KR20150003786A - Pi3k 저해제 및 mek 저해제를 이용한 암 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
유효량의 MEK 저해제 및 유효량의 PI3K 저해제를 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 환자 치료방법이 제공된다. MEK 및 PI3K 저해제가 조합된 조성물도 기술된다.
Description
본 출원은 2012년 4월 6일 출원된 미국 가출원 제61/621,252호, 2013년 3월 1일 출원된 미국 가출원 제 61/771,457호 및 2013년 2월 12일 출원된 프랑스 특허 출원 제1351158호에 대한 우선권의 혜택을 주장하며, 이들은 모두 본 출원에 참조로서 포함된다.
암 치료에 더욱 효과적인 방법 및 조성물에 대한 당업계의 지속적인 요구가 있다. 본 출원은 일반적으로 암 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이며, 특히 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MEK) 및/또는 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 경로의 저해제를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
MEK 키나제 저해제로 치료된 종양 세포는 통상적으로 ERK 인산화의 저해, 사이클린 D의 하향 조절, G1 정지의 유도, 최종적으로 아폽토시스 진행을 통해 반응한다. 약리학적으로, MEK 저해는 BRaf 이종이식 종양에서 종양 성장을 완전히 저지하며 반면 Ras 돌연변이 종양은 대부분의 경우 단지 부분적인 저해만을 보인다(D. B. Solit et al., Nature 2006; 439: 358-362). 따라서, MEK는 암 치료제 개발을 위해 큰 관심 타깃이 되어 왔다.
여기에서 "화합물 (1)"지칭되는 N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드는 새로운 알로스테릭 MEK 저해제이다. 이는 상대적으로 높은 역가 및 선택성을 가지며, 10 μM에서 검사시 217개의 키나제 또는 90개의 비-키나제 타깃에 대하여 활성을 나타내지 않았다. 화합물 (1)의 인 비보 PK 프로파일은 마우스와 랫트에서 허용가능하였으며, 상대적으로 높은 경구 생체이용성(52-57%), 중간 또는 높은 클리어런스(0.9-2.6 L/h/kg) 및 중간 또는 긴 반감기(2.2-4.7 h)를 나타내었다.
여기에서 "화합물 (2)"로 지칭되는 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온은 클래스 I PI3K 지질 키나제의 선택적 저해제이다. 화합물 (2)는 PI3K 이소형(IC50 값 단위 nM임: PI3Kα 39, PI3Kβ 113, PI3Kδ 43, PI3Kγ 9) 및 mTOR(157 nM) 양자를 타깃한다. 화합물 (2)의 단독 경구 투여는 PTEN-결핍 PC-3 전립선 선암, U87-MG 교아종, A2058 흑색종 및 WM-266-4 흑색종, 또는 PIK3CA 돌연변이 MCF7 유방암과 같은 PI3K 경로가 활성화된 이종이식을 갖는 마우스에서 종양성장을 저해한다. 화합물 (2)는 현재 고형 종양, 림프종 또는 교아종 환자를 위한 I상 임상 시험이 진행중이며, 호르몬 수용체-양성 유방암 환자에 대한 I/II상 임상시험이 진행중이다.
그러나 환자 독성을 최소화하면서 세포 증식 및 종양 성장 저해에 더욱 효과적인 암 치료 요법이 여전히 요구된다. 특히 당업계에서 전통적으로 사용되어온 MEK 또는 PI3K 저해제의 용량을 실질적으로 증가시키지 않고, 또는 도리어 유지하거나 또는 감소시키면서도 더욱 효과적인 MEK 또는 PI3K 저해제 요법에 대한 요구가 존재한다.
일 측면에서, 다양한 암 치료를 위한 조성물 및 그 용도가 제공된다.
일 실시형태에서, 인간 환자에서 암 치료 방법은 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하되, 여기에서 상기 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종(BRAF mutated melanoma after progression on BRAF inhibitors)으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 실시형태에서, 인간 환자에서 암 치료 방법은 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하되, 여기에서 상기 암은 재발성 저급 장액성 난소암이다. 일 측면에서, 상기 치료는 적어도 한번의 이전 라인의 전신 치료 후 투여된다.
일부 실시형태에서, 암은 재발되었거나 불응성이다.
일부 실시형태에서, 본 방법은 적어도 한 주기를 포함하며, 주기는 3주의 기간이며, 각 주기에 대해 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 30, 50, 70 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여되며, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 15, 30, 60 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여된다. 5. 일 실시형태에서, 각 주기에 대해 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 70 mg의 일일 용량으로 투여되고, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 60 mg의 일일 용량으로 투여된다.
일부 측면에서, 청구된 방법에서 유효량은 종양 크기의 감소, 전이의 감소, 완전 관해(remission), 부분 관해, 병상의 안정화, 전체 반응율의 증가 또는 병리학적 완전 반응으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료효과를 발생한다. 다른 측면에서, 유효량은 상기 환자에서 종양 부피의 감소에서 상승 효과를 달성한다. 또 다른 측면에서, 유효량은 상기 환자에서 종양 정체(cancer stasis)를 달성한다. 다른 측면에서, 유효량은 임상적으로 안전성이 입증된 것이다.
다른 측면에서, 인간 환자에서 암 치료에 사용되는 조성물이 제공되며, 이 조성물은 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 측면에서, 치료적 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합(combination)의 암 치료에 사용되기 위한 의약품 제조를 위한 용도가 제공되며, 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 측면에서, (A) 식 (1) 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; (B) 식 (2) 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 (C) 사용 지시를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 후술되는 내용으로부터 명확할 것이다. 본 상세한 설명 및 특정 실시에는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변경이 가능함은 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문이다. 나아가, 실시예는 본 발명의 원리를 입증하며, 당업자에게 자명하게 유용할 모든 예에 본 발명의 적용을 특별히 예시하는 것으로 기대될 수 없다.
도 1은 인간 CRC CR-IC-0013M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 2는 인간 CRC CR-LRB-0011M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 3은 인간 CRC CR-LRB-0017P 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 4는 인간 CRC CR-IGR-0023M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 5는 인간 CRC CR-LRB-0008M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 6은 인간 CRC CR-IGR-0032P 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 7a 및 7b는 화합물 (1) 및 화합물 (2) 각각의 15일에서의 평균 (SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 8은 1상 시험에서 37명의 평가가능 대상의 워터폴 플롯을 도시한다.
도 9는 화합물 (1) 및 화합물 (2)의 조합 치료 2 주기 전후의 저급 장액성 난소암 환자의 CT 스캔을 도시한다.
도 10은 53명의 평가가능 대상에 대한 치료상 시간 및 RECIST 1.1 기반 전체 종양 반응을 나타내는 바 플롯을 도시한다.
도 2는 인간 CRC CR-LRB-0011M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 3은 인간 CRC CR-LRB-0017P 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 4는 인간 CRC CR-IGR-0023M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 5는 인간 CRC CR-LRB-0008M 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 6은 인간 CRC CR-IGR-0032P 환자-유래 이종이식을 갖는 SCID 암컷 마우스에 대해, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과 조합하였을 때의 항종양 활성을 도시한다.
도 7a 및 7b는 화합물 (1) 및 화합물 (2) 각각의 15일에서의 평균 (SD) 혈장 농도를 도시한다.
도 8은 1상 시험에서 37명의 평가가능 대상의 워터폴 플롯을 도시한다.
도 9는 화합물 (1) 및 화합물 (2)의 조합 치료 2 주기 전후의 저급 장액성 난소암 환자의 CT 스캔을 도시한다.
도 10은 53명의 평가가능 대상에 대한 치료상 시간 및 RECIST 1.1 기반 전체 종양 반응을 나타내는 바 플롯을 도시한다.
일 측면에서, 암 치료를 위한 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 이 방법은 후술되는 바와 같이 환자에 치료적 유효량의 MEK 저해제 및 치료적 유효량의 PI3K 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 하기 구조식을 갖는 MEK 저해제를 포함한다:
화학식 (1)에 따른 MEK 저해제, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드는 여기에서 "화합물 (1)"로 지칭된다. 화합물 (1)의 제조, 성질 및 MEK-저해능은, 예를 들면, 국제 특허 공개 WO 06/045514, 특히 실시예 115 및 표 1 에 제공된다. WO 06/045514의 전체 내용은 여기에 참조로 삽입된다. 식 (1) 화합물의 중성 및 염 형태가 모두 여기에서 고려된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 하기 구조를 갖는 PI3K 저해제를 포함한다:
화학식 (2)에 따른 PI3K 저해제, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온은 여기에서 "화합물 (2)"로 지칭된다. 화합물 (2)의 제조 및 성질은 예를 들면, 국제 특허 공개 WO 07/044813, 특히 실시예 56에 제공된다. WO 07/044813 및 국제 출원 PCT/US2011/063871의 모든 내용은 여기에 참조로 삽입된다.
다른 실시형태에서 본 발명의 방법 및 조성물은 하기 구조의 PI3K 저해제를 포함한다:
또는 이의 토토머.
화학식 (3)의 PI3K 저해제, N-(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-메틸알라닌아미드, 또는 그 토토머는 여기에서 "화합물 (3)"으로 지칭된다. 화합물 (3)의 제법 및 성질은, 예를 들면, 국제 특허 공개 WO 07/044729, 특히 실시예 357에 제공된다. WO 07/044729의 전체 내용은 여기에 참조로 삽입된다.
일부 실시형태에서, 전술한 화합물은 비용매화된다. 다른 실시형태에서, 본 방법에 사용된 하나 또는 양 화합물은 용매화 형태이다. 당업계에 알려진 바와 같이, 용매 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 임의의 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매화물일 수 있다. 일반적으로, 용매화물의 존재 또는 부재는 전술한 MEK 또는 PI3K 저해제의 효과에 실질적인 영향을 미치지 않는다.
비록 식 (1) 및 식 (2) 화합물이 중성 형태로 묘사되어 있지만, 일부 실시형태에서, 이들 화합물은 약학적으로 허용가능한 염 형태로 사용된다. 이 염은 여기에서 참조로 포함되는 WO 07/044729에서 상세히 설명된 임의의 방법 및 염 형태와 같이 당업계에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수득될 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하며 약리학적 활성을 보유하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 비독성인 것으로 이해된다 적합한 약학적으로 허용가능한 염에 관한 추가 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19에 제공되며, 이들은 여기에 참조로 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산으로 형성된 것 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥사노익산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-l-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼급 부틸 아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 같은 유기산과 형성된 염을 포함한다.
제1 세트의 실시형태에서, 화학식 (1)의 MEK 저해제는 화학식 (2)의 PI3K 저해제와 동시에 투여된다. 동시 투여는 통상적으로 양 화합물이 정확히 동시에 환자에 들어가는 것을 의미한다. 그러나, 동시 투여는 MEK 저해제 및 PI3K 저해제가 다른 시간에 환자에 들어가는 가능성 또한 포함하나, 그 시간상 차이는 매우 미미하여, 첫번째 투여된 화합물은 두번째 투여된 화합물이 들어가기전에 환자에서 효과를 나타낼 정도의 시간이 제공되지 않는다. 이러한 지연된 시간은 통상적으로 1분 미만, 더 통상적으로 30초 미만에 해당한다.
화합물들이 용액상인 일 실시예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 용액을 투여함으로써 성취될 수 있다. 다른 실시예에서, 하나는 MEK 저해제를 포함하고 다른 용액은 PI3K 저해제를 포함하는 분리된 용액들의 동시투여가 채용될 수 있다. 화합물이 고형 형태인 실시예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 조성물을 투여함으로써 성취될 수 있다.
다른 실시형태에서, MEK 및 PI3K 저해제는 동시 투여되지 않는다. 이 점에서, 먼저 투여된 화합물은 두번째 투여된 화합물이 투여되기 전에 환자에 효과를 나타내는 시간이 제공된다. 일반적으로 이 시간 차이는 먼저 투여된 화합물이 환자에서 그 효과가 완결되는 시간을 넘거나 또는 먼저 투여된 화합물이 환자에서 완전히 또는 실질적으로 제거되거나 비활성화되는 시간을 넘어 연장되지 않는다. 일 세트의 실시형태에서, MEK 저해제는 PI3K 저해제 전에 투여된다. 다른 세트의 실시형태에서, PI3K 저해제가 MEK 저해제 전에 투여된다. 비-동시 투여에서 시간 차이는 통상 1 분을 초과하고, 예를 들면, 정확하게 또는 적어도 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 2 시간, 3 시간, 6 시간, 9시간, 12 시간, 24 시간, 36 시간, 또는 48 시간, 또는 이들 시간 까지 또는 이들 시간 미만일 수 있다.
일 세트의 실시형태에서, MEK 및 PI3K 저해제 중 하나 또는 모두는 치료학적 유효량 또는 용량(즉, 치료량 또는 치료 용량)으로 투여된다. "치료학적 유효량"은 환자에 단독 투여시 암을 효과적으로 치료할 수 있는(예를 들어, 종양 성장을 저해하고, 종양 성장을 정지시키며, 종양을 퇴행시키는), MEK 또는 PI3K 저해제의 양이다. 주어진 경우에서 특정 개체를 위해 "치료학적 유효량"으로 입증된 양은, 이 량이 숙련된 의사에 의해 "치료학적 유효량"으로 간주된 경우에도, 고려되는 질병 또는 상태에 대해 유사하게 치료된 개체들 100%에 효과적인 것은 아닐 수 있다. 치료학적 유효량에 해당하는 화합물의 량은 암의 타입, 암의 단계, 치료되는 환자의 나이나 다른 인자에 상당히 의존한다. 일반적으로, 이들 화합물의 치료적 유효량은 위에 인용된 지지 문헌들에 제공된 것과 같이 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 세트의 실시형태에서, MEK 및 PI3K 저해제 중 하나 또는 모두는 치료학적 유효 이하량 또는 용량(sub-therapeutically effective amount or dosage)으로 투여된다. 이러한 치료학적 유효 이하량은 환자에 단독 투여시에는 시간에 걸쳐 원하는 타깃의 생물학적 활성을 완전히 저해할 수 없는 MEK 또는 PI3K 저해제의 양이다.
어떤 실시형태에서, 유효량은 적어도 폐암의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병상의 안정화, 전체 반응율의 증가 또는 병리학적 완전 반응으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료효과를 발생한다.
MEK 저해제 및 PI3K 저해제 조합은 치료적 또는 치료적-이하량으로 투여되든, 암 치료에 효과적이어야 한다. 치료적-이하량의 MEK 저해제가 PI3K 저해제와 조합될 때 그 조합이 암치료에 효과적이라면 유효량이 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물들의 조합은 암 치료에 있어, 특히 환자에서 종양 부피를 감소시키는데 상승 효과(즉, 상가 효과보다 더 큰)을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 사용되는 조합 및 유효량에 의존하여, 화합물의 조합은 종양 성장을 저해하거나, 종양 정체를 성취하거나, 종양의 실질적 또는 완전한 종양 퇴행을 성취할 수 있다.
어떤 실시형태에서, 화합물 (1)은 약 7-120 mg의 용량으로 하루 한번 경구 투여(po qd)될 수 있다. 화합물 (2)는 약 15-90 mg의 용량으로 하루 한번 경구 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 조합 치료는 적어도 한 주기를 포함하며, 주기는 3주의 기간이며, 각 주기에 대해 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 30, 50, 70 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여되며, 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 약 15, 30, 60 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여된다.
여기에서, 용어 "약"은 일반적으로 값의 10%, 5%, 또는 1% 이하의 가능한 변경을 의미한다. 예를 들면, "약 25 mg/kg"는 일반적으로, 가장 넓은 의미에서, 22.5-27.5 mg/kg, 즉, 25 ± 10 mg/kg을 나타낸다.
MEK 및 PI3K 저해제의 양은 암을 효과적으로 치료하지만, 조합시 양은 바람직하게 환자에 지나치게 독성을 나타내지 않는다(즉, 함량은 바람직하게 의학적 가이드라인에 의해 수립된 독성 한계내이다). 일부 실시형태에서, 지나친 독성을 방지하고/거나 더욱 효과적인 암치료를 제공하도록 총 투여 용량에 대한 제한이 제공된다. 통상적으로, 여기에서 고려되는 양은 일일 용량이나, 반일 및 2일 또는 3일 주기 또한 여기에서 고려된다.
암 치료를 위해 상이한 용량 투여 방식이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 위에서 예시된 임의의 용량과 같은 일일 용량을 하루에 한번, 두번, 세번 또는 네번을 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일 또는 그 이상, 예를 들면 21일간 투여한다. 암의 단계 및 심각도에 따라, 높은 함량을 짧은 치료 기간(예, 5일 까지)동안 투여하거나, 낮은 함량을 긴 치료 기간(예, 10일 이상, 또는 몇주간 또는 한달 또는 그 이상)동안 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하루 한번 또는 하루 두번 용량을 격일마다 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각 용량은 MEK및 PI3K 저해제 모두를 포함하나, 다른 실시형태에서는, 각 용량이 MEK 또는 PI3K 저해제 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 용량 중 일부는 MEK 및 PI3K 저해제 모두를 포함하나, 다른 용량은 단지 MEK 또는 PI3K 저해제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 청구된 조합 치료는 비-소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 간암, 전립선암, 방광암, 경부암, 갑상선암, 결장암, 간암 및 근육암으로 이루어진 군에서 선택되는 암을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 암은 결장암, 자궁내막암, 혈액암, 갑상선암, 삼중 음성 유방암 또는 흑색종에서 선택된다. 다른 실시형태에서, 청구된 조합 치료는 하나 이상의 하기암을 앓는 환자의 치료에 사용될 수 있다: 췌장암, 갑상선암, 결장암, 비-소세포 폐암, 자궁내막암, 신장암, 유방암, 난소암 및 흑색종. 다른 실시형태에서, 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비-소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택된다.
여기에서, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 상기 방법이 최소한 비정상적인 세포 증식을 경감하는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 방법은 환자에서 종양 성장율을 감소시키고, 종양의 계속적인 성장을 방지하며, 종양의 크기도 줄일 수 있다.
다른 측면에서, 인간에서 암 예방 방법이 제공된다. 이와 관련하여, 예방은 질병에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질병의 증상이 나타나거나 경험하지는 않은 사람에서 질병의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 의미한다. 본 방법은 환자에 여기에 기술된 바와 같이 MEK 저해제 및 PI3K 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 환자에서 암을 예방하는 방법은 환자에 식 (1) 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 식 (2) 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
순수 형태 또는 적합한 약학적 조성물 형태의 MEK 및 PI3K 저해 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화 형태는 당업계에 알려진 임의의 허용되는 투여 모드 또는 물질을 통해 투여될 수 있다. 화합물은 예를 들면, 경구로, 경비로, 비경구적으로(정맥, 근육내 또는 피하로), 국소로, 경피로, 질내로, 방광내(intravesically), 뇌조내(intracistemally) 또는 항문을 통해 투여될 수 있다. 제형은, 예를 들면, 고형, 반-고형, 동결건조 분말 또는 액체 제형일 수 있으며, 예를 들면 정제, 필제, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 분말제, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등일 수 있으며, 바람직하게는 정확한 용량을 간단히 투여하기에 적합한 단위 제형일 수 있다. 특별한 투여 경로는 경구, 특히 치료될 질병의 심각도에 따라 편리하게 일일 투여 방식이 조정될 수 있는 경로가 바람직하다.
다른 측면에서, 본 출원은 화학식 (1)로 나타낸 MEK 저해제 및 화학식 (2) 로 나타낸 PI3K 저해제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 조성물은 전술된 MEK 및 PI3K 저해제만을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 조성물은 고형 형태의 MEK 및 PI3K 저해제와 임의로 하나 이상의 고형 형태의 보조제(예, 애쥬번트) 또는 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는 고형 형태(예, 분말 또는 정제)이다. 다른 실시형태에서, 본 조성물은 추가로 당업계에 공지된 임의의 하나 또는 조합의 약학적으로 허용가능한 담체(즉, 비히클 또는 부형제)을 포함하여, 액체 제형을 제공한다.
보조제 및 애쥬번트는 예를 들면, 보존제, 습윤제, 분산제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제 및 투여제를 포함할 수 있다. 미생물 활동의 방지는 일반적으로 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소브산 등에 의해 제공된다. 설탕, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장제도 포함될 수 있다. 주사가능한 약학적 형태의 흡수 지연은 흡수지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 가능하다. 보조제는 또한 예를 들면, 시트르산, 소비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 등과 같은 습윤제, 유화제, pH 완충제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 제형은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 적합한 이들의 혼합물, 식물유(올리브유와 같은) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 등을 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 필제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 통상적인 부형제(또는 담체) 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 팽창제, 예컨대, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 실릭산, (b) 결합제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아검, (c) 보습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타오피카 전분, 알긴산, 소듐 크로스카멜로스, 실리케이트 복합체, 및 소듐 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등 (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 활택제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴설페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 필제의 경우, 완충제가 포함될 수 있다.
전술한 바와 같은 고체 제형은 장용성 코팅제 및 당업계에 잘 알려진 것과 같은 코팅제 및 셀제에 의해 제조될 수 있다. 이들은 지연제(pacifying agent)를 포함하여, 활성 화합물(들) 또는 화합물을 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 방출할 수 있는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩된 조성물의 예는 폴리머 물질과 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 전술한 하나 이상의 부형제를 사용하여 마이크로캡슐화 형태로 될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭실을 포함한다. 이러한 제형은 예를 들면, 여기 기술된 MEK 또는 PI3K 저해제 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의의 약학적 애쥬번트들을 담체 예컨대 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3- 부틸렌글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일, 특히 면실유, 그라운드넛 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브오일, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로퍼퍼릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소비탄 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에 녹이거나, 분산시키는 등에 의해 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조된다.
현탁액은 활성 화합물이외에도 현탁제, 예를 들면 에톡실레이트이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소비톨 및 소비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트가가칸쓰 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 예를 들면 여기 기술된 화합물을 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스 등과 같이 통상적인 온도에는 고형이나 체온에서는 액체여서 적합한 체강에서 녹아 활성 성분을 방출할 수 있는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
국소 투여용 제형은 예를 들면, 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함할 수 있다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 필요한 경우 분사제와 함께 혼합된다. 안과용 조성물, 안연고, 분말, 및 용액도 사용될 수 있다.
일반적으로 의도하는 투여 모드에 따라, 약학적으로 허용가능한 조성물은 약 1% 내지 약 99 중량%의 여기 기술된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 99% 내지 1 중량%의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일 실시예에서, 조성물은 약 5 내지 약 75 중량%의 여기 기술된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 나머지는 적합한 약학적 부형제를 포함한다.
이러한 제형의 실제 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 명백하다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 항암 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 항암 화합물을 포함한다. 예를 들면, 투여 조성물은 치료를 위해 선택된 종양 타입에 대한 표준 치료제를 포함할 수 있다.
다른 측면에서 키트가 제공된다. 본 발명에 따른 키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 패키지(들)를 포함한다. 일 실시형태에서, 키트는 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 (2) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"패키지"는 여기에 제시된 화합물 또는 조성물을 포함하는 임의의 용기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 패키지는 박스이거나 포장일 수 있다. 의약품을 패키징하는데 사용되는 패키지 물질은 당업자에게 공지이다. 의약품 패키징 물질의 예는 비제한적으로, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제형 및 의도된 투여 모드 및 치료에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함한다.
키트는 패키지 내에는 포함되지 않으나 패키지 외부에 부착된 아이템, 예를 들면 피펫 등을 포함할 수 있다.
키트는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에 투여하기 위한 지시를 포함할 수 있다. 키트는 또한 미국 식약청과 같은 규제 기관에 의해 여기 기술된 화합물의 승인된 사용에 대한 지시를 포함할 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 화합물에 대한 라벨이나 제품 인서트를 포함할 수 있다. 패키지(들) 및/또는 임의의 제품 인서트(들)은 그 자체가 규제 기관에 의해 승인될 수 있다. 키트는 고상 또는 액상(예, 제공된 완충액)의 화합물을 패키지내 포함할 수 있다. 키트는 또한 방법을 수행하기 위한 제조 용액용 완충제 및 한 용기에서 다른 용기로 액체를 옮기기 위한 피펫을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시형태를 기술하고 설명하기 위한 목적으로 기술되었다. 그러나 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
실시예 1
전임상 실험
6명의 환자-유래 결장암(CRC) 이종이식 모델을 사용하여, 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독, 및 MEK 저해제인 화합물 (1)과의 조합에서의 항 종양 활성 및 말단 약력학적(PD) 영향을 탐구하였다. 선택된 모델은 단일 KRAS 돌연변이, 이중 KRAS 및 BRAF 돌연변이 또는 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이가 잠복되어 있다(표 1).
| CRC 이종이식 모델 | 돌연변이 상태 | ||
| KRAS | PIK3CA | BRAF | |
| 1. CR-IC0013-M | G13D | Wt | V600E |
| 2. CR-LRB-0011-M | G12V | Wt | wt |
| 3. CR-LRB-0017-P | G12D | Wt | wt |
| 4. CR-IGR-0023-M | G12D | E542K | wt |
| 5. CR-LRB-0008-M | G12V | E545K | wt |
| 6. CR-IGR-0032-P | G12D | E545K | wt |
이들 연구에 사용된 표준 실험 디자인은 화합물 (2)(20 mg/kg qd), 화합물 (3)(75 mg/kg qd) 및 화합물 (1)(20 mg/kg qd, 예외적으로 CR-IGR-0032-P의 한 모델은 10 mg/kg qd의 용량을 사용)로 경구 투여하였다. 조합 그룹에서 단독제 용량의 화합물 (2) 또는 화합물 (3)을 화합물 (1) 용량과 조합하였다. 대부분의 피하 이종이식 모델에 대해 고형 종양의 크기가 약 150 내지 170mm3의 스테이지 사이즈가 수립되면 투여를 시작하였다. 통상적으로, 용량 그룹은 용량 수준당 7 내지 8 마리로 구성되었다. 투여 기간 내내, 종양 크기는 적어도 일주일에 두번 측정하고, 그룹의 체중은 매일 기록하였다. 말단 PD 영향은 최종 처치 4시간후에 수집한 종양 추출물에서의 MAPK 및 PI3K/AKT 경로의 인단백질에 대해 평가하였다.
결과
그 결과를 표 2-8 및 도 1-6에 요약하였다.
CR-IC-0013-M(이중 G13D KRAS 및 V600E BRA0F 돌연변이)에서, 화합물 (1) 은 단독제로서 항종양 활성을 나타내었으며, 이 활성은 강한 pMAPK 경로 저해와 관련되었다. 화합물 (2) 및 화합물 (3)은 PI3K 경로의 강력한 저해를 초래하였으나, MAPK 경로에는 영향이 없었다. 양 조합은 항-종양 활성 및 MAPK와 PI3K 경로의 바이오마커의 강력한 저해를 나타내었다.
CR-LRB-0011-M(G12V KRAS 돌연변이)에서, 화합물 (1)과 화합물 (2) 또는 화합물 (3)의 조합은 강력한 항종양 활성을 나타내었다. 화합물 (1)은 강력한 p-ERK저해 및 mTORC1 경로의 약간의 저해(pS240/244 S6RP 및 pT37/46 4E-BP1)를 나타내었다. 양 PI3K 저해제는 단독제로서 mTORC1 경로의 저해를 나타내었다.
CR-LRB-0017-P(G12D KRAS 돌연변이)에서, 화합물 (1)에 의한 p-ERK의 강력한 저해가 단독제로서 보통의 항-종양 활성을 초래하는 것이 관찰되었다. 화합물 (1)의 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과의 조합은 종양 성장 활성 및 mTORC1 경로(pS240/244 S6RP 및 pT37/46 4E-BP1)에 대해 상가 효과를 나타내었다(표 2 및 5; 도 3).
CR-IGR-0023-M(이중 G12D KRAS 및 E542K PIK3CA 돌연변이)에서, 화합물 (1)에 의한 강력한 p-ERK 저해가 관찰되었다. 화합물 (2) 및 화합물 (3)은 mTORC1 및 mTORC2 경로 저해를 나타내었다. 화합물 (1)의 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과의 조합은 강력한 항종양 활성 및 mTORC2(pS473Akt 및 pT246 PRAS40)과 mTORC1 경로(pS240/244 S6RP 및 pT37/46 4E-BP1) 양쪽에서 상가 효과를 나타내었다(표 2 및 6; 도 4).
CR-LRB-0008-M(이중 G12V KRAS 및 E545K PIK3CA 돌연변이)에서 화합물 (1)에 의한 강력한 p-ERK 저해가 관찰되었다. 단독제로서 화합물 (2) 및 화합물 (3)은 모두 mTORC1 및 mTORC2 경로의 저해를 나타내었다. 화합물 (1)의 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과의 조합은 강력한 항종양 활성 및 mTORC2(pS473Akt 및 pT246 PRAS40) 및 mTORC1 경로(pS240/244 S6RP 및 pT37/46 4E-BP1)에 대한 상가 효과를 나타내었다(표 2 및 7; 도 5).
CR-IGR-0032-P(이중 G12D KRAS 및 E545K PIK3CA 돌연변이)에서, 화합물 (1)(10 mg /kg qd에서)에 의한 강력한 p-ERK 저해가 단독제로서 항-종양 활성과 관련되어 관찰되었다. 화합물 (2) 및 (3)은 mTORC1 및 mTORC2 경로에 대한 저해를 나타내었다. 화합물 (1)의 화합물 (2) 또는 화합물 (3)과의 조합은 강력한 항종양 활성 및 mTORC2(pS473Akt 및 pT246 PRAS40) 및 mTORC1 경로에 대한 상가 효과를 나타내었다(표 2 및 8; 도 6).
요약하면, 검사된 모델에서 이중 KRAS 및 BRAF 돌연변이 일차 CRC 이종이식 모델(CR-IC-0013-M)을 제외하고는 화합물 (1)과 조합된 화합물 (2) 및 화합물 (3)은 단독보다 훨씬 강한 활성을 나타내었다. KRAS 및 PIK3CA 양 돌연변이(CR-IGR-0023-M, CR-LRB-0008-M 및 CR-IGR-0032-P)을 갖는 세 개의 CRC 환자-유래 이종이식 모델은 화합물 (1)과 화합물 (2) 또는 화합물 (3)의 조합이 단독에 비해 강력한 항종양 활성을 나타내는 점에서 유사한 활성을 보였는데, 이는 mTORC1 및 mTORC2 경로의 마커 저해에 대한 상가 효과에 관련된다. 단일 KRAS 돌연변이(CR-LRB-0011-M 및 CR-LRB-0017-P)를 갖는 두개의 결장암 환자-유래 이종이식 모델은 두 조합 모두 각각의 약제에 대해 관찰된 것보다 훨씬 큰 강력한 항종양활성을 나타내었다.
내약성에 관하여, 대조 미처리군에서 체중 감소(bwl)를 초래하는 악액질이 관찰되지 않는 이상, 3 연속일(그룹 평균)동안 15% bwl, 하루에 20% bwl 또는 10% 이상의 약물 치사를 나타내는 용량이 과량 독성 용량으로 간주되었다. 화합물 (3), 화합물 (2) 및 화합물 (1)은 단독 약제 또는 조합시 연구 기간내 유의한 체중 감소를 나타내지 않아 대부분의 CRC 환자-유래 이종이식모델에서 내약성을 나타내었다
| △T/△C 값 | 화합물 (2) (20 mg/kg qd) | 화합물 (3) (75 mg/kg qd) | 화합물 (1) (20 mg/kg qd) | 화합물 (1) (20 mg/kg qd) +화합물 (2) (20 mg/kg qd) | 화합물 (1) (20 mg/kg qd) + 화합물(3) (75 mg/kg qd) |
| CR-IC-0013-M (KRAS/BRAF) 30일 | 64% (p=0.9999) | 70% (p=0.9361) | 22% (p=0.0003) | 28% (p=0.0055) | 14% (p<0.0001) |
| CR-LRB-0011-M (KRAS) 32 일 | 71% (p=0.1927) | 87% (p=0.6687) | 51% (p=0.0053) | 12% (p<0.0001) | 8% (p<0.0001) |
| CR-LRB-0017-P (KRAS) 30 일 | 61% (p=0.8816) | 65% (p=0.8136) | 35% (p=0.0146) | 21% (p<0.0001) | 8% (p<0.0001) |
| CR-IGR-0023-M (KRAS/PIK3CA) 28 일 | 75% (p<0.0136) | 70% (p=0.0314) | 44% (p<0.0001) | 0% (p<0.0001) | 0% (p<0.0001) |
| CR-LRB-008-M (KRAS/PIK3CA) 24 일 | 65% (p=0.0189) | 60% (p=0.0394) | 52% (p=0.0064) | 28% (p<0.0001) | 28% (p<0.0001) |
| CR-IGR-0032-P (KRAS/PIK3CA) 60 일 | 55% (p=0.3547) | 34% (p=0.0209) | 17%* (p=0.0006) | <0%* (p<0.0001) | <0%* (p<0.0001) |
* CR-IGR-0032-P 모델에서, 화합물 (1)은 10 mg/kg qd의 용량으로 사용되었다.
| 그룹 | 변화 대 비히클 | |||||
| pT202/Y204 ERK | pS217/221 MEK | pS473AKT | pT246 PRAS40 | pS240/244 S6RP | pT37/46 4E-BP1 | |
| 화합물(1) 20 mg/kg | -84 | 64 | 8 | -7 | -7 | -22 |
| 화합물(2) 20 mg/kg | -23 | -14 | -71 | -55 | -42 | -54 |
| 화합물(3) 75 mg/kg | 15 | 14 | -60 | -46 | -22 | -40 |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -87 | 88 | -66 | -56 | -53 | -56 |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -89 | 107 | -53 | -49 | -51 | -44 |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 = [(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
| 그룹 | 변화 대 비히클 | |||||
| pT202/Y204 ERK | pS217/221 MEK | pS473AKT | pT246 PRAS40 | pS240/244 S6RP | pT37/46 4E-BP1 | |
| 화합물(1) 20 mg/kg | -78 | 83 | -23 | 4 | -48 | -31 |
| 화합물(2) 20 mg/kg | -1 | 9 | -11 | 10 | -52 | -24 |
| 화합물(3) 75 mg/kg | -1 | 15 | -30 | 4 | -23 | -7 |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -80 | 124 | -14 | -12 | -67 | -29 |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -74 | 169 | -14 | -6 | -47 | -36 |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 = [(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
| 그룹 | 변화 대 비히클 | |||||
| pT202/Y204 ERK | pS217/221 MEK | pS473AKT | pT246 PRAS40 | pS240/244 S6RP | pT37/46 4E-BP1 | |
| 화합물(1) 20 mg/kg | -70 | 32 | 84 | 17 | -41 | -14 |
| 화합물(2) 20 mg/kg | 6 | -4 | 118 | 42 | -21 | -3 |
| 화합물(3) 75 mg/kg | 19 | 9 | 9 | -5 | 5 | -16 |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -85 | 52 | 47 | -14 | -59 | -35 |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -73 | 203 | 14 | -25 | -48 | -39 |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 =
[(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
| PI3K, MAPK 및 아폽토시스 경로의 바이오마커상에서 인간 CRC CR-LRB-0023-M 환자-유래 이종이식에 대한 화합물 (2) 및 화합물 (3) 단독 및 화합물 (1)과의 조합의 말단 PD 영향의 요약. |
||||||
| 그룹 |
pT202/Y204 ERK |
pS217/221 MEK |
pS473AKT |
pT246 PRAS40 |
pS240/244 S6RP |
pT37/46 4E-BP1 |
| 화합물(1) 20 mg/kg |
-78 | 219 | -16 | 15 | -24 | -32 |
| 화합물(2) 20 mg/kg |
22 | 25 | -24 | -16 | -41 | -29 |
| 화합물(3) 75 mg/kg |
26 | 34 | -52 | -12 | -8 | -23 |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg |
-83 | 497 | -68 | -52 | -88 | -64 |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg |
-70 | 477 | -53 | -40 | -68 | -44 |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 = [(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
| 그룹 | 변화 대 비히클 | |||||
| pT202/Y204 ERK | pS217/221 MEK | pS473AKT | pT246 PRAS40 | pS240/244 S6RP | pT37/46 4E-BP1 | |
| 화합물(1) 20 mg/kg | -57 | 235 | -12 | -1 | -33 | -23 |
| 화합물(2) 20 mg/kg | 50 | 29 | -64 | -18 | -68 | -42 |
| 화합물(3) 75 mg/kg | 14 | 23 | -43 | -6 | -37 | -4 |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -72 | 277 | -83 | -53 | -73 | -62 |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -70 | 384 | -66 | -28 | -66 | -38 |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 = [(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
| 그룹 | 변화 대 비히클 | ||||||
| pT202/Y204 ERK | pT308 AKT | pS473AKT | pT246 PRAS40 | pS240/244 S6RP | pT37/46 4E-BP1 | ||
| 화합물(1) 20 mg/kg | -79 | -18 | -22 | -8 | -40 | -19 | |
| 화합물(2) 20 mg/kg | 38 | -69 | -67 | -34 | -64 | -40 | |
| 화합물(3) 75 mg/kg | -8 | -68 | -58 | -20 | -36 | -16 | |
| 화합물(2) 20 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -71 | -79 | -78 | -47 | -69 | -58 | |
| 화합물(3) 75 mg/kg + 화합물(1) 20 mg/kg | -70 | -80 | -74 | -51 | -66 | -45 | |
단백질 바이오마커 수준의 변화는 % 변화로 산출되었다 = [(처치군의 평균 AU-대조군의 평균 AU)/ 대조군의 평균 AU]*100
실시예 2
고형 종양을 갖는 환자에서의 1b상 시험
비-비교, 오픈-라벨, 비랜덤화, 1b상, 조합, 용량 단계적 확대 시험이 전형적인 "3+3" 디자인을 이용하여 용량 단계적 확대 집단(dose escalation cohorts)에 수행되었다. 용량 단계적 확대 집단과 병행하여, 안전성 모니터링 위원회(SMC)의 결정에 따라 안전성, PK, 항-종양 및 Pd 활성을 추가적으로 평가하기 위해 추가적인 대상을 저용량 수준(LDL) 집단에 등록할 수 있다. 최대 내성 용량(MTD)에 도달한 후, MTD 집단은 MTD(들)를 확인하기 위해 추가 대상으로 확대된다. MTD(들)을 확인한 후, SMC 결정에 따라 특정 종양 진단을 받은 추가 대상이 4개까지의 질병 특이적 확대 집단에 등록된다.
최대 90명의 대상이 등록되며 시험의 용량 단계적 확대 및 LDL/MTD 집단에 처치될 것으로 기대된다. 질병 특이적 집단 당 18명의 평가 대상을 갖도록 추가적인 약 80명의 대상이 시험 중인 4개의 질병 특이적 확대 집단에 등록될 예정이다.
목적
제1 목적은 국소적 진전 또는 전이 고형 종양을 갖는 성인 대상에 경구로 투여된 화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 요법의 최대 내성 용량(MTD[s])을 결정하는 것이다.
제2 목적은 다음을 포함한다:
국소적 진전 또는 전이 고형 종양을 갖는 성인 대상에 경구로 투여된 화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 요법의 안전성 및 내약성을 확인하는 것.
화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 요법의 약동학적 (PK) 프로파일을 평가하는 것.
화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 요법의 약력학적 (Pd) 효과를 평가하는 것.
화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 요법에 따른 반응과, PI3K/PTEN 경로 및 MAPK 경로 요소/조절자, 이들 경로에 직간접적으로 관련된 암유전자/종양 억제자 유전자의 변경간의 잠재적 관련성을 탐구하는 것.
화합물 (1) 및 화합물 (2) 조합 처치를 받은 평가 가능한 질병을 가진 대상에서, 반응율(RR) 및 질병조절율(DCR)에 기초하여 예비 항-종양 활성을 기술하는 것.
선정 기준
1. 승인된 치료법이 없는 진전된 고형 종양을 가진 대상으로서, 하나 이상의 하기 유전자(PTEN, BRAF, KRAS, NRAS, PI3KCA, ErbB1, ErbB2, MET, RET, c-KIT GNAQ, GNA11)에서 변경이 진단된 진전된 임의의 고형 종양을 가지고/거나 조직학적으로 또는 세포학적으로 하기 고형 종양 중 하나로 확진된 자: 췌장암, 갑상선암, 결장암, 비-소세포 폐암, 자궁내막암, 신장암, 유방암, 난소암 및 흑색종. SMC 결정에 기초하여, MTD 확대 집단에의 등록은 용량의 단계적 확대 동안 확인된 경우 강한 활성 신호가 존재하는 적응증으로 추가 제한될 수 있다. 또한, 질병 특이적 확대 집단에 등록된 대상은 후술하는 특정 종양 진단을 가지고 있어야 한다.
2. 대상은 스폰서에 전달할 수 있는 보관된 종양 조직을 가진다.
3. LDL 집단 및 MTD 확대 집단에 등록된 대상은 생검을 위한 접근가능한 종양을 가져야 하며, 처치전 및 처치시(on-treatment) 종양 생검에 동의하여야 한다. 질병 특이적 확대 집단에 등록된 대상을 위해, 생검을 위한 종양 접근성은 의무적이지 않으며, 처치전 및 처치시 종양 생검은 임의적이다.
4. 대상은 반응 고형종양의 평가 기준(RECIST)에 의해 측정가능하고 평가가능한 질병을 가져야 한다.
5. 대상은 18 세 이상이다.
6. 대상은 피험자동의서를 읽고 이해하고, 기꺼이 피험자 동의를 할 수 있어야 하며, 시험의 요건을 완전히 이해하고, 모든 시험 방문 및 평가를 준수하여야 한다. 동의는 반드시 치료 관련 활동전에 이루어져야 한다.
7. 대상은 이스턴 코포레이티브 온콜로지 그룹(ECOG)스케일에 따라 1 이하의 수행 상태 점수를 갖는다.
8. 임신 가능성이 있는 여성 대상은 스크리닝 방문시 음성 혈액 임신 테스트를 나타내어야 한다. 이 시험의 목적을 위해 임신가능성이 있는 여성은 "최소한 2년 동안 폐경이거나, 외과학적으로 불임이거나 성적 불능상태가 아니라면, 사춘기 후 모든 여성"으로 정의된다.
9. 임신 가능성이 있는 여성 대상 및 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성 대상은 스크리닝 전 2주 동안, 시험약 처치 동안 및 마지막 용량후 적어도 4주간은 적절한 피임방법을 사용하여 임신을 피해야 한다. 적절한 피임은 하기와 같이 정의된다: 살정제 또는 자궁내 장치로 이중-장벽 방법 또는 하나의 장벽 방법. 호르몬 피임법의 사용은 약물간 상호작용의 가능성으로 인하여 피하여야 한다.
배제 기준
1. PI3K 저해제 또는 MEK 저해제로 이전에 치료를 받은 적이 있는 자로서 치료 관련 부작용으로 인해 치료를 중단한 대상. LDL 및 MTD 확대 집단에서는 PI3K 저해제 또는 MEK 저해제로 이전에 치료를 받은 적이 있는 모든 대상은 제외된다.
2. 하기 요법을 받은 자: a. 시험약 처치 1일로부터 28일 이내에 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 기타 항암요법 (니트로소우레아 또는 미토마이신 C의 경우 6주); b. 시험약 처치 1일로부터 28일 이내에 임의의 연구용 약제; c. 골수 비축의 30% 이상에 광범위한 이전 방사성 치료 또는 이전 골수/줄기 세포 이식.
3. 이전 치료로 인한 독성으로부터, 기저선 또는 부작용 평가 기준(CTCAE)으로 1 이하(탈모 제외)로 회복되지 않은 자.
4. 기관 및 골수 기능이 하기에 정의된 바와 같이 불량한자:
a. 절대 호중구 계수 = 1500/mm3
b. 혈소판 = 100,000/mm3
c. 헤모글로빈 = 9 g/dL
d. 빌리루빈 = 1.5 ×정상의 상한(ULN)
e. 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ≥ 2.5 ×the ULN
f. 혈청 크레아티닌 ≥ 1.5 × ULN 또는 측정 크레아티닌 클리어런스 = 60 mL/min (Cockroft-Gault 화학식)
5. 중추신경계 (CNS) 전이의 이력을 갖거나(대상이 CNS 전이에 대해 이전에 치료를 받지 않았다면, 뇌부종의 증거없이 CT 스캔에 의해 안정하고, 시험시작전 최소한 2주간 코티코스테로이드나 항-경련제에 대한 필요가 없음) 또는 1차 뇌종양을 가진 대상.
6. 삼키기 어렵거나 흡수불량 또는 순응도 및/또는 시험 제품의 흡수를 어렵게 할 수 있는 기타 만성 위장관 질환의 이력을 가진 대상
7. 최근 주요 수술 또는 외상(마지막 28일 이내), 치유되지 않은/개방된 상처, 당뇨병성 궤양, 상당량의 복수 또는 흉수를 최근 배수하고 이러한 배수가 잠재적으로 혈액학적 불안을 야기할 수 있는 이력을 가진 자.
8. 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심근 경색, 심장 전도 이상 또는 심박조율기 또는 시험에 들어가기 3개월 이내 뇌졸중의 이력을 가진 자.
9. 스크리닝 심전도(ECG)상에서 기저선 보정 QT(QTc) 인터벌= 460 ms 또는 스크리닝 평가에서 좌심실 박출율 (LVEF) < 40% 인 대상.
10. 망막 퇴행성 질환(유전적 망막 퇴행 또는 연령-관련 황반 변성)의 이력, 포도막염의 이력, 망막 정맥 폐색의 이력 또는 스크리닝 안과 검사상 확인된 의학 관련 이상이 있는 대상.
11. 비제한적으로 활성 감염, 고혈압 또는 조절되지 않는 당뇨(예, HgbA1c = 8%)를 포함하는 시험 요건의 준수를 제한할 수 있는 조절되지 않은 개입 질환의 이력을 가진 대상.
12. 인간면역결핍 바이러스, 또는 활동성 간염 B, 및 C, 또는 기타 만성 바이러스 감염에 양성으로 알려진 대상.
13. 시험 요건의 준수를 제한할 수 있는 정신 질환/사회적 환경을 가진 대상.
14. 임신 및/또는 수유 중인 대상.
15. 지난 30일 이내 다른 임상 시험에 참가한 대상.
16. 조사자 의견에서 시험에서 배제되는 기타 중요 질병의 이력을 가진 대상.
17. 시험 처치(들)에 알려진 과민성이 있는 대상.
18. 법률상 무능력 또는 제한된 법률성 능력을 가진 대상.
질병 특이적 확대 집단에 대한 선정 및 배제 기준
질병 특이적 확대 집단에 등록된 대상은 전술된 모든 선정/배제 기준 및 후술하는 선정 기준 1의 제한을 준수하여야 한다:
하기 조직학적으로 확인된 암 중 하나의 진단을 받은 대상만이 포함된다:
● 승인된 치료법이 없는 재발 또는 불응성 KRAS 또는 NRAS 돌연변이 전이성 비 소세포 폐암 (NSCLC), 또는
● 승인된 치료법이 없는 재발 또는 불응성 전이성 삼중 음성 유방암 (TNBC, 유방의 에스트로젠 프로게스테론 및 HER2 음성 종양으로 정의), 또는
● 승인된 치료법이 없는, 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이가 있는 재발 또는 불응성 전이성 CRC, 또는
● BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF V600E/K 돌연변이 절제불가능 또는 전이성 흑색종.
질병 특이적 확대 집단에 등록된 대상에 대하여 ER, PR, HER2의 결과 및 KRAS, NRAS, BRAF 및 PIK3CA 유전자의 돌연변이 상태는 진단과 관련되어 입수가능하여야 한다. 만약 PIK3CA 돌연변이가 1차 종양 진단의 일부로서 평가되지 않으면 이는 스크리닝 기간 동안 혈장으로부터 평가될 수 있다(순환 DNA, 섹션 7.6.6 참조).
용량/계획
화합물 (2) 및 화합물 (1)은 함께, 공복상태에서 1일 1회(Q.D.)로 연속 투여될 것이다. 이 조합을 위해 선택된 화합물 (1)의 개시량은 15 mg Q.D이다. 화합물 (1)은 4, 15 및 30 mg 경젤라틴 캡슐로 제공될 것이다. 이 조합을 위해 선택된 화합물 (2)의 개시량은 30 mg Q.D이다. 화합물 (2)는 10, 30, 및 40 캡슐로 제공될 것이다.
용량의 단계적 확대 계획은 표 9에 나타내었다.
| 일일 투여된 화합물(1) | |||||
| 일일 투여된 화합물(2) | 15 mg | 30 mg | 60 mg | 90 mg | |
| 30 mg | DL1 | DL2a | |||
| 50 mg | DL2b | DL3 | DL4a | ||
| 70 mg | DL4b | DL5 | DL6a | ||
| 90 mg | DL6b | DL7 | |||
대상은 질병 진행, 불관용 독성(intolerable toxicity), 조사자의 치료 중단 결정 또는 대상의 동의 철회가 있을 때까지 21-일 처치 주기로 치료된다. 각 대상에 대한 시험 지속 기간은 하기를 포함한다:
(1) 스크리닝 및 기저선 평가 28-일 기간.
(2) 두 IMP의 가능한 상호작용을 평가하기 위해, 두 IMP가 조합 투여되는 경우 개체간 크로스-오버 비교가 가능하도록 분리투여되는 각 화합물에 대해 PK 및 Pd 샘플링이 수행된제1 용량 수준 및 MTD 확대 집단에 등록된 대상에 대해 그리고, SMC에 의해 추천된다면 임의의 부가적 용량 수준(DL)에서), 약물 상호작용(DDI) 평가 기간, 4일. DDI 평가는 SMC에 의해 추천되는 경우 질병 특이적 확대 집단에서도 수행될 수 있다.
(3) 최소한 21일간의 치료 기간(시험 치료의 1 주기)
(4) 마지막 IMP 투여 후 30(±3)일의 팔로업 기간.
종말점
이 시험의 제1 종말점은 용량-제한 독성(DLT)이다. DLT를 나타내는 대상 수와 비율이 MTD 결정을 위한 제1 측정으로 사용될 것이다.
제2 종말점은 하기를 포함한다:
● 안전성 파라미터: 처치-관련 이상 반응(TEAEs)(NCI 부작용 평가 기준(CTCAE) v4.0 에 따라 등급화됨), 실험실 검사, 신체 검사, 바이탈 사인, ECG, 초음파심장진단도/MUGA 스캔, 안과적 평가 등. TEAE 및 임의의 다른 안전성 파라미터에 관해 이상 징후를 갖는 대상의 수와 비율이 일람표로 작성되며 잠재적 중요성 및 임상적 관련성을 위해 검토될 것이다.
● 화합물 (1)의 혈장 PK 파라미터(Cmax, tmax, AUC0-24, AUC, AUC0-, t1/2, CL/f, CLss/f, Vz/f, Vss/f, Racc(AUC), Racc(Cmax)).
● 화합물 (2)의 혈장 PK 파라미터(Cmax, tmax, AUC0-24, AUC, AUC0-, t1/2, CL/f, CLss/f, Vz/f, Vss/f, Racc(AUC), Racc(Cmax)).
● pERK(T202/Y204) 및 pS6(S240/S244)에 대한 전혈 유세포 분석을 포함하는 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs) 에서의 시간에 따른 Pd 마커의 수치 및 변화.
하기의 면역조직화학적(IHC) 어세이를 포함하는 치료전 및 치료시 종양 생검(종양 샘플 수거는 용량 단계적 확대에서는 임의적이나 MTD 및 LDL 확대집단에서는 의무적임)에서의 시간에 따른 탐구 Pd 마커의 수치 및 변화:
pERK(T202/Y204) 및 pMEK(S217/221)와 같은 MAPK 경로의 Pd 마커;
p4EBP1(T70), pPRAS40(T246) 및 pS6(S240/ S244)와 같은 PI3K 경로의 Pd 마커;
증식 마커(예, Ki67, 사이클린 D1 또는 pRB) 및 아폽토시스(예, 분리된 카스파제 3 또는 BIM) 마커와 같은 기계적 바이오마커.
● 종양 조직에서 MAPK(예, KRAS, BRAF) 및 PI3K 경로(예, PI3KCA)에 관련된 유전적 변경의 존재 또는 부재 및 탐구 예측 분석에 대한 종양 반응과의 관계.
● 혈장내 예측 마커(예, 순환 DNA).
● 치료 전/후 뽑은 모낭에서 타깃 경로 관련 마커 발현 수준의 변화.
● 화합물 (2)(선택적)와 조합된 화합물 (1)의 PK 프로파일에서의 차이와 관련된, 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)에 관여할 수 있는 유전자의 유전자적 변경.
● RECIST v1.1에 따라 매 6주마다 수행된 조사자의 종양 평가에 기초한 반응율(완전반응[CR] 또는 부분반응[PR]을 달성한 평가가능한 대상의 비율로 정의됨) 및 DCR(CR, 또는 PR, 또는 12 주 이상의 병상의 안정화를 달성한 평가가능한 대상의 비율로 정의됨).
결과
임상 시험의 결과는 표 10~11 및 도 7 내지 10에 나타내었다. 2013년 2월 23일 평가된 64명의 환자의 평균 연령은 58.5세(범위 26~82)이고, 54%가 1의 ECOG PS를 나타내었다. 가장 흔한 1차 종양 타입은 결장암(CRC, n=22), 난소암(n=13), 췌장암 및 비-소세포 폐암(NSCLC, 각 n=10 및 7)이었다. 용량의 단계적 확대는 2/3의 환자들이 DLT를 경험하였기 때문에 DL6b에서 중지되었다: 둘 다 실험적 대사 이상을 초래하는 3 등급 오심 및/또는 구토를 나타냄. 이러한 부작용(AEs)은 처치 중단 및 지지 요법후에 회복되었다. 가장 흔한 부작용은 여드름성 피부염(72%), 설사(64%), 피로(55%), 오심(48%) 및 구토(48%)였다. 개시 주기의 중간값은 2(범위 1~16)였다. 세 개의 부분 반응이 있었고(신경-내분비 특징을 갖는 KRAS 돌연변이[mt] CRC, KRAS /BRAF 야생형[mt] 저급 난소암, 및 KRAS /BRAF 야생형[wt] 저급 난소암), 7명의 다른 환자가 27주를 넘어 지속하는 병상의 안정화를 나타내었다(CRC [n=2, 1KRAS wt 및 1 KRAS mt]; RAS mt NSCLC [n=2]; 및 BRAF wt 흑색종, KIT mt 연구개 암 및 PIK3CA mt 방광암[각 n=1]). MTD는 DL6a(피마서팁 90 mg / SAR 245409 70 mg)로 결정되었다. DL5는 II상 용량으로서 추천되었다. 각각 18명의 환자를 포함하는 네개의 질병-특이적 확대 집단(CRC, 삼중-음성 유방암, NSCLC 및 흑색종)은 이 용량에서 처치되었다. 용량 단계적 확대는 일일 2회 투여로 진행 중이다. 예비 PK 및 PD 데이터는 뚜렷한 약물-약물 상호작용을 보이지 않았다.
| 용량 수준 | 용량 | 등록 대상 |
노출 시간 (주) | DLT를 나타내는 대상 수 | ||
| n | 중간값 | 최소 최대 |
||||
| 1 | 화합물 (1) 15mg + 화합물 (2) 30mg | 3 | 12.4 | 5.6; 22.7 | - | |
| 2b | 화합물 (1) 15mg + 화합물 (2) 50mg | 3 | 9.4 | 7.1; 31.0 | - | |
| 2a | 화합물 (1) 30mg + 화합물 (2) 30mg | 3 | 10.8 | 6.1; 13.7 | - | |
| 3 | 화합물 (1) 30mg + 화합물 (2) 50mg | 4 | 6.1 | 6.0; 48.1 | - | |
| 4b | 화합물 (1) 30mg + 화합물 (2) 70mg | 3 | 24.0 | 3.0; 32.0 | - | |
| 4a | 화합물 (1) 60mg + 화합물 (2) 50mg | 4 | 2.7 | 2.3; 33.4 | - | |
| 5a# | 화합물 (1) 60mg + 화합물 (2) 70mg | 19 | 3.7 | 0.1; 18.0 | - | |
| 6b | 화합물 (1) 60mg + 화합물 (2) 90mg | 3 | 5.0 | 0.9; 5.6 | 2* | |
| 6a | 화합물 (1) 90mg + 화합물 (2) 70mg | 11 | 5.9 | 3.4; 24.0 | - | |
| 전체 | 53 | 5.6 | 0.1;48.1 | 2* | ||
* 3 등급 오심, 구토 및 저나트륨혈증(1 개체) 및 2 등급 오심 및 3 등급 저칼륨혈증(1 개체)
# 는 질병 특이적 실험 집단에 등록된 환자를 포함한다
2012년 11월 23일자 데이터베이스이며, 3명의 환자는 데이터가 기록되지 않아 빠졌다: DL6a에서 1명, BID DL1a에서 2명)
| 모든 TEAEs | TEAEs 등급 =3 |
||
| N=53 | N=53 | ||
| n(%) | n(%) | ||
| 발진# | 42 (72) | 8 (14) | |
| 설사 | 37 (64) | 2 (3) | |
| 무기력 / 피로 | 32 (55) | 2 (3) | |
| 오심 | 28 (48) | 2 (3) | |
| 구토 | 28 (48) | 1 (2) | |
| 말단 부종 | 20 (34) | 1 (2) | |
| 발열/이상고열 | 18 (31) | 0 | |
| 식욕감퇴 | 16 (28) | 0 | |
| 혈청망막분리# | 16 (28) | 0 | |
| 시각장애 | 16 (28) | 0 | |
| 위식도역류 | 14 (24) | 0 | |
| 빈혈 | 13 (22) | 2 (3) | |
| 호흡곤란 | 12 (21) | 3 (5) | |
| 저칼륨혈증 | 12 (21) | 4 (7) | |
| # 화합물(1) 및/또는 화합물 (2)에 관련된 TEAEs. | |||
| 2월 23일자 데이터베이스 | |||
Claims (12)
- 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 환자에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택되는, 인간 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 암은 재발되었거나 불응성인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유효량은 임상적으로 안전성이 입증된 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 한 주기를 포함하며, 주기는 3주의 기간이며, 각 주기에 대해 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 30, 50, 70 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여되고, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 15, 30, 60 또는 90 mg의 일일 용량으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각 주기에 대해 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 70 mg의 일일 용량으로 투여되고, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 60 mg의 일일 용량으로 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 종양 크기의 감소, 전이의 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병상의 안정화, 전체 반응율의 증가 또는 병리학적 완전 반응으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료효과를 발생하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량이 환자에서 종양 부피 감소에 상승효과를 나타내는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량이 환자에서 종양 정체를 나타내는 방법.
- 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 암은 (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택되는, 인간 환자에서 암을 치료하는데 사용되기 위한 조성물.
- 제9항에 있어서, 사용이 적어도 한 주기를 포함하며, 주기는 3주의 기간이며, 각 주기에서 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 70 mg의 일일 용량으로 투여되고, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 60 mg의 일일 용량으로 투여되는 조성물.
- 치료적 유효량의 (a) 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합의, (i) KRAS 또는 NRAS 돌연변이 비 소세포 폐암 (NSCLC), (ii) 삼중 음성 유방암 (TNBC), (iii) 이중 KRAS 및 PIK3CA 돌연변이 결장암(CRC) 및 (iv) BRAF 저해제 상에서 진행후 BRAF 돌연변이 흑색종으로 이루어진 군에서 선택되는 암 치료에 사용하기 위한 의약품 제조를 위한 용도.
- 제11항에 있어서, 사용이 적어도 한 주기를 포함하며, 주기는 3주의 기간이며, 각 주기에서 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 70 mg의 일일 용량으로 투여되고, N-((S)-2,3-디하이드록시프로필)-3-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)이소니코틴아미드 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 약 60 mg의 일일 용량으로 투여되는 용도.
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