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KR20150056618A - 치료 나노입자의 제조 방법 - Google Patents

치료 나노입자의 제조 방법 Download PDF

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KR20150056618A
KR20150056618A KR1020157009608A KR20157009608A KR20150056618A KR 20150056618 A KR20150056618 A KR 20150056618A KR 1020157009608 A KR1020157009608 A KR 1020157009608A KR 20157009608 A KR20157009608 A KR 20157009608A KR 20150056618 A KR20150056618 A KR 20150056618A
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KR
South Korea
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acid
poly
therapeutic
nanoparticles
weight percent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020157009608A
Other languages
English (en)
Inventor
마리아 피게이레두
에릭 피이케
데이비드 드와이트
크리스티나 반 진 호벤
그렉 트로이아노
제임스 라이트
영-호 송
홍 왕
Original Assignee
바인드 쎄라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49274868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150056618(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바인드 쎄라퓨틱스, 인크. filed Critical 바인드 쎄라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20150056618A publication Critical patent/KR20150056618A/ko
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 치료제를 유기 산과 합하는 것을 포함하는, 치료 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 치료 나노입자는, 예를 들어 개선된 약물 부하 및/또는 약물 방출 특성을 가질 수 있다.

Description

치료 나노입자의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING THERAPEUTIC NANOPARTICLES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 9월 17일자로 출원된 미국 가특허출원 61/702,037의 이익 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
특의 약물을 환자에게 전달하거나 (예를 들어, 특정한 조직 또는 세포 유형에 대해 표적화되거나 또는 특이적 질환에 걸린 조직에 대해 표적화되지만, 정상 조직에 대해서는 그렇지 않음) 또는 약물의 방출을 제어하는 시스템은 유익한 것으로 오랫동안 인식되어 왔다.
예를 들어, 활성 약물을 포함하고, 예를 들어 특정한 조직 또는 세포 유형에 대해 표적화되거나 또는 특이적 질환에 걸린 조직에 대해 표적화되지만, 정상 조직에 대해서는 그렇지 않은 치료제는 표적화되지 않은 신체의 조직에서는 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 이는 암과 같은 상태의 치료 시에 세포독성 용량의 약물이 주위 비암성 조직을 사멸시키지 않으면서 암 세포에 전달되는 것이 바람직한 경우에 특히 중요하다. 유효 약물 표적화는 항암 요법에서 흔한 바람직하지 않은 및 종종 생명 위협 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 치료제는 약물이 다르게 도달할 수 없었던 특정 조직에 도달하도록 할 수 있다.
제어 방출 및/또는 표적화 요법을 제공하는 치료제는 또한 유효량의 약물을 전달할 수 있어야만 하며, 이는 다른 나노입자 전달 시스템에서도 공지되어 있는 한계이다. 예를 들어, 유리한 전달 특성을 갖도록 나노입자의 크기를 충분히 작게 유지하면서, 각 나노입자와 회합된 적절한 양의 약물을 갖는 나노입자 시스템을 제조하는 것이 도전가제일 수 있다. 그러나, 나노입자를 다량의 치료제로 부하하는 것이 바람직하지만, 너무 많은 약물 부하를 사용하는 나노입자 제제는 실제 치료 용도로 사용하기에는 너무 큰 나노입자를 생성할 것이다.
따라서, 암과 같은 질환을 치료하기 위해 치료 수준의 약물을 전달하면서, 환자의 부작용을 또한 감소시킬 수 있는 나노입자 치료제 및 이러한 나노입자의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
치료제를 유기 산과 합하는 것을 포함하는, 치료 나노입자를 제조하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
한 측면에서, 다수의 치료 나노입자를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 치료제, 제1 중합체 및 유기 산을 유기 용매와 합하여 약 1 내지 약 50% 고형물을 갖는 제1 유기 상을 형성하고, 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하여 다수의 치료 나노입자를 형성하고, 치료 나노입자를 여과에 의해 회수하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 유기 산은 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 유기 산은 25℃에서 약 2.0 미만의 pKa를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유기 산은 25℃에서 약 1 미만의 pKa를 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 유기 산은 25℃에서 약 0 미만의 pKa를 가질 수 있다.
일부 경우에서, 유기 산은 약 50℃ 내지 약 110℃의 비점을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 산은 약 -30℃ 내지 약 0℃의 융점을 가질 수 있다.
일부 경우에서, 치료 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량 퍼센트의 치료제를 포함할 수 있다. 다른 경우에서, 치료 나노입자는 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 치료제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 제1 방법일 수 있으며, 치료 나노입자는 제2 방법에 의해 제조된 치료 나노입자와 비교 시에 적어도 약 2배 더 높은 치료제 부하를 가질 수 있고, 여기서 제2 방법은 유기 산을 포함하지 않는 것을 제외하고는 제2 방법이 제1 방법과 동일하다. 일부 경우에서, 치료 나노입자는 적어도 약 5배 더 높은 치료제 부하를 가질 수 있다. 다른 경우에서, 치료 나노입자는 적어도 약 10배 더 높은 치료제 부하를 가질 수 있다.
일부 경우에서, 치료제는 치료제, 유기 용매 및 유기 산으로 이루어진 제1 용매 중에서, 치료제 및 유기 용매로 이루어진 제2 용액과 비교 시에 적어도 5배 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 다른 경우에, 치료제는 치료제, 유기 용매 및 유기 산으로 이루어진 제1 용매 중에서, 치료제 및 유기 용매로 이루어진 제2 용매와 비교 시에 약 2 내지 약 20배 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 산의 농도는 적어도 약 1 중량 퍼센트, 적어도 약 2 중량 퍼센트 또는 적어도 약 3 중량 퍼센트일 수 있다. 다른 실시양태에서, 유기 산의 농도는 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트일 수 있다.
일부 실시양태에서, 유기 산은 할로겐화 카르복실산일 수 있다. 예를 들어, 할로겐화 카르복실산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.
일부 경우에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 5% 미만의 치료제를 실질적으로 즉시 방출할 수 있다. 다른 경우에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 0.01 내지 약 25%의 치료제를 약 1시간에 걸쳐 방출할 수 있다. 다른 경우에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 10 내지 약 45%의 치료제를 약 4시간에 걸쳐 방출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 나노입자는 약 60 nm 내지 약 150 nm, 약 80 nm 내지 약 150 nm, 또는 약 90 nm 내지 약 140 nm의 직경을 가질 수 있다.
일부 경우에서, 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하는 것은 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하는 것으로부터 형성된 제2 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 방법은 약물 가용화제를 켄칭된 상에 첨가하여 비캡슐화된 치료제의 가용화된 상을 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 제2 상을 유화시키는 것은 제2 상을 유화시켜 조대 에멀젼을 형성하고, 조대 에멀젼을 유화시켜 미세 에멀젼 상을 형성하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 유기 용매는 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 트윈(Tween) 80 및 스팬(Span) 80, 및 그의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수용액은 콜산나트륨, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 또는 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함할 수 있다.
제2 상을 유화시키는 것은, 일부 실시양태에서, 회전자 고정자 균질화기, 프로브 소니케이터, 교반 막대 또는 고압 균질화기를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 조대 에멀젼을 유화시키는 것은 고압 균질화기를 사용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 일차 에멀젼을 유화시키는 것은 균질화기를 통한 약 2 내지 약 3회 통과를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 균질화기 공급 압력은 상호작용 챔버당 약 2000 내지 약 8000 psi일 수 있다. 균질화기는, 일부 경우에서, 다수의 상호작용 챔버를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 켄칭은 약 5℃ 이하의 온도에서 적어도 부분적으로 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 켄칭은 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행될 수 있다.
일부 경우에서, 켄칭물:에멀젼 비는 약 2:1 내지 약 40:1 또는 약 5:1 내지 약 15:1일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약물 가용화제는 트윈 80, 트윈 20, 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트란, 소듐 도데실 술페이트 및 콜산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약물 가용화제는 디에틸니트로사민, 아세트산나트륨, 우레아, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리코푸롤, 폴리(에틸렌)글리콜, 브리스(폴리옥시에틸렌글리콜)도데실 에테르, 벤조산나트륨 및 살리실산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 약물 가용화제 대 치료제의 비는, 일부 실시양태에서, 약 200:1 내지 약 10:1일 수 있다.
일부 경우에서, 여과는 접선 흐름 여과를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과는 약 0℃ 내지 약 5℃의 제1 온도에서 여과하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 여과는 약 20℃ 내지 약 30℃의 제2 온도에서 여과하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 여과는, 일부 실시양태에서, 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 30 정용부피를 가공하고, 약 20℃ 내지 약 30℃에서 적어도 1 정용부피를 가공하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 여과는 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 30 정용부피를 가공하고, 약 20℃ 내지 약 30℃에서 약 1 내지 약 15 정용부피를 가공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 여과는 다양한 별개의 온도에서 다양한 정용부피를 가공하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 가용화된 상을 여과 전에 정제하여 유기 용매, 비캡슐화된 치료제 및/또는 약물 가용화제를 실질적으로 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 여과는 멸균 여과를 포함할 수 있다. 예를 들어, 멸균 여과는 여과 트레인을 제어된 속도로 사용하여 치료 나노입자를 여과하는 것을 포함할 수 있다. 여과 트레인은, 일부 경우에서, 심층 필터 및 멸균 필터를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1 중합체는 이블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 중합체는 이블록 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체일 수 있다. 일부 경우에서, 방법은 제2 중합체를 유기 용매와 합하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 중합체는 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체이다. 일부 경우에서, 방법은 제2 중합체를 유기 용매와 합하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 중합체는 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체이다. 표적화 리간드는, 일부 실시양태에서, 폴리(에틸렌)글리콜과 공유 결합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유기 산은 2종 이상의 유기 산의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 유기 산은 2종의 유기 산의 혼합물, 3종의 유기 산의 혼합물, 4종의 유기 산의 혼합물 또는 5종의 유기 산의 혼합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 다수의 치료 나노입자를 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 치료제, 제1 중합체 및 유기 산을 유기 용매와 합하여 약 1 내지 약 50% 고형물을 갖는 제1 유기 상을 형성하고, 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하여 제2 상을 형성하고, 제2 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고, 에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고, 가용화된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 치료 나노입자가 제공된다. 치료 나노입자는 제1 중합체, 치료제 및 유기 산을 포함하는 제1 유기 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고,에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고, 켄칭된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 치료 나노입자가 제공된다. 치료 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제, 및 약 50 내지 약 99.8 중량 퍼센트의 이블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 이블록 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함하며, 여기서 치료 나노입자는 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 나노입자는 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기 산을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유기 산은 25℃에서 약 -1 내지 약 2의 pKa를 가질 수 있다.
일부 경우에서, 유기 산은 트리플루오로아세트산일 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 나노입자의 유체역학적 직경은 약 60 내지 약 150 nm일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료 나노입자의 유체역학적 직경은 약 90 내지 약 140 nm일 수 있다.
일부 경우에서, 치료 나노입자는 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 포함할 수 있다. 다른 경우에서, 치료 나노입자는 약 2 내지 약 5 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 적어도 1분 동안 실질적으로 보유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 5% 미만의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 실질적으로 즉시 방출할 수 있다. 추가 실시양태에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 0.01 내지 약 25%의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 약 1시간에 걸쳐 방출할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 치료 나노입자는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 10 내지 약 45%의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 약 4시간에 걸쳐 방출할 수 있다.
일부 경우에서, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제는 다사티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 다른 경우에서, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제는 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 약 0.6 내지 약 0.95, 약 0.6 내지 약 0.8, 약 0.75 내지 약 0.85, 또는 약 0.7 내지 약 0.9의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료 나노입자는 약 10 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜, 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜, 약 15 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜 또는 약 20 내지 약 30 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 치료 나노입자는 약 0.2 내지 약 30 중량 퍼센트의, 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 나노입자는 약 0.2 내지 약 30 중량 퍼센트의, 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 표적화 리간드는 폴리(에틸렌)글리콜에 공유 결합될 수 있다.
또 다른 측면에서, 치료 나노입자가 제공된다. 치료 나노입자는 약 0.5 내지 약 35 중량 퍼센트의 다사티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 30 내지 약 99.5 중량 퍼센트의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 및 임의로 약 0.0001 내지 약 0.5 중량 퍼센트의, 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기 산을 포함하며, 여기서 치료 나노입자는 약 10 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고려되는 치료 나노입자는 2종 이상의 유기 산의 혼합물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고려되는 치료 나노입자는 2종의 유기 산의 혼합물, 3종의 유기 산의 혼합물, 4종의 유기 산의 혼합물 또는 5종의 유기 산의 혼합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 치료 나노입자가 제공된다. 치료 나노입자는 제1 중합체, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 및 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기 산을 포함하는 제1 유기 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고, 에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고, 켄칭된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것에 의해 제조된다.
또 다른 측면에서, 제약상 허용되는 조성물이 제공된다. 제약상 허용되는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 다수의 치료 나노입자 및 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 사카라이드를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 사카라이드는 수크로스 또는 트레할로스, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 디사카라이드일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 조성물은 시클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 만성 골수 백혈병일 수 있다. 다른 실시양태에서, 암은 만성 골수단핵구성 백혈병, 과다호산구증가증성 증후군, 신세포 암종, 간세포성 암종, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, 고형 종양 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 위장 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 위장 기질 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 의약으로 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자가 제공된다.
또 다른 측면에서, 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈 동물, 예컨대 인간에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 암의 예방 또는 치료에서 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효과의 생성을 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습제로서 온혈 동물, 예컨대 인간에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 항증식성 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의한 항침습 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의한 항침습 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자가 제공된다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 고형 종양 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 나노입자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
도 1은 개시된 나노입자의 한 실시양태의 도면 대표도를 도시한다.
도 2는 개시된 나노입자를 형성하기 위한 에멀젼 방법에 대한 흐름도이다.
도 3a는 개시된 에멀젼 방법에 대한 흐름도이다.
도 3b는 개시된 에멀젼 방법에 대한 흐름도이다.
도 4는 다양한 나노입자 제제에 대한 시험관내 방출 프로파일을 도시한다.
치료제를 유기 산과 합하는 것을 포함하는, 치료 나노입자를 제조하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 제조 방법에서의 유기 산의 포함은 실질적으로 높은 치료제 부하를 함유하는 나노입자를 생성할 수 있다. 또한, 특정 실시양태에서, 유기 산을 포함한 또는 유기 산의 존재 하에 제조된 나노입자는 개선된 제어 방출 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 개시된 나노입자는 유기 산의 부재 하에 제조된 나노입자와 비교 시에 치료제를 보다 천천히 방출할 수 있다. 또한, 개시된 방법에 의해 제조된 치료 나노입자가 본원에 기재되어 있다.
통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 일부 치료제의 나노입자 제제는 다른 치료제에 대한 것보다 더 문제가 있는 것으로 입증된다. 예를 들어, 문제의 치료제를 함유하는 나노입자를 제조하려는 시도는 불충분한 약물 부하, 불량 제어 방출 특성, 너무 큰 입자를 갖는 등의 나노입자를 생성할 수 있다. 놀랍게도, 치료 나노입자를 제조하는 방법에서 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)을 포함하는 것은 생성된 치료 나노입자의 특성을 개선할 수 있는 것으로 발견되었다. 상기 논의된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 개시된 방법에서의 산의 사용은 방법에 의해 제조된 치료 나노입자에 유리한 특성, 예컨대, 예를 들어, 개선된 약물 부하 및/또는 제어 방출 특성을 부여할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 산은, 치료 나노입자의 제조에 사용되는 용매 중 치료제의 용해도를 개선함으로써 개시된 나노입자에 유리한 특성을 부여하는 것으로 여겨진다.
임의의 적합한 산은 나노입자 제조 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 유기 산일 수 있다. 예를 들어, 고려되는 산은 카르복실산 (예를 들어, 모노카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 등), 술핀산, 술펜산 또는 술폰산일 수 있다. 일부 경우에서, 고려되는 산은 2종 이상의 산의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고려되는 산은 2종의 산의 혼합물, 일부 실시양태에서 3종의 산의 혼합물, 일부 실시양태에서 4종의 산의 혼합물, 또는 일부 실시양태에서 5종의 산의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 산의 에스테르가 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 산의 염이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 무기 산일 수 있다. 예시적인 무기 산은 염산, 질산, 인산, 황산, 붕산, 플루오린화수소산 및 브로민화수소산을 포함한다.
예를 들어, 개시된 카르복실산은 지방족 카르복실산 (예를 들어, 시클릭 또는 비-시클릭 분지형 또는 비분지형 탄화수소 쇄를 갖는 카르복실산)일 수 있다. 개시된 카르복실산은, 일부 실시양태에서, 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), 술포닐, 니트로 및 옥소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 관능기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산은 할로겐화 카르복실산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 카르복실산은 비치환될 수 있다.
예시적인 카르복실산은 치환 또는 비치환된 지방산 (예를 들어, C8-C50 지방산)을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 지방산은 C10-C20 지방산일 수 있다. 다른 경우에서, 지방산은 C15-C20 지방산일 수 있다. 지방산은, 일부 경우에서, 포화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 지방산은 불포화될 수 있다. 예를 들어, 지방산은 단일불포화 지방산 또는 다중불포화 지방산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 시스 입체형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불포화 지방산의 이중 결합은 트랜스 입체형태일 수 있다.
카르복실산의 비제한적 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 노나데칸산, 아라키드산, 헨에이코산산, 베헨산, 트리코산산, 리그노세르산, 펜타코산산, 세로트산, 헵타코산산, 몬탄산, 노나코산산, 멜리스산, 헤나트리아콘탄산, 라세르산, 프실산, 게드산, 세로플라스트산, 헥사트리아콘탄산, 2-메틸프로피온산, 2-메틸부티르산, 3-메틸부티르산, 2-메틸펜탄산, 2-에틸헥산산, 2-프로필헵탄산, 피발산, 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 에루스산, 시클로헥산카르복실산, 아크릴산, 메타크릴산, 크로톤산, 신남산, 페닐아세트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 말산, 타르타르산 (예를 들어, 덱스토타르타르산, 메소타르타르산 등), 시트르산, 글루콘산, 아스파르트산, 글루타민산, 푸마르산, 이타콘산, 할로겐화 카르복실산, 예컨대 플루오로아세트산, 디플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 및 트리클로로아세트산, 술폰산, 예컨대 트리플산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 및 그의 조합물을 포함한다.
일부 경우에서, 고려되는 산은 약 1000 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 500 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 400 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 300 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 250 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 200 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 150 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 100 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 90 Da 미만, 일부 실시양태에서 약 85 Da 미만, 및 일부 실시양태에서 약 75 Da 미만의 분자량을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 산은 약 40 Da 내지 약 1000 Da, 일부 실시양태에서 약 91 Da 내지 약 1000 Da, 일부 실시양태에서 약 95 Da 내지 약 1000 Da, 일부 실시양태에서 약 100 Da 내지 약 1000 Da, 일부 실시양태에서 약 91 Da 내지 약 150 Da, 일부 실시양태에서 약 95 Da 내지 약 150 Da, 및 일부 실시양태에서 약 100 Da 내지 약 150 Da의 분자량을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 산은, 적어도 부분적으로, 산의 강도를 기준으로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 산은 25℃에서 결정 시에, 약 -15 내지 약 7, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 5, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 4, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 3.5, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 3, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 2, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 1, 일부 실시양태에서 약 -3 내지 약 0.5, 일부 실시양태에서 약 -0.5 내지 약 0.5, 일부 실시양태에서 약 1 내지 약 7, 일부 실시양태에서 약 2 내지 약 7, 일부 실시양태에서 약 3 내지 약 7, 일부 실시양태에서 약 4 내지 약 6, 일부 실시양태에서 약 4 내지 약 5.5, 일부 실시양태에서 약 4 내지 약 5, 및 일부 실시양태에서 약 4.5 내지 약 5의 물 중 산 해리 상수 (pKa)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 25℃에서 결정 시에, 약 7 미만, 약 5 미만, 약 3.5 미만, 약 3 미만, 약 2 미만, 약 1 미만, 또는 약 0 미만의 pKa를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 산은 치료 나노입자의 특성을 개선하거나 또는 최종 치료 나노입자 중 산의 농도를 (예를 들어, 진공에 의해) 감소시키는데 유리한 상 전이 온도를 가질 수 있다. 예를 들어, 산은 약 300℃ 미만, 또는 일부 경우에서 약 100℃ 미만의 비점을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 약 50℃ 내지 약 110℃, 또는 일부 경우에서 약 60℃ 내지 약 90℃의 비점을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 산은 약 15℃ 미만, 일부 경우에서 약 10℃ 미만, 또는 일부 경우에서 약 0℃ 미만의 융점을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 산은 약 -30℃ 내지 약 0℃, 또는 일부 경우에서 약 -20℃ 내지 약 -10℃의 융점을 가질 수 있다.
예를 들어, 본원에 개시된 나노입자 방법에 사용하기 위한 산은, 적어도 부분적으로, 산을 포함하는 용매 중에서의 치료제의 용해도를 기준으로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 산을 포함하는 용매 중에 용해된 치료제는 약 15 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 125 mg/mL 내지 약 175 mg/mL의 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 산을 포함하는 용매 중에 용해된 치료제는 약 50 mg/mL 초과 또는 약 100 mg/mL 초과의 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 산을 포함하는 용매 중에 용해된 치료제 (예를 들어, 치료제, 용매 및 산으로 이루어진 제1 용액)는 치료제가 산을 함유하지 않는 용매 (예를 들어, 치료제 및 용매로 이루어진 제2 용액) 중에 용해된 경우에서보다 적어도 약 2배 초과, 일부 실시양태에서 적어도 약 5배 초과, 일부 실시양태에서 적어도 약 10배 초과, 일부 실시양태에서 적어도 약 20배 초과, 일부 실시양태에서 약 2배 내지 약 20배 초과, 또는 일부 실시양태에서 약 10배 내지 약 20배 초과의 용해도를 가질 수 있다. 하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 약물 용액 중 산의 농도는 약 1% 내지 약 10%, 또는 일부 실시양태에서 약 2.5% 내지 약 3.5%일 수 있다.
하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 일부 경우에서, 약물 용액 (즉, 치료제 용액) 중 산의 농도는 약 1 중량 퍼센트 내지 약 10 중량 퍼센트, 또는 일부 실시양태에서 약 2.5 중량 퍼센트 내지 약 3.5 중량 퍼센트일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 용액 중 산의 농도는 적어도 약 1 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 2 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 3 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 10 중량 퍼센트일 수 있다.
일부 경우에서, 치료제를 함유하는 용액은 중합체를 함유하는 용액으로부터 분리 제조될 수 있고, 2종의 용액은 이어서 나노입자 제제화 이전에 합해질 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 제1 용액은 치료제 및 산을 함유하고, 제2 용액은 중합체 및 임의로 산을 함유한다. 제2 용액이 산을 함유하지 않는 제제는, 예를 들어, 방법에 사용된 산의 양을 최소화하거나 또는, 일부 경우에서, 산 및 예를 들어 산의 존재 하에 분해될 수 있는 중합체 사이의 접촉 시간을 최소화하는데 유리할 수 있다. 다른 경우에, 단일 용액은 치료제, 중합체 및 산을 함유하여 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 산은 25℃에서 결정 시에, 물 100 mL당 적어도 약 100 mg, 물 100 mL당 적어도 약 1 g, 물 100 mL당 적어도 약 10 g, 또는 물 100 mL당 적어도 약 50 g의 용해도를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 산은 25℃에서 결정 시에, 물 100 mL당 약 100 mg 내지 물 100 mL당 약 1 g, 물 100 mL당 약 0.5 g 내지 물 100 mL당 약 2 g, 물 100 mL당 약 1 g 내지 물 100 mL당 약 10 g, 또는 물 100 mL당 약 5 g 내지 물 100 mL당 약 50 g의 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 25℃에서 물과 혼화성일 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 나노입자의 제조 동안 사용되는 산을 본질적으로 함유하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 개시된 나노입자는 산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개시된 나노입자 중의 산 함량은 약 0.0001 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.4 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.3 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.2 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 약 0.0001 중량% 내지 약 0.01 중량%, 또는 약 0.0001 중량% 내지 약 0.001 중량%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는, 예를 들어 실온 (예를 들어, 25℃) 및/또는 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 2% 미만, 약 5% 미만, 약 10% 미만, 약 15% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 또는 약 30% 미만의 치료제를 (예를 들어, 약 1분 내지 약 30분, 약 1분 내지 약 25분, 약 5분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 1시간, 약 1시간, 또는 약 24시간에 걸쳐) 실질적으로 즉시 방출한다. 특정 실시양태에서, 치료제를 포함하는 개시된 나노입자는, 예를 들어, 25℃ 및/또는 37℃에서 수용액 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액) 중에 위치하는 경우에 약 1시간에 걸쳐 방출되는 약 0.01 내지 약 50%, 일부 실시양태에서 약 0.01 내지 약 25%, 일부 실시양태에서 약 0.01 내지 약 15%, 또는 일부 실시양태에서 약 0.01 내지 약 10%의 치료제에 실질적으로 상응하는 속도로 치료제를 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제를 포함하는 개시된 나노입자는, 예를 들어, 25℃ 및/또는 37℃에서 수용액 (예를 들어, 포스페이트 완충제 용액) 중에 위치하는 경우에 약 4시간에 걸쳐 방출되는 약 10 내지 약 70%, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 45%, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 35%, 또는 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 25%의 치료제에 실질적으로 상응하는 속도로 치료제를 방출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는, 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에, 예를 들어, 적어도 약 1분, 적어도 약 1시간, 또는 그 초과 동안 치료제를 실질적으로 보유할 수 있다.
본원에 개시된 나노입자는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 생체적합성 및/또는 생분해성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 고려되는 나노입자는 약 40 내지 약 99.8 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 99.8 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 99.5 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 98 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 40 내지 약 94 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 94 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 60 내지 약 96 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 60 내지 약 85 중량 퍼센트, 및 일부 실시양태에서 약 65 내지 약 85 중량 퍼센트의 하나 이상의 블록 공중합체를 포함할 수 있고, 이는 생분해성 중합체 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 및 약 0 내지 약 50 중량 퍼센트의 생분해성 단독중합체를 포함한다.
개시된 나노입자는 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 나노입자를 포함하는 조성물은 유효량의 치료제를, 예를 들어, 환자의 표적 신체 영역에 전달할 수 있다. 임의의 적합한 치료제는 개시된 나노입자에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량 퍼센트, 약 0.2 내지 약 20 중량 퍼센트, 약 0.2 내지 약 10 중량 퍼센트, 약 0.2 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 0.3 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 0.4 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 0.5 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 0.75 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 2 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 0.3 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 0.4 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 0.5 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 0.75 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 1 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 2 내지 약 3 중량 퍼센트, 약 2 내지 약 10 중량 퍼센트, 약 2 내지 약 20 중량 퍼센트, 약 2 내지 약 30 중량 퍼센트, 약 3 내지 약 40 중량 퍼센트, 약 5 내지 약 15 중량 퍼센트, 약 5 내지 약 30 중량 퍼센트, 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트, 약 15 내지 25 중량 퍼센트, 또는 심지어 약 4 내지 약 25 중량 퍼센트의 치료제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 나노입자는 산을 포함하고/거나, 산을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 이러한 나노입자는 산 부재 하의 방법에 의해 제조된 나노입자보다 더 높은 약물 부하를 가질 수 있다. 예를 들어, 산을 포함하는 방법에 의해 제조된 개시된 나노입자의 약물 부하 (예를 들어, 중량 기준)는 산 부재 하의 방법에 의해 제조된 개시된 나노입자보다 약 2배 내지 약 10배 더 높을 수 있다. 일부 실시양태에서, 산을 포함하는 제1 방법에 의해 제조된 개시된 나노입자의 약물 부하 (중량 기준)는 제2 방법에 의해 제조된 개시된 나노입자보다 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 더 높을 수 있고, 여기서 제2 방법이 소수성 산을 포함하지 않는 것을 제외하고는 제2 방법은 제1 방법과 동일하다.
한 실시양태에서, 개시된 치료 나노입자는 표적화 리간드, 예를 들어, 전립선 특이적 막 항원을 표적화하거나 또는 이에 결합하는데 효과적인 저분자량 PSMA 리간드를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 저분자량 리간드는 중합체에 접합되고, 나노입자는 특정 비의 리간드-접합 중합체 (예를 들어, PLA-PEG-리간드) 대 비관능화된 중합체 (예를 들어, PLA-PEG 또는 PLGA-PEG)를 포함한다. 나노입자는 유효량의 리간드가 암과 같은 질환 또는 장애의 치료를 위한 나노입자와 회합되도록 최적화된 비의 이들 2종의 중합체를 가질 수 있다. 예를 들어, 증가된 리간드 밀도는 표적 결합 (세포 결합/표적 흡수)을 증가시킬 수 있으며, 이는 나노입자를 "표적 특이적"이 되도록 할 수 있다. 한편, 나노입자 내 특정 농도의 비관능화된 중합체 (예를 들어, 비관능화된 PLGA-PEG 공중합체)는 염증 및/또는 면역원성 (즉, 면역 반응을 유발하는 능력)을 제어할 수 있고, 나노입자가 질환 또는 장애 (예를 들어, 전립선암)의 치료에 적절한 순환 반감기를 갖도록 할 수 있다. 추가로, 비관능화된 중합체는, 일부 실시양태에서, 세망내피계 (RES)를 통한 순환계로부터의 클리어런스 속도를 저하시킬 수 있다. 따라서, 비관능화된 중합체는 투여 시에 입자가 신체를 통해 이동하도록 할 수 있는 특징을 갖는 나노입자를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비관능화된 중합체는 달리 고농도의 리간드와 균형을 이룰 수 있으며, 이는 대상체에 의한 클리어런스를 다르게 가속화시켜 표적 세포로 덜 전달되도록 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 나노입자는 대략 0.1 - 50, 예를 들어, 0.1 - 30, 예를 들어, 0.1 - 20, 예를 들어, 0.1 - 10 몰 퍼센트의, 나노입자 중 전체 중합체 조성 (즉, 관능화 + 비관능화된 중합체)을 구성하는 리간드에 접합된 관능화된 중합체를 포함할 수 있다. 또한 본원에 개시된 바와 같이, 또 다른 실시양태에서, 나노입자는 하나 이상의 저분자량 리간드와 (예를 들어, 공유적으로 (즉, 링커 (예를 들어, 알킬렌 링크를 통해) 또는 결합으로) 접합된 중합체를 포함하고, 여기서 전체 중합체에 관한 저분자량 리간드의 중량 퍼센트는 약 0.001 내지 5, 예를 들어, 약 0.001 내지 2, 예를 들어, 약 0.001 내지 1이다.
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 생물학적 실체, 예를 들어 특정한 막 성분 또는 세포 표면 수용체에 효율적으로 결합할 수 있거나 또는 이와 달리 회합될 수 있다. 치료제의 표적화 (예를 들어, 특정한 조직 또는 세포 유형, 특이적 질환에 걸린 조직에 대해 표적화, 그러나 정상적인 조직 등에 대해서는 그렇지 않음)는 조직 특이적 질환, 예를 들어 고형 종양 암 (예를 들어, 전립선암)의 치료에 바람직하다. 예를 들어, 세포독성 항암제의 전신 전달과 달리, 본원에 개시된 나노입자는, 작용제가 건강한 세포를 사멸시키는 것을 실질적으로 방지할 수 있다. 또한, 개시된 나노입자는 (개시된 나노입자 또는 제제 없이 투여된 작용제의 유효량과 비교시) 보다 낮은 용량의 작용제의 투여를 가능하게 할 수 있으며, 전통적인 화학요법과 통상적으로 연관된 바람직하지 않은 부작용을 저하시킬 수 있다.
일반적으로, "나노입자"는 1000 nm 미만, 예를 들어, 약 10 nm 내지 약 200 nm의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 개시된 치료 나노입자는 약 60 내지 약 120 nm, 또는 약 70 내지 약 120 nm, 또는 약 80 내지 약 120 nm, 또는 약 90 내지 약 120 nm, 또는 약 100 내지 약 120 nm, 또는 약 60 내지 약 130 nm, 또는 약 70 내지 약 130 nm, 또는 약 80 내지 약 130 nm, 또는 약 90 내지 약 130 nm, 또는 약 100 내지 약 130 nm, 또는 약 110 내지 약 130 nm, 또는 약 60 내지 약 140 nm, 또는 약 70 내지 약 140 nm, 또는 약 80 내지 약 140 nm, 또는 약 90 내지 약 140 nm, 또는 약 100 내지 약 140 nm, 또는 약 110 내지 약 140 nm, 또는 약 60 내지 약 150 nm, 또는 약 70 내지 약 150 nm, 또는 약 80 내지 약 150 nm, 또는 약 90 내지 약 150 nm, 또는 약 100 내지 약 150 nm, 또는 약 110 내지 약 150 nm, 또는 약 120 내지 약 150 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함할 수 있다.
중합체
일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체의 매트릭스 및 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제 및/또는 표적화 모이어티 (즉, 저분자량 PSMA 리간드)는 중합체성 매트릭스의 적어도 일부와 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티 (예를 들어, 리간드)는 중합체성 매트릭스의 표면과 공유 회합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공유 회합은 링커에 의해 매개된다. 치료제는 중합체성 매트릭스의 표면과 회합되고/거나, 중합체성 매트릭스 내에 캡슐화되고/거나, 중합체성 매트릭스에 의해 둘러싸이고/거나, 중합체성 매트릭스 전체에 분산될 수 있다.
광범위한 중합체 및 이로부터 입자를 형성하는 방법은 약물 전달 분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시내용은 적어도 2종의 거대분자와 함께 나노입자에 관한 것이며, 여기서 제1 거대분자는 저분자량 리간드 (예를 들어, 표적화 모이어티)에 결합된 제1 중합체를 포함하고; 제2 거대분자는 표적화 모이어티와 결합되지 않은 제2 중합체를 포함한다. 나노입자는 1종 이상의 추가의 비관능화된 중합체를 임의로 포함할 수 있다.
임의의 적합한 중합체는 개시된 나노입자에 사용될 수 있다. 중합체는 천연 또는 비천연 (합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 단독중합체, 또는 2종 이상의 단량체를 포함하는 공중합체일 수 있다. 순서의 관점에서, 공중합체는 무작위, 블록일 수 있거나, 또는 무작위 및 블록 순서의 조합을 포함할 수 있다. 전형적으로, 중합체는 유기 중합체이다.
본원에 사용된 용어 "중합체"는 관련 분야에 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미로 제공되며, 즉 공유 결합에 의해 연결된 하나 이상의 반복 단위 (단량체)를 포함하는 분자 구조이다. 반복 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는 일부 경우에서, 1종 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 중합체는 생물학적으로 유래되며, 즉 생체중합체일 수 있다. 비제한적 예는 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 일부 경우에서, 추가 모이어티, 예를 들어 하기 기재되는 것과 같은 생물학적 모이어티가 중합체에 존재할 수 있다. 1종 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재하는 경우에, 중합체는 "공중합체"인 것으로 지칭된다. 중합체를 사용하는 임의의 실시양태에서, 사용되는 중합체는 일부 경우에서 공중합체일 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 공중합체를 형성하는 반복 단위는 임의의 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 반복 단위는 무작위 순서로, 교대 순서로, 또는 블록 공중합체로서 배열될 수 있으며, 즉 각각 제1 반복 단위 (예를 들어, 제1 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역, 및 각각 제2 반복 단위 (예를 들어, 제2 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역 등을 포함한다. 블록 공중합체는 구분되는 블록을 2개 (이블록 공중합체), 3개 (삼블록 공중합체), 또는 그 초과 개수로 가질 수 있다.
개시된 입자는, 일부 실시양태에서, 통상적으로 2종 이상의 중합체를 함께 공유 결합시킴으로써 서로 회합된 2종 이상의 중합체 (본원에 기재된 바와 같음)를 기재하는 공중합체를 포함할 수 있다. 따라서, 공중합체는 함께 접합되어 블록 공중합체를 형성하는 제1 중합체 및 제2 중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중합체는 블록 공중합체의 제1 블록일 수 있고, 제2 중합체는 블록 공중합체의 제2 블록일 수 있다. 물론, 통상의 기술자는 블록 공중합체가 일부 경우에서 중합체의 다중 블록을 함유할 수 있고, 본원에 사용된 "블록 공중합체"가 단지 단일 제1 블록 및 단일 제2 블록을 갖는 블록 공중합체로만 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 블록 공중합체는 제1 중합체를 포함하는 제1 블록, 제2 중합체를 포함하는 제2 블록, 및 제3 중합체 또는 제1 중합체를 포함하는 제3 블록 등을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 블록 공중합체는 임의의 개수의 제1 중합체의 제1 블록 및 제2 중합체의 제2 블록 (및 특정 경우에, 제3 블록, 제4 블록 등)을 함유할 수 있다. 또한, 블록 공중합체가 또한, 일부 경우에서, 다른 블록 공중합체로부터 형성될 수 있다는 것을 주의해야 한다. 예를 들어, 제1 블록 공중합체는 또 다른 중합체 (이는 단독중합체, 생체중합체, 또 다른 블록 공중합체 등일 수 있음)에 접합되어 다수 유형의 블록을 함유하는 새로운 블록 공중합체를 형성하고/거나, 다른 모이어티 (예를 들어, 비-중합체성 모이어티)에 접합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)가 친양쪽성일 수 있으며, 즉 친수성 부분 및 소수성 부분, 또는 비교적 친수성 부분 및 비교적 소수성 부분을 갖는 친양쪽성일 수 있다. 친수성 중합체는 일반적으로 물을 끌어당기는 중합체일 수 있고, 소수성 중합체는 일반적으로 물을 밀어내는 중합체일 수 있다. 친수성 또는 소수성 중합체는, 예를 들어 중합체의 샘플을 제조하고, 그의 물과의 접촉각을 측정함으로써 확인될 수 있다 (전형적으로, 중합체는 60° 미만의 접촉각을 갖는 반면, 소수성 중합체는 약 60° 초과의 접촉각 가질 것임). 일부 경우에서, 2종 이상의 중합체의 친수성은 서로에 대하여 측정될 수 있으며, 즉 제1 중합체는 제2 중합체보다 더 친수성일 수 있다. 예를 들어, 제1 중합체는 제2 중합체보다 더 작은 접촉각을 가질 수 있다.
한 세트의 실시양태에서, 본원에 고려되는 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 생체적합성 중합체, 즉 예를 들어 면역계에 의한, 예를 들어 T-세포 반응을 통한 중합체의 유의한 염증 및/또는 급성 거부 없이, 살아있는 대상체 내로 삽입 또는 주사되는 경우에 불리한 반응을 전형적으로 유도하지 않는 중합체를 포함한다. 따라서, 본원에 고려되는 치료 입자는 비-면역원성일 수 있다. 본원에 사용된 용어 비-면역원성은, 정상적으로 순환성 항체, T-세포 또는 반응성 면역 세포를 전혀 도출하지 않거나 또는 단지 최소 수준만을 도출하고, 정상적으로 개체 내에서 그 자체에 대한 면역 반응을 도출하지 않는, 그의 천연 상태의 내인성 성장 인자를 지칭한다.
생체적합성은 전형적으로, 적어도 일부의 면역계에 의한 물질의 급성 거부를 지칭하며, 즉 대상체 내로 이식된 비생체적합성 물질은 면역계에 의한 물질의 거부가 적절하게 제어될 수 없을 정도로 충분히 중증일 수 있는 대상체에서의 면역 반응을 유발하고, 이는 종종 물질이 대상체로부터 제거되어야만 하는 정도이다. 생체적합성을 결정하기 위한 하나의 간단한 시험은 중합체를 시험관내 세포에 노출시키는 것일 수 있고; 생체적합성 중합체는, 전형적으로 중간 정도의 농도, 예를 들어 50 마이크로그램/106개 세포의 농도에서 유의한 세포 사멸을 유발하지 않을 중합체이다. 예를 들어, 생체적합성 중합체는 섬유모세포 또는 상피 세포와 같은 세포에 노출 시에, 비록 이러한 세포에 의해 식균되거나 달리 흡수되지 않더라도, 약 20% 미만의 세포 사멸을 유발할 수 있다. 다양한 실시양태에 유용할 수 있는 생체적합성 중합체의 비제한적 예는 폴리디옥사논 (PDO), 폴리히드록시알카노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리(글리세롤 세바케이트), 폴리글리콜리드 (즉, 폴리(글리콜)산) (PGA), 폴리락티드 (즉, 폴리(락트)산) (PLA), 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산 (PLGA), 폴리카프로락톤, 또는 이들 및/또는 다른 중합체를 포함하는 공중합체 또는 유도체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 고려되는 생체적합성 중합체는 생분해성일 수 있으며, 즉 중합체는 생리학적 환경 내에서, 예를 들어 신체 내에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로 분해될 수 있다. 본원에 사용된 "생분해성" 중합체는 세포 내로 도입된 경우에, 세포성 기구 (생물학적 분해성) 및/또는 화학적 방법, 예컨대 가수분해 (예를 들어, 화학적 분해성)에 의해 붕괴되어, 세포에 대한 유의한 독성 효과 없이 이러한 세포가 재사용 또는 처리할 수 있는 성분으로 붕괴되는 것들이다. 한 실시양태에서, 생분해성 중합체 및 그의 분해 부산물이 생체적합성일 수 있다.
본원에 개시된 입자는 PEG를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 또한, 특정 실시양태는 폴리(에스테르-에테르)를 함유하는 공중합체, 예를 들어 에스테르 결합 (예를 들어, R-C(O)-O-R' 결합) 및 에테르 결합 (예를 들어, R-O-R' 결합)에 의해 연결된 반복 단위를 갖는 중합체에 관한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르복실산 기를 함유하는 생분해성 중합체, 예를 들어 가수분해가능한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위와 접합되어 폴리(에스테르-에테르)를 형성할 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위를 함유하는 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 또한 "PEG화" 중합체로서 지칭될 수 있다.
예를 들어, 고려되는 중합체는 물에 노출 시에 (예를 들어, 대상체 내에서) 자발적으로 가수분해되는 것일 수 있고, 중합체는 열 (예를 들어, 약 37℃의 온도에서)에 노출 시에 분해될 수 있다. 중합체의 분해는 사용되는 중합체 또는 공중합체에 따라 다양한 속도로 발생할 수 있다. 예를 들어, 중합체의 반감기 (중합체의 50%가 단량체 및/또는 다른 비-중합체성 모이어티로 분해될 수 있는 시간)는 중합체에 따라 대략 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년일 수 있다. 중합체는, 예를 들어 효소적 활성 또는 세포성 기구에 의해, 및 일부 경우에서, 예를 들어 리소자임 (예를 들어, 비교적 낮은 pH를 가짐)에 대한 노출을 통해 생물학적으로 분해될 수 있다. 일부 경우에서, 중합체는 세포에 대한 유의한 독성 효과 없이, 이러한 세포가 재사용 또는 처리할 수 있는 단량체 및/또는 다른 비중합체성 모이어티로 붕괴될 수 있다 (예를 들어, 폴리락티드는 가수분해되어 락트산을 형성할 수 있고, 폴리글리콜리드는 가수분해되어 글리콜산을 형성할 수 있음, 기타).
일부 실시양태에서, 중합체는, 본원에서 집합적으로 "PLGA"로 지칭되는, 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예컨대 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드); 및 본원에서 "PGA"로 지칭되는, 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체, 및 본원에서 집합적으로 "PLA"로 지칭되는, 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예컨대 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드 및 폴리-D,L-락티드를 비롯한 폴리에스테르일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예시적인 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리히드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG화 중합체 및 공중합체 (예를 들어, PEG화 PLA, PEG화 PGA, PEG화 PLGA, 및 그의 유도체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는, 예를 들어 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르), PEG화 폴리(오르토 에스테르), 폴리(카프롤락톤), PEG화 폴리(카프롤락톤), 폴리리신, PEG화 폴리리신, 폴리(에틸렌 이민), PEG화 폴리(에틸렌 이민), 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 그의 유도체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산 및 글리콜산의 생체적합성 및 생분해성 공중합체이고, 다양한 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비에 의해 특징화될 수 있다. 락트산은 L-락트산, D-락트산 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산-글리콜산 비를 변경함으로써 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, PLGA는 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75, 또는 대략 15:85의 락트산:글리콜산 비에 의해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자의 중합체 (예를 들어, PLGA 블록 공중합체 또는 PLGA-PEG 블록 공중합체) 중의 락트산 대 글리콜산 단량체의 비는 다양한 파라미터에 대해 최적화되도록 선택될 수 있으며, 예를 들어 수분 흡수, 치료제 방출 및/또는 중합체 분해 동역학이 최적화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴 중합체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아크릴 중합체는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 폴리아크릴아미드, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 상기 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 포함한다. 아크릴 중합체는 낮은 함량의 4급 암모늄 기를 갖는, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 완전-중합 공중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산 (예를 들어, DNA, RNA, 또는 그의 유도체)의 음으로 하전된 가닥을 축합 및/또는 보호할 수 있다. 아민-함유 중합체, 예컨대 폴리(리신), 폴리에틸렌 이민 (PEI) 및 폴리(아미도아민) 덴드리머는, 일부 실시양태에서, 개시된 입자에서의 사용을 위해 고려된다.
일부 실시양태에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 보유하고 있는 분해성 폴리에스테르일 수 있다. 이들 폴리에스테르의 예는 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르) 및 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르)를 포함한다.
예를 들어, PEG가 리간드에 접합되지 않은 경우에, PEG가 종결되고 말단 기를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, PEG는 히드록실, 메톡시 또는 다른 알콕실 기, 메틸 또는 다른 알킬 기, 아릴 기, 카르복실산, 아민, 아미드, 아세틸 기, 구아니디노 기 또는 이미다졸에서 종결시킬 수 있다. 다른 고려되는 말단 기는 아지드, 알킨, 말레이미드, 알데히드, 히드라지드, 히드록실아민, 알콕시아민 또는 티올 모이어티를 포함한다.
통상의 기술자는, 예를 들어 EDC (l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 NHS (N-히드록시숙신이미드)를 사용하여 중합체를 아민에서 종결시키는 PEG 기에 반응시킴으로써, 또는 개환 중합 기술 (ROMP) 등에 의해 중합체를 PEG화시키는 방법 및 기술을 알 것이다.
한 실시양태에서, 중합체의 분자량 (또는 예를 들어, 공중합체의, 예를 들어 공중합체의 상이한 블록의 분자량의 비)은 본원에 개시된 바와 같은 유효 치료에 대해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 중합체의 분자량은 입자 분해율 (예컨대 생분해성 중합체의 분자량이 조정될 수 있는 경우에), 용해도, 수분 흡수 및 약물 방출 동역학에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 중합체의 분자량 (또는 예를 들어, 공중합체의, 예를 들어 공중합체의 상이한 블록의 분자량의 비)은 입자가 합리적인 시간 기간 (몇 시간 내지 1-2주, 3-4주, 5-6주, 7-8주 등의 범위) 내에 치료되는 대상체에서 생분해되도록 조정될 수 있다. 개시된 분자는, 예를 들어 PEG 및 PL(G)A의 이블록 공중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 예를 들어, PEG 부분은 약 1,000-20,000, 예를 들어, 약 2,000-20,000, 예를 들어, 약 2 내지 약 10,000의 수 평균 분자량을 가질 수 있고, PL(G)A 부분은 약 5,000 내지 약 20,000, 또는 약 5,000-100,000, 예를 들어, 약 20,000-70,000, 예를 들어, 약 15,000-50,000의 수 평균 분자량을 가질 수 있다.
예를 들어, 약 10 내지 약 99 중량 퍼센트의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 또는 약 20 내지 약 80 중량 퍼센트, 약 40 내지 약 80 중량 퍼센트, 또는 약 30 내지 약 50 중량 퍼센트, 또는 약 70 내지 약 90 중량 퍼센트의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함하는 예시적인 치료 나노입자가 본원에 개시되어 있다. 예시적인 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 약 15 내지 약 20 kDa, 또는 약 10 내지 약 25 kDa의 폴리(락트)산의 수 평균 분자량, 및 약 4 내지 약 6, 또는 약 2kDa 내지 약 10 kDa의 폴리(에틸렌)글리콜의 수 평균 분자량을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 약 0.6 내지 약 0.95, 일부 실시양태에서 약 0.7 내지 약 0.9, 일부 실시양태에서 약 0.6 내지 약 0.8, 일부 실시양태에서 약 0.7 내지 약 0.8, 일부 실시양태에서 약 0.75 내지 약 0.85, 일부 실시양태에서 약 0.8 내지 약 0.9, 및 일부 실시양태에서 약 0.85 내지 약 0.95의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 가질 수 있다. 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율이 공중합체의 폴리(락트)산 성분의 수 평균 분자량을 폴리(락트)산 성분의 수 평균 분자량 및 폴리(에틸렌)글리콜 성분의 수 평균 분자량의 합에 의해 나눔으로써 계산될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
개시된 나노입자는 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산 (이는 PEG를 포함하지 않음)을 임의로 포함할 수 있거나, 또는 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트, 또는 약 10 내지 약 50 중량 퍼센트 또는 약 30 내지 약 50 중량 퍼센트의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산을 임의로 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리(락트) 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산은 약 5 내지 약 15 kDa, 또는 약 5 내지 약 12 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 예시적인 PLA는 약 5 내지 약 10 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 예시적인 PLGA는 약 8 내지 약 12 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다.
치료 나노입자는, 일부 실시양태에서, 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 25 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 15 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 15 내지 약 20 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 15 내지 약 25 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 20 내지 약 25 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 약 20 내지 약 30 중량 퍼센트, 또는 일부 실시양태에서 약 25 내지 약 30 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 함유할 수 있으며, 여기서 폴리(에틸렌)글리콜은 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(에틸렌)글리콜 단독중합체로 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 나노입자의 중합체는 지질에 접합될 수 있다. 중합체는, 예를 들어 지질-종결 PEG일 수 있다. 하기 기재된 바와 같이, 중합체의 지질 부분은 또 다른 중합체와의 자가-어셈블리에 사용되어, 나노입자의 형성을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체는 소수성 중합체와 자가-어셈블리될 지질에 접합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 지질은 오일이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 임의의 오일은 나노입자에 사용되는 중합체에 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오일은 1개 이상의 지방산 기 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 소화가능한 장쇄 (예를 들어, C8-C50), 치환 또는 비치환된 탄화수소를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 C10-C20 지방산 또는 그의 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 C15-C20 지방산 또는 그의 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산은 불포화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 단일불포화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 다중불포화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 시스 입체형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 트랜스 입체형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 지방산 기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 리그노세르산 중 하나 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 기는 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 또는 에루스산 중 하나 이상일 수 있다.
특정한 실시양태에서, 지질은 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 염이다.
<화학식 V>
Figure pct00001
상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 C1-30 알킬이다. 화학식 V의 한 실시양태에서, 지질은 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE) 및 그의 염, 예를 들어, 나트륨 염이다.
한 실시양태에서, 임의적 소분자 표적화 모이어티는 나노입자의 지질 성분에 결합, 예를 들어 공유 결합된다. 예를 들어, 치료제, 관능화 및 비관능화된 중합체를 포함하는 중합체성 매트릭스, 임의로 지질, 및 임의로 저분자량 PSMA 표적화 리간드를 포함하는 나노입자가 본원에 제공되며, 여기서 표적화 리간드는 나노입자의 지질 성분에 결합, 예를 들어 공유 결합된다. 한 실시양태에서, 저분자량 표적화 모이어티에 결합되는 지질 성분은 화학식 V를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 치료제, 중합체성 매트릭스, DSPE 및 저분자량 PSMA 표적화 리간드를 포함하는 표적-특이적 나노입자가 제공되며, 여기서 리간드는 DSPE에 결합, 예를 들어 공유 결합된다. 예를 들어, 나노입자는 PLGA-DSPE-PEG-리간드를 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있다.
표적화 모이어티
임의적 표적화 모이어티, 즉 생물학적 실체, 예를 들어 막 성분, 세포 표면 수용체, 전립선 특이적 막 항원 등에 결합할 수 있거나 또는 이와 회합될 수 있는 모이어티를 포함할 수 있는 나노입자가 본원에 제공된다. 입자의 표면 상에 존재하는 표적화 모이어티는 입자가 특정한 표적화 부위, 예를 들어 종양, 질환 부위, 조직, 기관, 세포 유형 등에 국재화되도록 할 수 있다. 이와 같이, 나노입자는 이에 "표적 특이적"일 수 있다. 약물 또는 다른 페이로드는 이어서, 일부 경우에서, 입자로부터 방출되고, 특정한 표적화 부위와 국소적으로 상호작용하도록 할 수 있다.
한 실시양태에서, 개시된 나노입자는 저분자량 리간드, 예를 들어 저분자량 PSMA 리간드인 표적화 모이어티를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "결합하다" 또는 "결합하는"은, 전형적으로 생화학적, 생리학적 및/또는 화학적 상호작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특이적 또는 비-특이적 결합 또는 상호작용으로 인한 상호 친화도 또는 결합 능력을 나타내는 분자 또는 그의 일부의 상응하는 쌍 사이의 상호작용을 지칭한다. "생물학적 결합"은 단백질, 핵산, 당단백질, 탄수화물, 호르몬 등을 비롯한 분자 쌍 사이에 일어나는 상호작용의 유형을 규정한다. 용어 "결합 파트너"는 특정한 분자와의 결합을 겪을 수 있는 분자를 지칭한다. "특이적 결합"은 다른 유사한 생물학적 실체보다 실질적으로 더 높은 정도로 결합 파트너 (또는 제한된 수의 결합 파트너)에 결합하거나 또는 이를 인식할 수 있는 분자, 예컨대 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 한 세트의 실시양태에서, 표적화 모이어티는 약 1 마이크로몰 미만, 약 10 마이크로몰 이상, 또는 약 100 마이크로몰 이상의 친화도 (분해 상수를 통하여 측정된 바와 같음)를 갖는다.
예를 들어, 표적화 부분은 사용된 표적화 모이어티에 따라 대상체의 신체 내에 있는 종양 (예를 들어, 고형 종양), 질환 부위, 조직, 기관, 세포 유형 등에 입자가 국재화되도록 할 수 있다. 예를 들어, 저분자량 PSMA 리간드는 고형 종양, 예를 들어 유방 또는 전립선 종양 또는 암 세포에 국재화될 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 대상체의 예는 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 말, 당나귀, 토끼, 소, 돼지, 양, 염소, 래트, 마우스, 기니 피그, 햄스터, 영장류, 인간 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
고려되는 표적화 모이어티는 소분자를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "소분자"는, 비교적 저분자량을 갖고 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산이 아닌, 자연-발생 또는 인공적으로 (예를 들어, 화학적 합성을 통해) 창출된 유기 화합물을 지칭한다. 소분자는 전형적으로, 다수의 탄소-탄소 결합을 갖는다. 특정 실시양태에서, 소분자는 크기가 약 2000 g/mol 미만이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 약 1500 g/mol 미만 또는 약 1000 g/mol 미만이다. 일부 실시양태에서, 소분자는 약 800 g/mol 미만 또는 약 500 g/mol 미만, 예를 들어 약 100 g/mol 내지 약 600 g/mol, 또는 약 200 g/mol 내지 약 500 g/mol이다.
예를 들어, 표적화 모이어티는 전립선암 종양을 표적화할 수 있으며, 예를 들어 표적화 모이어티는 PSMA 펩티다제 억제제일 수 있다. 이들 모이어티는 또한 "저분자량 PSMA 리간드"로 본원에 지칭된다. 정상 조직에서의 발현과 비교하는 경우에, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)의 발현은 정상 조직에 비해 악성 전립선에서 적어도 10배 과다발현되고, PSMA 발현 수준은 질환이 전이 기 내로 진행함에 따라 추가로 상향-조절된다 (Silver et al. 1997, Clin. Cancer Res., 3:81).
일부 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물, 및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
<화학식 II>
Figure pct00003
<화학식 III>
Figure pct00004
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 식에서, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0 또는 1이고;
R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, C1-10-알킬, C1-6-알킬 또는 C1-4-알킬), 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 피리디닐) 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 H 또는 C1-6-알킬 (예를 들어, CH3)이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 대해, R1, R2, R4 또는 R5는 나노입자에 대한 부착 지점, 예를 들어 개시된 나노입자의 일부를 형성하는 중합체, 예를 들어, PEG에 대한 부착 지점을 포함한다. 부착 지점은 공유 결합, 이온 결합, 수소 결합, 화학적 흡착 및 물리적 흡착을 비롯한 흡착에 의해 형성된 결합, 반 데르 발스(van der Waals) 결합으로부터 형성된 결합, 또는 분산력에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, R1, R2, R4 또는 R5가 아닐린 또는 C1-6-알킬-NH2 기로서 정의되는 경우에, 이들 관능기의 임의의 수소 (예를 들어, 아미노 수소)는 저분자량 PSMA 리간드가 나노입자의 중합체성 매트릭스 (예를 들어, 중합체성 매트릭스의 PEG-블록)에 공유 결합되도록 제거될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "공유 결합"은 1개 이상의 전자 쌍을 공유함으로써 형성되는 2개 원자 사이의 결합을 지칭한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 특정한 실시양태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-6-알킬 또는 페닐, 또는 C1-6-알킬 또는 페닐의 임의의 조합이며, 이는 OH, SH, NH2 또는 CO2H로 1회 이상 독립적으로 치환되고, 여기서 알킬 기는 N(H), S 또는 O가 개재될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (CH2)2C(H)(NH2)CO2H, CH2C(H)(NH2)CO2H, CH(NH2)CH2CO2H, (CH2)2C(H)(SH)CO2H, CH2-N(H)-Ph, O-CH2-Ph 또는 O-(CH2)2-Ph이고, 여기서 각 Ph는 독립적으로 OH, NH2, CO2H 또는 SH로 1회 이상 치환될 수 있다. 이들 화학식의 경우에, NH2, OH 또는 SH 기는 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다 (예를 들어, -N(H)-PEG, -O-PEG 또는 -S-PEG).
또 다른 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00006
및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 NH2, OH 또는 SH 기는 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다 (예를 들어, -N(H)-PEG, -O-PEG 또는 -S-PEG).
또 다른 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00007
및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 독립적으로 NH2, SH, OH, CO2H; NH2, SH, OH 또는 CO2H로 치환된 C1-6-알킬; 및 NH2, SH, OH 또는 CO2H로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다 (예를 들어, -N(H)-PEG, -S-PEG, -O-PEG 또는 CO2-PEG).
또 다른 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00008
및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 NH2 또는 CO2H 기는 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다 (예를 들어, -N(H)-PEG, 또는 CO2-PEG). 이들 화합물은 추가로 NH2, SH, OH, CO2H; NH2, SH, OH 또는 CO2H로 치환된 C1-6-알킬; 또는 NH2, SH, OH 또는 CO2H로 치환된 페닐로 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 이들 관능기는 또한 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00009
및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체이며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이 리간드에 대해, NH2 기는 나노입자에 대한 공유 부착 지점으로서 제공된다 (예를 들어, -N(H)-PEG).
또 다른 실시양태에서, 저분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00010
및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체이다. 특히, 부틸-아민 화합물은 특히 그의 벤젠 고리가 결여되어 있기 때문에 합성의 용이성에서 이점을 갖는다. 또한, 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 부틸-아민 화합물은 자연 발생 분자 (즉, 리신 및 글루탐산)로 붕괴는 것이 가능하여 그로 인해 독성 관심을 최소화할 것이다.
일부 실시양태에서, 고형 종양, 예를 들어 전립선 또는 유방암 종양과 회합된 세포를 표적화하는데 사용될 수 있는 소분자 표적화 모이어티는 PSMA 펩티다제 억제제, 예컨대 2-PMPA, GPI5232, VA-033, 페닐알킬포스폰아미데이트 및/또는 그의 유사체 및 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전립선암 종양과 회합된 세포를 표적화하는데 사용될 수 있는 소분자 표적화 모이어티는 티올 및 인돌 티올 유도체, 예컨대 2-MPPA 및 3-(2-메르캅토에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전립선암 종양과 회합된 세포를 표적화하는데 사용될 수 있는 소분자 표적화 모이어티는 히드록사메이트 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전립선암 종양과 회합된 세포를 표적화하는데 사용될 수 있는 소분자 표적화 모이어티는 PBDA계 및 우레아계 억제제, 예컨대 ZJ 43, ZJ 11, ZJ 17, ZJ 38 및/또는 그의 유사체 및 유도체, 안드로겐 수용체 표적화제 (ARTA), 폴리아민, 예컨대 푸트레신, 스페르민 및 스페르미딘, 효소 글루타메이트 카르복실라제 II (GCPII) (NAAG 펩티다제 또는 NAALADase로서 공지됨)의 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 표적화 모이어티는 Her2, EGFR, 폴레이트 수용체 또는 톨 수용체를 표적화하는 리간드일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 표적화 모이어티는 폴레이트, 폴산 또는 EGFR 결합 분자이다.
예를 들어, 고려되는 표적화 모이어티는 핵산, 폴리펩티드, 당단백질, 탄수화물 또는 지질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 세포 유형 특이적 마커에 결합하는 핵산 표적화 모이어티 (예를 들어 압타머, 예를 들어, A10 압타머)일 수 있다. 일반적으로, 압타머는 특정한 표적, 예컨대 폴리펩티드에 결합하는 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DNA, RNA, 또는 그의 유사체 또는 유도체)이다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 세포 표면 수용체, 예를 들어 성장 인자, 호르몬, LDL, 트랜스페린 등에 대한 자연 발생 또는 합성 리간드일 수 있다. 표적화 모이어티는 항체일 수 있으며, 이 용어는 항체 단편을 포함하는 것으로 의도되고, 항체의 특징적 부분인 단일 쇄 표적화 모이어티는, 예를 들어 파지 디스플레이와 같은 절차를 사용하여 확인될 수 있다.
표적화 모이어티는 약 50개 이하 잔기의 길이를 갖는 표적화 펩티드 또는 표적화 펩티드모방체일 수 있다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 아미노산 서열 AKERC, CREKA, ARYLQKLN 또는 AXYLZZLN을 포함할 수 있으며, 여기서 X 및 Z는 가변 아미노산, 또는 그의 보존적 변이체 또는 펩티드모방체이다. 특정한 실시양태에서, 표적화 모이어티는 아미노산 서열 AKERC, CREKA, ARYLQKLN 또는 AXYLZZLN을 포함하는 펩티드이고, 여기서 X 및 Z는 가변 아미노산이고, 20, 50 또는 100개 미만 잔기의 길이를 갖는다. CREKA (Cys Arg Glu Lys Ala) 펩티드 또는 그의 펩티드모방체, 또는 옥타펩티드 AXYLZZLN은 또한 표적화 모이어티로서 고려될 뿐만 아니라 콜라겐 IV와의 복합체와 결합하거나 이를 형성하는 또는 조직 기저막 (예를 들어, 혈관의 기저막)을 표적화하는 펩티드, 또는 그의 보존적 변이체 또는 펩티드모방체를 표적화 모이어티로서 사용될 수 있다. 예시적인 표적화 모이어티는 ICAM (세포간 부착 분자, 예를 들어 ICAM-1)을 표적화하는 펩티드를 포함한다.
본원에 개시된 표적화 모이어티는, 일부 실시양태에서, 개시된 중합체 또는 공중합체 (예를 들어, PLA-PEG)에 접합될 수 있고, 이러한 중합체 접합체는 개시된 나노입자의 일부를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 나노입자는 중합체-약물 접합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 개시된 중합체 또는 공중합체 (예를 들어, PLA-PEG)에 접합될 수 있고, 이러한 중합체-약물 접합체는 개시된 나노입자의 일부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 개시된 치료 나노입자는 약 0.2 내지 약 30 중량 퍼센트의 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG를 임의로 포함할 수 있으며, 여기서 PEG는 약물로 관능화된다 (예를 들어, PLA-PEG-약물).
개시된 중합체성 접합체는 임의의 적합한 접합 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 2종의 화합물, 예컨대 표적화 모이어티 또는 약물 및 생체적합성 중합체 (예를 들어, 생체적합성 중합체 및 폴리(에틸렌 글리콜))는 EDC-NHS 화학 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 및 N-히드록시숙신이미드)과 같은 기술, 또는 티올, 아민 또는 유사하게 관능화된 폴리에테르의 한 말단에 접합될 수 있는, 말레이미드 또는 카르복실산을 포함하는 반응을 사용하여 함께 접합될 수 있다. 중합체-표적화 모이어티 접합체 또는 중합체-약물 접합체를 형성하기 위한 표적화 모이어티 또는 약물 및 중합체의 접합은 유기 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤 등 중에서 수행될 수 있다. 구체적인 반응 조건은 단지 통상적인 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 세트의 실시양태에서, 접합 반응은 카르복실산 관능기를 포함하는 중합체 (예를 들어, 폴리(에스테르-에테르) 화합물)를, 아민을 포함하는 중합체 또는 다른 모이어티 (예컨대 표적화 모이어티 또는 약물)와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 표적화 모이어티, 저분자량 PSMA 리간드, 또는 약물, 예컨대 다사티닙은 아민과 반응시켜 아민-함유 모이어티를 형성할 수 있고, 이어서 이를 중합체의 카르복실산에 접합시킬 수 있다. 이러한 반응은 단일-단계 반응으로서 발생할 수 있으며, 즉 접합은 중간체, 예컨대 N-히드록시숙신이미드 또는 말레이미드의 사용 없이 수행된다. 일부 실시양태에서, 약물은 아민-함유 링커와 반응시켜 아민-함유 약물을 형성할 수 있으며, 이어서 이를 상기 기재된 바와 같은 중합체의 카르복실산에 접합시킬 수 있다. 아민-함유 모이어티 및 카르복실산-종결 중합체 (예컨대 폴리(에스테르-에테르) 화합물) 사이의 접합 반응은, 한 세트의 실시양태에서, 유기 용매, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산 또는 디메틸술폭시드 중 가용화된 아민-함유 모이어티를 카르복실산-종결 중합체를 함유하는 용액에 첨가함으로써 달성될 수 있다. 카르복실산-종결 중합체는 유기 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세톤 내에 함유될 수 있다. 아민-함유 모이어티 및 카르복실산-종결 중합체 사이의 반응은 일부 경우에서 자발적으로 일어날 수 있다. 접합되지 않은 반응물은 이러한 반응 후에 세척 제거될 수 있고, 중합체는 용매, 예컨대 예를 들어 에틸 에테르, 헥산, 메탄올 또는 에탄올 중에 침전될 수 있다. 특정 실시양태에서, 접합체는 중합체의 알콜-함유 모이어티 및 카르복실산 관능기 사이에 형성될 수 있으며, 이는 아민 및 카르복실산의 접합체에 대해 상기 기재된 바와 유사하게 달성될 수 있다.
구체적 예로서, 저분자량 PSMA 리간드는 입자 내 표적화 모이어티로서 다음과 같이 제조될 수 있다. 카르복실산 개질된 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA-COOH)는 아민-개질된 이종이관능성 폴리(에틸렌 글리콜) (NH2-PEG-COOH)과 접합시켜 PLGA-PEG-COOH의 공중합체를 형성할 수 있다. 아민-개질된 저분자량 PSMA 리간드 (NH2-Lig)를 사용함으로써, PLGA-PEG-Lig의 삼블록 중합체는 PEG의 카르복실산 말단을 리간드 상의 아민 관능기에 접합시킴으로써 형성될 수 있다. 이어서, 멀티블록 중합체는, 예를 들어 하기 논의되는 바와 같이 치료 적용에 사용될 수 있다.
나노입자
개시된 나노입자는, 예를 들어 사카라이드를 함유할 수 있는 용액 중에서 실온 또는 25℃에서 적어도 약 3일, 약 4일 또는 적어도 약 5일 동안 안정할 수 있다 (예를 들어, 실질적으로 모든 활성제를 보유할 수 있음).
일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 또한 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 지방 알콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 나노입자는 C8-C30 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 옥탄올, 스테아릴 알콜, 아라키딜 알콜, 도코소날 또는 옥타소날을 포함할 수 있다.
나노입자는 제어 방출 특성을 가질 수 있으며, 예를 들어 장기간에 걸쳐, 예를 들어 1일, 1주 또는 그 초과에 걸쳐 활성제의 양을 환자에게, 예를 들어 환자 내의 특이적 부위에 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 개시된 나노입자 또는 개시된 나노입자를 포함하는 조성물을 투여한 후, 환자 내 치료제의 피크 혈장 농도 (Cmax)는 단독으로 투여된 경우 (예를 들어, 나노입자의 일부로서가 아님)의 치료제의 Cmax와 비교 시에 실질적으로 더 높다.
또 다른 실시양태에서, 치료제를 포함하는 개시된 나노입자는 대상체에게 투여되는 경우에, 단독으로 투여된 치료제의 tmax와 비교 시에 실질적으로 더 긴 치료제의 tmax를 가질 수 있다.
이러한 입자의 라이브러리가 또한 형성될 수 있다. 예를 들어, 입자 내 2개 (또는 그 초과)의 중합체의 비를 다양하게 함으로써, 이들 라이브러리는 스크리닝 검사, 고-처리량 검정 등에 유용할 수 있다. 라이브러리 내의 실체는 상기 언급된 바와 같은 특성에 의해 다양할 수 있으며, 일부 경우에서 입자의 하나 초과의 특성이 라이브러리 내에서 다양할 수 있다. 따라서, 한 실시양태는 다양한 특성을 갖는 다양한 비의 중합체를 갖는 나노입자의 라이브러리에 관한 것이다. 라이브러리는 임의의 적합한 비(들)의 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 생체적합성 중합체는 소수성 중합체이다. 생체적합성 중합체의 비제한적 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및/또는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 1) 중합체성 매트릭스; 2) 임의로, 입자에 대한 연속 또는 불연속 쉘을 형성하는 중합체성 매트릭스를 둘러싸거나 또는 그 안에 분산된 친양쪽성 화합물 또는 층; 3) 중합체성 매트릭스의 일부를 형성할 수 있는 비관능화된 중합체, 및 4) 임의로, 중합체성 매트릭스의 일부를 형성할 수 있는, 중합체에 공유 접합되어 있는 표적 단백질 접합체, 예컨대 PSMA에 결합된 저분자량 리간드를 포함하는 나노입자를 제공한다. 예를 들어, 친양쪽성 층은 나노입자 내로의 물 침투를 감소시켜, 이에 따라 약물 캡슐화 효율을 증진시키고 약물 방출을 저속화시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "친양쪽성"은 분자가 극성 부분 및 비-극성 부분 둘 다를 갖는 특성을 지칭한다. 종종, 친양쪽성 화합물은 긴 소수성 꼬리에 부착된 극성 머리를 갖는다. 일부 실시양태에서, 극성 부분은 물 중에 가용성인 반면, 비-극성 부분은 물 중에 불용성이다. 또한, 극성 부분은 형식 양성 전하 또는 형식 음성 전하를 가질 수 있다. 다르게는, 극성 부분은 형식 양성 전하 및 음성 전하 둘 다를 가질 수 있고, 쯔비터이온 또는 내부 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 친양쪽성 화합물은 자연 발생 지질, 계면활성제, 또는 친수성 및 소수성 모이어티 둘 다를 갖는 합성된 화합물 중 하나 또는 다수일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
친양쪽성 화합물의 구체적 예는 0.01-60 (중량 지질/w 중합체), 가장 바람직하게는 0.1-30 (중량 지질/w 중합체)의 비로 혼입되는, 인지질, 예컨대 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC) 및 디리그노세로일파티딜콜린 (DLPC)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 인지질은 포스파티드산, 포화 및 불포화 지질 둘 다를 갖는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜 유도체, 카르디올리핀, 및 β-아실-y-알킬 인지질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 인지질의 예는 포스파티딜콜린, 예컨대 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린 (DLPC); 및 포스파티딜에탄올아민, 예컨대 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비대칭 아실 쇄 (예를 들어, 6개 탄소의 하나의 아실 쇄 및 12개 탄소의 또 다른 아실 쇄)를 갖는 합성 인지질이 또한 사용될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 친양쪽성 층을 형성하는데 사용될 수 있는 친양쪽성 성분은 레시틴이고, 특히 포스파티딜콜린이다. 레시틴은 친양쪽성 지질이고, 이에 따라, 주로 수성인 그의 주위를 대면하고 있는 친수성 (극성) 머리, 및 서로 대면하고 있는 소수성 꼬리를 갖는 인지질 이중층을 형성한다. 레시틴은, 예를 들어 대두로부터 입수가능한 천연 지질이라는 장점을 갖고, 이미 다른 전달 장치에서의 사용을 위해 FDA 승인을 받았다. 또한, 레시틴과 같은 지질의 혼합물이 하나의 단일 순수 지질보다 더 유리하다.
특정 실시양태에서, 개시된 나노입자는 친양쪽성 단층을 가지며, 이는 층이 인지질 이중층은 아니지만, 나노입자 주변 또는 나노입자 내에서 단일의 연속 또는 비연속 층으로서 존재한다는 것을 의미한다. 친양쪽성 층은 나노입자"와 회합"되며, 이는 중합체성 매트릭스에 일부 근접하게, 예컨대 중합체성 쉘의 외부 주위에 위치하거나 또는 나노입자를 구성하는 중합체 내에 분산되어 있다.
나노입자의 제조
본 명세서의 또 다른 측면은 개시된 나노입자를 제조하는 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 다양한 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)를 다양한 비로 사용하고 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)로부터 입자를 생성하는 것은 입자의 특성을 제어한다. 예를 들어, 하나의 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 저분자량 PSMA 리간드를 포함할 수 있는 반면, 또 다른 중합체 (예를 들어, 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 그의 생체적합성 및/또는 생성되는 입자의 면역원성을 제어하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 제조 방법 (예를 들어, 하기 논의된 바와 같은 나노침전 방법 또는 나노에멀젼 방법)에 사용되는 용매는 산을 포함할 수 있고, 이는 상기 방법을 사용하여 제조된 나노입자에 유리한 특성을 부여할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 일부 경우에서, 산은 개시된 나노입자의 약물 부하를 개선할 수 있다. 또한, 일부 경우에서, 개시된 나노입자의 제어 방출 특성은 산의 사용에 의해 개선될 수 있다. 일부 경우에서, 산은, 예를 들어, 방법에 사용되는 유기 용액 또는 수용액 중에 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 약물 (즉, 치료제)을 유기 용액 및 산 및 임의로 하나 이상의 중합체와 합한다. 약물을 용해시키는데 사용되는 용액 중 산 농도는, 예를 들어, 약 0.5 중량 퍼센트 내지 약 10 중량 퍼센트, 약 2 중량 퍼센트 내지 약 10 중량 퍼센트, 약 5 중량 퍼센트 내지 약 10 중량 퍼센트, 약 1.5 중량 퍼센트 내지 약 5 중량 퍼센트, 약 2 중량 퍼센트 내지 약 5 중량 퍼센트, 또는 약 2.5 중량 퍼센트 내지 약 3.5 중량 퍼센트일 수 있다. 한 실시양태에서, 유기 용액 중 산 농도는 적어도 약 3 중량 퍼센트일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 용액 중 산의 농도는 적어도 약 1 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 2 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 3 중량 퍼센트, 일부 실시양태에서 적어도 약 10 중량 퍼센트일 수 있다.
한 세트의 실시양태에서, 입자는, 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액을 제공하고, 용액을 중합체 비용매와 접촉시켜 입자를 생성함으로써 형성된다. 용액은 중합체 비용매와 혼화성 또는 비혼화성일 수 있다. 예를 들어, 수혼화성 액체, 예컨대 아세토니트릴은 중합체를 함유할 수 있고, 예를 들어 아세토니트릴을 제어된 속도로 물에 부음으로써 아세토니트릴을 물, 중합체 비용매와 접촉시킴에 따라 입자가 형성된다. 이어서, 중합체 비용매와 접촉 시에, 용액 내에 함유된 중합체는 침전되어 입자, 예컨대 나노입자를 형성할 수 있다. 2종의 액체는 하나가 다른 것에 주위 온도 및 압력 하에 적어도 10 중량%의 수준으로 용해되지 않는 경우에 서로 "비혼화성" 또는 혼화성이 아닌 것으로 지칭된다. 전형적으로, 유기 용액 (예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산, 디메틸술폭시드 등) 및 수성 액체 (예를 들어, 물, 또는 용해된 염 또는 다른 종, 세포 또는 생물학적 매질, 에탄올 등을 함유하는 물)는 서로에 대해 비혼화성이다. 예를 들어, 제1 용액을 제2 용액 내로 부을 수 있다 (적합한 속력 또는 속도 하에). 일부 경우에서, 입자, 예컨대 나노입자는 제1 용액이 비혼화성 제2 액체와 접촉함에 따라 형성될 수 있고, 예를 들어 접촉 시에 중합체의 침전은 제1 용액을 제2 액체에 붓는 동안 중합체가 나노입자를 형성하도록 유발하고, 일부 경우에서, 예를 들어, 도입 속도를 조심스럽게 제어하고 비교적 느린 속도로 유지하는 경우에, 나노입자가 형성될 수 있다. 이러한 입자 형성의 제어는 단지 통상적인 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해 용이하게 최적화될 수 있다.
표면 관능성, 표면 전하, 크기, 제타 (ζ) 전위, 소수성, 면역원성을 제어하는 능력 등과 같은 특성은 개시된 방법을 사용하여 고도로 제어될 수 있다. 예를 들어, 입자 라이브러리가 합성될 수 있고, 이를 스크리닝하여 입자가 입자의 표면 상에 존재하는 모이어티 (예를 들어, 저분자량 PSMA 리간드)의 비밀도를 갖도록 하는 특정한 비의 중합체를 갖는 입자를 확인할 수 있다. 이로써, 과도한 노력 없이, 하나 이상의 특이적 특성, 예를 들어 모이어티의 특이적 크기 및 표면 비밀도를 갖는 입자를 제조할 수 있게 된다. 따라서, 특정 실시양태는 이러한 라이브러리를 사용하는 스크리닝 기술 뿐만 아니라 이러한 라이브러리를 사용하여 확인된 임의의 입자에 관한 것이다. 또한, 확인은 임의의 적합한 방법에 의해 일어날 수 있다. 예를 들어, 확인은 직접적 또는 간접적일 수 있거나, 또는 정량적 또는 정성적으로 진행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이미-형성된 나노입자는 리간드-관능화된 중합체성 접합체를 제조하기 위해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 표적화 모이어티로 관능화된다. 예를 들어, 제1 공중합체 (PLGA-PEG, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 폴리(에틸렌 글리콜))를 치료제와 혼합하여 입자를 형성한다. 이어서, 입자를 저분자량 리간드와 회합하여, 암을 치료하는데 사용될 수 있는 나노입자를 형성한다. 입자를 다양한 양의 저분자량 리간드와 회합시켜 나노입자의 리간드 표면 밀도를 제어함으로써, 나노입자의 치료적 특징을 변경시킬 수 있다. 또한, 예를 들어 분자량, PEG의 분자량, 및 나노입자 표면 전하와 같은 파라미터를 제어함으로써, 매우 정확하게 제어된 입자를 수득할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 나노에멀젼 방법, 예컨대 도 2, 3a 및 3b에 나타난 방법이 제공된다. 예를 들어, 치료제, 산, 제1 중합체 (예를 들어, 이블록 공중합체, 예컨대 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG, 이들 중 어느 하나는 리간드와 임의로 결합될 수 있음) 및 임의적 제2 중합체 (예를 들어, PL(G)A-PEG 또는 PLA)를 유기 용매와 합하여 제1 유기 상을 형성할 수 있다. 이러한 제1 상은 약 1 내지 약 50 중량% 고형물, 약 5 내지 약 50 중량% 고형물, 약 5 내지 약 40 중량% 고형물, 약 1 내지 약 15 중량% 고형물, 또는 약 10 내지 약 30 중량% 고형물을 포함할 수 있다. 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하여 제2 상을 형성할 수 있다. 유기 용액은, 예를 들어 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 벤질 알콜, 트윈 80, 스팬 80 등, 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 유기 상은 벤질 알콜, 에틸 아세테이트, 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. 제2 상은 약 0.1 내지 50 중량%, 약 1 내지 50 중량%, 약 5 내지 40 중량%, 또는 약 1 내지 15 중량%의 고형물이 있을 수 있다. 수용액은 콜산나트륨, 에틸 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 및 벤질 알콜 중 하나 이상과 임의로 합한 물일 수 있다.
예를 들어, 유상 또는 유기 상은 비용매 (물)와 단지 부분적으로만 혼화성인 용매를 사용할 수 있다. 따라서, 낮은 충분한 비로 혼합되는 경우 및/또는 유기 용매로 사전-포화시킨 물을 사용하는 경우에, 유상은 액체로 잔존한다. 유상은 수용액 내로 유화될 수 있고, 액체 액적으로서, 예를 들어 고에너지 분산 시스템, 예컨대 균질화기 또는 소니케이터를 사용하여 나노입자 내로 전단될 수 있다. 에멀젼의 수성 부분 (달리 "수상"으로서 공지됨)은, 콜산나트륨으로 이루어지고 에틸 아세테이트 및 벤질 알콜로 사전-포화시킨 계면활성제 용액일 수 있다.
제2 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하는 것은, 예를 들어, 1 또는 2개 유화 단계에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 일차 에멀젼을 제조한 다음, 유화시켜 미세 에멀젼을 형성할 수 있다. 일차 에멀젼은, 예를 들어 간단한 혼합, 고압 균질화기, 프로브 소니케이터, 교반 막대 또는 회전자-고정자 균질화기를 사용하여 형성될 수 있다. 일차 에멀젼은, 예를 들어 프로브 소니케이터 또는 고압 균질화기의 사용을 통해, 예를 들어 균질화기를 통해 1, 2, 3회 또는 그 초과의 통과를 사용함으로써 미세 에멀젼으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 고압 균질화기가 사용되는 경우에, 사용된 압력은 약 1000 내지 약 8000 psi, 약 2000 내지 약 4000 psi, 약 4000 내지 약 8000 psi, 또는 약 4000 내지 약 5000 psi, 예를 들어, 약 2000, 2500, 4000 또는 5000 psi일 수 있다.
용매 증발 또는 희석은, 용매의 추출을 완료하고 입자를 고형화시키는데 필요할 수 있다. 추출 동역학 및 보다 확장가능한 방법에 대한 보다 나은 제어를 위해, 수성 켄칭물을 통한 용매 희석을 사용할 수 있다. 예를 들어, 에멀젼을 냉수 내로 모든 유기 용매를 용해시키기에 충분한 농도로 희석시켜 켄칭된 상을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 켄칭은 적어도 부분적으로 약 5℃ 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 켄칭에 사용된 물은 실온 미만 (예를 들어, 약 0 내지 약 10℃, 또는 약 0 내지 약 5℃)인 온도에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 모든 치료제가 이 단계에서 입자 내에 캡슐화되는 것은 아니고, 약물 가용화제를 켄칭된 상에 첨가하여 가용화된 상을 형성한다. 약물 가용화제는, 예를 들어, 트윈 80, 트윈 20, 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트란, 소듐 도데실 술페이트, 콜산나트륨, 디에틸니트로사민, 아세트산나트륨, 우레아, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리코푸롤, 폴리(에틸렌)글리콜, 브리스(폴리옥시에틸렌글리콜)도데실 에테르, 벤조산나트륨, 살리실산나트륨, 또는 그의 조합물일 수 있다. 예를 들어, 트윈-80을 켄칭된 나노입자 현탁액에 첨가하여 유리 약물을 가용화시키고 약물 결정의 형성을 방지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 가용화제 대 치료제의 비는 약 200:1 내지 약 10:1, 또는 일부 실시양태에서 약 100:1 내지 약 10:1이다.
가용화된 상을 여과하여 나노입자를 회수할 수 있다. 예를 들어, 한외여과 막을 사용하여 나노입자 현탁액을 농축시킬 수 있고, 유기 용매, 유리 약물 (즉, 비캡슐화된 치료제), 약물 가용화제 및 다른 가공 보조제 (계면활성제)를 실질적으로 제거할 수 있다. 예시적인 여과는 접선 흐름 여과 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 용질, 미셀 및 유기 용매는 통과하도록 하면서 나노입자를 보유하는데 적합한 공극 크기를 갖는 막을 사용함으로써, 나노입자를 선택적으로 분리할 수 있다. 분자량 컷-오프가 약 300-500 kDa (~5-25 nm)인 예시적인 막이 사용될 수 있다.
정용여과는 일정 부피 접근법을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 정용여과물 (차가운 탈이온수, 예를 들어, 약 0 내지 약 5℃, 또는 0 내지 약 10℃)이 현탁액으로부터 제거되는 것과 동일한 속도로 여과물을 공급 현탁액에 첨가할 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 여과는 약 0 내지 약 5℃, 또는 0 내지 약 10℃의 제1 온도, 및 약 20 내지 약 30℃, 또는 15 내지 약 35℃의 제2 온도를 사용하는 제1 여과를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과는 약 1 내지 약 30, 일부 경우에서 약 1 내지 약 15, 또는 일부 경우에서 1 내지 약 6 정용부피를 가공하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 여과는, 약 0 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 30, 또는 일부 경우에서 약 1 내지 약 6 정용부피를 가공하고, 약 20 내지 약 30℃에서 적어도 1 정용부피 (예를 들어, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 3, 또는 약 1 내지 약 2 정용부피)를 가공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과는 다양한 별개의 온도에서 다양한 정용부피를 가공하는 것을 포함한다.
나노입자 현탁액을 정제 및 농축시킨 후에, 입자를 1, 2개 또는 그 초과의 멸균 및/또는 심층 필터를 통해, 예를 들어, ~0.2 μm 심층 예비-필터를 사용하여 통과시킬 수 있다. 예를 들어, 멸균 여과 단계는 여과 트레인을 제어된 속도로 사용하여 치료 나노입자를 여과하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 여과 트레인은 심층 필터 및 멸균 필터를 포함할 수 있다.
나노입자를 제조하는 또 다른 실시양태에서, 유기 상은 치료제, 산 및 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드를 갖는 공중합체)의 혼합물로 구성되도록 형성된다. 유기 상은 수성 상과 대략 1:5 비 (유상:수성 상)로 혼합되며, 여기서 수성 상은 계면활성제 및 일부 용해된 용매로 구성된다. 일차 에멀젼은 간단한 혼합 하에 또는 회전자 고정자 균질화기의 사용을 통한 2상의 조합에 의해 형성된다. 이어서, 일차 에멀젼은 고압 균질화기의 사용을 통해 미세 에멀젼으로 형성된다. 이어서, 미세 에멀젼을 혼합 하에 탈이온수에 첨가하여 켄칭시킨다. 일부 실시양태에서, 켄칭물:에멀젼 비는 약 2:1 내지 약 40:1, 또는 일부 실시양태에서 약 5:1 내지 약 15:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 켄칭물:에멀젼 비는 대략 8.5:1이다. 이어서, 트윈 (예를 들어, 트윈 80)의 용액을 켄칭물에 첨가하여 전체적으로 대략 2% 트윈을 달성한다. 이는 유리된 비캡슐화된 치료제를 용해시키기 위해 제공한다. 이어서, 나노입자를 원심분리 또는 한외여과/정용여과를 통해 단리시킨다.
제제의 제조에 사용되는 중합체, 치료제 및 산의 양이 최종 제제와 상이할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 예를 들어, 일부 치료제는 나노입자 내에 완전히 혼입되지 않을 수 있고, 이러한 유리 치료제는, 예를 들어 여과 제거될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 약 1% 산을 함유하는 유기 용액 중 약 30 중량 퍼센트의 치료제 및 약 70 중량 퍼센트 중합체 (예를 들어, 중합체는 중합체에 접합된 표적 모이어티 약 2.5 mol 퍼센트 및 PLA-PEG 약 97.5 mol 퍼센트를 포함할 수 있음)는, 예를 들어, 약 2.5 중량 퍼센트 치료제, 약 97.5 중량 퍼센트 중합체 (여기서 중합체는 중합체에 접합된 표적 모이어티 접합체 약 1.25 mol 퍼센트 및 PLA-PEG 약 98.75 mol 퍼센트를 포함할 수 있음), 및 약 0.5% 미만 산을 포함하는 최종 나노입자를 생성하는 제제의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 약 1 내지 약 20 중량 퍼센트 치료제, 예를 들어, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 8, 약 10, 또는 약 15 중량 퍼센트 치료제를 포함하는, 환자에게의 투여에 적합한 최종 나노입자를 제공할 수 있다.
치료제
상기 논의된 바와 같이, 개시된 방법은 임의의 적합한 치료제를 나노입자로 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 입자는, 예를 들어, 표적화 모이어티가 약물을 함유하는 입자를 대상체 내의 특정한 국부 위치를 지정하도록, 예를 들어, 약물의 국부 전달을 이루어지도록 하는데 사용될 수 있는 실시양태에서 유용할 수 있다. 한 세트의 실시양태에서, 1종 초과의 치료제의 조합물이 사용될 수 있다. 예시적인 치료제는 화학요법제, 예컨대 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙 및 바페티닙), 독소루비신 (아드리아마이신), 겜시타빈 (겜자르), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 베노렐빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 또는 빈크리스틴; 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테레), 카바지탁셀, 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸캄프토테신 (SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'데옥시플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시시티딘, 5-아자시토신, 5-아자데옥시시토신, 알로퓨리놀, 2-클로로아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린 (MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216 및 그의 유사체, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로캄프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 머스타드, 이포스파미드메포스파미드, 퍼포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸론 A-E, 토뮤덱스, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 및 그의 조합물을 포함한다.
잠재적으로 적합한 조합 약물의 비제한적 예는 항암제, 예컨대, 예를 들어, 카바지탁셀, 미톡산트론 및 미톡산트론 히드로클로라이드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 페이로드는 항암 약물, 예컨대 20-에피-1, 25 디히드록시비타민 D3, 4-이포메아놀, 5-에티닐우라실, 9-디히드로탁솔, 아비라테론, 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아실풀벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스류킨, all-tk 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미독스, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴리드, 혈관신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스, 안트라마이신, 항-배방화 형태발생 단백질-1, 항에스트로겐, 안티네오플라스톤, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아피디콜린 글리시네이트, 아폽토시스 유전자 조절제, 아폽토시스 조절인자, 아퓨린산, ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아스파라기나제, 아스페를린, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악시나스타틴 1, 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자시티딘, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 아제테파, 아조토마이신, 바카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, 벤조클로린, 벤조데파, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, BFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비산트렌 히드로클로라이드, 비사주이디닐스페르민, 비스나피드, 비스나피드 디메실레이트, 비스트라텐 A, 비젤레신, 블레오마이신, 블레오마이신 술페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트, 브레퀴나르 소듐, 브로피리민, 부도티탄, 부술판, 부티오닌 술폭시민, 칵티노마이신, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 칼루스테론, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카라세라이드, 카바지탁셀, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, 카레스트 M3, 카르무스틴, 어언(earn) 700, 연골 유래 억제제, 카루비신 히드로클로라이드, 카르젤레신, 카세인 키나제 억제제, 카스타노스페르민, 세크로핀 B, 세데핀골, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로린, 클로로퀴녹살린 술폰아미드, 시카프로스트, 시롤레마이신, 시스플라틴, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트리마졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브레타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌, 크람베시딘 816, 크리스나톨, 크리스나톨 메실레이트, 크립토피신 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 시클로펜트안트라퀴논, 시클로포스파미드, 시클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 세포용해 인자, 시토스타틴, 다카르바진, 다클릭시맙, 닥티노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 데히드로디뎀닌 B, 데슬로렐린, 덱시포스파미드, 덱스오르마플라틴, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 디뎀닌 B, 디독스, 디에티히오르스페르민, 디히드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신, 디페닐 스피로무스틴, 도세탁셀, 도코산올, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로나비놀, 두아조마이신, 두오칸니신 SA, 에브셀렌, 에코무스틴, 에다트렉세이트, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로미틴, 에플로미틴 히드로클로라이드, 엘레멘, 엘사르니트루신, 에미테푸르, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드, 에프리스테리드, 에르불로졸, 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템, 에소루비신 히드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에스트로겐 효능제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 엑세메스탄, 파드로졸, 파드로졸 히드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플레젤라스틴, 플록수리딘, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포스트리에신, 포스트리에신 소듐 , 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 질산갈륨, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 겜시타빈, 겜시타빈 히드로클로라이드, 글루타티온 억제제, 헵술팜, 헤레귤린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 히드록시우레아, 히페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이다루비신 히드로클로라이드, 이독시펜, 이드라만톤, 이포스파미드, 이흐노포신, 일로마스타트, 이미다조아크리돈, 이미퀴모드, 면역자극 펩티드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-Nl, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안, 아이오도독소루비신, 이프로플라틴, 이리노테칸, 이리노테칸 히드로클로라이드, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤가졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 자스플라키놀리드, 카할랄리드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오티드, 란레오티드 아세테이트, 레이나마이신, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제 인자, 백혈구 알파 인터페론, 류프롤리드 아세테이트, 류프롤리드/에스트로겐/프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 리아로졸 히드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친지성 디사카라이드 펩티드, 친지성 백금 화합물, 리소클리나미드, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로메트렉솔 소듐, 로무스틴, 로니다민, 로속산트론, 로속산트론 히드로클로라이드, 로바스타틴, 록소리빈, 루르토테칸, 루테튬 텍사피린 리소필린, 용해 펩티드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마소프로콜, 마스핀, 마트릴리신 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메이탄신, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 메르캅토퓨린, 메테렐린, 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토클로프라미드, 메토프린, 메투레데파, 미세조류 단백질 키나제 C 억제제, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치 이중 가닥 RNA, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토구아존, 미토락톨, 미토말신, 미토마이신, 미토마이신 유사체, 미토나피드, 미토스퍼, 미토탄, 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모파로텐, 몰그라모스팀, 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀, 모노포스포릴 지질 a/미오박테리움 세포벽 SK, 모피다몰, 다중 약물 내성 유전자 억제제, 다중 종양 억제자 1-기재 요법, 머스타드 항암제, 미카퍼옥시드 B, 미코박테리아 세포벽 추출물, 미코페놀산, 미리아포론, n-아세틸디날린, 나파렐린, 나그레스팁, 날록손/펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩티다제, 닐루타미드, 니사마이신, 산화질소 조절제, 니트록시드 항산화제, 니트룰린, 노코다졸, 노갈라마이신, n-치환된 벤즈아미드, O6-벤질구아닌, 옥트레오티드, 오키세논, 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤, 온단세트론, 오라신, 경구 시토카인 유도제, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 옥시수란, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일리족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤립틴, 페가스파르가제, 펠데신, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜토스타틴, 펜트로졸, 페플로마이신 술페이트, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 페릴릴 알콜, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스파타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피포브로만, 피포술판, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 히드로클로라이드, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 소듐, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립선 암종 항안드로겐, 프로테아솜 억제제, 단백질 A-기재 면역 조절제, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 퓨로마이신, 퓨로마이신 히드로클로라이드, 푸르푸린, 피라조루린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, RAS 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, RAS 억제제, RAS-GAP 억제제, 레텔립틴 탈메틸화, 레늄 RE 186 에티드로네이트, 리족신, 리보프린, 리보자임, RH 레틴아미드, RNAi, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르티드, 로퀴니멕스, 루비기논 Bl, 루복실, 사핀골, 사핀골 히드로클로라이드, 사인토핀, 사르크누, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀, SDI1 모방체, 세무스틴, 노쇠 유래의 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 신호 전달 조절제, 심트라젠, 단일 쇄 항원 결합 단백질, 시조피란, 소부족산, 소듐 보로캅테이트, 소듐 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합 단백질, 소네르민, 스파르포세이프 소듐, 스파르포스산, 스파르소마이신, 스피카마이신 D, 스피로게르마늄 히드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스플레노펜틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기-세포 분열 억제제, 스티피아미드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트로멜리신 억제제, 술피노신, 술로페누르, 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리소마이신, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오디드, 타우로무스틴, 타자로텐, 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔루라피릴륨, 텔로머라제 억제제, 텔록산트론 히드로클로라이드, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테록시론, 테스토락톤, 테트라클로로데카옥시드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도미드, 티아미프린, 티오코랄린, 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신, 티모포이에틴 수용체 효능제, 티모트리난, 갑상선 자극 호르몬, 티아조푸린, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸 히드로클로라이드, 톱센틴, 토레미펜, 토레미펜 시트레이트, 전능 줄기 세포 인자, 번역 억제제, 트레스톨론 아세테이트, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 트로피세트론, 투불로졸 히드로클로라이드, 투로스테리드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 우라실 머스타드, 우레데파, 비뇨생식동-유래의 성장 억제 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오티드, 바리올린 B, 벨라레솔, 베라민, 베르딘, 베르테포르핀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신, 빈데신 술페이트, 비네피딘 술페이트, 빈글리시네이트 술페이트, 빈류로신 술페이트, 비노렐빈 또는 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 술페이트, 빈크살틴, 빈졸리딘 술페이트, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴, 질라스코르브, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머 또는 조루비신 히드로클로라이드일 수 있다.
제약 제제
본원에 개시된 나노입자는 또 다른 측면에 따라 제약상 허용되는 담체와 조합되어 제약 조성물을 형성할 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 담체는 하기 기재되는 바와 같은 투여 경로, 표적 조직의 위치, 전달하려는 약물, 약물의 전달 기간 등을 기준으로 하여 선택될 수 있다.
제약 조성물은 경구 및 비경구 경로를 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 인간, 뿐만 아니라 비-인간, 예를 들어 포유동물, 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 지칭한다. 예를 들어, 비-인간은 포유동물 (예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)일 수 있다. 특정 실시양태에서 비경구 경로는 이들이 소화관에서 발견되는 소화 효소와의 접촉을 피하기 때문에 바람직하다. 이러한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 주사에 의해 (예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내, 복강내 주사), 직장으로, 질내로, 국소로 (분말, 크림, 연고 또는 적하제로), 또는 흡입에 의해 (분무로) 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 나노입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 전신으로, 예를 들어, IV 주입 또는 주사에 의해 투여된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 관련 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 접합체는, 1% (w/v) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 0.1% (v/v) 트윈™ 80을 포함하는 담체 유체 중에 현탁된다. 주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 캡슐화 또는 비캡슐화된 접합체는 하나 이상의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
치료제를 함유하는 나노입자의 정확한 투여량은 치료하려는 환자와 관련하여 개별 의사에 의해 선택되며, 일반적으로 투여량 및 투여는 치료하려는 환자에게 유효량의 치료제 나노입자를 제공하도록 조정된다는 것이 인지될 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 치료제를 함유하는 나노입자의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하데 필요한 양을 지칭한다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 치료제를 함유하는 나노입자의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 전달하려는 약물, 표적 조직, 투여 경로 등과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 치료제를 함유하는 나노입자의 유효량은 바람직한 시간 주기에 걸쳐 바람직한 양에 의해 종양 크기에서의 감소를 유발하는 양일 수 있다. 고려될 수 있는 추가의 인자는 질환 상태의 중증도; 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 성별; 식이, 투여 시간 및 투여 빈도; 약물 조합물; 반응 감수성; 및 요법에 대한 내성/반응을 포함된다.
나노입자는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료하려는 환자에 대해 적절한 나노입자의 물리적 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 나노입자에 대해서, 치료 유효 용량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 또한, 동물 모델을 사용하여 바람직한 농도 범위 및 투여 경로를 달성한다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 나노입자의 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있고, 예를 들어 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50%에 치사성인 용량)이다. 독성 대 치료 효과의 용량 비가 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 일부 실시양태에서 유용할 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간 용도를 위해 투여량 범위를 체계화하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐, 또는 약 8 ppm 미만, 또는 약 6 ppm 미만의 팔라듐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 중합체성 접합체를 갖는 나노입자를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 나노입자를 포함하는, 동결에 적합한 조성물이 고려되고, 동결에 적합한 용액, 예를 들어, 당, 예컨대 모노, 디 또는 폴리 사카라이드, 예를 들어 수크로스 및/또는 트레할로스, 및/또는 염 및/또는 시클로덱스트린 용액이 나노입자 현탁액에 첨가된다. 당 (예를 들어 수크로스 또는 트레할로스)은, 예를 들어, 동결보호제로서 작용하여 동결 시에 입자가 응집되는 것을 방지할 수 있다. 예를 들어, 다수의 개시된 나노입자, 수크로스, 이온성 할라이드 및 물을 포함하는 나노입자 제제가 본원에 제공되며; 여기서 나노입자/수크로스/물/이온성 할라이드는 약 3-40%/10-40%/20-95%/0.1-10% (w/w/w/w) 또는 약 5-10%/10-15%/80-90%/1-10% (w/w/w/w)이다. 예를 들어, 이러한 용액은 본원에 개시된 바와 같은 나노입자, 약 5 중량% 내지 약 20 중량% 수크로스 및 이온성 할라이드, 예컨대 염화나트륨을 약 10-100 mM 농도로 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 다수의 개시된 나노입자, 트레할로스, 시클로덱스트린 및 물을 포함하는 나노입자 제제가 본원에 제공되며; 여기서 나노입자/트레할로스/물/시클로덱스트린은 약 3-40%/1-25%/20-95%/1-25% (w/w/w/w) 또는 약 5-10%/1-25%/80-90%/10-15% (w/w/w/w)이다.
예를 들어, 고려되는 용액은 본원에 개시된 바와 같은 나노입자, 약 1 중량% 내지 약 25 중량%의 디사카라이드, 예컨대 트레할로스 또는 수크로스 (예를 들어 약 5 중량% 내지 약 25 중량% 트레할로스 또는 수크로스, 예를 들어 약 10 중량% 트레할로스 또는 수크로스, 또는 약 15 중량% 트레할로스 또는 수크로스, 예를 들어 약 5 중량% 수크로스), 및 시클로덱스트린, 예컨대 β-시클로덱스트린을, 약 1 중량% 내지 약 25 중량% (예를 들어 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어 10 중량% 또는 약 20 중량%, 또는 약 15 중량% 내지 약 20 중량% 시클로덱스트린)의 농도로 포함할 수 있다. 고려되는 제제는 다수의 개시된 나노입자 (예를 들어 PLA-PEG 및 활성제를 갖는 나노입자), 및 약 2 중량% 내지 약 15 중량% (또는 약 4 중량% 내지 약 6 중량%, 예를 들어 약 5 중량%) 수크로스 및 약 5 중량% 내지 약 20 중량% (예를 들어 약 7 중량% 내지 약 12 중량%, 예를 들어 약 10 중량%)의 시클로덱스트린 (예를 들어, HPbCD)을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 부분적으로, 재구성 시에 최소량의 대형 응집체를 갖는 동결건조된 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 대형 응집체는 약 0.5 μm 초과, 약 1 μm 초과, 또는 약 10 μm 초과의 크기를 가질 수 있고, 재구성 용액 중에서 바람직하지 않을 수 있다. 응집체 크기는 미국 약전 32 <788> (본원에 참고로 포함됨)에 제시된 것들을 비롯한 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다. USP 32 <788>에 요약된 시험은 광 차폐 입자 카운트 시험, 현미경 입자 카운트 시험, 레이저 회절 및 단일 입자 광학 감지를 포함한다. 한 실시양태에서, 주어진 샘플 중의 입자 크기는 레이저 회절 및/또는 단일 입자 광학 감지를 사용하여 측정된다.
광 차폐 입자 카운트 시험에 의한 USP 32 <788>은 현탁액 중에서 입자 크기를 샘플링하기 위한 가이드라인을 제시한다. 100 mL 이하의 용액에 대해, 존재하는 입자의 평균 수가 용기당 ≥10 μm인 입자 6000개 및 용기당 ≥25 μm인 입자 600개를 초과하지 않는 경우에, 제제는 시험에 따라 컴파일링한다.
USP 32 <788>에 요약된 바와 같이, 현미경 입자 계수 시험은 접안 마이크로미터를 갖는 100 ± 10x 배율로 조정된 양안 현미경을 사용하여 입자 양을 결정하기 위한 가이드라인을 제시한다. 접안 마이크로미터는 사분면으로 나누어지는 원으로 이루어진 원형 직경 계수선이며, 이는 100x 배율에서 보는 경우에 10 μm 및 25 μm를 나타내는 흑색 기준원을 갖는다. 선형 눈금은 계수선 아래에 제공된다. 10 μm 및 25 μm와 관련된 입자의 수는 시각적으로 집계된다. 100 mL 이하의 용액에 대해, 존재하는 입자의 평균 수가 용기당 ≥10 μm인 입자 3000개 및 용기당 ≥25 μm인 입자 300개를 초과하지 않는 경우에, 제제는 시험에 따라 컴파일링한다.
일부 실시양태에서, 재구성 시에, 개시된 조성물의 10 mL 수성 샘플은 ml당 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자; 및/또는 ml당 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 60개 미만의 입자를 포함한다.
동적 광 산란 (DLS)은 입자 크기를 측정하는데 사용될 수 있지만, 이는 브라운 운동에 의존하므로 기술이 보다 큰 입자 중 일부를 검출하지 못할 수 있다. 레이저 회절은 입자 및 현탁액 매질 사이의 굴절률에서의 차이에 의존적이다. 기술은 마이크로미터 미만 내지 밀리미터 범위의 입자를 검출할 수 있다. 상대적으로 적은 (예를 들어, 약 1-5 중량%) 양의 보다 큰 입자는 나노입자 현탁액 중에서 결정될 수 있다. 단일 입자 광학 감지 (SPOS)는 약 0.5 μm의 개별 입자를 카운팅하기 위해 묽은 현탁액의 광 차폐를 사용한다. 측정된 샘플의 입자 농도를 공지함으로써, 응집체의 중량 백분율 또는 응집체 농도 (입자/mL)가 계산될 수 있다.
응집체의 형성은 입자 표면의 탈수로 인해 동결건조 동안 발생할 수 있다. 이 탈수는 동결건조 전에 현탁액 중에 동결건조보호제, 예컨대 디사카라이드를 사용함으로써 회피될 수 있다. 적합한 디사카라이드는 수크로스, 락툴로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 또는 셀로비오스 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 다른 고려되는 디사카라이드는 코지비오스, 니게로스, 이소말토스, β,β-트레할로스, α,β-트레할로스, 소포로스, 라미나리비오스, 겐티오비오스, 투라노스, 말툴로스, 팔라티노스, 겐티오비울로스, 만노비아스, 멜리비오스, 멜리비울로스, 루티노스, 루티눌로스 및 크실로비오스를 포함한다. 재구성은 출발 현탁액과 비교 시에 동등한 DLS 크기 분포를 보여준다. 그러나, 레이저 회절은 일부 재구성 용액 중에서 >10 μm 크기의 입자를 검출할 수 있다. 또한, SPOS는 또한 FDA 가이드라인의 농도 초과의 농도에서 >10 μm 크기의 입자를 검출할 수 있다 (>10 μm 입자에 대해 104-105개 입자/mL).
일부 실시양태에서, 하나 이상의 이온성 할라이드 염은 당, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 또는 그의 혼합물에 추가의 동결건조보호제로서 사용될 수 있다. 당은 디사카라이드, 모노사카라이드, 트리사카라이드 및/또는 폴리사카라이드를 포함할 수 있고, 다른 부형제, 예를 들어 글리세롤 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 임의로, 시클로덱스트린은 추가의 동결건조보호제로서 포함될 수 있다. 시클로덱스트린은 이온성 할라이드 염 대신에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 시클로덱스트린은 이온성 할라이드 염에 추가로 첨가될 수 있다.
적합한 이온성 할라이드 염은 염화나트륨, 염화칼슘, 염화아연, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 추가의 적한한 이온성 할라이드 염은 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화암모늄, 브로민화나트륨, 브로민화칼슘, 브로민화아연, 브로민화칼륨, 브로민화마그네슘, 브로민화암모늄, 아이오딘화나트륨, 아이오딘화칼슘, 아이오딘화아연, 아이오딘화칼륨, 아이오딘화마그네슘 또는 아이오딘화암모늄, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 약 1 내지 약 15 중량 퍼센트 수크로스는 이온성 할라이드 염과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 동결건조된 제약 조성물은 약 10 내지 약 100 mM 염화나트륨을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 동결건조된 제약 조성물은 약 100 내지 약 500 mM의 2가 이온성 클로라이드 염, 예컨대 염화칼슘 또는 염화아연을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 동결건조시키려는 현탁액은 시클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 약 25 중량 퍼센트의 시클로덱스트린이 사용될 수 있다.
적합한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 조성물에서의 사용에 고려되는 예시적인 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸 에틸-β-시클로덱스트린, 디에틸-β-시클로덱스트린, 트리-O-알킬--β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린 및 말토실-β-시클로덱스트린을 포함한다. 한 실시양태에서, 약 1 내지 약 25 중량 퍼센트 트레할로스 (예를 들어 약 10 중량% 내지 약 15 중량%, 예를 들어 5 내지 약 20 중량%)는 시클로덱스트린과 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 동결건조된 제약 조성물은 약 1 내지 약 25 중량 퍼센트 β-시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 예시적인 조성물은 PLA-PEG, 활성제/치료제, 약 4 중량% 내지 약 6 중량% (예를 들어 약 5 중량%) 수크로스, 및 약 8 내지 약 12 중량 퍼센트 (예를 들어 약 10 중량%) HPbCD를 포함하는 나노입자를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 개시된 나노입자를 포함하는 동결건조된 제약 조성물이 제공되며, 여기서 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 약 50 mg/mL의 나노입자 농도에서 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시에, 비경구 투여에 적합한 재구성된 조성물은 6000개 미만, 예컨대 3000개 미만의 10 마이크로미터 이상의 마이크로입자; 및/또는 600개 미만, 예컨대 300개 미만의 25 마이크로미터 이상의 마이크로입자를 포함한다.
마이크로입자의 수는 광 차폐 입자 카운트 시험에 의한 USP 32 <788>, 현미경 입자 카운트 시험에 의한 USP 32 <788>, 레이저 회절 및 단일 입자 광학 감지와 같은 수단에 의해 결정될 수 있다.
한 측면에서, 재구성 시에 비경구 사용에 적합한 제약 조성물은 소수성 중합체 절편 및 친수성 중합체 절편을 갖는 공중합체; 활성제; 당; 및 시클로덱스트린을 각각 포함하는 다수의 치료 입자를 포함하여 제공된다.
예를 들어, 공중합체는 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체일 수 있다. 재구성 시에, 100 mL 수성 샘플은 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 6000개 미만의 입자; 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자를 포함할 수 있다.
디사카라이드 및 이온성 할라이드 염을 첨가하는 단계는 약 5 내지 약 15 중량 퍼센트 수크로스 또는 약 5 내지 약 20 중량 퍼센트 트레할로스 (예를 들어, 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트 트레할로스), 및 약 10 내지 약 500 mM 이온성 할라이드 염을 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 이온성 할라이드 염은 염화나트륨, 염화칼슘 및 염화아연, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 약 1 내지 약 25 중량 퍼센트 시클로덱스트린이 또한 첨가된다.
또 다른 실시양태에서, 디사카라이드 및 시클로덱스트린을 첨가하는 단계는 약 5 내지 약 15 중량 퍼센트 수크로스 또는 약 5 내지 약 20 중량 퍼센트 트레할로스 (예를 들어, 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트 트레할로스), 및 약 1 내지 약 25 중량 퍼센트 시클로덱스트린을 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 약 10 내지 약 15 중량 퍼센트 시클로덱스트린이 첨가된다. 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 제약 나노입자 조성물에서 입자의 실질적 응집을 방지하는 방법은 동결건조된 제제에 당 및 염을 첨가하여 재구성 시에 나노입자의 응집을 방지하는 것을 포함하여 제공된다. 한 실시양태에서, 시클로덱스트린이 또한 동결건조된 제제에 첨가된다. 또 다른 측면에서, 제약 나노입자 조성물에서 입자의 실질적 응집을 방지하는 방법은 동결건조된 제제에 당 및 시클로덱스트린을 첨가하여 재구성 시에 나노입자의 응집을 방지하는 것을 포함하여 제공된다.
고려되는 동결건조된 조성물은 약 40 mg/mL 초과의 치료 입자 농도를 가질 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제제는 10 mL 용량에서 10 마이크로미터 초과의 크기를 갖는 약 600개 미만의 입자를 가질 수 있다. 동결건조는 약 -40℃ 초과, 또는 예를 들어 약 -30℃ 미만의 온도에서 조성물을 동결시켜 동결된 조성물을 형성하고; 동결된 조성물을 건조시켜 동결건조된 조성물을 형성하는 것을 포함한다. 건조 단계는 약 50 mTorr에서 약 -25 내지 약 -34℃, 또는 약 -30 내지 약 -34℃의 온도에서 수행할 수 있다.
치료 방법
일부 실시양태에서, 표적화된 나노입자는 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 치료, 완화, 개선, 경감, 이의 발병을 지연, 이의 진행을 억제, 이의 중증도를 감소 및/또는 이의 발생률의 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 나노입자는 고형 종양, 예를 들어 암 및/또는 암 세포를 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 표적화된 나노입자는 임의의 암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 PSMA는 전립선 또는 비-전립선 고형 종양의 신생혈관계를 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 표면 상에 또는 종양 신생혈관계에서 발현된다. PSMA-관련 적응증의 예는 전립선암, 유방암, 비소세포 폐암, 결장직장 암종 및 교모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "암"은 전-악성 뿐만 아니라 악성 암을 포함한다. 암은 혈액 (예를 들어, 만성 골수 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병, 외투 세포 림프종), 전립선암, 위암, 결장직장암, 피부암, 예를 들어, 흑색종 또는 기저 세포 암종, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암, 두경부암, 기관지암, 췌장암, 방광암, 뇌암 또는 중추 신경계암, 말초 신경계암, 식도암, 구강암 또는 인두암, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 고환암, 담도암, 소장암 또는 충수암, 위장 기질 종양, 타액선암, 갑상선암, 부신암, 골육종, 연골육종, 혈액 조직의 암 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "암 세포"는 종양 형태로 있거나 (즉, 고형 종양), 대상체 내에 단독으로 존재하거나 (예를 들어, 백혈병 세포), 또는 암으로부터 유래된 세포주일 수 있다.
암은 다양한 신체 증상과 연관될 수 있다. 암의 증상은 일반적으로 종양의 유형 및 위치에 따라 좌우된다. 예를 들어, 폐암은 기침, 숨가쁨 및 흉통의 원인이 될 수 있는 반면, 결장암은 종종 설사, 변비 및 혈변의 원인이 된다. 그러나, 몇 가지 예를 제공하자면, 하기 증상이 자주 다수의 암과 일반적으로 연관이 있다: 열, 오한, 야간 발한, 기침, 호흡곤란, 체중 감소, 식욕 상실, 식욕부진, 오심, 구토, 설사, 빈혈, 황달, 간비대, 객혈, 피로, 권태감, 인지 기능장애, 우울증, 호르몬 장애, 호중구감소증, 통증, 비-치유성 상처, 림프절 비대, 말초 신경병증 및 성 기능장애.
한 측면에서, 암 (예를 들어, 백혈병)의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암의 치료는 치료 유효량의 본 발명의 표적화된 입자를, 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 바와 같은 그러한 양 및 그러한 시간 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 표적화된 입자의 "치료 유효량"은 암의 하나 이상의 증상 또는 특징을 치료, 완화, 개선, 경감, 이의 발병을 지연, 이의 진행을 억제, 이의 중증도를 감소 및/또는 이의 발생률의 감소시키는데 유효한 양이다.
한 측면에서, 암 (예를 들어, 백혈병)을 앓는 대상체에게 본 발명의 조성물을 투여하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 입자는 목적하는 결과 (즉, 암의 치료)를 달성하는데 필요한 바와 같은 그러한 양 및 그러한 시간 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 표적화된 입자의 "치료 유효량"은 암의 하나 이상의 증상 또는 특징을 치료, 완화, 개선, 경감, 이의 발병을 지연, 이의 진행을 억제, 이의 중증도를 감소 및/또는 이의 발생률의 감소시키는데 유효한 양이다.
본 발명의 치료 프로토콜은 본 발명의 표적화된 입자의 치료 유효량을 건강한 개체 (즉, 암의 어떠한 증상도 나타내지 않고/않거나 암으로 진단된 적이 없는 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 건강한 개체는 암의 발생 및/또는 암의 증상의 발병 전에 본 발명의 표적화된 입자로 "면역화"시킬 수 있고; 위험에 놓인 개체 (예를 들어, 암 가족력을 갖는 환자; 암의 발생과 연관된 하나 이상의 유전자 돌연변이를 보유하는 환자; 암의 발생과 연관된 유전자 다형성을 갖고 있는 환자; 암의 발생과 연관된 바이러스에 의해 감염된 환자; 암의 발생과 연관된 습관 및/또는 생활방식을 갖는 환자 등)는 암 증상의 발병과 실질적으로 동시에 치료될 수 있다 (예를 들어, 48시간 이내, 24시간 이내 또는 12시간 이내). 물론, 암을 갖는 것으로 공지된 개체는 본 발명의 치료를 언제든지 수용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 개시된 나노입자는 암 세포, 예를 들어 전립선암 세포의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "암 세포의 성장을 억제하다" 또는 "암 세포의 성장을 억제하는"은 암 세포 증식 및/또는 이동의 속도를 저속화하거나, 암 세포 증식 및/또는 이동을 저지시키거나, 또는 암 세포를 사멸시켜, 암 세포 성장 속도가, 치료되지 않은 대조 암 세포의 관찰 또는 예측된 성장 속도와 비교하여 감소되도록 하는 것을 지칭한다. 용어 "성장을 억제하다"는 암 세포 또는 종양의 크기에서의 감소 또는 이의 소멸 뿐만 아니라 그의 전이 가능성에서의 감소를 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 세포 수준에서의 억제는 환자에서 암의 크기를 감소시키거나, 암의 성장을 제지하거나, 암의 침습을 감소시키거나, 또는 암의 전이를 예방 또는 억제할 수 있다. 통상의 기술자는 각종 적합한 지표에 의해, 암 세포 성장이 억제되는지를 용이하게 결정할 수 있다.
암 세포 성장의 억제는, 예를 들어 암 세포를 세포 주기의 특정한 기에서 저지시킴으로써, 예를 들어 세포 주기의 G2/M 기에서 저지시킴으로써 입증될 수 있다. 암 세포 성장의 억제는 또한 암 세포 또는 종양 크기의 직접적 또는 간접적 측정에 의해 입증될 수 있다. 인간 암 환자에서, 이러한 측정이 일반적으로, 널리 공지된 영상화 방법, 예를 들어 자기 공명 영상화, 컴퓨터 축상 단층촬영 및 X선을 사용하여 이루어진다. 암 세포 성장은 또한, 예컨대 순환성 암배아성 항원, 전립선 특이적 항원 또는 암 세포 성장과 상관관계가 있는 다른 암-특이적 항원의 수준을 결정함으로써 간접적으로 결정할 수 있다. 암 성장의 억제는 또한 일반적으로, 대상체의 연장된 생존 및/또는 증가된 건강 및 웰빙과 상관관계가 있다.
또한, 치료제를 포함하는 본원에 개시된 나노입자를 환자에게 투여하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자에게 투여하는 경우에 이러한 나노입자는 작용제 단독의 투여 (즉, 개시된 나노입자로서의 투여가 아님)와 비교 시에, 분포 부피를 실질적으로 감소시키고/거나 유리 Cmax를 실질적으로 감소시킨다.
2012년 6월 26일에 특허허여된 미국 특허 번호 8,206,747 (명칭: "약물 부하된 중합체성 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법")은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
실시예
지금까지 일반적으로 기재된 본 발명은 이것이 하기의 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 것이며, 이들은 단순히 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 예시할 목적으로 포함되는 것이고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: 예시적인 나노입자 제조 - 에멀젼 방법 1
유기 상의 제조. 20 mL 유리 바이알에 폴리(락트산)-폴리(에틸렌 글리콜) 이블록 공중합체 (PLA-PEG) (950 mg) 및 벤질 알콜 (9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 와류시켜 중합체-BA 유기 상을 얻었다. 나노입자의 제제화 전에, 50 mg의 약물을 와류에 의해 유기 상에 용해시켰다.
수성 상의 제조. 1L 병에 콜산나트륨 (SC) (4.75 g) 및 DI수 (955.25 g)를 첨가하였다. 혼합물을 교반 플레이트 상에서 용해될 때까지 교반하였다. 콜산나트륨/물에 벤질 알콜 (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 교반 플레이트 상에서 용해될 때까지 교반하였다.
에멀젼의 형성. 수성 상 대 유기 상의 비는 5:1이다. 유기 상을 수성 상에 붓고, 혼합물을 수동 균질화기를 사용하여 실온에서 10초 동안 균질화시켜 조대 에멀젼을 형성하였다. 조대 에멀젼을 2회 개별 통과를 위해 게이지 상에서 46 psi의 압력 설정을 갖는 고압 균질화기 (110S)를 통해 공급하여 나노에멀젼 (미세 에멀젼)를 형성하였다. (주: 제1 통과 후, 5% SC를 나노에멀젼 내로 도핑하여 최종 0.5% SC를 달성함).
나노입자의 형성. 나노에멀젼을 교반 플레이트 상에서 교반하면서 5℃ 미만에서 켄칭물 (D.I.수) 내로 부어 켄칭된 상을 형성하였다. 켄칭물 대 에멀젼의 비는 10:1이다. 켄칭된 상에 물 중 트윈 80 (35% (w/w))을 100:1 트윈 80 대 약물의 비로 첨가하였다.
접선 흐름 여과 (TFF)를 통한 나노입자의 농축. 켄칭된 상을 300 kDa 폴(Pall) 카세트 (2개 막)와 함께 TFF를 사용하여 농축시켜 ~200 mL의 나노입자 농축물을 형성하였다. 나노입자 농축물을 ~20 정용부피 (4 L)의 차가운 DI수로 정용여과하였다. 정용여과된 나노입자 농축물의 부피를 최소 부피로 감소시켰다. 냉수 (100 mL)를 용기에 첨가하고, 막을 통해 펌핑하여 헹구고 슬러리를 형성하였다. 슬러리 (~100 mL)를 유리 바이알에 수집하였다.
비여과된 최종 슬러리의 고형물 농도의 결정. 중량산정된 20 mL 섬광 바이알에 최종 부피의 슬러리를 첨가하고, 이를 동결건조기/오븐 상에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 슬러리의 부피 중 나노입자의 중량을 결정하였다. 최종 슬러리에 진한 수크로스 (0.666 g/g)를 첨가하여 10% 수크로스를 수득하였다.
0.45 μm 여과된 최종 슬러리의 고형물 농도의 결정. 최종 슬러리 샘플의 일부를 0.45μm 시린지 필터로 여과한 후에, 수크로스를 첨가하였다. 중량산정된 20 mL 섬광 바이알에 여과된 샘플의 부피를 첨가하하고, 이를 동결건조기/오븐을 사용하여 진공 하에 건조시켰다. 수크로스를 함유한 비여과된 최종 슬러리의 잔류 샘플을 동결시켰다.
실시예 2: 예시적인 나노입자 제조 - 에멀젼 방법 2
유기 상의 제조. 제1 20 mL 유리 바이알에 폴리(락트산)-폴리(에틸렌 글리콜) 이블록 공중합체 (PLA-PEG) (700 mg) 및 에틸 아세테이트 (16.22 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 와류시켜 중합체-EA 용액을 수득하였다. 제2 20 mL 유리 바이알에 다사티닙 300 mg 및 벤질 알콜 (BA) 중 새로 제조된 3% 트리플루오로아세트산 (TFA) 약 5 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 와류시켜 약물-산-BA 용액을 수득하였다. 나노입자의 제제화 이전에, 중합체-EA 용액을 약물-산-BA 용액에 첨가하고, 혼합물을 와류시켜 유기 상을 형성하였다.
수성 상의 제조. 1L 병에 콜산나트륨 (SC) (5 g) 및 DI수 (955 g)를 첨가하였다. 혼합물을 교반 플레이트 상에서 용해될 때까지 교반하였다. 콜산나트륨/물에 벤질 알콜 (40 g)을 첨가하고, 혼합물을 교반 플레이트 상에서 용해될 때까지 교반하였다.
에멀젼의 형성. 수성 상 대 유기 상의 비는 5:1이다. 유기 상을 수성 상에 붓고, 혼합물을 수동 균질화기를 사용하여 실온에서 10초 동안 균질화하여 조대 에멀젼을 형성하였다. 조대 에멀젼을 1회 통과를 위해 게이지 상에서 45 psi의 압력 설정을 갖는 고압 균질화기 (110S)를 통해 공급하여 나노에멀젼 (미세 에멀젼)을 형성하였다.
나노입자의 형성. 나노에멀젼을 교반 플레이트 상에서 교반하면서 5℃ 미만에서 켄칭물 (D.I.수)에 부어 켄칭된 상을 형성하였다. 켄칭물 대 에멀젼의 비는 10:1이다. 켄칭된 상에 물 중 트윈 80 (35% (w/w))을 100:1 트윈 80 대 약물의 비로 첨가하였다.
접선 흐름 여과 (TFF)을 통한 나노입자의 농축. 켄칭된 상을 300 kDa 폴 카세트 (2개 막)와 함께 TFF를 사용하여 농축시켜 ~200 mL의 나노입자 농축물을 형성하였다. 나노입자 농축물을 ~20 정용부피 (4 L)의 차가운 DI수로 정용여과하였다. 정용여과된 나노입자 농축물의 부피를 최소 부피로 감소시켰다. 냉수 (100 mL)를 용기에 첨가하고, 막을 통해 펌핑하여 헹구고 슬러리를 형성하였다. 슬러리 (~100 mL)를 유리 바이알에 수집하였다.
비여과된 최종 슬러리의 고형물 농도의 결정. 중량산정된 20 mL 섬광 바이알에 최종 부피의 슬러리를 첨가하고, 이를 동결건조기/오븐 상에서 진공 하에 건조시켰다. 건조된 슬러리의 부피 중 나노입자의 중량을 결정하였다. 최종 슬러리에 진한 수크로스 (0.666 g/g)를 첨가하여 10% 수크로스를 수득하였다.
0.45 μm 여과된 최종 슬러리의의 고형물 농도의 결정. 최종 슬러리 샘플의 일부를 0.45μm 시린지 필터로 여과한 후에, 수크로스를 첨가하였다. 중량산정된 20 mL 섬광 바이알에 여과된 샘플의 부피를 첨가하고, 이를 동결건조기/오븐을 사용하여 진공 하에 건조시켰다. 수크로스를 함유한 비여과된 최종 슬러리의 잔류 샘플을 동결시켰다.
실시예 3: 제제
6가지 다사티닙 제제를 산 도핑의 존재 또는 부재 하에 제조하였다. 이론적 부하 및 고형물 농도는 표 1에 열거된다:
<표 1> 제제
Figure pct00011
산 도핑의 부재 하에, 5% 이론적 약물 부하 및 10% 고형물은 BA 중 낮은 약물 용해도 (9.45 mg/mL)로 인한 것이다. 산 도핑의 존재 하에, 유기 상 (TFA 또는 올레산을 함유하는 BA) 중 약물 용해도는, 표 2에 나타낸 바와 같이, 보다 높은 약물 부하가 사용될수록 보다 더 높아진다. 산-도핑된 제제의 모든 고형물 백분율은 키나제 억제제의 산 도핑된 제제를 모의실험하기 위해 4.7%에서 유지하였다. 또한, 산-BA 혼합물이 약물 용매로서 사용되는 경우에, 중합체-EA를 약물-BA 용액에 제제화 바로 직전에 첨가함으로써 20/80 BA/EA 혼합물을 최종 유기 용매 80% (중량)로서 사용하였다.
<표 2> 산 도핑의 존재 또는 부재 하의 선택된 용매 중의 다사티닙 용해도.
Figure pct00012
특성화 데이터는 표 3으로 작성하였다. 제제의 입자 크기는 약 100-150 nm의 범위 내에 있었다. 4개의 로트는 110±10 nm의 입자 크기를 가졌고, 2개의 로트는 약간 더 큰 크기, 각각 137.2 nm 및 143.1 nm을 제공하였다.
산 도핑의 부재 하의 2개의 16/5 로트 (1 & 2) 및 1개의 47/5 로트 (3)는 <1%의 약물 부하를 제공하였다. BA 중 1% TFA 또는 6% 올레산 (4 & 6)을 사용하는 것은 또한 <1%의 약물 부하를 제공하였다. 다사티닙은 3% TFA 중에서 가장 높은 용해도를 가졌으며, 이는 30%의 훨씬 더 높은 이론적 약물 부하 (5)를 가능하게 하였다. 약물 부하는 3% TFA의 경우에 2.54%로 개선되었다.
<표 3> 제제 특성화.
Figure pct00013
시험관내 데이터는 도 4 및 표 3에 나타내었다. 3개의 산-부재 로트 및 1개의 올레산 로트는 약 10%의 약물의 유사한 버스트 방출을 제공하였다. 2개의 산-부재 16/5 로트에 의한 약물의 방출은 약 60%의 약물의 4시간 방출을 갖는 가장 빠른 것이었다. 올레산 로트 및 산-부재 47/5 로트는 약 50%의 4시간 방출을 나타내었다.
1% TFA 로트 (4)는 약 25.44%의 방출된 약물을 갖는 가장 높은 버스트 방출을 나타내었다. 로트 (4)로부터의 약물의 방출은 59.22%의 약물의 4시간 방출을 갖는 산-부재 16/5 로트만큼 거의 빠르게 발생하였다.
모든 제제 중에서도, 3% TFA 로트 (5)는 가장 낮은 버스트, 3.4%를 제공하였다. 또한, 상기 방출은 17.06%의 약물의 4시간 방출을 갖는 2개의 산-부재 16/5 로트와 비교 시에 상당히 더 느렸다.
표 4에서, 24시간 및 48시간의 방출 데이터는 이들 2개 시점에 회수된 약물이 유의한 분해를 나타내기 때문에 밑줄을 표시하였다 (데이터는 표의 하단에 약물 회수 섹션에 나타냄). 37℃에서의 4시간 인큐베이션 후에, 다사티닙의 분해가 관찰되었다.
<표 4> 결과 및 시험관내 실험 동안의 약물 회수.
Figure pct00014
상기 제제는, 키나제 억제제 제제에 대해 관찰된 바와 같이, 약물 부하의 개선 및 약물 방출의 저속화 둘 다에 있어서 BA에 대한 3% TFA 첨가의 능력을 입증하였다.
등가물
통상의 기술자는 단지 통상의 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.
참조에 의한 포함
본원에 인용된 모든 특허, 공개 특허 출원, 웹사이트 및 다른 인용된 참고문헌은 그의 전체 내용이 본원에 명백하게 참조로 포함된다.

Claims (112)

  1. 치료제, 제1 중합체 및 유기 산을 유기 용매와 합하여 약 1 내지 약 50% 고형물을 갖는 제1 유기 상을 형성하고;
    제1 유기 상을 제1 수용액과 합하여 다수의 치료 나노입자를 형성하고;
    치료 나노입자를 여과에 의해 회수하는 것
    을 포함하는, 다수의 치료 나노입자를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 2.0 미만의 pKa를 갖는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 1 미만의 pKa를 갖는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 0 미만의 pKa를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 약 50℃ 내지 약 110℃의 비점을 갖는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 약 -30℃ 내지 약 0℃의 융점을 갖는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 약 0.2 내지 약 35 중량 퍼센트의 치료제를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 치료제를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 제1 방법이며, 치료 나노입자가 제2 방법에 의해 제조된 치료 나노입자와 비교 시에 적어도 약 2배 더 높은 치료제 부하를 갖고, 여기서 제2 방법이 유기 산을 포함하지 않는 것을 제외하고는 제2 방법이 제1 방법과 동일한 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 치료 나노입자가 적어도 약 5배 더 높은 치료제 부하를 갖는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 치료 나노입자가 적어도 약 10배 더 높은 치료제 부하를 갖는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 치료제, 유기 용매 및 유기 산으로 이루어진 제1 용액 중에서, 치료제 및 유기 용매로 이루어진 제2 용액과 비교 시에 적어도 5배 더 높은 용해도를 갖는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 치료제, 유기 용매 및 유기 산으로 이루어진 제1 용액 중에서, 치료제 및 유기 용매로 이루어진 제2 용액과 비교 시에 약 2 내지 약 20배 더 높은 용해도를 갖는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 유기 산의 농도가 적어도 약 1 중량 퍼센트인 방법.
  16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 유기 산의 농도가 적어도 약 2 중량 퍼센트인 방법.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 유기 산의 농도가 적어도 약 3 중량 퍼센트인 방법.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 유기 산의 농도가 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 할로겐화 카르복실산인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 할로겐화 카르복실산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 5% 미만의 치료제를 실질적으로 즉시 방출하는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 0.01 내지 약 25%의 치료제를 약 1시간에 걸쳐 방출하는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 10 내지 약 45%의 치료제를 약 4시간에 걸쳐 방출하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 약 60 nm 내지 약 150 nm의 직경을 갖는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 약 80 nm 내지 약 150 nm의 직경을 갖는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 나노입자가 약 90 nm 내지 약 140 nm의 직경을 갖는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하는 것이, 제1 유기 상을 제1 수용액과 합하는 것으로부터 형성된 제2 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 약물 가용화제를 켄칭된 상에 첨가하여 비캡슐화된 치료제의 가용화된 상을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 상을 유화시키는 것이
    제2 상을 유화시켜 조대 에멀젼을 형성하고,
    조대 에멀젼을 유화시켜 미세 에멀젼 상을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴, 아세트산, 트윈(Tween) 80 및 스팬(Span) 80, 및 그의 2종 이상의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 콜산나트륨, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 또는 그의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시약을 포함하는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 상을 유화시키는 것이 회전자 고정자 균질화기, 프로브 소니케이터, 교반 막대 또는 고압 균질화기를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  34. 제30항 또는 제33항에 있어서, 조대 에멀젼을 유화시키는 것이 고압 균질화기를 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 일차 에멀젼을 유화시키는 것이 균질화기를 통한 약 2 내지 약 3회 통과를 포함하는 것인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 균질화기 공급 압력이 상호작용 챔버당 약 2000 내지 약 8000 psi인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 균질화기가 다수의 상호작용 챔버를 포함하는 것인 방법.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭이 약 5℃ 이하의 온도에서 적어도 부분적으로 수행되는 것인 방법.
  39. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭이 약 0℃ 내지 약 5℃에서 수행되는 것인 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭물:에멀젼 비가 약 2:1 내지 약 40:1인 방법.
  41. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭물:에멀젼 비가 약 5:1 내지 약 15:1인 방법.
  42. 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 가용화제가 트윈 80, 트윈 20, 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트란, 소듐 도데실 술페이트 및 콜산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 가용화제가 디에틸니트로사민, 아세트산나트륨, 우레아, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글리코푸롤, 폴리(에틸렌)글리콜, 브리스(폴리옥시에틸렌글리콜)도데실 에테르, 벤조산나트륨 및 살리실산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 가용화제 대 치료제의 비가 약 200:1 내지 약 10:1인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 여과가 접선 흐름 여과를 포함하는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 여과가 약 0℃ 내지 5℃의 제1 온도에서 여과하는 것을 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 30℃의 제2 온도에서 여과하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 여과가 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 30 정용부피를 가공하고 약 20℃ 내지 약 30℃에서 적어도 1 정용부피를 가공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 여과가 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 30 정용부피를 가공하고 약 20℃ 내지 약 30℃에서 약 1 내지 약 15 정용부피를 가공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 여과가 다양한 별개의 온도에서 다양한 정용부피를 가공하는 것을 포함하는 것인 방법.
  51. 제29항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화된 상을 여과 전에 정제하여 유기 용매, 비캡슐화된 치료제 및/또는 약물 가용화제를 실질적으로 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 여과가 멸균 여과를 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 멸균 여과가 여과 트레인을 제어된 속도로 사용하여 치료 나노입자를 여과하는 것을 포함하는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 여과 트레인이 심층 필터 및 멸균 필터를 포함하는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 중합체가 이블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체인 방법.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 중합체가 이블록 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 중합체를 유기 용매와 합하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 중합체는 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 중합체를 유기 용매와 합하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 중합체는 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체인 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 표적화 리간드가 폴리(에틸렌)글리콜과 공유 결합된 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 2종 이상의 유기 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 유기 산이 2종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 유기 산이 3종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 유기 산이 4종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 유기 산이 5종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  65. 치료제, 제1 중합체 및 유기 산을 유기 용매와 합하여 약 1 내지 약 50% 고형물을 갖는 제1 유기 상을 형성하고;
    제1 유기 상을 제1 수용액과 합하여 제2 상을 형성하고;
    제2 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고;
    에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고;
    가용화된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것
    을 포함하는, 다수의 치료 나노입자를 제조하는 방법.
  66. 제1 중합체, 치료제 및 유기 산을 포함하는 제1 유기 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고;
    에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고;
    켄칭된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것
    에 의해 제조된 치료 나노입자.
  67. 제66항에 있어서, 유기 산이 할로겐화 카르복실산인 치료 나노입자.
  68. 제67항에 있어서, 할로겐화 카르복실산이 트리플루오로아세트산인 치료 나노입자.
  69. 약 0.2 내지 약 35 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제; 및
    약 50 내지 약 99.8 중량 퍼센트의 이블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 이블록 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체
    를 포함하는 치료 나노입자이며, 여기서 치료 나노입자는 약 10 내지 약 30 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 것인 치료 나노입자.
  70. 제69항에 있어서, 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기 산을 추가로 포함하는 치료 나노입자.
  71. 제70항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 -1 내지 약 2의 pKa를 갖는 것인 치료 나노입자.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 유기 산이 트리플루오로아세트산인 치료 나노입자.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 유체역학적 직경이 약 60 내지 약 150 nm인 치료 나노입자.
  74. 제69항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 유체역학적 직경이 약 90 내지 약 140 nm인 치료 나노입자.
  75. 제69항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 포함하는 치료 나노입자.
  76. 제69항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 내지 약 5 중량 퍼센트의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 포함하는 치료 나노입자.
  77. 제69항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 적어도 1분 동안 실질적으로 보유하는 치료 나노입자.
  78. 제69항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 5% 미만의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 실질적으로 즉시 방출하는 치료 나노입자.
  79. 제69항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 0.01 내지 약 25%의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 약 1시간에 걸쳐 방출하는 치료 나노입자.
  80. 제69항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 포스페이트 완충제 용액 중에 위치하는 경우에 약 10 내지 약 45%의 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제를 약 4시간에 걸쳐 방출하는 치료 나노입자.
  81. 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제가 다사티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 치료 나노입자.
  82. 제69항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제가 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 바페티닙 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 치료 나노입자.
  83. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 약 0.6 내지 약 0.95의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 갖는 것인 치료 나노입자.
  84. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 약 0.6 내지 약 0.8의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 갖는 것인 치료 나노입자.
  85. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 약 0.75 내지 약 0.85의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 갖는 것인 치료 나노입자.
  86. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 약 0.7 내지 약 0.9의 폴리(락트)산 수 평균 분자량 분율을 갖는 것인 치료 나노입자.
  87. 제69항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료 나노입자.
  88. 제69항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료 나노입자.
  89. 제69항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 약 15 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료 나노입자.
  90. 제69항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 내지 약 30 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료 나노입자.
  91. 제69항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 30 중량 퍼센트의, 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 추가로 포함하는 치료 나노입자.
  92. 제69항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 30 중량 퍼센트의, 표적화 리간드로 관능화된 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 추가로 포함하는 치료 나노입자.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 표적화 리간드가 폴리(에틸렌)글리콜에 공유 결합된 것인 치료 나노입자.
  94. 제69항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 2종 이상의 유기 산의 혼합물을 추가로 포함하는 치료 나노입자.
  95. 제94항에 있어서, 2종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 치료 나노입자.
  96. 제94항에 있어서, 3종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 치료 나노입자.
  97. 제94항에 있어서, 4종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 치료 나노입자.
  98. 제94항에 있어서, 5종의 유기 산의 혼합물을 포함하는 치료 나노입자.
  99. 약 0.5 내지 약 35 중량 퍼센트의 다사티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염;
    약 30 내지 약 99.5 중량 퍼센트의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; 및
    임의로, 약 0.0001 내지 약 0.5 중량 퍼센트의, 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기산
    을 포함하는 치료 나노입자이며, 여기서 치료 나노입자는 약 10 내지 약 25 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 것인 치료 나노입자.
  100. 제99항에 있어서, 유기 산이 트리플루오로아세트산인 치료 나노입자.
  101. 제1 중합체, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 및 25℃에서 약 3.5 미만의 pKa를 갖는 유기 산을 포함하는 제1 유기 상을 유화시켜 에멀젼 상을 형성하고;
    에멀젼 상을 켄칭하여 켄칭된 상을 형성하고;
    켄칭된 상을 여과하여 치료 나노입자를 회수하는 것
    에 의해 제조된 치료 나노입자.
  102. 제101항에 있어서, Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제가 다사티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염인 치료 나노입자.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 유기 산이 25℃에서 약 -1 내지 약 2의 pKa를 갖는 것인 치료 나노입자.
  104. 제101항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 산이 트리플루오로아세트산인 치료 나노입자.
  105. 제66항 내지 제104항 중 한 항의 다수의 치료 나노입자 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  106. 제105항에 있어서, 사카라이드를 추가로 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 시클로덱스트린을 추가로 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  108. 제106항에 있어서, 사카라이드가 수크로스 또는 트레할로스, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 디사카라이드인 제약상 허용되는 조성물.
  109. 제107항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약상 허용되는 조성물.
  110. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제66항 내지 제104항 중 어느 한 항의 치료 나노입자를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 암이 만성 골수 백혈병인 방법.
  112. 제110항에 있어서, 암이 만성 골수단핵구성 백혈병, 과다호산구증가증성 증후군, 신세포 암종, 간세포성 암종, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, 고형 종양, 위장 기질 종양 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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