KR20150057503A

KR20150057503A - 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20150057503A
Application number: KR1020130140927A
Authority: KR
Inventors: 김성민; 박기덕; 김승우; 김동진; 배애님; 강용구; 김윤경; 최지원; 연슬기; 송효정; 주은지; 장보고
Original assignee: 서울대학교병원; 한국과학기술연구원
Priority date: 2013-11-19
Filing date: 2013-11-19
Publication date: 2015-05-28
Also published as: WO2015076553A1

Abstract

본 발명은 글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 시신경 척수염의 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 시신경 척수염의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 시신경 척수염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{composition for preventing or treating neuromyelitis optica, comprising glycyrrhizic acid or pharmaceutical acceptable salts thereof}

시신경 척수염(Neuromyelitis optica: NMO)은 과거 Devic 병으로 불리던 중추신경계 탈수초질환의 하나로, 단안 또는 양안의 심한 시신경염(optic neuritis)과 척추 3분절 이상을 침범하는 긴 척수염(longitudinally extensive myelitis)이 특징적으로 발현한다. 과거에 NMO는 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)과 유사한 임상적 특징 때문에 MS의 아형 또는 이형으로 생각되었으나, 최근 여러 동물 실험 및 임상 연구를 통해 NMO의 병리가 중추 신경계의 아쿠아포린4(aquaporin-4, AQP4) 수분 채널에 대한 항체에 의해 매개되는 것이 규명되면서, NMO는 다발성 경화증과 다른 독립된 질환으로 인식되게 되었다.

항-아쿠아포린4 자가항체는 90% 이상의 시신경 척수염 환자들에서 관찰이 되나 기타 다른 질환에서는 전혀 관찰되지 않는 특징이 있다. 아쿠아포린4는 혈관과 뇌 사이의 장벽 역할을 하는 BBB(blood brain barrier)의 주요 구성원인 성상교세포(astrocyte) 등에 존재하는데, 시신경 척수염에서는 아쿠아포린4에 대한 자가항체가 아쿠아포린4에 결합하여 CDC 등을 유발함으로써 성상교세포 손상을 가져오며, 대식세포 등이 유도되어 BBB의 파괴를 가져올 수 있다(Int J Biochem Cell Biol. 2012 Sep;44(9):1519-30).

글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid)는, 글리시리진(glycyrrhizin)으로도 불리는 감초의 뿌리에 주요하게 존재하는 단맛을 내는 화합물이다. 이는 물에는 잘 녹지 않고, 단맛이 있어 음료의 인공 감미료 등으로 쓰인다. 글리시리진은 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid)과 2개의 글루쿠론산(glucuronic acid)로 구성되어 있는데, 글리시리진은 화학구조상 트리터페노이드(triterpenoid)계 사포닌(saponin) 물질로서 설탕보다 30-50배 단맛이 있으며 감초 특유의 단맛을 가지고 있다. 또한, 미국에서는 일반적으로 안전하다고 여겨지는 물질(GRAS;Generally Recognized as Safe)이라고 판단하여 사탕, 의약품, 담배 등에 사용하고 있다.

또한, 글리시리직 애씨드는 암과 종양의 발생을 억제하고 콜레스테롤을 감소시켜 동맥 경화를 개선하며, 간 보호 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 다만, 아직까지 시신경 척수염에서의 효과는 알려진 바 없다.

이러한 배경 하에 본 발명자들은 아쿠아포린4에 대한 자가항체의 CDC 반응을 효과적으로 억제하여 시신경 척수염의 치료 효과를 가져올 수 있는 물질을 규명하기 위하여 예의 노력한 결과, 글리시리직애씨드가 아쿠아포린4에 대한 자가항체의 CDC 반응을 효과적으로 억제할 수 있는 물질로, 시신경 척수염의 치료 효과를 가져올 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 시신경 척수염의 치료 방법을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 용어, "글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid)"는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미한다. 상기 글리시리직애씨드는 글리시리진(Glycyrrhizin) 또는 글리시리지닉애씨드(Glycyrrhizinic acid)와 혼용되어 사용될 수 있다.

상기 글리시리직애씨드는 이를 함유하는 식물로부터 추출 및 정제하여 수득하거나, 공지의 화합물의 합성 방법으로 합성하거나, 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.

또한, 상기 글리시리직애씨드는 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.

본 발명의 용어 “약학적으로 허용가능한 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 본 발명에 따른 글리시리직애씨드 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.

이러한 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항-아쿠아포린4(AQP4) 자가항체에 의한 보체-의존성 세포독성(CDC)을 억제함으로써, 시신경 척수염의 예방 또는 치료 효과를 가져올 수 있다.

본 발명에서 용어, "시신경 척수염"은 단안 또는 양안의 심한 시신경염(optic neuritis)과 척추 3분절 이상을 침범하는 긴 척수염(longitudinally extensive myelitis)이 특징적으로 발현하는 질환을 의미한다. 상기 시신경 척수염은 성상교세포 등에 존재하는 아쿠아포린4에 항-아쿠아포린4 자가항체가 결합하여 보체-의존성 세포독성을 유도함으로써, BBB(blood brain barrier)의 파괴 등이 유발되는 것을 주요 발병 및 진행 기전으로 한다. 따라서, 항-아쿠아포린4 자가항체에 의한 보체-의존성 세포독성을 방지 또는 억제할 수 있는 본 발명의 글리시리직애씨드는 시신경 척수염의 치료제로서 사용될 수 있다.

본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 발병을 저해 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 용어 "치료"란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 조성물은 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.

본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질환의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 아쿠아포린4를 과발현하는 세포주를 확립하고, 상기 세포주에 시신경 척수염 환자의 혈청에서 분리한 IgG를 처리한 경우 농도 의존적으로 결합하며 보체를 첨가하였을 때, CDC 반응이 IgG 양에 따라 증가하는 것을 확인하였다(도 1 내지 3). 이로부터 시신경 척수염 in vitro 모델을 확립하였다. 그 다음, 상기 아쿠아포린4 과발현 세포주에 시신경 척수염 환자의 분리된 혈장을 직접 처리하고, 농도별로 글리시리직애씨드를 처리한 다음, CDC 측정 마커인 LDH(lactate dehydrogenase) 분비를 측정하여 보체-의존성 세포 독성을 확인하였고, 그 결과 글리시리직애씨드가 농도 의존적으로 LDH 분비를 억제하는 결과를 나타내어 글리시리직애씨드가 항-아쿠아포린4 자가항체에 의한 CDC를 억제하여 시신경 척수염의 치료제로 사용될 수 있음을 확인하였다(도 5). 또한, 상기 도 1 내지 3 등을 통하여 확립한 시신경 척수염 모방(mimic) 모델을 사용하여 시신경 척수염 환자로부터 분리한 IgG에 의한 보체-의존성 세포 독성 반응이 글리시리직애씨드에 의하여 억제될 수 있는지를 확인한 결과, 농도 의존적으로 이를 억제하는 결과를 나타내어, 글리시리직애씨드가 시신경 척수염의 치료제가 될 수 있음을 재확인하였다(도 6).

또 하나의 양태로서, 본 발명은 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.

상기 글리시리직애씨드, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 시신경 척수염에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.

상기 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 시신경 척수염의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가할 수 있다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 첨가할 수 있다. 또한, 이의 첨가량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.

본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함한다.

상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명의 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 포함할 수 있다.

또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 시신경 척수염의 치료 방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 글리시리직애씨드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 시신경 척수염 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 랫트, 닭 또는 인간을 포함하는 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내 또는 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질환의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 글리시리직애씨드를 포함하는 조성물은 시신경 척수염에 있어 주요 치료 표적으로 여겨지는 아쿠아스포린4 자가항체에 의한 세포 독성을 효과적으로 억제하므로, 이를 시신경 척수염의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용할 수 있다.

도 1은, pIRES2-AQP4-DsRed2 벡터의 계열 지도(A) 및 이를 도입한 U87MG 세포주에서 아쿠아포린4(APQ4)의 과발현 여부를 확인한 도(B)이다.
도 2는, 시신경 척수염 환자로부터 분리된 IgG를 U87MG AQP4와 HEK293T AQP4에 처리하여 IgG와 APQ4 간의 결합을 면역세포화학으로 확인한 도이다.
도 3은, 시신경 척수염 환자의 성상교세포에서 APQ4 자가항체에 의하여 세포독성이 야기되는 것을 나타낸 모식도(A) 및 시신경 척수염 환자로부터 분리한 IgG에 의하여 세포 독성 반응이 농도 의존적으로 야기됨을 확인한 도이다(B).
도 4는, 시신경 척수염 환자의 혈장 단백질을 직접 APQ 과발현 U87MG 세포에 처리하였을 경우 일어나는 세포 독성의 정도를 확인한 결과이다.
도 5는, APQ4 과발현 U87MG 세포주에 시신경 척수염 환자의 혈장을 처리하고, 글리시리직애씨드를 농도별로 처리한 다음, 세포 독성 정도를 확인한 도이다.
도 6은, APQ4 과발현 U87MG 세포주에 시신경 척수염 환자로부터 분리한 IgG를 처리하고, 글리시리직애씨드를 농도별로 처리한 다음, 세포 독성 정도를 확인한 도이다.

이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 시신경 척수염 in vitro 실험 모델의 확립

(1) 아쿠아포린4(AQP4) 과발현 세포주의 확립

본 발명자들은 인간 AQP4를 발현하는 세포주를 이용하여 살아있는 세포에 기초한 AQP4-항체 결합 어세이(live cell based AQP4-Ab binding assay) 기법 확립과 환자 NMO IgG를 NMO 이용한 in vitro 모델을 확립하기 위하여 U87MG(human glioblastoma) 세포주에 인간 M23 AQP4-DsRed2를 형질감염하여 AQP4 과발현 세포주를 확립하고자 하였다.

구체적으로, 리포펙타민 2000(Invitrogen)을 사용하여 pIRES2-AQP4-DsRed2 (Ds-Red2 tagged AQP4 Vector: kind donation form Dr. Waters and Professor Vincent in Oxford University)를 U87MG 세포주에 형질감염 후 FACS를 사용하여 수차례 분류하고 AQP4 과발현 세포주를 확립하였다 (도 1)

(2) 채취된 환자의 혈청에서에서 IgG 정제

급성기 혈장교환술을 받은 환자의 혈장 단백질을 수집하여 -80℃ 냉동고에 보관하였다. 보관된 혈장 단백질은 IgG 분리 시 4℃에서 24시간 해동 후, Montage IgG 정제 키트(Millipore, Billerica, MA)를 사용하여 IgG 정제하여 농축하여 보관하였다.

그 다음 분리된 환자의 IgG (30㎍/㎕)를 SDS-PAGE 겔에 내려 코마시 블루 여색으로, 환자의 IgG가 분리되는 것을 확인하였다.

분리된 IgG를 이용하여 U87MG AQP4와 HEK293T AQP4(kind donation form Dr. Waters and Professor Vincent in Oxford University)를 4% PFA(paraformaldehyde)로 고정한 뒤 IgG와 30분간 반응시킨 뒤 AQP4 과발현 세포주들과의 결합을 살펴보면 대조군에 비해 환자의 분리된 IgG의 결합이 증가하였으며 농도 의존적으로 증가하는 결과를 나타내었다(도 2).

(3) NMO in vitro 모델 확립- AQP4 과발현 세포주

AQP4 과발현 세포주 모델로서 U87MG AQP4 세포와 일차 성상교세포(primary astrocyte)를 사용하여 AQP4와 NMO IgG 간의 결합을 기반으로 하는 보체 의존성 세포독성(complement dependent cytotoxicity, CDC) in vitro NMO 실험모델을 제작하였다.

이 방법은 시신경 척수염환자에서 항아쿠아포린4 항체에 의해 보체 의존성 세포 독성이 일어나는 것, 구체적으로 항아쿠아포린4 항체가 아쿠아포린에 결합하고 C1q와의 결합을 이룸으로서 세포 사멸이 일어나는 것에 기초하였다(도 3A).

구체적으로, U87MG AQP4 세포에 환자의 혈장 단백질에서 분리한 IgG와 인간 보체(Innovative Research)를 사용하여 CDC를 LDH(Lactate Dehydrogenase) 어세이를 사용하여 측정하였다. 보다 구체적으로, U87MG AQP4 세포에 환자의 IgG와 보체를 HEPES 조절 염 용액(HEPES controlles salt soloution)에 넣어 1시간 동안 U87MG 세포에 처리한 후 흘러나온 LDH 양을 측정하였고, 그 결과를 도 3B에 나타내었다.

그 결과, 도 3B에 나타낸 바와 같이, IgG의 양에 따라 LDH 분비량이 증가하는 경향을 나타내었다. 또한, 환자에 따라 IgG의 결합 정도가 다르기 때문에 환자마다 세포 독성을 일으키는 정도가 다른 것으로 판단되었다

또한, 환자의 혈장 단백질을 직접 세포에 처리하였을 경우 일어나는 세포 독성의 정도를 살펴 보았고, 이 결과를 도 4에 나타내었다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 혈장 단백질 결합 증가가 세포 독성 정도를 증가시키는 결과를 나타냄으로써, 도 3 등에서 확인한 혈장의 결합 활성과 연관성이 있는 결과를 나타내었다.

실시예 2: 글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid)의 시신경 척수염 치료 효과 확인

상기 실시예 1에서 확립한 NMO in vitro 모델을 사용하여 글리시리직애씨드의 시신경 척수염 치료 효과를 확인하였다.

우선, 시신경 척수염 환자로부터 분리한 혈장을 직접 AQP4를 과발현하는 U87 세포주에 처리하고, 이때 글리시리직애씨드(Sigma)를 농도의존적으로 처리한 다음, LDH 분비 정도를 측정하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.

그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 글리시리직애씨드는 농도 의존적으로 시신경 척수염 환자 혈장으로부터 유발되는 세포독성을 효과적으로 억제시키는 결과를 나타내었다.

또한, 혈청 내에는 다양한 염증매개 물질(IgG, NK cell, complement, cytokine 등)이 존재하므로, 전체 혈장을 이용한 세포독성 확인은 시신경 척수염의 주요 발병 기전인 보체 의존성 세포독성에 특이적이지 않을 수 있으므로, 시신경 척수염 환자로부터 분리한 IgG를 AQP4를 과발현하는 U87 세포주에 처리하고, 이때 글리시리직애씨드를 농도의존적으로 처리한 다음, LDH 분비 정도를 측정하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.

그 결과, 글리시리직애씨드는 농도의존적으로 시신경 척수염 환자로부터 분리한 IgG에 의한 세포독성을 저해시키는 결과를 나타내어, 도 5와 부합하는 결과를 나타내었다.

상기와 같은 결과들은 모두, 글리시리직애씨드가 AQP4 자가항체에 의한 시신경 척수염 유발을 효과적으로 억제하여, 시신경 척수염 치료 효과를 가져올 수 있음을 시사하는 것이다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 글리시리직애씨드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항-아쿠아포린4(AQP4) 자가항체에 의한 보체-의존성 세포독성(CDC)을 억제하는 것이 특징인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가지는 것인 조성물.
글리시리직애씨드(glycyrrhizic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 시신경 척수염(neuromyelitis optica, NMO)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을, 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 시신경 척수염의 치료 방법.