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KR20140138900A - 펩티드를 포함한 의약 조성물 - Google Patents

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KR20140138900A
KR20140138900A KR20147028433A KR20147028433A KR20140138900A KR 20140138900 A KR20140138900 A KR 20140138900A KR 20147028433 A KR20147028433 A KR 20147028433A KR 20147028433 A KR20147028433 A KR 20147028433A KR 20140138900 A KR20140138900 A KR 20140138900A
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South Korea
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peptide
pharmaceutical composition
amino acid
peptides
cell epitope
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Withdrawn
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KR20147028433A
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Inventor
다케오 히미
다케시 와타나베
도시히로 노가미
마사미 사카이
유키노 와타나베
Original Assignee
온코세라피 사이언스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 펩티드의 용해 특성에 따라 용매를 선택하지 않고 1종 또는 복수 종류의 펩티드를 동일한 용매를 이용하여 간편하게 제제화하는 수단을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 의약 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.

Description

펩티드를 포함한 의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING PEPTIDE}
본 발명은 펩티드를 포함한 의약 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
펩티드를 함유한 주사 제제에서는 펩티드가 열에 대해 불안정하기 때문에 고압 증기 멸균에 의한 최종 멸균을 할 수 없다. 그 때문에 무균화를 꾀하기 위해 무균 여과 공정이 필수이다. 무균 여과 공정은 통례 절대 구경이 보증된 0.22㎛이하의 멤브레인 필터를 통과시킴으로써 행한다. 따라서 여과 전의 단계에서 펩티드가 완전히 용해된 펩티드 용액을 조제할 필요가 있다. 그러나 펩티드는 그 아미노산 서열에 따라 용해 특성이 다르기 때문에 펩티드의 용해 특성에 따라 적절한 용매를 선택할 필요가 있다. 특히 소수성이 높은 펩티드를 극성 용매에 완전히 용해하는 것은 곤란하고 용매의 선택에 엄청난 노력을 필요로 한다. pH를 변화시킴으로써 용해성을 높이는 것도 가능하지만 주사 제재로서 적절한 pH의 범위를 벗어나거나 펩티드가 불안정해지는 경우도 많다.
또 최근 1종류의 펩티드뿐 아니라 복수 종류의 펩티드를 유효 성분으로서 포함한 펩티드 백신 제제가 주목을 받고 있다. 이러한 펩티드 백신 제제는 특히 암치료용으로서 유리하다고 생각된다.
암치료용 펩티드 백신 제제에서는 암세포에 특이적인 면역 반응을 유도하기 위해 종양 특이 항원의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 함유한다(예를 들면, 특허문헌 1). 이러한 T세포 에피토프펩티드 유래의 종양 특이 항원은 암환자의 임상 샘플을 이용한 망라적인 발현 해석에 의해 암종(癌種)마다 암세포에서 특이적으로 고발현되고 정상 세포에서는 거의 발현되지 않는 항원으로서 분류된 것이다(예를 들면, 특허문헌 2). 그러나 이와 같이 분류된 종양 특이 항원이라 해도 암세포가 가진 다양성에 따라 모든 환자 및 모든 암세포에서 반드시 똑같이 고발현된다고는 볼 수 없다. 즉, 어느 환자의 암에서는 고발현되는 항원이라 해도 다른 환자의 암에서는 그만큼 발현되지 않는 경우도 있을 수 있다. 또 동일 환자라 해도 세포 레벨에 있어서는 암세포는 불균일한 세포 집단이라고 알려져 있으며(비특허문헌 1), 어느 암세포에서는 발현되는 항원이라 해도 다른 암세포에서는 발현되지 않는 경우도 있을 수 있다. 따라서 1종류의 T세포 에피토프펩티드만을 포함한 백신 제제에서는 충분한 항종양 효과를 얻을 수 없는 환자가 존재할 가능성이 있다. 또 항종양 효과를 얻을 수 있었던 환자라 해도 살상할 수 없는 암세포가 존재할 수 있다. 한편 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 백신 제제라면 암세포가 어느 한 항원을 발현할 가능성이 높다. 따라서 보다 폭넓은 환자에서 항종양 효과를 얻을 수 있어 살상할 수 없는 암세포가 존재할 가능성도 낮아진다.
상기와 같은 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 백신 제제의 효과는 배합하는 T세포 에피토프펩티드의 종류가 많을수록 높아진다. 그러나 복수 종류의 T세포 펩티드를 유효량 포함시키려면 단위량당 펩티드 함량이 증가하기 때문에 모든 펩티드를 완전히 용해시키기는 더욱 곤란해진다. 또 성질이 다른 복수 종류의 펩티드가 공존하게 되므로 모든 펩티드를 안정적으로 유지하는 것도 더욱 어려워진다.
예를 들어, 유럽공개특허공보 제2111867호(특허문헌 3)에는 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 암치료용 백신 제제의 동결 건조 제제가 개시되어 있다. 이 동결 건조 제제에서는 동결 건조 전의 펩티드 용액의 조제시에 각 펩티드를 그 용해 특성에 따라 펩티드마다 적절한 용매에 용해한다. 나아가 조제한 각 펩티드 용액을 혼합할 때에는 펩티드의 석출을 방지하기 위해 정해진 순서대로 각 펩티드 용액을 혼합하는 것이 기재되어 있다. 이와 같이 펩티드마다 적절한 용매를 선택하여 각 펩티드 용액을 혼합하는 순서를 검토하는 것은 펩티드의 종류가 많아질수록 노력을 필요로 한다.
상기와 같은 제제 제조상의 어려움을 회피하기 위해 1종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 백신 제제를 동일 환자에게 복수 종류 투여하는 방법도 생각할 수 있다. 그러나 복수 종류의 백신 제제를 투여할 경우에는 신체의 복수 개소에 대한 백신 접종이 필요하여 환자에 미치는 부담이 커진다. 또 펩티드 백신 제제는 접종 후에 DTH(Delayed Type Hypersensitivity) 반응으로 불리는 피부 반응이 생기는 경우가 많다. 신체의 복수 개소에서의 피부 반응의 발생은 환자의 불쾌감을 증대시킨다. 따라서 백신 접종시의 환자의 부담을 줄이기 위해서는 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 백신 제제인 것이 바람직하다. 또 1종류의 에피토프펩티드를 포함한 백신 제제를 복수 종류 투여하는 경우라 해도 각 펩티드 제제를 제조할 때 펩티드마다 적절한 용매를 선택하는 작업이 필요하다.
특허문헌 1: 국제공개공보 제2008/102557호 특허문헌 2: 국제공개공보 제2004/031413호 특허문헌 3: 유럽공개특허공보 제2111867호
비특허문헌 1: Kai Wang et al., BMC Bioinformatics 2009, 10: 12.
본 발명은 펩티드의 용해 특성에 따라 용매를 선택하지 않고 1종 또는 복수 종류의 펩티드를 동일한 용매를 이용하여 간편하게 제제화하는 수단을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 탄산나트륨 및/또는 아르기닌을 함유한 수용액이 물에 대한 용해 특성이 다른 다양한 펩티드를 용해할 수 있다는 것을 발견했다. 또 해당 수용액이 복수 종류의 펩티드를 포함한 주사 제제의 조제에도 적합하다는 것을 발견했다. 나아가 해당 수용액에 의해 조제된 주사 제제에 대해 주사 제제로서 적절한 pH의 범위 내라는 것을 확인했다. 본 발명은 이러한 지견에 의해 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1]　1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 의약 조성물.
[2]　염기성 아미노산이 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘, 히드록시리진 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합인, [1]에 기재된 의약 조성물.
[3]　염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 트로메타몰 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합인, [1] 또는 [2]에 기재된 의약 조성물.
[4]　펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 [1]∼[3] 중 1항에 기재된 의약 조성물.
[5]　펩티드가 2종 이상의 T세포 에피토프펩티드가 직접 또는 링커를 통해 결합된 펩티드인, [1]∼[3] 중 1항에 기재된 의약 조성물.
[6]　T세포 에피토프펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드 중 1종 또는 2종 이상의 펩티드인, [4] 또는 [5]에 기재된 의약 조성물.
[7]　T세포 에피토프펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 모든 종류의 펩티드인, [4] 또는 [5]에 기재된 의약 조성물.
[8]　종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위한 의약 조성물인, [4]∼[7] 중 1항에 기재된 의약 조성물.
[9]　암을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물인, [8]에 기재된 의약 조성물.
[10]　비경구 제제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는, [1]∼[9] 중 1항에 기재된 의약 조성물.
[11]　비경구 제제가 주사제인 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 의약 조성물.
[12]　[1]∼[11] 중 1항에 기재된 의약 조성물을 동결 건조시킨 동결 건조 제제.
[13]　1종 또는 2종 이상의 펩티드를 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 용해하는 공정을 포함한, [11]에 기재된 주사제인 의약 조성물의 제조방법.
[14]　이하의 공정을 포함한, [12]에 기재된 동결 건조 제제의 제조방법；
　(1) 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 용해하는 공정；및
　(2) (1)에서 조제된 펩티드 용액을 동결 건조시키는 공정.
[15]　펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 모든 종류의 펩티드인, [14]에 기재된 동결 건조 제제의 제조방법.
[16]　이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) [12]에 기재된 동결 건조 제제；및
　(b) (a)의 동결 건조 제제의 재구성액.
[17]　이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) [6] 또는 [7]에 기재된 의약 조성물을 동결 건조시킨 동결 건조 제제；및
　(b) 서열번호 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드를 포함한 (a)의 동결 건조 제제의 재구성액.
[18]　나아가 이하의 (c)을 포함한, [16] 또는 [17]에 기재된 키트：
　(c) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트.
[19]　이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) [1]∼[11] 중 1항에 기재된 의약 조성물；
　(b) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트.
본원은 2012년 3월 9일에 출원된 일본특허출원 2012-072352호의 우선권을 주장하는 것으로서, 해당 특허출원의 명세서에 기재되는 내용을 포함한다.
본 발명에 의해 펩티드의 용해 특성에 응하여 용매를 선택하지 않고 1종 또는 복수 종류의 펩티드를 동일한 용매를 이용하여 간편하게 제제화할 수 있는 의약 조성물이 제공된다. 본 발명의 의약 조성물은 배합할 수 있는 펩티드의 종류를 다양하게 할 수 있기 때문에 예를 들면 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 배합한 백신 제제로서 제공하면 충분한 항(抗)종양 효과를 얻을 수 있어 암의 치료상 매우 유효하다.
도 1은 본 발명의 일실시형태에 관한 펩티드 배합 동결 건조 제제의 안정성을 도시한다.
도 2는 본 발명의 일실시형태에 관한 펩티드 배합 동결 건조 제제의 24개월 후의 안정성을 회귀 분석에 의해 예측한 도면이다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기로 한다.
본 명세서에서 이용하는 「하나의(a)」, 「하나의(an)」 및 「그(the)」라는 단어는 특별히 기재하지 않는 한 「적어도 하나의」를 의미한다.
본 명세서에서 이용하는 「펩티드」라는 용어는 아미노산잔기의 폴리머를 가리킨다. 본 용어는 천연 아미노산잔기로 이루어진 아미노산 폴리머, 천연 아미노산잔기와 1개 또는 복수개의 아미노산 유사체 또는 아미노산 모방체 등의 비천연 아미노산잔기로 이루어진 아미노산 폴리머, 비천연 아미노산잔기로 이루어진 아미노산 폴리머에 적용된다.
본 명세서에서 이용하는 「아미노산」이라는 용어는 천연 아미노산 및 합성 아미노산, 및 천연 아미노산과 동일하게 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 가리킨다. 아미노산은 L-아미노산 또는 D-아미노산 중 어느 것이어도 된다. 「천연 아미노산」이라는 용어는 유전 암호에 의해 코딩되는 아미노산, 및 세포내에서 번역 후에 수식된 아미노산(예를 들면, 히드록시프롤린, γ-카복시글루타민산, 및 O-포스포세린)을 가리킨다. 「아미노산 유사체」라는 용어는 천연 아미노산과 동일한 기본 화학 구조(수소, 카복시기, 아미노기 및 R기에 결합된 α탄소를 갖는데, 수식된 R기 또는 수식된 골격을 가진 화합물(예를 들면 호모세린, 노르로이신, 메티오닌, 술폭시드, 메티오닌메틸술포늄)을 가리킨다. 「아미노산 모방체」라는 용어는 일반적인 아미노산과는 다른 구조를 가지지만 같은 기능을 가진 화합물을 가리킨다. 아미노산은 본 명세서에서 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)가 권장하는 일반적으로 공지의 3문자 표기 또는 1문자 표기에 의해 기재된다.
본 명세서에서 이용하는 「T세포 에피토프펩티드」라는 용어는 MHC(주요 조직 적합 복합체：major histocompatibility complex) 클래스I 또는 클래스Ⅱ 분자와 결합하여 세포 표면상에 제시되고 T세포 수용체를 통해 T세포에 인식되는 펩티드를 가리킨다. MHC 클래스I 분자와 결합되는 T세포 에피토프펩티드는 통상 8∼14개의 아미노산으로 이루어지며, 전형적으로는 9 또는 10개의 아미노산으로 이루어진다. MHC 클래스I 분자에 의해 세포 표면상에 제시된 펩티드는 CD8 양성 T세포에 의해 인식되고 CD8 양성 T세포를 활성화하여 세포 상해성 T세포(Cytotoxic T lymphocyte：CTL)를 유도한다. MHC 클래스Ⅱ 분자와 결합되는 T세포 에피토프펩티드는 통상 12∼30개의 아미노산으로 이루어지며, 전형적으로는 15∼24개의 아미노산으로 이루어진다. MHC 클래스Ⅱ 분자에 의해 세포 표면상에 제시된 펩티드는 CD4 양성 T세포에 의해 인식되어 CD4 양성 T세포를 활성화한다.
본 명세서에서 이용하는 「종양 특이 항원」이라는 용어는 종양 세포에서 발현되는 항원으로서 정상 세포에서는 전혀 또는 거의 발현되지 않는 항원을 가리킨다. 종양 특이 항원은 어느 특정한 종양 세포(예를 들면, 위암 세포)에서 발현되는 것이어도 되고, 광범위한 종양 세포에서 공통적으로 발현되는 것이어도 된다. 또 「종양 특이 항원」에는 종양 세포와 정소(精巢)에서 특이적으로 발현하는 암정소 항원도 포함된다.
1. 본 발명의 의약 조성물
본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 의약 조성물이다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 펩티드는 특별히 한정되지 않으며 생리 활성을 가진 임의의 펩티드이면 된다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 펩티드의 예로서는, 예를 들면 T세포 에피토프 및 항체 에피토프 등의 면역원성 펩티드, 도미넌트 네가티브 펩티드, 앱타머, 효소, 항체, scFv, Fab, F(ab')2 및 Fv 등의 항체 단편, 호르몬, 신경전달물질, 오피오이드펩티드, 오타코이드 및 사이토카인 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시형태에서는 본 발명의 의약 조성물은 유효 성분으로서 T세포 에피토프펩티드를 1종 또는 2종 이상 포함한다. T세포 에피토프펩티드는 MHC 클래스I 결합성 에피토프 및 MHC 클래스Ⅱ 결합성 에피토프 어느 것이든 지금까지 복수로 분류되어 있다. 따라서 이들 공지의 T세포 에피토프펩티드를 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 본 발명의 의약 조성물의 펩티드로서 이용할 수 있다. 아울러 2종 이상의 T세포 에피토프펩티드를 조합하여 이용할 경우에는 그들 T세포 에피토프펩티드는 직접 또는 링커를 통해 결합시켜도 된다. 사용 가능한 링커로서는 예를 들면 AAY(P.M. Daftarian et al., J Trans Med 2007, 5:26), AAA 및 NKRK(R.P.M. Sutmuller et al., J Immunol. 2000, 165: 7308-7315), 및 폴리리신(S.Ota et al., Can Res. 62, 1471-1476, K.S.Kawamura et al., J Immunol. 2002, 168: 5709-5715) 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명의 의약 조성물에 사용 가능한 T세포 에피토프펩티드로서는 예를 들면 종양 특이 항원 유래 펩티드, HIV 등의 바이러스 항원 유래 펩티드 및 알레르겐 유래 펩티드 등을 들 수 있으며 이것에 한정되지는 않지만, 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드가 바람직하다. 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드는 인간의 MHC 분자인 인간 백혈구 항원(HLA)에 결합되는 에피토프가 복수로 분류되어 있으며 인간에서는 MHC 클래스I 분자는 HLA-A, HLA-B, HLA-C가 존재하며, MHC 클래스Ⅱ 분자는 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP가 존재한다. 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 T세포 에피토프펩티드는 여하한 HLA 항원에 결합되는 T세포 에피토프펩티드여도 되지만 HLA-A항원에 결합되는 T세포 에피토프펩티드가 바람직하다. HLA-A항원에 결합되는 분자는 지금까지 다양하게 동정되고 있다. 예를 들면 HLA-A항원의 알릴인 HLA-A2 또는 HLA-A24에 결합되는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드로서 WO2003/104275, WO2004/018667, WO2004/024766, WO2006/090810, WO2006/093030, WO2007/013576, WO2007/018199, WO2008/047473, WO2008/102557, WO2009/025117, WO2009/025196, WO2009/150822, WO2009/153992, WO2010/013485, WO2010/047062, WO2010/064430, WO2010/070877, WO2010/073551, WO2010/095428, WO2010/100878, WO2010/106770, WO2011/067920, WO2011/089921에 기재되는 펩티드 등을 들 수 있지만, 본 발명의 의약 조성물에 사용 가능한 T세포 에피토프펩티드는 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명의 의약 조성물에 사용되는 펩티드는 천연 단백질 유래의 아미노산 서열로 이루어진 펩티드여도 되고, 그러한 펩티드의 개변 펩티드여도 된다. 일반적으로 어느 한 펩티드 중의 1개, 2개 또는 여러개의 아미노산잔기의 개변은 해당 펩티드의 기능에 영향을 미치지 않으며, 경우에 따라서는 원래 펩티드의 원하는 기능을 증강시키기조차 한다. 실제로 개변 펩티드(즉, 원래 배열에 비교해 1개, 2개 또는 여러개의 아미노산잔기가 개변된(즉, 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입된) 아미노산 서열로 이루어진 펩티드)는 원래 펩티드의 생물학적 활성을 보존 유지하는 것으로 알려져 있다(Mark et al., Proc Natl Acad Sci USA 1984, 81: 5662-6; Zoller and Smith, Nucleic Acids Res 1982, 10: 6487-500; Dalbadie-McFarland et al., Proc Natl Acad Sci USA 1982, 79: 6409-13). 따라서 천연의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드로서 동정된 펩티드와 마찬가지로 그 개변 펩티드도 또한 본 발명의 의약 조성물에 바람직하게 사용할 수 있다. 아울러 본 명세서에서 「여러개」라는 용어는 바람직하게는 10개 이하, 보다 바람직하게는 5개, 4개, 또는 3개를 의미한다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 원래 펩티드의 특성을 저장하는 결과를 가져오는 아미노산잔기의 치환을 이해할 수 있다. 그러한 아미노산잔기의 치환은 「보존적 치환」이라고 불린다. 기능적으로 유사한 아미노산을 나타내는 보존적 치환은 해당 기술분야에서 주지의 것이다. 보존적 아미노산 치환은 예를 들면 구조적, 전기적, 극성 혹은 소수성 등 성질이 유사한 아미노산간의 치환을 의미한다. 이러한 성질은 예를 들면 아미노산 측쇄의 유사성으로 분류하는 것도 가능하다. 염기성 측쇄를 가진 아미노산은 리신, 아르기닌, 히스티딘으로 이루어지며, 산성 측쇄를 가진 아미노산은 아스파라긴산, 글루타민산으로 이루어지며, 비하전극성 측쇄를 가진 아미노산은 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인 등을 포함하고, 소수성 측쇄를 가진 아미노산은 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌 등을 포함하며, 분기 측쇄를 가진 아미노산은 트레오닌, 발린, 로이신, 이소로이신으로 이루어지며, 방향족 측쇄를 가진 아미노산은 티로신, 트립토판, 페닐알라닌, 히스티딘으로 이루어진다. 또 이하의 8군은 각각 서로 보존적 치환이라고 하여 해당 기술분야에서 인정되는 아미노산을 포함한다(예를 들면 Creighton, Proteins 1984를 참조).
　1) 알라닌(A), 글리신(G)
　2) 아스파라긴산(D), 글루타민산(E)
　3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q)
　4) 아르기닌(R), 리신(K)
　5) 이소로이신(I), 로이신(L), 메티오닌(M), 발린(V)；
　6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W)；
　7) 세린(S), 트레오닌(T)；및
　8) 시스테인(C), 메티오닌(M)
따라서 본 발명의 의약 조성물은 원래의 펩티드가 보존적 치환에 의해 개변된 펩티드를 유효 성분으로서 포함할 수 있다. 그러나 본 발명의 의약 조성물에 사용 가능한 개변 펩티드는 이들에 한정되지 않으며 개변 펩티드가 원래 펩티드의 특성을 보존 유지하는 한, 비보존적인 개변을 포함할 수 있다. 여기서 펩티드의 「특성」이란 의약 조성물에서 기대되는 펩티드의 생리 활성을 말한다. 예를 들면 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우에는 개변 펩티드가 원래 펩티드의 CTL 유도 활성을 보존 유지하는 한, 개변의 종류 및 개변되는 아미노산잔기의 수는 한정되지 않는다.
또 아미노산잔기의 치환, 부가 및/또는 삽입에 의해 펩티드의 개변을 행하는 경우에는 L-아미노산 외에 D-아미노산 또는 아미노산 유사체 혹은 아미노산 모방체 등의 비천연 아미노산 등에 의해 개변을 행해도 된다. 예를 들면 펩티드의 인비보 안정성을 높이기 위해 D-아미노산 또는 아미노산 유사체 혹은 아미노산 모방체 등의 비천연 아미노산을 도입하는 것이 해당 기술분야에서 알려져 있다. 따라서 개변 펩티드가 원래 펩티드의 특성을 보존 유지하는 한, 펩티드는 D-아미노산 및/또는 아미노산 유사체 혹은 아미노산 모방체 등의 비천연 아미노산을 포함한 개변 펩티드여도 된다.
상기와 같은 개변뿐 아니라 원래 펩티드의 특성이 보존 유지되는 한, 펩티드에 다른 물질을 연결해도 된다. 펩티드에 연결 가능한 다른 물질로서는 예를 들면 다른 펩티드, 지질, 당 혹은 당쇄, 아세틸기, 천연 혹은 합성 폴리머 등을 들 수 있다. 또 원래 펩티드의 특성이 보존 유지되는 한, 펩티드에 당쇄 부가, 측쇄 산화 및 인산화 등의 수식을 해도 된다.
본 발명의 의약 조성물은 물 등의 극성 용매에 잘 녹지 않는 펩티드라 해도 유효 성분으로서 함유할 수 있다. 예를 들면, 주사용으로 조제된 멸균수(예를 들면, 일본약국방에 규정되는 주사용수)를 용매로서 사용할 경우 25℃, 1기압에서의 물에 대한 용해도가 1mg/mL미만(예를 들면, 0.9mg/mL미만, 0.8mg/mL미만, 0.7mg/mL미만, 0.6mg/mL미만 또는 0.5mg/mL미만)인 펩티드는 유효량을 용해하는 것이 곤란하다. 그러나 본 발명의 의약 조성물은 물에 대한 용해도가 낮은 펩티드라 해도 수용액 상태로 유효량을 함유할 수 있다. 따라서 본 발명의 의약 조성물에서는 펩티드의 물에 대한 용해도는 특별히 한정되지 않는다.
또 본 발명의 의약 조성물은 물에 대한 용해도가 다른 복수 종류의 펩티드를 함유할 수도 있다. 예를 들면 면역 응답을 유도하기 위한 의약 조성물인 경우, 1종류의 펩티드를 포함한 경우보다 복수 종류의 펩티드를 포함한 경우가 바람직한 효과를 얻을 수 있는 경우가 있다. 예를 들면, 종양에 대한 면역 응답을 유도할 경우에는 종양 세포가 가진 다양성 때문에 복수 종류의 항원 펩티드를 이용하는 것이 바람직한 경우가 많다. 종양은 불균일한 세포 집단이므로 어느 종양 세포에서는 발현되는 항원이라 해도 다른 종양 세포에서는 발현되지 않는 경우도 있다. 복수 종류의 항원 펩티드를 이용하면 종양 세포가 어느 한 항원을 발현하고 있을 가능성이 높아지기 때문에 종양에 대한 면역 유도 효과가 높아지는 것을 기대할 수 있다. 주사용수를 용매로서 이용한 경우에는 복수 종류의 항원 펩티드를 함유시키려고 하면 펩티드의 총량이 많아지기 때문에 모든 펩티드를 용해시키는 것은 어려운 경우가 많다. 그러나 본 발명의 의약 조성물은 물에 대한 용해도가 다른 복수 종류의 펩티드라 해도 수용액 상태에서 각 펩티드의 유효량을 함유할 수 있다. 예를 들면, 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 복수 종류 포함한 의약 조성물은 종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위한 본 발명의 의약 조성물의 바람직한 형태이다.
바람직한 실시형태에서는 특정 종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위한 의약 조성물은 해당 종양에서 고발현되는 것으로 알려져 있는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 복수 종류 포함한다. 예를 들면, 위암에 대한 면역 응답을 유도하는 의약 조성물은 위암에서 고발현되는 것으로 알려져 있는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 복수 종류 포함할 수 있다. 다른 암종에 대해서도 동일하다. 여기서 「고발현되는」이란 대응하는 정상 장기의 세포에 비교해 해당 종양 세포에서의 발현량이 많은 것을 의미한다. 예를 들면, 정상 장기의 세포에 비교해 발현량이 1.5배 이상 증가된 경우 해당 유전자는 해당 종양 세포에서 고발현되는 것으로 간주된다. 종양 세포에서의 발현량은 정상 장기의 세포에 비해 2배 이상인 것이 바람직하고, 3배 이상인 것이 더욱 바람직하다.
예를 들면, 위암에서 고발현되는 것으로 알려져 있는 종양 특이 항원으로서는 이들에 한정되지는 않지만 CDH3, URLC10, CXDRL1, GCUD1, VEGR1, VEGFR2, MPHOSPH1, DEPDC1, KIF20A 및 FOXM1 등을 들 수 있다. 이들 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드에서 선택되는 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 본 발명의 의약 조성물은 위암에 대한 면역 응답을 유도하기에 적합하다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물이 위암에 대한 면역 응답을 유도하는 것인 경우 본 발명의 의약 조성물에 포함되는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드의 바람직한 예로서는 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드 중 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 들 수 있다. 또 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드는 세포 장해성 T세포 유도능을 갖는 한, 그것의 개변 펩티드여도 되고, 개변 펩티드로서는 예를 들면 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5에 아미노산 서열에서 1∼여러개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어진 펩티드를 들 수 있다. 여기서 「1∼여러개」의 범위는 1∼5개, 바람직하게는 1∼3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개를 말한다. 아미노산의 결실이란 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5에 나타나는 아미노산 서열 중에서 임의의 아미노산을 선택하여 결실시키는 것을 말한다. 또 아미노산의 부가란 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5에 나타나는 아미노산 서열의 N말단 또는 C말단측에 1∼여러개의 아미노를 부가시키는 것을 말한다. 아미노산의 치환으로서는, 예를 들면 상기 보존적 아미노산 치환을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 포함되는 펩티드는 약학적으로 허용되는 염의 형태여도 된다. 약학적으로 허용되는 염의 예로서는, 알칼리 금속(리튬, 칼륨, 나트륨 등)과의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)과의 염, 유기염기(메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등)와의 염, 유기산(포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 주석산, 구연산, 사과산, 옥살산, 안식향산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등)과의 염, 및 무기산(염산, 인산, 아세트산, 황산, 브롬화수소산 등)의 염을 들 수 있다. 바람직한 예로서는 예를 들면 아세트산과의 염 및 염산과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 유효량의 펩티드를 포함한다. 「유효량」이란 의약 조성물이 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 펩티드의 양을 말한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 펩티드의 종류에 따라 적절한 유효량을 선택할 수 있다. 예를 들면 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 의약 조성물이 투여된 대상의 체내에서 투여되지 않은 대상 또는 투여 전에 비교해 해당 T세포 에피토프펩티드의 제시 세포에 특이적으로 반응하는 T세포를 의미 있게 증가시키는 양을 유효량으로서 결정할 수 있다. 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 펩티드의 유효량은 0.1mg∼100mg, 바람직하게는 0.25mg∼50mg, 보다 바람직하게는 0.5mg∼20mg, 더욱 바람직하게는 0.5mg∼10mg, 가장 바람직하게는 1mg∼5mg 사이의 임의의 양이다. 본 발명의 의약 조성물이 주사제로서 조제되는 경우에는, 본 발명의 의약 조성물에서의 펩티드의 농도는 0.1mg/mL∼100mg/mL, 바람직하게는 0.25mg/mL∼50mg/mL, 보다 바람직하게는 0.5mg/mL∼20mg/mL, 더욱 바람직하게는 0.5mg/mL∼10mg/mL, 가장 바람직하게는 1mg/mL∼5mg/mL 사이의 임의의 농도이다.
혹은 펩티드의 유효량은 몰량으로서 선택되어도 좋다. 예를 들면, 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 펩티드의 유효량은 0.1㎛oL∼100㎛oL, 바람직하게는 0.25㎛oL∼50㎛oL, 보다 바람직하게는 0.5㎛oL∼20㎛oL, 더욱 바람직하게는 1㎛oL∼10㎛oL, 가장 바람직하게는 1㎛oL∼5㎛oL 사이의 임의의 양이다. 본 발명의 의약 조성물이 주사제로서 조제되는 경우에는 본 발명의 의약 조성물에서의 펩티드의 농도는 0.1㎛oL/mL∼100㎛oL/mL, 바람직하게는 0.25㎛oL/mL∼50㎛oL/mL, 보다 바람직하게는 0.5㎛oL/mL∼20㎛oL/mL, 더욱 바람직하게는 0.5㎛oL/mL∼10㎛oL/mL, 가장 바람직하게는 1㎛oL/mL∼5㎛oL/mL 사이의 임의의 농도이다.
본 발명의 의약 조성물이 복수 종류의 펩티드를 포함한 경우에는 본 발명의 의약 조성물은 각 펩티드를 각각 유효량 포함한다. 이 경우에도 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 펩티드의 종류에 따라 적절한 유효량을 선택할 수 있다. 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우에는 각 펩티드의 유효량 및 본 의약 조성물에서의 농도는 상기와 같다.
본 발명의 의약 조성물은 펩티드에 더하여 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한다. 본 발명의 의약 조성물은 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함함으로써 물에 대한 용해도가 낮은 펩티드라 해도 수용액 상태에서 유효량을 함유하는 것이 가능하게 된다. 또 복수 종류의 펩티드라 해도 각 펩티드의 유효량을 함유하는 것이 가능하게 된다.
「염기성 아미노산」이란 염기성을 나타내는 아미노산을 말한다. 구체적으로는 리신, 아르기닌, 오르니틴 및 히스티딘 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 이들 염기성 아미노산을 1종 또는 2종 이상 포함할 수 있다. 염기성 아미노산은 L형, D형 어느 것이어도 되고 라세미체여도 된다. 또 염기성 아미노산은 염의 형태여도 된다. 본 발명의 의약 조성물에 사용되는 염기성 아미노산의 바람직한 예로서는 리신 및 아르기닌을 들 수 있다. 바람직한 실시형태에서는 염기성 아미노산은 아르기닌이다. 보다 바람직한 실시형태에서는, 염기성 아미노산은 L-아르기닌이다. 본 발명의 의약 조성물에서의 염기성 아미노산의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 주사제인 경우에는 2mg/mL이상, 바람직하게는 5mg/mL이상, 보다 바람직하게는 7.5mg/mL이상, 더욱 바람직하게는 10mg/mL이상, 가장 바람직하게는 15mg/mL이상이다. 함유량의 상한은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 염기성 아미노산의 종류 및 투여 경로에 따라, 예를 들면 「의약품 첨가물 사전 2007」(의약품 첨가제 협회 편집, 약사일보사)에 기재된 최대 사용량을 참조할 수 있다. 예를 들면 피하 주사제의 경우 L-아르기닌의 1일 최대 사용량은 20mg이다. 따라서 본 발명의 의약 조성물이 피하 주사제이며, 염기성 아미노산으로서 L-아르기닌을 포함한 경우에는 본 발명의 의약 조성물에서의 L-아르기닌의 농도로서 20mg/mL까지의 농도를 선택할 수 있다(본 발명의 의약 조성물을 1mL 투여할 경우).
본 발명의 의약 조성물은 염기성 아미노산 대신에, 또는 염기성 아미노산과 조합하여 염기를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 「염기」란 아레니우스의 정의에 의하면, 물에 녹았을 때에 수산화물 이온을 발생시키는 물질이다. 또 브뢴스테드-로우리의 정의에 의하면 염기란 플로톤을 수용하는 물질이며, 루이스의 정의에 의하면 염기란 한쌍의 전자를 공여하여 이중 결합을 형성할 수 있는 물질이다. 구체적으로는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타몰 및 메글루민 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 사용되는 염기의 바람직한 예로서는 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨을 들 수 있다. 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨은 수화물의 형태여도 된다. 바람직한 실시형태에서는 염기는 탄산나트륨 또는 그 수화물(예를 들면, Na2CO3·10H2O)이다. 본 발명의 의약 조성물에서의 염기의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 주사제인 경우에는 0.5mg/mL이상, 바람직하게는 1mg/mL이상, 보다 바람직하게는 2mg/mL이상, 한층 더 바람직하게는 3mg/mL이상, 가장 바람직하게는 5mg/mL이상이다. 함유량의 상한은 특별히 한정되지 않지만 사용하는 염기의 종류 및 투여 경로에 따라, 예를 들면 「의약품 첨가물 사전 2007」(의약품 첨가제 협회 편집, 약사일보사)에 기재된 최대 사용량을 참조할 수 있다. 예를 들면 피하 주사제의 경우 탄산나트륨10수화물(탄산나트륨10수화물：Na2CO3·10H2O)의 1일 최대 사용량은 20.8mg(탄산나트륨(Na2CO3)으로 환산하면 7.7mg)이다. 따라서 본 발명의 의약 조성물이 피하 주사제이며, 염기로서 탄산나트륨을 포함한 경우에는 본 발명의 의약 조성물에서의 탄산나트륨10수화물의 농도로서 20.8mg, 탄산나트륨의 농도로서 7.7mg/mL까지의 농도를 선택할 수 있다(본 발명의 의약 조성물을 1mL 투여할 경우).
바람직한 실시형태에서는 본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및 염기를 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서는 본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 아르기닌 및 탄산나트륨을 포함한다. 더욱 바람직한 실시형태는 본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 아르기닌 및 탄산나트륨을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 필요에 따라 의약품 첨가물 사전 2007(약사일보사)에 기재된 첨가제를 배합할 수 있다. 첨가제로서는 예를 들면 현탁화제(염화벤잘코늄, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 모노스테아린산글리세린, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등), 분산제(구연산나트륨, 경질산화알루미늄, 폴리소르베이트, 마크로골, 덱스트린, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 유화제(리세린, 프로필렌글리콜, 세타놀, 레시틴, 라놀린, 라우릴황산나트륨 등), 계면활성제(세타놀, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 라우로마크로골 등), 등장화제(포도당, D-솔비톨, D-만니톨, 글리세린, 염화나트륨 등), pH조정제(인산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염 등의 완충제, 염산, 인산 등의 무기산 및 그 염, 아세트산, 구연산, 젖산 등의 유기산 및 그 염, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 수산화물 등), 무통화제(크레아티닌, 벤질알코올 등), 안정화제(타우린, 아미노산, 파라옥시안식향산에스테르류, 벤질알코올, 결정 셀룰로오스, 마크로골 등)를 들 수 있다. 이들 첨가제는 단독으로 또는 적절히 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 염기성 아미노산 및/또 염기를 용해시킨 약학적으로 허용되는 수성 용매에 펩티드를 용해한 후, 해당 기술분야에서 공지의 방법에 따라 제제화할 수 있다. 제제화시에는 상기와 같은 첨가제를 첨가해도 된다. 본 발명의 의약 조성물은 투여 경로에 따라, 예를 들면 캅셀제, 정제, 과립제, 산제(가루약), 시럽제, 유제(乳劑), 좌제, 주사제 등의 형태일 수 있다.
바람직한 실시형태에서는 본 발명의 의약 조성물은 주사제로서 제공된다. 주사제는 약학적으로 허용되는 수성 용매를 이용하여 조제할 수 있다. 예를 들면, 용매로서 물, 생리식염수 및 인산 완충액 등을 이용할 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 실시형태에서는 주사용으로 조제된 멸균수(주사용수)를 용매로서 이용할 수 있다. 주사제는 상술한 완충제, 등장화제, 안정제, 보존제, 무통화제 및 pH조정제 등을 적절히 포함할 수 있다. 주사제의 pH는 필요에 따라 pH조정제에 의해 조정할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물이 주사제인 경우 pH는 6.0∼11.0의 범위인 것이 바람직하고, 7.0∼10.0의 범위인 것이 보다 바람직하다. 또 pH조정제는 특별히 한정되지 않지만, 수산화나트륨 및 염산이 바람직하게 이용된다. 주사제로서 조제된 본 발명의 의약 조성물은 피하 주사, 피내 주사, 정맥내 주사, 또는 근육내 주사등에 의해 대상에 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 동결 건조 제제로서 제공되어도 된다. 동결 건조 제제는 상기 주사제와 같이 조제된 조성물을 바이알 등에 충전하여 동결 건조시킴으로써 조제할 수 있다. 동결 건조시에는 양호한 동결 건조 케이크의 생성이나 펩티드의 안정화를 목적으로 하여 첨가제로서 단당류(글루코오스, 에리트로오스, 자일로오스, 리불로오스, 세도헵툴로오스, 리보오스, 만노오스 등), 이당류(맥아당, 셀로비오스, 겐티오비오스, 멜리비오스, 젖당, 튜라노오스, 소포로오스, 트레할로스, 이소트레할로오스, 자당, 이소사카로오스 등), 당알코올(소르비톨, 리비톨, 만니톨 등), 및 폴리비닐피롤리돈당을 첨가해도 된다. 그러나 본 발명의 의약 조성물에서는 상기와 같은 첨가제를 첨가하지 않는 경우라 해도 양호한 동결 건조 케이크를 생성하고 또한 펩티드의 안정성도 유지되기 때문에 통상적으로는 상기와 같은 첨가제를 첨가할 필요는 없다.
동결 건조 제제는 적절한 재구성액을 이용하여 재구성함으로써 경구 또는 비경구적으로 이용할 수 있다. 바람직한 실시형태에서는 동결 건조 제제는 재구성 후 주사제로서 이용된다. 재구성 후에 주사제로서 이용할 경우에는 재구성액으로서 주사용으로 조제된 멸균수(주사용수), 생리식염수 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 인간을 포함한 포유류(예를 들면 마우스, 래트, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 양, 염소, 돼지, 소, 말, 원숭이, 비비 및 침팬지 등)에 대해 사용할 수 있다. 바람직하게는 인간에 대해 사용된다.
본 발명의 의약 조성물은 유효 성분으로서 함유되는 펩티드의 종류에 따라 적용하는 질환을 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우에는 해당 T세포 에피토프펩티드가 유래하는 항원에 대한 면역 응답을 유도하는 것을 목적으로 하여 대상에 투여할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 의약 조성물이 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 경우에는 본 발명의 의약 조성물은 투여 대상의 체내에서 종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위해서 사용할 수 있다. 이 경우 본 발명의 의약 조성물은 암을 치료 또는 예방하는 것을 목적으로 하여 대상에 투여할 수 있다.
따라서 다른 실시형태에서는 본 발명은 1종 또는 2종 이상의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한, 종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위한 의약 조성물을 제공한다. 또 다른 형태에서는 본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한, 종양에 대한 면역 응답 유도제이다. 또 다른 실시형태에서는 본 발명은 1종 또는 2종 이상의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한, 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제공한다.
또 본 발명의 의약 조성물이 1종 또는 2종 이상의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 경우 본 발명의 의약 조성물은 암백신으로서 제공되어도 된다. 따라서 다른 실시형태에서 본 발명의 의약 조성물은 1종 또는 2종 이상의 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 암백신이다.
상기의 경우에서 본 발명의 의약 조성물이 적용되는 종양 또는 암은 특별히 한정되지 않으며, 해당 의약 조성물에 포함되는 T세포 에피토프펩티드의 종류에 따라 적절히 선택된다. 본 발명의 의약 조성물이 적용 가능한 종양 또는 암의 예로서는, 예를 들면 방광암, 유방암, 자궁경부암, 자궁체암, 담관암, 대장암, 식도암, 위암, 간암, 폐암, 골육종, 활막육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 연부(軟部) 조직 종양, 정소 종양, 중피종, 두경부암, 피부암, 임파종, 만성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명의 의약 조성물이 T세포 에피토프펩티드를 유효 성분으로서 포함한 경우 본 발명의 의약 조성물은 상술한 성분에 더하여 면역 응답을 증강시키기 위한 아쥬반트를 포함해도 된다. 본 명세서에서 이용하는 「아쥬반트」라는 용어는 면역원성을 가진 단백질과 함께(또는 연속하여) 투여한 경우에 해당 단백질에 대한 면역 응답을 증강하는 물질을 가리킨다. 사용 가능한 아쥬반트의 예로서는, 예를 들면 불완전 프로인트 아쥬반트, 완전 프로인트 아쥬반트, GM-CSF 기타 면역 자극성 사이토카인, 사포닌, 사포닌 유도체, 리포다당, 리포펩티드, 락토페린, CpG올리고뉴클레오티드, 박테리아DNA, 이미다조퀴놀린 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지는 않는다. 또 문헌(예를 들면 Clin.Microbiol.Rev., 7:277-289, 1994)에 기재된 것 등도 사용할 수 있다. 이들 아쥬반트는 단독으로 사용해도 되고 2종 이상의 아쥬반트를 조합하여 사용해도 된다.
아쥬반트가 친수성인 경우에는 해당 아쥬반트는 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 펩티드를 용해시키기 전 또는 용해시킨 후에 본 발명의 의약 조성물에 첨가할 수 있다. 한편 아쥬반트가 유성 아쥬반트인 경우에는 해당 아쥬반트는 펩티드를 용해시킨 후에 본 발명의 의약 조성물에 첨가하는 것이 바람직하다. 이 경우 아쥬반트 첨가 후에 교반함으로써 에멀젼 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를 들면 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 펩티드를 용해시켜 여과 멸균을 행한 후 유성 아쥬반트와 혼합하여 교반함으로써 본 발명의 의약 조성물을 유화 제제로서 조제할 수 있다. 혹은 본 발명의 의약 조성물이 동결 건조 제제인 경우에는 해당 동결 건조 제제를 재구성한 후 유성 아쥬반트와 혼합하여 교반함으로써 에멀젼 형태로 할 수 있다. 유성 아쥬반트와의 유화 제제 또는 에멀젼은 피하 주사, 피내 주사, 정맥내 주사 또는 근육내 주사등에 의해 대상에 투여할 수 있다. 바람직한 실시형태에서는 유화 제제 또는 에멀젼은 피하 주사에 의해 대상에 투여된다. 또 본 발명의 의약 조성물에 사용 가능한 유성 아쥬반트의 전형적인 예로서는 불완전 프로인트 아쥬반트를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
2. 본 발명의 의약 조성물의 제조방법
또 본 발명은 본 발명의 의약 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 용매에 염기성 아미노산 및/또는 염기를 용해하여 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액을 작성한 후 해당 수용액에 펩티드를 용해시키고 해당 기술분야에서 공지의 방법에 따라 제제화함으로써 제조할 수 있다. 따라서 본 발명의 의약 조성물의 제조방법은 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 용해하는 공정을 포함한다.
예를 들면 주사용으로 조제된 멸균수(예를 들면, 일본약국방에 규정되는 주사용수) 등의 약학적으로 허용되는 수성 용매에 염기성 아미노산(예를 들면 L-아르기닌) 및 염기(예를 들면 탄산나트륨 또는 그 수화물)를 용해하여 수용액을 작성한다. 이 때 수용액 중에서의 염기성 아미노산 및 염기의 농도는 염기성 아미노산 및 염기의 종류, 펩티드의 물에 대한 용해도 및 최종적인 제형 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
예를 들면 염기성 아미노산으로서 L-아르기닌을 사용할 경우에는 0mg/mL∼100mg/mL의 농도를 선택할 수 있다. 농도의 하한은 바람직하게는 2mg/mL, 5mg/mL, 7.5mg/mL, 10mg/mL 또는 15mg/mL로 할 수 있다. 또 농도의 상한은 예를 들면 「의약품 첨가물 사전 2007」(의약품 첨가제 협회 편집, 약사일보사)에 기재된 최대 사용량을 참조하여 상정되는 최종적인 투여량에 따라 해당 수용액 중에서의 농도를 선택해도 된다. 예를 들면 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물인 경우 통상 같은 양의 유성 아쥬반트와 혼합·교반하여 에멀젼으로 한 후 1mL의 에멀젼이 피하 주사에 의해 대상에 투여된다. 또 염기성 아미노산으로서 L-아르기닌을 사용한 경우, 「의약품 첨가물 사전 2007」에 의하면 피하 주사에 의한 1일 최대 사용량은 20mg이다. 따라서 염기성 아미노산으로서 L-아르기닌을 사용한 경우에는 상기 수용액 중에서의 L-아르기닌의 농도로서 40mg/mL, 또는 그 미만의 농도를 선택할 수 있다.
또 예를 들면 염기로서 탄산나트륨 또는 그 수화물을 사용할 경우에는 탄산나트륨으로 환산한 농도로서 0mg/mL∼20mg/mL의 농도를 선택할 수 있다. 농도의 하한은 바람직하게는 0.5mg/mL, 1mg/mL, 2mg/mL, 3mg/mL 또는 5mg/mL로 할 수 있다. 또 농도의 상한은 예를 들면 「의약품 첨가물 사전 2007」(의약품 첨가제 협회 편집, 약사일보사)에 기재된 최대 사용량을 참조하여 상정되는 최종적인 투여량에 따라 상기 수용액 중에서의 농도를 선택해도 된다. 예를 들면 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물인 경우 통상 같은 양의 유성 아쥬반트와 혼합·교반하여 에멀젼으로 한 후 1mL의 에멀젼이 피하 주사에 의해 대상에 투여된다. 또 염기로서 탄산나트륨10수화물(탄산나트륨10수화물：Na2CO3·10H2O)을 사용한 경우 「의약품 첨가물 사전 2007」에 의하면 피하 주사에 의한 1일 최대 사용량은 20.8mg(탄산나트륨(Na2CO3)으로 환산하면 7.7mg)이다. 따라서 염기로서 탄산나트륨10수화물을 사용한 경우에는 상기 수용액 중에서의 탄산나트륨10수화물의 농도로서 41.6mg/mL(탄산나트륨 환산으로는 15.4mg/mL), 또는 그 미만의 농도를 선택할 수 있다.
염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액을 작성한 후 해당 수용액에 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 용해시킨다. 2종 이상의 펩티드를 용해시킬 경우에는 모든 종류 또는 일부 펩티드를 동시에 용해시킬 수도 있지만, 1종류마다 용해시켜 가는 것이 바람직하다. 펩티드를 용해시키는 순서에 대해서는 통상적으로 고려할 필요는 없다. 펩티드를 용해시킬 때에는 필요에 따라 pH조정제에 의해 pH를 조정해도 된다. 바람직한 pH의 범위로서는 pH8.0∼11.0의 범위를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 아울러 펩티드 용해 후 수용액의 pH는 통상 상기 범위 내이므로 통상적으로는 pH를 조정할 필요는 없다.
상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 최종적인 투여량이 유효량이 되도록 제형에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 각 펩티드의 유효량은 통상 0.1mg∼100mg이다. 또 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물인 경우 같은 양의 유성 아쥬반트와 혼합·교반하여 에멀젼으로 한 후 1mL의 에멀젼이 피하 주사에 의해 대상에 투여되는 경우가 많다. 따라서 상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 0.2mg/mL∼200mg/mL의 범위에서 선택할 수 있다. 전형적으로는 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 1mg/mL∼20mg/mL의 범위에서 선택할 수 있다.
혹은 각 펩티드의 유효량은 몰량으로서 산출되어도 된다. 예를 들면 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 각 펩티드의 유효량은 통상 0.1㎛oL∼100㎛oL이다. 또 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물인 경우 같은 양의 유성 아쥬반트와 혼합·교반하여 에멀젼으로 한 후 1mL의 에멀젼이 피하 주사에 의해 대상에 투여되는 경우가 많다. 따라서 상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 0.2㎛oL/mL∼200㎛oL/mL의 범위에서 선택할 수 있다. 전형적으로는 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우 상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 1㎛oL/mL∼20㎛oL/mL의 범위에서 선택할 수 있다.
2종 이상의 펩티드를 용해시킬 경우에는 상기 수용액 중에서의 각 펩티드의 농도는 동일해도 되고 상이해도 된다. 각 펩티드의 농도를 동일하게 할 경우 각 펩티드의 농도는 중량 농도에서 동일하게 해도 좋고 몰 농도에서 동일하게 해도 된다. 본 발명의 의약 조성물에서 각 펩티드가 유효량 포함되어 있으면 되므로 각 펩티드의 배합비는 특별히 한정되지 않는다.
상기 수용액에 펩티드를 용해한 후에는 해당 기술분야에서 공지의 방법에 따라 제제화할 수 있다. 또 펩티드의 용해 전 또는 용해 후에 필요에 따라 상기와 같은 첨가제 및/또는 아쥬반트를 첨가해도 된다.
주사제의 경우에는 예를 들면 상기와 같이 조제한 펩티드 용해액을 여과 멸균하고 앰플, 바이알, 플라스틱 용기 기타 적절한 용기에 충전·밀봉함으로써 조제할 수 있다. 여과 멸균에는 예를 들면 0.22㎛구멍 지름의 무균 여과용 필터 등을 사용할 수 있다.
또 동결 건조 제제의 경우에는 예를 들면 상기와 같이 조제한 펩티드 용해액을 여과 멸균하고 앰플, 바이알, 플라스틱 용기 기타 적절한 용기에 충전한 후 동결 건조를 행함으로써 조제할 수 있다. 동결 건조 종료 후에는 복압(復壓)하여 용기를 밀봉한다. 동결 건조의 조건은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 적절히 선택 가능하다.
펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 경우에는 유성 아쥬반트와의 에멀젼 제제로 할 수도 있다. 예를 들면 상기와 같이 조제한 펩티드 용해액을 여과 멸균하고 무균 조건하에서 여과 멸균한 유성 아쥬반트와 혼합·교반함으로써 에멀젼 제제를 조제할 수 있다. 펩티드 용해액과 유성 아쥬반트의 혼합비는 통상 1：1인데 이에 한정되지는 않는다. 에멀젼의 조제는 제약 공장 등에서 행할 경우에는 증기 멸균 등에 의해 멸균한 유화기를 이용하여 행할 수 있다. 또 에멀젼의 조제는 본 발명의 의약 조성물의 투여 대상이 되는 환자가 존재하는 병원 등의 시설에서 행해도 된다. 병원 등의 시설에서는 투여하기 직전∼24시간 전에 시린지 등을 이용하여 상기와 같이 조제된 주사제 및 유성 아쥬반트를 혼합·교반함으로써 에멀젼을 조제할 수 있다. 혹은 상기와 같이 조제된 동결 건조 제제를 재구성한 후 주사제와 마찬가지로 시린지 등을 이용하여 에멀젼을 조제할 수 있다.
3. 본 발명의 키트
본 발명은 또한 (a) 본 발명의 의약 조성물의 동결 건조 제제, 및 (b) 해당 본 발명의 의약 조성물의 동결 건조 제제의 재구성액을 포함한 키트를 제공한다.
본 발명의 키트에 동결 건조 제제로서 포함되는 본 발명의 의약 조성물은 상기 어느 의약 조성물이어도 된다. 바람직하게는 본 발명의 키트에 포함되는 의약 조성물은 펩티드로서 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물이며, 보다 바람직하게는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물이다. 동결 건조 제제에 포함되는 T세포 에피토프펩티드는 1종류여도 되고 복수 종류여도 된다.
본 발명의 키트에 포함되는 재구성액은 특별히 한정되지 않지만, 주사용으로 조제된 멸균수(주사용수), 생리식염수 등을 사용할 수 있다. 또 재구성액 중에 동결 건조 제제에 포함되는 펩티드와는 다른 종류의 펩티드를 용해시켜도 된다.
본 발명의 키트의 바람직한 실시형태는 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 1종 또는 2종 이상을 포함한 동결 건조 제제와 재구성액으로 구성되는 키트이다. 또 본 발명의 키트의 다른 바람직한 실시형태는 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 1종 또는 2종 이상을 포함한 동결 건조 제제와, 서열번호 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드를 포함한 재구성액으로 구성되는 키트이다. 그러한 키트의 예로서 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 모든 종류를 포함한 동결 건조 제제와, 서열번호 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드를 포함한 재구성액으로 구성되는 키트를 들 수 있다.
본 발명의 키트는 상기 (a) 및 (b)에 더하여 (c) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트를 포함할 수 있다. 아쥬반트는 특별히 한정되지 않지만, 불완전 프로인트 아쥬반트, 완전 프로인트 아쥬반트 등의 유성 아쥬반트 등을 이용할 수 있다.
상기 본 발명의 키트에서는 대상에 투여하기 전에 동결 건조 제제가 재구성액에 의해 재구성된다. 재구성 후의 재구성 조성물에서의 각 펩티드의 최종 농도는 0.2mg/mL이상인 것이 바람직하다. 바람직한 실시형태에서는 각 펩티드의 최종 농도가 1mg/mL∼20mg/mL가 되도록 재구성을 행한다. 혹은 동결 건조 제제에서의 각 펩티드량이 같은 몰이 되도록 첨가되어 있는 경우에는 각 펩티드의 최종 농도가 1㎛oL/mL∼20㎛oL/mL가 되도록 재구성을 행해도 된다.
재구성 조성물은 예를 들면 주사제로서 대상에 투여할 수 있다. 본 발명의 키트가 아쥬반트를 포함한 경우에는 시린지 등을 이용하여 아쥬반트와 혼합·교반한 후 대상에 투여해도 된다. 아쥬반트가 유성 아쥬반트인 경우에는 시린지 등을 이용하여 혼합·교반함으로써 에멀젼으로 할 수 있다. 에멀젼으로 할 경우 재구성 조성물과 혼합하는 아쥬반트의 양은 재구성 조성물과 같은 양으로 하는 것이 바람직하지만 이에 한정되지는 않는다. 조제한 에멀젼은 주사제로서 대상에 투여할 수 있다. T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물의 경우에는 예를 들면 에멀젼 1mL를 피하 주사 등에 의해 대상에 투여할 수 있다.
본 발명은 또 (a) 본 발명의 의약 조성물 및 (b) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트를 포함한 키트를 제공한다. 이 경우 키트에 포함되는 본 발명의 의약 조성물은 수성의 의약 조성물인 것이 바람직하다. 바람직하게는 의약 조성물은 펩티드로서 1종 또는 2종 이상의 T세포 에피토프펩티드를 포함하고 보다 바람직하게는 종양 특이 항원 유래의 T세포 에피토프펩티드를 포함한다. 아쥬반트는 특별히 한정되지 않지만 불완전 프로인트 아쥬반트, 완전 프로인트 아쥬반트 등의 유성 아쥬반트를 바람직하게 이용할 수 있다. 의약 조성물과 아쥬반트는 시린지 등을 이용하여 혼합·교반하여 에멀젼으로 할 수 있다. 조제한 에멀젼은 주사제로서 대상에 투여할 수 있다. T세포 에피토프펩티드를 포함한 의약 조성물의 경우에는 예를 들면 에멀젼 1mL를 피하 주사 등에 의해 대상에 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 혹은 그 동결 건조 제제, 재구성액 및/또는 아쥬반트는 바람직하게는 적절한 용기에 봉입된 형태로 본 발명의 키트에 포함된다. 적절한 용기의 예로서는 예를 들면 보틀, 바이알, 시린지 및 시험관 등을 들 수 있다. 용기는 2실식 용기여도 된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같이 다양한 재료로 형성될 수 있다. 바람직하게는 용기의 표면에는 라벨이 첨부된다. 라벨은 적용 가능한 질환 및 투여를 위한 설명 등을 표시할 수 있다. 예를 들면 라벨은 동결 건조 제제의 재구성 방법, 에멀젼의 조제 방법, 에멀젼의 투여 방법 등을 표시할 수 있다.
본 발명의 키트는 상기 이외의 다른 컴퍼넌트를 포함해도 된다. 예를 들면 완충제, 희석제, 부형제, 필터, 바늘, 시린지 및 사용 방법에 관한 첨부 문서 등의 상업상 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 컴퍼넌트를 포함할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 설명하는데 본 발명은 이들 예에 한정되지는 않는다.
<실시예>
주사제용 펩티드：
주사제용 펩티드로서 표 1에 기재된 펩티드를 합성했다. 표 1에 나타낸 것처럼 이러한 펩티드의 예측pI는 5.2∼10.4의 범위이며, 각각 용해 특성이 다를 것으로 예상되었다. 이러한 펩티드는 세포 장해성 T세포 유도능이 확인되어 있는 종양 특이 항원 유래 펩티드이다.
주사용수：주사용수는 일본약국방에 규정되는 제조용수를 사용했다.
펩티드 명칭 아미노산 서열 서열번호 예측pI(평균pKa)
펩티드-1 SYGVLLWEI 1 6.75(6.48)
펩티드-2 EYYELFVNI 2 7.90(6.80)
펩티드-3 KVYLRVRPLL 3 10.4(9.72)
펩티드-4 IYTWIEDHF 4 5.20(6.05)
펩티드-5 RYCNLEGPPI 5 9.60(8.08)
펩티드-6 RFVPDGNRI 6 9.09(8.02)
펩티드-7 SYRNEIAYL 7 9.45(8.10)
펩티드-8 EYCPGGNLP 8 9.67(7.38)
펩티드-9 VYGIRLEHF 9 7.60(7.53)
펩티드-10 DYLNEWGSRF 10 6.95(7.13)
(비교예 1) 주사용수를 이용한 펩티드 단미(單味) 주사제의 조제
표 1에 기재된 펩티드의 단미 제제를 조제하기 위해 주사용수 1mL에, 표 1에 기재된 펩티드를 각각 투입했다. 실온에서 교반함으로써 투입한 펩티드의 전량을 용해시켜 무색 투명의 펩티드 단일 용액을 조제했다. 그 후 얻어진 펩티드 용액을 여과 멸균(0.22㎛필터)하여 주사제를 얻었다.
펩티드의 투입량은 2∼20mg의 범위에서 변화시키고 각 농도 단계에서 주사제를 조제했다. 펩티드-3, 5, 6, 8, 9에 대해서는 시험한 여하한 투입량에서도 주사제를 얻을 수 있었다. 한편 펩티드-1, 2, 4, 7, 10에 대해서는 시험한 여하한 투입량에서도 주사제를 얻을 수 없었다. 이들 펩티드에 대해 주사제의 조제 가능한 농도를 확인했는데, 펩티드-7은 0.5mg/mL의 농도에서 주사제를 얻을 수 있었지만, 다른 펩티드는 0.08mg/mL의 농도에서도 주사제를 얻을 수 없었다.
(실시예 1) 탄산나트륨 용액을 이용한 펩티드 단미 주사제의 조제
탄산나트륨10수화물(Na2CO3·10H20) 41mg을 주사용수 1mL에 용해하여 탄산나트륨 함유 주사용수를 얻었다. 비교예 1에서 주사용수에 용해하지 않은 펩티드에 대해 각 펩티드의 단미 제제를 조제하기 위해 탄산나트륨 함유 주사용수 1mL에 펩티드-1, 2, 4, 7, 10을 각각 투입했다. 실온에서 교반함으로써 투입한 펩티드의 전량을 용해시켜 무색 투명의 펩티드 용액을 조제했다. 그 후 얻어진 펩티드 용액을 여과 멸균(0.22㎛필터)하여 주사제를 얻었다.
펩티드 투입량은 5∼20mg의 범위에서 변화시켜 각 농도 단계에서 주사제를 조제했다. 펩티드-2, 4, 7, 10은 시험한 여하한 투입량에서도 주사제를 얻을 수 있었다. 펩티드-1에 대해서는 9mg의 투입량까지 주사제를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다. 아울러 얻어진 주사제의 pH는 어느 것이든 주사제로서 적합한 pH의 범위 내였다(표 2).
(실시예 2) 아르기닌 용액을 이용한 펩티드 단미 주사제의 조제
L-아르기닌 40mg을 주사용수 1mL에 용해하여 아르기닌 함유 주사용수를 얻었다. 비교예 1에서 주사용수에 용해하지 않은 펩티드에 대해 각 펩티드의 단미 제제를 조제하기 위해 아르기닌 함유 주사용수 1mL에 펩티드-1, 2, 4, 7, 10을 각각 투입했다. 실온에서 교반함으로써 투입한 펩티드의 전량을 용해시켜 무색 투명한 펩티드 단일 용액을 조제했다. 그 후 얻어진 펩티드 용액을 여과 멸균(0.22㎛필터)하여 주사제를 얻었다.
펩티드의 투입량은 5∼20mg의 범위에서 변화시켜 각 농도 단계에서 주사제를 조제했다. 펩티드-2, 4, 7, 10은 시험한 여하한 투입량에서도 주사제를 얻을 수 있었다. 펩티드-1에 대해서는 6mg의 투입량까지 주사제를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다. 얻어진 주사제의 pH는 어느 것이든 주사제로서 적합한 pH의 범위 내였다(표 2).
(실시예 3) 탄산나트륨/아르기닌 용액을 이용한 주사제의 조제
탄산나트륨10수화물 41mg 및 L-아르기닌 40mg을 주사용수 1mL에 용해하여 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수를 얻었다. 표 1에 기재된 펩티드의 단미 제제를 조제하기 위해 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수 1mL에 표 1에 기재된 펩티드를 각각 투입했다. 실온에서 교반함으로써 투입한 펩티드의 전량을 용해시켜 무색 투명의 펩티드 단일 용액을 조제했다. 그 후 얻어진 펩티드 용액을 여과 멸균(0.22㎛필터)하여 주사제를 얻었다.
펩티드의 투입량은 5∼20mg의 범위에서 변화시켜 각 농도 단계에서 주사제를 조제했다. 펩티드-2, 4∼10에 대해서는 시험한 여하한 투입량에서도 주사제를 얻을 수 있었다. 펩티드-1에 대해서는 10mg의 투입량까지 주사제를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다. 또 펩티드-3에 대해서는 15mg의 투입량까지 주사제를 얻을 수 있는 것으로 확인되었다. 얻어진 주사제의 pH는 어느 것이든 주사제로서 적합한 pH의 범위 내였다(표 2).
실시예 1∼3 및 비교예 1의 결과를 표 2에 정리했다. 주사용수를 이용한 경우에는 주사제를 조제할 수 없는 펩티드에 대해서도 탄산나트륨 함유 주사용수, 아르기닌 함유 주사용수 또는 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수를 이용함으로써 주사제를 조제할 수 있었다. 이들 3개의 주사용수 중에서는 시험한 여하한 펩티드에서도 10mg/mL이상의 농도로 주사제를 조제할 수 있는 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수가 주사제용 용매로서 가장 우수하다고 생각된다.
펩티드 명칭 비교예1
(주사용수)		 실시예1
(Na2CO3)		 실시예2
(Arg)		 실시예3
(Na2CO3/Arg)
펩티드-1 × 9mg/mL(9.85) 6mg/mL(10.17) 10mg/mL(10.41)
펩티드-2 × ◎(8.90) ◎(9.03) ◎(9.67)
펩티드-3 ◎ - - 15mg/mL
펩티드-4 × ◎(8.88) ◎(8.95) ◎(9.69)
펩티드-5 ◎ - - ◎(10.20)
펩티드-6 ◎ - - ◎(10.55)
펩티드-7 0.5mg/mL ◎(9.18) ◎(9.68) ◎(9.97)
펩티드-8 ◎ - - ◎(9.80)
펩티드-9 ◎ - - ◎(9.84)
펩티드-10 × ◎(9.35) ◎(9.87) ◎(10.14)
◎: 20mg/mL이상 ×: 0.08mg/mL이하 ( ): pH
(실시예 4) 아르기닌 용액을 이용한 펩티드 배합 주사제의 조제
표 1에 기재된 펩티드의 배합 주사제를 조제하기 위해 실시예 2와 동일한 아르기닌 함유 주사용수 1mL에 표 1에 기재된 10종의 펩티드를 1mg씩 투입했다. 각 펩티드를 투입할 때마다 펩티드를 전량 용해시켜 무색 투명의 용액으로 하고 그 후 다음의 펩티드를 투입했다. 10종의 모든 펩티드를 용해한 후 얻어진 펩티드 용액을 여과 멸균(0.22㎛필터)하여 주사제를 얻었다. 얻어진 주사제의 pH는 9.38로서, 주사제로서 적합한 pH의 범위 내였다.
다음으로 각 펩티드의 투입량을 2mg로 하여 상기와 같은 방법으로 펩티드 배합 주사제의 조제를 시험했다. 펩티드-1 및 펩티드-2를 투입 후 펩티드-3의 투입에 의해 백탁이 생겨 무색 투명의 용액을 얻을 수 없었기 때문에 그 후의 펩티드의 투입을 중지했다.
(실시예 5) 탄산나트륨 용액을 이용한 펩티드 배합 주사제의 조제
표 1에 기재된 펩티드 배합 주사제를 조제하기 위해 실시예 1과 동일한 탄산나트륨 함유 주사용수 1mL에 표 1에 기재된 10종의 펩티드를 2mg씩 투입했다. 각 펩티드의 투입은 실시예 4와 동일한 방법으로 행했다. 10종의 모든 펩티드를 투입한 시점에서 무색 투명의 용액이 얻어졌기 때문에 펩티드-2를 2mg 더 투입하자 백탁이 생겨 무색 투명의 용액을 얻을 수 없었다.
(실시예 6) 탄산나트륨/아르기닌 용액을 이용한 펩티드 배합 주사제의 조제
표 1에 기재된 펩티드 배합 주사제를 조제하기 위해 실시예 3과 동일한 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수 1mL에 표 1에 기재된 10종의 펩티드를 2mg씩 투입했다. 각 펩티드의 투입은 실시예 4와 동일한 방법으로 행했다. 10종의 모든 펩티드를 투입한 시점에서 무색 투명의 용액이 얻어졌기 때문에 펩티드-2를 2mg 더 투입했다. 무색 투명의 용액이 얻어졌기 때문에 여과 멸균(0.22㎛필터)에 의해 주사제를 얻었다. 얻어진 주사제의 pH는 9.72로서, 주사제로서 적합한 pH의 범위 내였다.
실시예 4∼6의 결과를 표 3에 정리했다. 아르기닌 함유 주사용수에서는 각 펩티드의 투입량이 1mg이면 10종의 펩티드 모두를 포함한 배합제의 조제가 가능했다. 또 탄산나트륨 함유 주사용수에서는 각 펩티드의 투입량을 2mg으로 한 경우에도 10종의 펩티드 모두를 포함한 배합제의 조제가 가능했다. 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수에서는 각 펩티드를 2mg 투입 후 펩티드를 더 추가 첨가해도 배합제를 얻을 수 있었다. 따라서 배합제의 조제시에도 탄산나트륨/아르기닌 함유 주사용수가 주사제용매로서 가장 우수하다고 생각된다.
펩티드 명칭 실시예4
(Arg)
(각1mg투입)		 실시예4-2
(Arg)
(각2mg투입)		 실시예5
(Na2CO3)
(각2mg투입)		 실시예6
(Na2CO3/Arg)
(각2mg투입)
펩티드-1 ○ ○ ○ ○
펩티드-2 ○ ○ ○ ○
펩티드-3 ○ × ○ ○
펩티드-4 ○ - ○ ○
펩티드-5 ○ - ○ ○
펩티드-6 ○ - ○ ○
펩티드-7 ○ - ○ ○
펩티드-8 ○ - ○ ○
펩티드-9 ○ - ○ ○
펩티드-10 ○ - ○ ○
펩티드-2 - - × ○
○：용해　×：백탁
(실시예 7) 펩티드 배합제의 동결 건조 제제의 제조
펩티드-1, 펩티드-2, 펩티드-3, 펩티드-4를 이용하여 동결 건조 제제의 제조를 시도했다.
주사용수 5500mL중에 L-아르기닌 107.7g 및 탄산나트륨 수화물 110.4g을 용해시켰다. 여기에 펩티드-1 6.2g, 펩티드-2 7.5g, 펩티드-3 8.7g, 펩티드-4 8.0g을 투입하여 용해시켰다. 그 후 주사용수를 첨가하여 전량 7000mL로 용량을 맞추어 펩티드 배합 용액을 조제했다. 이 펩티드 배합 용액을 0.22㎛ PVDF제 필터로 여과 멸균한 후 세정 멸균한 바이알에 2.6m씩 충전하고, 세정 멸균한 고무마개를 반타전(半打栓)했다(각 펩티드 2㎛ol/2.6mL). 이 바이알을 동결 건조시킨 후, 전타전(全打栓) 및 알루미늄 캡의 돌려잠금을 행하고 동결 건조 제제를 제조했다.
동결 건조 제제는 25℃, 습도 60%의 조건하에 보관하고 경시적으로 바이알 중의 각 펩티드 함량을 측정함으로써 동결 건조 제제의 안정성을 확인했다. 바이알 중의 각 펩티드 함량의 측정은 동결 건조 제제를 생리식염수로 재용해하고 재용해액 중의 각 펩티드를 HPLC법으로 검출함으로써 행했다. 표 4 및 도 1에 그 결과를 도시한다. 바이알 중의 펩티드 함량은 동결 건조 제제 제조시와 같은 농도로 조제한 비교액으로 검출된 피크 면적값을 100%로 한 경우의 상대값으로서 도시하였다.
0개월 1개월 3개월 6개월
펩티드-1 101.0% 98.7% 98.9% 98.6%
펩티드-2 101.8% 99.5% 101.3% 101.4%
펩티드-3 103.7% 103.4% 102.7% 100.1%
펩티드-4 101.2% 99.6% 99.4% 99.5%
표 4 및 도 1의 결과로부터 동결 건조 제제 중의 펩티드는 6개월 경과 후에도 거의 분해되지 않고 안정적으로 존재하는 것이 확인되었다. 나아가 24개월 후의 안정성을 예측하기 위해 상기 결과를 회귀 분석했다. 그 결과 동결 건조 제제 중의 각 펩티드는 24개월 후에도 안정적으로 존재할 것으로 예측되었다(도 2). 이상으로부터, 본 방법에 의해 제조한 동결 건조 제제는 의약품으로서 충분한 안정성을 가지고 있는 것으로 확인되었다.
(실시예 8) 동결 건조 제제의 재용해 및 유화
실시예 7에서 제조된 동결 건조 제제는 암치료용 펩티드 백신 제제로서의 사용이 상정된다. 암치료용 펩티드 백신은 암면역의 유도를 촉진하기 위해 유성 아쥬반트와 혼합하여 유화되어 환자에게 투여되는 경우가 많다. 따라서 실시예 7에서 제조한 동결 건조 제제에 대해 재용해 시험 및 재용해액의 유화 시험을 행했다.
우선, 실시예 7에서 제조한 동결 건조 제제 바이알에 대해 바이알에 2.6mL의 생리식염수를 첨가하여 재용해를 시험한 바, 신속하게 재용해되는 것으로 확인되었다. 다음으로 유성 아쥬반트와 같은 양으로 혼합하는 것을 상정하고 바이알에 1.3mL의 생리식염수를 첨가하여 재용해를 시도한 바, 1.3mL의 생리식염수에서도 신속하게 재용해되는 것으로 확인되었다.
나아가 펩티드를 용해시킨 생리식염수에서도 동결 건조 제제의 재용해가 가능한지를 확인하기 위해 이량체로서 조제한 펩티드-5를 2㎛oL/mL의 농도로 포함한 생리식염수 1.3mL를 바이알에 첨가하여 동결 건조 제제의 재용해를 시험했다. 그 결과 펩티드-5를 용해시킨 생리식염수 1.3mL에서도 신속하게 재용해되는 것으로 확인되었다. 따라서 환자에게 투여해야 할 복수의 펩티드가 있는 경우 펩티드의 성질에 따라 동결 건조 제제에 함유시킬지, 재용해액에 용해시켜 둘지를 선택하는 것도 가능할 것으로 생각된다.
다음으로 상기와 같이 펩티드-5를 용해시킨 생리식염수 1.3mL에 동결 건조 제제를 재용해한 재용해액을 Montanide(등록상표) ISA 720VG(SEPPIC) 1.3mL와 혼합하고 커넥터로 접속한 2개의 시린지로 교반함으로써 유화를 시도했다. 유화액의 완성을 드롭 테스트법에 의해 평가했는데, 균일한 유화액으로 되어 있는 것이 확인되었다. 이상으로 보아 실시예 7에서 제조된 동결 건조 제제는 재용해 후에 유성 아쥬반트와의 유화 제제로서 환자에게 투여할 수 있는 것으로 확인되었다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명은 펩티드를 포함한 의약 조성물, 특히 복수 종류의 T세포 에피토프펩티드를 포함한 암치료용 펩티드 백신 제제의 제조 분야에 이용할 수 있다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고하여 본 명세서에 조합하여 넣는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> ONCOTHERAPY SCIENCE, Inc. <120> Parmaceutical composition comprising peptides <130> PH-5524-PCT <150> JP 2012-072352 <151> 2012-03-09 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 1 Ser Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 2 Glu Tyr Tyr Glu Leu Phe Val Asn Ile 1 5 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 3 Lys Val Tyr Leu Arg Val Arg Pro Leu Leu 1 5 10 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 4 Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 5 Arg Tyr Cys Asn Leu Glu Gly Pro Pro Ile 1 5 10 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 6 Arg Phe Val Pro Asp Gly Asn Arg Ile 1 5 <210> 7 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 7 Ser Tyr Arg Asn Glu Ile Ala Tyr Leu 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 8 Glu Tyr Cys Pro Gly Gly Asn Leu Phe 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 9 Val Tyr Gly Ile Arg Leu Glu His Phe 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> T cell epitope <400> 10 Asp Tyr Leu Asn Glu Trp Gly Ser Arg Phe 1 5 10

Claims (19)

1종 또는 2종 이상의 펩티드를 유효 성분으로서 포함하고 또한 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 의약 조성물.
청구항 1에 있어서, 염기성 아미노산이 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘, 히드록시리진 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합인 의약 조성물.
청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민, 트로메타몰 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합인 의약 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 T세포 에피토프펩티드인 의약 조성물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 2종 이상의 T세포 에피토프펩티드가 직접 또는 링커를 통해 결합된 펩티드인 의약 조성물.
청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, T세포 에피토프펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 4, 또는 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드 중 1종 또는 2종 이상의 펩티드인 의약 조성물.
청구항 4 또는 청구항 5에 있어서, T세포 에피토프펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 모든 종류의 펩티드인 의약 조성물.
청구항 4 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 종양에 대한 면역 응답을 유도하기 위한 의약 조성물인 의약 조성물.
청구항 8에 있어서, 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물인 의약 조성물.
청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 제제의 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
청구항 10에 있어서, 비경구 제제가 주사제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 동결 건조시킨 동결 건조 제제.
1종 또는 2종 이상의 펩티드를 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 용해하는 공정을 포함하는 청구항 11 기재의 주사제인 의약 조성물의 제조방법.
이하의 공정을 포함하는, 청구항 12에 기재된 동결 건조 제제의 제조방법；
　(1) 1종 또는 2종 이상의 펩티드를 염기성 아미노산 및/또는 염기를 포함한 수용액에 용해하는 공정；및
　(2) (1)에서 조제된 펩티드 용액을 동결 건조시키는 공정.
청구항 14에 있어서, 펩티드가 서열번호 1, 2, 3, 또는 4로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드의 모든 종류의 펩티드인 동결 건조 제제의 제조방법.
이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) 청구항 12에 기재된 동결 건조 제제；및
　(b) (a)의 동결 건조 제제의 재구성액.
이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) 청구항 6 또는 청구항 7에 기재된 의약 조성물을 동결 건조시킨 동결 건조 제제；및
　(b) 서열번호 5로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 펩티드를 포함한 (a)의 동결 건조 제제의 재구성액.
청구항 16 또는 청구항 17에 있어서, 이하의 (c)를 더 포함한 키트：
　(c) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트.
이하의 (a) 및 (b)를 포함한 키트：
　(a) 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물；
　(b) 1종 또는 2종 이상의 아쥬반트.
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