[go: up one dir, main page]

KR20150017367A - 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물 - Google Patents

종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150017367A
KR20150017367A KR1020147036865A KR20147036865A KR20150017367A KR 20150017367 A KR20150017367 A KR 20150017367A KR 1020147036865 A KR1020147036865 A KR 1020147036865A KR 20147036865 A KR20147036865 A KR 20147036865A KR 20150017367 A KR20150017367 A KR 20150017367A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
substituted
combination
pharmaceutically acceptable
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020147036865A
Other languages
English (en)
Inventor
사미트 히라와트
알레산드로 리바
프라카시 미스트리
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20150017367A publication Critical patent/KR20150017367A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 종양 질환을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제), 특히 아비라테론 아세테이트 및 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 종양 질환을 치료하기 위한 상기 조합물의 용도; 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (C17,20-리아제) 억제제와 특이적 PI-3K 억제제의 조합물 {COMBINATION OF A 17-ALPHA-HYDROXYLASE (C17,20-LYASE) INHIBITOR AND A SPECIFIC PI-3K INHIBITOR FOR TREATING A TUMOR DISEASE}
본 발명은 종양 질환을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약 조성물; 종양 질환을 치료하기 위한 상기 조합물의 용도; 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지 또는 제품; 및 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
역학적 및 실험적 연구는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)가 인간 암의 생물학에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침해준다. 종양형성성 표현형의 개시 및 유지를 위한 필수 단계로서 PI3K 및 그의 하류 효과기가 활성화된다는 사실이 명백하게 검증되어 왔다. 전립선암은 PI3K 및/또는 안드로겐 수용체 경로의 빈번한 유전적 변경과 연관이 있다. 이상 PI3K 신호전달은 전립선암에서 흔한데, 대략적으로 원발성 종양의 40%와 전이성 종양의 70%가 대개 PTEN의 상실을 통하여 PI3K 신호전달 경로의 게놈 변경을 수반한다 (문헌 [Sarker et al., Clinical Cancer Research, August 1, 2009, 15:4799-4805] 참조). 전임상 연구에서는, PTEN 상실이 거세에 대한 저항성을 증진시키고, 전립선암에서의 PI3K 경로 활성화가 방사선 및 화학요법에 대한 불리한 병리학적 및 임상적 특색, 및 저항성과 연관이 있다. 최근의 연구는 안드로겐 수용체와 PI3K 신호전달 경로의 상호 부정적인 피드백 조절에 관하여 개시하고 있다 (문헌 [Carver et al., Cancer Cell., May 17, 2011, 19(5): 575-586] 참조).
전립선암은 남성에게 가장 흔히 발병하는 비-피부암인데, 2010년 미국에서는 200,000개 이상의 새로운 증례가 전립선암으로 진단되었고, 남성의 새로운 암 증례의 28%를 차지한다 (문헌 [Jamal et al., 2010] 참조). 전립선암은 일단 전이되면 불치성이고, 미국에서 두 번째로 높은 암 사망 원인이다. 상당 수의 전립선암 환자에게 거세 저항성 질환이 발병하는데, 이는 예후가 나쁘고 치료적으로 어려운 문제를 초래한다. 많은 거세-저항성 종양은 여전히 안드로겐 수용체 신호전달에 의존적이다.
최근에는, 아비라테론(abiraterone) 아세테이트가 거세-저항성 전립선암을 치료하는 것으로 승인되었다. 아비라테론 아세테이트를 이용하는 경우에 임상 연구에서 입증된 생존 이득에도 불구하고, 질환 진행이 없는 생존 시간은 여전히 비교적 짧고 (예를 들어, 5.6개월), 특정 반응을 나타내는 환자의 비율 (29% 전립선-특이적 항원 (PSA) 또는 14% 방사선)은 최적 이하인데, 이는 원발성 및/또는 후천성 저항이 존재한다는 것을 제안한다. 치료 옵션은 아비라테론 아세테이트를 이용한 요법에 대해 저항성인 종양을 갖는 환자의 경우에 상당히 제한된다. 따라서, 다른 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 및/또는 신규 작용 기전에 기초한 보다 유효한 요법에 대한 실질적인 필요성이 있다.
(a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 임의로 (c) 하나 이상의 추가의 치료제, 특히 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물이 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하는 데 유효하다는 사실이 본 발명에서 밝혀졌다. 이러한 조합물의 항증식 효과는 어느 한 가지 유형의 성분 단독을 이용하여 달성될 수 있는 최대 효과 보다 더 큰 것으로 예상된다.
화합물 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신규한 비-스테로이드성의 가역성인, CYP17 및 CYP11B2의 강력한 이중 억제제이다. CYP17은 코르티솔의 전구체 및 성 스테로이드의 발생에 있어서 중요한 효소이다. CYP11B2 (알도스테론 신타제)는 알도스테론의 발생에 관여한 스테로이드 히드록실라제 CYPP450 옥시다제 효소이다. 또한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 임의로 (c) 하나 이상의 추가의 치료제, 특히 스테로이드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물이 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하는 데 유효하다는 사실이 본 발명에서 밝혀졌다. 이러한 조합물의 항증식 효과는 어느 한 가지 유형의 성분 단독을 이용하여 달성될 수 있는 최대 효과 보다 더 큰 것으로 예상된다.
본 발명은 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 ("화합물 A") 또는 그의 모노토실레이트 염 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 ("화합물 B")이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 ("화합물 C") 또는 그의 히드로클로라이드 염이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 ("화합물 D") 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
바람직한 실시양태에서, 스테로이드는 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 조합물을 포함하는, 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물에서, 조합 파트너 (a)와 (b)는 적합한 어떠한 경로에 의해서도 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여된다. 단위 투여 형태는 또한, 고정 조합물일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 동시이긴 하지만 별개로 투여되거나 순차적으로 투여되는, 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 조합 파트너 (a) 또는 조합 파트너 (b)를 별개로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환, 특히 전립선암의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 상기 종양 질환에 대하여 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환, 특히 전립선암이 있는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환, 특히 전립선암의 치료를 위한 및 종양 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 스테로이드이다. 보다 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환을 치료하는 데 유용한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 이러한 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 이러한 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제는 스테로이드이다. 보다 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환을 치료하는 데 유용한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 이러한 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 이러한 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 종양 질환, 특히 전립선암의 치료에 있어서의 그의 동시, 별개 또는 순차 사용에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
도 1a에는 SCID 마우스의 인간 전립선 VCap 이종이식편 모델에서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (30 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 종양 부피가 요약되어 있다.
도 1b에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (30 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 SCID 마우스에서의 상응하는 체중 감량이 요약되어 있다.
도 2a에는 SCID 마우스의 인간 전립선 VCap 이종이식편 모델에서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (20 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 종양 부피가 요약되어 있다.
도 2b에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (20 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 SCID 마우스에서의 상응하는 체중 감량이 요약되어 있다.
도 3a에는 SCID 마우스의 인간 전립선 LNCap 이종이식편 모델에서 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (30 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 종양 부피가 요약되어 있다.
도 3b에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (30 mg)/CYP17 억제제 (300 mg) 조합물을 이용한 치료 후 일수의 함수로서 SCID 마우스에서의 상응하는 체중 감량이 요약되어 있다.
본 발명은 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 일반적인 용어는 명백하게 달리 명시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 정의된다:
용어 "포함하는"은 달리 표기하지 않는 한은 그의 제약을 두지 않은 비-제한적 의미로 본원에 사용된다.
본 발명을 설명하기 위한 맥락에서 (특히, 다음의 특허청구범위의 맥락에서) 단수 형태 및 유사한 언급 대상은 본원에서 달리 표기하지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한은, 단수와 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. 화합물, 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한, 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 간주된다.
용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 비-고정 조합물, 또는 조합 투여하기 위한 부품 키트 (여기서, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제와 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제), 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동시에 독립적으로 투여할 수 있거나, 또는 조합 파트너들이 협동 효과, 예를 들어 상승작용적 효과를 나타낼 수 있도록 해주는 시간 간격 내에서 별개로 투여할 수 있다)를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제와 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제)를 단일 실체 또는 투여 형태의 형태로 환자에게 동시에 투여하는 것을 의미한다.
용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제와 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 (CYP17 억제제), 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 별개의 실체 또는 투여 형태로서 구체적인 시간 제한 없이 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하는데, 이러한 투여는 치료상 유효 수준의 3개 화합물을 필요로 하는 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 체내에 상기 치료상 유효 수준의 3개 화합물을 제공해 준다.
용어 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제" 또는 "PI3K 억제제"는 포스파티딜이노시톨 3-키나제를 표적으로 하거나, 저하시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판 유래 성장 인자, 인슐린 유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 집락 자극 인자 및 간세포 성장 인자를 포함한, 수많은 호르몬성 및 성장 인자 자극에 반응하여 증가되는 것으로 밝혀졌고, 세포성 성장 및 형질전환과 관계된 과정에 연루되어 왔다.
용어 "제약 조성물"은 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에 침범한 특별한 질환 또는 병태를 치료하기 위하여, 이러한 대상체에게 투여될 하나 이상의 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
용어 "제약상 허용되는"은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극적인 알레르기 반응, 및 합리적인 유익/유해 비에 상응하는 기타 문제 합병증 없이 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공-투여" 및 "조합 투여"는 선택된 치료제를 단일 대상체, 예를 들어 포유동물 또는 인간에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 정의되고, 상기 치료제를 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여하지 않아도 되는 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 특정 대상체에서 한 가지 이상의 증상을 경감, 저하 또는 완화시키거나, 또는 특정 질환의 진행을 지연시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 특정 장애의 한 가지 또는 여러 가지 증상을 감소시킬 수 있거나, 또는 암과 같은 장애를 완전히 근절시킬 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한, 특정 질환을 저지하고/하거나, 질환의 개시 (즉, 질환의 임상적 발현 이전의 기간)를 지연시키고/시키거나 질환의 발생 또는 악화 위험을 저하시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공동으로 치료상 활성" 또는 "공동 치료 효과"는 치료제들이 치료하고자 하는 온혈 동물, 특히 인간 내에서 여전히 (바람직하게 상승작용적) 상호 작용 (공동 치료 효과)를 나타내는 것을 선호하는 시간 간격으로 이들 치료제를 별개로 (연대순으로 지그재그 방식으로, 특히 순차 특이적 방식으로) 제공할 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 경우인지의 여부는, 특히 혈중 농도에 따라 결정할 수 있는데, 이는 양 치료제가 적어도 특정 시간 간격 동안 치료하고자 하는 인간의 혈액 내에 존재한다는 것을 보여준다.
치료제의 조합물의 "제약 유효량" 또는 "임상 유효량"은 이러한 조합물을 이용하여 치료된 종양 질환의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상을 기준선에 비해 관찰 가능한 수준으로 개선시키기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상승작용적 효과"는 투여된 각 약물 자체 만의 효과를 단순히 부가하는 것보다는 더 큰 효과, 예를 들어 증식성 질환, 특히 암의 증상성 진행, 또는 그의 증상을 느리게 해주는 효과를 초래하는, 두 작용제, 예를 들어 (a) 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염과 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 예를 들어 (b) 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염과 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염의 작용을 지칭한다. 상승작용적 효과는, 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 S자 모양-Emax 방정식 (문헌 [Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)] 참조), 뢰베 가산성(Loewe additivity)의 방정식 (문헌 [Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)] 참조) 및 중앙값 효과 방정식 (문헌 [Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)] 참조)을 이용하여 계산할 수 있다. 상기 언급된 각 방정식을 실험 데이터에 적용하여, 약물 조합물의 효과를 평가하는 데 도움을 주는 상응하는 그래프를 생성시킬 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 종양 질환, 또는 종양과 직접 또는 간접적으로 연관이 있는 모든 장애로 인해 고통받을 수 있거나 이러한 질환 또는 장애를 앓고 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 암소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 종양 질환으로 인해 고통받고 있거나, 고통받을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 고통받을 수 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 소정의 값 또는 범위의 10% 이내, 보다 바람직하게 5% 이내의 의미를 가질 것이다.
본 발명의 조합물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 (PI3K) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
WO2006/122806 및 WO2008/103636에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 및 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 이미다조퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 특이적 이미다조퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법, 및 이를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO2006/122806 및 WO2008/103636에 기재되어 있고, 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
R2는 O 또는 S이고;
R3은 저급 알킬이고;
R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜; 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
n은 0 또는 1이고;
R6은 옥시도이며;
단 n이 1인 경우, N-원자를 보유하는 라디칼 R6은 양전하를 갖고;
R7은 수소 또는 아미노이다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 부호는 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 공개공보 WO2006/122806에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 I의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물은 자유 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 조합물에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 염은, 예를 들어 산 부가염, 바람직하게 유기 또는 무기 산 부가염으로서 형성된 것을 포함한다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥타노산, 데카노산, 도데카노산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2- 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
본 발명의 조합물에 사용하는 데 바람직한 화학식 I의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 ("화합물 A") 또는 그의 모노토실레이트 염 및 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 ("화합물 B")이다. 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 및 그의 모노토실레이트의 합성은, 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 7 및 152-3으로서 각각 기재되어 있다. 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온의 합성은, 예를 들어 WO2006/122806에 실시예 86으로서 기재되어 있다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 ("화합물 A") 또는 그의 모노토실레이트 염이다.
WO07/084786에는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)의 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 특이적 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 그의 제조 방법, 및 이를 함유하는 적합한 제약 제제는 WO07/084786에 기재되어 있고, 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 CRw 또는 N이고, 여기서
Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(23) -SO2NR1aR1b
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R1a 및 R1b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R2a 및 R2b는
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
R3a 및 R3b는
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은 라디칼 및 부호는 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함되는 공개공보 WO07/084786에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식 II의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물은 자유 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 조합물에 존재할 수 있다. 이러한 염은 상기 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 계내에서 제조할 수 있거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 별개로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 적합한 염은 다음을 포함하지만, 그에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소 함유 기를 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화시킬 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가 염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예는 염산, 붕화 수소산, 질산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산, 시트르산, 및 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 유기 산을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등 뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온 (암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가 염을 형성하는 데 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용하는 데 바람직한 화학식 II의 화합물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (본원에서 "화합물 C"로 후술됨) 또는 그의 히드로클로라이드 염이다. 화합물 C의 합성은 WO 2007/084786 (그의 내용이 본원에 참조로 포함된다)에 실시예 10으로서 기재되어 있다.
본 발명의 조합물은 추가로, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 적합한 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제의 예는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 케토코나졸, 아비라테론 아세테이트, 아비라테론, 및 TOK-001 [갈레테론(Galeterone)] 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 아비라테론 아세테이트 (CAS 등록 번호 154229-18-2)는 화학명 (3S,10R,13S)-10,13-디메틸-17-피리딘-3-일-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-데카히드로-1H-시클로펜타[a]페난트렌-3-일] 아세테이트) 및 하기 화학식 III으로써 공지된 화합물이다:
<화학식 III>
Figure pct00003
아비라테론 아세테이트는 얀센 바이오텍, 인크.(Janssen Biotech, Inc.)로부터 ZYTIGA®로서 시판중이고, PCT 국제 출원 WO 93/20097 (그의 내용이 본원에 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 아비라테론 아세테이트는 생체내에서, CYP17 (17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제)을 억제하는 안드로겐 생합성 억제제인 아비라테론으로 전환된다.
아비라테론 아세테이트의 바람직한 염은 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 알칸술포네이트 (메탄-술포네이트 또는 메실레이트 포함) 및 타르트레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 이러한 염이 상기 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 별개로 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 이해한다.
바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 화합물 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식의 신규한 비-스테로이드성의 가역성인, CYP17 및 CYP11B2의 강력한 이중 억제제이고, 미국 특허 번호 8,263,635에 개시되어 있다:
Figure pct00004
CYP17은 코르티솔의 전구체 및 성 스테로이드의 발생에 있어서 중요한 효소이다. CYP11B2 (알도스테론 신타제)는 알도스테론의 발생에 관여한 스테로이드 히드록실라제 CYPP450 옥시다제 효소이다. 상기 화합물은 통상적으로, 자유 염기 또는 그의 통상적인 모든 제약상 허용되는 염 [아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 알칸술포네이트 (메탄-술포네이트 또는 메실레이트 포함) 및 타르트레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다]의 형태로 이용된다. 당업자는 이러한 염이 상기 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 염기 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산과 별개로 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 이해한다.
(a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물은 본원에서 본 발명의 조합물로서 지칭될 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (화합물 D) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 조합물은 (a) 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
종양 질환의 성질은 다원적이다. 특정 상황 하에서는, 상이한 작용 기전을 갖는 약물들을 조합할 수 있다. 그러나, 단지 고려할 것은 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 어떠한 조합도 반드시 유리한 효과를 지닌 조합을 초래하지 않는다는 것이다.
본 발명의 조합물의 투여를 이용하여 종양 질환, 특히 전립선암이 있는 대상체를 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에서는, 본 발명의 조합물을 투여하면, 예를 들어 어느 하나의 단독 요법과 비교해서 종양 질환의 진행의 지연과 관련해서 또는 종양 부피 상의 변화와 관련해서 보다 유리한 치료가 달성되는데, 예를 들어 상승작용적 또는 개선된 항증식 효과가 초래된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 전립선암 (거세 저항성 전립선암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다) 환자의 치료에 특히 적합하다.
본 발명에 따라서, 종양 질환, 특히 전립선암이 있는 환자에게 이러한 종양을 치료하기 위하여 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 별개로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조합물을 이용하여 치료하는 데 적합한 종양 질환의 예는 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종; 또는 위장암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 전립선암이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 전립선암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 거세-저항성 전립선암이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 전립선암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명의 조합물을 투여하면, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및/또는 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단독 요법과 비교해서 유리한 효과, 예를 들어 치료 효과, 예를 들어 증상을 완화시키거나, 증상의 진행을 지연시키거나 또는 증상을 억제시키는 것과 관련해서 상승작용적 치료 효과가 초래될 수 있을 뿐만 아니라 본 발명의 조합물에 사용된 제약상 활성 성분들 중 하나만을 적용하는 단독 요법과 비교해서 추가의 놀라운 유리한 효과가 야기될 수 있는데, 예를 들어 부작용이 더 적어지거나, 삶의 질이 개선되거나 또는 발병률이 감소될 수 있다.
추가의 이득은 더 적은 용량의 본 발명의 조합물의 활성 성분을 사용할 수 있다는 것인데, 예를 들어 투여량이 종종 더 적어질 필요가 있을 뿐만 아니라 덜 빈번하게 투여되거나 또는 조합 파트너 중 하나 만을 이용하여 관찰된 부작용의 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수도 있다. 이는 치료하고자 하는 환자의 요망과 요구 사항에 따른다.
본 발명의 조합물이 앞서 본원에 기재된 유리한 효과를 초래한다는 사실이 정립된 시험 모델에 의해 제시될 수 있다. 당업자는 이러한 유리한 효과를 입증하기 위한 관련 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 본 발명의 조합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 본질적으로 본원에 후술되는 바와 같은 임상 연구 또는 시험 과정에서 입증될 수 있다.
적합한 임상 연구는 특히, 예를 들어 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 종양 질환, 특히 전립선암 (거세 저항성 전립선암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다) 환자에게서 개방 표지, 용량의 단계적 상승 연구이다. 이러한 연구는 특히, 본 발명의 조합물의 치료제의 상승 작용을 입증해준다. 종양 질환에 대한 유리한 효과는 그 자체로 당업자에게 공지되어 있는 이들 연구의 결과를 통하여 직접적으로 결정할 수 있다. 상기 연구는 특히, 어느 하나의 치료제를 이용한 단독 요법의 효과와 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 데 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량은 최대 내성 용량에 도달할 때까지 단계적으로 상승시키고, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 아비라테론 아세테이트는 고정 용량으로 투여한다. 또 다른 한편으론, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 고정 용량으로 투여할 수 있고, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 아비라테론 아세테이트의 용량은 단계적으로 상승시킬 수 있다. 각 환자에게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량을 매일 투여하거나 간헐적으로 투여할 수 있다. 치료의 효능은, 예를 들어 6주마다 증상 스코어를 평가함으로써 12, 18 또는 24주 후에 상기 연구에서 결정할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량은 최대 내성 용량에 도달할 때까지 단계적으로 상승시키고, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온은 고정 용량으로 투여한다. 또 다른 한편으론, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제는 고정 용량으로 투여할 수 있고, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온의 용량은 단계적으로 상승시킬 수 있다. 각 환자에게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 용량을 매일 투여하거나 간헐적으로 투여할 수 있다. 치료의 효능은, 예를 들어 6주마다 증상 스코어를 평가함으로써 12, 18 또는 24주 후에 상기 연구에서 결정할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물에서, 조합 파트너 (a)와 (b)는 적합한 모든 경로에 의해 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 투여한다. 단위 투여 형태는 또한, 고정 조합물일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 조합 파트너 (a)와 조합 파트너 (b) (이들은 동시지만 별개로 투여되거나 또는 순차적으로 투여된다)를 별개로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
조합 파트너를 별개로 투여하거나, 또는 고정 조합물, 즉 본 발명의 조합물을 포함하는 단일 생약 조성물로 투여하기 위한 제약 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 예를 들어 상기 표시된 바와 같은 치료상 유효량의 하나 이상의 약리학상 활성 조합 파트너 단독을 포함하거나 이를, 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하여, 인간을 포함한 대상체 (온혈 동물)에게 장내 투여, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하는 데 적합한 것이다.
신규 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다.
장내 또는 비경구 투여하기 위한, 조합 요법을 위한 제약 제제 또는 조성물 (고정 조합물 또는 비-고정 조합물 포함)은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 또는 앰플 형태이다. 달리 표시하지 않는 한, 이들은 그 자체가 공지된 방식, 예를 들어 당업자에게 용이하게 명백한 각종 통상적인 혼합, 분쇄, 과립화, 당-코팅, 용해, 동결 공정, 또는 제작 기술에 의해 제조한다. 각 투여 형태의 개별 용량 내에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요가 없는데, 이는 필수 유효량이 복수 개의 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있기 때문이라는 것을 인지해야 할 것이다.
작용제의 조합물 또는 작용제의 조합물의 개별 작용제를 함유하는 단위 투여 형태는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 내부에 봉입된 미세-정제의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 제약 제제에 이용되는 바와 같은 젤라틴 캡슐제, 예컨대 CAPSUGEL™ [화이자(Pfizer)로부터 입수 가능함]으로서 공지된 경질 젤라틴 캡슐제를 사용할 수 있다.
본 발명의 단위 투여 형태는 임의로, 제약에 사용되는 부가의 통상적인 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 및 충전제, 희석제, 착색제, 향미제 및 방부제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 통상적인 실험에 의해 그리고 과도한 어떠한 부담도 없이 투여 형태의 특별한 목적 특성과 관련해서 전술된 담체 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 사용된 각 담체의 양은 당해 분야에서 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 모두 본원에 참조로 포함되는 다음 참고문헌에는 경구 투여 형태를 제제화하기 위해 사용된 기술 및 부형제가 개시되어 있다 (문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)] 참조).
이들 임의의 부가 통상적 담체는 용융 과립화 이전 또는 동안 하나 이상의 통상적인 담체를 초기 혼합물 내로 혼입시키거나 또는 하나 이상의 통상적인 담체를 경구 투여 형태의 과립제와 합함으로써 경구 투여 형태 내로 혼입시킬 수 있다. 후자 실시양태에서, 상기와 같이 합한 혼합물은, 예를 들어 V-블렌더를 통하여 추가로 블렌딩할 수 있고, 연속해서 정제, 예를 들어 모노리식 정제로 압축 또는 성형하거나, 캡슐에 의해 피막화시키거나, 또는 작은 봉지 내로 충전시킬 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교 결합된 중합체, 예를 들어 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 POLYPLASDONE XL™ [인터내셔날 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products; 미국 뉴저지주 웨인)]; 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐, 예를 들어 AC-DI-SOL™ (FMC); 및 가교 결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 다당류; 및 구아 검을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 붕해제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
제약상 허용되는 결합제의 예는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 AVICEL PH™ [FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아)], 히드록시프로필 셀룰로스 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 METHOCEL™ [다우 케미칼 코포레이션 (Dow Chemical Corp.; 미국 미시간주 미들랜드)]; 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 결합제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 50중량%, 예를 들어 2 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 윤활제 및 제약상 허용되는 활택제의 예는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 제삼인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말형 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 조성물의 약 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 윤활제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 활택제는 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충전제 및 제약상 허용되는 희석제의 예는 정제 설탕, 압축 가능한 설탕, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 충전제 및/또는 희석제는, 예를 들어 조성물의 약 0 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 조합 파트너 (a)와 (b) (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제와 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 아비라테론 아세테이트)는 1:1 내지 1:100의 범위, 보다 바람직하게 1:20의 비로 본원에 개시된 조합물, 제약 조성물 및 투여 형태에 존재할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염과 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 1:1 내지 1:3의 범위, 보다 바람직하게 매일 1:1.25, 1:1.5 또는 1:1.25의 투여량 비로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염과 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 1:5 내지 1:20의 범위, 보다 바람직하게 매일 1:10, 1:12.5 또는 1:16.6의 투여량 비로 존재한다.
본 발명의 조합 파트너 (a)와 (b) (예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제와 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 예를 들어 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온)는 1:1 내지 1:100의 범위, 보다 바람직하게 1:20의 비로 본원에 개시된 조합물, 제약 조성물 및 투여 형태에 존재할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 1:1 내지 1:3의 범위, 보다 바람직하게 매일 1:1.25, 1:1.5 또는 1:1.25의 투여량 비로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염과 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염은 매일 1:5 내지 1:20의 범위, 보다 바람직하게 매일 1:10, 1:12.5 또는 1:16.6의 투여량 비로 존재한다.
독성 없이 효능을 산출시키는 약물 화합물의 최적의 비, 개별적 및 합한 투여량, 및 농도는 부위를 표적화할 수 있는 활성 성분의 유용성의 역학에 기초한 것이고, 이는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 조합물의 조합 파트너 각각의 치료상 유효량은 동시에 또는 순차적으로 어떠한 순서로도 투여할 수 있고, 이들 성분은 별개로 또는 고정 조합물로서 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 종양 질환을 치료하는 방법은 동시에 또는 어떠한 순서로도 순차적으로, 공동으로 치료상 유효한 양으로, 바람직하게 상승작용적으로 유효한 양으로, 예를 들어 매일 또는 간헐적으로 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량으로 (i) 제1 작용제 (a)를 자유 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하는 단계, 및 (ii) 작용제 (b)를 자유 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 조합물의 개별적 조합 파트너는 요법 과정 동안 상이한 시점에 별개로 투여하거나 또는 나눠지거나 단일의 조합 형태로 동시에 투여할 수 있다. 더욱이, 용어 "투여하는"은 또한, 생체내에서 조합 파트너 그 자체로 전환되는 조합 파트너의 전구 약물(pro-drug)의 사용을 포괄한다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 동시 또는 교대 치료 요법을 포괄하는 것으로서 이해되어야 하고, 이에 따라 용어 "투여하는"이 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 이용된 각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 이용된 특별한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료하고자 하는 병태, 및 치료하고자 하는 병태의 중증도에 따라서 다양할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 각종 요인에 따라서 선택한다. 통상적인 기술의 임상의 또는 내과의는 병태의 진행을 완화시키거나, 이에 대항하거나 또는 이를 저지하는 데 요구되는 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 화합물(들) 중 하나를 조합물 중의 다른 화합물(들)과 비교해서 더 자주 투여하는 것을 요구할 수 있다. 따라서, 적당한 투여를 허용하기 위해서는, 패키지된 제약 제품이 화합물의 조합물을 함유하는 하나 이상의 투여 형태, 및 화합물의 조합물 중 하나를 함유하지만, 조합물의 다른 화합물(들)은 함유하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 함유할 수 있다.
본 발명의 조합물에 이용되는 조합 파트너를 단일 약물로서 시판된 바와 같은 형태로 적용하는 경우, 그들의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급되지 않는다면, 각각의 시판 약물의 패키지 삽입물 위에 제공된 정보에 따를 수 있다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 1일 한 사람당 바람직하게 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 보다 바람직하게 대략 100 mg 내지 약 1,200 mg, 가장 바람직하게 약 100 mg 내지 약 1,000 mg인데, 이는 바람직하게 1회 내지 3회의 단일 용량 (이는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있다)으로 나누어 제공된다.
화학식 II의 화합물, 특히 화합물 C는 1일 약 0.001 내지 1,000 mg/체중 kg, 보다 바람직하게 1.0 내지 30 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 매일 투여하는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 C의 투여량은, 특히 온혈 동물이 성인 인간인 경우에, 1일 약 10 mg 내지 약 2,000 mg의 범위이다.
17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 아비라테론 아세테이트는 1일 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 아비라테론 아세테이트의 투여량은 대략 70 kg 체중의 성인 인간의 경우에 1일 약 750 내지 1,000 mg의 범위인데, 이는 바람직하게 1회 내지 4회의 단일 용량 (이는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있다)으로 나누어 제공된다.
17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온은 1일 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 300 mg/체중 kg의 범위의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온의 투여량은 대략 70 kg 체중의 성인 인간의 경우에 1일 약 10 내지 1,000 mg의 범위인데, 이는 바람직하게 1회 내지 4회의 단일 용량 (이는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있다)으로 나누어 제공된다.
종양 질환을 치료하기 위한 각 조합 파트너의 최적의 투여량은 공지된 방법을 이용하여 각 개개인에 대해 실험적으로 결정할 수 있고, 이는 질환의 진행 정도; 개개인의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 투여 경로; 및 개개인이 복용하고 있는 다른 의약을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 요인에 좌우될 것이다. 최적의 투여량은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 통상적인 시험 및 과정을 이용하여 정립시킬 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 합해질 수 있는 각 조합 파트너의 양은 치료받는 개개인 및 특별한 투여 방식에 따라서 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제의 조합물을 함유하는 단위 투여 형태는 이들 작용제를 단독으로 투여한 경우에 전형적으로 투여되는 조합물의 각 작용제의 양을 함유할 것이다.
투여 빈도는 사용된 화합물 및 치료하고자 하는 특별한 병태에 따라서 다양할 수 있다. 일반적으로, 유효 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 환자를 대상으로 하여 일반적으로, 당업자에게 친숙하게 될, 치료하고자 하는 병태에 적합한 검정을 이용하여 치료적 유효성에 관하여 모니터링할 수 있다.
본 발명의 조합물은 종양의 성장을 억제하는 데 유용하다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물을 이용하여 치료하고자 하는 질환은 전립선암이다.
본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 조합물을 이용하여 치료하고자 하는 종양 질환은 전립선암, 바람직하게 거세 저항성 전립선암이다.
더욱이, 본 발명은 또한, 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 상기 종양 질환에 대하여 치료상 유효한 양의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환, 특히 전립선암이 있는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 또한, 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하고, 종양 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 종양 질환, 특히 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화합물 A 또는 B, 또는 화학식 II의 화합물, 예를 들어 화합물 C로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 조합물은 종양 질환을 치료하는 데 사용하기 위하여 또는 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 데 사용하기 위하여 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본 발명의 조합물과 함께 투여될 수 있는 적합한 추가의 치료제는 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 스테로이드의 예는 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 스테로이드는 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 프레드니손 (CAS 등록 번호 53-03-2)은 시판되고 있고, 하기 화학식 IV를 갖는다:
<화학식 IV>
한 실시양태에서, 본 발명은 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 스테로이드이다. 보다 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, (a) 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다. 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제는 스테로이드이다. 보다 바람직하게, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 (a) 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 포함한다.
스테로이드, 특히 프레드니손은 1일 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 투여량 범위로 투여할 수 있는데, 이는 1회 내지 3회 단일 용량으로 나누어 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 프레드니손은 1일 10 mg의 투여량으로 투여되는데, 이는 2회 단일 용량으로 나누어 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 프레드니손은 1일 2회 5 mg의 투여량으로 투여한다 (5 m.g. B.I.D.).
본 발명의 조합 파트너 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제는 1:100:1 내지 100:100:1의 범위, 보다 바람직하게 6:100:1 내지 80:100:1의 범위의 비로 본원에 개시된 조합물, 제약 조성물 및 투여 형태에 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 추가의 치료제는 프레드니손이다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 40:100:1 내지 80:100:1의 범위, 40:100:1, 60:100:1 또는 80:100:1의 투여량 비로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 6:100:1 내지 10:100:1의 범위, 6:100:1, 8:100:1, 또는 10:100:1의 투여량 비로 존재한다.
본 발명은 추가로, 종양 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 조합 파트너 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제는 1:100:1 내지 100:100:1의 범위, 보다 바람직하게 6:100:1 내지 80:100:1의 범위의 비로 본원에 개시된 조합물, 제약 조성물 및 투여 형태에 존재할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 추가의 치료제는 프레드니손이다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 40:100:1 내지 80:100:1의 범위, 40:100:1, 60:100:1 또는 80:100:1의 투여량 비로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 조합 파트너 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 6:100:1 내지 10:100:1의 범위, 6:100:1, 8:100:1, or 10:100:1의 투여량 비로 존재한다.
본 발명은 추가로, 종양 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 측면에 따라서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물은 종양 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 조합물을 이용하여 치료할 수 있는 종양 질환의 예는 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종; 또는 위장암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 측면에 따라서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조합물은 종양 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 조합물을 이용하여 치료할 수 있는 종양 질환의 예는 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종; 또는 위장암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양 질환은 전립선암이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양 질환은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 전립선암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명은 추가로, 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드이다. 추가 예에서, 추가의 치료제는 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 아비라테론 아세테이트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양 질환은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 전립선암이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 치료되는 종양은 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용한 치료에 대해 저항성인 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명은 추가로, 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드이다. 추가 예에서, 추가의 치료제는 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 화합물 C 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제, 특히 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 하나 이상의 추가의 치료제를, 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양으로 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드이다. 추가 예에서, 추가의 치료제는 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드이다.
더욱이, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 종양 질환, 특히 전립선암의 치료에 있어서의 그의 동시, 별개 또는 순차적 사용에 관한 지침서와 함께 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
코드 번호, 포괄명 또는 상표명으로써 확인된 활성 성분의 구조는 표준 개론 "머크 인덱스(The Merck Index)" 또는 데이터베이스로부터, 예를 들어 특허 인터내셔널 (예를 들어, IMS 국제 공개)의 현행 판으로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용인 본원에 참조로 포함된다.
다음 실시예는 상기 언급된 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 이로써 본 발명의 범위가 어떠한 방식으로든 제한되지 않을 것이다. 본 발명의 제약 조합물의 유리한 효과는 또한, 그 자체가 당업자에게 공지된 다른 시험 모델에 의해 결정할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조합물의 유용성은 시험관내에서, 동물 시험 방법에서 뿐만 아니라 임상 연구에서 입증할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 유용성은 후술되는 방법에 따라서 입증할 수 있다.
실시예 1: 임상 시험
아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암 환자를 치료하기 위하여 (a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손과 조합하는 임상 연구를 조사하였다.
(a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손을 포함하는 조합물의 개방 표지 비맹검 연구를, 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후에 수행한다. 제1 상에서는, 용량의 단계적 상승 연구를 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류(Arm) 1"로서 지칭됨)과 (b) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 1"로서 지칭됨) 둘 다의 최대 내성 용량 (MTD) 및/또는 확장을 위한 권장 용량 (RDE)을 결정한다. 제1 상에서는 대략 15명 내지 25명의 환자가 화합물 A 지류 1에 참여하고, 대략 10명 내지 20명의 환자가 화합물 C 지류 1에 참여한다. 제2 상에서는, 용량 확장 상을 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법을 이용한 치료의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류 2"로서 지칭됨)과 (b) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 2"로서 지칭됨) 둘 다의 항종양 활성을 연구 조사한다. 제2 상에서는 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 A 지류 2에 참여하고, 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 C 지류 2에 참여한다. 환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다.
임상 연구의 경우, "아비라테론 아세테이트 요법의 실패"는 아비라테론 아세테이트 요법 단독을 이용한 치료 후, 또는 아비라테론 아세테이트 요법을 국소 적용, 흡입, 점안약, 또는 국부 주사함으로써 투여된 프레드니손 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 치료한 후 거세 저항성 전립선암이 진행되는 것으로서 정의된다. 제1 상에서, 환자는 다음 기준 중 적어도 하나에 따르는 전립선암 특별 조사 위원회 2 (PCWG2)에 따르는 이전의 아비라테론 아세테이트 요법에 대해 확인된 진행성 질환이 있다: (a) 혈청 마커 전립선 특이적 항원 (PSA)의 수준 상승에 전적으로 기초하여 진행된 환자 (일련의 수준 상승은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일어나고 본 연구에 진입하기 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는다), (b) PSA 수준과 독립적으로 고형 종양에 있어서의 반응 평가 기준 ("RECIST")에 따라 질환 진행을 분명히 드러낸 환자, 및/또는 (c) PCWG2에 따라 뼈 진행만을 나타내는 환자. 제2 상에서, 환자는 이전에 전립선 특이적 항원 반응을 나타내었고, 그 다음 아비라테론 아세테이트 단독 요법시 확인된 전립선 특이적 항원 ("PSA") 진행을 나타내야한 했다. "PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 수준이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는 일련의 사건으로서 정의된다.
잠재적 환자를 대상으로 하여 치료를 시작하기에 앞서 7 내지 28일 내에 스크리닝한다. 다음 시험 대상 환자 기준 및 시험 제외 환자 기준은 본 연구에 적격한 환자를 규정한다:
시험 대상 환자 기준 : 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 모두를 만족시키는 환자이다:
● ≥ 18세의 성인 남성.
● 동부 종양학 협력 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 ≤2.
● 거세 수준의 테스토스테론 (<= 50 ng/dl 또는 1.7 nmol/L)을 갖는 환자. (거세 상태는 환자가 외과적 고환 절제술을 받지 않는 한 지속된 성선자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 유사체에 의해 유지되어야만 한다).
● 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 것으로 조직학적 또는 세포학적으로 확증 진단됨.
● 아비라테론 아세테이트 실패 후 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이 진행됨.
● 세포독성제 (즉, 도세탁셀)를 포함한 2가지 이하 라인의 이전 화학요법을 받은 적이 있는 환자.
● >= 4주 [비칼루타미드(bicalutamide)의 경우에는 6주] 동안 모든 항-안드로겐, 항-신생물 또는 연구용 치료를 중단함. 환자가 다음 실험실 값으로써 정의된 바와 같은 적당한 골수 및 기관 기능을 지니고 있다:
제1 상 (용량의 단계적 상승 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 기존에 PCWG2 기준에 따르는 라인의 요법에 대해 진행성 질환이 있는 것으로 확인된 환자:
● 전립선 특이적 항원 (PSA) 상승 수준에 전적으로 기초하여 진행된 환자는 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일련의 상승 값을 나타내야 하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 한다.
● RECIST에 따라서 질환 진행을 분명히 드러낸 환자가 PSA와 독립적으로 자격이 있다.
● PCWG2에 따라서 뼈 진행만을 나타내는 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 이전에 전립선 특이적 항원 (PSA) 반응을 나타낸 다음, 아비라테론 아세테이트 요법시 PSA 진행을 나타낸 것으로 확인된 환자.
● "PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 값이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 하는 일련의 사건으로서 정의된다.
● 아비라테론 아세테이트는 본 연구의 용량 확장 부분에 참여하기 이전의 마지막 치료이고, 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 다른 항암 요법은 전혀 허용되지 않는다.
시험 제외 환자 기준: 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족시키지 못하는 환자이다:
● 기존에 PI3K 경로 억제제 (예를 들어, PI3K, AKT, mTOR 억제제), 케토코나졸, 또는 기타 CYP17 억제제 (AA는 제외됨), 또는 MDV3100을 이용하여 치료함.
● 활동성의 제어되지 않거나 증상을 보이는 중추 신경계 (CNS) 전이를 나타내는 환자. 제어되고 무증상의 CNS 전이를 나타내는 환자가 본 임상 시험에 참여할 수 있다. 따라서, 상기 환자는 본 연구에서의 치료를 시작하기에 앞서 > 28일에 CNS 전이에 대한 어떠한 이전 치료 (방사선요법 및/또는 수술 포함)도 완료한 상태여야만 하고, CNS 전이에 대한 만성 코르티코스테로이드 요법을 받지 말아야 한다.
● 부적절하게 제어된 고혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 >=160 mmHg 또는 확장기 혈압 >=95 mmHg).
● [프리데리시아(Fridericia)의 공식을 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 이용하여] 스크리닝 심전도 상에서 프리데리시아의 공식 (QTcF) > 480 msec를 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 갖는 환자는 단기간/장기간 QT 증후군, 또는 QT 연장/다형성 심실빈맥(Torsades de Pointes)의 병력을 갖고 있다.
● 환자가 현재, QT 간격을 연장시킬 위험이 있거나 다형성 심실빈맥을 유도시킬 위험이 있는 것으로 공지된 의약을 이용한 치료를 받고 있고, 이러한 치료는 중단할 수 없거나 또는 치료를 시작하기에 앞서 상이한 의약으로 전환시킬 수도 없다.
● 환자가 현재, 코르티코스테로이드 또는 또 다른 면역억제제를 이용한 치료를 증가시키거나 또는 이를 이용한 만성 치료 (> 5일)를 받고 있는데, 이는 코르티코스테로이드를 만성적으로 투여하면 (> 5일) CYP3A4가 유도될 수 있기 때문이다. 다음 코르티코스테로이드가 허용된다:
a. 연구 치료의 일부로서 프레드니손 5 mg BID;
b. 국소 적용 (예를 들어, 발진), 흡입형 스프레이 (예를 들어, 폐색성 기도 질환), 점안약 또는 국부 주사 (예를 들어, 관절내).
● 연구용 약물의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환 (예를 들어, 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군, 또는 소장 절제술)이 있는 환자.
● 의학적으로 확인된 병력을 갖고 있거나 또는 활동성의 주요 우울성 에피소드, 양극성 장애 (I 또는 II), 강박 장애, 정신 분열증, 자살 시도 또는 충동의 병력, 또는 살인 충동 (예를 들어, 자기 또는 다른 사람에게 해를 끼칠 위험)이 있는 환자 및/또는 (a) ≥ CTCAE 등급 3 불안증 환자, (b) 범 불안 장애 7-항목 규모 (GAD-7) 기분 규모 스코어 ≥ 15를 갖는 환자, 또는 (c) 환자의 건강 질문서-9 항목 (PHQ-9) 설문지에 대한 스코어 ≥ 12를 갖는 환자.
● 용량 감소를 경험하였고/하였거나 아비라테론 아세테이트 관련 독성 (즉, 아비라테론 아세테이트 치료 동안 중증의 부작용, 부작용, 간 독성)으로 인해 치료 중단을 경험한 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 제외 환자 기준:
● 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 어떠한 항암 전신 요법을 받은 적이 있는 환자.
스크리닝하는 동안, 환자의 암의 진단 및 범위 (연구 진입시 병기, 조직학/세포학 및 질환 부위, PSA 이력 및 PSA 수준), 인구 통계학, 병력, 이전의 항신생물 요법, 첫 번째 투여하기 전 28일 이내에 취해진 모든 의약 및 중요한 비-약물 요법, 및 기타 신체적 특징 [예를 들어, 활력 징후, 신장, 체중, 신체 검사, ECOG, 혈액의 실험실 평가, ECG, 심장 영상, 종양의 CT/MRI 및 뼈 스캔 평가 및 부가의 방사선학적 평가 (임상적으로 권고된 경우), 및 기분]을 평가한다.
임상 시험의 제1 상 (용량의 단계적 상승)에서, 일차 목적은 (a) 아비라테론 아세테이트와 조합한 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 MTD 및/또는 RDE, 및 (b) 아비라테론 아세테이트와 조합한 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 것이다. 이차 목적은 폭포형 플롯을 이용하여 계산된 바와 같이, 12주째 PSA에 있어서 기준선으로부터의 변화 % 뿐만 아니라 어느 시간에서 기준선으로부터의 최상 변화 %를 결정하는 것이다. 12주째 또는 그 이후에 적어도 30%의 기준선으로부터의 PSA 감소를 나타내는 환자의 비율을 제1 상의 환자에 대해 계산한다.
화합물 A 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 200 mg의 화합물 A를 1일 총 용량 400 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여하고; (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고, (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 A는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노토실레이트 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 (a) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 7-일 준비 기간, 및 (b) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하는 28일 조합 치료 기간으로 이루어진 35 달력 일로서 정의된다. 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 이용한 조합 치료는 주기 1의 8일째에 시작한다. 제1 치료 주기의 마지막 날은 35일째이다. 화합물 A 지류 1에 대한 모든 후속 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다.
화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고; (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
대략 3 내지 6명 환자의 코호트(cohort)를 그 다음 용량 수준으로 치료한다. 각 코호트는 새롭게 참여한 환자들로 이루어진다. 치료의 제1 주기 동안 중도 하차할 가능성 (예를 들어, 조기 질환 진행에 기인함)을 고려하기 위해, 2명 이하의 부가 환자를 참여시킬 수 있는데, 이들 부가 환자는 세 번째 환자에게 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 첫 번째 투여한 후 14일 이내에 치료할 수 있어야 한다. 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 A 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00006
추가로, 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 C 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00007
제1 상에서, 개개 용량은 환자가 본 연구에 진입하는 현재의 용량 수준에 의존적이다. 과용량 제어를 수반한 단계적 상승 (EWOC) 원리에 의해 안내된 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱(Bayesian logistic) 회귀 모델이 용량 수준을 선택하고 화합물 A 조합 치료 및 화합물 C 조합 치료의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 데 사용된다. 환자가 주기 1 동안 용량-제한 독성 (DLT)을 경험하거나 또는 다음 기준에 의해 정의된 바와 같이 요구되는 최소 치료 노출 및 안전성 평가를 충족시키는 경우, 이러한 환자는 용량-결정 세트에 대해 평가 가능한 것으로 간주된다:
(a) 화합물 A 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 8일째와 35일째 사이에 아비라테론 아세테이트와 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(b) 화합물 C 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 1일째와 28일째 사이에 아비라테론 아세테이트와 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(c) 환자가 주기 1 동안, 연구자 또는 의사가 이를 행하는 코호트에 대하여 주기 1에서 허용되지 않은 독성이 전혀 발생하지 않았다는 것을 결정할 수 있을 정도로 요구되는 안전성 평가를 마쳐야만 한다.
용량의 단계적 상승에서 그 다음 코호트에 대한 용량 수준을 결정하기 위하여, 입수 가능한 독성 정보 (용량 제한 독성, 및 용량 제한 독성이 아닌 부작용 포함), 약동학, 약력학, 효능 정보, 및 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)로부터의 권고 사항을 평가한다. 각 조합 치료에 대한 5 파라미터 BLRM을, 조합하여 제공되는 경우에 아비라테론 아세테이트와 화합물 A 또는 화합물 C의 용량-독성 관계를 모델링하기 위해 용량의 단계적 상승 전반에 걸쳐 누적된 주기 1 용량-제한 독성 데이터 (즉, DLT의 부재 또는 존재) 상에 피팅한다. 그 다음 코호트에 대한 용량은, 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 의해 허용된 최대 용량을 초과하지 않는다. 각 코호트의 주기 1을 완료한 후, BLRM을 사용하여 그 다음 용량 수준에 관한 권고 사항을 만드는데, 다음은 제외된다:
● 코호트 내의 첫 번째 3명 환자 중 2명이 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우, 이러한 코호트에 대한 추가 참여는 유보된다. 부가 환자를 연구에 참여시키기 전에 이러한 새로운 정보를 이용하여 BLRM을 업데이트시킨다.
● 보다 고 용량 수준으로 단계적 상승시키기로 결정하였지만, 이전의 용량 수준으로 치료한 1명 이상의 부가 환자(들)가 주기 1에서 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우에는, 어떠한 부가 환자도 보다 고 용량 수준에 참여시키기 전에 BRLM을 업데이트시킨다.
용량의 단계적 상승은 MTD 및/또는 RDE를 확인할 때까지 계속한다.
용량 제한 독성 (DLT)은 제1 주기 이내에 발생되고 다음에 포함된 기준 중 어느 것을 충족시키는 질환, 질환 진행, 병발성 질병 또는 동시 수반 의약과 무관한 것으로서 평가된 비정상적인 실험실 값 또는 부작용으로서 정의된다. 부작용에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03 (그의 전문이 본원에 참조로 포함된다)이 모든 등급 매기기에 사용될 것이다. 용량의 단계적 상승을 결정할 목적으로, 이들 약물 조합물에 대해 다음 DLT를 고려한다:
Figure pct00008
추가 DLT는 (a) 화합물 A 지류 1에서 치료 관련 부작용으로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없거나 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 또는 아비라테론 아세테이트의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다), (b) 화합물 C 지류 1에서 치료 관련 AE로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없는 것 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 또는 아비라테론 아세테이트의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다)을 포함한다.
"MTD"는 치료의 제1 주기 동안 치료받은 환자의 35% 초과에서 의학적으로 허용되지 않는 용량 제한 독성을 유발시키지 않는 최고 약물 투여량으로서 정의된다. 전형적으로 MTD는 표적화된 독성의 최대 확률 (16%와 35% 사이의 DLT 율)을 수반한 시험 용량이다. "RDE"는 본 임상 연구의 확장 부분에 추가로 사용하도록 권장되는 용량이다. RDE는 MTD와 동일한 것으로 결정될 수 있다. PK와 같은 다른 평가와 함께 발전하는 안전성 프로파일 (장기 또는 전체)이 노출/활성에 있어서의 이득의 실질적인 손실 없이 더 나은 안전성 프로파일을 제안하는 경우, 상기 공표된 RDE는 MTD보다 더 낮을 수도 있다.
임상 시험의 제2 상 (용량 확장)에서의 일차 목적은 거세 저항성 전립선암 환자로 진단된 환자에게서 아비라테론 아세테이트 단독 요법의 실패 후 조합물 (즉, 아비라테론 아세테이트 + 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 및 아비라테론 아세테이트 + 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염)의 항종양 활성을 평가하는 것이다. 추가의 가변적 목적은 또한, 12주째 또는 그 이후에 기준선으로부터 적어도 30%의 PSA 감소를 나타내는, FAS 내의 환자의 비율이다. 환자는 제1 상에서 결정된 MTD 또는 RDE에서 화합물 A 조합물 (화합물 A 지류 2 군) 또는 화합물 C 조합물 (화합물 C 지류 2 군)로 치료한다. 제2 상이 시작하는 시점에, 초기 코호트로부터의 환자를 대상으로 하여 다음 기준 모두를 충족시키는 경우에 MTD까지 용량을 단계적으로 상승시킬 수 있다:
(a) 환자를 적어도 4개월 (4주기) 동안 치료한 적이 있다;
(b) 앞서의 2 주기에서 치료 감소 또는 방해 또는 중단을 초래하는, 현재 용량 수준을 이용해서는 치료 관련 독성이 전혀 발생하지 않았다.
이들 환자는 1 주기에 대해 주기 1 (1일째에 시작함)에 대해 수행된 바와 같은 안전성 평가 스케줄을 반복한다. 용량의 단계적 상승은 환자가 진행중인 주기를 완료한 후에만 행해진다.
화합물 A 지류 2 군에서의 모든 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 각 환자에게 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 화합물 C 지류 2 군에서의 모든 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다. 제2 상 동안에는 환자를 대체하지 않는다.
효능
제1 및 제2 상에서는, PSA 수준 상의 감소 변화, PSA의 진행 시간, 방사선학적 진행이 없는 생존, 방사선학적 반응 및/또는 전반적 생존에 의해 효능을 평가할 수 있다.
PSA를 규칙적으로 측정하여 PSA 감소 및 PSA 진행 시간을 계산한다. PSA 진행은 다음과 같이 PCWG2에 따라서 정의된다:
(a) PSA 수준이 기준선으로부터 감소된 환자의 경우: 요법 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 천저점 위 ≥ 2 ng/ml이며 3주나 그 이상이 지난 후에 순차적으로 두 번째 값으로써 확인되는 (즉, 상승 추세가 확인됨) PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
(b) PSA 수준이 기준선으로부터 감소되지 않은 환자의 경우: 요법 시작부터, 12주 후에 기준선 위 ≥ 25%이고 기준선 위 ≥ 2 ng/ml인 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
PSA 진행 시간 (TTpP)은 다음과 같이 PCWG2에 따라서 계산되고 정의된다:
(a) PSA가 초기에 감소된 환자의 경우, TTpP는 치료 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 천저점 위 ≥ 2 ng/ml이며 3주나 그 이상이 지난 후에 순차적으로 두 번째 값으로써 확인되는 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간으로서 정의된다.
(b) PSA가 감소되지 않은 환자의 경우, TTpP는 치료 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 기준선 위 ≥ 2 ng/ml인 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간으로서 정의된다.
치료의 첫 번째 12주 이내에 PSA가 증가하는 것은 (진행의 명백한 징후가 나타나지 않는 한은) 진행으로서 간주되지 않을 것이다.
방사선학적 진행이 없는 생존은 치료 시작부터 진행될 때까지 (국소 평가에 기초함) 또는 어떠한 이유로 인해 사망할 때까지의 시간으로서 PCWG2에 따라서 정의된다. 진행은 RECIST 1.1에 따라서 연질 조직 내에서의 종양 진행이 발생하거나 또는 뼈에서의 진행이 발생하는 것으로서 정의된다. 뼈 스캔에서의 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변이 출현한 것으로서 정의된다. 뼈 스캔의 경우, 첫 번째 평가 (12주)에서의 진행은 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 6주나 그 이상이 지난 후에 PCWG2에 따라서 첫 번째 평가 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 뼈 병변을 더 나타내는 후속 스캔에 의해 확인된다. PCWG2에 따라서 후속 평가하는 경우, 뼈 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 이는 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인되어야 한다. 첫 번째 평가에서 CT 스캔 상의 진행은 PCWG2에 따라서 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인된다. CT 스캔 상의 진행 (연질 조직) 및 뼈 스캔 상의 진행은 별개로 분석한다.
방사선학적 반응은 RECIST 1.1에 따르는 최상의 전반적 반응을 지칭한다.
전반적 생존은 치료 시작부터 어떠한 이유로 인해 사망한 날까지의 시간으로서 정의된다.
효능은 당업자에게 공지된 바와 같은 중간 연구 데이터를 기초로 하여 미리 평가할 수 있다.
추적
모든 환자를 대상으로 하여 연구 치료의 마지막 용량 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 하였다.
환자가 질환 진행, 사망, 새로운 항신생물 요법의 개시, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의 철회로 인해 연구 치료를 중단하지 않았을 경우에는, 새로운 항암 요법의 개시, 질환 진행, 사망, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 12주 마다 종양 평가를 지속적으로 수행한다.
모든 환자를 대상으로 하여 사망, 추적 실패, 또는 생존 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 치료 중단 이유와 상관없이 3개월 마다 생존 상태에 관하여 추적한다. 중간 평가하기 위해 생존 업데이트가 요구되는 경우에는, 부가의 생존 평가를 수행할 수도 있다.
실시예 2: 임상 연구
아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암 환자를 치료하기 위하여 (a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손과 조합하는 임상 연구를 조사하였다.
(a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나, (b) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손을 포함하는 조합물의 개방 표지 비맹검 연구를, 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후에 수행한다. 제1 상에서는, 용량의 단계적 상승 연구를 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류 1"로서 지칭됨)과 (b) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 1"로서 지칭됨) 둘 다의 최대 내성 용량 (MTD) 및/또는 확장을 위한 권장 용량 (RDE)을 결정한다. 제1 상에서는 대략 15명 내지 25명의 환자가 화합물 A 지류 1에 참여하고, 대략 10명 내지 20명의 환자가 화합물 C 지류 1에 참여한다. 제2 상에서는, 용량 확장 상을 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법을 이용한 치료의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류 2"로서 지칭됨)과 (b) 아비라테론 아세테이트 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 2"로서 지칭됨) 둘 다의 항종양 활성을 연구 조사한다. 제2 상에서는 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 A 지류 2에 참여하고, 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 C 지류 2에 참여한다. 환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다.
임상 연구의 경우, "아비라테론 아세테이트 요법의 실패"는 아비라테론 아세테이트 요법 단독을 이용한 치료 후, 또는 아비라테론 아세테이트 요법을 국소 적용, 흡입, 점안약, 또는 국부 주사함으로써 투여된 프레드니손 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 치료한 후 거세 저항성 전립선암이 진행되는 것으로서 정의된다. 제1 상에서, 환자는 다음 기준 중 적어도 하나에 따르는 전립선암 특별 조사 위원회 2 (PCWG2)에 따르는 이전의 아비라테론 아세테이트 요법에 대해 확인된 진행성 질환이 있다: (a) 혈청 마커 전립선 특이적 항원 (PSA)의 수준 상승에 전적으로 기초하여 진행된 환자 (일련의 수준 상승은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일어나고 본 연구에 진입하기 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는다), (b) PSA 수준과 독립적으로 고형 종양에 있어서의 반응 평가 기준 ("RECIST")에 따라 질환 진행을 분명히 드러낸 환자, 및/또는 (c) PCWG2에 따라 뼈 진행만을 나타내는 환자. 제2 상에서, 환자는 이전에 전립선 특이적 항원 반응을 나타내었고, 그 다음 아비라테론 아세테이트 단독 요법시 확인된 전립선 특이적 항원 ("PSA") 진행을 나타내야한 했다. "PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 수준이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는 일련의 사건으로서 정의된다.
잠재적 환자를 대상으로 하여 치료를 시작하기에 앞서 7 내지 28일 내에 스크리닝한다. 다음 시험 대상 환자 기준 및 시험 제외 환자 기준은 본 연구에 적격한 환자를 규정한다:
시험 대상 환자 기준 : 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 모두를 만족시키는 환자이다:
● ≥ 18세의 성인 남성.
● 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태 ≤2.
● 거세 수준의 테스토스테론 (<= 50 ng/dl 또는 1.7 nmol/L)을 갖는 환자. (거세 상태는 환자가 외과적 고환 절제술을 받지 않는 한 지속된 성선자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 유사체에 의해 유지되어야만 한다).
● 진행성 또는 전이성 전립선암이 있는 것으로 조직학적 또는 세포학적으로 확증 진단됨.
● 아비라테론 아세테이트 실패 후 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이 진행됨.
● 세포독성제를 포함한 2가지 이하 라인의 이전 화학요법을 받은 적이 있는 환자.
● >= 4주 (비칼루타미드의 경우에는 6주) 동안 모든 항-안드로겐, 항-신생물 또는 연구용 치료를 중단함. 아비라테론 아세테이트의 중단은 요구되지 않는다.
● 환자가 다음 실험실 값으로써 정의된 바와 같은 적당한 골수 및 기관 기능을 지니고 있다:
○ 절대 호중구 계수치 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L.
○ 혈소판 ≥ 100 x 109/L (수혈의 경우, 치료를 시작하기에 앞서 ≥ 14일 동안 안정적이다).
○ 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/kL (수혈의 경우, 치료를 시작하기에 앞서 ≥ 14일 동안 안정적이다).
○ INR ≤ 2.
○ 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 및 크레아티닌 청소율 > 45 ml/min.
○ 정상 한계치 (WNL) 내의 칼륨, 칼슘 (혈청 알부민에 대해 보정됨) 및 마그네슘.
○ 정상 범위의 상한치와 등가이거나 그 아래의 (또는 간 전이의 경우에는 < 3.0 x ULN) 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST).
○ 정상 범위의 상한치와 등가이거나 그 아래의 (또는 간 전이가 존재하는 경우에는 ≤ 1.5 x ULN) 총 혈청 빌리루빈; 또는 CBC 계수치로부터의 정상적인 결과 (정상적인 망상 적혈구 계수치 및 혈액 도말 포함), 정상적인 간 기능 시험 결과, 및 진단시 원인이 되는 기타 질환 과정의 부재를 수반하는 접합되지 않은 고빌리루빈혈증의 여러 에피소드의 존재로서 정의되는, 충분히 확인된 길버트(Gilbert) 증후군 환자에게서 정상 범위 내의 직접 빌리루빈을 갖는 총 빌리루빈 ≤ 3.0 x ULN.
○ 공복 혈당 (FPG) ≤ 120 mg/dL 또는 ≤ 6.7 mmol/L.
○ HbA1c <=8%.
○ 치료를 시작하기에 앞서 4주 이내에 모든 치료 관련 독성을 등급 ≤ 1로 회복시킨다 (탈모증, 상기 언급된 바와 같은 기관 기능 및 골수는 제외된다).
○ 연구 기간 동안 및 연구 중단 후 적어도 16주 동안 효과적인 피임을 사용하는 데 동의한다.
○ 환자가 경구용 의약을 삼키고 유지할 수 있다.
제1 상 (용량의 단계적 상승 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 기존에 PCWG2 기준에 따르는 라인의 요법에 대해 진행성 질환이 있는 것으로 확인된 환자:
● 전립선 특이적 항원 (PSA) 상승 수준에 전적으로 기초하여 진행된 환자는 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일련의 상승 값을 나타내야 하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 한다.
● RECIST에 따라서 질환 진행을 분명히 드러낸 환자가 PSA와 독립적으로 자격이 있다.
● PCWG2에 따라서 뼈 진행만을 나타내는 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 이전에 전립선 특이적 항원 (PSA) 반응을 나타낸 다음, 아비라테론 아세테이트 요법시 PSA 진행을 나타낸 것으로 확인된 환자.
"PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 값이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 하는 일련의 사건으로서 정의된다.
● 아비라테론 아세테이트는 본 연구의 용량 확장 부분에 참여하기 이전의 마지막 치료이고, 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 다른 항암 요법은 전혀 허용되지 않는다.
시험 제외 환자 기준: 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족시키지 못하는 환자이다:
● 기존에 PI3K 경로 억제제 (예를 들어, PI3K, AKT, mTOR 억제제), 케토코나졸, CYP17 억제제 (AA는 제외됨), 또는 MDV3100을 이용하여 치료함.
● 연구용 약물 또는 그의 부형제 중 어느 것에 대한 공지된 과민증 및/또는 금기 사항.
● 환자가 연구 참여 3년 이내에 동시 악성 종양 또는 악성 종양이 있다 (적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 암종, 비-흑색종 피부암 또는 근치적으로 절제된 자궁경부암은 제외된다).
● 활동성의 제어되지 않거나 증상을 보이는 중추 신경계 (CNS) 전이를 나타내는 환자. 제어되고 무증상의 CNS 전이를 나타내는 환자가 본 임상 시험에 참여할 수 있다. 따라서, 상기 환자는 본 연구에서의 치료를 시작하기에 앞서 > 28일에 CNS 전이에 대한 어떠한 이전 치료 (방사선요법 및/또는 수술 포함)도 완료한 상태여야만 하고, CNS 전이에 대한 만성 코르티코스테로이드 요법을 받지 말아야 한다.
● 환자가 연구용 약물 치료를 시작하기에 앞서 ≤ 28일에 광범위한 방사선요법 (치료적 방사성 동위원소, 예컨대 스트론튬 89 포함)을 받은 적이 있거나 또는 ≤ 14일에 고통 완화를 위한 제한된 범위의 방사선을 받은 적이 있거나, 또는 이러한 요법의 부작용으로부터 회복되지 않았다.
● 환자가 연구용 약물 치료를 시작하기에 앞서 14일 이내에 대수술을 받은 적이 있거나 또는 주요 부작용으로부터 회복되지 않았다.
● 환자가 이전의 어떠한 항신생물 요법의 관련 부작용으로부터 등급 1 또는 그 이상으로 회복되지 못하였다 (탈모증, 상기 열거된 골수 및 기관 기능은 제외된다).
● 부적절하게 제어된 고혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 >=160 mmHg 또는 확장기 혈압 >=95 mmHg).
○ 환자가 다음 중 어느 것을 포함한 활동성 심장 질환 또는 심장 기능이상 병력을 갖고 있다:
■ 연구 진입에 앞서 6개월 이내에 중증 또는 불안정 협심증.
■ 증상성 심막염.
■ 연구 진입하기에 앞서 6개월 이내에 확인된 심근 경색 또는 동맥 혈전 현상.
■ 확인된 울혈성 심부전증의 병력 (뉴욕 심장 협회 기능적 분류 III-IV).
■ 확인된 심근병증.
○ 환자가 다중 게이트 획득 (MUGA) 스캔 또는 초음파 심장 진단도 (ECHO)에 의해 결정된 바와 같은 좌심실 박출율 (LVEF) < 50%를 갖는다.
○ 환자가 다음 심장 전도 이상 중 어느 것을 나타낸다:
■ 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실 부정맥.
■ 심장 박동기를 필요로 하거나 의약으로 제어되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥.
■ 심장 박동기를 필요로 하는 전도 이상.
■ 의약으로 제어되지 않는 기타 심부정맥.
○ 환자가 스크리닝 ECG시 QTcF > 480 msec를 갖거나 (QTcF 공식을 이용함), 단기간/장기간 QT 증후군을 나타내거나, 또는 QT 연장/다형성 심실빈맥의 병력을 갖고 있다.
○ (프리데리시아의 공식을 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 이용하여) 스크리닝 심전도 상에서 프리데리시아의 공식 (QTcF) > 480 msec를 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 갖는 환자는 단기간/장기간 QT 증후군, 또는 QT 연장/다형성 심실빈맥의 병력을 갖고 있다.
● 환자가 현재, QT 간격을 연장시킬 위험이 있거나 다형성 심실빈맥을 유도시킬 위험이 있는 것으로 공지된 의약을 이용한 치료를 받고 있고, 이러한 치료는 중단할 수 없거나 또는 치료를 시작하기에 앞서 상이한 의약으로 전환시킬 수도 없다.
● 환자가 현재, 코르티코스테로이드 또는 또 다른 면역억제제를 이용한 치료를 증가시키거나 또는 이를 이용한 만성 치료 (> 5일)를 받고 있는데, 이는 코르티코스테로이드를 만성적으로 투여하면 (> 5일) CYP3A4가 유도될 수 있기 때문이다. 다음 코르티코스테로이드가 허용된다:
c. 연구 치료의 일부로서 프레드니손 5 mg BID;
d. 국소 적용 (예를 들어, 발진), 흡입형 스프레이 (예를 들어, 폐색성 기도 질환), 점안약 또는 국부 주사 (예를 들어, 관절내).
○ 환자가 현재, 치료 또는 예방을 위해, 또는 달리 다른 것을 위해 와파린 또는 기타 쿠마린 유래 항응고제를 투여받고 있다. 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 또는 폰다파리눅스(fondaparinux)를 이용한 요법이 허용된다.
○ 환자가 현재, 동종효소 CYP3A의 적당하거나 강력한 억제제 또는 유도제인 것으로 공지된 약물을 이용한 치료를 받고 있다. 이 환자는 적어도 1주 동안 강력한 유도제의 투여를 중단해야만 하고, 치료를 개시하기 전에 강력한 억제제 투여를 중단해야만 한다.
● 연구용 약물의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환 (예를 들어, 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군, 또는 소장 절제술)이 있는 환자.
○ 환자가 연구자의 판단으로 본 임상 연구에 참여하는 것을 금기시할 수도 있는 기타 중증 및/또는 제어되지 않은 의학적 병태 (예를 들어, 활동성 또는 제어되지 않는 중증의 감염증, 만성 췌장염, 활동성 또는 증상성 간염, 만성 폐색성 또는 제한성 폐 질환 (휴식시 호흡 곤란, 간질성 폐 질환 포함), 제어되지 않는 고혈압, 부신 기능부전 등)를 동시에 갖고 있다.
○ 환자가 의료 요법에 대한 불승낙 이력이 있거나 또는 동의를 구할 수 없다.
○ 환자가 공지된 HIV 감염증 (의무적이진 않지만 시험함) 병력이 있다.
○ 환자가 기타 승인되거나 연구용인 항신생물제를 동시에 사용하고 있다.
○ 환자가 (PHQ-9의 총 스코어와 독립적으로) 자살 생각이나 충동의 가능성에 관한 PHQ-9 설문지 상의 9번 질문에 대해 "1, 2 또는 3"의 응답을 선택한다.
● 의학적으로 확인된 병력을 갖고 있거나 또는 활동성의 주요 우울성 에피소드, 양극성 장애 (I 또는 II), 강박 장애, 정신 분열증, 자살 시도 또는 충동의 병력, 또는 살인 충동 (예를 들어, 자기 또는 다른 사람에게 해를 끼칠 위험)이 있는 환자 및/또는 (a) ≥ CTCAE 등급 3 불안증 환자, (b) 범 불안 장애 7-항목 규모 (GAD-7) 기분 규모 스코어 ≥ 15를 갖는 환자, 또는 (c) 환자의 건강 질문서-9 항목 (PHQ-9) 설문지에 대한 스코어 ≥ 12를 갖는 환자.
○ 환자가 치료의 시작에 앞서 마지막 7일 동안 세비야 오렌지, 자몽, 자몽 하이브리드, 품멜로(pummelo) 및 이국적인 감귤류 (뿐만 아니라 그들의 주스)를 소비한다. 일반 오렌지 주스가 허용된다.
○ 본 연구의 전체 과정과 치료를 중지한 후 16주 동안 콘돔을 사용할 의사가 없는, 성적으로 활동적인 남성.
● 용량 감소를 경험하였고/하였거나 아비라테론 아세테이트 관련 독성 (즉, 아비라테론 아세테이트 치료 동안 중증의 부작용, 부작용, 간 독성)으로 인해 치료 중단을 경험한 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 제외 환자 기준:
● 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 어떠한 항암 전신 요법을 받은 적이 있는 환자.
스크리닝하는 동안, 환자의 암의 진단 및 범위 (연구 진입시 병기, 조직학/세포학 및 질환 부위, PSA 이력 및 PSA 수준), 인구 통계학, 병력, 이전의 항신생물 요법, 첫 번째 투여하기 전 28일 이내에 취해진 모든 의약 및 중요한 비-약물 요법, 및 기타 신체적 특징 [예를 들어, 활력 징후, 신장, 체중, 신체 검사, ECOG, 혈액의 실험실 평가, ECG, 심장 영상, 종양의 CT/MRI 및 뼈 스캔 평가 및 부가의 방사선학적 평가 (임상적으로 권고된 경우), 및 기분]을 평가한다.
임상 시험의 제1 상 (용량의 단계적 상승)에서, 일차 목적은 (a) 아비라테론 아세테이트와 조합한 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 MTD 및/또는 RDE, 및 (b) 아비라테론 아세테이트와 조합한 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 것이다. 이차 목적은 폭포형 플롯을 이용하여 계산된 바와 같이, 12주째 PSA에 있어서 기준선으로부터의 변화 % 뿐만 아니라 어느 시간에서 기준선으로부터의 최상 변화 %를 결정하는 것이다. 12주째 또는 그 이후에 적어도 30%의 기준선으로부터의 PSA 감소를 나타내는 환자의 비율을 제1 상의 환자에 대해 계산한다.
화합물 A 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 200 mg의 화합물 A를 1일 총 용량 400 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여하고; (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고, (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 A는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노토실레이트 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 (a) 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 7-일 준비 기간, 및 (b) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하는 28일 조합 치료 기간으로 이루어진 35 달력 일로서 정의된다. 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 이용한 조합 치료는 주기 1의 8일째에 시작한다. 제1 치료 주기의 마지막 날은 35일째이다. 화합물 A 지류 1에 대한 모든 후속 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다.
화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고; (b) 1000 mg 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
대략 3 내지 6명 환자의 코호트를 그 다음 용량 수준으로 치료한다. 각 코호트는 새롭게 참여한 환자들로 이루어진다. 치료의 제1 주기 동안 중도 하차할 가능성 (예를 들어, 조기 질환 진행에 기인함)을 고려하기 위해, 2명 이하의 부가 환자를 참여시킬 수 있는데, 이들 부가 환자는 세 번째 환자에게 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 첫 번째 투여한 후 14일 이내에 치료할 수 있어야 한다. 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 A 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00009
추가로, 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 C 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00010
제1 상에서, 개개 용량은 환자가 본 연구에 진입하는 현재의 용량 수준에 의존적이다. 과용량 제어를 수반한 단계적 상승 (EWOC) 원리에 의해 안내된 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델이 용량 수준을 선택하고 화합물 A 조합 치료 및 화합물 C 조합 치료의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 데 사용된다. 환자가 주기 1 동안 용량-제한 독성 (DLT)을 경험하거나 또는 다음 기준에 의해 정의된 바와 같이 요구되는 최소 치료 노출 및 안전성 평가를 충족시키는 경우, 이러한 환자는 용량-결정 세트에 대해 평가 가능한 것으로 간주된다:
(a) 화합물 A 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 8일째와 35일째 사이에 아비라테론 아세테이트와 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(b) 화합물 C 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 1일째와 28일째 사이에 아비라테론 아세테이트와 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(c) 환자가 주기 1 동안, 연구자 또는 의사가 이를 행하는 코호트에 대하여 주기 1에서 허용되지 않은 독성이 전혀 발생하지 않았다는 것을 결정할 수 있을 정도로 요구되는 안전성 평가를 마쳐야만 한다.
용량의 단계적 상승에서 그 다음 코호트에 대한 용량 수준을 결정하기 위하여, 입수 가능한 독성 정보 (용량 제한 독성, 및 용량 제한 독성이 아닌 부작용 포함), 약동학, 약력학, 효능 정보, 및 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)로부터의 권고 사항을 평가한다. 각 조합 치료에 대한 5 파라미터 BLRM을, 조합하여 제공되는 경우에 아비라테론 아세테이트와 화합물 A 또는 화합물 C의 용량-독성 관계를 모델링하기 위해 용량의 단계적 상승 전반에 걸쳐 누적된 주기 1 용량-제한 독성 데이터 (즉, DLT의 부재 또는 존재) 상에 피팅한다. 그 다음 코호트에 대한 용량은, 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 의해 허용된 최대 용량을 초과하지 않는다. 각 코호트의 주기 1을 완료한 후, BLRM을 사용하여 그 다음 용량 수준에 관한 권고 사항을 만드는데, 다음은 제외된다:
● 코호트 내의 첫 번째 3명 환자 중 2명이 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우, 이러한 코호트에 대한 추가 참여는 유보된다. 부가 환자를 연구에 참여시키기 전에 이러한 새로운 정보를 이용하여 BLRM을 업데이트시킨다.
● 보다 고 용량 수준으로 단계적 상승시키기로 결정하였지만, 이전의 용량 수준으로 치료한 1명 이상의 부가 환자(들)가 주기 1에서 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우에는, 어떠한 부가 환자도 보다 고 용량 수준에 참여시키기 전에 BRLM을 업데이트시킨다.
용량의 단계적 상승은 MTD 및/또는 RDE를 확인할 때까지 계속한다.
용량 제한 독성 (DLT)은 제1 주기 이내에 발생되고 다음에 포함된 기준 중 어느 것을 충족시키는 질환, 질환 진행, 병발성 질병 또는 동시 수반 의약과 무관한 것으로서 평가된 비정상적인 실험실 값 또는 부작용으로서 정의된다. 부작용에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03 (그의 전문이 본원에 참조로 포함된다)이 모든 등급 매기기에 사용될 것이다. 용량의 단계적 상승을 결정할 목적으로, 이들 약물 조합물에 대해 다음 DLT를 고려한다:
Figure pct00011
추가 DLT는 (a) 화합물 A 지류 1에서 치료 관련 부작용으로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없거나 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 또는 아비라테론 아세테이트의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다), (b) 화합물 C 지류 1에서 치료 관련 AE로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없는 것 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 또는 아비라테론 아세테이트의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다)을 포함한다.
규정된 투여 스케줄을 견뎌내지 못하는 환자의 경우에는, 일단 DLT가 결정되면 용량을 조정하는 것이 허용된다. DLT 또는 견딜 수 없는 독성을 경험하고 있는 대상체에 대해서는, 독성이 등급 1 또는 그 보다 더 좋아지도록 해결될 때까지 DLT를 유발시키는 치료를 보류해야 한다. 각 약물에 대한 최대 2 용량 감소가 허용되고, 일단 감소되면 다시 단계적으로 상승시킬 수 없다. 투여 중단이 28일 초과하여 연속해서 지속되는 경우, 이 환자를 대상으로 한 연구는 중단시킨다. 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염에 대한 용량 변형은 다음과 같이 허용된다:
Figure pct00012
"MTD"는 치료의 제1 주기 동안 치료받은 환자의 35% 초과에서 의학적으로 허용되지 않는 용량 제한 독성을 유발시키지 않는 최고 약물 투여량으로서 정의된다. 전형적으로 MTD는 표적화된 독성의 최대 확률 (16%와 35% 사이의 DLT 율)을 수반한 시험 용량이다. "RDE"는 본 임상 연구의 확장 부분에 추가로 사용하도록 권장되는 용량이다. RDE는 MTD와 동일한 것으로 결정될 수 있다. PK와 같은 다른 평가와 함께 발전하는 안전성 프로파일 (장기 또는 전체)이 노출/활성에 있어서의 이득의 실질적인 손실 없이 더 나은 안전성 프로파일을 제안하는 경우, 상기 공표된 RDE는 MTD보다 더 낮을 수도 있다.
임상 시험의 제2 상 (용량 확장)에서의 일차 목적은 거세 저항성 전립선암 환자로 진단된 환자에게서 아비라테론 아세테이트 단독 요법의 실패 후 조합물 (즉, 아비라테론 아세테이트 + 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 및 아비라테론 아세테이트 + 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염)의 항종양 활성을 평가하는 것이다. 추가의 가변적 목적은 또한, 12주째 또는 그 이후에 기준선으로부터 적어도 30%의 PSA 감소를 나타내는, FAS 내의 환자의 비율이다. 환자는 제1 상에서 결정된 MTD 또는 RDE에서 화합물 A 조합물 (화합물 A 지류 2 군) 또는 화합물 C 조합물 (화합물 C 지류 2 군)로 치료한다. 제2 상이 시작하는 시점에, 초기 코호트로부터의 환자를 대상으로 하여 다음 기준 모두를 충족시키는 경우에 MTD까지 용량을 단계적으로 상승시킬 수 있다:
(a) 환자를 적어도 4개월 (4주기) 동안 치료한 적이 있다;
(b) 앞서의 2 주기에서 치료 감소 또는 방해 또는 중단을 초래하는, 현재 용량 수준을 이용해서는 치료 관련 독성이 전혀 발생하지 않았다.
이들 환자는 1 주기에 대해 주기 1 (1일째에 시작함)에 대해 수행된 바와 같은 안전성 평가 스케줄을 반복한다. 용량의 단계적 상승은 환자가 진행중인 주기를 완료한 후에만 행해진다.
화합물 A 지류 2 군에서의 모든 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 각 환자에게 1일 2회 제공하고, 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 화합물 C 지류 2 군에서의 모든 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 아비라테론 아세테이트를 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다. 제2 상 동안에는 환자를 대체하지 않는다.
효능
제1 및 제2 상에서는, PSA 수준 상의 감소 변화, 방사선학적 진행이 없는 생존, 방사선학적 반응 및/또는 전반적인 생존에 의해 효능을 평가할 수 있다.
PSA를 규칙적으로 측정하여 PSA 감소 및 PSA 진행 시간을 계산한다. PSA 진행은 다음과 같이 PCWG2에 따라서 정의된다:
(a) PSA 수준이 기준선으로부터 감소된 환자의 경우: 요법 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 천저점 위 ≥ 2 ng/ml이며 3주나 그 이상이 지난 후에 순차적으로 두 번째 값으로써 확인되는 (즉, 상승 추세가 확인됨) PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
(b) PSA 수준이 기준선으로부터 감소되지 않은 환자의 경우: 요법 시작부터, 12주 후에 기준선 위 ≥ 25%이고 기준선 위 ≥ 2 ng/ml인 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
방사선학적 진행이 없는 생존은 용량 확장 중인 환자에 대해 계산하고, 치료 시작부터 진행될 때까지 (국소 평가에 기초함) 또는 어떠한 이유로 인해 사망할 때까지의 시간으로서 PCWG2에 따라서 정의된다. 진행은 RECIST 1.1에 따라서 연질 조직 내에서의 종양 진행이 발생하거나 또는 뼈에서의 진행이 발생하는 것으로서 정의된다. 뼈 스캔에서의 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변이 출현한 것으로서 정의된다. 연질 조직에서의 진행으로서 뼈에서의 진행은 또한, 용량의 단계적 상승 중인 환자 및 용량 확장 중인 환자에 대해 별개로 계산한다. 뼈 스캔의 경우, 첫 번째 평가 (12주)에서의 진행은 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 6주나 그 이상이 지난 후에 PCWG2에 따라서 첫 번째 평가 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 뼈 병변을 더 나타내는 후속 스캔에 의해 확인된다. PCWG2에 따라서 후속 평가하는 경우, 뼈 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 이는 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인되어야 한다. 첫 번째 평가에서 CT 스캔 상의 진행은 PCWG2에 따라서 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인된다. CT 스캔 상의 진행 (연질 조직) 및 뼈 스캔 상의 진행은 별개로 분석한다.
방사선학적 반응은 RECIST 1.1에 따르는 최상의 전반적 반응을 지칭한다.
전반적 생존은 치료 시작부터 어떠한 이유로 인해 사망한 날까지의 시간으로서 정의된다.
효능은 당업자에게 공지된 바와 같은 중간 연구 데이터를 기초로 하여 미리 평가할 수 있다.
추적
모든 환자를 대상으로 하여 연구 치료의 마지막 용량 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 하였다.
환자가 질환 진행, 사망, 새로운 항신생물 요법의 개시, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의 철회로 인해 연구 치료를 중단하지 않았을 경우에는, 새로운 항암 요법의 개시, 질환 진행, 사망, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 12주 마다 종양 평가를 지속적으로 수행한다.
모든 환자를 대상으로 하여 사망, 추적 실패, 또는 생존 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 치료 중단 이유와 상관없이 3개월 마다 생존 상태에 관하여 추적한다. 중간 평가하기 위해 생존 업데이트가 요구되는 경우에는, 부가의 생존 평가를 수행할 수도 있다.
실시예 3: 1-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3-(4- 메틸 -피리딘-3-일)- 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 D)과 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염의 조합물의 전임상 연구
최근에는, 2개의 인간 전립선암 이종이식편 모델, 즉 SCID 마우스에 정착시킨 VCap 및 LnCap에서, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온의 생체내 항종양 효능을 단독으로 평가하고, 이를 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 (범 PI3K 억제제)과 조합하여 평가하였다. PTEN을 발현하고 야생형 AR을 과발현하는 VCap 종양은 화학적으로 거세시킨 마우스에 정착시켰다. 돌연변이체 AR을 발현하고 (T877A) PTEN 기능없는(null) LnCap 종양을 초기에, 비-거세 동물에게 정착시켰는데, 이는 치료시 화학적으로 거세시켰다. VCap 모델을 이용한 2가지 별개의 실험에서, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온으로 치료한 결과 (300 mg/kg bid), 도 1 내지 2 및 표 3 내지 6에 제시된 바와 같이, 초기에는 약간의 종양 퇴행 또는 종양 정체가 야기된 다음, 종양 성장이 지연되었다. 반응은 100 mg/kg bid로 투여된 AA를 이용하여 관찰된 반응과 거의 동등한 수준이었다. 20 mg/kg qd로 투여된 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염은 종양 성장 지연을 유발시켰고, 30 mg/kg qd로 투여하면 종양 퇴행이 유발되었다. 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (300 mg/kg bid)과 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 (20 또는 30 mg/kg qd)으로 조합 치료하면, 어느 한 가지 약물 단독 보다 약간 더 큰 항종양 반응이 야기되었다. LnCap 이종이식편 모델에서, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (300 mg/kg bid), AA (100 mg/kg bid) 및 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 (30 mg/kg qd)으로 단일 작용제 치료하면, 미미한 수준의 종양 성장 지연이 유발되었다. 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (300 mg/kg bid) + 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 (30 mg/kg qd)으로 조합 치료하면, 도 3 및 표 7에 제시된 바와 같이 단일 작용제 치료 보다 더 큰 항종양 반응이 발생하였다. 따라서, 3가지 연구 모두에서, 상기 조합 치료가 단일 작용제 반응에 비해 효능을 상당히 증가시키지는 못하였지만, 개선시키고자 하는 경향이 있었다. 그리고, 클라크(Clarke) (1997)의 비-통계적 방법에 기초하여, 조합 치료 반응은 부가적 내지 상승작용적이었다. 또한, 모든 치료 스케줄은 체중 변화로써 측정된 바와 같이 널리 관용되고 있다. 이들 데이터는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 (화합물 D)과 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염으로 조합 치료하면, 거세 저항성 전립선암에서의 반응이 개선된다는 것을 나타낸다.
Figure pct00013
종양은 인간 전립선 VCap 세포를 피하 접종함으로써 수컷 SCID 마우스에 정착시켰다 (5x106개 세포/100 ㎕ HBSS+매트리겔(matrigel) 1:1 혼합물). 세포 접종 당일에, 15 ㎕의 루크린(Lucrin) (3.73 mg/ml)을 근육내 주사함으로써 동물을 화학적으로 거세시켰다. 세포 접종 후 48일에, 상기 열거된 용량 및 스케줄 (mg/kg)로 화합물 D, (아비라테론 아세테이트, AA), C, 및 C + D의 조합물을 이용하여 치료를 0일째 시작하였다. 이들 화합물을 경구 투여하고, 10 ml/kg; bid; p.o로 투여된 대조군 비히클 [0.45% 메틸 셀룰로스, 수중 0.1% 트윈(Tween) 80]과 비교하였다. (LxW2)* π/6에 따라서 가장 큰 직경 (L) 및 이에 수직인 직경 (W)을 이용하여 종양 부피를 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 치료군 대 비히클 대조군을 비교하기 위하여 사후 둔넷(Dunnet) 시험 (*P<0.05) 또는 군내 분석하기 위한 사후 터키(Tukey) 시험 ($P<0.05)으로 일방향 ANOVA를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
Figure pct00014
종양은 인간 전립선 VCap 세포를 피하 접종함으로써 수컷 SCID 마우스에 정착시켰다 (5x106개 세포/100 ㎕ HBSS+매트리겔 1:1 혼합물). 세포 접종 당일에, 15 ㎕의 루크린 (3.73 mg/ml)을 근육내 주사함으로써 동물을 화학적으로 거세시켰다. 세포 접종 후 48일에, 상기 열거된 용량 및 스케줄 (mg/kg)로 화합물 D, (아비라테론 아세테이트, AA), C, 및 C + D의 조합물을 이용하여 치료를 0일째 시작하였다. 이들 화합물을 경구 투여하고, 10 ml/kg; bid; p.o로 투여된 대조군 비히클 [0.45% 메틸 셀룰로스, 수중 0.1% 트윈 80]과 비교하였다. (LxW2)* π/6에 따라서 가장 큰 직경 (L) 및 이에 수직인 직경 (W)을 이용하여 종양 부피를 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 치료군 대 비히클 대조군을 비교하기 위하여 사후 둔넷 시험 (*P<0.05) 또는 군내 분석하기 위한 사후 터키 시험 ($,#P<0.05)으로 일방향 ANOVA를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
Figure pct00015
종양은 인간 전립선 VCap 세포를 피하 접종함으로써 수컷 SCID 마우스에 정착시켰다 (5x106개 세포/100 ㎕ HBSS+매트리겔 1:1 혼합물). 세포 접종 당일에, 15 ㎕의 루크린 (3.73 mg/ml)을 근육내 주사함으로써 동물을 화학적으로 거세시켰다. 세포 접종 후 48일에, 상기 열거된 용량 및 스케줄 (mg/kg)로 화합물 D, (아비라테론 아세테이트, AA), C, 및 C + D의 조합물을 이용하여 치료를 0일째 시작하였다. 이들 화합물을 경구 투여하고, 10 ml/kg; bid; p.o로 투여된 대조군 비히클 [0.45% 메틸 셀룰로스, 수중 0.1% 트윈 80]과 비교하였다. (LxW2)* π/6에 따라서 가장 큰 직경 (L) 및 이에 수직인 직경 (W)을 이용하여 종양 부피를 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 치료군 대 비히클 대조군을 비교하기 위하여 사후 둔넷 시험 (*P<0.05) 또는 군내 분석하기 위한 사후 터키 시험 (상기 3개 약물 처리된 군 간에는 유의차가 없는 것으로 나타났다) (P>0.05)으로 일방향 ANOVA를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
Figure pct00016
종양은 인간 전립선 VCap 세포를 피하 접종함으로써 수컷 SCID 마우스에 정착시켰다 (5x106개 세포/100 ㎕ HBSS+매트리겔 1:1 혼합물). 세포 접종 당일에, 15 ㎕의 루크린 (3.73 mg/ml)을 근육내 주사함으로써 동물을 화학적으로 거세시켰다. 세포 접종 후 48일에, 상기 열거된 용량 및 스케줄 (mg/kg)로 화합물 D, (아비라테론 아세테이트, AA), C, 및 C + D의 조합물을 이용하여 치료를 0일째 시작하였다. 이들 화합물을 경구 투여하고, 10 ml/kg; bid; p.o로 투여된 대조군 비히클 [0.45% 메틸 셀룰로스, 수중 0.1% 트윈 80]과 비교하였다. (LxW2)* π/6에 따라서 가장 큰 직경 (L) 및 이에 수직인 직경 (W)을 이용하여 종양 부피를 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로서 제시된다. 치료군 대 비히클 대조군을 비교하기 위하여 사후 둔넷 시험 (*P<0.05) 또는 군내 분석하기 위한 사후 터키 시험 (조합 군과 CFG920 단독 군 간에는 유의차가 있는 것으로 나타났다) (#P<0.05)으로 일방향 ANOVA를 이용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
Figure pct00017
실시예 4: 임상 시험
아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암 환자를 치료하기 위하여 (a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손과 조합하는 임상 연구를 조사하였다.
(a) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 또는 화합물 C 또는 그의 히드로클로라이드 염 중 어느 하나, (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (c) 프레드니손을 포함하는 조합물의 개방 표지 비맹검 연구를, 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후에 수행한다. 제1 상에서는, 용량의 단계적 상승 연구를 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류 1"로서 지칭됨)과 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 1"로서 지칭됨) 둘 다의 최대 내성 용량 (MTD) 및/또는 확장을 위한 권장 용량 (RDE)을 결정한다. 제1 상에서는 대략 15명 내지 25명의 환자가 화합물 A 지류 1에 참여하고, 대략 10명 내지 20명의 환자가 화합물 C 지류 1에 참여한다. 제2 상에서는, 용량 확장 상을 수행하여, 아비라테론 아세테이트 요법을 이용한 치료의 실패 후 거세 저항성 전립선암으로 진단된 환자에게서 (a) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 및 프레드니손과 조합되는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 (본원에서 "화합물 A 지류 2"로서 지칭됨)과 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 및 프레드니손과 조합되는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 (본원에서 "화합물 C 지류 2"로서 지칭됨) 둘 다의 항종양 활성을 연구 조사한다. 제2 상에서는 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 A 지류 2에 참여하고, 대략 35명 내지 45명의 환자가 화합물 C 지류 2에 참여한다. 환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다.
임상 연구의 경우, "아비라테론 아세테이트 요법의 실패"는 아비라테론 아세테이트 요법 단독을 이용한 치료 후, 또는 아비라테론 아세테이트 요법을 국소 적용, 흡입, 점안약, 또는 국부 주사함으로써 투여된 프레드니손 또는 코르티코스테로이드와 조합하여 치료한 후 거세 저항성 전립선암이 진행되는 것으로서 정의된다. 제1 상에서, 환자는 다음 기준 중 적어도 하나에 따르는 전립선암 특별 조사 위원회 2 (PCWG2)에 따르는 이전의 아비라테론 아세테이트 요법에 대해 확인된 진행성 질환이 있다: (a) 혈청 마커 전립선 특이적 항원 (PSA)의 수준 상승에 전적으로 기초하여 진행된 환자 (일련의 수준 상승은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일어나고 본 연구에 진입하기 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는다), (b) PSA 수준과 독립적으로 고형 종양에 있어서의 반응 평가 기준 ("RECIST")에 따라 질환 진행을 분명히 드러낸 환자, 및/또는 (c) PCWG2에 따라 뼈 진행만을 나타내는 환자. 제2 상에서, 환자는 이전에 전립선 특이적 항원 반응을 나타내었고, 그 다음 아비라테론 아세테이트 단독 요법시 확인된 전립선 특이적 항원 ("PSA") 진행을 나타내야한 했다. "PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 수준이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 갖는 일련의 사건으로서 정의된다.
잠재적 환자를 대상으로 하여 치료를 시작하기에 앞서 7 내지 28일 내에 스크리닝한다. 다음 시험 대상 환자 기준 및 시험 제외 환자 기준은 본 연구에 적격한 환자를 규정한다:
시험 대상 환자 기준 : 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 모두를 만족시키는 환자이다:
● ≥ 18세의 성인 남성.
● 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태 ≤2.
● 거세 수준의 테스토스테론 (<= 50 ng/dl 또는 1.7 nmol/L)을 갖는 환자. (거세 상태는 환자가 외과적 고환 절제술을 받지 않는 한 지속된 성선자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 유사체에 의해 유지되어야만 한다).
● 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이 있는 것으로 조직학적 또는 세포학적으로 확증 진단됨.
● 아비라테론 아세테이트 실패 후 진행성 또는 전이성 거세 저항성 전립선암이 진행됨.
● 세포독성제 (즉, 도세탁셀)를 포함한 2가지 이하 라인의 이전 화학요법을 받은 적이 있는 환자.
● >= 4주 (비칼루타미드의 경우에는 6주) 동안 모든 항-안드로겐, 항-신생물 또는 연구용 치료를 중단함. 환자가 다음 실험실 값으로써 정의된 바와 같은 적당한 골수 및 기관 기능을 지니고 있다:
제1 상 (용량의 단계적 상승 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 기존에 PCWG2 기준에 따르는 라인의 요법에 대해 진행성 질환이 있는 것으로 확인된 환자:
● 전립선 특이적 항원 (PSA) 상승 수준에 전적으로 기초하여 진행된 환자는 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 일련의 상승 값을 나타내야 하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 한다.
● RECIST에 따라서 질환 진행을 분명히 드러낸 환자가 PSA와 독립적으로 자격이 있다.
● PCWG2에 따라서 뼈 진행만을 나타내는 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 대상 환자 기준:
● 이전에 전립선 특이적 항원 (PSA) 반응을 나타낸 다음, 아비라테론 아세테이트 요법시 PSA 진행을 나타낸 것으로 확인된 환자.
● "PSA 진행"은 적어도 1주 간격으로 3회 연속해서 PSA 값이 상승하고 본 연구 진입을 위한 최소 수준 5.0 ng/ml를 가져야 하는 일련의 사건으로서 정의된다.
● 아비라테론 아세테이트는 본 연구의 용량 확장 부분에 참여하기 이전의 마지막 치료이고, 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 다른 항암 요법은 전혀 허용되지 않는다.
시험 제외 환자 기준: 본 연구에 적격한 환자는 다음 기준 중 어느 것도 충족시키지 못하는 환자이다:
● 기존에 PI3K 경로 억제제 (예를 들어, PI3K, AKT, mTOR 억제제), 케토코나졸, 또는 기타 CYP17 억제제 (AA는 제외됨), 또는 MDV3100을 이용하여 치료함.
● 활동성의 제어되지 않거나 증상을 보이는 중추 신경계 (CNS) 전이를 나타내는 환자. 제어되고 무증상의 CNS 전이를 나타내는 환자가 본 임상 시험에 참여할 수 있다. 따라서, 상기 환자는 본 연구에서의 치료를 시작하기에 앞서 > 28일에 CNS 전이에 대한 어떠한 이전 치료 (방사선요법 및/또는 수술 포함)도 완료한 상태여야만 하고, CNS 전이에 대한 만성 코르티코스테로이드 요법을 받지 말아야 한다.
● 부적절하게 제어된 고혈압 (예를 들어, 수축기 혈압 >=160 mmHg 또는 확장기 혈압 >=95 mmHg).
● (프리데리시아의 공식을 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 이용하여) 스크리닝 심전도 상에서 프리데리시아의 공식 (QTcF) > 480 msec를 사용하여 심장 박동에 대해 보정된 QT 간격을 갖는 환자는 단기간/장기간 QT 증후군, 또는 QT 연장/다형성 심실빈맥의 병력을 갖고 있다.
● 환자가 현재, QT 간격을 연장시킬 위험이 있거나 다형성 심실빈맥을 유도시킬 위험이 있는 것으로 공지된 의약을 이용한 치료를 받고 있고, 이러한 치료는 중단할 수 없거나 또는 치료를 시작하기에 앞서 상이한 의약으로 전환시킬 수도 없다.
● 환자가 현재, 코르티코스테로이드 또는 또 다른 면역억제제를 이용한 치료를 증가시키거나 또는 이를 이용한 만성 치료 (> 5일)를 받고 있는데, 이는 코르티코스테로이드를 만성적으로 투여하면 (> 5일) CYP3A4가 유도될 수 있기 때문이다. 다음 코르티코스테로이드가 허용된다:
e. 연구 치료의 일부로서 프레드니손 5 mg BID;
f. 국소 적용 (예를 들어, 발진), 흡입형 스프레이 (예를 들어, 폐색성 기도 질환), 점안약 또는 국부 주사 (예를 들어, 관절내).
● 연구용 약물의 흡수를 상당히 변경시킬 수 있는 위장 (GI) 기능 장애 또는 GI 질환 (예를 들어, 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수 장애 증후군, 또는 소장 절제술)이 있는 환자.
● 의학적으로 확인된 병력을 갖고 있거나 또는 활동성의 주요 우울성 에피소드, 양극성 장애 (I 또는 II), 강박 장애, 정신 분열증, 자살 시도 또는 충동의 병력, 또는 살인 충동 (예를 들어, 자기 또는 다른 사람에게 해를 끼칠 위험)이 있는 환자 및/또는 (a) ≥ CTCAE 등급 3 불안증 환자, (b) 범 불안 장애 7-항목 규모 (GAD-7) 기분 규모 스코어 ≥ 15를 갖는 환자, 또는 (c) 환자의 건강 질문서-9 항목 (PHQ-9) 설문지에 대한 스코어 ≥ 12를 갖는 환자.
● 용량 감소를 경험하였고/하였거나 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 관련 독성 (즉, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 치료 동안 중증의 부작용, 부작용, 간 독성)으로 인해 치료 중단을 경험한 환자.
제2 상 (용량 확장 부분) 단독에 대한 부가의 시험 제외 환자 기준:
● 아비라테론 아세테이트와 연구 진입 사이에 어떠한 항암 전신 요법을 받은 적이 있는 환자.
스크리닝하는 동안, 환자의 암의 진단 및 범위 (연구 진입시 병기, 조직학/세포학 및 질환 부위, PSA 이력 및 PSA 수준), 인구 통계학, 병력, 이전의 항신생물 요법, 첫 번째 투여하기 전 28일 이내에 취해진 모든 의약 및 중요한 비-약물 요법, 및 기타 신체적 특징 [예를 들어, 활력 징후, 신장, 체중, 신체 검사, ECOG, 혈액의 실험실 평가, ECG, 심장 영상, 종양의 CT/MRI 및 뼈 스캔 평가 및 부가의 방사선학적 평가 (임상적으로 권고된 경우), 및 기분]을 평가한다.
임상 시험의 제1 상 (용량의 단계적 상승)에서, 일차 목적은 (a) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온과 조합한 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 MTD 및/또는 RDE, 및 (b) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온과 조합한 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 것이다. 이차 목적은 폭포형 플롯을 이용하여 계산된 바와 같이, 12주째 PSA에 있어서 기준선으로부터의 변화 % 뿐만 아니라 어느 시간에서 기준선으로부터의 최상 변화 %를 결정하는 것이다. 12주째 또는 그 이후에 적어도 30%의 기준선으로부터의 PSA 감소를 나타내는 환자의 비율을 제1 상의 환자에 대해 계산한다.
화합물 A 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 200 mg의 화합물 A를 1일 총 용량 400 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여하고; (b) 100 내지 1000 mg 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고, (b) 100 내지 1000 mg 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 A는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노토실레이트 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 (a) 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 7-일 준비 기간, 및 (b) 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 제공하는 28일 조합 치료 기간으로 이루어진 35 달력 일로서 정의된다. 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 이용한 조합 치료는 주기 1의 8일째에 시작한다. 제1 치료 주기의 마지막 날은 35일째이다. 화합물 A 지류 1에 대한 모든 후속 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 1일 2회 제공하고, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다.
화합물 C 지류 1 군에서는, 환자에게 다음 중 각각을 잠정적으로 투여한다: (a) 60 mg의 화합물 C를 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하고; (b) 100 내지 1000 mg 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 (Q.D.) 경구 투여하며; (c) 5 mg 프레드니손을 1일 총 용량 10 mg으로 1일 2회 (B.I.D.) 경구 투여한다. 화합물 C는 그의 자유 염기의 형태 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 형태로 투여할 수 있다. 완전 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
대략 3 내지 6명 환자의 코호트를 그 다음 용량 수준으로 치료한다. 각 코호트는 새롭게 참여한 환자들로 이루어진다. 치료의 제1 주기 동안 중도 하차할 가능성 (예를 들어, 조기 질환 진행에 기인함)을 고려하기 위해, 2명 이하의 부가 환자를 참여시킬 수 있는데, 이들 부가 환자는 세 번째 환자에게 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염을 첫 번째 투여한 후 14일 이내에 치료할 수 있어야 한다. 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 A 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00018
추가로, 본 임상 연구의 용량-단계적 상승 상에 대한 용량 수준은 화합물 C 지류 1 군에 대해 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00019
제1 상에서, 개개 용량은 환자가 본 연구에 진입하는 현재의 용량 수준에 의존적이다. 과용량 제어를 수반한 단계적 상승 (EWOC) 원리에 의해 안내된 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델이 용량 수준을 선택하고 화합물 A 조합 치료 및 화합물 C 조합 치료의 MTD 및/또는 RDE를 결정하는 데 사용된다. 환자가 주기 1 동안 용량-제한 독성 (DLT)을 경험하거나 또는 다음 기준에 의해 정의된 바와 같이 요구되는 최소 치료 노출 및 안전성 평가를 충족시키는 경우, 이러한 환자는 용량-결정 세트에 대해 평가 가능한 것으로 간주된다:
(a) 화합물 A 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 8일째와 35일째 사이에 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온과 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(b) 화합물 C 지류 1 군 내의 환자: 최소 노출 기준은 주기 1의 1일째와 28일째 사이에 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온과 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염의 28개 전체 1일 계획 용량 중 적어도 21개이다.
(c) 환자가 주기 1 동안, 연구자 또는 의사가 이를 행하는 코호트에 대하여 주기 1에서 허용되지 않은 독성이 전혀 발생하지 않았다는 것을 결정할 수 있을 정도로 요구되는 안전성 평가를 마쳐야만 한다.
용량의 단계적 상승에서 그 다음 코호트에 대한 용량 수준을 결정하기 위하여, 입수 가능한 독성 정보 (용량 제한 독성, 및 용량 제한 독성이 아닌 부작용 포함), 약동학, 약력학, 효능 정보, 및 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)로부터의 권고 사항을 평가한다. 각 조합 치료에 대한 5 파라미터 BLRM을, 조합하여 제공되는 경우에 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온과 화합물 A 또는 화합물 C의 용량-독성 관계를 모델링하기 위해 용량의 단계적 상승 전반에 걸쳐 누적된 주기 1 용량-제한 독성 데이터 (즉, DLT의 부재 또는 존재) 상에 피팅한다. 그 다음 코호트에 대한 용량은, 5-파라미터 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델에 의해 허용된 최대 용량을 초과하지 않는다. 각 코호트의 주기 1을 완료한 후, BLRM을 사용하여 그 다음 용량 수준에 관한 권고 사항을 만드는데, 다음은 제외된다:
● 코호트 내의 첫 번째 3명 환자 중 2명이 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우, 이러한 코호트에 대한 추가 참여는 유보된다. 부가 환자를 연구에 참여시키기 전에 이러한 새로운 정보를 이용하여 BLRM을 업데이트시킨다.
● 보다 고 용량 수준으로 단계적 상승시키기로 결정하였지만, 이전의 용량 수준으로 치료한 1명 이상의 부가 환자(들)가 주기 1에서 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하는 경우에는, 어떠한 부가 환자도 보다 고 용량 수준에 참여시키기 전에 BRLM을 업데이트시킨다.
용량의 단계적 상승은 MTD 및/또는 RDE를 확인할 때까지 계속한다.
용량 제한 독성 (DLT)은 제1 주기 이내에 발생되고 다음에 포함된 기준 중 어느 것을 충족시키는 질환, 질환 진행, 병발성 질병 또는 동시 수반 의약과 무관한 것으로서 평가된 비정상적인 실험실 값 또는 부작용으로서 정의된다. 부작용에 대한 국립 암 연구소 공통 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03 (그의 전문이 본원에 참조로 포함된다)이 모든 등급 매기기에 사용될 것이다. 용량의 단계적 상승을 결정할 목적으로, 이들 약물 조합물에 대해 다음 DLT를 고려한다:
Figure pct00020
추가 DLT는 (a) 화합물 A 지류 1에서 치료 관련 부작용으로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없거나 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염 또는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다), (b) 화합물 C 지류 1에서 치료 관련 AE로 인해 주기 1에서 8일째부터 35일째까지 계획된 1일 용량의 75% 이상을 복용할 수 없는 것 (즉, 8일째와 35일째 사이에 > 7일 동안 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염 또는 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온의 용량을 부분적으로 복용하거나 전혀 복용하지 못한다)을 포함한다.
"MTD"는 치료의 제1 주기 동안 치료받은 환자의 35% 초과에서 의학적으로 허용되지 않는 용량 제한 독성을 유발시키지 않는 최고 약물 투여량으로서 정의된다. 전형적으로 MTD는 표적화된 독성의 최대 확률 (16%와 35% 사이의 DLT 율)을 수반한 시험 용량이다. "RDE"는 본 임상 연구의 확장 부분에 추가로 사용하도록 권장되는 용량이다. RDE는 MTD와 동일한 것으로 결정될 수 있다. PK와 같은 다른 평가와 함께 발전하는 안전성 프로파일 (장기 또는 전체)이 노출/활성에 있어서의 이득의 실질적인 손실 없이 더 나은 안전성 프로파일을 제안하는 경우, 상기 공표된 RDE는 MTD보다 더 낮을 수도 있다.
임상 시험의 제2 상 (용량 확장)에서의 일차 목적은 거세 저항성 전립선암 환자로 진단된 환자에게서 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 단독 요법의 실패 후 조합물 (즉, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 + 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염, 및 아비라테론 아세테이트 + 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염)의 항종양 활성을 평가하는 것이다. 추가의 가변적 목적은 또한, 12주째 또는 그 이후에 기준선으로부터 적어도 30%의 PSA 감소를 나타내는, FAS 내의 환자의 비율이다. 환자는 제1 상에서 결정된 MTD 또는 RDE에서 화합물 A 조합물 (화합물 A 지류 2 군) 또는 화합물 C 조합물 (화합물 C 지류 2 군)로 치료한다. 제2 상이 시작하는 시점에, 초기 코호트로부터의 환자를 대상으로 하여 다음 기준 모두를 충족시키는 경우에 MTD까지 용량을 단계적으로 상승시킬 수 있다:
(a) 환자를 적어도 4개월 (4주기) 동안 치료한 적이 있다;
(b) 앞서의 2 주기에서 치료 감소 또는 방해 또는 중단을 초래하는, 현재 용량 수준을 이용해서는 치료 관련 독성이 전혀 발생하지 않았다.
이들 환자는 1 주기에 대해 주기 1 (1일째에 시작함)에 대해 수행된 바와 같은 안전성 평가 스케줄을 반복한다. 용량의 단계적 상승은 환자가 진행중인 주기를 완료한 후에만 행해진다.
화합물 A 지류 2 군 내의 모든 치료 주기는 화합물 A 또는 그의 모노토실레이트 염과 프레드니손을 각 환자에게 1일 2회 제공하고, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 화합물 C 지류 2 군 내의 모든 치료 주기는 화합물 C 또는 그의 모노히드로클로라이드 염과 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온을 1일 1회 제공하고, 프레드니손을 1일 2회 제공하는 28 달력 일로 이루어진다. 완전 치료 주기의 마지막 날은 28일째이다.
환자는 질환이 진행되거나, 허용되지 않은 독성이 나타나거나, 사망하거나, 또는 다른 어떠한 이유로 인해 본 연구 치료를 중단할 때까지 치료한다. 제2 상 동안에는 환자를 대체하지 않는다.
효능
제1 및 제2 상에서는, PSA 수준 상의 감소 변화, PSA의 진행 시간, 방사선학적 진행이 없는 생존, 방사선학적 반응 및/또는 전반적인 생존에 의해 효능을 평가할 수 있다.
PSA를 규칙적으로 측정하여 PSA 감소 및 PSA 진행 시간을 계산한다. PSA 진행은 다음과 같이 PCWG2에 따라서 정의된다:
(a) PSA 수준이 기준선으로부터 감소된 환자의 경우: 요법 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 천저점 위 ≥ 2 ng/ml이며 3주나 그 이상이 지난 후에 순차적으로 두 번째 값으로써 확인되는 (즉, 상승 추세가 확인됨) PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
(b) PSA 수준이 기준선으로부터 감소되지 않은 환자의 경우: 요법 시작부터, 12주 후에 기준선 위 ≥ 25%이고 기준선 위 ≥ 2 ng/ml인 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간.
PSA 진행 시간 (TTpP)은 다음과 같이 PCWG2에 따라서 계산되고 정의된다:
(a) PSA가 초기에 감소된 환자의 경우, TTpP는 치료 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 천저점 위 ≥ 2 ng/ml이며 3주나 그 이상이 지난 후에 순차적으로 두 번째 값으로써 확인되는 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간으로서 정의된다.
(b) PSA가 감소되지 않은 환자의 경우, TTpP는 치료 시작부터, 천저점 위 ≥ 25%이고 기준선 위 ≥ 2 ng/ml인 PSA 증가가 처음으로 나타날 때까지의 시간으로서 정의된다.
치료의 첫 번째 12주 이내에 PSA가 증가하는 것은 (진행의 명백한 징후가 나타나지 않는 한은) 진행으로서 간주되지 않을 것이다.
방사선학적 진행이 없는 생존은 치료 시작부터 진행될 때까지 (국소 평가에 기초함) 또는 어떠한 이유로 인해 사망할 때까지의 시간으로서 PCWG2에 따라서 정의된다. 진행은 RECIST 1.1에 따라서 연질 조직 내에서의 종양 진행이 발생하거나 또는 뼈에서의 진행이 발생하는 것으로서 정의된다. 뼈 스캔에서의 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변이 출현한 것으로서 정의된다. 뼈 스캔의 경우, 첫 번째 평가 (12주)에서의 진행은 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 6주나 그 이상이 지난 후에 PCWG2에 따라서 첫 번째 평가 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 뼈 병변을 더 나타내는 후속 스캔에 의해 확인된다. PCWG2에 따라서 후속 평가하는 경우, 뼈 진행은 이전의 스캔과 비교해서 적어도 2개의 새로운 병변으로서 정의되고, 이는 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인되어야 한다. 첫 번째 평가에서 CT 스캔 상의 진행은 PCWG2에 따라서 6주나 그 이상이 지난 후에 후속 스캔에 의해 확인된다. CT 스캔 상의 진행 (연질 조직) 및 뼈 스캔 상의 진행은 별개로 분석한다.
방사선학적 반응은 RECIST 1.1에 따르는 최상의 전반적 반응을 지칭한다.
전반적 생존은 치료 시작부터 어떠한 이유로 인해 사망한 날까지의 시간으로서 정의된다.
효능은 당업자에게 공지된 바와 같은 중간 연구 데이터를 기초로 하여 미리 평가할 수 있다.
추적
모든 환자를 대상으로 하여 연구 치료의 마지막 용량 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 하였다.
환자가 질환 진행, 사망, 새로운 항신생물 요법의 개시, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의 철회로 인해 연구 치료를 중단하지 않았을 경우에는, 새로운 항암 요법의 개시, 질환 진행, 사망, 추적 실패, 또는 효능 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 12주 마다 종양 평가를 지속적으로 수행한다.
모든 환자를 대상으로 하여 사망, 추적 실패, 또는 생존 추적에 대한 동의를 철회할 때까지 치료 중단 이유와 상관없이 3개월 마다 생존 상태에 관하여 추적한다. 중간 평가하기 위해 생존 업데이트가 요구되는 경우에는, 부가의 생존 평가를 수행할 수도 있다.

Claims (19)

  1. 종양 질환을 치료하기 위해 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한, (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (b) 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    R1은 나프틸 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로겐; 할로겐, 시아노, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴에 의해 치환되거나 비치환된 저급 알킬; 시클로알킬; 저급 알킬, 저급 알킬 술포닐, 저급 알콕시 및 저급 알콕시 저급 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노; 저급 알킬 및 저급 알킬 술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐; 2-옥소-피롤리디닐; 저급 알콕시 저급 알킬; 이미다졸릴; 피라졸릴; 및 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되고;
    R2는 O 또는 S이고;
    R3은 저급 알킬이고;
    R4는 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬에 의해 치환되거나 비치환된 피페라지닐에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜; 저급 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 피리미디닐; 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐; 퀴녹살리닐; 또는 알콕시로 치환된 페닐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R6은 옥시도이며;
    단 n이 1인 경우, N-원자를 보유하는 라디칼 R6은 양전하를 갖고;
    R7은 수소 또는 아미노임;
    <화학식 II>
    Figure pct00022

    상기 식에서,
    W는 CRw 또는 N이고, 여기서
    Rw는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) 술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR1a,
    (13) -CO2R1a,
    (14) -CONR1aR1b,
    (15) -NR1aR1b,
    (16) -NR1aCOR1b,
    (17) -NR1aSO2R1b,
    (18) -OCOR1a,
    (19) -OR1a,
    (20) -SR1a,
    (21) -SOR1a,
    (23) -SO2NR1aR1b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R1a 및 R1b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 히드록시,
    (6) 아미노,
    (7) 치환 및 비치환된 알킬,
    (8) -COR2a, 및
    (9) -NR2aCOR2b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R2a 및 R2b는
    (a) 수소, 및
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR3a,
    (13) -NR3aR3b,
    (14) -NR3aCOR3b,
    (15) -NR3aSO2R3b,
    (16) -OR3a,
    (17) -SR3a,
    (18) -SOR3a,
    (19) -SO2R3a
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
    R3a 및 R3b는
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제가 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴 (화합물 A), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 B) 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제가 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 C) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 17α-히드록실라제/C17 ,20-리아제 억제제가 케토코나졸, 아비라테론 아세테이트, 아비라테론, 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-(4-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸리딘-2-온 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환이 양성 또는 악성 종양; 뇌, 신장, 간, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종; 또는 위장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환이 전립선암인 조합물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제가 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드인 조합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 종양 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 종양 질환에 대하여 공동으로 치료상 유효한 양의 제1항에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  11. 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 제1항에 따른 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 종양 질환이 전립선암인 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 치료가 상기 양의 (a)와 상기 양의 (b)를 공-투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 양의 (a)와 상기 양의 (b)가 단일 제제 또는 단위 투여 형태 내에 있는 것인 방법.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 양의 (a)와 상기 양의 (b)가 별개의 제제 또는 단위 투여 형태 내에 있는 것인 방법.
  16. 종양 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 조합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법.
  17. 종양 질환의 전이 형성의 억제를 필요로 하는 환자에게 제1항에 따른 조합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 종양 질환을 갖는 대상체에서 전이의 형성을 억제하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 추가의 치료제가 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손 및 이들의 조합물 및 이들의 임의의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드인 방법.
  19. 종양 질환을 치료하기 위한, 제1항에 따른 조합물의 용도.
KR1020147036865A 2012-06-06 2013-06-04 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물 Withdrawn KR20150017367A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12305645 2012-06-06
EP12305645.9 2012-06-06
US201361815368P 2013-04-24 2013-04-24
US61/815,368 2013-04-24
PCT/US2013/043989 WO2013184621A1 (en) 2012-06-06 2013-06-04 Combination of a 17 -alpha -hydroxylase (c17, 20 - lyase) inhibitor and a specific pi-3k inhibitor for treating a tumor disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150017367A true KR20150017367A (ko) 2015-02-16

Family

ID=49712538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147036865A Withdrawn KR20150017367A (ko) 2012-06-06 2013-06-04 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20150157645A1 (ko)
EP (1) EP2858631A1 (ko)
JP (1) JP2015518888A (ko)
KR (1) KR20150017367A (ko)
CN (1) CN104349771A (ko)
AU (1) AU2013271871A1 (ko)
BR (1) BR112014030099A2 (ko)
CA (1) CA2872541A1 (ko)
MX (1) MX2014014969A (ko)
RU (1) RU2014154009A (ko)
WO (1) WO2013184621A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201400989TA (en) 2011-09-27 2014-04-28 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
ES2946507T3 (es) 2015-04-02 2023-07-20 Merck Patent Gmbh Imidazolonilquinolinas y su uso como inhibidores de ATM cinasa
WO2016162229A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Capsugel Belgium N.V. Abiraterone acetate lipid formulations
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CN106442992A (zh) * 2016-08-03 2017-02-22 上海延安药业有限公司 阿比特龙衍生物的药代动力学评估方法
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
JP7526783B2 (ja) * 2019-08-08 2024-08-01 ラークナ・リミテッド 癌を処置する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2138618T3 (es) 1992-03-31 2000-01-16 Btg Int Ltd Esteroides 17-sustituidos utiles en el tratamiento del cancer.
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP2061561B1 (en) * 2006-08-25 2013-07-10 Cougar Biotechnology, Inc. Compositions for treating cancer
US9370508B2 (en) 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
WO2009009132A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Cougar Biotechnology, Inc. Use of 17alpha-hydroxylase/c17, 20-lyase inhibitors for the treatment of cancer
AU2010264698C1 (en) 2009-06-26 2013-05-16 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014030099A2 (pt) 2017-06-27
AU2013271871A1 (en) 2014-11-20
RU2014154009A (ru) 2016-08-10
US20150157645A1 (en) 2015-06-11
MX2014014969A (es) 2015-03-13
JP2015518888A (ja) 2015-07-06
CA2872541A1 (en) 2013-12-12
EP2858631A1 (en) 2015-04-15
WO2013184621A1 (en) 2013-12-12
CN104349771A (zh) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150017367A (ko) 종양 질환을 치료하기 위한 17-알파-히드록실라제 (c17,20-리아제) 억제제와 특이적 pi-3k 억제제의 조합물
RU2640485C2 (ru) Комбинированное лечение рака
JP2021098740A (ja) 悪性病変を処置する方法
EP2882440B1 (en) Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor
AU2014233805B2 (en) Combination therapy comprising a B-Raf inhibitor and a second inhibitor
JP6365993B2 (ja) キノリン誘導体による軟部組織肉腫の治療方法と用途、及び軟部組織肉腫治療するための薬用組成物
KR20180126497A (ko) 치환된 아미노퓨린 화합물, 이의 조성물, 및 그것에 의한 치료 방법
KR102439911B1 (ko) 제약학적 복합제제
JP2024001009A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤であるｇｄｃ－００７７による癌の治療方法
EP3007693A1 (en) Pharmaceutical combinations of a pi3k inhibitor and a microtubule destabilizing agent
US20240180906A1 (en) Combination of Talazoparib and an Anti-Androgen for the Treatment of DDR Gene Mutated Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer
US20230355618A1 (en) Raf inhibitor for treating low grade glioma
KR20220124739A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법
JP2015515476A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤及びｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
AU2020351324B2 (en) Use of an MDM2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis
TW202245780A (zh) 用於治療神經膠質母細胞瘤之方法
TW202339748A (zh) 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮之治療方法
KR102356393B1 (ko) 두경부암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 pi3 키나제 억제제와 파클리탁셀의 조합물
CN112533600A (zh) 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
TW201315471A (zh) 使用ＰＩ３Ｋβ抑制劑及包括ＭＥＫ及ＲＡＦ抑制劑之ＭＡＰＫ通道抑制劑之供治療癌症之組合物及方法
NZ625611B2 (en) Combination treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20141230

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid