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KR20150020683A - 다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정 - Google Patents

다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정 Download PDF

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KR20150020683A
KR20150020683A KR20157000673A KR20157000673A KR20150020683A KR 20150020683 A KR20150020683 A KR 20150020683A KR 20157000673 A KR20157000673 A KR 20157000673A KR 20157000673 A KR20157000673 A KR 20157000673A KR 20150020683 A KR20150020683 A KR 20150020683A
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gallate
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rti
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KR20157000673A
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티치아나 키오도
안드레아스 하프너
토비아스 힌터만
비테 살바도르
마틴 첼라기비츠
프리츠 블래터
베른트 시벤하르
마르쿠스 보쎈
Original Assignee
바스프 에스이
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Publication date
Application filed by 바스프 에스이 filed Critical 바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 다성분 결정질 시스템 (공-결정), 그의 용도뿐 아니라, 이를 수득하는 방법에 관한 것이다. 상기 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 다사티닙, 및 메틸-4-히드록시벤조에이트, 니코틴아미드, 에틸 갈레이트, 메틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 말톨, 바닐린, 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨로부터 선택된 제2 화합물을 포함한다.
<화학식 1>

Description

다사티닙 및 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 다성분 결정 {MULTICOMPONENT CRYSTALS COMPRISING DASATINIB AND SELECTED COCRYSTAL FORMERS}
BMS-354825로도 공지된 다사티닙은 WO 특허 공보 번호 00/62778 및 미국 특허 6,596,746에 개시되어 있다. 화학적으로 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드인 다사티닙은 하기 구조로 나타낸다:
<화학식 1>
Figure pct00001
다사티닙은 브리스톨-메이어 스큅(Bristol-Myers Squibb)이 제조하며 그리고 상표명 스프리셀(Sprycel)® 하에 시판되는 약물 (활성 성분으로서 다사티닙 1수화물 함유함)이다. 다사티닙은 이마티닙 치료 후의 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ALL)을 앓고 있는 환자에게의 사용에 대하여 승인된 경구 2중 BCR/ABL 및 Src 패밀리 티로신 키나제 억제제이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙), 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 바닐린 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는 다성분 결정질 시스템 (공-결정)에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure pct00002
다스티닙은 키랄 중심을 함유하지 않기 때문에 아키랄 화합물이다. 제2 화합물은 또한 공-결정 형성제로서 지칭된다.
본 발명의 문맥에서, 메틸-4-히드록시벤조에이트, 니코틴아미드, 에틸 갈레이트, 메틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 말톨 바닐린, (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 및 멘톨은 (제2 성분이 상온에서 액체인 용매화물과는 대조적으로) 상온에서 고체인 공-결정 형성제이다. 그래서, 본 발명의 다성분 결정질 시스템은 공-결정인 것으로 간주될 수 있다.
여기서, 용어 다성분 결정 또는 다성분 결정질 상 또는 결정질 조성물은 문헌 [Viertelhaus et. al., Cryst . Growth & Design, 2009, 9 (5), 2220-2228]에 정의된 바와 같이 용어 공-결정에 대한 동의어이다. 그러나, 본 발명의 공-결정은 다사티닙 대 공-결정 형성제의 가변 몰비로 존재할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 상온은 실온, 바람직하게는 20 내지 30℃, 가장 바람직하게는 20 내지 25℃이다.
바람직하게는, 본 발명의 문맥에서, 멘톨은 바람직하게는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 그의 거울상이성질체 (1S,2R,5S)-(+)-멘톨이다.
본 발명의 한 실시양태는 단일 결정질 상을 형성하는 다사티닙과 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 바닐린 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨의 다성분 결정질 시스템이다. 본 발명은 추가로 상기 시스템을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 상기 다성분 시스템 및/또는 결정질 상의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 다성분 시스템 및/또는 결정질 상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 질환을 치료하기 위한 상기 다성분 시스템 또는 결정질 상의 사용 방법에 관한 것이다.
다사티닙은 US7491725B2, US2006/0004067A1, US7973045B2 및 WO2010/067374에 기재되어 있으며 그리고 여기서 형태 N-6, T1H1-7, B 및 I로 지칭되는 1수화물, 4개의 무수 및 비용매화된 형태인 60개에 가까운 고체-상 형태로 존재하는 것으로 공지되어 있다. 게다가, 무정형 형태 및 52개의 용매화물은 WO2007/035874, US2006/0004067A, WO2009/053854A2, US8067423B, WO2010/062715 및 CN102030745로부터 공지되어 있다. 특히, 특허 출원 WO 2010/062715는 용매 이소소르비드 디메틸 에테르, N,N'-디메틸에틸렌 우레아 및 N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌 우레아를 포함한다. 이소소르비드 디메틸 에테르는 화장품 및 제약 제제에 사용된다.
프룩토스 및 락토스를 사용한 공-결정 (1:1 및 1:2 공-결정) 형성은 특허 출원 WO 2010/081443에 언급되어 있으나, 형성에 관하여서는 구체적인 정보가 제시되어 있지 않으며, 그들의 존재를 확인하는 어떠한 특징적인 데이타도 제시되어 있지 않다. 상기 공-결정을 재생하고자 하는 모든 시도는 실패하였다.
제약상 유용한 화합물의 신규한 결정 형태의 발견은 제약 생성물의 성능 프로파일을 개선시키는 기회를 제공한다. 이는 물질의 저장소를 확대시키며, 제제 과학자들은 개선된 특징을 갖는 약물의 신규한 투약 형태를 설계하는데 이용 가능하다. 다사티닙 등의 활성 제약 성분의 가장 중요한 특징 중 하나는 종종 수용해도에 의하여 결정되는 생체이용률이다.
다사티닙과 같은 화합물은 융점, X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 라만 스펙트럼 및 고체 상태 NMR 스펙트럼과 같은 뚜렷한 결정 구조 및 물리적 특징을 갖는 다양한 결정질 형태를 야기할 수 있다. 하나의 결정질 형태는 또다른 결정질 형태와는 상이한 열적 거동을 야기할 수 있다. 열적 거동은 다형태를 구분하는데 사용되는 결정질 형태 중의 용매의 함유량뿐 아니라, 모세관 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량계 (DSC) 등의 기법에 의하여 실험실내에서 측정될 수 있다.
다사티닙의 기존의 고체 형태는 여전히 물리적뿐 아니라 생물학적 특징의 개선에 대한 여지를 남기고 있는데, 이는 다사티닙 1수화물의 수용해도가 매우 불량하기 때문이다. 기타의 고체 형태, 특히 결정질 형태, N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드를 제공하고자 하는 수요가 존재한다. 또다른 목적은 제조, 배합, 안정성 및 생물학적 효능을 최적화하기 위한 물질을 제공하는 것이다.
한 이유는 잔류 용매가 본질적으로 없는 다사티닙을 포함하는 단일의 그리고 순수한 무수 결정질 형태를 생성하기 위한 상기 화합물의 매우 복잡한 다형태 랜드스케이프 및 이에 관련된 곤란성 때문이다.
발명의 개요:
본 발명은 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린을 포함하는 다사티닙의 신규한 다성분 결정질 시스템 (공-결정), 및 그에 따른 이들 공-결정을 함유하는 신규한 제약 제제를 제공한다. 본 발명은 추가로 그의 제조 방법을 제공하며, 질환을 치료하기 위한 상기 다성분 시스템 또는 결정질 상의 사용 방법을 구체화한다.
다사티닙, 및 메틸-4-히드록시벤조에이트, 니코틴아미드, 에틸 갈레이트, 메틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 에틸 말톨, 멘톨, (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린으로 이루어진 군으로부터 선택된 해당 공-결정 형성제의 몰비는 일반적으로 7:1 내지 1:1의 범위이다.
본 발명의 상세한 설명:
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙), 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸-말톨 또는 바닐린 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는 다성분 결정질 시스템 (공-결정)에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure pct00003
제2 화합물인 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸-말톨 또는 바닐린 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨은 또한 공-결정 형성제로서 지칭된다.
Figure pct00004
다사티닙이 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린과 함께 단일의 결정질 상을 형성 (즉, 공-결정을 형성)할 수 있다는 것이 본 발명의 발견이 되었다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨, 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린의 몰비는 7:1 내지 1:1의 범위이다. 보다 바람직하게는 화학식 1의 화합물 대 공-결정 형성제의 몰비는 4:1 내지 2:1이고, 훨씬 더 바람직한 비는 3.5:1 내지 2.5:1이다. 추가로 바람직한 실시양태에서, 몰비는 3:1이다.
그래서, 본 발명의 다성분 결정질 시스템은 바람직하게는 다사티닙 (즉, 화학식 1의 화합물) 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린으로 본질적으로 이루어진다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 메틸-4-히드록시벤조에이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
여전히 추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 메틸-4-히드록시벤조에이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 13.8, 15.3, 16.8, 21.0, 24.3, 24.8, 26.7에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 니코틴아미드인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 2에 도시되어 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 니코틴아미드인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.4, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 15.1, 16.8, 17.7, 21.2, 24.4, 24.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 2에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 에틸 갈레이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 3에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 에틸 갈레이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 21.1, 21.8, 24.4, 24.9, 27.8에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 3에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 에틸 말톨인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 4에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 에틸 말톨인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 14.9, 16.8, 24.3, 24.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 4에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 바닐린인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. PXRD 패턴은 도 5에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 바닐린인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.9, 6.9, 11.2, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 17.7, 24.1, 24.4, 24.9, 27.8에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 5에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 메틸 갈레이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 6에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 메틸 갈레이트인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 6.0, 6.8, 12.0, 12.3, 13.1, 13.7, 15.5, 16.7, 18.0, 21.8, 24.3, 24.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 6에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 멘톨이며, 바람직하게는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 7에 도시한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 다성분 결정질 시스템 (공-결정)은 공-결정 형성제가 멘톨이고, 바람직하게는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨인 것을 특징으로 한다. 이러한 공-결정은 5.8, 6.8, 11.7, 12.3, 13.1, 13.7, 14.9, 16.5, 16.7, 17.6, 21.3, 23.9에 위치하는 피크로부터 선택된 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 뚜렷한 PXRD 패턴을 나타내며, 통상적으로 이들 피크 모두를 나타낸다. 각각의 PXRD 패턴은 도 7에 도시한다.
다사티닙 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린은 동일한 고체 상 중에서 상기 나타낸 바와 같은 양으로 균질한 고체 상으로서 존재하며, 즉 공-결정을 형성한다.
바람직한 신규한 결정질 형태는 일반적으로 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명에 의한 다성분 결정질 시스템은 바람직하게는 이마티닙 치료 후의 만성 골수성 백혈병 (CML) 및/또는 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ALL)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은
a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)을 제공하는 단계:
<화학식 1>
Figure pct00005
b) 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 에틸 말톨 또는 바닐린을 단계 a)의 혼합물에 첨가하는 단계;
c) 임의로는 단계 b)의 조성물을 농축시키는 단계;
d) 결정화시키는 단계;
e) 임의로는 단계 d)에서 수득된 현탁액을 증발 건조시키거나 또는 평형화시키는 단계; 및
f) 수득된 침전물을 단리시키는 단계
를 포함하는, 결정질 조성물을 수득하는 방법이다.
바람직하게는, 단계 a)에서의 화학식 1의 화합물 및 단계 b)의 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린의 몰비는 7:1 내지 1:1의 범위이다.
단계 b)는 일반적으로 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린을 고체 형태로서, 또는 메탄올 중의 용액으로서, 또는 알콜, 케톤, 아세테이트, 또는 물을 임의로 함유하는 용매 혼합물 중의 용액으로서 제공하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 a)에 사용된 용매는 수혼화성 유기 용매, 예컨대 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 또는 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMSO, DMF 또는 NMP 또는 그의 혼합물이다.
단계 a) 및/또는 b)에 의한 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 농축된 용액이다. 바람직하게는, 용매는 수혼화성 유기 용매, 예컨대 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올) 및/또는 비양성자성 극성 유기 용매, 예컨대 DMSO, DMF 또는 NMP 또는 그의 혼합물이다. 바람직하게는 단계 a) 및/또는 단계 b)에 사용된 용매는 메탄올이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 단계 d) 및/또는 e)에서 종자 결정을 첨가한다.
단계 a)에서 다사티닙의 농도는 용매 1 ㎖당 0.1 내지 약 300 ㎎, 바람직하게는 5 내지 200 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 단계 b)에서의 공-결정 형성제의 농도는 용매 1 ㎖당 0.1 내지 약 300 ㎎, 바람직하게는 5 내지 200 ㎎/㎖의 범위일 수 있다.
그러한 방법은 바람직하게는 15-90℃의 범위의 온도에서 실시된다. 바람직한 방법에서, 단계 a), b) 및/또는 c)는 50-70℃ 범위의 온도에서 실시된다. 바람직하게는, 현탁액은 단계 f)를 실시하기 이전에 템퍼링시킨 후 냉각시킨다. 바람직한 방법에서, 단계 d) 및/또는 e)는 약 20-60℃의 온도에서 다사티닙 공-결정 (예, 1-10 중량%)의 원하는 형태의 결정으로 파종(seeding)하여 동반된다. 추가의 바람직한 방법에서, 단계 e)의 현탁액으로부터의 용매는 완전히 증발된다.
임의로, 결정질 조성물은 결정의 여과 및 예를 들어 진공 또는 불활성 기체 흐름에서 또는 상온 또는 약 90℃ 이하의 승온 모두에서의 건조에 의해 단리된다.
본원에 기재된 다성분 결정은 우수한 동적 및 열역학적 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 다성분 결정 (공-결정)은 용매화물 또는 수화물을 형성하기가 쉽지 않다.
다성분 결정질 시스템은 일반적으로 1 내지 50 ㎛, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛의 중앙 크기를 갖는 통상의 입자 크기 분포를 갖는 미세한 분말로서 얻는다. 이러한 입자 크기 범위는 배합 공정 중에서 용이한 취급 성질을 보유하면서 신속한 용해 프로파일을 보장한다.
그러나, 본 발명의 공-결정질 시스템의 가장 중요한 잇점은 크게 향상된 수용해도이다. 다사티닙 1수화물의 수용해도는 다성분 결정 (공-결정)의 용해도와 동일한 조건 및 동일한 프로토콜 하에서 측정하였다.
다사티닙 1수화물 (유리 염기)의 수용해도의 측정은 1 밀리미터당 0.36 마이크로그램 (0.36 ㎍/㎖)의 수용해도를 산출하였다. 이러한 값은 문헌 [Fish et al., Journal of Pharmaceutical Innovation, 2009 (4) 165-173]으로부터의 결과와 일치한다. 그러나, 본 발명의 다성분 결정은 다사티닙의 1수화물 형태의 용해도보다 5배 이상 더 큰 수용해도를 나타낸다 (표 1). 문헌 [Roy et al., Cryst. Growth & Design, 2012 (12), 2122-2126]에서는 무수 다사티닙 유리 염기 대 다사티닙 1수화물 유리 염기의 평형 용해도의 비가 약 2.4이고; 즉, 무수 다사티닙은 1수화물보다 가용성이 2.4배 더 큰 것으로 보이는 것으로 추정하였다. 그러므로, 본 발명의 가장 적은 가용성 다성분 결정 (공-결정)은 무수 다사티닙보다 가용성이 2배 이상 더 크다 (표 1).
Figure pct00006
2 시간 평형 시간후 측정함
*문헌 [Roy et al., Cryst . Growth & Design, 2012 (12), 2122-2126]에 기초한 추정치.
다사티닙 유리 염기의 단점은 제약 업계에서의 제조 공정 조건과 관련된 본질적으로 모든 유기 용매와의 다수의 용매화된 형태, 수개의 다형태 및 수화물을 포함하는 60개 초과의 상이한 결정질 형태의 형성이다.
본 발명의 공-결정은 종래에 공지된 다사티닙의 기타 형태와 동일한 방식으로 제약 조성물에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 공-결정질 시스템은 순수한 활성 성분을 생성하기 위하여 중간체 또는 출발 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명의 다성분 결정질 시스템 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다. 게다가, 제약 조성물은 활성 성분으로서 이마티닙을 더 포함할 수 있다.
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸카르복스아미드의 본 발명의 고체 다성분 결정질 시스템 (공-결정)의 양은 투여 기간 중의 원하는 투여 요법 및 제제의 유형에 의존한다. 각각의 경구 제제의 양은 0.1 내지 200 ㎎, 바람직하게는 20 내지 100 ㎎일 수 있다.
경구 제제는 캡슐, 정제, 환제 및 트로키 등의 고체 제제 또는 액체 현탁 제제일 수 있다.
본 발명에 의한 결정질 조성물은 분말 (미소화된 입자), 과립, 현탁제로서 직접 사용될 수 있거나 또는 이들은 성분을 혼합하고, 임의로 이들을 미분시킨 후, 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴으로 이루어진 캡슐에 채우고, 정제, 환제 또는 트로키로 압축시키거나 또는 현탁제 중에 현탁시키는데 있어서 기타 제약상 허용되는 성분과 함께 혼합될 수 있다. 코팅은 압축후 적용하여 환제를 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 성분은 다양한 유형의 제제에 대하여 공지되어 있으며, 예를 들면 다양한 제제 유형에 대한 결합제, 예컨대 천연 또는 합성 중합체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 감미제 또는 기타 풍미제, 코팅 물질, 보존제, 염료, 증점제, 아주번트, 항미생물제 및 담체가 될 수 있다.
결합제의 예로는 검 트라가칸트, 아카시아, 전분, 젤라틴 및 생분해성 중합체, 예컨대 디카르복실산의 호모- 또는 코-폴리에스테르, 알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 지방족 히드록실 카르복실산; 디카르복실산의 호모- 또는 코-폴리아미드, 알킬렌 디아민 및/또는 지방족 아미노 카르복실산; 해당 폴리에스테르-폴리아미드-공중합체, 다가무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠 및 폴리카르보네이트를 들 수 있다. 생분해성 중합체로는 선형, 분지형 또는 가교형일 수 있다. 구체적인 예로는 폴리-글리콜산, 폴리-락트산 및 폴리-d,l-락티드/글리콜리드를 들 수 있다. 중합체의 기타 예로는 수용성 중합체, 예컨대 폴리옥사알킬렌 (폴리옥사에틸렌, 폴리옥사프로필렌 및 그의 혼합 중합체, 폴리-아크릴아미드 및 히드록실알킬화 폴리아크릴아미드, 폴리-말레산 및 그의 에스테르 또는 -아미드, 폴리-아크릴산 및 그의 에스테르 또는 -아미드, 폴리-비닐알콜 및 그의 에스테르 또는 -에테르, 폴리-비닐이미다졸, 폴리비닐피롤리돈 및 천연 중합체, 예컨대 키토산, 카라기난 또는 히알루론산을 들 수 있다.
부형제에 대한 예로는 인산이칼슘 등의 인산염을 들 수 있다.
붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 알긴산을 들 수 있다.
계면활성제로는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 중성일 수 있다. 계면활성제의 예로는 레시틴, 인지질, 옥틸 술페이트, 데실 술페이트, 도데실 술페이트, 테트라데실 술페이트, 헥사데실 술페이트 및 옥타데실 술페이트, Na 올레에이트 또는 Na 카프레이트, 1-아실아미노-에탄-2-술폰산, 예컨대 1-옥타노일아미노에탄-2-술폰산, 1-데카노일-아미노에탄-2-술폰산, 1-도데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-테트라-데카노일아미노에탄-2-술폰산, 1-헥사데카노일아미노에탄-2-술폰산 및 1-옥타데카노일아미노에탄-2-술폰산 및 타우로콜산 및 타우로데옥시콜산, 담즙산 및 그의 염, 예컨대 콜산, 데옥시콜산 및 소듐 글리콜레이트, 소듐 카프레이트 또는 소듐 라우레이트, 소듐 올레에이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 세틸 술페이트, 술페이트화 피마자유 및 소듐 디옥틸-술포숙시네이트, 코카미도프로필베타인 및 라우릴베타인, 지방 알콜, 콜레스테롤, 글리세롤 모노- 또는 -디스테아레이트, 글리세롤 모노- 또는 -디올레에이트 및 글리세롤 모노- 또는 -디팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 들 수 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐을 들 수 있다.
풍미제의 예로는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 과일향, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 들 수 있다.
코팅 물질의 예로는 젤라틴, 왁스, 셸락, 당 또는 생분해성 중합체를 들 수 있다.
보존제의 예로는 메틸 또는 프로필파라벤, 소르브산, 클로로부탄올, 페놀 및 티메로살을 들 수 있다.
아주번트의 예로는 향료를 들 수 있다.
증점제의 예로는 합성 중합체, 지방 산 및 지방 산 염 및 에스테르 및 지방 알콜을 들 수 있다.
고체 담체의 예로는 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 또한 등장화제, 예컨대 당, 완충제 또는 염화나트륨을 함유할 수 있다.
본 발명의 다성분 결정질 시스템은 또한 음료액을 제공하기 위하여 수성 환경 중에서 붕해될 수 있는 발포 정제 또는 분말로서 제제화될 수 있다.
가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 투여는 단위 투여 제형으로 간편하게 제시될 수 있으며, 약학 업계에서 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
캡슐 투여는 물론 젤라틴 또는 기타 통상의 캡슐화 물질로 생성될 수 있는 캡슐내에 고체 조성물을 함유할 것이다. 정제 및 분말은 코팅될 수 있다. 정제 및 분말은 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 장용 코팅은 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 유사 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 필요할 경우, 이들은 적합한 가소화제 및/또는 증량제와 함께 사용될 수 있다. 코팅된 정제는 정제의 표면에 코팅을 가질 수 있거나 또는 장용 코팅을 갖는 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
본 발명의 다성분 결정질 시스템 및 그의 제제는 각각 또한 제시된 병태를 치료하고 및/또는 병용 요법을 제공하기에 효과적인 기타 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 다성분 결정질 시스템은 이마티닙을 활성 성분으로서 더 포함한다.
본 발명의 다성분 결정질 시스템 및 본 발명에 의한 제약 조성물은 BCR/ ABL 및 Src 패밀리 티로신 키나제의 억제 필요성과 관련하여 질병의 효과적인 치료에 유용하다. 본 발명의 다성분 결정질 시스템 및 각각의 제약 조성물은 만성 골수성 백혈병뿐 아니라 진행성 전립선암의 치료에서 유용하다.
본 발명의 다성분 결정질 시스템 및 본 발명에 의한 제약 조성물은 또한 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 Abl 티로신 키나제 억제 효과를 생성하기 위한 치료적 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 다성분 결정질 시스템은 결정질 또는 무정형일 수 있는, 단일의 성분으로서 또는 기타 고체 형태와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
언급될 때마다 다른 의미로 나타내지 않는다면 실온은 18-23℃ 범위의 온도를 나타내며, %는 중량을 기준으로 하는 것이다.
약어:
DMSO: 디메틸 술폭시드
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
TG-FTIR: 푸리에-변환 적외선 분광학과 결합된 열중량분석
r.h.: 상대 습도 (다른 의미로 나타내지 않는다면 공기)
TGA: 열중량분석
v/v: 부피 대 부피
PXRD: 분말 X선 회절
기기
분말 X선 회절:
측정은 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 반사 기하에서 Cu Kα 방사선을 사용한 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) 분말 X선 회절기를 사용하여 실시하였다. 일반적으로, 2θ 값은 ±0.1-0.2°의 오차내의 정확도를 갖는다. 상대적 피크 강도는 결정의 상이한 바람직한 배향으로 인하여 동일한 결정질 형태의 상이한 샘플에 대하여 크게 변경될 수 있다. 샘플은 평편한 평면이 되도록 약간의 압력을 가하는 것보다는 임의의 특수한 처리 없이 준비하였다. 일반적으로, 0.1 ㎜ 깊이의 규소 단일의 결정 샘플 홀더를 사용하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 ㎸ 및 40 ㎃이었다. X선 회절기에는 링스아이(LynxEye) 검출기가 장착된다. 가변 발산 슬라이트(slight)는 3° 윈도우와 함께 사용하였다. 스텝 크기는 0.02 °2θ이었으며, 스텝 시간은 37 초였다. 샘플은 측정 중에 0.5 rps로 회전시켰다.
적외선 분광학과 결합된 열중량분석 ( TG - FTIR ):
FT-적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 적외선 분광학에 의하여 휘발성 물질을 확인하면서 가열하에 주어진 샘플의 질량 손실을 모니터하도록 하는 공지의 방법이다. 그러므로, TG-FTIR은 용매화물 또는 수화물을 확인하는 적합한 방법이다.
TG-FTIR은 브루커 FT-IR 분광계 벡터 22 또는 IFS 28에 결합된 네취(Netzsch) 열-미량천칭 TG 209로 실시하였다. 측정은 질소 대기하에서 10℃/min의 가열 속도에서 25-250℃ 범위에 걸쳐 마이크로 핀홀을 갖는 알루미늄 도가니를 사용하여 실시하였다.
1 H-NMR:
1H-NMR 스펙트럼은 브루커 DPX 300 분광계로 기록하였다.
용매:
중수소화-DMSO
용해도 측정:
용해도 측정은 순수한 물 중에서 25±2℃에서 실시하였다. 0.5 ㎖ 물 중의 약 10 ㎎ 공-결정을 갖는 현탁액을 생성하고, 2 시간 동안 평형화시킨 후 용액 상을 여과하고, HPLC에 의하여 테스트하였다.
HPLC:
HPLC는 UV-vis 검출 유닛이 장착된 아질런트(Agilent) 1100 HPLC 크로마토그래피로 실시하였다. 그 방법은 문헌 [Mhaske, D.V. and Dhaneshwar, S.R., Chromatographia 2007, 66(1/2), 95-102]에 기재되어 있다. 사용된 컬럼 유형은 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18, 250×4.6 ㎜, 5 ㎛ (FK-CC14)이었다. 상기에서 언급된 바와 같은 방법은 55/45 비의 수성 아세트산암모늄/아세트산 및 메탄올을 사용하는 등용매 방법이다. 적용된 유속은 1.0 ㎖/분이었으며, 주입 부피는 20 ㎕이며, 검출 파장은 321 ㎚이었다.
용매: 모든 실험에 대하여 표준 등급의 용매를 사용하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 메틸 -4- 히드록시벤조에이트와의 공-결정 ( 몰비 3:1)의 제조
127.0 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 12.8 ㎎의 메틸-4-히드록시벤조에이트 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) No. 54750)를 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 0.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 1.5 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 112 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 메틸-4-히드록시벤조에이트의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 추가로 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 2에 제시된 바와 같은 피크 위치로 도 1에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 무수, 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00007
vs= 매우 강함, s=강함, m=중간, w=약함
실시예 2: 니코틴아미드와의 공-결정 (몰비 3:1)의 제조
127.2 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 10.1 ㎎의 니코틴아미드 (플루카(Fluka) No. 72345)를 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 0.25 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 2 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 107 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 니코틴아미드의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 2에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00008
실시예 3: 에틸 갈레이트와의 공-결정 (몰비 3:1)의 제조
127.3 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 16.7 ㎎의 에틸 갈레이트 (알드리치(Aldrich) No. 48640)를 60℃에서 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 0.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 1.5 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 124 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 에틸 갈레이트의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 3에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00009
실시예 4: 에틸 말톨과의 공-결정 (몰비 4:1)의 제조
126.9 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 12.4 ㎎의 에틸 말톨 (SAFC No. W348708)을 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 0.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 1.5 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 119 ㎎. H-NMR 분광학은 4:1의 다사티닙 대 에틸 말톨의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 5에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 4에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00010
실시예 5: 바닐린과의 공-결정 (몰비 3:1)의 제조
126.9 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 13.0 ㎎의 바닐린 (플루카 No. 94752)을 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 2.5 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 120 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 바닐린의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 6에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 5에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00011
실시예 6: 메틸 갈레이트와의 공-결정 (몰비 3:1)의 제조
127.3 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 15.5 ㎎의 메틸 갈레이트 (알드리치 No. 274194)를 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 0.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 1.5 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 123 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 메틸 갈레이트의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 7에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 6에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00012
실시예 7: (1R,2S,5R)-(-)-멘톨과의 공-결정 (몰비 3:1)의 제조
127.0 ㎎의 다사티닙 (1수화물 형태) 및 19.7 ㎎의 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 (시그마-알드리치 No. M278-0)을 60℃에서 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 0.5 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 무수 질소 흐름을 사용하여 60℃에서 약 2 시간 이내에 용매를 증발시키고, 건조된 샘플을 60℃에서 1 시간 동안 유지하였다. 샘플을 냉각시키고, 밤새 실온에서 보관하였다. 수율: 약 120 ㎎. H-NMR 분광학은 3:1의 다사티닙 대 멘톨의 몰비를 나타내었다. 고체 물질은 PXRD 및 TG-FTIR에 의하여 추가로 특성분석하였다. FT 적외선 분광학과 결합된 열중량분석은 수득된 물질이 용매화물도 수화물도 아니라는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 수득된 공-결정이 하기 표 8에 나타낸 바와 같은 피크 위치로 도 7에서와 같이 PXRD 패턴을 나타내는 비-용매화된 고체 형태라는 것을 나타낸다.
Figure pct00013
도면의 간단한 설명:
도 1: 다사티닙 - 메틸-4-히드록시벤조에이트 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 2: 다사티닙 - 니코틴아미드 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 3: 다사티닙 - 에틸 갈레이트 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 4: 다사티닙 - 에틸 말톨 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 5: 다사티닙 - 바닐린 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 6: 다사티닙 - 메틸 갈레이트 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.
도 7: 다사티닙 - (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 공-결정의 분말 X선 회절 패턴.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙), 및 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 바닐린 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨로부터 선택된 제2 화합물을 포함하는 다성분 결정질 시스템 (공-결정).
    <화학식 1>
    Figure pct00014
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물 및 제2 화합물의 몰비가 7:1 내지 1:1의 범위인 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 메틸-4-히드록시벤조에이트이고, 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 24.3°; 특히 6.0, 6.9, 12.0, 12.4, 13.2, 13.8, 15.3, 16.8, 21.0, 24.3, 24.8, 26.7°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 니코틴아미드이고, 5.4, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 24.4°; 특히 5.4, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 15.1, 16.8, 17.7, 21.2, 24.4, 24.9°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 에틸 갈레이트이고, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 21.1, 24.4°; 특히 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 21.1, 21.8, 24.4, 24.9, 27.8°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 에틸 말톨이고, 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 16.8°; 특히 5.9, 6.9, 11.8, 12.4, 13.2, 13.8, 14.9, 16.8, 24.3, 24.9°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 바닐린이고, 5.9, 6.9, 12.4, 13.2, 16.7, 24.4°; 특히 5.9, 6.9, 11.2, 12.4, 13.2, 13.8, 16.7, 17.2, 17.7, 24.1, 24.4, 24.9, 27.8°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 메틸 갈레이트이고, 6.0, 6.8, 12.0, 13.1, 15.5, 24.9°; 특히 6.0, 6.8, 12.0, 12.3, 13.1, 13.7, 15.5, 16.7, 18.0, 21.8, 24.3, 24.9°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 화합물이 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨인 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  10. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 화합물이 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨이고, 5.8, 6.8, 11.7, 13.7, 14.9°; 특히 5.8, 6.8, 11.7, 12.3, 13.1, 13.7, 14.9, 16.5, 16.7, 17.6, 21.3, 23.9°에서 하나 이상의 특징적인 피크 (2θ±0.2° 2θ로 나타냄 (CuKα 방사선))를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 다성분 결정질 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 이마티닙 치료 후의 만성 골수성 백혈병 (CML) 및/또는 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈병 (Ph+ALL)의 치료에 사용하기 위한 다성분 결정질 시스템.
  12. a) 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중의 하기 화학식 1의 화합물 (INN: 다사티닙)을 제공하는 단계:
    b) 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 에틸 말톨 또는 바닐린을 단계 a)의 혼합물에 첨가하는 단계;
    c) 임의로는 단계 b)의 조성물을 농축시키는 단계;
    d) 결정화시키는 단계;
    e) 임의로는 단계 d)에서 수득된 현탁액을 증발 건조시키거나 또는 평형화시키는 단계; 및
    f) 수득된 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 조성물을 수득하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure pct00015
  13. 제12항에 있어서, 단계 a)에서의 화학식 1의 화합물 및 단계 b)의 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린의 몰비가 7:1 내지 1:1의 범위인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 단계 b)에서 메틸-4-히드록시벤조에이트 또는 니코틴아미드 또는 에틸 갈레이트 또는 메틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트 또는 에틸 말톨 또는 멘톨 또는 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨 또는 바닐린을 고체 형태로서, 또는 메탄올 중의 용액으로서, 또는 알콜, 케톤, 아세테이트, 또는 물을 임의로 함유하는 용매 혼합물 중의 용액으로서 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 (1R,2S,5R)-(-)-멘톨을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 사용되는 용매가 바람직하게는 알콜 및/또는 비양성자성 극성 유기 용매인 수혼화성 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d) 및/또는 e)에서 종자 결정을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 다성분 결정질 시스템 및 임의로는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 활성 성분으로서 이마티닙을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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