하는 맥관염; 가족성 지중해열 (Familial Mediterranean Fever), 머클-웰스 증후군 (Muckle-Wells syndrome) 및 가족성 아일랜드열 (Familial Hibernian Fever), 기쿠치병 (Kikuchi disease); 및 약물-유도성 관절통, 건염, 및 영양실조 및 기타 염증성 근육병을 포함하는 근병증이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기도 폐쇄성 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 기도 폐쇄성 질환에는 기관지성, 알레르기성, 내인성 및 외인성 천식, 운동-유도성, 약물-유도성 (아스피린 및 NSAID-유도성 포함) 및 분진-유도성 천식 (간헐적 및 지속적 둘 모두 포함, 모든 중증도 포함), 및 기타 원인의 기도 과민반응을 포함하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산성 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 기관지 확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항 종양성 요법 합병증성 섬유증 및 만성 감염 (결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균성 감염 포함) 을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식 합병증; 폐 맥관구조의 맥관염 및 혈전증 장애 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 병태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염 및 혈관 운동신경 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 비염 식욕부진증 (건초열) 을 포함하는 사계절 및 계절성 알레르기성 비염; 코 폴립증; 및 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (사스 (SARS) 포함) 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스성 감염이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 심혈관계 질환에는 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 죽상동맥경화증; 심낭염; 심근염; 심근 유육종을 포함하는 염증성 및 자가-면역 심근증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염 (감염성 (예를 들어 매독성) 포함); 맥관염; 및 정맥염 및 혈전증 (심부정맥 혈전증 및 하지정맥류의 합병증 포함) 을 포함하는 근위 및 말초 정맥 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 안 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 안 질환에는 안검염; 사계절 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함하는 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안염을 포함하는 안염; 유육종증; 및 바이러스성, 진균성 및 박테리아성 감염을 포함하는 눈의 감염이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 피부 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 피부 질환에는 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병, 및 지연형 과민 반응; 식물- 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화성 및 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 낭창, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 중독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 대머리, 스위트 증후군 (Sweet's syndrome), 웨버-크리스찬 증후군 (Weber-Christian syndrome), 다형 홍반; 감염성 및 비(非)감염성 봉와직염; 지방층염; 피부 림프종, 비(非)흑색종 피부 암 및 기타 형성이상 병변; 및 고정 약물 발진을 포함하는 약물-유도성 장애가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 복부 및 위장관 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 복부 및 위장관 질환에는 자가면역, 알코올성 및 바이러스성 간염을 포함하는 간염; 섬유증 및 간경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 비염증성 설사; 설염, 치은염, 치주염; 식도염 (역류성 포함); 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병 (Crohn's disease), 궤양성 대장염을 포함하는 대장염, 직장염, 항문소양증; 셀리악병 (Coeliac disease), 과민성 장 질환/증후군, 및 소화관과 관련 없이 영향을 미칠 수 있는 식품-관련 알레르기, 예를 들어 편두통, 비염 또는 습진; 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 또는 혈액 수혈 후 급성 및 만성 동종이식편 거부반응을 포함하는 동종이식편 거부반응; 및 만성 이식편 대 숙주질환이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 비뇨생식기 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 비뇨생식기 질환에는 간질성 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신장증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너 괴양 (Hunner's ulcer) 을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 출혈성 방광염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병 (Peyronie's disease); 및 남성 및 여성 발기 부전이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 암의 예방 또는 치료에 적합하다. 암의 치료에는 뇌 종양, 전립선, 폐, 유방, 난소, 장 및 결장, 위, 췌장, 피부 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식계 (예컨대 비(非)호지킨 및 호지킨 (Hodgkin) 림프종) 의 치료 (전이성 질환 및 종양 재발, 및 부종양 증후군의 예방 및 치료 포함) 가 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기타 자가면역 및 알레르기성 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 기타 자가면역 및 알레르기성 장애에는 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 그레이브스병 (Graves' disease), 애디슨병 (Addison's disease), 전성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군 및 항인지질 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애의 예방 또는 치료에 적합하다. 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애에는 후천성 면역 결핍증 (AIDS), 나병, 세자리 증후군 (Sezary syndrome) 및 부종양 증후군이 포함된다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 기분, 우울증, 수면 및 불안 장애의 예방 또는 치료에 적합하다.
나아가, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 부상에 의한 외상 및 척수 손상의 예방 또는 치료에 적합하다.
특히, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 여기서 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증; 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증; 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미하고;
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경병증, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함됨. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 일반적으로 비통증성 감각과 관련된 통증, 예컨대 "저리는 느낌" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 이 포함되고;
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함되며;
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함됨;
2) 신경변성 및 신경염증성 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 비제한적으로, 크로이펠츠-야콥병 (CJD) 및 신종 변형 크로이펠츠-야콥병 (nvCJD); 아밀로이드증; 근위축성 축삭경화증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초성 증후군; 뇌 죽상동맥경화증 및 맥관염; 측두동맥염; 중증근무력증; 헌팅턴병; 루이소체 치매; 및 파킨슨병을 포함하는 기타 치매성 장애;
3) 골 및 관절 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증과 같은 관절염; 추간판 퇴화; 턱관절 퇴화; 골다공증, 파제트병 또는 골괴사와 같은 골 재형성 질환; 다발연골염; 강피증; 혼합 결합 조직병; 척주관절병증; 치주염과 같은 치주 질환; 베체트병; 1차 및 2차 쇼그렌 증후군; 경피증 및 제한된 강피증; 전신성 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직병 및 미분화 결합 조직병; 피부근염 및 다발성 근염을 포함하는 염증성 근육병; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 및 류마티스성 열 및 이의 전신 합병증을 포함하는 아동 관절염; 거대세포 동맥염, 타카야수 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 결절성다발성 동맥염, 현미경적 다발성혈관염, 및 바이러스성 감염, 과민 반응, 한랭글로불린 및 파라단백질 관련 맥관염을 포함하는 맥관염; 머클-웰스 증후군 및 가족성 아일랜드열, 기쿠치병; 및 약물 유도성 관절통, 건염 및 근병증;
4) 기도 폐쇄성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 낭포성 섬유증; 폐기종; 유육종증; 농부폐 및 관련 질환; 결핵 합병증성 섬유증을 포함하는 폐 섬유증; 및 기도의 염증성 및 분비성 병태와 관련된 만성 기침;
5) 심혈관계 질환, 예컨대 염증성 및 자가-면역 심근증;
6) 안 질환, 예컨대 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애;
7) 피부 질환, 예컨대 건선, 피부 화상, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병; 및 원판상 홍반성 낭창;
8) 복부 및 위장관 질환, 예컨대 간의 섬유증 및 경변증; 담낭염; 급성 및 만성 췌장염; 크론병; 궤양성 대장염을 포함하는 대장염; 및 과민성 장 질환/증후군;
9) 비뇨생식기 질환, 예컨대 간질성 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신장증후군; 및 급성 및 만성 (간질성) 방광염을 포함하는 방광염; 및
10) 기타 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 전성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산성 근막염, 고-IgE 증후군 및 항인지질 증후군.
가장 바람직하게는, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 하기 질환 및 장애의 군 중 하나, 몇 개 또는 전부로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 적합하다:
1) 통증, 여기서 통증은 급성 통증; 만성 통증; 염좌 및 삠 관련 통증; 만성 관절 통증; 류마티스성 열 관련 통증; 근골격계 통증 (바람직함); 등 하부 및 목 통증; 염증성 통증; 신경병증성 통증 (바람직함); 내장 통증; 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염 관련 통증; 암 및 종양 침입 관련 통증; 관절 및 골 통증; 비정형 안면 통증; 편두통, 치통 및 월경통 관련 통증; 긴장성 두통 및 군발성 두통을 포함하는 두통; 심근허혈 관련 통증; 기능성 장 장애 관련 통증; 교감신경 의존성 통증; 근염; 암 화학요법 관련 통증; 및 수술후 통증을 의미하고;
신경병증성 통증에는 특히 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 등 하부 통증, 삼차 신경병증, 다발성 경화증 통증, 섬유근육통, HIV-관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경병증, 및 신체적 외상, 절단술, 환상지 증후군, 척수 수술, 암, 독소 또는 만성 염증성 병태에서 유래된 통증이 포함됨. 또한, 신경병증성 통증 병태에는 일반적으로 비통증성 감각과 관련된 통증, 예컨대 "저리는 느낌" (감각이상증 및 감각장애), 촉각에 대한 증가된 민감성 (감각과민증), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적, 열적 또는 냉각성 이질통), 유해 자극에 대한 증가된 민감성 (열적, 냉각적, 기계적 통각과민), 자극의 제거 후 지속되는 통증 감각 (통각과민) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통증감퇴) 이 포함되고;
만성 관절 통증 병태에는 특히 류마티스 관절염, 골관절염, 류마토이드 척추염, 통풍성 관절염 및 아동 관절염이 포함되며;
기능성 장 장애 관련 통증에는 특히 비궤양성 소화불량증, 비심인성 흉통 및 과민성 대장 증후군이 포함됨;
2) 류마티스 관절염 및 골관절염;
3) 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 및
4) 크론병.
본 발명은 또한 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 장내 (예컨대, 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 친숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 42) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서, 화학식 (I), (ISt1), (IHET) 또는 (IOH) 의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 편리한 것으로서, 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다. 화학식 (I) 의 화합물에 대하여 지시된 바람직한 것은, 물론 화학식 (ISt1), 화학식 (IHET) 및 화학식 (IOH) 의 화합물 뿐 아니라, 화학식 (I), 화학식 (ISt1), 화학식 (IHET) 및 화학식 (IOH) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 준용된다. 이는 약제로서의 상기 화합물, 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 본 출원에서 X - (X 의 10%) 내지 X + (X 의 10%) 의 간격, 및 바람직하게는 X - (X 의 5%) 내지 X + (X 의 5%) 의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 본 출원에서 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃), 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 의 간격을 의미한다. 나아가, 본원에 사용된 바, 용어 "실온" (RT) 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.
용어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 명백하게 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 이는 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 범위에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 라는 것을 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물은 하기 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 일반기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 및 n 은 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어는 실험부에 정의되어 있다.
일부 경우에, 일반기 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 및 n 은 하기 반응식에 예시된 조합체와 상용가능하지 않을 수 있어, 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 이러한 논의의 목적을 위하여, 상기와 같은 보호기는 필요시 준비된다고 추정될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 DIPEA 또는 Et3N 과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 DCM, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 RT 내지 45℃ 의 온도에서, 화학식 II 의 카르복실산과 화학식 III 의 아민을 TBTU, EDC.HCl/HOBt, HATU 또는 PyBOP 와 같은 표준 아미드 커플링제를 사용하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 1).
화학식 (I) (식 중, R6 은 -CH(OH)Me 를 나타냄) 의 화합물은 MeOH 와 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 (I) (식 중, R6 은 아세틸을 나타냄) 의 화합물을 NaBH4 와 같은 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 1차 또는 2차 알코올이 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) (식 중, R6 은 -C(OH)Me2 를 나타냄) 의 화합물은 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, -10℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 (I) (식 중, R6 은 아세틸을 나타냄) 의 화합물에 메틸마그네슘 할라이드 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 다른 3차 알코올이 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) (식 중, R6 은 히드록시-(C2-C4)알콕시를 나타냄) 의 화합물은 DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 (I) (식 중, R6 은 tert-부틸옥시-(C2-C4)알콕시를 나타냄) 의 화합물을 TFA 와 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00013
화학식 Ia (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타냄) 의 화합물 (반응식 2) 은 반응식 1 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 Ib (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R9 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오 또는 할로겐을 나타냄) 의 알코올 유도체 (반응식 2) 는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 Ia (식 중, m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고, R9 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오 또는 할로겐을 나타냄) 의 메틸 에스테르를 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ic (식 중, R12 는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 아미드 (반응식 2) 는 하기 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) 물 및 MeOH, EtOH 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 Ia (식 중, m 은 0 을 나타냄) 의 메틸 에스테르를 LiOH, NaOH 또는 KOH 와 같은 적합한 염기로 처리하여 가수분해시키고, 및 (ii) 화학식 (I) 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 아미드 커플링 조건을 사용하여, 상기 수득한 산을 화학식 R12NH2 의 아민과 커플링시킴.
화학식 Id 의 니트릴 (반응식 2) 은 DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, RT 내지 50℃ 의 온도에서, 화학식 Ic (식 중, R12 는 수소를 나타냄) 의 1차 아미드를 버게스 (Burgess) 시약과 같은 적합한 탈수제를 사용하여 탈수시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00014
화학식 Ie 의 화합물 (반응식 3) 은 반응식 1 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 If 의 화합물 (반응식 3) 은 디옥산, EtOAc 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 Ie 의 화합물 내 Boc 보호기를 HCl 또는 TFA 와 같은 적합한 산으로 처리하여 절단함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ig (또는 각각, Ii) 의 화합물 (반응식 3) 은 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 NaBH4 와 같은 적합한 환원제의 존재 하에서, 화학식 If 의 아민을 벤즈알데히드 (또는 각각, 과량의 포름알데히드) 를 이용하여 환원성 알킬화시킴으로써 제조될 수 있고, 상기 반응은 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 또는 DCM/MeOH/AcOH 와 같은 용매 혼합물 중에서, 약 RT 의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 Ij (식 중, R13 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 3) 은 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 DCM 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서, 화학식 If 의 아민을 화학식 R13COCl 의 적합한 산 염화물 또는 화학식 (R13CO)2O 의 산 무수물로 처리하여 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ik (식 중, R13 은 (C2-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 3) 은 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 DCM 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서, 화학식 If 의 아민을 화학식 R13OCOCl 의 적합한 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 알콕시카르보닐화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ih (식 중, R13 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐-(C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 3) 은 Et3N 또는 DIPEA 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 DCM 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 50℃ 의 온도에서, 화학식 If 의 아민을 화학식 R13SO2Cl 의 적합한 알킬 술포닐 클로라이드로 처리하여 술포닐화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 Ih (식 중, R13 은 히드록시-(C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물은 화학식 Ia 의 화합물로부터 화학식 Ib 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건을 사용하여, 화학식 Ih (식 중, R13 은 (C1-C4)알콕시-카르보닐-(C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00015
화학식 Im 및 Io 의 화합물 (반응식 4) 은 반응식 1 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 In 의 옥스인돌 (반응식 4) 은 tert.-부탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 Im 의 인돌 유도체를 예를 들어 피리디늄 트리브로마이드를 이용하여 산화시키고, 이어서 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 중간체 이사틴 유도체를 예를 들어 아연 분말을 이용하여 후속 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ip 의 화합물 (반응식 4) 은 수성 HCl 과 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 Io 의 니트로 유도체를 예를 들어 염화주석(II) 2수화물을 이용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00016
화학식 IIa 의 인돌 카르복실산은 반응식 5 에 제시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
다양한 양의 구조이성질체 XI 와 함께인, 화학식 XII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 구조이성질체 (반응식 5) 는, 황산은과 같은 촉매의 존재 하에서 및 EtOH 와 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린을 약 1.05 당량의 적합한 요오드화제, 예컨대 요오드를 사용하여 요오드화시킴으로써 제조될 수 있다. 두 가지 구조이성질체의 분리는 컬럼 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
화학식 IX (식 중, R6 은 수소를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 요오드화구리와 같은 적합한 구리 촉매의 존재 하에서, 트리페닐포스핀과 같은 리간드의 존재 하에서, Et3N 과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 50℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 화학식 XI (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 요오드화물을 트리메틸실릴아세틸렌과 소노가시라 (Sonogashira) 유형 교차-커플링 (cross-coupling) 시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IX (식 중 R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 니트로, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 VII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 니트로, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 요오드화물로부터 상기 기재된 바와 같은 소노가시라 교차-커플링 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 VII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 니트로, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 XI 및 XII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 요오드화 조건에 따라 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, 니트로, 클로로 또는 플루오로를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린을 요오드화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 Pd(dppf)Cl2.DCM 과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 50℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 화학식 XII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 요오드화물을 유형 R6ZnX (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고, X 는 클로로, 브로모 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 유기아연 시약과 네기시 (Negishi) 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 K3PO4 와 같은 염기의 존재 하에서 및 톨루엔/물 20/1 의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 약 110℃ 의 온도에서, 화학식 XII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 요오드화물을 유형 R6B(OH)2 (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타냄) 의 보론산 시약과 스즈키 (Suzuki) 유형 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C1-C2)알콕시-(C2-C4)알킬을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 하기 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) Pd(OAc)2 와 같은 적합한 팔라듐 촉매, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐와 같은 적합한 리간드 및 KOH 와 같은 염기의 존재 하에서 및 CH3CN 과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 약 70℃ 의 온도에서, 화학식 XII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 요오드화물을 (C1-C2)알콕시-비닐 보론산 피나콜 에스테르 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬-비닐 보론산 피나콜 에스테르 시약과 스즈키 유형 교차-커플링시키고, 및 (ii) 수소화 조건 하에서, PtO2 와 같은 적합한 촉매 및 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 이중 결합을 환원시킴.
대안적으로, 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C3-C4)알킬 또는 (C1-C2)알콕시-(C3-C4)알킬을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, 요오드화구리와 같은 적합한 구리 촉매의 존재 하에서, Et3N 과 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 THF 와 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, RT 내지 80℃ 의 온도에서, 화학식 XII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 요오드화물을 (C1-C2)알킬아세틸렌 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬아세틸렌과 소노가시라 유형 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 삼중 결합의 후속 환원은 수소화 조건 하에서, PtO2 와 같은 적합한 촉매 및 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 시약으로서 (C1-C2)알킬아세틸렌을 사용하는 경우, 삼중 결합의 후속 수화는 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 80℃ 의 온도에서, p-톨루엔술폰산과 같은 산으로의 처리에 의해 수행될 수 있고, 화학식 VIII (식 중, R6 은 (C2-C4)알킬-카르보닐을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물이 유도된다. 대안적으로, 화학식 VII (식 중, R6 은 아세틸 또는 에틸을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 VIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 조건에 따라 화학식 XL (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 요오드화물을 트리메틸실릴아세틸렌과 소노가시라 유형 교차-커플링시킴으로써 구조선택적으로 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 VIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 수소화 조건 하에서 삼중 결합을 환원시킴으로써, 화학식 VII (식 중, R6 은 에틸을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 삼중 결합의 후속 수화는 톨루엔과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 80℃ 의 온도에서, p-톨루엔술폰산과 같은 산으로의 처리에 의해 수행될 수 있고, 화학식 VII (식 중, R6 은 아세틸을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물이 유도된다. 화학식 XL (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물은 화학식 XI 및 XII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 요오드화 조건에 따라, 화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린을 2.2 당량의 요오드화제를 사용하여 비스-요오드화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 V (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 IX (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물을 탄산칼륨과 같은 염기를 이용하여 프로토탈실릴화 (protodesilylation) 시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체와 같은 로듐 촉매 및 트리스(4-플루오로페닐)포스핀과 같은 리간드의 존재 하에서 및 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 50℃ 내지 90℃ 의 온도에서, 화학식 V (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린을 로듐-촉매 고리이성질화 (cycloisomerization) 시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물은 요오드화구리와 같은 적합한 구리 촉매를 사용하여 및 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 50℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 화학식 IX (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린을 구리-촉매 고리이성질화시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, R6 은 수소를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물은 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 XIII 의 메틸술파닐 인돌을 레이니 니켈 (Raney nickel) 과 같은 적합한 촉매로의 처리에 의해 동시에 탈요오드화 및 탈황화시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 화합물은 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 VI (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 메틸술파닐을 인돌을 레이니 니켈과 같은 적합한 촉매로의 처리에 의해 탈황화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 VI (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 VIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 조건에 따라, 화학식 XIII 화합물을 R6ZnX 와 네기시 유형 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XIII 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 XII 의 아닐린을, (i) N-클로로숙신이미드 또는 tert-부틸 하이포클로라이트와 같은 염소화제로, (ii) 메틸티오아세트알데히드 디메틸아세탈과 같은 메틸 술파닐 보호된 알데히드로 (상기 두 단계 모두 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, -50℃ 내지 -78℃ 의 온도에서), (iii) 클로로벤젠과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 80℃ 내지 120℃ 의 온도에서, Et3N 과 같은 염기로 및 최종적으로 (iv) 디옥산 또는 Et2O 와 같은 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, HCl 과 같은 산으로, 연속적으로 처리하는 가스만 (Gassman) 인돌 합성에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, R5 는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고, R10 은 메틸 (또는 각각, 에틸) 을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서, K2CO3 와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 및 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 약 110℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, R5 는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고, R10 은 클로로를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 염화물을 트리메틸보록신 (또는 각각, 비닐 보론산 피나콜 에스테르) 과 스즈키 유형 교차-커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 시약으로서 비닐 보론산 피나콜 에스테르를 사용하는 경우, 이중 결합의 후속 환원이 상기 기재된 바와 같은 수소화 조건 하에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, R6 은 -C(OMe)Me2 를 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 화학식 IV (식 중, R6 은 아세틸을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 케톤으로부터 하기 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 메틸마그네슘 할라이드 용액의 첨가 및 (ii) 미네랄 오일 중의 NaH 의 현탁액과 같은 적합한 염기 및 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, MeI 를 이용한 알킬화. 기타 3차 에테르가 유사하게 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IV (식 중, R6 은 히드록시 (또는 각각, 히드록시-(C1-C4)알킬) 를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄) 의 화합물 (반응식 5) 은 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, -78℃ 내지 55℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, R6 은 메톡시 (또는 각각, 메톡시-(C1-C4)알킬) 를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄) 의 메틸 에테르를 BBr3 로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 IV (식 중, R4 는 히드록시를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄) 의 페놀의 K2CO3 과 같은 적합한 염기 및 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서, (C1-C4)알킬 할라이드 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬 할라이드로의 처리에 의한 가능한 후속 알킬화에 의해, 화학식 IV (식 중, R6 은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄) 의 화합물을 제공한다.
화학식 IIa 의 카르복실산 유도체 (반응식 5) 는 물 및 MeOH, EtOH 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매의 존재 하에서, RT 내지 60℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 메틸 에스테르를 LiOH, NaOH 또는 KOH 와 같은 적합한 염기로의 표준 처리에 의해 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IIa 의 카르복실산 유도체 (반응식 5) 는 물 및 임의로 2-프로판올과 같은 적합한 유기 용매의 존재 하에서, 약 150℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, Y 는 시아노를 나타냄) 의 니트릴을 KOH 또는 NaOH 와 같은 적합한 염기를 이용하여 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00017
화학식 IIb 의 인돌 카르복실산은 반응식 6 에 제시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XVII 의 히드라진 (반응식 6) 은 수성 HCl 과 같은 적합한 용매 중에서, 약 0℃ 의 온도에서, 화학식 XII (식 중, R10 은 클로로를 나타냄) 의 아닐린을 예를 들어 아질산나트륨을 이용하여 디아조화시키고, 이어서 수성 HCl 과 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 상기 디아조늄 염을 예를 들어 염화주석(II) 2수화물을 이용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XVIII 의 인돌 (반응식 6) 은 HCl 과 같은 적합한 산 및 EtOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 50℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 화학식 XVII 의 히드라진 유도체와 화학식 R8COCH2SMe (식 중, R8 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 케톤 사이의 피셔 (Fisher) 인돌 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XVI (식 중, R5 는 수소, (C1-C4)알킬 또는 클로로를 나타내고, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알킬-카르보닐을 나타냄) 의 화합물 (반응식 6) 은 화학식 VIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 조건에 따라, 화학식 XVIII 의 요오드화물을 네기시, 소노가시라 또는 스즈키 유형 교차-커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 가능한 후속 환원 또는 수화 단계는 화학식 VIII 의 화합물 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XVI 의 화합물 (반응식 6) 은 화학식 XII 의 화합물로부터 화학식 XVIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 유사한 조건을 사용하여, 화학식 VIII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 아닐린으로부터 유사한 2-단계 순서 (히드라진 형성 및 피셔 인돌 합성) 에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XV (식 중, R6 은 플루오로, 클로로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시를 나타냄) 의 화합물 (반응식 6) 은 화학식 VI 의 화합물로부터 화학식 IV 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 표준 조건에 따라 화학식 XVI 의 화합물을 탈황시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XV (식 중, R6 은 수소를 나타냄) 의 화합물은 화학식 XIII 의 화합물로부터 화학식 IV 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라, 화학식 XVIII 의 화합물을 동시에 탈요오드화 및 탈황화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIb (식 중, R8 은 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 카르복실산 유도체 (반응식 6) 는 화학식 IIa 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라 화학식 XV 의 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00018
화학식 IIc (식 중, R9 는 (C1-C4)알킬, 포르밀 또는 할로겐을 나타냄) 의 인돌 카르복실산 (반응식 7) 은 인돌의 3-위치에의 치환기의 도입을 위하여 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 대표적인 합성 경로는 하기 반응식 7 에 도시 및 요약되어 있다.
화학식 A (식 중, R9 는 포르밀을 나타냄) 의 인돌 유도체 (반응식 7) 는 0℃ 내지 40℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 인돌 유도체를 포스포러스 옥시클로라이드 및 DMF 를 이용하여 빌스마이어-핵 (Vilsmeier-Haack) 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 수득한 포르밀화 인돌 유도체를 하기 2-단계 원-포트 (one-pot) 절차에 따라 화학식 A (식 중, R9 는 메틸을 나타냄) 의 인돌 유도체 (반응식 7) 로 변형시킬 수 있다: (i) p-톨루엔 술폰산, 술포란 및 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 100℃ 의 온도에서, p-톨루엔술포닐 히드라지드를 이용한 축합에 의한 토실 히드라존의 형성 및 (ii) 약 100℃ 의 온도에서, 수득한 토실 히드라존의 예를 들어 나트륨 보로히드라이드를 이용한 후속 환원.
화학식 A (식 중, R9 는 클로로 (또는 각각, 브로모) 를 나타냄) 의 인돌 유도체 (반응식 7) 는 DMF 또는 CH2Cl2 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 인돌 유도체를 NCS (또는 각각, NBS) 와 같은 적합한 할로겐화제를 이용하여 염소화 (또는 각각, 브롬화) 시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 A (식 중, R9 는 플루오로를 나타냄) 의 인돌 유도체 (반응식 7) 는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 65℃ 의 온도에서, 화학식 IV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) 의 인돌 유도체를 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트와 같은 적합한 불소화제를 이용하여 불소화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIc 의 카르복실산 유도체 (반응식 7) 는 화학식 IIa 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라 화학식 A 의 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 B (식 중, R7 은 (C1-C3)알킬을 나타냄) 의 인돌 유도체 (반응식 7) 는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 IV, XV 또는 A 의 인돌 유도체를 R7Br 또는 R7I (식 중, R7 은 (C1-C3)알킬을 나타냄) 와 같은 적합한 알킬화제 및 NaH 와 같은 적합한 염기를 이용하여 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IId 의 카르복실산 유도체 (반응식 7) 는 화학식 IIa 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라 화학식 B 의 메틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00019
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 아닐린 중간체는 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 2 가지 가능한 합성 경로가 하기 반응식 8 에 요약되어 있으며, 이는 또한 화학식 VIII (식 중, Y 는 메톡시카르보닐 또는 시아노를 나타냄) 의 화합물에 대한 대안적인 합성 경로를 예시하는 것이다.
화학식 XX (식 중, R5 는 수소 또는 할로겐을 나타내고, R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, R10 은 플루오로, 클로로, (C1-C2)플루오로알킬 또는 메톡시를 나타냄) 의 카르복실산 유도체 (반응식 8) 는 물 및 피리딘과 같은 용매의 존재 하에서, 약 100℃ 의 온도에서, 화학식 XIX (식 중, R5 는 수소 또는 할로겐을 나타내고, R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, R10 은 플루오로, 클로로, (C1-C2)플루오로알킬 또는 메톡시를 나타냄) 의 톨루엔 유도체를 KMnO4 과 같은 적합한 산화제를 이용하여 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XX (식 중, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 의 카르복실산 유도체 (반응식 8) 는 물 및 2-프로판올과 같은 적합한 유기 용매의 존재 하에서, 약 150℃ 의 온도에서, 화학식 XXIII (식 중, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 의 니트릴을 KOH 또는 NaOH 와 같은 적합한 염기로 처리하여 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 물 및 황산과 같은 산의 존재 하에서, 약 80℃ 의 온도에서의 아질산나트륨으로의 부가적인 처리가 1차 아미드 중간체의 가수분해를 위해 요구될 수 있다. 화학식 XXIII (식 중, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 의 니트릴 (반응식 8) 은 시안화구리(I) 와 같은 적합한 시안화제의 존재 하에서, CH3CN 과 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서, 화학식 XXII 의 아닐린을 tert-부틸 니트라이트와 같은 적합한 디아조화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XX (식 중, R6 은 (C1-C4)알콕시 (또는 각각, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시) 를 나타냄) 의 카르복실산 유도체 (반응식 8) 는 Cs2CO3 와 같은 염기 및 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, RT 내지 110℃ 의 온도에서, 화학식 XX (식 중, R6 은 플루오로를 나타냄) 의 불소화물을 (C1-C4)-알코올 (또는 각각, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알코올) 을 이용하여 친핵성 방향족 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXI (식 중, RN 은 니트로를 나타냄) 의 메틸 에스테르 (반응식 8) 는 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 XX 의 카르복실산을 Cs2CO3 또는 K2CO3 와 같은 적합한 염기 및 MeI 와 같은 적합한 알킬화제로 처리함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XXI (식 중, RN 은 아세틸아미노를 나타내고, R5 는 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R10 은 메틸 또는 에틸을 나타냄) 의 화합물 (반응식 8) 은 화학식 XXI (식 중, RN 은 아세틸아미노를 나타내고, R5 는 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R10 은 히드록시를 나타냄) 의 페놀로부터 하기 2-단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) Et3N 와 같은 염기 및 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물로의 처리에 의한 트리플레이트 형성 및 (ii) Pd(dppf)Cl2.DCM 과 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 K3PO4 와 같은 염기의 존재 하에서, THF 와 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 약 65℃ 의 온도에서, 메틸 또는 에틸 보론산과의 후속 스즈키 유형 교차 커플링.
화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) (또는 각각, VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄)) 의 아닐린 (반응식 8) 은 DMF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 100℃ 의 온도에서, 염화주석(II) 2수화물과 같은 적합한 환원제를 이용하여, 또는 MeOH 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 아연 분말 및 암모늄 포르메이트를 이용하여, 화학식 XXI (식 중, RN 은 니트로를 나타내고, R6 은 수소를 나타냄) (또는 각각, XXI (식 중, RN 은 니트로를 나타내고, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄)) 의 니트로벤젠 유도체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) (또는 각각, VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄)) 의 아닐린 (반응식 8) 은 MeOH 의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 XXI (식 중, RN 은 아세틸아미노를 나타내고, R6 은 수소를 나타냄) (또는 각각, XXI (식 중, RN 은 아세틸아미노를 나타내고, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄)) 의 아세틸화 아닐린을 K2CO3 을 이용하여 메탄올분해시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XIV (식 중, R5 는 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄) (또는 각각, VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R5 는 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, Y 는 시아노를 나타냄)) 의 아닐린 (반응식 8) 은 Pd(PPh3)4 와 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에서 및 DMF 와 같은 적합한 용매 중에서 가열하여, 약 110℃ 의 온도에서, 화학식 XXXIX (식 중, R5 는 수소, (C1-C4)알킬, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, R6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 플루오로 또는 클로로를 나타냄) 의 브롬화물을 시안화아연을 이용하여 팔라듐 촉매 시안화시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XIV (식 중, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄) (또는 각각, VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, Y 는 메톡시카르보닐을 나타냄)) 의 아닐린 (반응식 8) 은 예를 들어 MeOH 의 존재 하에서, 약 65℃ 의 온도에서, 아세틸클로라이드로의 처리와 같은 표준 절차에 따라, 화학식 XIV (식 중, Y 는 히드록시카르보닐을 나타냄) (또는 각각, VIII (식 중, R6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, Y 는 히드록시카르보닐을 나타냄)) 의 아닐린을 에스테르화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00020
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 IIIa (식 중, R14 는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 아민은 하기 반응식 9 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXVI (식 중, R14 는 트리메틸실릴 또는 수소를 나타냄) 의 화합물 (반응식 9) 은 염화금(III) 또는 요오드화아연과 같은 루이스산의 존재 하에서, DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 화학식 XXIV 의 케톤을 트리메틸실릴시아나이드와 같은 적합한 시안화제를 사용하여 시아노실릴화시킴으로써 제조될 수 있다 (Synthesis, 2008, 4, 507-510).
화학식 XXVI (식 중, R14 는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 9) 은 사염화티타늄과 같은 적합한 루이스산의 존재 하에서, DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, -70℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 XXV 의 케탈을 tert-부틸 이소시아나이드와 같은 적합한 시안화제를 이용하여 시안화시킴으로써 제조될 수 있다 (Chemistry Lett., 1984, 937-940).
화학식 IIIa (식 중, R14 는 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄) 의 화합물 (반응식 9) 은 Et2O 또는 THF 와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 XXVI 의 화합물을 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 조건 하에서, 트리메틸실릴기가 R14 로서 존재하는 경우, 이의 후속 가수분해가 관찰된다.
Figure pct00021
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 IIIb (식 중, R2 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄) 의 아민은 하기 반응식 10 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXVIII 의 아릴- 또는 헤테로아릴-아세토니트릴 (반응식 10) 은 하기 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) [J. Org. Chem., 2008, 73, 4, 1643-1645] 에 기재된 바와 같이, KOtBu 와 같은 적합한 염기, Pd(OAc)2 와 같은 적합한 팔라듐 촉매, dppf 와 같은 적합한 리간드의 존재 하에서, 디옥산과 같은 용매 중에서, 화학식 Br-R2 의 브로모아렌 또는 브로모헤테로아렌으로의 처리에 의한 메틸 시아노아세테이트의 아릴화 또는 헤테로아릴화 및 (ii) 습윤 DMSO 와 같은 적합한 용매 중에서, 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서, LiCl 과 같은 적합한 할라이드 음이온의 공급원으로의 처리에 의한 상기 단리된 메틸 아릴- 또는 헤테로아릴시아노아세테이트 중간체의 후속 크랍초 (Krapcho) 탈카르복실화.
대안적으로, 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXVIII 의 아릴- 또는 헤테로아릴-아세토니트릴 (반응식 10) 은 [J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6948-6951] 에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XXIX 의 니트릴 (반응식 10) 은 NaH 또는 tBuOK 와 같은 염기의 존재 하에서, THF 또는 DMSO 와 같은 적합한 유기 용매 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 XXVIII 의 아릴- 또는 헤테로아릴-아세토니트릴을 Br-(CH2)n-CR3R4-(CH2)2-Br (식 중, n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고, R3 및 R4 는 수소 또는 플루오로를 나타냄) 과 같은 디할로알칸을 이용하여 디알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIIb 의 아민 (반응식 10) 은 예를 들어 수소화 조건 하에서, 레이니 니켈과 같은 적합한 촉매 및 메탄올성 암모니아와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 약 RT 의 온도에서, 또는 THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 약 70℃ 의 온도에서, 보란 테트라히드로푸란 복합체와 같은 적합한 환원제를 이용하여, 화학식 XXIX 의 니트릴을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIIb (식 중, n 은 2 를 나타내고, R3 및 R4 는 플루오로를 나타냄) 의 아민 (반응식 10) 은, 예를 들어 하기 4-단계 순서에 따라 제조될 수 있다: (i) [J. Org. Chem., 2007, 72, 7455-7458] 에 따른 화학식 XXVIII 의 아세토니트릴 유도체와 메틸아크릴레이트의 탠덤 이중 마이클 첨가-디크만 축합 (tandem double Michael addition-Dieckmann condensation) 반응, (ii) 화학식 XXVIII 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따른 화학식 XXX 의 중간체의 크랍초 탈카르복실화, (iii) DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, -78℃ 내지 RT 의 온도에서, DAST 를 사용한 화학식 XXXI 의 케톤 중간체의 이중불소화 (difluorination) 및 (iv) 화학식 XXIX 으로부터 화학식 IIIb 의 아민의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따른 화학식 XXXII 의 니트릴의 환원.
Figure pct00022
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 IIIc 의 아민은 하기 반응식 11 에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다.
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXXIV (식 중, R15 및 R16 은 수소를 나타냄) 의 아민 (반응식 11) 은, 예를 들어 [Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1549-1551] 에 따라, N-(디페닐메틸렌)글리신 tert-부틸 에스테르를 화학식 XXXIII (X 는 브로모 또는 요오도를 나타냄) 의 시클로알킬 브롬화물 또는 요오드화물을 이용하여 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, THF 와 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 수득한 화학식 XXXIV (식 중, R15 및 R16 은 수소를 나타냄) 의 에스테르를 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시킴으로써, 화학식 IIIc (식 중, R3 및 R4 는 수소를 나타냄) 의 아미노알코올을 수득한다.
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXXIV (식 중, R15 는 히드록시를 나타내고, R16 은 수소를 나타내거나, 또는 R15 및 R16 은 에틸렌디옥시기를 형성함) 의 아민 (반응식 11) 은 화학식 XXXIV (식 중, R15 및 R16 은 수소를 나타냄) 의 아민의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
메틸 에스테르 (R17 은 Me 를 나타냄) 와 같이 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXXV (식 중, R17 은 tBu 를 나타내고, R18 은 Boc (또는 각각 Z) 을 나타냄) 의 화합물 (반응식 11) 은 Et3N 또는 NaOH 와 같은 염기의 존재 하에서, DCM 또는 디옥산/물과 같은 적합한 용매 중에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 XXXIV (식 중, R15 는 히드록시를 나타내고, R16 은 수소를 나타냄) 의 아민을 Boc-무수물 (또는 각각 Z-Cl) 로 처리함으로써 제조될 수 있다. DCM 과 같은 적합한 용매 중에서, 약 RT 의 온도에서, 상기 수득한 화합물을 예를 들어 DMP 를 사용하여 산화시킴으로써, 화학식 XXXVI (식 중, R17 은 tBu 또는 Me 를 나타내고, R18 은 Boc 또는 Z 를 나타냄) 의 케톤을 수득한다.
대안적으로, 화학식 XXXVI (식 중, R17 은 tBu 또는 Me 를 나타내고, R18 은 Z 를 나타냄) 의 케톤 (반응식 11) 은 하기 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다: (i) 화학식 XXXV 의 화합물의 합성을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건을 사용한 화학식 XXXIV (식 중, R15 및 R16 은 에틸렌디옥시기를 형성함) 의 아민의 Z-보호 및 (ii) 수성 HCl 과 같은 산성 조건 및 MeCN 또는 THF 와 같은 적합한 유기 용매를 사용하여, 약 RT 의 온도에서, 케탈 보호기의 절단.
상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 화학식 XXXVII (식 중, R17 은 tBu 또는 Me 를 나타내고, R18 은 Boc 또는 Z 를 나타냄) 의 화합물 (반응식 11) 은 THF 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 0℃ 내지 RT 의 온도에서, 화학식 XXXVI (식 중, R17 은 tBu 또는 Me 를 나타내고, R18 은 Boc 또는 Z 를 나타냄) 의 케톤을 DAST 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드와 같은 불소화제를 사용하여 불소화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXXVIII (식 중, R18 은 Boc 또는 Z 를 나타냄) 의 화합물 (반응식 11) 은 화학식 XXXIV (식 중, R15 및 R16 은 수소를 나타냄) 의 에스테르의 환원을 위하여 상기 기재된 바와 같은 조건에 따라 화학식 XXXVII (식 중, R17 은 tBu 또는 Me 를 나타내고, R18 은 Boc 또는 Z 를 나타냄) 의 에스테르를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IIIc (식 중, R3 및 R4 는 플루오로를 나타냄) 의 아민 (반응식 11) 은 HCl 또는 TFA 와 같은 적합한 산을 사용하여, 디옥산, EtOAc 또는 DCM 과 같은 적합한 용매의 존재 하에서 (또는 각각, 수소화 조건 하에서, 활성탄 상의 팔라듐과 같은 적합한 촉매 및 MeOH 또는 디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에서), 약 RT 의 온도에서, 화학식 XXXVIII (식 중, R18 은 Boc (또는 각각, Z) 을 나타냄) 의 화합물로부터 Boc 의 절단 (또는 각각, Z 절단) 을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00023
실험부
약어
Ac 아세틸
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
anh. 무수
aq. 수성
ATP 아데노신-5'-트리포스페이트
Bn 벤질
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
버게스 시약 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드, 분자 내 염 (inner salt)
tBu tert.-부틸
CC 컬럼 크로마토그래피
cDNA 상보적 데옥시리보핵산
CNS 중추 신경계
DAST 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMEM 둘베코 (Dulbecco) 변형 이글 배지
DMF 디메틸포름아미드
DMP 데스 마틴 페리오디난 (Dess Martin periodinane)
DMSO 디메틸술폭시드
DNA 데옥시리보핵산
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
eq 당량
Et 에틸
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
h 시간(들)
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HV 고 진공
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량분석기
M 몰 농도
Me 메틸
min 분(들)
MS 질량분석기
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
ON 밤새
PBS 포스페이트 완충 염수
PEPPSITM-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
PG 보호기
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyCloP 클로로트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RNA 리보핵산
RT 실온
sat. 포화(된)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
tR 체류 시간
UV 자외선
Vis 가시광선
Z 벤질옥시카르보닐
I. 실시예의 합성
A. 사용한 특성화 방법
NMR: Brucker Avance 400, 400 MHz; 화학적 이동은 사용한 용매에 대하여 ppm 으로 표시됨; 다중도: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 넓은 (broad), 커플링 상수는 Hz 로 표시됨.
LC-MS (I): Agilent 1100 Binary Pump 및 DAD 를 포함한 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS.
용리액 (산성 조건): A: H2O + 0.04% TFA; B: CH3CN; 구배: 5% B → 95% B ; 실행시간: 1.5 분 ; 유량: 4.5 mL/분 ; 검출: UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시됨.
LC-MS (A): 컬럼 Zorbax SB-AQ, 3.5 ㎛, 4.6x50 mm
LC-MS (B): 컬럼 Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6x30 mm
LC-MS (C): 컬럼 Waters Atlantis T3, 5 ㎛, 4.6x30 mm
용리액 (염기성 조건): A: H2O + 13 mmol/L NH4OH; B: CH3CN ; 구배: 5% B → 95% B ; 실행시간: 1.5 분 ; 유량: 4.5 mL/분:
LC-MS (D): 컬럼 Waters XBridge C18, 5 ㎛, 4.6x50 mm
LC-MS (D*): 컬럼 Zorbax Extend C18, 5 ㎛, 4.6x50 mm
LC-MS (II): Thermo MSQ MS, HPG-3000 펌프 및 포토다이오드 어레이 검출기를 포함한 Dionex Ultimate 3000.
용리액 (산성 조건): A: H2O + 0.05% HCOOH; B: CH3CN + 0.05% HCOOH; 구배: 5% B → 95% B ; 실행시간: 2.0 분 ; 유량: 1.8 mL/분 ; UV/Vis + MS, tR 은 분으로 표시됨.
LC-MS (E): 컬럼 Ascentis Express C18, 2.7 ㎛, 2.1x50 mm
B. 사용한 정제 방법
분취용 LC-MS (A): 유량: 75 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 MS.
정제에 대한 부가적인 정보는 하기 설명을 사용하여 표에 요약되어 있다:
XBridge: 컬럼 Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30x75 mm
Atlantis: 컬럼 Waters Atlantis T3, 10 ㎛, 30x75 mm
산성: 용리액: A = 0.5% HCOOH 를 포함한 H2O, B = CH3CN
염기성: 용리액: A = 0.125% NH4OH 를 포함한 H2O, B = CH3CN
친지성 구배: 4 분에 걸쳐 30% B → 95% B, 그 후 2 분에 걸쳐 95% B
통상의 구배: 4 분에 걸쳐 20% B → 95% B, 그 후 2 분에 걸쳐 95% B
극성 구배: 4 분에 걸쳐 10% B → 95% B, 그 후 2 분에 걸쳐 95% B
고 극성 구배: 3 분에 걸쳐 5% B →50% B, 그 후 1 분에 걸쳐 50% B → 95% B 및 최종적으로 2 분에 걸쳐 95% B
Figure pct00024
분취용 LC-MS (B): 유량: 40 mL/분. 검출: UV/Vis 및 MS.
XBridge: 컬럼 Waters XBridge C18 OBDTM, 5 ㎛, 19x50 mm
산성: 용리액: A = 0.1% HCOOH 를 포함한 H2O, B = 0.1% HCOOH 를 포함한 CH3CN
방법 1 (친지성 구배): 0.1 분에 걸쳐 40% B, 0.1 분에 걸쳐 40% → 50% B, 2.9 분에 걸쳐 50% → 80% B, 0.1 분에 걸쳐 80% → 95% B 및 최종적으로 1 분에 걸쳐 95% B
방법 2 (긴 (long) 통상의 구배): 0.1 분에 걸쳐 25% B, 0.1 분에 걸쳐 25% → 35% B, 4.1 분에 걸쳐 35% → 65% B, 0.1 분에 걸쳐 65% → 95% B 및 최종적으로 1.1 분에 걸쳐 95% B
방법 3 (통상의 구배): 0.2 분에 걸쳐 25% B, 0.1 분에 걸쳐 25% → 35% B, 2.9 분에 걸쳐 35% → 65% B, 0.1 분에 걸쳐 65% → 95% B 및 최종적으로 1 분에 걸쳐 95% B
방법 4 (긴 극성 구배): 0.2 분에 걸쳐 10% B, 0.1 분에 걸쳐 10% → 20% B, 4.1 분에 걸쳐 20% → 50% B, 0.1 분에 걸쳐 50% → 95% B 및 최종적으로 1.1 분에 걸쳐 95% B
방법 5 (극성 구배): 0.2 분에 걸쳐 10% B, 0.1 분에 걸쳐 10% → 20% B, 2.9 분에 걸쳐 20% → 50% B, 0.1 분에 걸쳐 50% → 95% B 및 최종적으로 1 분에 걸쳐 95% B
컬럼 크로마토그래피 (CC) 를 silica gel 60 Merck (0.063-0.200mm) 또는 Biotage 사의 사전패키징된 카트리지 (SNAP KP-SILTM, SNAP KP-NHTM, IsoluteTM Silica II, IsoluteTM NH2 또는 IsoluteTM C18) 을 사용하여 수행하였다. 정제에 대한 부가적인 정보는 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00025
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
전구체 및 중간체의 제조
A. 카르복실산의 합성
A.1. 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.1.a. 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트
MeOH (325 mL) 중의 4-아미노-2-클로로벤조산 (54.2 mmol) 의 용액에, 아세틸클로라이드 (163 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 이를 진공에서 농축시키고, EtOAc 와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.57 분; [M+CH3CN+H]+: 227.29
A.1.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물
EtOH (558 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트 (55.8 mmol) 의 현탁액에, 황산은 (55.8 mmol) 및 요오드 (58.6 mmol) 를 아르곤 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 과 1M NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 1M NaOH 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc/MeOH (89/11/1 → 81/19/1) 사용) 로 정제하여, 구조이성질체의 혼합물을 연어빛 고체로서 수득하였다. 상기 혼합물은 59 내지 66% 의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트를 포함하는 혼합물로, 이를 Hept/EtOAc 75/25 중에서의 재결정, 여과에 의한 고체 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 분리 및 모액의 증발에 의해 분리하였다.
LC-MS (B): tR = 0.72 분; [M+CH3CN+H]+: 352.79
또한, 순수한 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 구조이성질체를 분홍색 내지 주황색 고체로서 단리하였다.
LC-MS (B): tR = 0.75 분; [M+CH3CN+H]+: 352.80
A.1.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
Et3N (110 mL) 및 톨루엔 (110 mL) 중의 이전 단계로부터의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물 (13.3 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 60℃ 까지 가열하고, PPh3 (1.33 mmol), CuI (1.33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.66 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (19.9 mmol) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 및 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 10% NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 8/2) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (2차 용리 생성물) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 분; [M+CH3CN+H]+: 322.70
또한, 메틸 4-아미노-2-클로로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 주황색 고체 (1차 용리 생성물) 로서 단리하였다.
LC-MS (B): tR = 0.97 분; [M+CH3CN+H]+: 323.22
A.1.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트
MeOH (8.81 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (8.81 mmol) 의 용액에, K2CO3 (9.69 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 과 물 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 IsoluteTM Silica II) (DCM 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.66 분; [M+H]+: 210.04
A.1.e. 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트 (5.57 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 이량체 (0.28 mmol) 및 트리스(4-플루오로페닐)포스핀 (3.34 mmol) 의 혼합물에, 아르곤 하에서 탈기된 DMF (28 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃ 까지 50 분 동안 가열하고, RT 까지 냉각시키고, Et2O 와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/DCM (1/0 → 0/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.69 분; [M+H]+: 210.14
A.1.f. 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (비누화: 일반적 절차 I)
MeOH (24 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (4 mmol) 의 현탁액에, 2M LiOH 수용액 (4 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃ 에서 5 시간 동안, 그 후 45℃ 에서 밤새 교반하였다. 이를 증발시키고, EtOAc 와 H2O 사이에 분배하였다. 수성상을 25% HCl 용액으로 산성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 196.06
A.2. 4-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
무수 DMF (1.2 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.48 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 미네랄 오일 중의 60% 현탁액으로서의 NaH (1.2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, MeI (0.72 mmol) 를 0℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, Et2O 와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 1M HCl 수용액으로 산성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.61 분; [M+H]+: 210.05
A.3. 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.3.a. 메틸 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실레이트
포스포릴 클로라이드 (1.43 mmol) 를 0℃ 에서 무수 DMF (4 mL) 에 첨가하였다. 상기 혼합물에, 0℃ 에서 무수 DMF (2 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.95 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 40℃ 까지 가열하고, 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 이를 얼음 상에 붓고, 1M NaOH 수용액으로 처리하여 pH 10-11 로 조정하고, 5 분 동안 100℃ 까지 가열하였다. 상기 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 35/65) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 238.05
A.3.b. 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.41 분; [M+H]+: 224.07
A.4. 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.4.a. 메틸 4-클로로-7-요오도-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (가스만 (Gassman) 인돌)
무수 DCM (29 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (6.21 mmol) 의 현탁액에, -60℃ 에서 NCS (7.45 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 무수 DCM (5.8 mL) 중의 (메틸티오)아세트알데히드 디메틸 아세탈 (7.45 mmol) 의 용액을 -60℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하면서 온도가 -30℃ 에 이르도록 하였다. 무수 DCM (5 mL) 중의 Et3N (7.45 mmol) 의 용액을 -30℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하면서 온도가 RT 에 이르도록 하였다. 이를 진공에서 농축시키고, PhCl (17.4 mL) 및 Et3N (20.5 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 125℃ 까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 Et2O (28.7 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 용액 (11 mL) 으로 30 분 동안 처리하였다. 이를 EtOAc 와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (9/1 → 65/35) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+: 381.71
A.4.b. 메틸 4-클로로-7-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트
디옥산 (1 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-요오도-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.42 mmol) 의 용액에, 아르곤 하에서 THF 중의 2M 염화메틸아연 용액 (1.04 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL) 중의 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.03 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 65℃ 에서 밤새 교반하고, EtOAc 로 희석하고, 로셸 (Rochelle) 염 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (DCM 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 270.11
A.4.c. 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
EtOH (4.11 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.24 mmol) 의 용액에, Actimet M Raney Nickel (14 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 셀리트 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 224.16
A.4.d. 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (비누화 II)
MeOH (0.4 mL), THF (0.4 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.11 mmol) 의 용액에, LiOH.H2O (0.44 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 증발시키고, EtOAc 와 H2O 사이에 분배하였다. 수성상을 25% HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 209.98
A.5. 4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.5.a. 메틸 2-클로로-4-히드라지닐-5-요오도벤조에이트
37% HCl (4.40 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (6.42 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 물 (2.15 mL) 중의 아질산나트륨 (7.49 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 물 (1 mL) 및 37% HCl (4.28 mL) 중의 염화주석(II) 2수화물 (16 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 물, 10% Na2CO3 용액 및 20% NaOH 용액을 연속으로 첨가하여 켄칭하였다. 이를 DCM 으로 3 회 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (95/5 → 62/38) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+CH3CN+H]+: 367.75
A.5.b. 메틸 4-클로로-7-요오도-2-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트
EtOH 중의 1.25 M HCl 용액 (1.8 mL) 중의 메틸 2-클로로-4-히드라지닐-5-요오도벤조에이트 (0.76 mmol) 의 용액에, 1-메틸티오-2-프로판 (1.38 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 방법 I 을 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하였다.
LC-MS (A): tR = 0.96 분; [M+H]+: 395.73
A.5.c. 메틸 4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
반응 혼합물을 RT 에서 48 시간 동안 교반하고, 반응이 완결될 때까지 Actimet M Raney Nickel 의 추가적인 첨가가 요구되는 것을 제외하고는, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-7-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-요오도-2-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 224.10
A.5.d. 4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 210.04
A.6. 4-클로로-7-요오도-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
MeOH (0.45 mL) 및 H2O (0.45 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-요오도-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.52 mmol) 의 용액에, KOH (1.57 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 이를 증발시키고, Et2O 와 물 사이에 분배하였다. 수성상을 1M HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 368.91
A.7. 4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.7.a. 메틸 4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트
MeOH (2.09 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.24 mmol) 의 용액에, 1-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트 (0.31 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 65℃ 까지 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 이를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 1/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.54 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)
A.7.b. 4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+CH3CN+H]+: 255.04
A.8. 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.8.a. 메틸 7-요오도-4-메톡시-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-7-요오도-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트를 시판용 메틸 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 377.76
A.8.b. 메틸 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트
반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 반응이 완결될 때까지 Actimet M Raney Nickel 의 한번의 추가적인 첨가가 요구되는 것을 제외하고는, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-7-메틸-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-요오도-4-메톡시-3-(메틸티오)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 206.28
A.8.c. 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 192.28
A.9. 3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.9.a. 메틸 3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트
DMF (1 mL) 중의 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.72 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 NCS (0.79 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 10% Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 10% Na2S2O3 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 연한 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.02 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)
A.9.b. 3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산
반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다
LC-MS (D*): tR = 0.18 분; [M-H]-: 228.04
A.10. 4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.10.a. 4-아미노-2-클로로-5-니트로벤조산
상기 화합물을 [Helv. Chim. Acta, 1937, 20, 1407-1412] 에 따라 합성하였다.
A.10.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-니트로벤조에이트
미정제 생성물을 부가적으로 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (3/1 → 0/1) 사용) 로 정제한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 4-아미노-2-클로로-5-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.57 (s, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H)
A.10.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-니트로벤조에이트
DCM (33.7 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-니트로벤조에이트 (13.5 mmol) 의 용액에, 비스(피리딘)요오디늄 테트라플루오로보레이트 (27 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (53.9 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 10% Na2S2O3 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (DCM/MeOH (1/0 → 95/5) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.62 (s, 1 H), 7.77 (s, 넓음, 2 H), 3.84 (s, 3 H)
A.10.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-니트로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.03 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.59 (s, 1 H), 7.55 (s, 매우 넓음, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 0.31 (s, 9 H)
A.10.e. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-니트로벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.57 (s, 1 H), 7.73 (s, 매우 넓음, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H)
A.10.f. 메틸 4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트
반응액을 반응이 완결될 때까지 45℃ 에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-니트로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.52 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 6.91 (dd, J 1 = 3.2 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H)
A.10.g. 4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실산
반응액을 RT 에서 2 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.56 (s br, 1 H), 12.47 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.72 (dd, J 1 = J 2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H)
A.11. 4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.11.a. 메틸 4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
DMF (0.5 mL) 중의 메틸 4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.21 mmol) 의 용액에, p-톨루엔술폰산 1수화물 (0.03 mmol), p-톨루엔술포닐 히드라지드 (0.27 mmol) 및 술포란 (0.25 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 이를 RT 까지 냉각시키고, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.84 mmol) 를 첨가하고, 이를 100℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 6/4) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 224.03
A.11.b. 4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 210.18
A.12. 4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산
A.12.a. 2,6-디클로로-4-니트로벤조산
피리딘 (5 mL) 및 물 (10 mL) 중의 1,3-디클로로-2-메틸-5-니트로벤젠 (4.85 mmol) 의 용액을 90℃ 까지 가열하고, KMnO4 (29.1 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, RT 에서 밤새 교반하였다. 이를 90℃ 까지 가열하고, 부가적인 양의 KMnO4 (12.7 mmol) 를 첨가하고, 이를 7 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 1M NaOH 용액으로 pH 12-13 까지 염기성화하고, EtOAc 로 세정하였다. 수성상을 1M HCl 용액으로 pH 1-2 까지 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 산을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.45 분
LC-MS (D*): tR = 0.17 분; [M-H]-: 234.01
A.12.b. 메틸 2,6-디클로로-4-니트로벤조에이트
DMF (5 mL) 중의 2,6-디클로로-4-니트로벤조산 (1.63 mmol) 의 용액에, 탄산세슘 (2.44 mmol) 을 첨가하였다. 상기 현탁액을 RT 에서 30 분 동안 교반하고, MeI (1.63 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.48 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H)
A.12.c. 메틸 4-아미노-2,6-디클로로벤조에이트
DMF (2 mL) 중의 메틸 2,6-디클로로-4-니트로벤조에이트 (1.44 mmol) 의 용액에, 염화주석(II) 2수화물 (5.04 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 100℃ 에서 40 분 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 이를 1M NaOH 용액으로 pH 11-12 까지 염기성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-NHTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 1/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 220.07
A.12.d. 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-요오도벤조에이트
정제를 수행하지 않은 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2,6-디클로로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+CH3CN+H]+: 386.57
A.12.e. 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-요오도벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 316.07
A.12.f. 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-에티닐벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 243.91
A.12.g. 메틸 4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2,6-디클로로-3-에티닐벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.84 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.79 (s, 1 H), 7.62 (dd, J 1 = 2.9 Hz, J 2 = 2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H)
A.12.h. 4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 분
LC-MS (D*): tR = 0.15 분; [M-H]-: 228.06
A.13. 4-클로로-6-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.13.a. 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조니트릴
CH3CN (60 mL) 중의 시안화구리(I) (46.4 mmol) 의 용액에, tert-부틸니트라이트 (36.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 2-클로로-6-메틸-4-니트로아닐린 (20.2 mmol) 을 10 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 10% Na2CO3 용액으로 켄칭하고, 1M NaOH 용액을 이용하여 pH 를 11 로 조정하였다. 이를 EtOAc 로 3 회 추출하고, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 94/6) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.41 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 2.66 (s, 3 H)
A.13.b. 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조산
2-프로판올 (11 mL) 및 물 (11 mL) 중의 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조니트릴 (5.09 mmol) 의 현탁액에, KOH (25.4 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 1차 아미드 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다 (LC-MS (A): tR = 0.58 분).
상기 미정제 1차 아미드를 물 (2.54 mL) 및 H2SO4 (7.63 mL) 중에 현탁시키고, 80℃ 까지 가열하였다. 아질산나트륨 (9.16 mmol) 을 분할하여 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 물로 켄칭하고, 32% NaOH 용액으로 pH 13-14 까지 염기성화하고, EtOAc 로 3 회 세정하였다. 수성상을 24% HCl 용액으로 pH 1-2 까지 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.62 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.07 (s br, 1 H), 8.22 (dd, J 1 = 2.2 Hz, J 2 = 0.4 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H)
A.13.c. 메틸 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조에이트
메틸 2,6-디클로로-4-니트로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 2,6-디클로로-4-니트로벤조산을 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.87 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.26 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 0.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H)
A.13.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조에이트
혼합물을 마이크로파 조건 하에서 100℃ 에서 15 분 동안 가열한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2,6-디클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 2,6-디클로로-4-니트로벤조에이트를 메틸 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+CH3CN+H]+: 241.05
A.13.e. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-6-메틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+CH3CN+H]+: 366.86
다른 하나의 구조이성질체, 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-6-메틸벤조에이트를 추가로 단리하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+CH3CN+H]+: 366.87
A.13.f. 메틸 4-아미노-2-클로로-6-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-6-메틸 벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 296.12
A.13.g. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-6-메틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-6-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 224.09
A.13.h. 메틸 4-클로로-6-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-6-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 224.09
A.13.i. 4-클로로-6-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.66 분
LC-MS (D*): tR = 0.16 분; [M-H]-: 208.13
A.14. 3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.14.a. 메틸 3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
클로로벤젠 (0.47 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.47 mmol) 의 용액에, 55℃ 에서 NBS (0.52 mmol) 및 AIBN (0.05 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃ 에서 30 분 동안 교반하고, DCM 으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 1M HCl 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 방법 II 를 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.45 (s br, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)
A.14.b. 3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.77 분
LC-MS (D*): tR = 0.43 분; [M-H]-: 287.94
A.15. 4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.15.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-이소부틸벤조에이트
톨루엔/물 20/1 (40 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (3.36 mmol) 의 용액에, 아르곤 하에서 K3PO4 (11.8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.34 mmol) 및 (2-메틸프로필)보론산 (6.72 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 110℃ 에서 밤새 가열하고, 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 0/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+CH3CN+H]+: 283.06
A.15.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-이소부틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-이소부틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.97 분; [M+CH3CN+H]+: 408.77
A.15.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-이소부틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-이소부틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.07 분; [M+H]+: 337.90
A.15.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-이소부틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-이소부틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 266.07
A.15.e. 메틸 4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-이소부틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 266.16
A.15.f. 4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분, [M+H]+: 252.06
A.16. 4-클로로-7-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.16.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (3.51 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.18 mmol) 및 CuI (0.18 mmol) 의 혼합물에, 아르곤 하에서 THF (12 mL), Et3N (14 mmol) 및 메틸 프로파르길 에테르 (14 mmol) 를 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc 로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (85/15 → 40/60) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분, [M+H]+: 253.99
A.16.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트
EtOH (14 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)벤조에이트 (3.48 mmol) 의 용액에, PtO2 (0.35 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 셀리트 상에서 여과하고, EtOH 로 세정하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (1/0 → 8/2) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분, [M+H]+: 257.90
A.16.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 383.91
A.16.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로필)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 353.85
A.16.e. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(3-메톡시프로필)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 281.83
A.16.f. 메틸 4-클로로-7-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-(3-메톡시프로필)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 282.07
A.16.g. 4-클로로-7-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-(3-메톡시프로필)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.72 분, [M+H]+: 268.07
A.17. 4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.17.a. 메틸 4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.48 mmol), K2CO3 (1.91 mmol) 및 PEPPSITM-IPr (0.05 mmol) 를 압력 용기 내에 위치시키고, 무수 디옥산 (2 mL) 및 트리메틸보록신 (0.23 mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 상기 튜브를 아르곤 하에서 밀봉하고, 115℃ 에서 가열하였다. 17 시간 후, 상기 반응 혼합물을 RT 까지 냉각시키고, 셀리트 패드 상에서 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (96/4 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분, [M+H]+: 190.10
A.17.b. 4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
반응 혼합물을 60℃ 에서 16 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.64 분
LC-MS (D*): tR = 0.15 분, [M-H]-: 173.91
A.18. 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.18.a. 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로벤젠
DMF (11 mL) 중의 4-클로로-5-메틸-2-니트로페놀 (5.33 mmol) 및 K2CO3 (10.70 mmol) 의 현탁액에, 요오드화메틸 (5.86 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 6 시간 동안 교반하였다. 이를 반 (half) 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 Isolute Flash Si II) (Hept/EtOAc (85/15 → 80/20) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.01 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H)
A.18.b. 2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤조산
H2O (207 mL) 중의 1-클로로-4-메톡시-2-메틸-5-니트로벤젠 (4.32 mmol) 의 현탁액에, KMnO4 (17.30 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 40% NaHSO3 용액으로 켄칭하고, 1M HCl 용액으로 pH 1-2 까지 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분
LC-MS (D*): tR = 0.26 분, [M-H]-: 230.04
A.18.c. 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조산
혼합물을 마이크로파 조건 하에서 100℃ 에서 15 분 동안 가열한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2,6-디클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 2,6-디클로로-4-니트로벤조에이트를 2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+CH3CN+H]+: 242.70
A.18.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 216.14
A.18.e. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 341.67
A.18.f. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.99 분; [M+H]+: 311.94
A.18.g. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)-벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 240.02
A.18.h. 메틸 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 239.95
A.18.i. 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 분, [M+H]+: 226.08
A.19. 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.19.a. 4-아미노-2,5-디메틸벤조니트릴
4-브로모-2,5-디메틸아닐린 (5 mmol), 시안화아연 (6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 mmol) 를 압력 용기 내에 위치시키고, 무수 DMF (3 mL) 를 첨가하였다. 상기 튜브를 아르곤 하에서 밀봉하고, 110℃ 에서 가열하였다. 35 시간 후, 이를 10% Na2CO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (92/8 → 40/60) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.72 분, [M+H]+: 147.16
A.19.b. 4-아미노-3-요오도-2,5-디메틸벤조니트릴
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 4-아미노-2,5-디메틸벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+CH3CN+H]+: 313.83
A.19.c. 4-아미노-2,5-디메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 4-아미노-3-요오도-2,5-디메틸벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 243.13
A.19.d. 4-아미노-3-에티닐-2,5-디메틸벤조니트릴
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 4-아미노-2,5-디메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+CH3CN+H]+: 212.12
A.19.e. 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 4-아미노-3-에티닐-2,5-디메틸벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+CH3CN+H]+: 212.13
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.64 (s br, 1 H), 7.52 (dd, J 1 = J 2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.67 (dd, J 1 = 2.9 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)
A.19.f. 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산
EtOH (1 mL) 중의 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 (0.19 mmol) 의 용액에, 4M KOH 용액 (3.9 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 이를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성상을 25% HCl 용액으로 pH 1-2 까지 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 190.18
A.20. 4-에틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.20.a. 메틸 4-에틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 트리메틸보록신을 비닐보론산 피나콜 에스테르로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분, [M+H]+: 202.20
A.20.b. 메틸 4-에틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
EtOH (2 mL) 중의 메틸 4-비닐-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.21 mmol) 의 용액에, 이산화백금 (0.021 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하고, 셀리트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 분홍색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분, [M+H]+: 204.18
A.20.c. 4-에틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-에틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.70 분, [M+CH3CN+H]+: 231.08
A.21. 4-클로로-7-아세틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.21.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-3,5-디요오도벤조에이트
EtOH (100 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트 (10.8 mmol) 의 현탁액에, 아르곤 하에서 요오드 (23.7 mmol) 및 황산은 (10.8 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 10% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 처리하였다. EtOH 의 증발 후, 잔류물을 EtOAc 와 1M NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기상을 1M NaOH 수용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 을 사용하여 CC 로 정제하고, 고체를 CH3CN 중에서 분쇄하고, 여과하여, 상기 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.92 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.13 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H)
A.21.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
Et3N (80 mL) 및 톨루엔 (80 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-3,5-디요오도벤조에이트 (9.6 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 PPh3 (0.96 mmol), CuI (4.80 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.48 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (10.1 mmol) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 10% NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 85/15) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연한 주황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05 분; [M+H]+: 408.02
A.21.c. 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트
톨루엔 (20 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (4.39 mmol) 의 용액을 4-톨루엔 술폰산 1수화물 (11 mmol) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 수성상을 32% NaOH 수용액으로 pH=12-13 까지 염기성화하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (Hept/EtOAc 100/0 → 75/25) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.37 (s, 1 H), 8.00 (s br, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H)
A.21.d. 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.03 분; [M+H]+: 324.25
A.21.e. 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 251.99
A.21.f. 메틸 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 5-아세틸-4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.96 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.56 (dd, J 1 = J 2 = 2.9 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H)
A.21.g. 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.25 (s, 1 H), 11.91 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.54 (dd, J 1 = J 2 = 2.9 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J 1 = 2.1 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1 H), 2.72 (s, 3 H)
A.22. 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.22.a. 메틸 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.77 분, [M+H]+: 220.04
A.22.b. 메틸 4-아미노-5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
오로지 5-요오도 구조이성질체만 단리하는 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분, [M+H]+: 345.7
A.22.c. 메틸 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
디옥산 (49 mL) 중의 메틸 4-아미노-5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (24.6 mmol) 의 용액에, 아르곤 하에서 THF 중의 2M 염화메틸아연 용액 (61.6 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl2.DCM (1.72 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 65℃ 에서 30 분 동안 교반하고, EtOAc 로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 로셸 염 포화 용액 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SILTM) (DCM 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 234.01
A.22.d. 메틸 4-아미노-3-요오도-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
반응 혼합물을 50℃ 에서 7 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분, [M+H]+: 400.78
A.22.e. 메틸 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 30 분 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-3-요오도-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+: 330.09
A.22.f. 메틸 4-아미노-3-에티닐-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 257.90
A.22.g. 메틸 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-에티닐-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.87 (s, 1 H), 7.68 (dd, J 1 = J 2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H)
A.22.h. 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르복실산
반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.07 (s br, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 7.65 (dd, J 1 = J 2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.63 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H)
A.23. 4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.23.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에티닐-3-요오도벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.76 (s, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H)
A.23.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-요오도벤조에이트
EtOH (4 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에티닐-3-요오도벤조에이트 (0.99 mmol) 의 용액에, 산화백금(IV) (0.099 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반하고, 셀리트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM 을 사용하여 CC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분, [M+H]+: 339.83
A.23.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
반응액을 80℃ 에서 30 분 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-요오도벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.03 분; [M+H]+: 310.22
A.23.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-에티닐벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 238.21
A.23.e. 메틸 4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-에틸-3-에티닐벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분, [M+H]+: 238.05
A.23.f. 4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분, [M+H]+: 224.20
A.24. 7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.24.a. 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트
DCM (100 mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-히드록시벤조에이트 (20.5 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 Et3N (22.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (22.6 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 65/35) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 9.94 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)
A.24.b. 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-메틸벤조에이트
THF (26 mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)벤조에이트 (2.61 mmol), K3PO4 (5.23 mmol), 메틸보론산 (5.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (0.26 mmol) 의 현탁액을 아르곤 하에서 65℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 60/40) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.77 분, [M+H]+: 241.90
A.24.c. 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메틸벤조에이트
MeOH (14 mL) 중의 메틸 4-아세트아미도-5-클로로-2-메틸벤조에이트 (2.25 mmol) 의 용액에, K2CO3 (2.48 mmol) 를 첨가하였다. 상기 현탁액을 RT 에서 3 일 동안 교반하고, MeOH 를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 와 1M HCl 용액 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출하고, 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 80/20) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분, [M+H]+: 200.12
A.24.d. 메틸 4-아미노-5-클로로-3-요오도-2-메틸벤조에이트
반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.91 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.76 (s, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H)
A.24.e. 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-5-클로로-3-요오도-2-메틸 벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.06 분; [M+H]+: 296.14
A.24.f. 메틸 4-아미노-5-클로로-3-에티닐-2-메틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-클로로-2-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 224.03
A.24.g. 메틸 7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-클로로-3-에티닐-2-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분, [M+H]+: 223.46
A.24.h. 7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.72 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.62 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.49 (dd, J 1 = J 2 = 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1 H), 2.75 (s, 3 H)
A.25. 7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.25.a. 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조니트릴
반응 혼합물을 85℃ 에서 1 시간 동안 및 RT 에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로-6-메틸-4-니트로아닐린을 5-메톡시-2-메틸-4-니트로아닐린으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.00 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)
A.25.b. 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조산
2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조산과 유사한 방법을 사용하여, 2-클로로-6-메틸-4-니트로벤조니트릴을 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분
LC-MS (D*): tR = 0.17 분; [M-H]-: 210.19
A.25.c. 메틸 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.87 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H)
A.25.d. 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트
MeOH (21 mL) 중의 메틸 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조에이트 (2.13 mmol) 의 용액에, RT 에서 아연 분말 (21.3 mmol), 이어서 0℃ 에서 암모늄 포르메이트 (21.3 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, 셀리트 상에서 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 와 NaHCO3 포화 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (DCM/MeOH (100/0 → 99/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 196.15
A.25.e. 메틸 4-아미노-3-요오도-5-메톡시-2-메틸벤조에이트
반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.87 분, [M+H]+: 321.73
A.25.f. 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-3-요오도-5-메톡시-2-메틸 벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.01 분; [M+H]+: 292.21
A.25.g. 메틸 4-아미노-3-에티닐-5-메톡시-2-메틸벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 220.13
A.25.h. 메틸 7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-에티닐-5-메톡시-2-메틸벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 220.07
A.25.i. 7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 206.15
A.26. 4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.26.a. 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조니트릴
반응 혼합물을 110℃ 에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 4-아미노-2,5-디메틸벤조니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 4-브로모-2,5-디메틸아닐린을 4-브로모-5-클로로-2-메톡시아닐린으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.76 분, [M+H]+: 183.19
A.26.b. 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조니트릴
반응 혼합물을 RT 에서 45 분 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 4-아미노-2-클로로-5-메톡시벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.33 (s, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
A.26.c. 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 279.04
A.26.d. 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-메톡시벤조니트릴
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 4-아미노-2-클로로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+CH3CN+H]+: 248.23
A.26.e. 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르보니트릴
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-메톡시벤조니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분, [M+CH3CN+H]+: 248.23
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.23 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H)
A.26.f. 4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르보니트릴
DCM (106 mL) 중의 4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르보니트릴 (2.53 mmol) 의 용액에, -78℃ 에서 DCM 중의 1M BBr3 용액 (14.8 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 까지 가온시키고, 45℃ 에서 15 시간, 그 후 55℃ 에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 이를 MeOH (40 mL) 로 켄칭하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (EtOAc/MeOH (100/0 → 90/10) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.99 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H), 7.54 (dd, J 1 = J 2 = 2.8 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.57 (m, 1 H)
A.26.g. 4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르보니트릴
DMF (2.6 mL) 중의 4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르보니트릴 (1.31 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 K2CO3 (1.58 mmol) 및 브롬화에틸 (1.44 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분, [M+CH3CN+H]+: 262.10
A.26.h. 4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산
4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르보니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 240.05
A.27. 4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르보니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+CH3CN+H]+: 253.02
A.28. 4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.28.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-프로필벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-5-이소부틸벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, (2-메틸프로필)보론산을 1-프로필보론산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 228.15
A.28.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-프로필벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-프로필벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 353.66
A.28.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-프로필-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-5-프로필벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05 분; [M+H]+: 324.10
A.28.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-프로필벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-프로필-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 252.25
A.28.e. 메틸 4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐-5-프로필벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 252.21
A.28.f. 4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분, [M+H]+: 238.19
A.29. 7-(2-(tert-부톡시)에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.29.a. 7-(2-(tert-부톡시)에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르보니트릴
반응 혼합물을 80℃ 에서 8 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르보니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 브롬화에틸을 2-(2-브로모에톡시)-2-메틸프로판으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 분, [M+CH3CN+H]+: 334.12
A.29.b. 7-(2-(tert-부톡시)에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산
4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 7-(2-(tert-부톡시)에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르보니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+CH3CN+H]+: 353.16
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.86 (s 매우 br, 1 H), 11.74 (s, 1 H), 7.43 (dd, J 1 = J 2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 1.18 (s, 9 H)
A.30. 4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.30.a. 메틸 2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 2,5-디플루오로-4-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.31 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 9.7 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J 1 = 5.8 Hz, J 2 = 10.9 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H)
A.30.b. 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트
메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조에이트를 메틸 2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.70 분, [M+H]+: 188.22
A.30.c. 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-3-요오도벤조에이트
반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.52 (dd, J 1 = 6.7 Hz, J 2 = 11.7 Hz, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H)
A.30.d. 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-3-요오도벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 284.22
A.30.e. 메틸 4-아미노-3-에티닐-2,5-디플루오로벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 7.48 (dd, J 1 = 6.6 Hz, J 2 = 11.8 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 4.80 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H)
A.30.f. 메틸 4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-에티닐-2,5-디플루오로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79 분, [M+H]+: 212.21
A.30.g. 4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.64 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 12.96 (s, 1 H), 12.29 (s, 1 H), 7.56 (dd, J 1 = J 2 = 2.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J 1 = 4.9 Hz, J 2 = 11.3 Hz, 1 H), 6.73 (m, 1 H)
A.31. 4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.31.a. 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산
DMF 중의 2,5-디플루오로-4-니트로벤조산 (2.46 mmol) 및 Cs2CO3 (12.3 mmol) 의 현탁액에, MeOH (16.5 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 1M HCl 용액으로 pH=1-2 까지 산성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.67 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 13.96 (s br, 1 H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H)
A.31.b. 메틸 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 4-아미노-2-클로로벤조산을 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 8.09 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H)
A.31.c. 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-5-메톡시-2-메틸벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤조에이트를 메틸 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.70 분, [M+H]+: 200.19
A.31.d. 메틸 4-아미노-2-플루오로-3-요오도-5-메톡시벤조에이트
반응 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.83 분, [M+H]+: 325.97
A.31.e. 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-플루오로-3-요오도-5-메톡시 벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.97 분; [M+H]+: 296.03
A.31.f. 메틸 4-아미노-3-에티닐-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 223.92
A.31.g. 메틸 4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-3-에티닐-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분, [M+H]+: 223.76
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.96 (s, 1 H), 7.41 (dd, J 1 = J 2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)
A.31.h. 4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.64 분, [M+H]+: 210.15
A.32. 4-클로로-7-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.32.a. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시비닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트 (1.05 mmol), KOH (2.1 mmol) Pd(OAc)2 (0.03 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.08 mmol) 의 혼합물에, 아르곤 하에서 CH3CN (10 mL) 및 트랜스-2-에톡시비닐보론산 피나콜 에스테르 (2.1 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 10% NH4Cl 용액으로 켄칭하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc (100/0 → 27/63) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+CH3CN+H]+: 297.04
A.32.b. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)벤조에이트
EtOH (4.2 mL) 중의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시비닐)벤조에이트 (0.63 mmol) 의 용액에, 산화백금(IV) (0.13 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 3 시간 동안 교반하고, 셀리트 상에서 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-SilTM) (Hept/EtOAc 100/0 → 63/37) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.81 분, [M+H]+: 257.95
A.32.c. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-요오도벤조에이트
반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.91 분, [M+H]+: 384.10
A.32.d. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도벤조에이트 및 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도벤조에이트의 혼합물을 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-요오도벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.05 분; [M+H]+: 353.87
A.32.e. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-에티닐벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.87 분; [M+H]+: 282.15
A.32.f. 메틸 4-클로로-7-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트
메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-아미노-2-클로로-3-에티닐벤조에이트를 메틸 4-아미노-2-클로로-5-(2-에톡시에틸)-3-에티닐벤조에이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.87 분, [M+H]+: 282.14
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.77 (s, 1 H), 7.55 (dd, J 1 = J 2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.63 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 3.1 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.45 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
A.32.g. 4-클로로-7-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-(2-에톡시에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.74 분, [M+H]+: 268.03
A.33. 4-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산의 합성
A.33.a. 메틸 4-클로로-7-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트
THF (11 mL) 중의 메틸 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.56 mmol) 의 용액에, -10℃ 에서 디에틸 에테르 중의 3M 브롬화메틸마그네슘 용액 (1.12 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, 부가적인 양의 디에틸 에테르 중의 3M 브롬화메틸마그네슘 용액 (1.12 mmol) 을 -10℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 추가로 교반하고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 이를 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 IsoluteTM Silica II) (DCM/MeOH (100/0 → 99/1) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 268.15
A.33.b. 메틸 4-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트
THF (1 mL) 중의 메틸 4-클로로-7-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (0.39 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 미네랄 오일 중의 60% NaH 현탁액 (1.18 mmol), 이어서 요오드화메틸 (0.39 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안, RT 에서 밤새 교반하고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 이를 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 방법 II 를 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.88 분
1H NMR ((CD3)2SO) δ: 11.25 (s br, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.45 (dd, J1 = J2 = 2.9 Hz, 1 H), 6.64 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 1.61 (s, 6 H)
A.33.c. 4-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산
4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트를 메틸 4-클로로-7-(2-메톡시프로판-2-일)-1H-인돌-5-카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75 분
B. 아민의 합성
B.1. (1-아미노메틸)시클로헵탄올의 합성
상기 화합물을 WO2012/114268 에 따라 합성하였다.
B.2. 1-(아미노메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산올의 합성
상기 화합물을 WO2012/114268 에 따라 합성하였다.
B.3. (S)-2-아미노-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드의 합성
B.3.a. (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트
상기 화합물을 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(1), 43-46] 에 따라 합성하였다.
B.3.b. (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트
DCM (45 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트 (4.7 g) 의 용액에, DCM 중의 15% DMP 용액 (51 mL, 1.5 당량) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액 및 물로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Hept/EtOAc 1/1) 로 정제하여, 4.6 g 의 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.64 분; [M+H]+: 286.03
B.3.c. (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세테이트
DCM (45 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 (4.6 g) 의 용액에, 0℃ 에서 THF 중의 50% 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트리플루오라이드 용액 (26 mL) 을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 및 RT 에서 밤새 교반하고, 0℃ 에서 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 이를 DCM 으로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Hept/EtOAc 2/1) 로 정제하여, 4.0 g 의 상기 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 분; [M+H]+: 308.08
B.3.d. (S)-tert-부틸 (1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-히드록시에틸)카르바메이트
EtOH (54 mL) 중의 (S)-메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세테이트 (4.1 g) 의 용액에, 0℃ 에서 CaCl2 (27 mg), THF (18 mL) 및 NaBH4 (2 g) 를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 이를 DCM 으로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Hept/EtOAc 1/1) 로 정제하여, 1.8 g 의 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.69 분; [M+H]+: 280.01
B.3.e. (S)-2-아미노-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드
EtOAc (25 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (1.8 g) 의 용액에, 디옥산 중의 4M HCl 용액 (6.5 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, HV 에서 건조시켜, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.31 분; [M+H]+: 180.18
B.4. 2-아미노-2-시클로헵틸에탄올의 합성
B.4.a. 2-아미노-2-시클로헵틸아세트산 tert-부틸 에스테르
45 mL 톨루엔 중의 N-(디페닐메틸렌)글리세린 tert-부틸 에스테르 (6.83 mmol) 및 (R)-4,4-디부틸-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로-3H-디나프톨[7,6,1,2-cde]아제피늄 브로마이드 (6.84 μmol) 의 용액에, 시클로헵틸 브로마이드 (8.2 mmol) 및 CsOH H2O (34.2 mmol) 를 -10℃ 에서 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃ 에서 10 분 동안, 그 후 RT 에서 4 일 동안 교반하였다. 또 다른 분획의 (R)-4,4-디부틸-2,6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,5-디히드로-3H-디나프톨[7,6,1,2-cde]아제피늄 브로마이드 (6.84 μmol) 를 첨가하고, RT 에서 추가 24 시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 반응액을 물로 켄칭하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기층을 조합하고, 농축시키고, 잔류물을 100 mL THF 중에 재용해시켰다. 100 mL 0.5M 시트르산 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 이의 절반의 부피까지 농축시키고, Et2O 로 2 회 추출하였다. 수성층을 고체 NaHCO3 으로 염기성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.61 분; [M+H]+: 228.29
B.4.b. 2-아미노-2-시클로헵틸에탄올
8 mL THF 중의 3.43 mL LiAlH4 (THF 중의 1M) 의 용액에, 3 mL THF 중의 2-아미노-2-시클로헵틸아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.72 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 교반을 RT 에서 1 시간 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 물 및 1M NaOH 용액으로 켄칭하고, 셀리트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 1M NaOH 용액으로 pH 8-9 까지 염기성화하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 3 mL Et2O 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 분리하고, 진공에서 건조시켜, 해당 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.39 분; [M+H]+: 158.14
B.5. (1-(헤테로)아릴)시클로알킬)메탄아민의 합성
B.5.a. 2-(헤테로)아릴시아노아세테이트의 합성
상기 화합물들을 [J. Org. Chem., 2008, 73 (4), 1643-1645] 에 따라 합성하였다.
B.5.a.1. 메틸 2-시아노-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세테이트
디옥산 (10 mL) 중의 KOtBu (618 mg) 의 현탁액에, 메틸시아노아세테이트 (0.194 mL), 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘 (500 mg), 이어서 디옥산 (2 mL) 중의 Pd(OAc)2 (30 mg) 및 dppf (98 mg) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 상기 바이알을 밀봉하고, 90℃ 에서 밤새 가열하였다. 이를 2M AcOH 수용액 및 EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 KP-SilTM) (EtOAc/MeOH (1/0 → 8/2) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (303 mg).
1H NMR (CDCl3) δ: 9.04 (s, 2 H), 4.90 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H)
B.5.a.2. 메틸 2-시아노-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트
혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 메틸 2-시아노-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세테이트와 유사한 방법을 사용하여, 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘을 5-브로모-2(트리플루오로메틸)피리딘으로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.66 분; [M+ H]+: 245.13
1H NMR (CDCl3) δ: 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.79 (dd, J 1 = 8.2 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H)
B.5.b. 2-(헤테로)아릴아세토니트릴의 합성
B.5.b.1. 2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세토니트릴
DMSO/물 9/1 (1.5 mL) 중의 메틸 2-시아노-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세테이트 (330 mg) 의 용액에, LiCl (231 mg) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 140℃ 에서 30 분 동안 가열하고, 물에 붓고, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 KP-NHTM) (DCM/MeOH (99/1 → 95/5) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (96 mg).
LC-MS (B): tR = 0.51 분
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (s, 2 H), 3.89 (s, 2 H)
B.5.b.2. 2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세토니트릴
혼합물을 70℃ 에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세토니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 2-시아노-2-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)아세테이트를 메틸 2-시아노-2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.57 분; [M+CH3CN+H]+: 228.17
A.1.a.1 2-(2-메틸피리미딘-5-일)아세토니트릴
상기 화합물을 [J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6948-6951] 에 따라 합성하였다.
DMSO (40 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리미딘 (5.78 mmol) 및 4-이속사졸보론산 피나콜 에스테르 (6.07 mmol) 의 용액에, 물 (17 mL) 중의 불화칼륨 (17.30 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, Pd(dppf)Cl2.DCM (0.58 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 130℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 이를 셀리트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성상을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (DCM/MeOH (1/0 → 95/5) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.43 분; [M+ H]+: 134.10
B.5.c. 알킬화 (일반적 절차 III)
THF/DMSO 1/1 (6 mL) 중의 2-(헤테로)아릴아세토니트릴 (0.51 mmol) 및 α,ω-디브로모알칸 (0.51 mmol) 의 용액에, 0℃ 에서 미네랄 오일 중의 60% NaH 현탁액 (1.07 mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 까지 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 이를 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 KP-NHTM) (DCM/MeOH (99/1 → 90/10) 사용) 로 정제하여, 하기 표에 열거된 목적하는 1-(헤테로)아릴시클로알킬카르보니트릴들을 수득하였다.
Figure pct00026
B.5.d. 니트릴의 수소화 (일반적 절차 IV)
MeOH 중의 7M NH3 용액 (0.57 mL) 중의 상기 단계로부터의 1-(헤테로)아릴시클로알킬카르보니트릴 (0.47 mmol) 의 용액에, Actimet M Raney Nickel 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 셀리트 상에서 여과하고, MeOH 로 세정하고, 진공에서 농축시켜, 하기 표에 열거된 목적하는 (1-(헤테로)아릴시클로알킬)메탄아민들을 수득하였다.
Figure pct00027
B.5.e. (4,4-디플루오로-1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로헥실)메탄아민의 합성
B.5.e.1. 메틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-2-히드록시시클로헥스-1-엔카르복실레이트
35 mL THF 중의 2-(6-클로로-3-피리디닐)아세토니트릴 (13.1 mmol) 의 용액에, 메틸아크릴레이트 (26.2 mmol) 및 KOtBu (15.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화한 후, DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (90/10 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 분; [M+CH3CN+H]+: 334.03
B.5.e.2. 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴
15 mL 습윤 DMSO 중의 메틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-2-히드록시시클로헥스-1-엔카르복실레이트 (10.6 mmol) 및 LiCl (21.1 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 120℃ 까지 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (95/5 → 20/80) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.56 분; [M+CH3CN+H]+: 276.12
B.5.e.3. 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르보니트릴
4 mL DCM 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴 (3.89 mmol) 의 용액을 -78℃ 까지 냉각시키고, (디에틸아미노)술퍼 트리플루오라이드 (7.78 mmol) 를 적가하고, 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하면서, 천천히 RT 에 이르도록 하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에서 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, DCM 으로 희석하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. CC (Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept/EtOAc (90/10 → 50/50) 사용) 로 정제하여, 목적하는 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 분; [M+CH3CN+H]+: 298.00
B.5.e.4. (4,4-디플루오로-1-(6-클로로피리딘-3-일)시클로헥실)메탄아민
20 mL THF 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르보니트릴 (2.02 mmol) 의 용액을 THF 중의 BH3 용액 (6.07 mmol, 1M) 에 첨가하였다. 1 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 2N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 추가 20 분 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM 으로 세정하고, 1N NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 목적하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (B): tR = 0.46 분; [M+CH3CN+H]+: 302.03
B.5.f. (1-(4-클로로페닐)시클로헥실)메탄아민의 합성
1M BH3.THF 복합체 용액 (6.8 mL) 에, 무수 THF (23 mL) 중의 1-(4-클로로페닐)-1-시클로헥산카르보니트릴 (500 mg) 의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, RT 에서 2M HCl 용액 (14 mL) 으로 산성화하고, 20 분 동안 환류시켰다. 이를 DCM 으로 세정하고, 1M NaOH 로 염기성화하고, DCM 으로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (275 mg).
LC-MS (B): tR = 0.61 분; [M+H]+: 224.24
B.5.g. (4,4-디플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥실)메탄아민의 합성
B.5.g.1. 메틸 5-시아노-2-히드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥스-1-엔카르복실레이트
메틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-2-히드록시시클로헥스-1-엔카르복실레이트와 유사한 방법을 사용하여, 2-(6-클로로-3-피리디닐)아세토니트릴을 2-(2-메틸피리미딘-5-일)아세토니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 273.93
B.5.g.2. 1-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴
1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-2-히드록시시클로헥스-1-엔카르복실레이트를 메틸 5-시아노-2-히드록시-5-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥스-1-엔카르복실레이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.53 분; [M+H]+: 216.16
B.5.g.3. 4,4-디플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥산카르보니트릴
1-(6-클로로피리딘-3-일)-4,4-디플루오로시클로헥산카르보니트릴과 유사한 방법을 사용하여, 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴을 1-(2-메틸피리미딘-5-일)-4-옥소시클로헥산-카르보니트릴로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 238.11
B.5.g.4. (4,4-디플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥실)메탄아민
일반적 절차 IV (니트릴의 수소화) 에 따라, 4,4-디플루오로-1-(2-메틸피리미딘-5-일)시클로헥산카르보니트릴을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+CH3CN+H]+: 283.14
B.6. (1-아미노메틸)시클로펜탄올의 합성
상기 화합물을 WO2012/114268 에 따라 합성하였다.
B.7. (1-아미노메틸)시클로옥탄올의 합성
상기 화합물을 WO2012/114268 에 따라 합성하였다.
B.8. (1-메톡시시클로헥실)메탄아민의 합성
상기 화합물을 WO2012/114268 에 따라 합성하였다.
실시예의 제조
A. 화학식 I 의 화합물의 합성 (일반적 절차 V)
DCM/DMF 의 혼합물 (0.4 mL) 중의 각각의 카르복실산 전구체 (II) (0.23 mmol) 의 용액에, DIPEA (0.69 mmol), HOBt (0.28 mmol) 및 EDC.HCl (0.28 mmol), 이어서 DCM (0.1 mL) 중의 각각의 아민 전구체 (III) (0.25 mmol) 의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, DCM 으로 희석하고, 5% KHSO4 용액 (비(非)염기성 생성물의 경우), NaHCO3 포화 용액 및 염수로 2 회 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 하기 표에 상세화된 조건을 사용하여 정제하였다.
"하기 섹션 B 참조" 로 표시된 화합물을 제외한, 하기 표의 모든 화합물들을 상기 언급된 일반적 절차에 따라 합성하였고; 상기와 같이 표시된 화합물들은 하기 섹션 "B. 아미드 커플링 후 단계" 에 제시된 특정한 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
B. 아미드 커플링 후 단계
실시예 21 4-클로로-2-히드록시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드
21.1 3,3-디브로모-4-클로로-N-((1-히드록시시클로헵틸)메틸)-2-옥소인돌린-5-카르복사미드
tert-부탄올 (0.3 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드 (실시예 3) (0.143 mmol) 의 현탁액에, 피리디늄 트리브로마이드 (0.456 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, EtOAc 와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN/DMF 로부터 침전시키고, 고체를 EtOH 로 세정하여, 상기 표제 화합물을 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 494.94
21.2 4-클로로-2-히드록시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드
AcOH (0.33 mL) 중의 3,3-디브로모-4-클로로-N-((1-히드록시시클로헵틸)메틸)-2-옥소인돌린-5-카르복사미드 (중간체 21.1) (0.036 mmol) 의 현탁액에, 아연 분말 (0.364 mmol) 을 분할하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 15 분 동안 교반하고, 셀리트의 패드 상에서 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 EtOAc 를 사용하여 CC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 337.04
실시예 31 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-아미드
THF (0.5 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.172 mmol, THF 중의 1M 용액) 의 현탁액에, 0℃ 에서 THF (0.2 mL) 중의 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 30) (0.086 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 및 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃ 까지 냉각시키고, 물 (0.043 mL) 및 1M NaOH 수용액 (0.043 mL) 의 연속적인 첨가에 의해 켄칭하였다. 이를 EtOAc 로 3 회 추출하고, 염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (DCM/MeOH 95/5 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 321.17
실시예 32 7-아미노-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
DMF (0.085 mL) 중의 4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 29) (0.043 mmol) 의 용액에, 염화주석(II) 2수화물 (0.128 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하였다. 이를 1M NaOH 용액으로 염기성화하고, DCM 으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 방법 IV 를 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 321.90
실시예 34 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드
34.1 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산
4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산과 유사한 방법을 사용하여, 메틸 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트를 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산 카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 30) 로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 335.11
34.1 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드
아미드 커플링을 위한 일반적 절차 V 에 따라, 카르복실산으로서 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 및 아민으로서 수산화암모늄을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 334.20
실시예 35 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드
아미드 커플링을 위한 일반적 절차 V 에 따라, 카르복실산으로서 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 및 아민으로서 메틸아민 (THF 중의 2M 용액으로서) 을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 348.16
실시예 36 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시아노-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (1 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 34) (0.090 mmol)의 용액에, 아르곤 하에서 버게스 시약 (0.180 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 1 시간 30 분 동안 및 50℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 이를 DCM 으로 3 회 추출하고, 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (DCM/MeOH (100/0 → 97/3) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 316.19
실시예 39 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드 히드로클로라이드
EtOAc (10 mL) 중의 (1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 37) (1.42 mmol) 의 용액에, 디옥산 중의 4M HCl 용액 (14.2 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O/CH3CN 로부터 침전시켜, 상기 표제 화합물을 연분홍색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 306.00
실시예 46 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아세틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (1 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드 히드로클로라이드 (실시예 39) (0.116 mmol) 및 Et3N (0.578 mmol) 의 현탁액에, 0℃ 에서 아세틸 클로라이드 (0.139 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 40 분 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (SNAP Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept./EtOAc/MeOH (100/0/0 → 20/76/4) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 348.08
실시예 47 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메탄술포닐아미노-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (1 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드 히드로클로라이드 (실시예 39) (0.116 mmol) 및 Et3N (0.578 mmol) 의 현탁액에, 0℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.139 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 40 분 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (SNAP Biotage 사의 KP-SILTM) (Hept./EtOAc/MeOH (100/0/0 → 20/76/4) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 383.93
실시예 48 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-디메틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (4 mL) 및 MeOH (6 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드 히드로클로라이드 (실시예 39) (0.433 mmol) 의 용액에, AcOH (0.520 mmol), 37% 포름알데히드 수용액 (0.477 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.607 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 교반하고, 부가적인 양의 37% 포름알데히드 수용액 (0.200 mmol) 을 첨가하였다. 이를 RT 에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 SNAP KP-NHTM) (Hept./EtOAc/MeOH (100/0/0 → 0/95/5) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 334.18
실시예 49 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-벤질아미노-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (1 mL) 중의 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드 히드로클로라이드 (실시예 39) (0.144 mmol) 의 용액에, AcOH (0.159 mmol), 벤즈알데히드 (0.173 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.296 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 동안 및 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 부가적인 양의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2 x 0.471 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 및 RT 에서 밤새 교반하였다. 이를 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 조합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 방법 VI 를 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하고, 부가적으로 CC (Biotage 사의 IsoluteTM NH2) (EtOAc 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 396.05
실시예 51 (1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실술파모일)-아세트산 메틸 에스테르
혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 47 과 유사한 방법을 사용하여, 메탄술포닐 클로라이드를 메틸 클로로술포닐아세테이트로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 441.90
실시예 56 4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-히드록시-에탄술포닐아미노)-시클로헥실메틸]-아미드
실시예 31 과 유사한 방법을 사용하여, 1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 30) 를 (1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실술파모일)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 51) 로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 413.97
실시예 67 rac-4-클로로-7-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
MeOH (1 mL) 중의 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 66) (0.08 mmol) 의 현탁액에, 나트륨 보로히드라이드 (0.18 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 5 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 IsoluteTM Silica II) (DCM/MeOH (95/5 → 93/7) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 387.23
실시예 68 4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
THF (1.5 mL) 중의 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 66) (0.08 mmol) 의 용액에, -10℃ 에서 디에틸 에테르 중의 3M 브롬화메틸마그네슘 용액 (0.15 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 5 시간 동안 교반하고, 부가적인 양의 디에틸 에테르 중의 3M 브롬화메틸마그네슘 용액 (0.60 mmol) 을 RT 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 RT 에서 밤새 교반하고, 0℃ 까지 냉각시켰다. 이를 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc 로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 CC (Biotage 사의 IsoluteTM Silica II) (DCM/MeOH (95/5 → 93/7) 사용) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 401.18
실시예 86 4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
DCM (0.33 mL) 중의 7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 84) (0.08 mmol) 의 용액을 TFA (4.14 mmol) 로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT 에서 2 시간 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 함께 동시증발시켰다. 미정제 생성물을 방법 VIII 를 사용하여 분취용 LC-MS 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 367.03
실시예 87 4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
실시예 86 과 유사한 방법을 사용하여, 7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 84) 를 7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 85) 로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 403.02
실시예 89 4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드
실시예 68 과 유사한 방법을 사용하여, 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 66) 를 7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드 (실시예 88) 로 대체하여, 상기 화합물을 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.73 분, [M+H]+: 365.27
II. 생물학적 검정
A. 시험관내 검정
화학식 (I) 의 화합물의 P2X7 수용체 길항 활성을 하기 실험 방법에 따라 측정하였다.
B. 실험 방법:
세포주 생성 및 YO-PRO 검정
세포주 생성은 확립된 분자 클로닝 프로토콜에 따라 일반적으로 수행하였다. 구체적으로, 제조자의 지침에 따라 Qiagen RNeasy kit (Qiagen, CH) 를 사용하여, 인간 전혈에서 RNA 를 추출하였다. 이어서, cDNA 를 제조하고 (Superscript II, Invitrogen AG, CH), 인간 P2X7 유전자 (genbank ref. BC011913) 를 하기 프라이머로 증폭시켰다:
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT 및
CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA. 이어서, 상기 증폭된 서열을 pcDNA3.1 (+) NotI, NheI 소화된 플라스미드에 결찰시켰다. 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, USA) 를 제조자의 지침에 따라 리포펙타민 (lipofectamine) 2000 (Invitrogen AG, CH) 을 사용하여, pcDNA3.1 (+).hP2X7 플라스미드로 트랜스펙션하였다. DNA 에의 24 시간 노출 후, 세포를 트립신화하고, 250 ㎍ 게네티신 (Geneticin) 의 존재 하에서 저농도로 재씨딩하였다. 그 후, 순차적 한계 희석법에 의한 두 차례의 연속적인 클로닝 동안, 육안 검사로 게네티신 내성 세포를 선택하였다. ATP 를 적용하고, 수득된 YO-PRO1 의 흡수를 기록하여, 각각의 클론을 P2X7 발현에 대하여 스크리닝하였다. RNA 및 단백질 발현에 근거하여 특정 세포 클론을 선택하였다. P2X7 을 안정하게 발현하는 HEK 세포를, YO-PRO1 검정을 사용하여 약물을 스크리닝하는데 사용하였다. 세포를 가습식 5% CO2 인큐베이터 내에서, 37℃ 에서, 유착 배지 중에서 컨플루언시 (confluency) 까지 성장시켰다 (DMEM, 10 % FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 게네티신 포함, 3 - 4 일 마다 1/5 분열). 유착 세포를 트립신 (165 cm2 디쉬 당 1 ml) 과 함께 2 분 동안 인큐베이션하여 탈착시킨 후, 10 ml PBS (Mg2+ 및 Ca2+ 없음) 로 세정하고, DMEM, 10 % FCS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신 (게네티신 없음) 중에 재현탁시켰다. 50 ㎕ 전체 배지 중의 웰 당 10'000 개의 세포 (검정 48 시간 전) 또는 웰 당 25'000 개의 세포 (Vi-cell XR (Beckman Coulter)) (검정 24 시간 전) 를, 웰 당 10 ㎕ 폴리-L-리신으로 사전에 코팅된 384-웰 흑색-벽, 투명 바닥 플레이트 상에 씨딩하고, 37℃ 에서 30 - 60 분 동안 인큐베이션하고, PBS 로 1회 세정하였다. 배지를 세포로부터 제거하고, 0.5 μM YO-PRO-1 을 함유하는 50 ㎕ 의 검정 완충액을 웰에 첨가하였다. BioMek (Beckman Coulter) 를 사용하여, 길항제의 10 mM DMSO 용액을 PBS 에 순차적으로 희석하여, 길항제 화합물의 용액을 제조하였다. 각각의 농도를 이중으로 수행하였다. IC50 측정을 위하여, 10 개의 농도 지점을 측정하였다 (10 μM 이 최고 농도이고, 그 후 9 번의 순차적 희석 단계 1/3). 세포를 ATP 및 본 발명의 길항제와 함께 250 μM 의 최종 농도에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 상기 기간 동안, 4 개의 시간 지점을 취하였다. 각각의 시간 지점은 몇 초 이내로 이루어진 몇몇의 측정치의 평균으로 구성되어 있었다. YO-PRO-1 형광 (여기 485/20, 방출 530/25) 에 적합한 필터를 사용하여, FLIPR tetra (Molecular Devices) 에서 형광을 측정하였다. FLIPR tetra 에는 실험 프로토콜을 정의 및 실행하기 위한 Molecular Devices Screen Works 시스템 컨트롤 소프트웨어가 장착되어 있다. 길항제 활성 측정을 위하여, 최대 강도를 작용제 활성에 대한 EC50 값 (인간 재조합 P2X7 수용체를 발현하는 HEK-293 세포에 대하여 0.25 mM ATP) 에 의해 유도된 것의 백분율 (%) 로서 표시하였다. IC50 측정을 위하여, 최대 강도를 화합물의 농도에 대하여 플롯팅하여, IC50 값을 측정하였다.
예시된 화합물의 P2X7 수용체에 대한 길항 활성 (IC50 값) 을 표 1 에 제시하였다.
Figure pct00037
Figure pct00038
<110> Actelion Pharmaceuticals Ltd <120> Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists <130> Act 263A <150> EP 12197880.3 <151> 2012-12-18 <160> 2 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 35 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(35) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 1 atcgcggccg ctcagtaagg actcttgaag ccact 35 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> source <222> (1)..(38) <223> /mol_type="DNA" /organism="Homo sapiens" <400> 2 cgccgctagc accaccatgc cggcctgctg cagctgca 38

Claims (15)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00039

    [식 중,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
    R 1 은 수소를 나타내고, R 2 는 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; -NHR11; -N(CH3)2; -CN; -CONH2; (C1-C4)알콕시-카르보닐; (C1-C4)알킬아미노-카르보닐; 아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨); 또는 헤테로아릴 (이는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환됨) 을 나타내거나; 또는
    R 1 은 (C1-C3)알킬 또는 히드록시-(C1-C3)알킬을 나타내고, R 2 는 수소를 나타내고;
    R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 5 는 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R 6 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬-카르보닐, 히드록시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로 또는 할로겐을 나타내고;
    R 7 은 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R 8 은 수소, (C1-C4)알킬 또는 히드록시를 나타내고;
    R 9 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, 포르밀 또는 할로겐을 나타내고;
    R 10 은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, (C1-C2)플루오로알킬 또는 메톡시를 나타내고; 및
    R 11 은 수소, 벤질, (C1-C4)알킬-카르보닐, (C1-C4)알콕시-카르보닐 또는 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서,
    n 이 2, 3 또는 4 를 나타내고;
    R 1 이 수소를 나타내고;
    R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; -NHR11; -CN; 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일치환됨) 를 나타내고;
    R 3 이 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 4 가 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 5 가 수소를 나타내고;
    R 6 이 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내고;
    R 7 이 수소를 나타내고;
    R 8 이 수소를 나타내고;
    R 9 가 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R 10 이 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
    R 11 이 (C1-C4)알킬-술포닐 (이는 비치환되거나, 히드록시 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐로 단일치환됨) 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 2 또는 3 을 나타내는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 히드록시; 히드록시-(C1-C3)알킬; -NHR11; 또는 -CN 을 나타내고; 및
    R 11 이 메틸-술포닐 (이는 비치환되거나, 메톡시-카르보닐로 단일치환됨); 또는 에틸-술포닐 (이는 히드록시로 단일치환됨) 을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 가 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐으로 단일치환됨) 를 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 6 이 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬을 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 5 , R 7 , R 8 및 R 9 가 수소를 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 10 이 클로로를 나타내는,
    화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 또한 화학식 (IOH) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00040

    [식 중,
    n 은 2 또는 3 을 나타내고;
    R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 6 은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C2)알콕시-(C1-C4)알킬 또는 할로겐을 나타내고; 및
    R 10 은 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타냄].
  10. 제 1 항에 있어서, 또한 화학식 (IHET) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00041

    [식 중,
    n 은 2 또는 3 을 나타내고;
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    R 2S 는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C3)플루오로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R 3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R 4 는 수소 또는 플루오로를 나타내고; 및
    R 6 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타냄].
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [(S)-1-(4,4-디플루오로-시클로헥실)-2-히드록시-에틸]-아미드;
    4-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-2-히드록시-에틸)-아미드;
    4-클로로-3-포르밀-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시클로헵틸-2-히드록시-에틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(6-클로로-피리딘-3-일)-4,4-디플루오로-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(4-클로로-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로펜틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-피리딘-3-일-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-요오도-3-메틸술파닐-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-3-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    3,4-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-니트로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시메틸-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-아미노-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-3-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메틸카르바모일-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-시아노-시클로헥실메틸)-아미드;
    (1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    4,6-디클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-6-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로펜틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로옥틸메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메톡시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((S)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 ((R)-1-시클로헥실-에틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-아세틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-메탄술포닐아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-디메틸아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-벤질아미노-시클로헥실메틸)-아미드;
    3-브로모-4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    (1-{[(4-클로로-1H-인돌-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-시클로헥실술파모일)-아세트산 메틸 에스테르;
    4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(3-메톡시-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헵틸메틸)-아미드;
    4-클로로-7-이소부틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(3-메톡시-프로필)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-히드록시-에탄술포닐아미노)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 [4,4-디플루오로-1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [4,4-디플루오로-1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4-클로로-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [1-(2-메틸-피리미딘-5-일)-시클로헥실메틸]-아미드;
    4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(1-히드록시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4,7-디메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-클로로-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-메톡시-4-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-히드록시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-에톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-프로필-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-(2-tert-부톡시-에톡시)-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(2-히드록시-에톡시)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    7-아세틸-4-클로로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4,7-디플루오로-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-플루오로-7-메톡시-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드;
    4-클로로-7-(2-에톡시-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드; 및
    4-클로로-7-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 (4,4-디플루오로-1-히드록시-시클로헥실메틸)-아미드.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  14. 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증; 신경변성 및 신경염증성 질환; 골 및 관절 질환; 기도 폐쇄성 질환; 심혈관계 질환; 안 질환; 피부 질환; 복부 및 위장관 질환; 비뇨생식기 질환; 암; 기타 자가면역 및 알레르기성 장애; 및 염증성 또는 면역적 요소를 갖는 기타 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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