KR20150016406A

KR20150016406A - 탄키라제의 피라졸로피리미돈 및 피라졸로피리돈 억제제

Info

Publication number: KR20150016406A
Application number: KR1020157000216A
Authority: KR
Inventors: 지안웬 펭; 낸시-엘렌 헤이네스; 요하네스 코르넬리우스 헤르만; 경진 김; 진-준 류; 나탄 로버트 스콧; 린 위; 마르크 작; 귈링 자오
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2015-02-11
Also published as: AR091272A1; CN104540830A; RU2014151009A; JP2015518870A; MX2014014582A; EP2858994A1; WO2013182546A1; TW201402570A; BR112014030410A2; US20130345215A1; CA2874546A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 암의 치료에 유용하다:
화학식 I

상기 식에서,
Q, R₁ 및 R₂는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

탄키라제의 피라졸로피리미돈 및 피라졸로피리돈 억제제{PYRAZOLOPYRIMIDONE AND PYRAZOLOPYRIDONE INHIBITORS OF TANKYRASE}

본 발명은 탄키라제의 억제제로서 작용하고 암의 개선 또는 치료에 유용한 피라졸로피리미딘온 및 피라졸로피리돈에 관한 것이다.

우선권 출원에 대한 상호 참조

본원은 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입되어 있는 2012년 6월 7일자 출원된 미국 특허출원 제61/656,644호를 우선권 주장한다.

암은 세포 성장의 적절한 조절의 손실에 의해 특징지어지는 질병이다. 미국 암 협회는 2010년에 미국 내에서 1.5백만 이상의 신규한 암 사례가 존재하고, 암에 기인한 것으로 추정되는 약 570,000명의 사망이 있었던 것으로 추정하였다. 세계보건기구는 암이 2010년에 전세계적인 사망의 주요 원인이었고, 암에 의해 유발된 사망자의 수는 2030년까지 매년 12백만명으로 성장할 것으로 추정하였다.

암성 병변의 형성으로 이어지기 위해 세포에 의해 발전될 필요가 있는 6개의 능력이 있다는 것이 제안되었다. 이러한 특성은 성장 신호화에 있어서 자급자족, 항성장 신호에 대한 무감각, 조직 침습 및 전이, 무제한 복제 포텐셜, 지속적인 혈관형성 및 세포소멸 회피이다. 성장 신호화는 세포가 휴지 상태에서 활발한 증식 상태로 전이하도록 한다. 이러한 신호는 일반적으로 많은 세포 내 키나제를 포함하는 신호 전달 캐스캐이드를 통해 막관통 수용체로부터 전송되고, 결국 세포 내 핵 수준에서 유전자 발현의 변화의 결과를 가져온다. 최근에는 신호 전달 억제제, 구체적으로 키나제 억제제, 및 이의 암 치료를 위한 용도에 관한 분야에 많은 관심이 있다. 화합물의 이러한 종류의 일부 예는 임상적 설정에서 성공적으로 평가되었고 현재 시판 중이며 암의 특정 형태의 치료를 위해 판매되고 있다. 예를 들어 이마티닙 토실레이트(필라델피아 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 치료를 위한 노바티스(Novartis)의 글리벡(Gleevec, 등록상표)), 라파티닙 다이토실레이트(다른 화학 치료제와 결합되어 HER2 양성 유방암 치료에 사용되는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 타이커브(Tykerb, 등록상표)), 수니티닙 말레이트(신장암 치료를 위해 승인된 화이자(Pfizer)의 서텐트(Sutent, 등록상표)), 및 소라페닙(신장암 치료를 위한 바이엘(Bayer)사의 넥사바(Nexavar))이 판매되고 있다.

신호 전달 경로의 주요 성분으로서 포스페이트 기의 키나제 촉매화된 전송을 주로 활용하는 성장 인자와 관련된 신호화 경로뿐만 아니라, 많은 기타 신호화 경로도 세포 내에 존재하고 세포 성장 및 복제의 적절한 수준을 유지하기 위해 그의 적절한 조절이 중요하다. 암 줄기 세포 억제의 새로운 영역에서, Wnt, 노치 및 헤지호그 경로는 종양 재발 및 전이를 피하는 잠재적인 방법으로서 많은 관심을 받았다. Wnt 경로는 배 발달 및 경로 내에서 엄격한 조절 하에 개별 성분의 활성을 가지는 성인의 조직 유지에 중요하다. 암 및 기타 질병에서, 세포 신호화 경로는 더 이상 적절한 조절의 수준을 보이지 않는다. Wnt 경로의 경우에서, 신호 전달은 2개의 단백질, 즉 액신 및 β-카테닌의 상대적 안정성에 의해 조절된다. β-카테닌의 과잉은 증가된 Wnt 신호화 및 관련된 핵 전사 인자의 활성화를 야기하는 반면, 액신의 과잉은 세포 내 β-카테닌의 저해 및 감소된 신호화를 야기한다. 기본 Wnt 신호화 경로의 조절 장애는 인간 암종, 예컨대 결장암, 간세포암, 자궁 내막의 난소암, 모기질세포종 피부암, 전립선암, 흑색종 및 빌름스 종양의 범위에 관련이 있다.

기본 Wnt 신호화 경로에서 신호화는 Wnt 리간드와 프리즐드(Frizzled) 패밀리 멤버 및 저밀도 지방단백질 수용체-관련 단백질을 포함하는 수용체 복합체와의 상호작용에 의해 개시된다. 이는 디쉐벨드-프리즐드(disheveled-frizzled) 복합체의 형성 및 파괴 복합체에서 세포막으로 액신의 재배치를 야기한다. 액신은 파괴 복합체의 성분을 제한하는 농도이고, 이는 선종성 대장 폴립증 단백질, 카세인-키나제 1α 및 세포 내 β-카테닌의 수준에 책임이 있는 글리코겐 신타제 키나제 3β로 형성되는 복합체이다. 기능적 파괴 복합체의 존재 하에, β-카테닌은 아미노 말단에서 세린 및 트레오닌 잔기의 보존된 세트의 카세인-키나제 1α 및 글리코겐 신타제 키나제 3β에 의해 연속적으로 인산화된다. 인산화는 β-카테닌이 유비퀴틴화 및 β-카테닌의 후속 프로테아좀 저하를 중재하는 β-트랜스듀신 반복-함유 단백질에 결합하는 것을 가능하게 한다. 파괴 복합체의 충분히 고농도의 부재 하에, 탈인산화된 β-카테닌은 세포핵으로 이동할 수 있고 T-세포 인자 단백질과 상호작용할 수 있으며 보조-활성제 단백질의 보충을 통해 이들을 잠재적 전사 활성화 인자로 변환할 수 있다.

최근에 세포 내 액신 수준은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 효소 패밀리 멤버인 탄키라제-1 및 탄키라제-2(PARP5a 및 PARP5b로도 공지됨)에 영향을 받는다고 보고되었다(문헌[Nature Chemical Biology 2009, 5, 100] 및 문헌[Nature 2009, 461, 614]). 탄키라제 효소는 액신을 폴리-ADP 리보실화(PARsylate)할 수 있고, 이는 후속 유비퀴틴화 및 프로테아좀 저해를 위해 이 단백질을 표시한다. 따라서, 탄키라제 촉매 활성의 억제제의 존재 하에, 액신 단백질 농도는 증가될 것이고, 파괴 복합체의 고농도, 탈인산화된 세포 내 β-카테닌의 감소된 농도 및 감소된 Wnt 신호화를 야기할 것이라고 예상할 수 있다. 또한, 탄키라제-1 및 -2의 억제제는 탄키라제 단백질의 기타 생물학적 기능, 예를 들어 염색체 말단 보호(텔로머), 인슐린 민감성 및 체세포 분열시 방추 조립에 대한 영향을 가질 것이라고 예상할 수 있다(문헌[Biochimie 2009, 5, 100]).

Wnt 신호화 경로 조절 장애를 겨냥하고 이를 바로잡을 수 있는 치료법은 질환, 예컨대 골밀도 결함, 관상 동맥 질환, 후발성 알츠하이머병, 가족성 삼출 유리체망막증, 망막 혈관형성, 사지 무지증, 뮐러관 퇴화 및 남성화, 세칼 증후군(SERKAL syndrome), 제2형 당뇨병, 푸어만 증후군(Fuhrmann syndrome), 골격 이형성증, 국한성 피부 저형성증 및 신경관 결손에 관련이 있다. 상기 도입부는 암에서 Wnt 신호화의 관련성에 초점을 맞추었지만, Wnt 신호화 경로는 본질적으로 중요하고 예시의 목적으로 제공된 상기 예에 반드시 제한되지 않는 인간 질병의 넓은 범위의 잠재적 암시를 가진다.

암 및 과다증식성 질환에 사용될 수 있는 새롭고 신규한 치료제의 필요가 계속 있다. Wnt 활성을 조절하는 탄키라제 효소는 PARP 패밀리의 멤버이다. 이의 활성을 억제 또는 조절하는 새로운 약학적 화합물의 설계 및 개발이 필수적이다. 본 발명의 한 양상에서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

Q 및 X는 각각의 경우에 독립적으로 N 또는 CH이고;

R¹은 수소, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 하이드록시알킬, C₁ _-6다이하이드록시알킬, 1,1-다이옥소티안-4-일 및 테트라하이드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는

이고;

Y는 CR⁴R⁵ 및 NR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 수소, C₁ _-6 알킬, -OH 또는 -CN이고;

R³은 (i) 수소, (ii) C₁ _-6알킬, (iii) C₁ _-6할로알킬, (iv) 할로겐, (v) C₁ _-6알콕시, (vi) S(O)₂R^3a, 또는 (vii) CONR^3bR^3c이고, R^3a는 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂이고, R^3b 및 R^3c는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-3 알킬이거나, R^3b 및 R^3c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하고;

R⁴는 (i) 수소, (ii) C₁ _-6 알킬, (iii) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 할로알킬, (iv) C₃ _-7 사이클로알킬, (v) C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-3 알킬, (vi) C₅ _-10바이사이클로알킬, (vii)

, (viii) 헤테로아릴, (ix) 헤테로아릴-C₁ _-3 알킬, (x) 헤테로사이클릴, 및 (xi) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 (a) C₁ _-6 알킬, (b) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (e) C₁ _-3 알콕시-C₁ _-3 알킬, (f) C₃ _-7사이클로알킬, (g) C₁ _-6 아실, (h) 할로, (i) 시아노, (j) NO₂, (k) 카복실, (l) C₁ _-6 알콕시카본일, (m) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이거나, R^4b 및 R^4c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하는 CONR^4bR^4c, (n) R^4a가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, (o) NR^4bR^4c, (p) OR^4d, (q) 헤테로사이클이 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진인 헤테로사이클릴-C₁ _-3알킬, (r) 1H-테트라졸-5-일, 및 (s) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4d는 (i) 수소, (ii) C₁ _-6알킬, (iii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iv) 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6하이드록시알킬, (v) C₁ _-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f, (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고;

R^4g는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고;

R⁴ⁱ는 C₁ _-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이고;

각각의 상기 사이클로알킬은 1 내지 3개의 하이드록실 또는 C₁ _-3 알콕시-C₁ _-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;

각각의 상기 헤테로아릴은 추가로 C₁ _-6알킬, C₁ _-3 하이드록시알킬, C₁ _-6할로알킬, 할로겐 또는 C₁ _-6알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;

각각의 상기 헤테로사이클은 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1-Boc-피페리딘일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-Boc-피페라진-4-일, 1-메틸-피페라진-4-일 및 피페라진-4-일로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 효과량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게 인간에서 암의 치료, 개선 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 단수 대상은 하나 이상의 대상을 의미하며, 예를 들어 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 단수 용어, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

어구 "상기 정의된 바와 같이"는 발명의 내용 또는 가장 개괄적인 청구항에 제공된 각각의 기에 대한 가장 개괄적인 정의를 의미한다. 하기에 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있거나 명료하게 정의되지 않는 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 개괄적인 정의를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, 전이구 또는 특허청구범위의 본문에서 사용되었든지 상관없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적인 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 가지는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.

용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 가지는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"가 둘다 탄소일 수 있거나, R"가 둘다 질소일 수 있거나, 하나의 R"가 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.

본 발명에서 사용되고 청구되는 화합물을 묘사하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수(예를 들어 R¹, R^4a, Ar, X¹ 또는 Het)가 1회 이상 존재할 때, 각 경우에서 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때만 허용 가능하다.

결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 그려진 "

"는 각각 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 일부분인 분자의 나머지로의 이의 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어 R⁴가

.

고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 꼭지점에서 연결된 결합과 달리)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환되는"은 선택적으로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.

용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 수치의 위 및 아래를 20%의 변화량으로 수식하기 위해 본원에 사용되었다.

본원에 사용된 바와 같이, 변수에 대한 수치 범위의 열거는 본 발명이 그 범위 내의 임의의 값과 동일한 변수로 실시될 수 있음을 전달하기 위한 것이다. 따라서, 본질적으로 별개인 변수에 대해, 변수는 범위의 말단 값을 포함하는 수치 범위의 임의의 정수 값과 동일할 수 있다. 유사하게, 본질적으로 연속적인 변수에 대해, 변수는 범위의 말단 값을 포함하는 수치 범위의 임의의 실제 값일 수 있다. 예로서, 0 내지 2의 값을 갖는 것으로 개시된 변수는 고유하게 별개인 변수에 대해 0, 1 또는 2일 수 있고, 고유하게 연속적인 변수에 대해 0.0, 0.1, 0.01, 0.001 또는 임의의 다른 실제 값일 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

Q 및 X는 각각의 경우에 독립적으로 N 또는 CH이고;

R¹은 수소, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 하이드록시알킬, C₁ _-6 다이하이드록시알킬, 1,1-다이옥소티안-4-일 및 테트라하이드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는

이고;

, (viii) 헤테로아릴, (ix) 헤테로아릴-C₁ _-3 알킬, (x) 헤테로사이클릴, (xi) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, (xii) R^4a가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, 및 (xiii) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R⁶은 독립적으로 (a) C₁ _-6 알킬, (b) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (e) C₁ _-3 알콕시-C₁ _-3 알킬, (f) C₃ _-7사이클로알킬, (g) C₁ _-6 아실, (h) 할로, (i) 시아노, (j) NO₂, (k) 카복실, (l) C₁ _-6 알콕시카본일, (m) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이거나, R^4b 및 R^4c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하는 CONR^4bR^4c, (n) R^4a가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, (o) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 수소인 NR^4bR^4c, (p) OR^4d, (q) 헤테로사이클이 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진인 헤테로사이클릴-C₁ _-3알킬, (r) 1H-테트라졸-5-일, 및 (s) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4g는 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고;

R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고;

R⁴ⁱ는 C₁ _-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이고;

각각의 상기 헤테로아릴은 추가로 C₁ _-6알킬, C₁ _-6알콕시, C₁ _-3 하이드록시알킬, C₁ _-6할로알킬, 할로겐, CN, 피라진일 또는 C₁ _-6알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;

각각의 상기 헤테로사이클은 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-Boc-피페리딘일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-Boc-피페라진-4-일, 1-메틸-피페라진-4-일 및 피페라진-4-일로부터 선택된다.

본 발명의 한 양태에서,

Q 및 X가 각각의 경우에 독립적으로 N 또는 CH이고;

R¹이 수소, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 하이드록시알킬, C₁ _-6 다이하이드록시알킬 및 1,1-다이옥소티안-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가

이고;

Y가 CR⁴R⁵ 및 NR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵가 수소, C_1-6 알킬, -OH 또는 -CN이고;

R³이 할로알킬 및 S(O)₂R^3a로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^3a가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬 또는 C_1-3 알킬-C_3-6 사이클로알킬이고;

R⁴가 C₃ _-7 사이클로알킬, C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-3 알킬, C₅ _-10바이사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-3 알킬, 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬 및 -S(O)₂R^4a로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4a가 C₁ _-6 알킬 또는

이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 (a) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 할로알킬, (b) C₁ _-6하이드록시알킬, (c) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (d) C₁ _-3 알콕시-C₁ _-3 알킬, (e) 할로, (f) 시아노, (g) NO₂, (h) 카복실, (i) C₁ _-6 알콕시카본일, (j) CONR^4bR^4c(이때, R^4b 및 R^4c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4b 및 R^4c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성한다), (k) -S(O)₂R^4a(이때, R^4a는 C_1-6 알킬 또는 NH₂이다), (l) NR^4bR^4c(이때, R^4b 및 R^4c는 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 수소이다), (m) OR^4d(이때, R^4d는 수소, C_1-3알콕시-C_1-3알킬, C_1-6하이드록시알킬(이때, 상기 하이드록시알킬은 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된다), (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 환형 아민을 형성한다), 옥세탄일, 1,1-다이옥소티안일, (1-옥소티에탄-3-일)메틸 및 (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다), (n) 헤테로사이클릴-C_1-3알킬(이때, 상기 헤테로사이클은 모폴린 또는 4-메틸-피페라진이다), 및 (o) 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 상기 사이클로알킬이 1 내지 3개의 하이드록실 또는 C_1-3 알콕시-C_1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;

각각의 상기 헤테로아릴이 추가로 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-3 하이드록시알킬, C_1-6할로알킬, 할로겐, CN, 피라진일 또는 C_1-6알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;

각각의 상기 헤테로사이클이 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-Boc-피페리딘일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-Boc-피페라진-4-일, 1-메틸-피페라진-4-일 및 피페라진-4-일로부터 선택되는

화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, Q가 N이고, R₁이 1,1-다이옥소티안-4-일이고, R₁이

이고, Y가 NR₄이고, R₄가

이고, R⁶이 독립적으로 할로겐 및 -O(CH₂)₂OCH₃으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 본원에 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:

[화학식 Ia]

상기 식에서,

A는 N이고;

Q는 N 또는 CH이고;

R₁은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는

이고;

R₄는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH 또는 N이고;

Y는 질소, 탄소, COH 및 CCN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₅는 할로겐이고;

R₆은 할로겐 또는 수소이고;

R₃ 및 R₇은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 할로겐, O-알킬, O-치환된 알킬, CN, 트라이플루오로메틸, 니트로, 카복시알킬, 알킬설폰일, 하이드록실, -NH₂, 하이드록시알킬, 카복실산, 설폰아미드, 테트라졸 및 알킬 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0 내지 3이다.

Q가 N 또는 CH이고, A가 N이고, R₁이 수소 및 알킬로부터 선택되고, R₂가

인 화학식 Ia의 화합물이 또한 제공된다.

R₂가

이고, Y가 N이고, R₄가

이고, X가 CH이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인 화학식 I의 화합물이 또한 제공된다.

R₂가

이고, Y가 N이고, R₄가

이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인 화학식 Ia의 화합물이 또한 제공된다.

R₂가

이고, Y가 CH이고, R₄가

이고, X가 CH이거나, X 원자 중 하나가 질소이고, 나머지 X 원자가 탄소이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인 화학식 Ia의 화합물이 또한 제공된다.

Q가 N인 화학식 Ia의 화합물이 또한 제공된다.

Q가 CH인 화학식 Ia의 화합물이 또한 제공된다.

표 1의 화학식 I-1 내지 I-58의 화합물이 또한 제공된다. 표 1의 화합물 I-59 내지 I-144가 또한 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 제공된다. 하기 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에서 제공될 수 있고 명시적으로 제한되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 함유한다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 하기 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴ 또는 CR⁵R⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다:

[화학식 II]

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 C_1-6 하이드록시알킬 또는 C_1-6 다이하이드록시알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, 및 (p) OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R⁶으로 치환된 페닐이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2(이때, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다)로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성한다), (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C₁ _-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, 및 (p) OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R⁶으로 치환된 페닐이고, R^4d가 (iii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iv) C₁ _-6하이드록시알킬, (v) C₁ _-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0- ₂로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다), (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, 하나의 R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는 P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, 및 (p) OR^4d(이때, R^4d는 (iii) C₁ _-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다), (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R⁶으로 치환된 페닐이고, 상기 페닐이 추가로 1 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, 하나의 R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 페닐 치환된 (c) C_1-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, 및 (p) OR^4d 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R⁶으로 치환된 페닐이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬(이때, 하이드록시알킬은 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된다), (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다), (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐이 추가로 1 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, 하나의 R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

[화학식 IVa]

[화학식 IVb]

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, Y가 NR⁴이고; R⁴가 화학식 IVa의 기이고; R⁶이 (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C_1-3 알킬, 및 (p) OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (iii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iv) C₁ _-6하이드록시알킬, (v) C₁ _-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다), (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는 P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, 하나의 R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는 P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이다)이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, Y가 NR⁴이고; R⁴가 화학식 IVa의 기이고; R⁶이 (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C_1-3 알킬, 및 (p) OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^4d가 (iii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f(이때, R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이다), 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h(이때, R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는 P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다. 하위양태에서, 하나의 R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, 및 (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다. 다른 하위양태에서, R⁶이 OR^4d이고, R^4d가 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는 P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 선택적으로 1 또는 2개의 할로겐으로 추가로 치환된 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 화학식 IVb의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 화학식 IVb의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁵가 수소이고; R⁴가 화학식 IVb의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁵가 수소이고; R⁴가 화학식 IVb의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 피리딘일인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고;R⁴가 선택적으로 치환된 피리딘일이고; R⁵가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 피리딘일이고; R⁵가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고, R⁴가 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고, R⁴가 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고;R⁴가 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R⁵가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고; R⁴가 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R⁵가 수소 또는 C_1-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 (a) 피리딘일, (b) 피리미딘일, (c) 티아졸릴, (d) 이소티아졸릴, (e) 옥사졸릴, (f) 이속사졸릴, (g) 이미다졸릴, (h) 피라졸릴, (i) 1,2,4-트라이아졸릴, (j) 3-(피라진일)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 및 (k) 1,2,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 NR⁴이고; R⁴가 (a) 피리딘일, (b) 피리미딘일, (c) 티아졸릴, (d) 이소티아졸릴, (e) 옥사졸릴, (f) 이속사졸릴, (g) 이미다졸릴, (h) 피라졸릴, (i) 1,2,4-트라이아졸릴, (j) 3-(피라진일)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 및 (k) 1,2,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고;R⁴가 (a) 피리딘일, (b) 피리미딘일, (c) 티아졸릴, (d) 이소티아졸릴, (e) 옥사졸릴, (f) 이속사졸릴, (g) 이미다졸릴, (h) 피라졸릴, (i) 1,2,4-트라이아졸릴, (j) 3-(피라진일)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 및 (k) 1,2,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R⁵가 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 II의 기이고; Y가 CR⁵R⁴이고, R⁴가 (a) 피리딘일, (b) 피리미딘일, (c) 티아졸릴, (d) 이소티아졸릴, (e) 옥사졸릴, (f) 이속사졸릴, (g) 이미다졸릴, (h) 피라졸릴, (i) 1,2,4-트라이아졸릴, (j) 3-(피라진일)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 및 (k) 1,2,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R⁵가 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

[화학식 V]

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고, R²가 화학식 V의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고, R²가 화학식 V의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, R²가 화학식 V의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 C_1-6 알킬이고, R²가 화학식 V의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 C_1-6 알킬이고, R²가 화학식 V의 기인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고, R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고, R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C_1-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬설폰일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹이 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 각각의 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, 할로, 시아노, C₁ _-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C_1-6 알킬, (ii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iii) C_1-6하이드록시알킬, 및 (iv) C_1-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH이고, 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 N이고; R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH이고; 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, Q가 CH이고; R¹이 C_1-6 알킬이고; R²가 화학식 V의 기이고; 하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH이고, 각각의 R³이 독립적으로 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4d가 (i) C₁ _-6 알킬, (ii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iii) C₁ _-6하이드록시알킬, 및 (iv) C₁ _-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 탄키라제 1 또는 탄키라제 2, 또는 이들 둘다를 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 접촉시킴으로써 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2를 억제하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 작용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 작용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 결장직장암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은, 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^3a, R^3b, R^3c, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, Q, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

[화학식 I']

상기 식에서,

Q는 N 또는 CH이고;

A는 N이고;

R₁은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는

이고;

R₄는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH 또는 N이고;

R₅는 할로겐이고;

R₆은 할로겐 또는 수소이고;

n은 0 내지 3이다.

본 발명의 다른 양태에서, R₁이 수소 및 알킬로부터 선택되고, R₂가

이고, R₄가

이고, X가 CH 또는 N이고, Y가 질소, 탄소, COH 및 CCN으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₅가 할로겐이고, R₆이 할로겐 또는 수소이고, R₇이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 할로겐, O-알킬, O-치환된 알킬, CN, 트라이플루오로메틸, 니트로, 카복시알킬, 알킬설폰일, 하이드록실, -NH₂, 하이드록시알킬, 카복실산, 설폰아미드, 테트라졸 및 알킬 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, X가 CH이고, R₂가

이고, Y가 N이고, R₄가

이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R₂가

이고, Y가 N이고, R₄가

이고, R₄에 관하여, 하나의 X 원자가 질소이고, 나머지 X 원자가 CH이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, R₂가

이고, Y가 CH이고, R₄가

이고, R₄에 관하여, 하나의 X 원자가 질소이고, 나머지 X 원자가 탄소이고, R₅가 클로로 또는 플루오로이고, R₆이 클로로, 플루오로 또는 수소이고, R₇이 수소, 치환된 알킬, O-알킬 또는 O-치환된 알킬인, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기술된 하기 화학식 I'의 화합물이 제공된다:

화학식 I'

상기 식에서,

Q는 CH이고;

A는 N이고;

R₁은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는

이고;

R₄는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH 또는 N이고;

R₅는 할로겐이고;

R₆은 할로겐 또는 수소이고;

n은 0 내지 3이다.

화학식 I'

상기 식에서,

Q는 N이고;

A는 N이고;

R₁은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는

이고;

R₄는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 CH 또는 N이고;

R₅는 할로겐이고;

R₆은 할로겐 또는 수소이고;

n은 0 내지 3이다.

본 발명의 다른 양태에서,

1-메틸-6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산 에틸 에스터,

6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴,

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴,

6-{4-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 및

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤젠설폰아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서,

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

1-메틸-6-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

4-(4-플루오로-페닐)-1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-4-카보니트릴,

1'-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,3-d]피리미딘-6-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']바이피리딘일-4'-카보니트릴,

1-메틸-6-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산,

6-[4-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-프로피온일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2,3-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 및

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴

본 발명의 다른 양태에서,

1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘일-1'-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

1-메틸-6-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 및

1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴

본 발명의 다른 양태에서,

3,5-다이플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴,

6-{4-[3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2,3-다이플루오로-5-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(4-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴, 및

6-[4-(4-플루오로-2-메틸설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온

으로 이루어진 군으로부터 선택된, 본원에 기술된 화학식 I'의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 양태에서,

1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(2,6-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온,

1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

6-{4-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,

1-메틸-6-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 및

6-{4-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

다른 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 암의 치료적 및/또는 예방적 처치용 치료적 활성 물질을 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기 정의를 가진다.

용어 "알킬"은 1 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는, 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 의미한다. 특정 양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 "알켄일 기"의 예는 비닐, 에텐일, 알릴 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일이다.

용어 "알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시"는 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착하는 임의의 상기 저급 알킬 기(RO-)를 지칭한다. 전형적인 저급 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 다수의 알콕시 측쇄, 예컨대 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환된 알콕시 측쇄, 예컨대 다이메틸아미노 에톡시, 다이에틸아미노 에톡시, 다이메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 의미에 또한 포함된다.

본원에 사용된 용어 "알킨일"은 하나의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 불포화 직쇄 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 "알킨일 기"의 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일이다.

달리 지시하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어 (CH₂)_n) 또는 2 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼(예를 들어 -CHMe- 또는 -CH₂CH(i-Pr)CH₂-)을 의미한다. C₀ _-4 알킬렌 또는 (알킬렌)_0-4는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 C₀인 경우 알킬렌 라디칼을 생략하는 것을 의미한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌 기의 빈 원자가는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "아실", "알칸오일" 또는 "알킬카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬인 화학식 -C(=O)R의 기를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 R이 상기 정의된 알킬인 화학식 C(=O)R의 기를 나타낸다. 용어 "C₁ _-6 아실"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C₁ 아실 기는 R이 H인 폼일 기이고, C₆ 아실 기는 알킬 쇄가 비분지된 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일" 또는 "아로일"은 R이 아릴 기인 화학식 C(=O)R의 기를 의미하고; 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 또는 "아로일" 기이다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카본일" 및 "아릴옥시카본일"은 R이 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(=O)OR의 기를 나타낸다.

"아미노"는 기 -NH₂를 의미한다.

"아릴"은 일가 단환형 또는 이환형 방향족 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6 내지 10-원 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴을 포함한다.

"카복실" 또는 "카복시"는 일가 기 -COOH를 의미한다. "카복시 저급 알킬" 또는 "저급 알콕시카본일"은 R이 저급 알킬인 -COOR을 의미한다. "카본일"은 R' 및 R"가 독립적으로 알킬을 비롯한 임의의 수의 화학적 기일 수 있는 기 R'-C(=O)-R"를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자로만 구성되고, 이의 임의의 고리가 포화된 안정한 일환형 또는 다환형 시스템을 의미하고, 용어 "사이클로알켄일"은 탄소 원자로만 구성되고, 이의 하나 이상의 고리가 부분적으로 불포화된 임의의 안정한 일환형 또는 다환형 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]바이사이클로옥탄 또는 [3.3.0]바이사이클로옥탄, 바이사이클로노난, 예컨대 [4.3.0]바이사이클로노난, 및 바이사이클로데칸, 예컨대 [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린)을 포함하는 바이사이클로알킬, 또는 스피로 화합물을 포함한다. 사이클로알켄일의 예는 비제한적으로 사이클로펜텐일 또는 사이클로헥센일을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 R'가 사이클로알킬 라디칼이고, R"가 알킬렌 라디칼(둘다는 사이클로알킬알킬 잔기의 부착 지점이 알킬렌 라디칼 상인 것으로 이해되고 본원에 정의된 바와 같다)인 라디칼 R'R"를 지칭한다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸에틸을 포함한다. "C_3-7 사이클로알킬-C_1-3 알킬"은 R'가 C_3-7 사이클로알킬이고 R"가 C₁ _-3 알킬렌(본원에 정의된 바와 같음)인 라디칼 R'R"를 지칭한다.

용어 "환형 아민"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 원자 중 하나 이상이 질소 원자로 대체되고, 하나 이상의 다른 탄소 원자가 N, O 및 S(O)_0-2로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있는 상기 정의된 포화 탄소 고리, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘을 나타내고, 이때 환형 탄소 원자가 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 탄소 상의 2-수소 원자가 둘다 옥소(=O)로 대체된다. 환형 아민이 피페라진인 경우, 하나의 질소 원자가 C_1-6 알킬, C_1-6 아실, C_1-6 알킬설폰일로 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기에 정의된 알킬 기를 의미한다. 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-요오도메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.

용어 "헤테로아릴"은 2개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로환형 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 티엔일, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리딘일, 피라진일, 옥사졸릴, 티악솔릴, 퀴놀린일, 피리미딘일, 이미다졸 치환된 또는 비치환된 트라이아졸릴 및 치환된 또는 비치환된 테트라졸릴을 포함한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴은 피리딘일이다.

용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 R'가 상기 정의된, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼이고, R"가 상기 정의된 알킬렌 라디칼이고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 알킬렌 라디칼 상인 것으로 이해되는, 화학식 R'R"의 기를 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 2-이미다졸릴메틸, 3-피롤릴에틸, 4-피리딘일메틸 및 5-피리미딘일메틸을 포함한다.

이환형인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우에, 하나의 고리가 아릴일 수 있고, 다른 고리가 헤테로아릴이고, 둘다 치환되거나 비치환되고 부착 지점이 각각 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상인 것으로 이해되어야 한다.

용어 "헤테로원자"는 N, O 및 S로부터 선택된 원자를 의미한다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로환형 고리"는 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 및 환 원자로부터 선택된 헤테로원자로 대체된, 치환된 또는 비치환된 5 내지 8-원 일환형 또는 이환형 비-방향족 탄화수소를 의미한다. 예는 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘일, 모폴린-4-일 등을 포함하고, 이들은 다시 치환될 수 있다.

용어 "헤테로사이클로알킬"(또는 "헤테로사이클릴알킬")은 R'가 상기 정의된 헤테로사이클형 라디칼이고 R"가 상기 정의된 알킬렌 라디칼이고 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착 지점이 알킬렌 라디칼 상인 화학식 R'R"의 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로, 1-피페라진일메틸, 2-모폴리노메틸 등을 포함한다.

"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 1가 -OH 기의 존재를 지시하는 접두사이다.

본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 또는 "알콕시알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 하이드록실 또는 알콕시 기로 대체된 알킬 라디칼을 나타낸다. C₁ _-3 알콕시-C₁ _-6 알킬 잔기는 1 내지 3개의 수소 원자가 C₁ _-3 알콕시로 대체되고 알콕시의 부착점이 산소 원자인 C₁ _-6 알킬 치환기를 의미한다.

"저급 알켄일"에서와 같이, "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-6알킬")를 의미한다.

용어 "니트로"는 -NO₂를 의미한다.

용어 "시아노"는 CN을 의미한다.

용어 "옥소"는 기 =O를 의미한다.

치환된 알킬에서 "치환된"은 치환이 하나 이상의 위치에서 발생할 수 있고, 달리 지시하지 않는 한 각각의 치환 부위에서 치환기가 명시된 선택으로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 화학적 기(하나 이상의 수소 원자를 갖는)의 하나 이상의 수소 원자가 다른 치환기로 치환될 수 있으나 반드시 치환되지 않아도 되는 것을 의미한다. 명시된 본원에서, 다양한 기가 바람직하게 H, 카복시, 아미도, 하이드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 설파이드, 설폰, 설폰아미드, 설폭사이드, 할로겐, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 치환된 저급 사이클로알킬, 저급 알켄일, 치환된 저급 알켄일, 저급 사이클로알켄일, 치환된 저급 사이클로알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.

"약학적으로 허용되는", 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 약리학적으로 허용되고 특정 화합물을 투여하는 개체에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성된 종래의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다. 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트라이플루오로 아세트산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정도, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약사에게 주지된 기술이다(예를 들어, 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) at pgs. 456-457] 참고).

본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강, 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내 및 경막내 및 경막외, 및 필요에 따라 국소 치료, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌크화제 및 추가적 활성 제제에 통상적인 구성성분을 함유할 수 있다.

전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al . Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제공을 제공하거나, 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

따라서, 한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 입제 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가적 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 입제 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

다른 양태는 과다증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

통상적으로 사용되는 약어는 다음을 포함한다: 아세틸(Ac), 수성(aq.), 대기압(Atm), tert-부톡시카본일(Boc), 다이-tert-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC₂O), 벤질(Bn), 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스-(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 부틸(Bu), 벤조일(Bz), 화학 초록 등록번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 다이벤질리덴아세톤(DBA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), DMF(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et₂O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 용융점(mp), MeSO₂-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 tert-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 석유 에터(pet 에터, 즉, 탄화수소), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 제곱 인치 당 파운드(psi), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 포화(satd.), tert-부틸메틸 에터(TBME), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe₂Si(TBDMS 또는 TBS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et₃N), 트라이플레이트 또는 CF₃SO₂-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), 트라이메틸실릴 또는 Me₃Si(TMS), 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸(SEM), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C₆H₄SO₂- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA)(접두사 노말(n), 이소(i-), 2차(sec-), 3차(tert- 또는 t-) 및 네오-를 비롯한 전통적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 갖는다)(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]). IWR2는 4-((1S,2R,6S,7R)-3,5-다이옥소-4-아자-트라이사이클로[5.2.1.0*2,6*]데크-8-엔-4-일)-N-(4-메틸-퀴놀린-8-일)-벤즈아미드를 지칭하고, XAV9392는 -(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5,7,8-테트라하이드로-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-온을 지칭한다.

화합물 및 제법

본 발명의 범주 내의 대표적인 화합물의 예는 하기 표에 제공된다. 이들 예 및 이어지는 제법은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.

도시된 화학식과 화학식에 제공된 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 도시된 화학식이 더욱 부합하는 것이다. 또한, 화학식 또는 화학식의 일부의 입체화학(예를 들어, 굵은 선 또는 점선)이 표시되지 않은 경우, 화학식 또는 화학식의 일부는 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 하기 번호매김 시스템이 본원에 사용된다.

일반적으로 본원에 사용된 명명법은 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0, IUPAC 체계적 명명법의 생성에 대한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템을 기초로 한다. 묘사된 구조와 그 구조에 제공된 명칭 사이에 차이가 있는 경우, 묘사된 구조에 보다 많은 가중치가 부여된다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 부분이 예를 들어 굵은 선 또는 점선을 사용하여 명시되지 않는 경우, 화학식의 구조 또는 부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

[표 1]

일반적인 반응식

[반응식 A]

Y는 N 또는 C이다.

A-1이 수소이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 I의 화합물은 상업적인 공급원으로부터 구입할 수 있다.

R¹이 저급 알킬이고 Y가 탄소인 화학식 I의 화합물을, 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 상응하는 저급 알킬 유도체의 시판 중이거나 합성적으로 제조된 할라이드와 염기성 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Chuaqui, C. E.; Huang, S.; Ioannidis, S.; Shi, J.; Su, M.; Su, Q., WO2010/038060 A1] 참고). 저급 알킬 유도체는 합성에서 동일 지점에서 탈보호될 수 있는 보호된 형태일 수 있다. 저급 알킬 유도체는 또한 표준 화학적 조작을 통해 변형될 수 있다.

R¹이 저급 알킬이고 Y가 질소인 화학식 I의 화합물을 문헌의 과정에 따라 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Bursavich, M. G.; Nowak, P. W.; Malwitz, D.; Lombardi, S.; Gilbert, A. M.; Zhang, N.; Ayral-Kaloustian, S.; Anderson, J. T.; Brooijmans, N., US2010/0015141A1] 참고). 저급 알킬 유도체는 합성에서 동일 지점에서 탈보호될 수 있는 보호된 형태일 수 있다. 저급 알킬 유도체는 또한 표준 화학적 조작을 통해 변형될 수 있다.

[반응식 B]

화학식 I의 화합물을, 치환된 하이드라진 유도체를 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R¹이 수소이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 A-1의 화합물을 염기성 수성 조건 하에 가열함으로써 R¹이 수소이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 A-2의 화합물을 제조할 수 있다(문헌[Zhang, Z., Wallace, M.B., Feng, J., Stafford, J.A., Skene, R.J., Shi, L., Lee, B., Aertgeerts, K., Jennings, A., Xu, R., Kassel, D.B., Kaldor, S.W., Navre, M., Webb, D.R., Gwaltney, S.L,II , J. Med. Chem. 2011, 54(2): 510-524]).

R¹이 저급 알킬이고 Y가 탄소 또는 질소이고 R²가 적절히 치환된 2차 또는 3차 아미노 기인 화학식 A-3의 화합물을, 적절히 치환된 1차 또는 2차 아미노 기에 의한 화학식 A-2의 화합물의 클로로의 친핵성 치환을 통해 R¹이 저급 알킬이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 A-2의 화합물로부터 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Ram, V.J., Farhanullah, Tripathi, B.K., Srivastava, A.K., Bioorg. Med. Chem. 2003 11:2439-2444]). 아민 시약은 클로로의 치환 시, 보호기가 제거되고 다양한 작용기가 더욱 정교하게 만들어질 수 있도록 적절히 보호되거나 작용화될 수 있다. 아민 시약은 시판 중이거나 표준 합성 조작을 통해 제조될 수 있다. R¹의 저급 알킬은 합성에서 동일 지점에서 탈보호될 수 있는 보호된 형태일 수 있다. R¹ 유도체의 저급 알킬은 또한 표준 화학적 조작을 통해 변형될 수 있다.

R¹이 수소이고 Y가 탄소 또는 질소이고 R²가 적절히 치환된 1차 또는 2차 아미노 기인 화학식 A-3의 화합물을, 적절히 치환된 1차 또는 2차 아미노 기에 의한 화학식 A-2의 화합물의 클로로의 친핵성 치환을 통해 R¹이 수소이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 A-2의 화합물로부터 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Ram, V.J., Farhanullah, Tripathi, B.K., Srivastava, A.K., Bioorg. Med. Chem. 2003 11:2439-2444]). 아민 시약은 클로로의 치환 시, 보호기가 제거되고 다양한 작용기가 더욱 정교하게 만들어질 수 있도록 적절히 보호되거나 작용화될 수 있다. 아민 시약은 시판 중이거나 표준 합성 조작을 통해 제조될 수 있다.

R¹이 저급 알킬이고 Y가 탄소 또는 질소인 화학식 A-2의 화합물을 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴의 보론산 또는 보로네이트 에스터와 전이 금속-촉매화된 커플링 반응(스즈끼 반응)시켜 R¹이 저급 알킬이고 Y가 탄소 또는 질소이고 R²가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 A-3의 화합물을 제조할 수 있다(예를 들어 문헌[Denny, W.A., Baguley, B.C., Marshall, E.S., Sutherland, H.S., WO2007/117161 A1]).

스즈끼 반응은 화합물 R-R'를 제공하기 위한 R이 아릴 또는 비닐인 보론산(R-B(OH)₂)과 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트(R'Y, 이때 R' = 아릴 또는 비닐; Y = 할라이드 또는 OSO₂CF₃)의 팔라듐-촉매화된 커플링이다. 전형적인 촉매는 Pd(PPh₃)₃, Pd(OAc)₂ 및 PdCl₂(dppf)를 포함한다. PdCl₂(dppf)를 사용하여, 1차 알킬 보란 화합물을 β-제거 없이 아릴 또는 비닐 할라이드 또는 트라이플레이트에 커플링시킬 수 있다. 고도의 활성 촉매가 동정되었다(예컨대, 문헌[J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561] 및 문헌[A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028] 참고). 상기 반응을 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, PhMe, MeOH, DMSO 및 아세토니트릴을 비롯한 다양한 유기 용매, 수성 용매 및 2상 조건 하에 수행할 수 있다. 반응은 대략 실온 내지 약 150℃에서 전형적으로 실행된다. 첨가제(예컨대, CsF, KF, TlOH, NaOEt 및 KOH)가 종종 커플링을 촉진한다. 스즈끼 반응에는 팔라듐 공급원, 리간드, 첨가제 및 온도를 비롯한 다수의 변수가 존재하고, 최적 조건은 종종 반응물의 소정 쌍에 관한 변수의 최적화를 필요로 한다. 리트케(A. F. Littke) 등의 상기 문헌은 Pd₂(dba)₃/P(tert-bu)₃을 이용하는 실온에서 고수율인 아릴보론산과의 스즈끼 크로스-커플링을 위한 조건, 및 실온에서 Pd(OAc)₂/P(C₆H₁₁)₃을 이용하는 아릴- 및 비닐 트라이플레이트의 크로스-커플링을 위한 조건을 개시한다. 울프(J. P. Wolf) 등의 상기 문헌은 Pd(OAc)₂/o-(다이-tert-부틸포스피노)바이페닐 또는 o-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐을 이용하는 스즈끼 크로스-커플링을 위한 효율적인 조건을 개시한다. 당해 분야의 숙련자는 과도한 실험 없이 최적 조건을 결정할 수 있다.

R¹의 저급 알킬 유도체는 합성에서 동일 지점에서 탈보호될 수 있는 보호된 형태일 수 있다. R¹의 저급 알킬 유도체는 또한 표준 화학적 조작을 통해 변형될 수 있다.

[반응식 C]

R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리일 수 있는 화학식 C-1의 화합물은 시판 중이거나, 다양한 전구체로부터 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-2의 화합물은 상응하는 산 클로라이드 V를 제공하는 표준 합성 방법을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다(예컨대, 문헌[Pellegata, R., Villa, I. M., Synthesis 1985 5:517-19] 참고).

R₄가 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-3의 화합물은 시판 중이거나, 다양한 전구체로부터 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.

R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 R₄가 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-4의 화합물은, 화학식 C-3의 화합물의 아민에 의한 화학식 C-2의 화합물의 산 클로라이드의 할라이드의 친핵성 치환을 통해, R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-2의 화합물 및 R₄가 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-3의 화합물로부터 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Werbel, L. M., Elslager, E. F., Islip, P. J., Closier, M. D., J. .Med. Chem.1977, 20(12):1562-1569] 참고).

R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 R₄가 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-6의 화합물은 R₃이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고 R₄가 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화학식 C-4의 화합물로부터 환화 및 이어지는 암모니아 당량의 처리에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jakobsen, P., Horneman, A. M., Persson, E. Bioorg. Med. Chem. 2000 8: 2803-2812]; 문헌[Temple, D. L., Yevich, J. P., Covington, R. R., Hanning, C. A., Seidehamel, R. J., Mackey, H. K., Bartek, M. J., J. Med. Chem. 1979 22(5):505-510] 참고).

기 R₃ 및 R₄는 합성에서 동일 지점에서 탈보호될 수 있는 보호된 형태일 수 있다. 기 R₃ 및 R₄는 또한 표준 화학적 조작을 통해 변형될 수 있다.

치환된 1-(2,6-다이플루오로페닐)피페라진은 본 발명의 범주 내의 일부 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이고, 반응식 D에 도시된 1-[4-(2,6-다이플루오로-4-니트로페닐)-1-피페라진일]-에탄온(CASRN 1260761-78-1)으로부터 제조될 수 있다.

[반응식 D]

본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 4-메틸-4-(2-알킬-2H-피라졸-3-일)-피페리딘은 반응식 E에 도시된 바와 같이 제조된다.

[반응식 E]

하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 수행하는 것을 가능하도록 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 것으로서 간주되어야 한다.

생물학적 활성

화학식 I의 화합물의 탄키라제 활성의 활성의 측정은 실시예 118 및 119에 예시된 탄키라제 억제 분석을 사용하여 달성될 수 있다.

복용량 및 투여

본 발명은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위하여 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 목적하는 정도의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 상온 및 적절한 pH에서 복용 형태에 사용된 농도 및 복용량에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합됨으로써, 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 구체적인 용도 및 화합물의 농도에 따라 변하지만, 전형적으로 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5)에서 제형화된다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.

조성물은 양호한 의학적 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고, 투약되고, 투여된다. 용어 "치료적 효과량"은 대상에게 투여되는 경우, (i) 특정 질병, 병태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 개선하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기술된 특정 질병, 병태 또는 질환의 하나 이상의 질병의 발병을 예방하거나 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 치료적 효과량은 치료되는 특정 질환, 질혼의 중증도, 치료되는 특정 환자, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료진에게 공지된 다른 인자에 따라 변할 것이다.

질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"라는 용어는 (1) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 발병의 저지, 또는 (2) 질병 상태의 완화, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행의 야기를 포함한다.

적용을 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물의 투여를 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통을 위한 제품은 용기 안에 놓이는 적절한 형태의 약학 제형을 갖는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 상기 용기는 또한 포장의 내용물로의 부주의한 접근을 방지하기 위한 부정조작-방지 집합체를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기술하는, 용기 상에 놓이는 표지를 갖는다. 표지는 또한 적절한 경고문을 포함할 수 있다.

지연-방출 제제가 제조될 수 있다. 지연-방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 이러한 매트릭스는 형상화된 제품의 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐이다. 지연-방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루탐에이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론-데포(LUPRON-DEPOT, 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.

인간 환자를 치료하기 위한 복용량은 약 0.1 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물일 수 있다. 전형적인 복용량은 약 1 내지 약 300 mg의 상기 화합물일 수 있다. 복용량은 약동학 및 약력학 특성, 예컨대 특정 화합물의 흡수, 분배, 대사 및 배설에 따라서, 1일에 1회(QID), 1일에 2회(BID), 또는 더욱 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 복용량 및 투여 섭생에 영향을 줄 수 있다. 경구 투여되는 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 매일 또는 특정 기간 동안 덜 자주 삼켜질 수 있다. 상기 섭생은 다수의 치료 사이클 동안 반복될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내에 의해, 및, 필요에 따라 국소 치료, 병변내 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적절한 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.

전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우수한 제공을 제공하기 위한 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조에서 보조를 위한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료제, 향미제, 희석제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및, 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 로릴 설페이트 및 활석은 종종 타정 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭서가 경구 투여에 요구되는 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 필요에 따라, 에멀젼화제 또는 현탁제, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께 조합될 수 있다.

적합한 경우 복용 형태의 예는 약 90 내지 30 mg 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 합유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 통상적인 장비를 사용하여 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 포스페이트 완충제에 용해시키고, 긴장제, 예컨대, 필요에 따라 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 용액은, 예컨대 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.

하나의 양태에서, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 부가적인 항증식제를 포함한다.

따라서, 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 수의학 분야에 허용되고 활성 성분과 상용가능한 고체, 액체 또는 기상 물질이다. 이러한 수의학 조성물은 비경구적으로, 경구적으로 또는 임의의 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.

병용 요법

화학식 I의 화합물은 과다증식성 질환(예컨대 암)과 같은, 본원에 기술된 질병 또는 질환의 치료를 위해, 단독으로 또는 다른 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 특쩡 양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 병용 제형 또는 병용 요법인 투여 섭생에서 항과다증식 특성을 갖거나 과다증식성 질환(예컨대 암)의 치료에 유용한 제2 화합물과 병용된다. 약학 병용 제형 또는 투여 섭생의 제2 화합물은 바람직하게는 서로 불리한 영향을 주지 않도록 화학식 I의 화합물과 상보적인 활성을 갖는다. 병용 요법은 "상승효과"를 제공할 수 있고, "상승효과적"인 것으로 판명될 수 있다: 즉, 활성 성분이 함께 사용되는 경우 달성된 효과는 개별적으로 화합물을 사용함으로써 유발된 효과의 합보다 크다.

병용 요법은 동시 섭생 또는 순차적인 섭생으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 공-투여, 및 각각의 순서에서의 연속 투여를 포함하고, 바람직하게는 활성제 둘다(또는 모두)가 이들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 기간이 존재한다.

임의의 상기 공-투여된 약품을 위한 적합한 복용량은 현재 사용되는 양이고, 신규하게 동정된 약품 및 다른 화학치료제 또는 치료법의 조합된 작용(상승효과)에 기인하여 저하될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 대사산물 또는 약학적으로 허용되는 염의 투여 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약학 활성 화학치료제의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 바람직한 조합된 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다.

제품

본 발명의 다른 양태에서, 상기 질병 및 질환의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 상의 또는 이와 관련된 표지 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 사용과 관련된 지시, 용법, 복용량, 투여법, 사용 금지 사유 및/또는 경고를 함유하는, 치료 제품의 상업적인 포장에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭하는데 사용될 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 용기는 병태의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 보유할 수 있고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 피하 주사기 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 내의 하나 이상의 작용제는 화학식 I의 화합물이다. 다르게는 또는 또한, 제품은 약학 희석제, 예컨대 정균 주사용 물(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제품은 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 복용량을 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있고, 약학적인 단위 복용량 형태를 포장하는데 널리 사용된다.

하나의 양태에 따라서, 키트는 (a) 용기에 함유된 화학식 I의 화합물을 갖는 제1 용기; 및 (b) 항과다증식 활성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제2 약학 제형을 용기에 갖는 제2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는 또는 또한, 키트는 약학적으로 허용되는 완충제, 예컨대 정균 주사용 물(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범주 내의 화합물의 제법 및 생물학적 평가를 설명한다. 이러한 하기 실시예 및 제법은 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.

일반적인 조건

본 발명의 화합물을 하기 실시예 부분에 개시된 예시적 합성 반응으로 나타낸 다양한 방법으로 제조할 수 있다.

일반적으로 이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약을 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나 참고 문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5], 문헌[Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 실시예 부분에 나타낸 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시이고, 이러한 반응식에 대한 다양한 변형이 있을 수 있고 본 출원에 포함된 개시 내용을 참조하는 당해 분야의 숙련자에게 제시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 필요에 따라 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질을 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특징화할 수 있다.

달리 지시하지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 불활성 대기 하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 종종 약 0 내지 약 125℃, 보다 종종 편리하게 약 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 전형적으로 수행된다.

제조용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 하기 시스템 중 하나를 사용하여 수행하였다: (A) 워터스 델타 프렙(Waters Delta prep) 4000 펌프/조절기, 215 nm에 설정된 486 검출기, 및 LKB 울트로랙(Ultrorac) 분획 수집기; 또는 (B) 150 EX 단일 쿼드 질량 분석기를 갖춘 사이엑스(Sciex) LC/MS, 시맛주(Shimadzu) LC 시스템, LEAP 자동주입기, 및 길슨(Gilson) 분획 수집기. 샘플을 아세토니트릴/20 mM 수성 아세트산 암모늄 또는 아세토니트릴/물/TFA의 혼합물에 용해시키고, 퍼수트(Pursuit) C-18 20 x 100 mm 컬럼 상에 적용하고, 20 mL/분에서 10 내지 90% B의 선형 구배로 용리시켰다(이때, (A): 20 mM 수성 아세트산 암모늄(pH 7.0) 및 (B): 아세토니트릴 또는 (A): 물 및 0.05 % TFA 및 (B): 아세토니트릴 및 0.05 % TFA).

플래쉬 크로마토그래피를 표준 실리카 겔 크로마토그래피, 아나로직스(Analogix) BSR 펌프 시스템 또는 아나로직스 인텔리플래쉬(IntelliFlash) 자동화 시스템을 갖춘 미리 포장된 실리카 컬럼(아날로직스)을 사용하여 수행하였다. 마이크로파로 가열된 반응을 바이오티지(Biotage) 개시자 60 마이크로파 또는 CEM 익스플로어 마이크로파를 사용하여 수행하였다.

제조예

중간체 A

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

밀봉된 반응 용기를 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(미국 특허공개 제US 2010-0015141 A1호, 2.2 g, 10.8 mmol) 및 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(50 mL)으로 충전하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 생성물을 블라스트 쉴드 뒤에서 70℃까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 투명한 용액을 물과 함께 옮기고, 2 M 수성 염산 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류하는 고체를 여과하고, 에탄올(약 300 mL)로 세정하고, 여액을 셀라이트(Celite: 등록상표) 상에서 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼, 1-10% 메탄올: 메틸렌 클로라이드)를 통해 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(1.45 g, 72.5%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 8.06 (s, 1 H) 13.18 (br. s., 1 H). C₆H₆ClN₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 185, 관측치 184.9.

중간체 B

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

1,4-다이옥산(5 mL) 중 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(400 mg, 2.12 mmol) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(60 mL)의 용액을 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 이때, 생성된 혼합물을 빙랭수에 붓고, 6 M 수성 염산 용액으로 pH 6.5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 및 에터로 마쇄하여 6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. C₅H₃ClN₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 171, 관측치 170.9.

중간체 C

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온

질소 하에 0℃까지 냉각된 테트라하이드로푸란(23 mL) 중 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(1.00 g, 5.32 mmol)의 용액을 광유 중 나트륨 하이드라이드의 60% 분산액(0.40 g, 10 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 메틸 요오다이드(1.51 g, 10.6 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서, 얼음 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 포화 수성 암모늄 하이드록사이드 용액으로 급랭시킨 후, 진공 중에 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(25 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼, 10-50% 에틸 아세테이트/헥산)는 회백색 고체인 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(563.9 mg, 52.5%)[¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 4.07 (s, 3 H) 8.01 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.00 Hz, 1 H)] 및 회백색 고체인 4,6-다이클로로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘(356.9 mg, 33.2 %)[¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 4.22 (d, J=0.50 Hz, 3 H) 7.76 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.76 - 8.99 (m, 1 H)]을 제공하였다.

마이크로파 반응 바이알을 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(80 mg, 0.39 mmol) 및 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(5 mL)으로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 이때, 생성된 혼합물을 6 M 수성 염산 용액으로 pH 6.5까지 산성화시킨 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 에탄올로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(69 mg, 94.9%)을 제공하였다. C₇H₆ClN₃O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 184, 관측치 183.9.

중간체 D

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온

4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 용액(200 mg, 1.06 mmol) 및 1,4-다이옥산(4 mL) 중 2 M 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(30 mL)을 3일 동안 가열 환류하였다. 이때, 생성된 혼합물을 얼음 물에 붓고, 이어서 6 M 수성 염산 용액으로 pH 6.5까지 산성화시켰다. 이러한 용액을 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔사를 에탄올로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 중에 농축하여 6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 수득하였다. C₆H₄ClN₃O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 170, 관측치 169.9.

중간체 E

1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진

톨루엔(2 mL) 중 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(184 mg, 0.98 mmol), 4-브로모-1-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠(200 mg, 0.81 mmol), 세슘 카본에이트(373.6 mg, 1.14 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(9.15 mg, 0.041 mmol) 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(38.1 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 이때, 반응 생성물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20 g 컬럼, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)는 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(300 mg, 정량적임)를 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.93 - 3.24 (m, 4 H) 3.49 - 3.74 (m, 4 H) 6.92 - 7.19 (m, 3 H). C₁₆H₂₀F₄N₂O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 349, 관측치 348.1.

메틸렌 클로라이드(39 mL) 중 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(3.67 g, 10.5 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(4 mL)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 가열 환류하였다. 이때, 반응 생성물을 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔사를 물(100 mL)에 용해시키고, 5N 수성 나트륨 하이드록사이드 용액 용액이 염기성이 될 때까지 처리하고, 이어서 다이에틸 에터(2x) 및 메틸렌 클로라이드(2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진을 황색 고체로서 수득하였다(2.3 g, 87.9%). ¹H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 2.98 - 3.18 (m, 8 H) 6.97 - 7.17 (m, 3 H). C₁₁H₁₃F₄N₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 249, 관측치 249.2.

중간체 F

1-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진

아세토니트릴(3.6 mL) 중 1,2,3-트라이플루오로-5-니트로벤젠(0.34 g, 224 ㎕, 1.92 mmol)의 용액을 피페라진(0.41 g, 4.76 mmol)으로 처리하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온하고, 30 내지 45분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공 중에 농축하고, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(25 mL)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 1-(2,6-다이플루오로-4-니트로페닐)피페라진(381.6 mg, 81.7%)을 황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.71 - 2.87 (m, 4 H) 3.13 - 3.28 (m, 4 H) 7.78 - 8.18 (m, 2 H). C₁₀H₁₂F₂N₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 244, 관측치 244.0.

중간체 G

1-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진

톨루엔(5 mL) 중 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠(534 mg, 2 mmol), 피페라진(482 mg, 5.6 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(125 mg, 1.3 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(33.6 mg, 54.0 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(16.5 mg, 18.0 μmol)의 혼합물을 4일 동안 130℃까지 가열하였다. 이때, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 1-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(145.3 mg, 26.7%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.29 (s, 1H), 6.23 - 6.30 (m, 2H), 6.16 (td, J = 2.10, 10.35 Hz, 1H), 4.04 - 4.19 (m, 2H), 3.66 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 3.76, 6.27 Hz, 4H), 2.96 - 3.07 (m, 4H). C₁₃H₂₀FN₂O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 255, 관측치 254.9. R_t= 3.09분.

중간체 H

3,4-다이플루오로-5-(피페라진-1-일)페놀

N-메틸-2-피롤리돈(4 mL) 중 3,4,5-트라이플루오로페놀(1 g, 6.75 mmol), 피페라진(2.33 g, 27 mmol)의 혼합물을 130℃까지 가열하였다. 반응 생성물을 130℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이때, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기 층을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 3,4-다이플루오로-5-(피페라진-1-일)페놀(0.76 g, 52.5%)을 회백색 분말로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (br. s., 1H), 6.29 (ddd, J = 2.76, 6.02, 12.05 Hz, 1H), 6.18 (td, J = 2.13, 4.27 Hz, 1H), 2.75 - 2.95 (m, 8H). C₁₀H₁₃F₂N₂O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 215, 관측치 214.8. R_t= 2.28분.

중간체 I

1-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진

아세톤(10 mL) 중 4-브로모-3,5-다이플루오로-페놀(0.4 g, 1.91 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.80 g, 5.74 mmol) 및 칼륨 카본에이트(1.07 g, 7.66 mmol)의 혼합물을 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)는 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-벤젠(0.44 g, 86.1%)을 연황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.29 (s, 3 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 6.89 - 7.06 (m, 2 H).

톨루엔(3 mL) 중 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-벤젠(242 mg, 0.91 mmol), 피페라진(390 mg, 4.53 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(131 mg, 1.36 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(28.2 mg, 45.3 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(10.4 mg, 18.1 μmol)의 용액을 110℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1% 트라이에틸아민과 함께 20/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 1-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진(88 mg, 35.7%)을 갈색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (376 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 2.66 - 2.75 (m, 4 H) 2.75 - 2.84 (m, 4 H) 3.17 - 3.21 (m, 3 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 2 H) 6.40 (d, J=11.04 Hz, 2 H), C₁₃H₁₉F₂N₂O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 273, 관측치 273.0.

중간체 L

1-[4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)피페라진-1-일]에탄-1-온

단계 1: 0℃의 25% 황산(100 mL) 중 1-[4-(4-아미노-2,6-다이플루오로페닐)피페라진-1-일]에탄-1-온(25.5 g, 99.90 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 NaNO₂의 용액(7.7 g, 111.59 mmol, 1.12당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 100 mL의 물 중 CuSO₄(16 g, 100.00 mmol, 1.00당량) 및 Cu₂O(15 g, 104.83 mmol, 1.05당량)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 고체 나트륨 카본에이트로 pH 9로 조정하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 물(3 x 100 mL) 및 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트(Na₂SO₄) 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 5% MeOH로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1 g(4%)의 1-[4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)피페라진-1-일]에탄-1-온을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (LCMS45, ESI): RT = 0.76분, m/z = 256.0 [M+H]⁺.

중간체 M

tert-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-폼일-페닐)-피페라진-1-카복실레이트

DMSO(30 mL) 중 3,4,5-트라이플루오로벤즈알데하이드(1.6 g, 9.99 mmol, 1.00당량), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.86 g, 9.99 mmol, 1.00당량) 및 K₂CO₃(2.76 g, 19.97 mmol, 2.00당량)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 10% EtOAc/석유 에터로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g(37%)의 tert-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-폼일페닐)피페라진-1-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: R_f= 0.5, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2:1.

중간체 N

1-[4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온

아세틸-피페라진과 3,4,5-트라이플루오로니트로벤젠(MeCN)을 반응시켜 1-[4-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온을 수득하고, 상응하는 아민으로 환원시켰다(Zn, NH₄Cl, MeOH, H₂O). 아민을 샌드마이어(Sandmeyer) 반응(NaNO₂, HBr, CuBr, MeOH, H₂O)시켜 표제 화합물을 수득하였다.

중간체 O

1-[4-(4-하이드록시-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온

실시예 M으로부터의 tert-부틸 4-(4-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실레이트르 샌드마이어 조건(H₂SO₄, NaNO₂, CuSO₄, Cu₂O·5H₂O) 하에 반응시켜 tert-부틸 4-(4-하이드록시-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다.

실시예 1

1-메틸-6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-38)

밀봉 관 장치를 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(30 mg, 163 μmol, Eq: 1.0) 및 에탄올(460 ㎕)로 충전하고, 1-티아졸-2-일-피페라진(60.5 mg, 358 μmol, Eq: 2.2) 및 DIPEA(67.2 mg, 90.6 ㎕, 520 μmol, Eq: 3.2)로 처리하였다. 관을 밀봉하고, 100℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 실온까지 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 희석하고, 셀라이트 상으로 진공 중에 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(아날로직스 인텔리플래쉬 280, 12 g 실리카 겔 컬럼, 1-3 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 1-메틸-6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(46.4 mg, 90.0%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.44 - 3.56 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 6.90 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 11.05 (s, 1 H). C₁₃H₁₆N₇OS에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 318, 관측치 317.8.

유사한 방식으로, 하기 화합물을 합성하였다:

실시예 2

6-[4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-39)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)피페라진(중간체 E)으로부터 6-[4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(59.2 mg, 91.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.22 - 3.30 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.86 (m, 4 H) 7.24 (dd, J=5.90, 2.89 Hz, 1 H) 7.27 - 7.42 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H). C₁₇H₁₅F₄N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M-H)^-] 395, 관측치 394.9.

실시예 3

4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산 에틸 에스터(I-41)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(피페라진-1-일)-벤조산 에틸 에스터로부터 4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산 에틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(66.8 mg, 89.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 4 H) 4.24 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.69 - 7.96 (m, 3 H) 11.03 (s, 1 H). C₁₉H₂₃N₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 383, 관측치 383.0.

실시예 4

6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-16)

마이크로파 반응 바이알을 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A)(37 mg, 0.2 mmol), 1-(2,4-다이플루오로페닐)피페라진(79.5 mg, 0.41 mmol), 및 에탄올(2 mL) 중 DIPEA(77.7 mg, 0.60 mmol)로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 이때, 생성된 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(64 mg, 92.2%)을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.94 - 3.10 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.88 (m, 4 H) 7.01 (td, J=8.16, 2.76 Hz, 1 H) 7.12 (td, J=9.35, 6.15 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=12.30, 9.16, 2.89 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 11.01 (s, 1 H). C₁₆H₁₇F₂N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 347, 관측치 347.0.

유사한 방식으로 하기 화합물을 상기 과정에 따라 합성하였다:

실시예 5

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-3)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2-플루오로페닐)피페라진으로부터 6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 93.7%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.0 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 - 6.99 (m, 4H), 3.89 - 3.80 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 4H). C₁₆H₁₈FN₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 329, 관측치 329.0.

실시예 6

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(I-15)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 2-(피페라진-1-일)벤조니트릴로부터 2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(33 mg, 90.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.16 - 3.28 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 4 H) 7.13 (td, J=7.59, 0.88 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.53, 7.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 11.02 (br. s., 1 H). C₁₇H₁₈N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 336, 관측치 336.0.

실시예 7

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(I-28)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴로부터 3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(24 mg, 17.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.22 - 3.31 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 7.18 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=13.30, 1.76 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H). C₁₇H₁₇FN₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 354, 관측치 354.0.

실시예 8

6-{4-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-30)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(중간체 G)으로부터 6-{4-[2-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 91.7%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.90 - 3.07 (m, 4 H) 3.30 (s, 3 H) 3.58 - 3.67 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.85 (m, 4 H) 4.01 - 4.10 (m, 2 H) 6.73 (dt, J=8.91, 1.44 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=13.93, 2.89 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=10.04, 9.03 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 10.99 (s, 1 H). C₁₉H₂₄FN₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 403, 관측치 403.1.

실시예 9

6-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-43)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(3-메톡시피리딘-2-일)피페라진 다이하이드로클로라이드로부터 6-[4-(3-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(64 mg, 98.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.34 - 3.40 (m, 4 H) 3.73 (s, 3 H) 3.74 - 3.79 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 6.93 (dd, J=7.91, 4.89 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=4.77, 1.51 Hz, 1 H) 10.96 (s, 1 H). C₁₆H₂₀N₇O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 342, 관측치 342.1.

실시예 10

6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-1)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(중간체 I)으로부터 6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 분말로서 수득하였다(610.8 mg, 96.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.97 (s, 1H), 7.67 - 7.94 (m, 1H), 6.56 - 6.83 (m, 2H), 4.01 - 4.15 (m, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 7H), 3.60 - 3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 - 3.12 (m, 4H). C₁₉H₂₂F₂N₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 421, 관측치 421.1.

실시예 11

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤젠설폰아미드(I-48)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤젠설폰아미드로부터 3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤젠설폰아미드를 백색 고체로서 수득하였다(55 mg, 49.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.17 - 3.25 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 - 3.89 (m, 4 H) 7.21 (t, J=8.66 Hz, 1 H) 7.33 (s, 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 11.02 (s, 1 H). C₁₆H₁₈FN₇O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M)⁺] 407, 관측치 407.9.

실시예 12

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-5)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드로부터 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(40 mg, 90.2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.5 - 1.7 (m, 2 H) 1.8 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 3.0 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.5 (d, J=13.30 Hz, 2 H) 7.1 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.53, 5.77 Hz, 2 H) 7.8 (s, 1 H) 10.9 (br. s., 1 H). C₁₇H₁₉FN₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 328, 관측치 328.1.

실시예 13

1-메틸-6-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-6)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘 하이드로클로라이드로부터 1-메틸-6-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(9.0 mg, 48.9%). C₁₈H₁₉F₃N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 378, 관측치 378.1.

실시예 14

4-(4-플루오로-페닐)-1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-4-카보니트릴(I-33)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 4-(4-플루오로-페닐)-1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-4-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(76.4 mg, 69.4%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.08 (td, J=12.92, 3.76 Hz, 2 H) 2.24 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 3.22 (t, J=12.17 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.61 (d, J=14.31 Hz, 2 H) 7.16 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 - 7.68 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H). C₁₈H₁₈FN₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 353, 관측치 353.0.

실시예 15

1'-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,3-d]피리미딘-6-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']바이피리딘일-4'-카보니트릴(I-52)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-카보니트릴 다이하이드로클로라이드로부터 1'-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,3-d]피리미딘-6-일)-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']바이피리딘일-4'-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(38 mg, 65.4%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.07 - 2.33 (m, 4 H) 3.20 - 3.31 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.56 (d, J=14.56 Hz, 2 H) 7.42 (ddd, J=7.53, 4.77, 1.00 Hz, 1 H) 7.66 (dt, J=8.03, 1.00 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.91 (td, J=7.78, 1.76 Hz, 1 H) 8.62 (ddd, J=4.77, 1.76, 1.00 Hz, 1 H) 11.07 (s, 1 H). C₁₇H₁₈N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 336, 관측치 336.1.

실시예 16

1-메틸-6-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-32)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)피페라진으로부터 1-메틸-6-[4-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(48 mg, 92.1%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.49 (dd, J=19.97, 7.35 Hz, 1 H) 1.64 - 2.08 (m, 2 H) 2.19 - 2.69 (m, 11 H) 3.51 - 3.67 (m, 3 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 3.95 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 10.85 (s, 1 H). C₁₅H₂₃N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 319, 관측치 319.1.

실시예 17

6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-34)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)피페라진으로부터 6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(57.6 mg, 92.6%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.38 (d, J=4.33 Hz, 4 H) 3.75 (s, 3 H) 3.81 (br. s., 4 H) 7.80 (s, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 11.01 (d, J=12.62 Hz, 1 H). C₁₅H₁₆Cl₂N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 380, 관측치 380.0.

실시예 18

3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산(I-40)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조산으로부터 3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다(200 mg, 99.1%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.25 (br. s., 4 H) 3.75 (s, 3 H) 3.83 (br. s., 4 H) 7.16 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.53 - 7.76 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H). C₁₇H₁₈FN₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 373, 관측치 373.1.

실시예 19

6-[4-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-42)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2,6-다이클로로페닐)피페라진 하이드로클로라이드로부터 6-[4-(2,6-다이클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(94.2 mg, 92.3%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.16 - 3.26 (m, 4 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (br. s., 4 H) 7.11 - 7.29 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 10.88 - 11.08 (m, 1 H).

실시예 20

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-프로피온일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-45)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)프로판-1-온으로부터 6-[4-(2,6-다이플루오로-4-프로피온일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(36.2 mg, 93.3%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.06 (t, J=7.16 Hz, 3 H) 2.99 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 3.31 (s, 4 H) 3.66 - 3.89 (m, 7 H) 7.62 (d, J=10.74 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 10.99 (s, 1 H). C₁₉H₂₁F₂N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 403, 관측치 403.0.

실시예 21

6-[4-(2,3-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-46)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2,3-다이클로로피리딘-4-일)피페라진 하이드로클로라이드로부터 6-[4-(2,3-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(74.8 mg, 72.2%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.29 (br. s., 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 (br. s., 4 H) 7.16 (d, J=5.65 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H). C₁₅H₁₆Cl₂N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 380, 관측치 380.0.

실시예 22

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴(I-18)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 2-(피페라진-1-일)니코티노니트릴로부터 2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(70.8 mg, 75.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.68 - 3.77 (m, 7 H) 3.78 - 3.85 (m, 4 H) 6.83 - 7.10 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=7.65, 1.88 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=4.77, 1.76 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H). C₁₆H₁₇N₈O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 337, 관측치 337.0.

실시예 23

1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-20)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진으로부터 1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(80.8 mg, 73.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.23 - 3.30 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.75 - 3.82 (m, 4 H) 7.24 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=4.89, 1.38 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H). C₁₆H₁₇F₃N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 380, 관측치 380.0.

실시예 24

6-[4-(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-21)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2-플루오로-4-(메틸설폰일)페닐)피페라진으로부터 6-[4-(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(99.1 mg, 88.1%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 - 3.86 (m, 4 H) 7.26 (t, J=8.66 Hz, 1 H) 7.59 - 7.74 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H). C₁₇H₂₀FN₆O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 407, 관측치 407.0.

실시예 25

6-[4-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-22)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(4-플루오로-2-(메틸설폰일)페닐)피페라진으로부터 6-[4-(4-플루오로-2-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(80.8 mg, 73.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.02 (br. s., 4 H) 3.40 - 3.50 (m, 3 H) 3.55 - 4.10 (m, 7 H) 7.55 - 7.68 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.91, 4.89 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 10.98 (s, 1 H). C₁₇H₂₀FN₆O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 407, 관측치 407.0.

실시예 26

6-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘일-1'-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-35)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-올로부터 6-(4'-하이드록시-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[2,4']바이피리딘일-1'-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(43.5 mg, 82.0%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.58 (d, J=14.69 Hz, 2 H) 2.01 - 2.28 (m, 2 H) 3.26 - 3.47 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.33 (d, J=11.68 Hz, 2 H) 5.42 (s, 1 H) 7.24 (ddd, J=7.44, 4.80, 1.32 Hz, 1 H) 7.64 - 7.87 (m, 3 H) 8.47 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 10.88 (s, 1 H). C₁₆H₁₉N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 327, 관측치 326.9.

실시예 27

6-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-36)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-피페라진으로부터 6-[4-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ*6*-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(51.9 mg, 89.7%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.87 - 2.09 (m, 1 H) 2.34 (d, J=12.81 Hz, 1 H) 2.42 - 2.66 (m, 5 H) 2.89 - 3.14 (m, 2 H) 3.16 - 3.42 (m, 2 H) 3.64 (t, J=4.99 Hz, 4 H) 3.72 (s, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 10.91 (s, 1 H). C₁₄H₂₁N₆O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 353, 관측치 353.0.

실시예 28

6-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-37)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-사이클로펜틸피페라진으로부터 6-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(44.0 mg, 87.5%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.26 - 1.68 (m, 6 H) 1.78 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 5 H) 3.55 - 3.66 (m, 4 H) 3.71 (s, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 10.86 (s, 1 H). C₁₅H₂₃N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 303, 관측치 303.1.

실시예 29

6-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-2)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2,6-다이플루오로페닐)피페라진 2,2,2-트라이플루오로아세테이트로부터 6-[4-(2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다(51.5 mg, 88.5%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.18 (br. s., 4 H) 3.70 - 3.81 (m, 7 H) 6.96 - 7.20 (m, 3 H) 7.79 (s, 1 H) 10.97 (s, 1 H). C₁₆H₁₇F₂N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 347, 관측치 347.0.

실시예 30

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-49)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진(중간체 F)으로부터 6-[4-(2,6-다이플루오로-4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다(91.1 mg, 84.6%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.42 (br. s., 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 4 H) 7.79 (s, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 11.00 (s, 1 H). C₁₆H₁₆F₂N₇O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 392, 관측치 392.0.

실시예 31

1-메틸-6-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-19)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A)(40 mg, 0.22 mmol), 1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진(60 mg, 0.26 mmol), 및 에탄올(2 mL) 중 DIPEA(76 ㎕, 0.433 mmo1)의 혼합물을 150℃까지 15분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시켜 1-메틸-6-[4-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(58 mg, 70.7%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (t, 4H). C₁₇H₁₈F₃N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 379, 관측치 379.0.

실시예 32

6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-23)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-페닐-피페리딘-4-올로부터 6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.95 (t, 2H), 1.65 (t, 2H). C₁₇H₂₀N₅O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 326, 관측치 326.0.

실시예 33

1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴(I-24)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-페닐피페리딘-4-카보니트릴 하이드로클로라이드로부터 1-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘-6-일)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.09 (t, 2H). C₁₈H₁₉N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 335, 관측치 334.9.

실시예 34

3,5-다이플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(I-56)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 트라이플루오로메틸 아세테이트 염으로부터 3,5-다이플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 백색 분말로서 수득하였다(35.6 mg, 88.5%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.98 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 4H). C₁₇H₁₆F₂N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 372, 관측치 372.0. R_t= 3.91분.

실시예 35

6-{4-[3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-55)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-(3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(중간체 G)으로부터 6-{4-[3-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 연황색 고체로서 수득하였다(4.6 mg, 42.2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.72 (br. s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 6.33 (br. s, 1), 6.26 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.75 - 3.80 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.25 - 3.30 (m, 4H). C₁₉H₂₄FN₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 403, 관측치 403.1. R_t= 3.90분.

실시예 36

6-[4-(2,3-다이플루오로-5-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-57)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3,4-다이플루오로-5-(피페라진-1-일)페놀(중간체 H)로부터 6-[4-(2,3-다이플루오로-5-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 분말로서 수득하였다(58.8 mg, 81.1%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.72 (br. s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.30-6.38 (m, 1H), 6.21-6.23 (m, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.05 - 3.10 (m, 4H). C₁₆H₁₇F₂N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 363, 관측치 363.0. R_t= 3.80분.

실시예 37

6-[4-(4-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-54)

에탄올(150 mL) 중 6-(4-(2,6-다이플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(80 mg, 204 μmol)(실시예 30), 빙초산(50 mL) 및 1,4-다이옥산(50 mL)의 용액을 H-큐브 반응 시스템(20바/45℃)에 노출시켰다. 조질 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 역상 크로마토그래피(콤비플래쉬(Combiflash) Rf 시스템, C18 컬럼, 물 중 20-100% 아세토니트릴)는 6-[4-(4-아미노-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(35.6 mg, 48.2%)을 백색 분말로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 10.98 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 6.17 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 5.52 (br. s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.74 (m, 4H), 3.00 - 3.05 (m, 4H). C₁₆H₁₈F₂N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 362, 관측치 362.1. R_t= 2.83분.

실시예 38

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-11)

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 B)(29 mg, 0.17 mmol), DIPEA(223 mg, 1.72 mmol), 및 에탄올(0.5 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(91 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밀봉 관에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이때, 생성된 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(30 mg, 56.3%)을 백색 고체로서 가열하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.51 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=12.05 Hz, 1 H) 2.99 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=12.80 Hz, 2 H) 6.98 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.42 (m, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H). C₁₆H₁₆FN₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M)⁺] 314, 관측치 313.9.

실시예 39

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-10)

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 B) 및 1-(2-플루오로-페닐)-피페라진으로부터 6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(23 mg, 43%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 2.99 - 3.14 (m, 4 H) 3.76 (br. s., 4 H) 6.83 - 7.30 (m, 4 H) 7.79 (s, 1 H) 11.00 (br. s., 1 H) 12.98 (br. s., 1 H). C₁₅H₁₆FN₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 315, 관측치 315.0.

실시예 40

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-8)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(25 mg, 0.135 mmol)(중간체 C), DIPEA(371 mg, 2.87 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(58.4 mg, 0.271 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밀봉 관에서 밤새 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(30 mg, 70.3%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.61 - 1.96 (m, 4 H) 2.62 - 2.89 (m, 3 H) 3.70 - 3.87 (m, 5 H) 5.79 (s, 1 H) 7.13 (t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.31 (dd, J=8.53, 5.77 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 10.70 (s, 1 H). C₁₈H₂₀FN₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 327, 관측치 327.1.

실시예 41

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-7)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(2-플루오로페닐)피페라진으로부터 6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 75.7%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.1 (d, J=4.52 Hz, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 5.9 (s, 1 H) 7.0 - 7.0 (m, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H) 10.8 (s, 1 H). C₁₇H₁₉FN₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 328, 관측치 328.0.

실시예 42

6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-14)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(2,4-다이플루오로페닐)피페라진으로부터 6-[4-(2,4-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(46 mg, 90.6%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.01 - 3.12 (m, 4 H) 3.27 - 3.33 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 5.85 (s, 1 H) 6.96 - 7.07 (m, 1 H) 7.13 (td, J=9.41, 5.77 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=12.36, 9.10, 2.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). C₁₇H₁₈F₂N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 346, 관측치 346.0.

실시예 43

2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴(I-17)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 2-(피페라진-1-일)벤조니트릴로부터 2-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 90.6%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.27 (d, J=5.02 Hz, 4 H) 3.31 - 3.39 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 5.91 (s, 1 H) 7.14 (td, J=7.53, 1.00 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=8.53, 7.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.50 Hz, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H). C₁₈H₁₉N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 335, 관측치 335.1.

실시예 44

6-[4-(4-플루오로-2-메틸설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-25)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(4-플루오로-2-(메틸설폰일)페닐)피페라진으로부터 6-[4-(4-플루오로-2-메틸설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(40 mg, 72.5%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.07 (br. s., 4 H) 3.25 - 3.39 (m, 4 H) 3.45 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 5.89 (s, 1 H) 7.56 - 7.70 (m, 2 H) 7.75 (dd, J=8.66, 4.89 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 10.79 (s, 1 H). C₁₈H₂₁FN₅O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 406, 관측치 406.0.

실시예 45

1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-26)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진으로부터 1-메틸-6-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(36 mg, 69.9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.33 (s, 6 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 5.88 (s, 1 H) 7.14 - 7.34 (m, 1 H) 7.82 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.11 (dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.77, 1.00 Hz, 1 H) 10.81 (s, 1 H). C₁₇H₁₈F₃N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 379, 관측치 379.1.

실시예 46

6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-47)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)피페라진으로부터 6-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(46 mg, 92.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.30 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.38 - 3.50 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 5.90 (s, 1 H) 7.83 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.49 (s, 2 H) 10.84 (s, 1 H). C₁₆H₁₆Cl₂N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M)⁺] 379, 관측치 379.0.

실시예 47

6-[4-(2,6-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-51)

에탄올(0.2 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C)(28 mg, 0.15 mmol), DIPEA(127 mg, 0.98 mmol) 및 1-(2,6-다이플루오로페닐)피페라진 트라이플루오로아세트산 염(150 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 140℃에서 밀봉 관에서 3일 동안 가열하였다. 이때, 생성된 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(15/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 6-[4-(2,6-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(47 mg, 89.2%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.25 (d, J=5.02 Hz, 8 H) 3.84 (s, 3 H) 5.86 (s, 1 H) 6.95 - 7.23 (m, 3 H) 7.82 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 10.80 (s, 1 H). C₁₇H₁₈F₂N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 346, 관측치 346.0.

실시예 48

6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-53)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 1-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진(중간체 I)으로부터 6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(56 mg, 66.3%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.13 (br. s., 4 H) 3.24 (br. s., 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.08 (dd, J=5.27, 3.51 Hz, 2 H) 5.84 (s, 1 H) 6.74 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H). C₂₀H₂₄F₂N₅O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 420, 관측치 420.1.

실시예 49

6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-9)

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 D) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드로부터 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 46.8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 2 H) 2.60 - 2.85 (m, 3 H) 3.72 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 5.60 (s, 1 H) 7.01 - 7.20 (m, 2 H) 7.22 - 7.43 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 12.78 (s, 1 H). C₁₇H₁₈FN₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 313, 관측치 313.0.

실시예 50

6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-12)

6-클로로-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 D) 및 1-(2-플루오로페닐)피페라진으로부터 6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 56%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.13 (d, J=4.77 Hz, 4 H) 3.28 (br. s., 4 H) 5.64 (s, 1 H) 6.92 - 7.27 (m, 4 H) 7.86 (s, 1 H) 10.79 (br. s., 1 H) 12.87 (br. s., 1 H). C₁₆H₁₇FN₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 314, 관측치 314.0.

실시예 51

1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-27)

6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(75mg, 0.41 mmol), 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일보론산(155 mg, 0.81 mmol), 2 M 수성 나트륨 카본에이트(609 μL, 1.22 mmol), DMF 및 에탄올을 마이크로파 용기에서 혼합하고, 탈기시키고, 질소로 3회 플러슁하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(47mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 탈기시키고, 질소로 3회 플러슁하였다. 생성된 혼합물을 140℃에서 15분 동안 마이크로파를 통해 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 EtOAc(10 mL)로 10분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 공기 건조시켜 1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(91 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 12.76 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). C₁₂H₉F₃N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 296, 관측치 296.0.

실시예 52

1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-13)

마이크로파 반응 바이알을 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C)(10 mg, 0.05 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(20.7 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.15 mg, 0.003 mmol), 및 에탄올(1 mL) 중 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액(0.08 mL)으로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 이어서 마이크로파에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 이때, 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(15 mg, 93.9%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 4.0 (s, 3 H) 7.1 (s, 1 H) 7.9 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 11.4 (s, 1 H). C₁₄H₁₁F₃N₃O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 294, 관측치 294.0.

실시예 53

1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(I-29)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(중간체 C) 및 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일보론산으로부터 1-메틸-6-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.24 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H) 8.46 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 11.55 (br. s., 1 H). C₁₃H₁₀F₃N₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 295, 관측치 295.0.

실시예 54

1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-4)

마이크로파 반응 바이알을 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A)(30 mg, 0.163 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(40.1 mg, 0.211 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9.39 mg, 0.008 mmol), 및 에탄올(2 mL) 중 2 M 수성 나트륨 카본에이트 용액(0.24 mL)으로 충전하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(20/1 메틸렌 클로라이드/메탄올)는 1-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(35 mg, 73.2%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 4.0 (s, 3 H) 7.9 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 8.4 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 12.6 (br. s., 1 H). C₁₃H₁₀F₃N₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 295, 관측치 295.0.

실시예 55

6-{4-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-44)

마이크로파 반응 바이알을 3-플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-일]-벤조산(180 mg, 483 μmol) 및 메탄올(2.4 mL)로 충전하였다. 이러한 혼합물을 농축 황산(2 점적)으로 처리하였다. 바이알을 캐핑하고, 반응 생성물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 이때, 반응 생성물을 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 셀라이트(등록상표) 상에서 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔 컬럼, 1-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 메틸 3-플루오로-4-(4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)벤조에이트를 연갈색 검으로서 제공하였다(200 mg, 107%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.26 (br. s., 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 (s, 7 H) 7.16 (t, J=8.76 Hz, 1 H) 7.57 - 7.77 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H). C₁₈H₂₀FN₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 387, 관측치 386.9.

마이크로파 반응 바이알을 메틸 3-플루오로-4-(4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)벤조에이트(50 mg, 129 μmol) 및 테트라하이드로푸란(1.1 mL)으로 질소 하에 충전하고, 메틸 마그네슘 브로마이드(3 M, 220 ㎕, 660 μmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 생성물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 메탄올(2 mL)로 급랭시키고, 이어서 셀라이트(등록상표) 상에서 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(10 g 실리카 겔 컬럼, 1-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 6-{4-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 연갈색 고체로서 제공하였다(16.1 mg, 32.2%). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.39 (s, 6 H) 3.05 (br. s., 4 H) 3.74 (s, 3 H) 3.81 (br. s., 4 H) 5.02 (s, 1 H) 6.89 - 7.09 (m, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 10.95 (d, J=14.13 Hz, 1 H). C₁₉H₂₄FN₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 387, 관측치 386.9ple 56

1-메틸-6-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-50)

0℃까지 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중 5-(트라이플루오로메틸)피콜린산(320 mg, 1.67 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(메틸렌 클로라이드 중 2M, 2.51 mL, 5.02 mmol) 및 테트라하이드로푸란(8 mL)의 용액으로 처리하였다. 반응 생성물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔사를 톨루엔(1 x 30 mL)과 공비혼합하였다. 무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 생성된 잔사의 용액을 0℃까지 냉각된 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(283 mg, 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 피리딘(1 mL)으로 처리하고, 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 물(2 x 100 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 100 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)는 에틸 1-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-1H-피라졸-4-카복실레이트(450 mg, 78.5%)를 백색 고체로서 제공하였다. C₁₄H₁₄F₃N₄O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 343, 관측치 343.0.

무수 아세토니트릴(5 mL) 및 탄소 테트라클로라이드(266 mg, 1.73 mmol) 중 에틸 1-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미도)-1H-피라졸-4-카복실레이트(197 mg, 0.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀(453 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 이때, 반응 생성물을 과량의 암모늄 아세테이트로 처리하고, 밀봉 바이알에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL) 및 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액(2 x 50 mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(40 g 실리카 겔 컬럼, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 및 이어서 24 g 실리카 겔 컬럼, 10-60% 에틸 아세테이트/헥산)는 1-메틸-6-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(68 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 11.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.05 (s, 3H). C₁₂H₉F₃N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 296, 관측치 295.8.

실시예 57

6-{4-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-31)

DMF(2 mL) 중 3-플루오로-4-(4-(1-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일)벤조니트릴(70 mg, 0.198 mmol), 나트륨 아지드(38.6 mg, 0.59 mmol) 및 암모늄 클로라이드(31.8 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열하였다. 이때, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 진공 중에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0.2% 트라이에틸아민과 함께 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)는 6-{4-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(25 mg, 31.8%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 3.24 (br. s., 4 H) 3.75 (s, 3 H) 3.84 (br. s., 4 H) 7.29 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.66 - 7.90 (m, 3 H) 11.04 (s, 1 H). C₁₇H₁₈FN₁₀O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 397, 관측치 397.0.

실시예 58

1-메틸-6-[3-(3-피리딜메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-137)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-(피롤리딘-3-일메틸)피리딘으로부터 1-메틸-6-[3-(3-피리딜메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(CASRN 1018827-45-6)을 백색 고체로서 수득하였다(17.6 mg, 30%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.47 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.44 (ddd, J = 10.8, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H). C₁₆H₁₈N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 311.3, 관측치 311.2.

실시예 59

1-메틸-6-[3-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-133)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 2-(피롤리딘-3-일메틸)피리미딘(CASRN 1316224-83-5)으로부터 1-메틸-6-[3-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(13.8 mg, 25%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 5H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.9, 7.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (dq, J = 14.7, 7.4, 7.0 Hz, 1H), 2.07 (dtd, J = 13.6, 6.9, 4.2 Hz, 1H), 1.72 (dq, J = 12.2, 8.3 Hz, 1H). C₁₅H₁₇N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 312.3, 관측치 312.2.

실시예 60

1-메틸-6-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-100)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피페리딘으로부터 1-메틸-6-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(32.9 mg, 58%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.04 (td, J = 13.0, 2.4 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.50 (qd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H). C₁₅H₁₉N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 314.1, 관측치 314.2.

실시예 61

1-메틸-6-[3-(4-피리딜메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-138)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(피롤리딘-3-일메틸)피리딘(CASRN 1316223-46-7)으로부터 1-메틸-6-[3-(4-피리딜메틸)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(18.0 mg, 32%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 5H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 10.8, 7.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.66 (dq, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H). C₁₆H₁₈N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 311.1, 관측치 311.1.

실시예 62

1-메틸-6-[4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-115)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘(CASRN 1316223-49-0)으로부터 1-메틸-6-[4-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(12.9 mg, 23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.62 - 11.65 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 - 6.81 (m, 1H), 4.86 - 4.21 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.88 - 1.54 (m, 4H). C₁₅H₁₉N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 314.1, 관측치 314.2.

실시예 63

1-메틸-6-[4-(2-피리딜메틸)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-117)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 2-(피페리딘-4-일메틸)피리딘(CASRN 1316218-40-2)으로부터 1-메틸-6-[4-(2-피리딜메틸)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(11.4 mg, 20%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.63 (s, 1H), 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04 (ddq, J = 15.0, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 2H). C₁₇H₂₀N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 325.4, 관측치 325.2.

실시예 64

6-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-93)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올(CASRN 3888-65-1)로부터 6-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(12.7 mg, 21%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.94 (td, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.4 Hz, 2H). C₁₇H18FN₅O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 344.3, 관측치 344.2.

실시예 65

1-메틸-6-[4-(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-122)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피페리딘(CASRN 297172-18-0)으로부터 1-메틸-6-[4-(4-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(25.9 mg, 46%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.42 (dt, J = 13.4, 3.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 1.94 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 11.5, 3.8 Hz, 2H). C₁₄H₁₈N₈O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 315.3, 관측치 315.2.

실시예 66

1-메틸-6-[4-(3-피라진-2-일-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-106)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 5-(피페리딘-4-일)-3-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사다이아졸(CASRN 849925-00-4)로부터 1-메틸-6-[4-(3-피라진-2-일-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(11.2 mg, 16%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (td, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 1.87 (qd, J = 11.1, 3.8 Hz, 2H). C₁₇H₁₇N₉O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 380.1, 관측치 380.2.

실시예 67

1-메틸-6-(4-페닐-1-피페리딜)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-101)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-페닐피페리딘(CASRN 771-99-3)으로부터 1-메틸-6-(4-페닐-1-피페리딜)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(14.4 mg, 26%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.75 (s, 1H), 7.36 - 7.12 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H). C₁₇H₁₉N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 310.3, 관측치 310.2.

실시예 68

6-[4-(3-플루오로페닐)-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-84)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(3-플루오로페닐)피페리딘(CASRN 104774-88-1)으로부터 6-[4-(3-플루오로페닐)-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(8.9 mg, 15%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 (td, J = 13.0, 2.5 Hz, 2H), 2.86 (tt, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.64 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H). C₁₇H₁₈N₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 328.1, 관측치 328.2.

실시예 69

1-메틸-6-[4-(4-피리딜)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-109)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(피페리딘-4-일)피리딘(CASRN 581-45-3)으로부터 1-메틸-6-[4-(4-피리딜)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(5.0 mg, 9%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 - 8.43 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 12.9, 3.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (td, J = 13.0, 2.6 Hz, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 2H). C₁₆H₁₈N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 311.1, 관측치 311.2.

실시예 70

6-[4-(2-플루오로페닐)-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-88)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(2-플루오로페닐)피페리딘(CASRN 180161-17-5)으로부터 6-[4-(2-플루오로페닐)-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(8.8 mg, 15%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2H). C₁₇H₁₈FN₅O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 328.1, 관측치 328.2.

실시예 71

1-메틸-6-[4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-82)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘(CASRN 1316224-68-6)으로부터 1-메틸-6-[4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(12.0 mg, 21%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.14 - 11.98 (m, 1H), 11.22 - 9.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.31 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 2.20 - 1.96 (m, 1H), 1.60 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H). C₁₅H₁₉N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 314.1, 관측치 314.1.

실시예 72

1-메틸-6-[4-(4-메틸설폰일-1H-피라졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-81)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 4-(4-(메틸설폰일)-1H-피라졸-5-일)피페리딘으로부터 1-메틸-6-[4-(4-메틸설폰일-1H-피라졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(18.3 mg, 27%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (ddd, J = 11.9, 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H). C₁₅H₁₉N₇O₃S에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 378.1, 관측치 378.1.

실시예 73

1-메틸-6-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-91)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-메틸-5-(4-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사다이아졸(CASRN 1316227-37-8)로부터 1-메틸-6-[4-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(24.9 mg, 42%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.87 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.75 (ddd, J = 13.7, 9.8, 3.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H). C₁₅H₁₉N₇O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 330.1, 관측치 330.2.

실시예 74

1-메틸-6-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-97)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(CASRN 1185192-81-7)으로부터 1-메틸-6-[4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(10.8 mg, 17%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.26 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H). C₁₇H₁₈N₈O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 351.1, 관측치 351.2.

실시예 75

1-메틸-6-[4-(2-피리딜)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-111)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 2-(피페리딘-4-일)피리딘(CASRN 30532-37-7)으로부터 1-메틸-6-[4-(2-피리딜)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(20.7 mg, 37%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.49 (s, 1H), 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 13.7, 3.6 Hz, 2H), 1.73 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H). C₁₆H₁₈N₆O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 311.1, 관측치 311.2.

실시예 76

1-메틸-6-[3-(3-메틸이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-114)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 1-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1H-이미다졸로부터 1-메틸-6-[3-(3-메틸이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(8.5 mg, 16%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 1.1, 0.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.37 (m, 6H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.00 (dq, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H). C₁₄H₁₇N₇O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 300.1.1, 관측치 300.2.

실시예 77

1-메틸-6-[4-(피롤리딘-1-카본일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-129)

6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A) 및 피페리딘-4-일(피롤리딘-1-일)메탄온(CASRN 35090-95-0)으로부터 1-메틸-6-[4-(피롤리딘-1-카본일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다(12.8 mg, 22%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.75 (s, 1H), 4.38 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.72 (tt, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.54 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H). C₁₆H₂₂N₆O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 331.1.1, 관측치 331.2.

실시예 78

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-60)

단계 1: 메탄올(10 mL) 중 tert-부틸 4-(2,6-다이플루오로-4-폼일페닐)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 1.53 mmol, 1.00당량)의 용액에 1-메틸피페라진(307 mg, 3.07 mmol, 2.00당량) 및 Ti(i-PrO)₄(690 mg, 3.07 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 NaBH₃CN(193.2 mg, 3.07 mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 과량의 MeOH를 제거하였다. 생성된 용액을 100 mL의 포화 수성 NH₄Cl을 첨가함으로써 급랭시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 2 x 200 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 x 150 mL의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 250 mg(40%)의 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]피페라진-1-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (LCMS19, ESI): RT = 1.27분, m/z= 411.0 [M+H]⁺.

단계 2: 0℃의 MeOH(20 mL) 중 1-[[3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]메틸]-4-메틸피페라진 하이드로클로라이드(250 mg, 0.72 mmol, 1.00당량)의 용액에 티온일 클로라이드(2 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 조질 고체를 100 mL의 EtOAc로 마쇄하고, 이어서 여과에 의해 수집하여 230 mg의 조질 1-[[3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]메틸]-4-메틸피페라진 트라이하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (LCM, ESI): RT = 0.59분, m/z = 311.1 [M+H]⁺.

단계 3: 8 mL 관을 EtOH(2 mL) 중 1-[2,6-다이플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]피페라진 트라이하이드로클로라이드(230 mg, 0.55 mmol, 1.00당량), DIEA(191 mg, 1.48 mmol, 2.69당량) 및 6-클로로-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(137 mg, 0.74 mmol, 1.34당량)으로 충전하고, 밀봉하고, 마이크로파에서 30분 동안 140℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 먼저 DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 하기 조건을 사용하는 제조용-HPLC(제조용-HPLC-005)(컬럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 ㎛, 19 * 150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH₄HCO₃ 및 MeCN(25.0% MeCN 10분 내에 47.0%까지, 1분 내에 95.0%까지, 1분 내에 95.0% 유지, 2분 내에 32.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm)로 다시 정제하여 78.2 mg(26%)의 6-(4-[2-플루오로-6-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]피페라진-1-일)-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (LCMS15, ESI): RT = 1.37분, m/z = 459.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ,) δ: 10.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 7H), 3.40 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 4H), 2.50-2.20 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).

실시예 79

6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-62)

단계 1: 무수 THF(10 mL) 중 1-[4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시페닐)피페라진-1-일]에탄-1-온(256 mg, 1.00 mmol, 1.00당량), 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올(150 mg, 1.16 mmol, 1.16당량) 및 PPh₃(400 mg, 1.53 mmol, 1.53당량)의 교반된 용액에 DIAD(300 mg, 1.48 mmol, 1.49당량)를 질소 하에 실온에서 적가하였다. 이어서, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에터에서 30분 동안 마쇄하였다. 혼합물을 여과하여 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 6% MeOH/DCM으로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 0.22 g(60%)의 1-(4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일)에탄-1-온을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: R_f = 0.8; DCM/MeOH = 20:1.

단계 2: THF(4 mL) 중 1-(4-[2,6-다이플루오로-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일)에탄-1-온(220 mg, 0.60 mmol, 1.00당량)의 용액에 6 M HCl(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 0.25 g의 조질 1-[2,6-다이플루오로-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]피페라진 다이하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: R_f = 0.2, DCM/MeOH = 1:5.

단계 3: 25 mL 관을 EtOH(10 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(300 mg, 1.63 mmol, 1.00당량), 1-[2,6-다이플루오로-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐]피페라진(582 mg, 1.79 mmol, 1.10당량) 및 DIPEA(630 mg, 4.88 mmol, 3.00당량)의 용액으로 충전하고, 밀봉하고, 마이크로파 반응기에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조하여 64.7 mg(8%)의 I-60을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (LCMS34, ESI): RT = 1.84 min; m/z = 474.0 [M+1]⁺. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 10.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.4Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43-2.41 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 4H), 1.38-1.36 (m, 2H).

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(3-모폴리노프로필)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-65)을, 단계 1에서 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올을 2-(피페리딘-1-일)프로판-1-올로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.71 (d, J = 11.4Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.07-3.06 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 4H).

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-모폴리노에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-74)을, 단계 1에서 2-(피페리딘-1-일)에탄-1-올을 2-(피페리딘-1-일)프로판-1-올로 대체한 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.5Hz, 2H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.13-3.12 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 6H), 1.72-1.67 (m, 2H).

실시예 80

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-78)

4-브로모-3,5-다이플루오로-페놀을 에틸렌 글리콜, 우레아, 아연 옥사이드 및 Na₂CO₃으로 처리하여 2-(4-브로모-3,5-다이플루오로-페녹시)-에탄올을 수득하고, 이어서 상응하는 벤질 에터(벤질 브로마이드, NaH, DMF)로 전환시켜 5-(2-벤질옥시-에톡시)-2-브로모-1,3-다이플루오로-벤젠을 수득하였다. 1-Boc-피페라진에 의한 팔라듐-촉매화된 아민화(Pd(OAc)₂, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, NaO-tert-Bu)는 tert-부틸 4-[4-(2-벤질옥시-에톡시)-2,6-다이플루오로-페닐]-피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다.

카밤에이트 및 벤질 에터의 탈보호, 및 생성된 아민과 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A)의 축합은 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 81

6-[4-[4-(1,2-다이하이드록시에틸)-2,6-다이플루오로-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-63)

1-[4-(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 중 브롬의 팔라듐/아연-매개된 치환[비닐 그리냐드(ZnCl₂, Pd(PPh₃)₄, THF, 60℃, 4시간)]은 1-[4-(2,6-다이플루오로-4-비닐-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온을 제공하고, OsO₄에 의한 처리(N-메틸모폴린 옥사이드, H₂O, THF RT, 18h) 및 이어지는 탈아세틸화(HCl)는 1-(3,5-다이플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-에탄-1,2-다이올을 제공하였다. 생성된 아민과 6-클로로-1-메틸-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(중간체 A)의 축합은 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 82

2-[3,5-다이플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일]페녹시]에틸 (2S)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트(I-61)

단계 1: 물(20 mL) 및 THF(30 mL) 중 (2S)-2-아미노-3-메틸부탄산(3 g, 25.61 mmol, 1.00당량) 및 K₂CO₃(7.08 g, 51.23 mmol, 2.00당량)의 교반된 혼합물에 0℃에서 THF(10 mL) 중 다이-tert-부틸 다이카본에이트(8.4 g, 38.49 mmol, 1.50당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3 g의 조질 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카본일]아미노]-3-메틸부탄산을 무색 고체로서 수득하였다: C₁₀H₁₉NO₄에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 218, 관측치 218.0.

단계 2: DMF(5 mL) 중 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카본일]아미노]-3-메틸부탄산(321 mg, 1.48 mmol, 3.00당량), 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(I-78, 200 mg, 0.49 mmol, 1.00당량), EDC·HCl(123 mg, 0.64 mmol, 1.30당량), DIPEA(127 mg, 0.98 mmol, 2.00당량) 및 DMAP(30 mg, 0.25 mmol, 0.50당량)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 DCM/MeOH(30:1)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 100 mg(34%)의 2-[3,5-다이플루오로-4-(4-[4-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피페라진-1-일)페녹시]에틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카본일]아미노]-3-메틸부타노에이트를 연황색 고체로서 수득하였다: C₂₈H₃₇F₂N₇O₆에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 606, 관측치 606.0.

단계 3: 티온일 클로라이드(2 mL)를 0℃에서 교반하면서 MeOH(5 mL)에 적가하였다. 이어서, 2-[3,5-다이플루오로-4-(4-[1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피페라진-1-일)페녹시]에틸 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카본일]아미노]-3-메틸부타노에이트(100 mg, 0.17 mmol, 1.00당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물을 하기 조건을 사용하는 콤비플래쉬 제조용-MPLC(인텔플래쉬-1)[컬럼, C18; 이동상, 14분 내에 H₂O:CH₃CN = 9:1 → H₂O:CH₃CN= 1:1; 검출기, UV 254 nm]로 정제하여 19.9 mg(22%)의 2-[3,5-다이플루오로-4-(4-[1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피페라진-1-일)페녹시]에틸 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.90 (s, 1H), 8.48-8.47 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.77-6.76 (m, 2H), 6.66-6.00 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.98-3.95 (m,1H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.08 (s, 4H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 6H).

실시예 83

2-[3,5-다이플루오로-4-[4-(1-메틸-4-옥소-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페라진-1-일]페녹시]에틸 이수소 포스페이트(I-75)

단계 1: 나트륨 하이드라이드(230 mg, 5.75 mmol, 2.92당량, 60%)를 0℃의 무수 THF(30 mL) 중 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-하이드록시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-78, 800 mg, 1.97 mmol, 1.00당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이벤질 [[비스-(벤질옥시)포스포릴]옥시]포스폰에이트(3.18 g, 5.91 mmol, 3.00당량)를 25℃에서 분획으로 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 H₂O(2 x 30 mL) 및 염수(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.6 g(46%)의 조질 다이벤질 2-[3,5-다이플루오로-4-(4-[1-메틸-4-옥소-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피페라진-1-일)페녹시]에틸 포스페이트를 백색 고체로서 수득하였다: C₃₂H₃₃F₂N₆O₆P에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 666, 관측치 666.0.

단계 2: MeOH(100 mL) 중 다이벤질 2-[3,5-다이플루오로-4-(4-[4-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]피페라진-1-일)페녹시]에틸 포스페이트(500 mg, 0.75 mmol, 1.00당량) 및 탄소 상 10% 팔라듐(0.1 g)의 혼합물에 15 mL의 물 중 NaHCO₃(190 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수소 1 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 물/MeOH(4/6)로 용리하는 C18 컬럼 상에서 부분적으로 정제하였다. 생성물을 하기 조건을 사용하는 제조용-HPLC(제조용-HPLC-005)[컬럼, 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 5 ㎛, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH₄HCO₃ 및 MeCN(32.0% MeCN, 10분 내에 60.0%까지, 1분 내에 95.0%까지, 1분 내에 95.0% 유지, 2분 내에 32.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 다시 정제하여 0.057 g(16%)의 I-75를 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300MHz, D₂O) δ ppm 7.80 (s, 1H), 6.54 (d, J = 13.2Hz, 2H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.21-3.09 (m, 4H). C₁₈H₂₁F₂N₆O₆P에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 486, 관측치 487.0.

실시예 84

6-[4-[4-(2,3-다이하이드록시프로필)-2,6-다이플루오로-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-66)

비닐-트라이부틸 주석 및 중간체 M의 팔라듐-매개 반응(Pd(PPh₃)₄, DMF, 100℃, 18시간)은 1-[4-(4-알릴-2,6-다이플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온을 제공하였다. 실시예 83에 기술된 오스뮴-촉매화된 다이하이드록실화, 아미드 NaOH의 가수분해(H₂O, 100℃) 및 중간체 A와의 축합은 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 85

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(모폴리노메틸)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-67)

표제 화합물을 단계 1에서, N-메틸-피페라진을 모폴린으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 78의 과정과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 86

6-[4-[4-(2,3-다이하이드록시프로폭시)-2,6-다이플루오로-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-68)

중간체 L을 알릴 브로마이드로 알킬화시키고(K₂CO₃, DMF, 40℃, 18시간), 실시예 83에 기술된 바와 같이 다이하이드록실화시켰다. 탈아세틸화 및 중간체 A와의 축합은 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 87

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시에틸)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-69) 및 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(1-메톡시에틸)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-71)

MeLi를 중간체 M에 첨가하여 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. 탈보호시켜(HCl/MeOH) 목적 알콜(10%) 및 상응하는 메틸 에터(80%)의 혼합물을 수득하고, 분리하고, 각각 중간체 A와 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다.

I-69: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.31 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 7H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

I-70: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.71-4.70 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.32-3.10 (m, 8H), 2.23-2.13 (m, 4H).

실시예 88

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-[(1-옥소티에탄-3-일)메톡시]페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-72)

3-티에탄-카복스알데하이드(CASRN 87373-79-3)를 NaBH₄로 환원시켜 티에탄-3-일-메탄올을 수득할 수 있고, 중간체 N으로 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 처리하여 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(티에탄-3-일메톡시)-페닐]-피페라진-1-카복실레이트를 수득할 수 있다. Boc 보호기를 HCl/MeOH, 및 중간체 A와 축합된 피페라진 질소로 탈보호시켜 6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(티에탄-3-일메톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득할 수 있다. 설폭사이드로 황을 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 89

6-[4-[4-(1,1-다이옥소티안-4-일)옥시-2,6-다이플루오로-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-70)

테트라하이드로티오피란-4-올(CASRN 29683-23-6)을 상응하는 토실레이트로 전환시키고, 중간체 N과 미츠노부 조건 하에 반응시켜 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(티에탄-3-일메톡시)-페닐]-피페라진-1-카복실레이트를 수득할 수 있다. Boc 보호기를 HCl/MeOH, 및 중간체 A와 축합된 피페라진 질소로 탈보호시켜 6-{4-[2,6-다이플루오로-4-(티에탄-3-일메톡시)-페닐]-피페라진-1-일}-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. 설파이드를 설폰으로 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.71-4.70 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 7H), 3.32-3.10 (m, 8H), 2.23-2.13 (m, 4H).

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(1-옥소티안-4-일)옥시-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-87)을, 최종 단계에서 설파이드를 설폭사이드로 산화시킨 것을 제외하고는, 유사하게 제조하였다: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.78 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.68-4.67 (m, 1H), 3.74-3.73 (m, 7H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H),1.86-1.82 (m, 1H).

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-76)을, 티에탄-3-일-메탄올을 4-하이드록시-테트라하이드로피란으로 대체하여, 유사하게 제조하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6. 81-6.82 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 10H), 3.48-3.47 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 2H).

실시예 90

6-[4-(2,6-다이플루오로-4-하이드록시-페닐)피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

중간체 L과 중간체 A를 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.96 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.44 (d, J =11.1 Hz, 2H), 3.73-3.19 (m, 7H), 3.03-3.01 (m, 4H).

6-[4-(2,6-다이플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-80)을, 중간체 L을 1-(2,6)-다이플루오로-페닐)-피페라진(CASRN 255893-56-2)으로 대체한 것을 제외하고는 유사하게 제조하였다: DH-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.96 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.23-3.12 (m, 4H).

실시예 91

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-77)

표제 화합물을 중간체 D와 중간체 L의 축합에 의해 제조하여(DIPEA, EtOH) 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.95 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.09-4.06 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 4H).

실시예 92

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-79)

중간체 M을 NaBH₄에 의해 1차 알콜로 환원시키고 HCl/다이옥산으로 탈보호시켜 (3,5-다이플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)-메탄올을 수득하고, 중간체 A와 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.98-7.02 (d, J = 10.2Hz, 2H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46-4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78-3.75 (m, 7H), 3.16-3.17 (m, 4H).7

실시예 93

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-83)

단계 1: 질소 하에 -78℃에서 유지된 에터(100 mL) 중 2-브로모-1,3-다이플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤젠(3 g, 11.23 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5M 용액(4.98 mL, 1.10당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에터(20 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.67 g, 13.40 mmol, 1.20당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 25℃까지 천천히 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 50 mL의 물을 첨가하여 급랭시키고, 이어서 Et₂O로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기 층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5 g의 조질 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다: C₁₉H₂₇F₂NO₅에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 388, 관측치 388.2.

단계 2: 0℃의 EtOAc(400 mL) 중 tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(5 g, 12.91 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 3 M HCl(8 mL, 2.00당량) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 진공 하에 농축시켜 3 g의 조질 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페리딘-4-올 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다: C₁₄H₂₀ClF₂NO₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 288, 관측치 288.2.

단계 3: 20 mL 관을 EtOH(10 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(173 mg, 0.94 mmol, 1.00당량), DIPEA(606.8 mg, 4.70 mmol, 5.00당량) 및 4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페리딘-4-올 수소 클로라이드(270 mg, 0.94 mmol, 1.00당량)의 혼합물로 충전하고, 관을 N₂로 플러슁하고, 밀봉하고, 마이크로파에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 조질 생성물(200 mg)을 하기 조건을 사용하는 제조용-HPLC(Pre-HPLC-006(워터스))[컬럼, 엑스실렉트(XSelect) CSH 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH₄HCO₃ 및 CH₃CN(5.0% CH₃CN, 10분 내에 30.0%까지, 1분 내에 95.0%까지, 2분 내에 95.0% 유지, 2분 내에 5.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 정제하여 90 mg(22%)의 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 황색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.69-6.60 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 4H). C₁₄H₂₀ClF₂NO₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 436, 관측치 436.1.

실시예 94

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-85)

3-(4-메틸벤젠설폰에이트)-3-옥세탄올(CASRN 26272-83-3) 및 4-브로모-3,5-다이플루오로페놀을 미츠노부 조건(PPh₃, DIAD, DCM, RT) 하에 축합시켜 3-(4-브로모-3,5-다이플루오로-페녹시)-옥세탄을 수득하고, 중간체 I에 기술된 팔라듐 커플링을 이용하여 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 축합시켰다. Boc를 제거하고(TFA/DCM), 중간체 A와의 축합시켜(DIPEA, EtOH, 140℃) 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.61 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 7H), 3.10-3.09 (m, 4H).

실시예 95

4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-(1-메틸-4-옥소-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)피페리딘-4-카보니트릴(I-86)

1-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-사이클로헥산카보니트릴을 중간체 A와 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 2H), 4.15 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.4Hz, 2H), 3.31-3.19 (m, 5H), 2.41-2.23 (m, 4H).

실시예 96

1-메틸-6-[4-메틸-4-(1-메틸피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-90)

단계 1: DMF(100 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카본일]-4-메틸피페리딘-4-카복실산(CASRN 189321-63-9, 10 g, 41.10 mmol, 1.00당량), HATU(18.7 g, 49.21 mmol, 1.20당량) 및 DIPEA(26.6 g, 206.20 mmol, 5.00당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드(4.8 g, 49.21 mmol, 1.20당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 200 mL의 물의 첨가에 의해 급랭시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(3 x 50 mL), 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(25/75)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 10 g(85%)의 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다: C₁₄H₂₆N₂O₄에 대한 LC-MS 계산치 [(M+Na)⁺] 309, 관측치 309.1.

단계 2: 질소 하에 0℃에서 유지된 무수 THF(200 mL) 중 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(10.4 g, 36.32 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 에터 중 MeMgBr의 3.0 M 용액(56.4 mL, 4.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 밤새 25℃에서 교반하고, 이어서 300 mL의 포화 수성 NH₄Cl의 첨가에 의해 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 150 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(3 x 50 mL), 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8.5 g(97%)의 조질 tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. TLC: Rf = 0.5; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1:2.

단계 3: 톨루엔(300 mL) 중 tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(10 g, 41.44 mmol, 1.00당량)의 용액에 DMF-DMA(49.6 g, 416.81 mmol, 10.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 잔사를 100 mL의 EtOAc로 희석하고, 이어서 염수로 세척하였다(3 x 20 mL). 유기 층을 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에 농축하였다. 잔사를 석유 에터/EtOAc(1/1)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 4.6 g(37%)의 tert-부틸 4-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. TLC: R_f = 0.2; 에틸 아세테이트/석유 에터 = 1:2.

단계 4: EtOH(150 mL) 중 tert-부틸 4-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(4.6 g, 15.52 mmol, 1.00당량) 및 NH₂NH₂·H₂O(3.9 g, 77.60 mmol, 5.00당량)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 잔사를 150 mL의 EtOAc로 희석하고, 이어서 2 x 20 mL의 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1/4)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g(78%)의 tert-부틸 4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다: C₁₄H₂₃N₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 266, 관측치 266.1.

단계 5: 나트륨 하이드라이드(226 mg, 5.65 mmol, 5.00당량)를 0℃의 무수 THF(15 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(300 mg, 1.13 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(344 mg, 2.42 mmol, 2.00당량)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 20 mL의 물로 급랭시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(3 x 20 mL). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(3 x 10 mL), 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 260 mg(82%)의 tert-부틸 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-카복실레이트의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다: C₁₅H₂₅N₃O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 280, 관측치 280.1.

단계 6: 단계 5로부터의 피라졸의 혼합물(260 mg, 0.93 mmol, 1.00당량)을 MeOH(20 mL) 중 수소 클로라이드의 포화 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 25℃에서 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 220 mg의 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드 및 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘 하이드로클로라이드의 조질 혼합물을 무색 오일로서 수득하고, 추가 정제하여 후속 단계에 사용하였다: C₁₀H₁₇N₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 180, 관측치 180.1.

단계 7: EtOH(3 mL) 중 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘 하이드로클로라이드 및 4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘 하이드로클로라이드(110 mg, 0.51 mmol, 1.00당량), 6-클로로-1-메틸-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(94.2 mg, 0.51 mmol, 1.00당량) 및 DIPEA(330 mg, 2.55 mmol, 5.01당량)의 용액을 마이크로파에서 30분 동안 140℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 잔사를 먼저 EtOAc/석유 에터(90/100)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(300 mg)을 하기 조건을 사용하는 제조용-HPLC(Pre-HPLC-006(워터스))[컬럼, 엑스실렉트 CSH 프렙 C18 OBD 컬럼, 5 μ m, 19 x 150 mm; 이동상, 물과 10 mmol NH₄HCO₃ 및 CH₃CN(10.0% CH₃CN, 10분 내에 27.0%까지, 이어서 1분 내에 95.0%까지, 1분 내에 95.0% 유지, 2분 내에 10.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm]로 다시 정제하여 백색 고체인 86.3 mg(50%)의 1-메틸-6-[4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-96) 및 백색 고체인 46.2 mg(38%)의 1-메틸-6-[4-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-1-일]-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-90)을 수득하였다.

I-89: ¹H -NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.81 (t, J = 5.4Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 5H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.56 (d, J = 5.4Hz, 2H), 1.20 (s, 3H).

I-90: ¹H NMR (400MHz,DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.4Hz,1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.10-2.06 (m,2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).

I-92: ¹H -NMR (300MHz, DMSO-d ₆ δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.36 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).

I-98 ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.79 (t, J = 4.5Hz, 3H).

I-99: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.5Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.5Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.1Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (d, J = 4.0Hz, 3H).

I-119: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.70 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H),3.70 (s, 3H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.37 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.20 (s, 3H).

실시예 97

1-메틸-6-[4-메틸-4-(2-메틸피라졸-3-일)-1-피페리딜]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-96)

표제 화합물을 실시예 96의 단계 7의 조질 반응 혼합물의 분리에 의해 단리하였다: ¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.0Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).

실시예 98

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(2-하이드록시에틸)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-94)

단계 1: 질소 하에 -78℃에서 유지된 EtOH(15 mL) 중 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데하이드(300 mg, 1.42 mmol, 1.00당량)의 교반된 용액에 TEA(289 mg, 2.86 mmol, 2.00당량) 및 2-하이드라진일에탄-1-올(109 mg, 1.43 mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 130 mg(39%)의 2-[4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄-1-올을 회백색 고체로서 수득하였다: C₇H₆Cl₂N₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 233, 관측치 233.0.

단계 2: 1 M NaOH(5.5 mL, 10.00당량) 및 물(10 mL) 중 2-[4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]에탄-1-올(130 mg, 0.56 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1 M HCl로 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 20% DCM/MeOH로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 100 mg(84%)의 6-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다: C₇H₇ClN₄O₂에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 215, 관측치 215.0.

단계 3: 10 mL 관을 EtOH(3 mL) 중 6-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(100 mg, 0.47 mmol, 1.00당량), DIPEA(60 mg, 0.46 mmol, 1.00당량) 및 1-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진(127 mg, 0.47 mmol, 1.00당량)으로 충전하고, 밀봉하고, 마이크로파에서 30분 동안 140℃에서 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 생성물을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의한 희석에 의해 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하여 104 mg(50%)의 I-94를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 6H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H). C₂₀H₂₄F₂N₆O₄에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 451, 관측치 451.1.

실시예 99

1-메틸-6-(4-메틸설폰일페닐)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-102), 6-(4-에틸설폰일페닐)-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-107), 6-(4-사이클로헥실설폰일페닐)-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-125) 및 6-[4-(사이클로헥실메틸설폰일)페닐]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-108)

표제 화합물을, 4-트라이플루오로페닐 보론산을 B-[4-메탄설폰일페닐]-보론산(CASRN 149104-88-1), B-[4-에탄설폰일페닐]-보론산(CASRN 352530-24-6) 및 B-[4-사이클로헥산설폰일페닐]-보론산(CASRN 1236189-74-4)으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 54에 기술된 과정에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

I-108을 (4-브로모페닐)(사이클로헥실메틸)설판의 보롤화(n-BuLi, B(O-i-Pr)₃, THF), 중간체 A와의 축합(Pd(PPh₃)₄, Cs₂CO₃, 다이옥산, H₂O) 및 이어지는 설폭사이드로의 산화(MCPBA, DCM)에 의해 제조된 B-[4-(사이클로헥실메틸설폰일)페닐]-보론산으로부터 유사하게 제조하였다.

I-102: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.60 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.12-8.09 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).

I-107: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H).

I-108: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 (d, J = 8.0Hz, 2H), 1.79-1.77 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 3H), 1.23-1.02 (m, 5H).

I-125: 1H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.61 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.33-3.29 (s, 1H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 4H), 1.11-1.08 (m, 1H).

실시예 100

1-메틸-6-(4-노르보르난-2-일피페라진-1-일)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-103)

표제 화합물을 1-바이사이클로[2.2.1]헵-2-일-피페라진(CASRN 1365836-29-8)과 중간체 A의 축합에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.77 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.51-2.30 (m, 5H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.46-1.15 (m, 5H), 1.20 (m, 1H), 0.89 (s, 1H).

실시예 101

6-[4-(2,4,6-트라이플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,5-다이하이드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-104)

표제 화합물을 중간체 B와 4-(2,4,6-트라이플루오로페닐)-피페라진(CASRN 223513-17-5)의 축합에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.96 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 4H).

실시예 102

1-메틸-6-[4-(1-메틸피라졸-4-일)피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-105)

표제 화합물을 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페라진(CASRN1174207-79-4)과 중간체 A의 축합에 의해 제조하였다: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.77-3.73 (m, 10H), 2.89 (t, J = 5.0 Hz, 4H).

실시예 103

6-[4-(사이클로헥실메틸)피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-110), 1-메틸-6-[4-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-116), 6-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-118), 6-[4-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-120), 6-[4-(4-시스-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-124), 1-메틸-6-(4-테트라하이드로피란-4-일피페라진-1-일)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-130), 1-메틸-6-[4-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-140), 1-메틸-6-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-144).

표제 화합물을 중간체 A와 1-(사이클로헥실메틸)-피페라진(CASRN 57184-23-3), 1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-피페라진(CASRN 787518-60-9), 1-사이클로헥실-피페라진(CASRN 17766-28-8), 트랜스-4-(1-피페라진일-사이클로헥산올(CASRN 223605-18-3), 시스-4-(1-피페라진일-사이클로헥산올(CASRN 223605-17-2), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진(CASRN 398137-19-4), 1-[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]피페라진(CASRN 073850-51-6) 및 1-(3-옥세탄일)피페라진(CASDN 1254115-23-5)의 축합에 의해 제조하였다.

I-110: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.09 (d, J = 6.0Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 4H), 0.91-0.76 (m,2H).

I-116: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.82 (s, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.28 (d, J = 4.6Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H).

I-118: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.86 (s, 1H), 3.92-3.91 (m, 6H), 3.82-3.74 (m, 3H), 3.88-3.08 (m, 4H), 2.79-2.55 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 6H).

I-124: ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 3.90-3.30 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H).

I-103: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.57-2.49 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H).

I-140: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm7.82 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.43 (s, 3H).

I-144: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.84 (s, 1H), 4.75-4.63 (m, 4H), 3.84-3.75 (m, 7H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.49-2.46 (t, J = 5.4 Hz, 4H).

실시예 104

1-메틸-6-(4-피라졸-1-일-1-피페리딜)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-112)

표제 화합물을 중간체 S＼A와 4-(1H-피라졸-1-일)피페리딘의 반응에 의해 제조하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.94 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.44-7.43 (d, J = 1.2Hz, 2H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 4H).

실시예 105

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(2,3-다이하이드록시프로필)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-113)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.85 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.96-3.95 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.02 (m, 4H).

실시예 106

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-테트라하이드로피란-4-일-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-123) 및 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(1,1-다이옥소티안-4-일)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-128)

테트라하이드로-2H-피란-4-일-하이드라진 및 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일-하이드라진을 각각 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드와 축합시켜(DIPEA, EtOH) 각각 4,6-다이클로로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 4,6-다이클로로-1-(테트라하이드로-티오피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 가수분해하여(수성 NaOH) 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 및 6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하고, 중간체 I와 축합시켜 6-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(I-123) 및 6-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-1-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득할 수 있다. 후자를 산화시켜 상응하는 설폰(I-128)을 수득하였다.

I-123: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.46 (t, J = 11.1Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H).

I-128: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.84 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.09-4.06 (t, J = 4.2Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.64-3.61 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.11-3.27 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 4H), 2.59-2.48 (m, 2H), 2.38-2.10 (m, 2H).

실시예 107

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(2-하이드록시프로필)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-126)

1-하이드라진일-2-프로판올(CASRN 18501-20-7) 및 2,4,6-트라이클로로-피리미딘-5-카브알데하이드를 축합시켜(DIPEA, EtOH) 1-(4,6-다이클로로-3a,7a-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-올을 수득하고 염기성 가수분해시키고(NaOH), 중간체 I와 축합시켜(DIPEA, EtOH) 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.84 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 4H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.0Hz, 3H).

실시예 108

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-143)

4,6-다이클로로-3a,7a-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 에틸 하이드록시아세테이트를 축합시켜(DIAD, PPh₃, THF) 에틸 2-(4,6-다이클로로-3a,7a-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아세테이트를 수득하고, -60℃에서 MeMgBr/THF로 처리하여 케톤인 1-(4,6-다이클로로-3a,7a-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로판-2-온을 수득하였다. 가수분해시키고(1 M NaOH), 중간체 I와 축합시켜(DIPEA, EtOH) 6-(4-(2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피페라진-1-일)-1-(2-옥소프로필)-5,7a-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(3aH)-온을 수득하고, 다시 MeMgBr/THF로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07-3.02 (m, 4H), 1.09 (s, 6H).

실시예 109

1-메틸-6-(4-메틸설폰일피페라진-1-일)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-142)

표제 화합물을 1-(메틸설폰일)-피페라진(CASRN 55776-43-2)과 중간체 A의 축합(DIPEA/EtOH)에 의해 제조하였다: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 7H), 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H).

실시예 110

1-메틸-6-(4-메틸설폰일-1-피페리딜)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-141)

표제 화합물을 4-메틸설폰일-피페리딘(CASRN 290328-55-1)과 중간체 A의 축합(DIPEA/EtOH)에 의해 제조하였다: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.49 (d, J = 16.0Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 5H), 2.09 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H).

실시예 111

1-메틸-6-(5-메틸설폰일-2-피리딜)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

2-브로모-5-(메틸티오)-피리딘(CASRN 134872-23-4)을 유기아연 화합물(n-BuLi, ZnCl₂)로 전환시키고, 중간체 A와 축합시키고(Pd₂(dpa)₃/dppf), 생성된 부가물을 상응하는 설폰(MCPBA)으로 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 11.95 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).

실시예 112

6-(4-((시스)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(I-136) 및 6-(4-((트랜스)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(I-121)

1-((1s,4s)-4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피페라진을 트랜스-1,2-사이클로헥산다이올로부터 모노토실화 및 O-알킬화(Br(Ch₂)₂-OMe, NaH, DMF), i-Boc-피페라진에 의한 토실 기의 치환 및 탈보호(HCl/MeOH)에 의해 제조하였다. 생성된 화합물을 중간체 A와 축합시켜(DIPEA/EtOH) I-136을 수득하였다: ¹H-NMR (300MHz,DMSO-d ₆ ) δ ppm 7.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.47-3.41 (m, 6H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.83-1.79 (m , 2H), 1.57-1.37 (m, 6H).

유사하게, 1,4-사이클로헥산다이올 p-톨루엔설폰에이트(CASRN 132961-64-9)는 I-121을 제공하였다: ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.81 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.10-1.27 (m, 4H).

실시예 113

1-메틸-6-[4-[(2-메틸피라졸-3-일)메틸]피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-132)

표제 화합물을 중간체 A와 1-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-피페라진(CASRN 1172340-74-7)의 축합(DIPEA, EtOH)에 의해 제조하였다:¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.70 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.59-2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H).

실시예 114

1-메틸-6-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]피페라진-1-일]-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-134)

표제 화합물을 중간체 A와 1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-피페라진(CASRN 1001757-59-0)의 축합(DIPEA, EtOH)에 의해 제조하였다: ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H).

실시예 115

6-[4-(사이클로헥실메틸설폰일)-1-피페리딜]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-135)

tert-부틸 4-머캅토-1-피페리딘카복실레이트를 (브로모메틸)사이클로헥산으로 알킬화시키고(KOH, MeOH), 설폰으로 산화시키고(MCPBA), 촉매적 가할로겐화분해에 의해 탈보호시켰다(Pd/C, H₂, MeOH). 생성된 아민을 중간체 A와 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다: ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.48 (d, J=13.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 4H), 2.07 (d, J=11.6Hz, 2H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.67-1.55 (m, 5H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.20-1.02 (m, 3H).

실시예 116

6-[4-[4-[1-(클로로메틸)-2-하이드록시-에톡시]-2,6-다이플루오로-페닐]피페라진-1-일]-1-메틸-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-64)

단계 1: 티온일 클로라이드(0.2 mL)를 MeOH(1 mL)에 25℃에서 첨가하고, 이어서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[2,6-다이플루오로-4-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피페라진-1-카복실레이트(10 mg, 0.03 mmol, 1.00당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 5 mg(60%)의 3-클로로-2-[3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)페녹시]프로판-1-올을 백색 고체로서 제공하였다. C₁₈H₂₅ClF₂N₂O₄에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 307, 관측치 307.0.

단계 2: 5 mL 관을 EtOH(2 mL) 중 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올(5 mg, 0.03 mmol, 1.00당량), 3-클로로-2-[3,5-다이플루오로-4-(피페라진-1-일)페녹시]프로판-1-올(10 mg, 0.03 mmol, 1.20당량) 및 DIPEA(10.8 mg, 0.08 mmol, 3.08당량)로 충전하고, 밀봉하고, 마이크로파에서 20분 동안 140℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하여 9.6 mg(78%)의 6-(4-[4-[(1-클로로-3-하이드록시프로판-2-일)옥시]-2,6-다이플루오로페닐]피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-올을 백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (d, J = 11.4Hz, 2H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 9H), 3.63-3.61 (m, 7H), 3.10-3.09 (m, 4H).

C₁₉H₂₁ClF₂N₆O₃에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 455, 관측치 455.1.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80 (d, J = 11.4Hz, 2H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 9H), 3.63-3.61 (m, 7H), 3.10-3.09 (m, 4H).

실시예 117

6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(3-하이드록시프로필)-5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(I-95)

단계 1: 0℃의 THF(50 mL) 중 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(600 mg, 3.17 mmol, 1.00당량), PPh₃(2.1 g, 8.01 mmol, 2.50당량) 및 프로판-1,3-다이올(364 mg, 4.78 mmol, 1.50당량)의 교반된 용액에 DD(1.6 g, 7.91 mmol, 2.50당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반하고, 이어서, 10 mL의 물 및 100 mL의 DCM으로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 유기 층을 1 x 100 mL의 물 및 1 x 100 mL의 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 50% EtOAc/석유 에터로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 700 mg(42%)의 3-[4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-1-올을 연황색 고체로서 수득하였다: C₈H₈Cl₂N₄O에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 247, 관측치 247.0.

3-[4,6-다이클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]프로판-1-올을 실시예 98의 단계 2 및 3과 유사하게 표제 화합물로 전환시켰다. 최종 생성물을 DCM/MeOH(97/3)로 용리하는 SiO₂ 크로마토그래피로 정제하여 51.2 mg(48%)의 6-[4-[2,6-다이플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페라진-1-일]-1-(3-하이드록시프로필)-1H,4H,5H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 4H), 1.94-1.89 (m, 2H). C₂₁H₂₆F₂N₆O₄에 대한 LC-MS 계산치 [(M+H)⁺] 465, 관측치465.3.

실시예 118

μHTS-TNKS-IWR2 TR-FRET 결합 분석(BD1536-웰 플레이트 중 10 ㎕/웰, 단일 포인트)

시약 및 저장 용액

탄키라제 1(TNKS1): 20 mM 트리스 pH 8 중 184.3 μM = 5.2 mg/mL His6-TNKS1, MW=28.2 KDa(구성물(construct): 1088-1327, I266M), 150 mM NaCl, 10% 글리콜, 및 0.5 mM TCEP. 다르게는, His6-탄키라제 2(구성물: 934 - 1166)(His6-TNKS2) 또는 His6-PARP1(전장)이 His6-TNKS1을 치환할 수 있다.

바이오틴-4-((1S,2R,6S,7R)-3,5-다이옥소-4-아자-트라이사이클로[5.2.1.0*2,6*]데크-8-엔-4-일)-N-(4-메틸-퀴놀린-8-일)-벤즈아미드(바이오틴-IWR2): DMSO 중 10 mM 바이오틴-IWR2 저장액, -20℃에서 저장됨.

양성 대조군: DMSO 중 10 mM 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5,7,8-테트라하이드로-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-온(XAV939), -20℃에서 저장됨.

Eu-스트렙타비딘(Streptavidin): 38.1 μM(2.1 mg/mL) Eu-SA(Bio# Eu-2212, 로트 번호 N 18001-BDHO2).

APC-항(anti)-His Ab: 8.50 μM SL-APC, 8.26 μM 항-6His 항체-슈어라이트(SureLight) APC(컬럼미아 바이오사이언스(Columia Bioscience), 카탈로그 번호 D3-1711, 로트 번호 N01010-AAH04).

분석 플레이트: BD 1536-웰, 투명/흑색 플레이트(카탈로그 번호 353255).

NP-40: 10% NP-40 용액(피어스(PIERCE), 카탈로그 번호 28324, 로트 번호 97101671).

분석 완충제 제조

TNKS 희석용 분석 완충제 1a(AB1a): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액, 0.025 % NP-40.

바이오틴-IWR2 희석용 분석 완충제 1b(AB1b): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액, 0.05 % NP-40.

화합물 희석용 분석 완충제 1c(AB1c): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 1 mM DL-다이티오트레이톨 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액.

Eu/APC용 분석 완충제 2(AB2): 50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM 염화 나트륨 용액, 1 mM 염화 마그네슘 용액, 0.2 mg/mL 소혈청 알부민 용액.

시약 저장 용액 제조

토탈(TOTAL) 및 화합물 웰용 바이오티닐화된 IWR2 저장 용액(3.33x 저장액)을 제조하였다: 5% DMSO/AB1b 완충제 중 200 nM 바이오틴-IWR2.

블랭크(BLANK) 웰 저장 용액을 제조하였다: 5% DMSO/AB1b 완충제.

양성 대조군 웰 저장 용액(3.33x 저장액)을 제조하였다: 200 nM 바이오틴-IWR2/5% DMSO/AB1b 완충제 중 200 nM XAV939.

TNKS1 저장 용액(5x 저장액)을 제조하였다: AB1a 완충제 중의 300 nM TNKS(다르게는, TNKS2 또는 PARP1 저장 용액을 사용하였음).

Eu/APC 저장 용액(5x 저장액)을 제조하였다: AB2 완충제 중 3.5 nM Eu-SA/50 nM APC-His6Ab.

분석 과정

화합물 제조:

각각 화합물 웰의 25 μL/웰 1.5% DMSO /AB1c 완충제를 화합물의 농도가 74 μM인 8.8% DMSO /AB1c 완충제 또는 화합물 플레이트의 2 μL DMSO 대조군 웰(블랭크, 토탈 및 양성 웰)에 첨가하였다. 3 ㎕/웰의 상기 용액(용액 1, 2, 3)을 하기한 바와 같이 빈 분석 플레이트(BD1536-웰 플레이트)로 옮겼다:

토탈 및 화합물 웰: 용액 1 (바이오틴-IWR2)

블랭크 웰: 용액 2 (바이오틴 부재-IWR2)

양성 대조군 웰: 용액 3 (바이오틴-IWR2 + XAV939)

상기 희석된 화합물의 용액 또는 화합물 희석 완충제의 3 μL/웰을 상기 분석 플레이트에 옮겼다. 상기 분석 플레이트의 모든 웰에 2 μL/웰의 300 nM TNKS 저장 용액(4)을 첨가하였다. 분석 플레이트를 2100 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 분석 플레이트를 26℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 2 ㎕/웰 3.5 nMEu/50 nM APC 용액(5)을 상기 분석 플레이트 내의 모든 웰에 첨가하였다. 분석 플레이트를 2100 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 분석 플레이트를 26℃에서 60분 동안 배양하였다. 분석 플레이트를 330 nM의 여기 파장 및 615 nM 및 665 nM의 방출 파장에서 시분해 형광 모드에서 즉시 판독하였다.

최종 분석 조건

바이오틴-IWR2: 60 nM

TNKS: 60 nM

Eu-SA: 0.7 nM

APC-His Ab: 10 nM

XAV939 (양성 대조군): 약 70% 억제에서 60 nM

일반적 라이브러리(Library) 화합물: 4% DMSO 중 22.23 μM

분석을 위한 대표적인 화합물 데이터는 표 1에 열거되어 있다. 값은 μM 단위이다.

실시예 119

탄키라제 1 분석

탄키라제 억제제에 의한 Wnt 자극된 TCF 전사 활성의 억제는 HEK293-TS112 TCF 리포터 세포주를 이용하여 측정되었다. TOPbrite로 지칭되는 Wnt-반응성 루시퍼라제 리포터를, 8개의 TCF/LEF 결합 부위를 함유하는 Super8xTOPFlash의 인핸서 요소를 최소 프로모터 요소의 pGL4.28 벡터(프로메가(Promega))로 클로닝하고, 업스트림 하이그로마이신 B 내성(50 μg/mL)을 위해 선택함으로써, 구성하였다. 세포를 0.5 ㎍/mL의 Wnt3A의 존재 하에 10% FBS 및 2 mM 글루타맥스(Glutamax)가 보충된 25 ㎕의 F:12 DMEM에서 20,000 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트에 시딩하였다. Wnt3A의 첨가 없이 시딩된 세포를 배경 신호로서 사용하였다. 다양한 농도의 화합물을 세포에 첨가하고, 5% CO₂를 사용하여 37℃에서 16시간 동안 항온처리하였다. 제조사의 설명서에 따라 프로메가 듀얼 글로(Promega Dual Glo) 키트를 첨가함으로써 분석을 종결시켰다. TOPbrite 반딧불이 루시퍼라제 및 SV40 레닐라(Renillla) 루시퍼라제의 비를 계산하고, 중성 웰으로부터의 배경을 차감하여 TCF 전사 활성의 최종적으로 정규화된 측정치를 수득하였다. 화합물 IC₅₀을, 젠데이터(GeneData) 소프트웨어를 이용하는 4개-변수 곡선 정합에 의해 측정하였다.

실시예 120

여러 가지 경로를 통한 투여를 위한 대상 화합물의 약학 조성물을 본 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물(A)

성분을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐로 조제하고; 각각의 캡슐은 대략 총 일일 복용량이다.

경구 투여를 위한 조성물(B)

성분을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 이용하여 과립화시켰다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 제형화시켰다.

경구 투여를 위한 조성물(C)

성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 제조하였다.

비경구 제형(D)

활성 성분을 주사용 물의 한 분획에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 용액을 보충하여 나머지 주사용 물로 칭량하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건 하에 포장하였다.

좌제 제형(E)

성분을 함께 용융시키고, 스팀 욕 상에서 혼합하고, 2.5 g 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.

국소 제형(F)

물을 제외한 모든 성분을 합하고, 교반하면서 약 60℃까지 가열하였다. 약 60℃의 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 에멀젼화시키고, 이어서 물을 첨가하여 약 100 g이 되도록 하였다.

전술된 설명 또는 하기 특허청구범위에 개시되고, 특정 형태로 표현되거나 개시된 기능, 또는 개시된 결과를 수득하기 위한 방법 또는 과정을 수행하기 위한 수단에 관한 특징은 적절하게 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로 발명을 이의 다양한 형태로 현실화하기 위해 사용될 수 있다.

이상 본 발명을 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로써 다소 상세하게 설명하였다. 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 실행될 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련자에게 자명하다. 따라서, 상기 설명은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하여 판단되어서는 안 되고, 하기 첨부된 특허청구범위를 참조하여 그 등가물의 전체 범위와 함께 판단되어야 한다.

본원에 언급된 특허, 공개출원 및 과학적 문헌은 당해 분야의 숙련자의 지식을 규명하고, 각각이 특별히 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되더라도, 이는 본원에 동일한 정도로 그 전체가 참고로 인용된다. 본원에 인용된 임의의 참고 문헌과 본원의 특정 교시 사이의 임의의 충돌은 후자에 우호적으로 해결되어야 한다. 마찬가지로, 단어 또는 어구의 분야에 이해된 정의와 본원에 특별히 교시된 단어 또는 어구 사이의 충돌은 후자에 우호적으로 해결되어야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서,
Q 및 X는 각각의 경우에 독립적으로 N 또는 CH이고;
R¹은 수소, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 하이드록시알킬, C₁ _-6 다이하이드록시알킬, 1,1-다이옥소티안-4-일 및 테트라하이드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는
이고;
Y는 CR⁴R⁵ 및 NR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵는 수소, C₁ _-6 알킬, -OH 또는 -CN이고;
R³은 (i) 수소, (ii) C_1-6알킬, (iii) C_1-6할로알킬, (iv) 할로겐, (v) C_1-6알콕시, (vi) S(O)₂R^3a, 또는 (vii) CONR^3bR^3c이고, R^3a는 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂이고, R^3b 및 R^3c는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-3 알킬이거나, R^3b 및 R^3c는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하고;
R⁴는 (i) 수소, (ii) C_1-6 알킬, (iii) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (iv) C₃ _-7 사이클로알킬, (v) C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-3 알킬, (vi) C₅ _-10바이사이클로알킬, (vii)
, (viii) 헤테로아릴, (ix) 헤테로아릴-C₁ _-3 알킬, (x) 헤테로사이클릴, (xi) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, (xii) R^4a가 C₁ _-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, C₁ _-3 알킬-C₃ _-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, 및 (xiii) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R⁶은 독립적으로 (a) C₁ _-6 알킬, (b) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (e) C₁ _-3 알콕시-C₁ _-3 알킬, (f) C₃ _-7사이클로알킬, (g) C₁ _-6 아실, (h) 할로, (i) 시아노, (j) NO₂, (k) 카복실, (l) C_1-6 알콕시카본일, (m) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4b 및 R^4c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하는 CONR^4bR^4c, (n) R^4a가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C_3-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, (o) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 C₁ _-6 알킬 또는 수소인 NR^4bR^4c, (p) OR^4d, (q) 헤테로사이클이 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진인 헤테로사이클릴-C_1-3알킬, (r) 1H-테트라졸-5-일, 및 (s) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4d는 (i) 수소, (ii) C_1-6알킬, (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된 C₁ _-6하이드록시알킬, (v) C₁ _-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f, (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4e 및 R^4f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고;
R^4g는 수소 또는 C_1-3 알킬이고;
R^4h는 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고;
R⁴ⁱ는 C_1-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이고;
각각의 상기 사이클로알킬은 1 내지 3개의 하이드록실 또는 C_1-3 알콕시-C_1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 상기 헤테로아릴은 추가로 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-3 하이드록시알킬, C_1-6할로알킬, 할로겐, CN, 피라진일 또는 C_1-6알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;
각각의 상기 헤테로사이클은 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-Boc-피페리딘일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-Boc-피페라진-4-일, 1-메틸-피페라진-4-일 및 피페라진-4-일로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
Q 및 X가 각각의 경우에 독립적으로 N 또는 CH이고;
R¹이 수소, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 하이드록시알킬, C₁ _-6 다이하이드록시알킬, 1,1-다이옥소티안-4-일 및 테트라하이드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²가
이고;
Y가 CR⁴R⁵ 및 NR⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R⁵가 수소, C_1-6 알킬, -OH 또는 -CN이고;
R³이 (i) 수소, (ii) C_1-6알킬, (iii) C_1-6할로알킬, (iv) 할로겐, (v) C_1-6알콕시, (vi) S(O)₂R^3a, 또는 (vii) CONR^3bR^3c이고, R^3a가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C_3-6 사이클로알킬 또는 NH₂이고, R^3b 및 R^3c가 독립적으로 수소 또는 C_1-3 알킬이거나, R^3b 및 R^3c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하고;
R⁴가 (i) 수소, (ii) C_1-6 알킬, (iii) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (iv) C₃ _-7 사이클로알킬, (v) C₃ _-7사이클로알킬-C₁ _-3 알킬, (vi) C₅ _-10바이사이클로알킬, (vii)
, (viii) 헤테로아릴, (ix) 헤테로아릴-C₁ _-3 알킬, (x) 헤테로사이클릴, 및 (xi) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R⁶이 독립적으로 (a) C_1-6 알킬, (b) 하이드록실로 선택적으로 치환된 C_1-6 할로알킬, (c) C₁ _-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (e) C₁ _-3 알콕시-C₁ _-3 알킬, (f) C₃ _-7사이클로알킬, (g) C₁ _-6 아실, (h) 할로, (i) 시아노, (j) NO₂, (k) 카복실, (l) C_1-6 알콕시카본일, (m) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4b 및 R^4c가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 환형 아민을 형성하는 CONR^4bR^4c, (n) R^4a가 C_1-6 알킬, C_3-6 사이클로알킬, C_1-3 알킬-C_3-6 사이클로알킬 또는 NH₂인 -S(O)₂R^4a, (o) R^4b 및 R^4c가 독립적으로 C_1-6 알킬 또는 수소인 NR^4bR^4c, (p) OR^4d, (q) 헤테로사이클이 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 4-메틸-피페라진인 헤테로사이클릴-C_1-3알킬, (r) 1H-테트라졸-5-일, 및 (s) 1,1-다이옥소티올란-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4d가 (i) 수소, (ii) C_1-6알킬, (iii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iv) 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된 C_1-6하이드록시알킬, (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f, (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고;
R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고;
R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ이고;
R⁴ⁱ가 C₁ _-6 알킬 또는 P(=O)(OH)₂이고;
각각의 상기 사이클로알킬이 1 내지 3개의 하이드록실 또는 C_1-3 알콕시-C_1-6 알콕시로 선택적으로 치환되고;
각각의 상기 헤테로아릴이 추가로 C₁ _-6알킬, C₁ _-3 하이드록시알킬, C₁ _-6할로알킬, 할로겐 또는 C₁ _-6알킬설폰일로 선택적으로 치환되고;
각각의 상기 헤테로사이클이 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 옥세탄-3-일, 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐, 1-Boc-피페리딘일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-Boc-피페라진-4-일, 1-메틸-피페라진-4-일 및 피페라진-4-일로부터 선택되는
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, R²가
이고, Y가 NR⁴ 또는 CR⁵R⁴인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 NR⁴이고, Q가 N인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 NR⁴이고, Q가 CH인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 CR⁵R⁴이고, Q가 N인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 CR⁵R⁴이고, Q가 CH인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가, 존재하는 경우, 수소이고, R⁴가
이고, 하나의 R⁶이 (c) C_1-6하이드록시알킬, (d) C₁ _-6 다이하이드록시알킬, (q) 헤테로사이클릴-C₁ _-3 알킬, 및 (p) OR^4d로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R^4d가 (iii) C₁ _-3알콕시-C₁ _-3알킬, (iv) 추가로 할로겐으로 선택적으로 치환된 C_1-6하이드록시알킬 , (v) C_1-6다이하이드록시알킬, (vi) (알킬렌)_2-6NR^4eR^4f, (vii) 옥세탄일, (viii) 테트라하이드로피란일, (ix) 1,1-다이옥소티안일, (x) (1-옥소티에탄-3-일)메틸, 및 (xi) (알킬렌)_2-6OR^4h로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^4e 및 R^4f가 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^4e 및 R^4f가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 NR^4g, O 및 S(O)_0-2로부터 선택된 다른 헤테로원자를 함유하는 환형 아민을 형성하고, R^4g가 수소 또는 C_1-3 알킬이고, R^4h가 C(O)CH(NH₂)R⁴ⁱ 또는P(=O)(OH)₂이고, R⁴ⁱ가 C_1-6 알킬이고, 상기 페닐이 추가로 1 또는 2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
Q 및 X가 N이고, R⁴가
인 화합물.
제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가
인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 선택적으로 치환된 피리딘일이고, R⁵가, 존재하는 경우, 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, R⁵가, 존재하는 경우, 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제1항 내지 제7항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
선택적으로 치환된 헤테로아릴이 (a) 피리딘일, (b) 피리미딘일, (c) 티아졸릴, (d) 이소티아졸릴, (e) 옥사졸릴, (f) 이속사졸, (g) 이미다졸릴, (h) 피라졸릴, (i) 1,2,4-트라이아졸릴, (j) 3-(피라진일)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 및 (k) 1,2,4-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 수소 또는 C₁ _-6 알킬이고, R²가
인 화합물.
제1항, 제2항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 X가 CH인 화합물.
제1항, 제2항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
하나의 X가 N이고, 다른 X가 CH인 화합물.
제1항, 제2항 및 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R³이 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로, 시아노, C_1-6 알킬설폰일, 및 OR^4d로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R^4d가 (i) C_1-6 알킬, (ii) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (iii) C_1-6하이드록시알킬, 및 (iv) C_1-6다이하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 표에 제시된 화합물 I-1 내지 I-144로부터 선택된 화합물:
탄키라제 1, 탄키라제 2 또는 이들 둘다를 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시킴으로써 탄키라제 1 및/또는 탄키라제 2를 억제하는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 활성량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법.
제21항에 있어서,
암이 결장직장암인 방법.
암의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
암의 치료적 처치 및/또는 예방적 처치용 치료 활성 물질을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
상기한 바와 같은 발명.