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KR20150065190A - 피라진 유도체 - Google Patents

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KR20150065190A
KR20150065190A KR1020157011945A KR20157011945A KR20150065190A KR 20150065190 A KR20150065190 A KR 20150065190A KR 1020157011945 A KR1020157011945 A KR 1020157011945A KR 20157011945 A KR20157011945 A KR 20157011945A KR 20150065190 A KR20150065190 A KR 20150065190A
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KR
South Korea
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phenyl
fluoro
morpholin
pyrazine
disorders
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020157011945A
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English (en)
Inventor
귀도 갈레이
로저 노크로쓰
필립 플리제
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것으로서, 이는 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다:
Figure pct00044

상기 식에서,
R1/R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이되, 단 R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하고;
R3/R4는 수소, 할로겐 또는 시아노이되, 단 R3 및 R4 중 하나는 수소이다.

Description

피라진 유도체{PYRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1/R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이되, 단 R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하고;
R3/R4는 수소, 할로겐 또는 시아노이되, 단 R3 및 R4 중 하나는 수소이다.
이제, 화학식 I의 화합물이 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대해 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심혈관 효과, 저혈압, 진정 유도)(국제 특허 출원 공개 제 WO02/076950 호 및 제 WO97/12874 호 또는 유럽 특허 제 0 717 037 호)는, 전술된 바와 같은 중추 신경계의 질병을 치료하는 것을 목적으로 하는 약제의 경우, 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, TAAR1 수용체 대 아드레날린 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은, 아드레날린 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트의 알파1 및 알파2 아드레날린 수용체에 비해 우수한 선택성을 보여주는 것이다.
전형적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[하기 문헌 1 참조]. 이의 합성 및 저장뿐만 아니라 이의 분해 및 방출 후 재흡수는 철저하게 조절된다. 생체 아민 수준에서의 불균형은 많은 병리학적 조건 하에 변경된 뇌 기능의 원인이 되는 것으로 공지되어 있다[하기 문헌 2 내지 5 참조]. 두번째 부류의 내인성 아민 화합물, 소위 미량 아민(TA)은, 구조, 물질대사 및 세포내 분포와 관련하여, 전형적인 생체 아민과 상당히 중첩된다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 전형적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 포유동물 신경계에 존재한다[하기 문헌 6 참조].
이러한 조절 장애는 다양한 정신 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증[하기 문헌 7 참조] 및 다른 증상, 예컨대 주의력결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애와 연관되어 있다[하기 문헌 8 및 9 참조].
오랜 시간 동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 중추 신경계에서 해부학적으로 별개의 고-친화성 TA 결합 부위에 기초한다는 가설만이 세워졌었다[하기 문헌 10 및 11 참조]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 이의 방출 유발, 재흡수 억제 또는 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의한 전형적인 생체 아민의 널리 공지된 시스템을 통해 매개된다고 여겨졌다[하기 문헌 9, 12 및 13 참조]. 이러한 견해는 신규한 과의 GPCR의 몇몇 일원(미량 아민 관련된 수용체(TAAR))의 최근 동정으로 상당히 변화되었다[하기 문헌 7 및 14 참조]. 인간에는 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자 포함)가 존재하고, 마우스에는 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로 TAAR2는 1개의 인트론을 포함함), 동일한 염색체 단편 상에서 서로 나란히 위치해 있다. 면밀한 GPCR 약물특이 분자단 유사성 비교 및 약리학적 데이타와 일치하는 수용체 유전자의 계통발생적 관련성은, 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과를 형성한다는 것을 암시한다[하기 문헌 7 및 14 참조]. TAAR1은 인간과 설치류 사이에 매우 잘 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 첫번째 아강에 존재한다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절 장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인론에 기여하는 것으로 나타났으며, 따라서 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료에 대한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 관련된 수용체에 대한 지식을 증가시키는 것에 대해 많은 관심이 있다.
참고문헌:
Figure pct00002
Figure pct00003
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염; 미량 아민 관련된 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도; 이의 제조 방법; 및 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력결핍 과잉행동 장애, 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애 및 심혈관 장애와 같은 질병의 제어 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 기반으로 하는 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에서 사용되는 "저급 알콕시"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는, 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다. 바람직한 할로겐 기는 불소이다.
본원에서 사용되는 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시알킬"이라는 용어는, "저급 알킬"이라는 용어에 대해 정의된 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기로서, 이때 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다. 이런 기의 예는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 또는 CH2CHF2이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S를 함유하며 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 비-방향족 고리를 나타낸다. 바람직한 헤테로원자는 N이다. 이런 헤테로사이클릴 기의 예는 아제티딘-1-일, 피롤린-1-일 또는 피페리딘-1-일이다.
"R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성하는"이라는 용어는 피리진 기를 퀸옥살린 기로 대체하는 것을 나타낸다.
본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 나타내며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이라는 용어는, 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, "할로겐"이 불소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 또한, R1이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고, R2가 수소인 화학식 I의 화합물이며, 예들 들면 하기의 화합물이다:
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드,
(S)-5-(사이클로부틸메톡시)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
(S)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
(S)-5-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(R)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 ((R)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(S)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
(R)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드, 또는
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는, R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이며, 예들 들면 하기의 화합물이다:
(R)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피라진-2-카복사마이드,
6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
(S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
(R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드, 또는
(R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이며, 예들 들면 하기의 화합물이다:
(S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)퀸옥살린-2-카복사마이드, 또는
7-메틸-퀸옥살린-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 및 2, 및 20개의 특정 실시예의 설명에서 제시된다. 결과적인 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 상기 방법의 하기 설명에 사용되는 치환체 및 지수는 본원에 제시된 의미를 갖는다.
보다 자세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1 및 2에 기재된 순서로 제한되지 않으며, 출발 물질과 이의 각각의 반응성에 따라, 반응 단계의 순서가 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법으로, 예를 들어 하기 기술되는 방법으로 제조될 수 있으며, 이러한 방법은,
(a) 하기 화학식 10의 화합물로부터 N-보호기(PG)를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00004
Figure pct00005
[상기 식에서, PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기이고, 다른 기의 정의는 상기 기재된 바와 같다]; 및
(b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함한다.
일반적 절차
[반응식 1]
Figure pct00006
치환기들은 상기 기재된 바와 같다.
단계 A : 순차적으로, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄으로 처리한 후, 진한 염산으로 처리하는 것을 포함하는 아실 클로라이드 1의 호모로게이션(homologation) 반응에 의해 알파-클로로 케톤 2를 수득할 수 있다. 용매로서 아세토나이트릴, THF 및 다이에틸 에터의 혼합물을 사용하여 0℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행한다. 바람직한 조건은, 반응물들을 0-5℃에서 혼합하고, 이어서 제 1 단계에서 30 분 동안 실온에서 반응시키고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합하고, 이어서 제 2 단계에서 30 분 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
단계 A' : 아실 클로라이드 1가 상업적으로 입수가능하지 않는 경우, 이는 상응하는 카복실산 1'으로부터 동일 반응계에서, 예컨대 고세즈(Ghosez) 및 공동 연구원들의 방법(문헌[J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1979, 1180; Org . Synth. 1980, 59, 26-34])에 따라 다이클로로메탄 중에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 [CAS 26189-59-3]으로 처리하고, 이어서 진공에서 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다.
단계 B : 에폭사이드 형성은, 알파-클로로 케톤 2을 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중에서 환원제, 예를 들면 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 생성된 알파-클로로 알코올을 동일 용매 중에서 염기, 예를 들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 고리화시키는 것을 포함하는 단계적 공정에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 에탄올 중에서 NaBH4로, 이어서 나트륨 메톡사이드 실온에서 16 시간 동안, 그 후 40℃에서 1 시간 동안 처리하는 것이다.
단계 C : 친핵성 고리-개환은, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들면 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중에서 2-아미노에탄올로 에폭사이드 3를 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 실온에서 16 시간 동안 과량의 2-아미노에탄올을 염기로서 사용하는 것이다.
단계 B' : 단계 B의 대안으로서, 알파-클로로 케톤 2을 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중에서 환원제, 예를 들면 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하고, 이어서 생성된 알파-클로로 알코올 2'를 단리시킬 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 에탄올 중에서 NaBH4를 사용하는 것이다.
단계 C' : 단계 C의 대안으로서, 단계 B'로 제조된 알파-클로로 알코올 2'을, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들면 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중에서, 바람직하게는 승온에서 2-아미노에탄올을 처리할 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 90℃에서 16 시간 동안 과량의 2-아미노에탄올을 염기로서 사용하는 것이다.
단계 D : 아미노 알코올 4의 아미노 기의 선택적 보호는, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 염기의 부존재 하에 실온에서 16 시간 동안 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 E : 고리화는, 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 설포네이트 에스터 중에서 다이올 5을 1 당량의 메탄설폰일 클로라이드로 처리함에 의해 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 비-친핵성 염기, 예를 들면 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 고리화시키는 것을 포함하는 단계적 공정에 의해 달성될 수 있다.
제 1 단계에서 바람직한 조건은, THF 중에서 트라이에틸아민을 사용하고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합한 후, 30 분 동안 실온에서 반응시키고, 그 후 여과에 의해 부산물 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하는 것이다. 제 2 단계에서 바람직한 조건은, THF 중에서 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 사용하고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합한 후, 1 시간 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
대안으로서, 고리화는, 트라이아릴포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀의 존재 하에 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 다이올 5을 다이알킬 다이아조다이카복실레이트 시약, 예를 들면 다이에틸 다이아조다이카복실레이트 (DEAD) 또는 다이아이소프로필 다이아조다이카복실레이트 (DIAD)로 처리하는 것을 포함하는 미츠노부-유사 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 TBME 중에서 실온에서 16 시간 동안 DIAD 및 트라이페닐포스핀을 사용하는 것이다.
단계 F : C-N 결합 형성은, 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에 용매, 예를 들면 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO 중에서 승온에서, 예컨대 팔라듐-촉매반응형 부흐발트-하르트비히 반응을 사용하여 화합물 6을 벤조페논 이민으로 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 다이옥산 중에서 100℃에서 1 시간 동안 촉매적 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0), 촉매적 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하는 것이다.
단계 G : 화합물 7의 질소 보호기의 제거는, 정상 압력 또는 승압 하에 수소를 사용한 수소화에 의해 또는 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHCl3, DMF 또는 이들의 혼합물 중에서 촉매, 예를 들면 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈에 의해 수소 공급원으로서 암모늄 폼에이트 또는 사이클로헥사다이엔을 사용하는 전달 수소화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 MeOH 중에서 60℃에서 1 시간 동안 암모늄 폼에이트를 사용하는 것이다.
필요한 경우, 키랄 아민 8의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 이의 구성성분 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
단계 H : 아마이드 결합 형성은, 커플링 시약, 예를 들면 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 아민 8과 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50-60℃에서 18-48 시간 동안 THF 중에서 TBTU과 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 결합 형성은, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 8과 아실 클로라이드 화합물 9' 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 실온에서 18 시간 동안 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물 9'는, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 촉매, 예를 들면 DMF의 존재 하에 옥살릴 클로라이드로 처리함에 의해 상응하는 카복실산 9로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1 시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
다르게는, 아실 클로라이드 화합물 9'는, 고세즈 및 공동 연구자의 방법(문헌[J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1979, 1180; Org . Synth. 1980, 59, 26-34])에 따라 다이클로로메탄 중에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 [CAS 26189-59-3]으로 처리하고, 이어서 진공에서 용매를 제거함에 의해 상응하는 카복실산 9로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
단계 I :
BOC N-보호기의 제거는, 용매, 예를 들면 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 80℃에서 미네랄 산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기 산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 수성 아세토나이트릴 중에서 80℃에서 5 시간 동안 CF3COOH를 사용하거나 또는 다이옥산 중에서 실온에서 16 시간 동안 4 N HCl을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 I의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 이의 구성성분 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00007
단계 A : 순차적으로, 먼저 (트라이메틸실릴)다이아조메탄으로 처리한 후, 진한 염산으로 처리하는 것을 포함하는 아실 클로라이드 11의 호모로게이션 반응에 의해 알파-클로로 케톤 12을 수득할 수 있다. 용매로서 아세토나이트릴, THF 및 다이에틸 에터의 혼합물을 사용하여 0℃ 내지 실온의 온도에서 반응을 수행한다. 바람직한 조건은, 반응물들을 0-5℃에서 혼합하고, 이어서 제 1 단계에서 30 분 동안 실온에서 반응시키고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합하고, 이어서 제 2 단계에서 30 분 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
단계 A' : 아실 클로라이드 11가 상업적으로 입수가능하지 않는 경우, 이는 상응하는 카복실산 11'으로부터 동일 반응계에서, 예컨대 고세즈(Ghosez) 및 공동 연구원들의 방법(문헌[J. Chem . Soc ., Chem . Commun. 1979, 1180; Org . Synth. 1980, 59, 26-34])에 따라 다이클로로메탄 중에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 [CAS 26189-59-3]으로 처리하고, 이어서 진공에서 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다.
단계 B : 에폭사이드 형성은, 알파-클로로 케톤 12을 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중에서 환원제, 예를 들면 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하여 환원시키고, 이어서 생성된 알파-클로로 알코올을 동일 용매 중에서 염기, 예를 들면 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트로 처리하여 고리화시키는 것을 포함하는 단계적 공정에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 에탄올 중에서 NaBH4로, 이어서 나트륨 메톡사이드 실온에서 16 시간 동안, 그 후 40℃에서 1 시간 동안 처리하는 것이다.
단계 C : 친핵성 고리-개환은, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들면 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중에서 2-아미노에탄올로 에폭사이드 13를 처리함으로써 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 실온에서 16 시간 동안 과량의 2-아미노에탄올을 염기로서 사용하는 것이다.
단계 B' : 단계 B의 대안으로서, 알파-클로로 케톤 12을 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, THF, 다이옥산 중에서 환원제, 예를 들면 NaBH4 또는 LiBH4로 처리하고, 이어서 생성된 알파-클로로 알코올 12'을 단리시킬 수 있다.
바람직한 조건은 5℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 에탄올 중에서 NaBH4를 사용하는 것이다.
단계 C' : 단계 C의 대안으로서, 단계 B'로 제조된 알파-클로로 알코올 12'을, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들면 에터, THF, 다이옥산 또는 TBME 중에서, 바람직하게는 승온에서 2-아미노에탄올을 처리할 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 90℃에서 16 시간 동안 과량의 2-아미노에탄올을 염기로서 사용하는 것이다.
단계 D : 아미노 알코올 14의 아미노 기의 선택적 보호는, 임의적으로 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 다이-3급-부틸 카보네이트로 처리함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 염기의 부존재 하에 실온에서 16 시간 동안 다이클로로메탄을 사용하는 것이다.
단계 E : 고리화는, 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 설포네이트 에스터 중에서 다이올 15을 1 당량의 메탄설폰일 클로라이드로 처리함에 의해 설포네이트 에스터를 형성하고, 이어서 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 비-친핵성 염기, 예를 들면 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드로 처리하여 고리화시키는 것을 포함하는 단계적 공정에 의해 달성될 수 있다.
제 1 단계에서 바람직한 조건은, THF 중에서 트라이에틸아민을 사용하고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합한 후, 30 분 동안 실온에서 반응시키고, 그 후 여과에 의해 부산물 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하는 것이다. 제 2 단계에서 바람직한 조건은, THF 중에서 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드를 사용하고, 반응물들을 0-5℃에서 혼합한 후, 1 시간 동안 실온에서 반응시키는 것이다.
대안으로서, 고리화는, 트라이아릴포스핀, 예를 들면 트라이페닐포스핀의 존재 하에 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF 또는 TBME 중에서 다이올 15을 다이알킬 다이아조다이카복실레이트 시약, 예를 들면 다이에틸 다이아조다이카복실레이트 (DEAD) 또는 다이아이소프로필 다이아조다이카복실레이트 (DIAD)로 처리하는 것을 포함하는 미츠노부-유사 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 TBME 중에서 실온에서 16 시간 동안 DIAD 및 트라이페닐포스핀을 사용하는 것이다.
단계 F : 방향족 나이트릴 화합물 17은, 방향족 브롬 화합물 16을 임의적으로 팔라듐 촉매의 존재 하에 금속 시아나이드 염, 예를 들면 칼륨 시아나이드, 나트륨 시아나이드, 아연 시아나이드 또는 구리(I) 시아나이드와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 비-양성자성 극성 유기 용매, 예를 들면 DMF 또는 NMP 중에서 승온에서 수행된다.
바람직한 조건은 DMF 중에서 160℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 밀봉관에서 Zn(CN)2와 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하는 것이다.
단계 G : 화합물 17의 니트로 기의 환원은, 용매, 예를 들면 MeOH, EtOH, H2O, 다이옥산, THF, HOAc, EtOAc, DMF 또는 이들의 혼합물 중에서 촉매, 예를 들면 PtO2, Pd-C 또는 라니 니켈의 존재 하에 정상 압력 또는 승압 하에 수소를 사용한 수소화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 EtOH 및 EtOAc 중에서 실온 및 1 atm H2에서 72 시간 동안 차콜 상 팔라듐을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 키랄 아민 18의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 이의 구성성분 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
단계 H : 아마이드 결합 형성은, 커플링 시약, 예를 들면 DCC, EDC, TBTU 또는 HATU의 존재 하에 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 아민 18과 카복실산 화합물 9 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 50-60℃에서 18-48 시간 동안 THF 중에서 TBTU과 N-메틸모폴린을 사용하는 것이다.
다르게는, 아마이드 결합 형성은, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 유기 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 18과 아실 클로라이드 화합물 9' 사이의 커플링 반응에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 조건은 THF 중에서 실온에서 18 시간 동안 트라이에틸아민을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 아실 클로라이드 화합물 9'는, 할로겐화된 용매, 예를 들면 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터계 용매, 예를 들면 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 촉매, 예를 들면 DMF의 존재 하에 옥살릴 클로라이드로 처리함에 의해 상응하는 카복실산 9로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 1 시간 동안 다이클로로에탄을 사용하는 것이다.
다르게는, 아실 클로라이드 화합물 9'는, 고세즈 및 공동 연구자의 방법(문헌[J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180; Org. Synth. 1980, 59, 26-34])에 따라 다이클로로메탄 중에서 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 [CAS 26189-59-3]으로 처리하고, 이어서 진공에서 용매를 제거함에 의해 상응하는 카복실산 9로부터 동일 반응계에서 제조할 수 있다.
단계 I :
BOC N-보호기의 제거는, 용매, 예를 들면 CH2Cl2 , CHCl3, THF, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 80℃에서 미네랄 산, 예를 들면 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기 산, 예를 들면 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수행될 수 있다.
바람직한 조건은 수성 아세토나이트릴 중에서 80℃에서 5 시간 동안 CF3COOH를 사용하거나 또는 다이옥산 중에서 실온에서 16 시간 동안 4 N HCl을 사용하는 것이다.
필요한 경우, 모폴린 화합물 I-1의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 이의 구성성분 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기술된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예시는 하기 제조예 및 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다. 키랄 합성 중간체의 라세미 혼합물도 또한 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이며, 대응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은, 적합한 산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)을 적어도 화학량론적 양으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는, 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃ 사이로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 사용하여 용액으로부터 석출될 수 있다.
실시예 1
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00008
a) 1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 클로로 - 에탄온
다이클로로메탄 (60 ml) 중 4-브로모-2-플루오로벤조산 (10.0 g, CAS 112704-79-7)의 교반된 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 (6.95 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물은 황색 용액이 되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF (100 ml) 및 아세토나이트릴 (100 ml) 중에 희석하였다. 생성 용액을 0-5℃ 로 냉각시키고, (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (27.4 ml, 헥산 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다(가스 분출). TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 염산 (7.61 ml, 37 % 수성)을 0-5℃에서 10 분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 순차적으로 수성 Na2CO3 용액, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 그 후 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 다이클로로메탄에서 4회 마쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로-에탄온 (12.22 g)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) ( RS )-1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 클로로에탄올
0℃에서 에탄올 (200 ml) 중 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로-에탄온 (12.22 g)의 교반된 용액에 5 분에 걸쳐 NaBH4 (2.04 g)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 오렌지색 용액을 수득하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 염수로 세척하고, 그 후 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로에탄올 (11.48 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) ( RS )-1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-에탄올
THF (28 ml) 중 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-클로로에탄올 (11.48 g)의 교반된 용액에 2-아미노에탄올 (27.6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 (12.49 g)을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 280.0 ([{81Br}M+H]+), 278.0 ([{79Br}M+H]+).
d) ( RS )-[2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -에틸]-(2- 하이드록시 -에틸)- 카밤산 3급-부틸 에스터
THF (125 ml) 중 (RS)-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 (12.49 g)의 교반된 용액에 Boc2O (10.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄 중 20%에서 60% EtOAc)로 정제하여 (RS)-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 (9.83 g, 58% 4개 단계 거침)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.1 ([{79Br}M+H]+).
e) ( RS )-2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
TBME (33 ml) 중 (RS)-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 (7.39 g) 및 트라이페닐포스핀 (6.15 g)의 교반된 용액에 DIAD (4.85 ml)을 빙욕 냉각(발열물) 하에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 황색 현탁액이 되었다. 용매를 증발시키고, 그 후 TBME를 첨가하고, 고체를 여거해냈다. 여액을 증발시키고, 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄 중 5%에서 40% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (5.43 g, 77 %)를 황색 오일로서 수득하였다. MS (EI): 361 ([{81Br}M+), 359 ([{79Br}M+), 305 ([{81Br}M-C4H8]+), 303 ([{79Br}M-C4H8]+), 260 ([{81Br}M-C4H8-CO2H]+), 258 ([{79Br}M-C4H8-CO2H]+).
f) ( RS )-2-[4-( 다이페닐메틸렌아미노 )-2- 플루오로 - 페닐 ]- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 (43 ml) 중 (RS)-2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (6.21 g) 및 벤조페논 이민 (3.35 ml)의 교반된 용액에 나트륨 3급-부톡사이드 (2.7 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 퍼지시켰다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.11 g) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (488 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산 중 0%에서 15% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (8.38 g, 정량)를 오렌지색 포움으로서 수득하였다. MS (ISP): 461.2 ([M+H]+).
g) ( RS )-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 (85 ml) 중 (RS)-2-[4-(다이페닐메틸렌아미노)-2-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (8.225 g)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트 (4.4 g) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.73 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄 중 5 %에서 60 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (5.13 g, 97%)를 백색 포움으로서 수득하였다. MS (EI): 296 (M+).
h) (+)-(R)-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (5.13 g)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 15% 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 분리시켜 하기 화합물을 수득하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.78 g, 회백색 고체), 체류 시간 = 83 분
(-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.07 g, 연황색 고체), 체류 시간 = 96 분
i) (R)-2-(2- 플루오로 -4-(5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (2.5 ml) 중 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (157 mg, CAS 1060814-50-7)의 교반된 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 (113 μl)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였고, 이 시간 동안 이는 무색 용액으로 되었다. 그 후 다이클로로메탄 (2.5 ml) 중 에틸다이아이소프로필아민 (308 μl) 및 (R)-2-(4-아미노-2-플루오로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (220 mg)를 함유하는 용액을 첨가하고(반응 혼합물은 연황색이 되었다), 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 수성 시트르산 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄 중 5%에서 50% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (145 mg, 42%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 469.6 ([M-H]-).
j) 5- 트라이플루오로메틸 -피라진-2- 카복실산 ((R)-3- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일-페닐)- 아마이드 하이드로클로라이드
다이옥산 (0.5 ml) 중 (R)-2-(2-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (159 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 (1.26 ml) 중 4 M HCl 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이 시간 동안 고체가 침전되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고 진공 하에 건조시켜 5-트라이플루오로메틸-피라진-2-카복실산 ((R)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드 하이드로클로라이드 (66 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 371.4 ([M+H]+).
실시예 2
(R)-N-(3- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00009
a) 1-(2- 브로모 -4- 니트로페닐 )-2- 클로로에탄온
다이클로로메탄 (20 ml) 중 2-브로모-4-니트로벤조산 (5.00 g, CAS 16426-64-5)의 교반된 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 (3.09 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 분에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물은 황색 용액이 되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF (50 ml) 및 아세토나이트릴 (50 ml)에 희석하였다. 생성 용액을 0-5℃로 냉각시키고, (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (12.2 ml, 다이에틸 에터 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다(가스 분출). TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 염산 (3.39 ml, 37 % 수성)을 0-5℃에서 10 분에 걸쳐 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 2 M 수성 Na2CO3 용액 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-클로로에탄온 (5.82 g)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 278.1 ([{81Br}M-H]-), 276.1 ([{79Br}M-H]-).
b) ( RS )-1-(2- 브로모 -4- 니트로페닐 )-2- 클로로에탄올
0℃에서 에탄올 (125 ml) 중 1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-클로로에탄온 (5.80 g)의 교반된 용액에 5 분에 걸쳐 NaBH4 (867 mg)를 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하여 오렌지색 용액을 수득하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 염수로 세척하고, 그 후 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-클로로에탄올 (5.65 g)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 280.1 ([{81Br}M-H]-), 278.1 ([{79Br}M-H]-).
c) ( RS )-1-(2- 브로모 -4- 니트로페닐 )-2-(2- 하이드록시에틸아미노 )에탄올
THF (12 ml) 중 (RS)-1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-클로로에탄올 (5.65 g)의 교반된 용액에 2-아미노에탄올 (12.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올 (5.88 g)을 갈색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 307.3 ([{81Br}M+H]+), 305.3 ([{79Br}M+H]+).
d) ( RS )-2-(2- 브로모 -4- 니트로페닐 )-2- 하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카밤산 3급-부틸 에스터
THF (60 ml) 중 (RS)-1-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-(2-하이드록시에틸아미노)에탄올 (5.87 g)의 교반된 용액에 Boc2O (4.62 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄 중 20%에서 100% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카밤산 3급-부틸 에스터 (4.00 g, 51% 4개 단계 거침)를 황색 검으로서 수득하였다. MS (ISP): 351.2 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 349.2 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
e) ( RS )-2-(2- 브로모 -4- 니트로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
TBME (13 ml) 중 (RS)-2-(2-브로모-4-니트로페닐)-2-하이드록시에틸(2-하이드록시에틸)카밤산 3급-부틸 에스터 (2.79 g) 및 트라이페닐포스핀 (2.17 g)의 교반된 용액에 DIAD (1.71 ml)를 빙욕 냉각(발열물) 하에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 황색 현탁액이 되었다. 용매를 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헵탄 중 5%에서 40% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(2-브로모-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.78 g, 67 %)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 333.2 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 331.2 ([{79Br}M+H-C4H8]+).
f) ( RS )-2-(2- 시아노 -4- 니트로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
마이크로웨이브 바이알에서 DMF (36 ml) 중 (RS)-2-(2-브로모-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.12 g)의 교반된 용액에 아연 시아나이드 (770 mg) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (632 mg)을 첨가하였다. 그 반응 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30 분에 걸쳐 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다, 그 후 상들을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용리제: 헵탄 중 5%에서 40% EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(2-시아노-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.08 g, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 332.4 ([M-H]-).
g) ( RS )-2-(4-아미노-2- 시아노 - 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
에탄올 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (15 ml) 중 (RS)-2-(2-시아노-4-니트로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.00 g)의 교반된 용액에 차콜 상 Pd (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 72 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 촉매를 다이칼라이트 상에서 여과에 의해 제거하였다. 모액을 진공에서 농축시켜 (RS)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (0.91 g, 정량)를 연회색 포움으로서 수득하였다. MS (ISP): 304.4 ([M+H]+), 248.4 ([M+H-C4H8]+), 204.4 ([M+H-C4H8-CO2]+).
h) (-)-(R)-2-(4-아미노-2- 시아노 - 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (+)-(S)-2-(4-아미노-2- 시아노 - 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.00 g)의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 20% 아이소프로판올/헵탄; 압력: 15 bar; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 분리시켜 하기 화합물을 수득하였다:
(-)-(R)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (421 mg, 백색 포움), 체류 시간 = 54 분
(+)-(S)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (405 mg, 백색 포움), 체류 시간 = 81 분
i) (R)-2-(2- 시아노 -4-(5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이도 ) 페닐 )모폴린-4- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (800 μl) 중 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (40 mg, CAS 1060814-50-7)의 교반된 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 (32 μl)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였고, 이 시간 동안 이는 무색 용액으로 되었다. 그 후 DMF (800 μl) 중 에틸다이아이소프로필아민 (78 μl) 및 (R)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (57 mg)를 함유하는 용액을 첨가하고(반응 혼합물은 연황색이 되었다), 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 시트르산 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 구배: 헵탄 중 5%에서 50% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-(2-시아노-4-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (77 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 476.3 ([M-H]-).
j) (R)-N-(3- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
다이옥산 (0.3 ml) 중 (R)-2-(2-시아노-4-(5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (90 mg)의 교반된 용액에 다이옥산 (705 μl) 중 4 M HCl 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이 시간 동안 고체가 침전되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올 및 다이에틸 에터에서 마쇄하고, 그 후 고 진공 하에 건조시켜 (R)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드 (43 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 378.4 ([M+H]+).
실시예 3
(S)-N-(3- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00010
단계 (i)에서 (R)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (S)-2-(4-아미노-2-시아노-페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 378.3 ([M+H]+).
실시예 4
(R)-N-(3- 시아노 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00011
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (CAS 1060812-74-9)을 사용하여 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 376.3 ([M-H]-).
실시예 5
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00012
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (CAS 1060812-74-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 371.4 ([M+H]+).
실시예 6
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00013
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 (CAS 1060812-74-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 371.4 ([M+H]+).
실시예 7
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메톡시피라진 -2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00014
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-메톡시-2-피라진카복실산 (CAS 24005-61-6)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 333.4 ([M+H]+).
실시예 8
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 메톡시피라진 -2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-메톡시-2-피라진카복실산 (CAS 40155-42-8)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.4 ([M+H]+).
실시예 9
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6- 메톡시피라진 -2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00016
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-메톡시-2-피라진카복실산 (CAS 24005-61-6)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 333.4 ([M+H]+).
실시예 10
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 메톡시피라진 -2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00017
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-메톡시-2-피라진카복실산 (CAS 40155-42-8)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 333.4 ([M+H]+).
실시예 11
(S)-5-( 사이클로부틸메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2-카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00018
a) 에틸 5-( 사이클로부틸메톡시 )-피라진-2- 카복실레이트
THF (8 ml) 중 2-카브에톡시-5-하이드록시피라진 (500 mg, CAS 54013-03-5)의 교반된 용액에 사이클로부틸메탄올 (310 mg) 및 트라이페닐포스핀 (936 mg)을 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (747 μl)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 염수로써 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리제: 헵탄 중 0%에서 50% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-(사이클로부틸메톡시)-피라진-2-카복실레이트 (436 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 237.5 ([M+H]+).
b) 5-( 사이클로부틸메톡시 )-피라진-2- 카복실산
메탄올 (7 ml) 중 에틸 5-(사이클로부틸메톡시)-피라진-2-카복실레이트 (430 mg)의 교반된 용액에 1 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 (7.28 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 후 25% 수성 염산 (3.93 ml)을 적가하고, 그 후 생성 혼합물을 물에 붓고, 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합친 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5-(사이클로부틸메톡시)-피라진-2-카복실산 (343 mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 207.5 ([M-H]-).
c) (S)-5-( 사이클로부틸메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2-카 복사마이 드 하이드로클로라이드
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-(사이클로부틸메톡시)피라진-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 387.2 ([M+H]+).
실시예 12
(S)-5-( 사이클로프로필메톡시 )-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2-카 복사마이 드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-(사이클로프로필메톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1286777-19-2)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 373.2 ([M+H]+).
실시예 13
(S)-5- 에톡시 -N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00020
(+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-에톡시-2-피라진카복실산 (CAS 1220330-11-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 347.2 ([M+H]+).
실시예 14
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 ) 퀸옥살린 -2- 카복사마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 2-퀸옥살린카복실산 (CAS 879-65-2)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 연황색 고체. MS (ISP): 353.1 ([M+H]+).
실시예 15
7- 메틸 - 퀸옥살린 -2- 카복실산 ((S)-3- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00022
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 7-메틸-2-퀸옥살린카복실산 (CAS 14334-19-1)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 367.6 ([M+H]+).
실시예 16
5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피라진-2- 카복실산 ((S)-3- 플루오로 -4-모폴린-2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
a) 메틸 5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)피라진-2- 카복실레이트
다이옥산 (45 ml) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트 (2.0 g, CAS 33332-25-1)의 교반된 용액에 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (1.9 g, CAS 288315-03-7) 및 트라이에틸아민 (4.19 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 반응 혼합물을 수성 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 용리제: 헵탄 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복실레이트 (1.21 g, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 230.2 ([M+H]+).
b) 5-(3,3- 다이플루오로아제티딘 -1-일)피라진-2- 카복실산
테트라하이드로푸란 (10 ml) 및 물 (5 ml) 중 메틸 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복실레이트 (600 mg)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (132 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 1 M 수성 염산 (3.93 ml)을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 물 (15 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복실산 (565 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 214 ([M-H]-).
c) 5-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1-일)-피라진-2- 카복실산 ((S)-3- 플루오로 -4-모폴린-2-일- 페닐 )- 아마이드 하이드로클로라이드
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피라진-2-카복실산을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (ISP): 394.5 ([M+H]+).
실시예 17
5- 사이클로프로필 -피라진-2- 카복실산 ((R)-3- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 (CAS 1211537-40-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.6 ([M+H]+).
실시예 18
5- 사이클로프로필 -피라진-2- 카복실산 ((S)-3- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )-아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00025
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 (CAS 1211537-40-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.6 ([M+H]+).
실시예 19
(S)-5- 사이클로프로필 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00026
a) 2- 클로로 -1-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 에탄온
0-5℃에서 아세토나이트릴 (30 ml) 및 THF (30ml) 중 4-브로모-3-플루오로벤조일 클로라이드 (5.6 g, CAS 695188-21-7)의 교반된 용액에 (트라이메틸실릴)다이아조메탄 (13.7 ml, 다이에틸 에터 중 2 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 염산 (3.81 ml, 37 % 수성)을 0-5℃에서 10 분에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓고, 순차적으로 수성 Na2CO3 용액, 물 및 포화 염수로 추출하였다. 그 후 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 (5.67 g)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI): 203 ([{81Br}M-CH2Cl]+), 201 ([{79Br }M-CH2Cl]+), 175 ([{81Br}M-CH2Cl-CO]+), 173 ([{79Br }M-CH2Cl-CO]+).
b) ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 옥시란
5℃에서 에탄올 (100 ml) 중 2-클로로-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-에탄온 (6.16 g)의 교반된 용액에 5 분에 걸쳐 NaBH4 (788 mg)를 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 연황색 용액을 수득하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 나트륨 메톡사이드 (562 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 분석은 소량의 출발 물질이 남아 있음을 보여주었고, 따라서 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 포화 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란 (4.69 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) ( RS )-1-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-에탄올
THF (11 ml) 중 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-옥시란 (4.69 g)의 교반된 용액에 2-아미노에탄올 (13.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 (5.37 g)을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+).
d) ( RS )-[2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드록시 -에틸]-(2- 하이드록시 -에틸)- 카밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄 (60 ml) 중 (RS)-1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올 (5.37 g)의 교반된 용액에 Boc2O (4.00 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 순차적으로 1 M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 포화 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 다이클로로메탄 중 0 %에서 10 % MeOH)로 정제하여 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 (3.89 g, 45 % 4개 단계 거침)를 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+).
e) ( RS )-2-(4- 브로모 -3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
0-5℃에서 THF (40 ml) 중 (RS)-[2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2-하이드록시-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스터 (3.88 g) 및 트라이에틸아민 (1.71 ml)의 교반된 용액에 메탄설폰일 클로라이드 (873 μl)를 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 그 후 반응 혼합물을 여과하여 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고, THF (6 ml)로 필터를 세척하였다. 여액을 0-5℃로 냉각시키고, 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드 (9.05 ml, 톨루엔 중 1.7 M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 상들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산 중 0 %에서 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.73 g, 47 %)를 오렌지색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H-C4H8-CO2]+).
f) ( RS )-2-[4-( 벤즈하이드릴리덴 -아미노)-3- 플루오로 - 페닐 ]- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
톨루엔 (40 ml) 중 (RS)-2-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.57 g) 및 벤조페논 이민 (1.15 ml)의 교반된 용액에 나트륨 3급-부톡사이드 (691 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (280 mg) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (120 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산 중 0 %에서 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.215 g, 정량)를 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+).
g) ( RS )-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올 (40 ml) 중 (RS)-2-[4-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-3-플루오로-페닐]-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (2.21 g)의 교반된 용액에 암모늄 폼에이트 (4.54 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 수 분 동안 혼합물에 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 그 후 활성 차콜 (255 mg) 상 10% 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 1 M 수성 NaOH에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 헥산 중 0 %에서 30 % EtOAc)로 정제하여 (RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (1.42 g, 74 %)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8-CO2]+).
h) (+)-(R)-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터 및 (-)-(S)-2-(4-아미노-3- 플루오로 - 페닐 )- 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
(RS)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터의 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(컬럼: 키랄팩 AD, 5 x 50 cm; 용리제: 10 % 아이소프로판올/헵탄; 압력: 18 bar; 유속: 35 ml/분)를 사용하여 분리시켜 하기 화합물을 수득하였다:
(+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (146 mg, 연황색 고체), 체류 시간 = 62 분
(-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (153 mg, 회백색 고체), 체류 시간 = 74 분
i) (S)-2-(4-(5- 사이클로프로필피라진 -2- 카복사마이도 )-3- 플루오로페닐 ) 모폴린 -4- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF (4 ml) 및 DMF (1 ml) 중 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (140 mg)의 교반된 현탁액에 순차적으로 N-메틸모폴린 (208 μl), TBTU (303 mg) 및 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 (81 mg, CAS 1211537-40-4)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 그 후 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 구배: 헵탄 중 0%에서 70% EtOAc)로 정제하여 (S)-2-(4-(5-사이클로프로필피라진-2-카복사마이도)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (163 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 460.3 ([M+NH4]+).
j) (S)-5- 사이클로프로필 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2- 카복사마이드
물 (6 ml) 중 트라이플루오로아세트산 (557 μl)의 교반된 용액에 (S)- 아세토나이트릴 (2 ml) 중 2-(4-(5-사이클로프로필피라진-2-카복사마이도)-3-플루오로페닐)모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 (160 mg) 용액을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 캡핑하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 진탕하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M 수성 NaOH에 붓고, 생성 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(세파르티스사의 이솔루트® 플래쉬-NH2; 구배: MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 (S)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드 (90 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP): 343.2 ([M+H]+).
실시예 20
(R)-5- 사이클로프로필 -N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00027
단계 (i)에서 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 343.2 ([M+H]+).
실시예 21
6- 아이소프로필 -피라진-2- 카복실산 ((S)-3- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드
Figure pct00028
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 (CAS 1302581-91-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 345.6 ([M+H]+).
실시예 22
6- 아이소프로필 -피라진-2- 카복실산 ((S)-2- 플루오로 -4- 모폴린 -2-일- 페닐 )- 아마이드
Figure pct00029
단계 (i)에서 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 대신에 6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 (CAS 1302581-91-4)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 무색 검. MS (ISP): 345.6 ([M+H]+).
실시예 23
(S)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00030
단계 (i)에서 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 대신에 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1174323-36-4)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 24
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00031
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1174323-36-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 25
(S)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00032
단계 (i)에서 단계 (i)에서 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1346148-15-9)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 26
(S)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00033
단계 (i)에서 (+)-(R)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (-)-(S)-2-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1346148-15-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 27
(R)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00034
단계 (i)에서 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 대신에 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1174323-36-4)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 28
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00035
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1174323-36-4)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 29
(R)-N-(2- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00036
단계 (i)에서 (-)-(S)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터 대신에 (+)-(R)-2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모폴린-4-카복실산 3급-부틸 에스터, 및 5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1346148-15-9)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
실시예 30
(R)-N-(3- 플루오로 -4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-6-(2,2,2- 트라이플루오로에톡시 )피라진-2- 카복사마이드
Figure pct00037
단계 (i)에서 5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복실산 대신에 6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복실산 (CAS 1346148-15-9)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS (ISP): 401.1 ([M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
재료 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위해, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 암호화 서열을 본질적으로 린데만(Lindemann) 등의 문헌(참고문헌 14)에 기술된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 확장 고신뢰성 PCR 시스템(Expand High Fidelity PCR System)(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 1.5 mM Mg2 +와 함께 사용하고, 정제된 PCR 산물을 제조사의 지시에 따라 pCR2.1-토포(TOPO) 클로닝 벡터(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝했다. PCR 산물을 pIRESneo2 벡터(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 비디 클론테크(BD Clontech)) 내로 서브클로닝하고, 세포주에 도입하기 전에 발현 벡터의 서열을 확인하였다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 린데만 등의 문헌(2005)에 기술된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위해, HEK293 세포를, 제조사의 지시에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(인비트로겐)과 함께, TAAR 암호화 서열(전술됨)을 함유하는 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 형질감염된지 24시간 후 배양 배지에 1 mg/mL G418(스위스 부흐스 소재 시그마(Sigma))을 보충하였다. 약 10일 동안 배양한 후, 클론을 단리하고, 증량시키고, 제조사에 의해 제공된 비-아세틸화 면역분석(EIA) 절차에 따라 cAMP 바이오트랙(Biotrak) 효소 면역분석(EIA) 시스템(아머샴(Amersham))을 사용하여 미량 아민(모두 시그마로부터 구입함)에 대한 반응성을 시험하였다. 15회 계대배양의 배양 기간 동안 안정한 EC50을 나타내는 단일 클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코(Gibco))을 함유하는 DMEM 고농도 글루코스 배지 내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))을 사용하여 14,000 rpm으로 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 폴리트론(14,000 rpm으로 20초)을 사용하여, 0.1 mM EDTA를 함유하는 20 mL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 펠렛을 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취(batch)에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 결정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제 특허 출원 공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 2.3 nM)로 사용하였으며, 그 결과 방사성리간드의 약 0.2%가 결합하였고, 특이적 결합은 총 결합의 약 85%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 농도(nM)) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지되고 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 및 유니필터(Unifilter)-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니(Packard Instrument Company))를 통해 신속히 여과하여 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트(Microscint) 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
마우스 TAAR1 에 대한 방사성리간드 결합 분석
막 제조 및 방사성리간드 결합
마우스 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에, 소 태아 혈청(10%, 56℃에서 30분 동안 열-불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%), 및 375 μg/mL 제네티신(깁코)을 함유하는 DMEM 고농도 글루코스 배지 내에 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 수집하고, 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 미함유)로 2회 세척하고, 4℃에서 1,000 rpm으로 5분 동안 펠렛화시키고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 동결된 펠렛을, 10 mM EDTA를 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 현탁시키고, 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)을 사용하여 14,000 rpm으로 20초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 4℃에서 48,000 x g로 30분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14,000 rpm으로 20초)을 사용하여, 0.1 mM EDTA 함유하는 20 mL HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 상기 절차를 반복하고, 0.1 mM EDTA를 함유하는 HEPES-NaOH에 최종 펠렛을 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 2 mL의 막 부분의 분취량을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취에 대해, 포화 곡선을 통해 해리 상수(Kd)를 측정하였다. TAAR1 방사성리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(국제특허 출원 공개 제 2008/098857 호에 기술되어 있음)을 계산된 Kd 값과 동일한 농도(통상적으로, 약 0.7 nM)로 사용하였으며, 그 결과 결합은 방사성리간드의 약 0.5%가 결합하였고, 특이적 결합은 총 결합의 약 70%를 나타냈다. 비특이적 결합은 10 μM의 비표지된 리간드의 존재하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로서 정의하였다. 모든 화합물을 넓은 범위의 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2회씩 시험하였다. 시험 화합물(20 μL/웰)을 96 딥 웰 플레이트(TreffLab(트레프랩))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)(결합 완충액)를 함유하는 180 μL의 HEPES-NaOH(20 mM, pH 7.4), 300 μL의 방사성 리간드인 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(3.3 x Kd의 농도(nM)) 및 500 μL의 막(50 μg/mL 단백질 농도로 재현탁시킴)을 첨가하였다. 상기 96 딥 웰 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 배양하였다. 폴리에틸렌이민(0.3%)에 1시간 동안 예비침지시키고 1 mL의 냉각된 결합 완충액으로 3회 세척된 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머) 및 유니필터-96 플레이트(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 통해 신속히 여과하여 배양을 종결시켰다. 45 μL의 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)을 첨가한 후에, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후에 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(팩커드 인스트루먼트 컴퍼니)를 사용하여 방사능을 계수하였다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 제시되는 바와 같은 TAAR1에 대한 마우스 또는 래트에서의 Ki 값(μM)을 나타낸다.
Figure pct00038

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예컨대 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 물질의 성질에 따라 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대, 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제, 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 비활성인 담체를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 비활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애를 포함하며, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 맞춰져야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 약학적으로 허용가능한 이의 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여될 수 있고, 처방되는 것이 확인되는 경우에는 상기 상한치를 초과할 수도 있다
Figure pct00039

제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스에서 타정한다.
Figure pct00040

제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기 내에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 모든 라세미 혼합물, 이의 모든 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    R1/R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이되, 단 R1 및 R2 중 하나는 수소이고, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하고;
    R3/R4는 수소, 할로겐 또는 시아노이되, 단 R3 및 R4 중 하나는 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 할로겐이 불소인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고,
    R2가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-메톡시피라진-2-카복사마이드,
    (S)-5-(사이클로부틸메톡시)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-5-에톡시-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    5-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (R)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 ((R)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    5-사이클로프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (S)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-5-사이클로프로필-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드, 또는
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이클로알킬, OCH2-사이클로알킬, 또는 할로겐으로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬이고,
    R1이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (R)-N-(3-시아노-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-메톡시피라진-2-카복사마이드,
    6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    6-아이소프로필-피라진-2-카복실산 ((S)-2-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드,
    (S)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(2-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드, 또는
    (R)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피라진-2-카복사마이드인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (S)-N-(3-플루오로-4-(모폴린-2-일)페닐)퀸옥살린-2-카복사마이드, 또는
    7-메틸-퀸옥살린-2-카복실산 ((S)-3-플루오로-4-모폴린-2-일-페닐)-아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 10의 화합물로부터 N-보호기(PG)를 제거하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    [상기 식에서, PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택되는 N-보호기이고, 다른 기의 정의는 제 1 항에 기재된 바와 같다]; 및
    (b) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료에서 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 우울증, 불안 장애, 양극성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 신경변성 장애, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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