KR20140122258A - Rsv 감염의 예방 및 치료를 위한 혼합 항원 및 dna 백신 - Google Patents
Rsv 감염의 예방 및 치료를 위한 혼합 항원 및 dna 백신 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140122258A KR20140122258A KR1020147024233A KR20147024233A KR20140122258A KR 20140122258 A KR20140122258 A KR 20140122258A KR 1020147024233 A KR1020147024233 A KR 1020147024233A KR 20147024233 A KR20147024233 A KR 20147024233A KR 20140122258 A KR20140122258 A KR 20140122258A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- thr
- rsv
- leu
- ser
- lys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 155
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 148
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 146
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 146
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 title claims description 29
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims abstract description 357
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 61
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 55
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 52
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 48
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 45
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 37
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 34
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 33
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 30
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 29
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 25
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 25
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 claims description 24
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 claims description 24
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 claims description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 18
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 16
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 8
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 claims description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 claims description 3
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 claims description 3
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 claims description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 3
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 111
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 90
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 87
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 70
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 60
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 53
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 43
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 35
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 26
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 26
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 25
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 24
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 23
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 21
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 21
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 20
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 15
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 15
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 12
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 IL-28 Proteins 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 101100111477 Arabidopsis thaliana BIN4 gene Proteins 0.000 description 9
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 9
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 9
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 238000004246 ligand exchange chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 9
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 108010073628 glutamyl-valyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 8
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 7
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 7
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 7
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 6
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 6
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 6
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 6
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 6
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 6
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 6
- 108010015329 Respiratory syncytial virus G glycoprotein Proteins 0.000 description 6
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 6
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 6
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 6
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 6
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N Tyr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 6
- OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N OGNMURQZFMHFFD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 6
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 6
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 6
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 6
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 6
- HGRBNYQIMKTUNT-XVYDVKMFSA-N Ala-Asn-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HGRBNYQIMKTUNT-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 5
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N Cys-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- 101710128560 Initiator protein NS1 Proteins 0.000 description 5
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DSZFTPCSFVWMKP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 101710144127 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O AJJDPGVVNPUZCR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 5
- GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N Thr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 5
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 5
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 5
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 5
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 5
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 4
- MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 4
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 4
- 102100035687 Bile salt-activated lipase Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- JXVFJOMFOLFPMP-KKUMJFAQSA-N Cys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JXVFJOMFOLFPMP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 4
- 101710158312 DNA-binding protein HU-beta Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- ICRKQMRFXYDYMK-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ICRKQMRFXYDYMK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N Glu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O DDXZHOHEABQXSE-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 4
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- FHGVHXCQMJWQPK-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FHGVHXCQMJWQPK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 4
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 4
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N Ile-Thr-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 VIWUBXKCYJGNCL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USLNHQZCDQJBOV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- 101150039699 M2-1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101150103632 M2-2 gene Proteins 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 4
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 4
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 4
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- NKUIXQOJUAEIET-AQZXSJQPSA-N Trp-Asp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NKUIXQOJUAEIET-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- JKUZFODWJGEQAP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JKUZFODWJGEQAP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 4
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M acetylcholine chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C JUGOREOARAHOCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004266 acetylcholine chloride Drugs 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010081985 glycyl-cystinyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 4
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- LBJYAILUMSUTAM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LBJYAILUMSUTAM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N Arg-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N Asn-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O NLCDVZJDEXIDDL-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N Asn-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 3
- ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ANPFQTJEPONRPL-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 3
- GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N Asn-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CLUMZOKVGUWUFD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- XRTISHJEPHMBJG-SRVKXCTJSA-N Cys-Asp-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XRTISHJEPHMBJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 3
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JNENSVNAUWONEZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- YAEKRYQASVCDLK-JYJNAYRXSA-N His-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N YAEKRYQASVCDLK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N His-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N XVZJRZQIHJMUBG-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 3
- SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N Ile-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SVBAHOMTJRFSIC-SXTJYALSSA-N 0.000 description 3
- GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N Ile-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 3
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- SUPVSFFZWVOEOI-UHFFFAOYSA-N Leu-Ala-Tyr Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUPVSFFZWVOEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N Leu-Ser-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RGUXWMDNCPMQFB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 101000686985 Mouse mammary tumor virus (strain C3H) Protein PR73 Proteins 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N Phe-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N VIIRRNQMMIHYHQ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 3
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N Pro-Lys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VWHJZETTZDAGOM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- WFIVLLFYUZZWOD-RHYQMDGZSA-N Pro-Lys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WFIVLLFYUZZWOD-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- XTCNBOBTROGWMW-RWRJDSDZSA-N Thr-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XTCNBOBTROGWMW-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 3
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MGJLBZFUXUGMML-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 3
- DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 3
- ARSHSYUZHSIYKR-ACRUOGEOSA-N Tyr-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ARSHSYUZHSIYKR-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- GOPQNCQSXBJAII-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N GOPQNCQSXBJAII-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N Val-Phe-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NZGOVKLVQNOEKP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 3
- 108010087810 leucyl-seryl-glutamyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- PCDUALPXEOKZPE-DXCABUDRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PCDUALPXEOKZPE-DXCABUDRSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YEBZNKPPOHFZJM-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N Arg-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVSNBTCXCQIXSE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RWCLSUOSKWTXLA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- RATVAFHGEFAWDH-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RATVAFHGEFAWDH-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N Arg-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UZSQXCMNUPKLCC-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IOTKDTZEEBZNCM-UGYAYLCHSA-N Asn-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOTKDTZEEBZNCM-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N Asn-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QHBMKQWOIYJYMI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YYSYDIYQTUPNQQ-SXTJYALSSA-N Asn-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YYSYDIYQTUPNQQ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 2
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N Asn-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AYOAHKWVQLNPDM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- UYCPJVYQYARFGB-YDHLFZDLSA-N Asn-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UYCPJVYQYARFGB-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N Asp-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BUVNWKQBMZLCDW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SNAWMGHSCHKSDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RRUWMFBLFLUZSI-LPEHRKFASA-N Asp-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RRUWMFBLFLUZSI-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N Asp-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 2
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- UWXFFVQPAMBETM-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UWXFFVQPAMBETM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N Cys-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)N)O XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CYTSBCIIEHUPDU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N Gln-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FFVXLVGUJBCKRX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OAOOXBSVCJEIFY-QAETUUGQSA-N Gln-Leu-Leu-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OAOOXBSVCJEIFY-QAETUUGQSA-N 0.000 description 2
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N Glu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYAYROHMAIHWFB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LWYUQLZOIORFFJ-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O LWYUQLZOIORFFJ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- NTHIHAUEXVTXQG-KKUMJFAQSA-N Glu-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O NTHIHAUEXVTXQG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FVGOGEGGQLNZGH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAXARWKYFIIHKD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N Gly-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)CN IROABALAWGJQGM-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N Ile-Ala-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HLYBGMZJVDHJEO-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- YKRIXHPEIZUDDY-GMOBBJLQSA-N Ile-Asn-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKRIXHPEIZUDDY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N Ile-Asn-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZZHGKECPZXPXJF-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QSPLUJGYOPZINY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N Ile-Asp-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NPROWIBAWYMPAZ-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 2
- PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N Ile-Cys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N PFTFEWHJSAXGED-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- FUOYNOXRWPJPAN-QEWYBTABSA-N Ile-Glu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FUOYNOXRWPJPAN-QEWYBTABSA-N 0.000 description 2
- SPQWWEZBHXHUJN-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPQWWEZBHXHUJN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SJLVSMMIFYTSGY-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 2
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- MSASLZGZQAXVFP-PEDHHIEDSA-N Ile-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N MSASLZGZQAXVFP-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- WSSGUVAKYCQSCT-XUXIUFHCSA-N Ile-Met-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N WSSGUVAKYCQSCT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N Leu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KOSWSHVQIVTVQF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HIIZIQUUHIXUJY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XTONYTDATVADQH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N Lys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- CBNMHRCLYBJIIZ-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N CBNMHRCLYBJIIZ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N Lys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BDFHWFUAQLIMJO-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- RZJOHSFAEZBWLK-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N RZJOHSFAEZBWLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N Met-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 2
- 101710181008 P protein Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- AWAYOWOUGVZXOB-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AWAYOWOUGVZXOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N Phe-Ile-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQLQUPIYYJXZLJ-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 2
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIFXZGPHVCIVSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N Ser-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O UFKPDBLKLOBMRH-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150056647 TNFRSF4 gene Proteins 0.000 description 2
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- VIBXMCZWVUOZLA-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O VIBXMCZWVUOZLA-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 2
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N Thr-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N Thr-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N Thr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N 0.000 description 2
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N Thr-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMDGXKXVMBIFP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N Thr-Tyr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O DIHPMRTXPYMDJZ-KAOXEZKKSA-N 0.000 description 2
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- NWQCKAPDGQMZQN-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWQCKAPDGQMZQN-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- YTHWAWACWGWBLE-MNSWYVGCSA-N Trp-Tyr-Thr Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 YTHWAWACWGWBLE-MNSWYVGCSA-N 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- HGEHWFGAKHSIDY-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HGEHWFGAKHSIDY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NRFTYDWKWGJLAR-MELADBBJSA-N Tyr-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O NRFTYDWKWGJLAR-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- HZZKQZDUIKVFDZ-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O HZZKQZDUIKVFDZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- OFHKXNKJXURPSY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OFHKXNKJXURPSY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PAPWZOJOLKZEFR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N Val-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXROXFHCMVXETG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YQMILNREHKTFBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010050343 histidyl-alanyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010077158 leucinyl-arginyl-tryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002516 postimmunization Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUEUYDRZJNQZGR-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUEUYDRZJNQZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UHMQKOBNPRAZGB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N Ala-Glu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VBRDBGCROKWTPV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MPLOSMWGDNJSEV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N Ala-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- FOHXUHGZZKETFI-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N FOHXUHGZZKETFI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 WEZNQZHACPSMEF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N Arg-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N Arg-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITVINTQUZMQWJR-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N Arg-Glu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QAODJPUKWNNNRP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N Arg-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FOQFHANLUJDQEE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O FOQFHANLUJDQEE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N Arg-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O URAUIUGLHBRPMF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- WTUZDHWWGUQEKN-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WTUZDHWWGUQEKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YNDLOUMBVDVALC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N Asn-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HOIFSHOLNKQCSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CIBWFJFMOBIFTE-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N CIBWFJFMOBIFTE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DQTIWTULBGLJBL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WVCJSDCHTUTONA-FXQIFTODSA-N Asn-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WVCJSDCHTUTONA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUQUEHYSSFETRD-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N CUQUEHYSSFETRD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N HUAOKVVEVHACHR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N Asn-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXVKHRDGLYFKR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JZRLLSOWDYUKOK-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JZRLLSOWDYUKOK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZMWDUIIACVLIHK-GHCJXIJMSA-N Asn-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZMWDUIIACVLIHK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- SQZIAWGBBUSSPJ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SQZIAWGBBUSSPJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FAEFJTCTNZTPHX-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FAEFJTCTNZTPHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJRBIWRXULGMOA-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJRBIWRXULGMOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UPALZCBCKAMGIY-PEFMBERDSA-N Asn-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UPALZCBCKAMGIY-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N Asn-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BZMWJLLUAKSIMH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)N PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XLHLPYFMXGOASD-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLHLPYFMXGOASD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N Asn-His-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VXLBDJWTONZHJN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N Asn-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N Asn-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ALHMNHZJBYBYHS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZYPWIUFLYMQZBS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-His Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O BKZFBJYIVSBXCO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NJSNXIOKBHPFMB-GMOBBJLQSA-N Asn-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)N)N NJSNXIOKBHPFMB-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N Asn-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ATHZHGQSAIJHQU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N Asp-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HMQDRBKQMLRCCG-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXIWEFWRKIUMQX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UQBGYPFHWFZMCD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N Asp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N Asp-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- IJHUZMGJRGNXIW-CIUDSAMLSA-N Asp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IJHUZMGJRGNXIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N Asp-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LDGUZSIPGSPBJP-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N TZOZNVLBTAFJRW-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N Asp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N Asp-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RQHLMGCXCZUOGT-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N Asp-Met-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BWJZSLQJNBSUPM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N Asp-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)O)N MVRGBQGZSDJBSM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N Asp-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UTLCRGFJFSZWAW-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N Asp-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N Asp-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NWAHPBGBDIFUFD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N Cys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LHLSSZYQFUNWRZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N Cys-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N XGIAHEUULGOZHH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QYKJOVAXAKTKBR-FXQIFTODSA-N Cys-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QYKJOVAXAKTKBR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VKAWJBQTFCBHQY-GUBZILKMSA-N Cys-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N VKAWJBQTFCBHQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CFQVGYWKSLKWFX-KBIXCLLPSA-N Cys-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CFQVGYWKSLKWFX-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N Cys-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O AOZBJZBKFHOYHL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WAJDEKCJRKGRPG-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WAJDEKCJRKGRPG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- UCSXXFRXHGUXCQ-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N UCSXXFRXHGUXCQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N Cys-Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JUUMIGUJJRFQQR-KKUMJFAQSA-N Cys-Lys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O JUUMIGUJJRFQQR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DTFJUSWYECELTM-BPUTZDHNSA-N Cys-Pro-Trp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O DTFJUSWYECELTM-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N Cys-Tyr-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101710130332 ETS domain-containing protein Elk-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MLZRSFQRBDNJON-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MINZLORERLNSPP-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MINZLORERLNSPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N Gln-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PONUFVLSGMQFAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N Gln-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ITZWDGBYBPUZRG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N Gln-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZNTDJIMJKNNSLR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VZRAXPGTUNDIDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KHNJVFYHIKLUPD-SRVKXCTJSA-N Gln-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHNJVFYHIKLUPD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QMVCEWKHIUHTSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WHVLABLIJYGVEK-QEWYBTABSA-N Gln-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WHVLABLIJYGVEK-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- PIUPHASDUFSHTF-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O PIUPHASDUFSHTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N Gln-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWMDGPFFTKDUIY-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HUWSBFYAGXCXKC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VAZZOGXDUQSVQF-NUMRIWBASA-N Glu-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VAZZOGXDUQSVQF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WPLGNDORMXTMQS-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPLGNDORMXTMQS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N Glu-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HTTSBEBKVNEDFE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GGJOGFJIPPGNRK-JSGCOSHPSA-N Glu-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GGJOGFJIPPGNRK-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N Glu-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGHNIWVNCAOVRO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N Glu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N BKRQSECBKKCCKW-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OQXDUSZKISQQSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZGEJRLJEAMPEDV-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZGEJRLJEAMPEDV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SOEPMWQCTJITPZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N Glu-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KJBGAZSLZAQDPV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N Glu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JDUKCSSHWNIQQZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N Glu-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N Glu-Phe-Val Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KXTAGESXNQEZKB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N Glu-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N JYXKPJVDCAWMDG-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DTLLNDVORUEOTM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N Glu-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- OLTHVCNYJAALPL-BHYGNILZSA-N Glu-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OLTHVCNYJAALPL-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- UZWUBBRJWFTHTD-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UZWUBBRJWFTHTD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN OCDLPQDYTJPWNG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SUDUYJOBLHQAMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LEGMTEAZGRRIMY-ZKWXMUAHSA-N Gly-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN LEGMTEAZGRRIMY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N Gly-Gln-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPSWCZIRBAYNSB-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FIQQRCFQXGLOSZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N Gly-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 FQKKPCWTZZEDIC-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN IVSWQHKONQIOHA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N Gly-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN HHSOPSCKAZKQHQ-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N Gly-Ile-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FCKPEGOCSVZPNC-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MHZXESQPPXOING-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YHYDTTUSJXGTQK-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHYDTTUSJXGTQK-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N Gly-Met-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N Gly-Phe-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN POJJAZJHBGXEGM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN)O KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 101100420124 Glycine max RSP13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- VSLXGYMEHVAJBH-DLOVCJGASA-N His-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VSLXGYMEHVAJBH-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HDXNWVLQSQFJOX-SRVKXCTJSA-N His-Arg-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HDXNWVLQSQFJOX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N His-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZJSMFRTVYSLKQU-DJFWLOJKSA-N His-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ZJSMFRTVYSLKQU-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- ZZLWLWSUIBSMNP-CIUDSAMLSA-N His-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZZLWLWSUIBSMNP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YTKOTXRIWQHSAZ-GUBZILKMSA-N His-Glu-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YTKOTXRIWQHSAZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JJHWJUYYTWYXPL-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JJHWJUYYTWYXPL-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N His-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 YAALVYQFVJNXIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N His-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N His-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N His-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LQGCNWWLGGMTJO-ULQDDVLXSA-N His-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N LQGCNWWLGGMTJO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BSVLMPMIXPQNKC-KBPBESRZSA-N His-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O BSVLMPMIXPQNKC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YXXKBPJEIYFGOD-MGHWNKPDSA-N His-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N YXXKBPJEIYFGOD-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N His-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N His-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N His-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N CSRRMQFXMBPSIL-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 1
- DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N His-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRKZDEFADVYTLU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101100100117 Homo sapiens TNFRSF10B gene Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ala-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AQCUAZTZSPQJFF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- IIXDMJNYALIKGP-DJFWLOJKSA-N Ile-Asn-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IIXDMJNYALIKGP-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N Ile-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N YPQDTQJBOFOTJQ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N Ile-Asp-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NBJAAWYRLGCJOF-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N Ile-Asp-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N Ile-Asp-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Asp-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N RGSOCXHDOPQREB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N Ile-Asp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N Ile-Cys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N GECLQMBTZCPAFY-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N Ile-Glu-Thr Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N Ile-Glu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N Ile-Gly-Ile Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O MQFGXJNSUJTXDT-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N Ile-Gly-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GQKSJYINYYWPMR-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N Ile-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CN=CN1 YBGTWSFIGHUWQE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N Ile-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N Ile-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O TWYOYAKMLHWMOJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N Ile-Leu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OUUCIIJSBIBCHB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N TVYWVSJGSHQWMT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XDUVMJCBYUKNFJ-MXAVVETBSA-N Ile-Lys-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N XDUVMJCBYUKNFJ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- IDMNOFVUXYYZPF-DKIMLUQUSA-N Ile-Lys-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N IDMNOFVUXYYZPF-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N Ile-Lys-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FFJQAEYLAQMGDL-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N Ile-Met-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- BKPPWVSPSIUXHZ-OSUNSFLBSA-N Ile-Met-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N BKPPWVSPSIUXHZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N FGBRXCZYVRFNKQ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XHBYEMIUENPZLY-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N Ile-Pro-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N BJECXJHLUJXPJQ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- CIJLNXXMDUOFPH-HJWJTTGWSA-N Ile-Pro-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CIJLNXXMDUOFPH-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N Ile-Ser-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N WLRJHVNFGAOYPS-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N Ile-Thr-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N KWHFUMYCSPJCFQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150074862 KLRC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018199 KLRC4 gene Proteins 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUPVSFFZWVOEOI-CQDKDKBSSA-N Leu-Ala-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUPVSFFZWVOEOI-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XYUBOFCTGPZFSA-WDSOQIARSA-N Leu-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 XYUBOFCTGPZFSA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N Leu-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YORLGJINWYYIMX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZYLJULGXQDNXDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N Leu-His-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O AOFYPTOHESIBFZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N Leu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CN=CN1 CSFVADKICPDRRF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HGFGEMSVBMCFKK-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N Leu-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QLDHBYRUNQZIJQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N Leu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N Leu-Lys-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FIICHHJDINDXKG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PKKMDPNFGULLNQ-AVGNSLFASA-N Leu-Met-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O PKKMDPNFGULLNQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NHRINZSPIUXYQZ-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NHRINZSPIUXYQZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOFJOGXGMPHOGL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C GOFJOGXGMPHOGL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N Leu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RIHIGSWBLHSGLV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UFPLDOKWDNTTRP-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 UFPLDOKWDNTTRP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000006391 Luria-Bertani Medium Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N Lys-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VHNOAIFVYUQOOY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BYPMOIFBQPEWOH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SQXUUGUCGJSWCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XFBBBRDEQIPGNR-KATARQTJSA-N Lys-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O XFBBBRDEQIPGNR-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GGNOBVSOZPHLCE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N Lys-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N WOEDRPCHKPSFDT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N Lys-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O UDXSLGLHFUBRRM-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- NQSFIPWBPXNJII-PMVMPFDFSA-N Lys-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NQSFIPWBPXNJII-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- OBZHNHBAAVEWKI-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OBZHNHBAAVEWKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PELXPRPDQRFBGQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N Lys-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O RQILLQOQXLZTCK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WINFHLHJTRGLCV-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WINFHLHJTRGLCV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VVURYEVJJTXWNE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N Met-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N Met-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N QXEVZBXTDTVPCP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNOVBMBQSQTLFM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N Met-Asp-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DNDVVILEHVMWIS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N Met-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O MCNGIXXCMJAURZ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MYKLINMAGAIRPJ-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MYKLINMAGAIRPJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CRGKLOXHKICQOL-GARJFASQSA-N Met-Gln-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CRGKLOXHKICQOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VZBXCMCHIHEPBL-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN VZBXCMCHIHEPBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DYTWOWJWJCBFLE-IHRRRGAJSA-N Met-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)CC1=CNC=N1 DYTWOWJWJCBFLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- QGRJTULYDZUBAY-ZPFDUUQYSA-N Met-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QGRJTULYDZUBAY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MVMNUCOHQGYYKB-PEDHHIEDSA-N Met-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N MVMNUCOHQGYYKB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N Met-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N WPTDJKDGICUFCP-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ORRNBLTZBBESPN-HJWJTTGWSA-N Met-Ile-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNBLTZBBESPN-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N Met-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KMSMNUFBNCHMII-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN KMSMNUFBNCHMII-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AWGBEIYZPAXXSX-RWMBFGLXSA-N Met-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWGBEIYZPAXXSX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UNPGTBHYKJOCCZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N Met-Phe-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MIAZEQZXAFTCCG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N Met-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSOMVHWMIAZNLE-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- NHXXGBXJTLRGJI-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NHXXGBXJTLRGJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XPVCDCMPKCERFT-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XPVCDCMPKCERFT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N Met-Ser-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HLZORBMOISUNIV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RIIFMEBFDDXGCV-VEVYYDQMSA-N Met-Thr-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O RIIFMEBFDDXGCV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- KYJHWKAMFISDJE-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC KYJHWKAMFISDJE-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWADARYJIJDYRC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N Met-Val-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OVTOTTGZBWXLFU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CQRGINSEMFBACV-WPRPVWTQSA-N Met-Val-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O CQRGINSEMFBACV-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028194 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100372761 Mus musculus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108040008091 NF-kappaB-inducing kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022701 NKG2-E type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022700 NKG2-F type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010065395 Neuropep-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101150044441 PECAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QMMRHASQEVCJGR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N Phe-Arg-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWRZUGHCHFZYQZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MRNRMSDVVSKPGM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OXUMFAOVGFODPN-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N OXUMFAOVGFODPN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N Phe-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KJJROSNFBRWPHS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RVRRHFPCEOVRKQ-KKUMJFAQSA-N Phe-His-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N RVRRHFPCEOVRKQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- GHNVJQZQYKNTDX-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O GHNVJQZQYKNTDX-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N Phe-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CWFGECHCRMGPPT-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N Phe-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O CMHTUJQZQXFNTQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 INHMISZWLJZQGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WLYPRKLMRIYGPP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GZGPMBKUJDRICD-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O GZGPMBKUJDRICD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O ILGCZYGFYQLSDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- VFDRDMOMHBJGKD-UFYCRDLUSA-N Phe-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N VFDRDMOMHBJGKD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N Phe-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DBNGDEAQXGFGRA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- DXWNFNOPBYAFRM-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N DXWNFNOPBYAFRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N Pro-Asn-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N Pro-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GDXZRWYXJSGWIV-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HXOLCSYHGRNXJJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XZONQWUEBAFQPO-HJGDQZAQSA-N Pro-Gln-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XZONQWUEBAFQPO-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N Pro-Gln-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KTFZQPLSPLWLKN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O VOZIBWWZSBIXQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N Pro-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- FJLODLCIOJUDRG-PYJNHQTQSA-N Pro-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 FJLODLCIOJUDRG-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XZBYTHCRAVAXQQ-DCAQKATOSA-N Pro-Met-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XZBYTHCRAVAXQQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GFHXZNVJIKMAGO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N Pro-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O GBUNEGKQPSAMNK-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MMFLWRSVOVXBDP-BJLQDIEVSA-N Pro-Trp-Val-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 MMFLWRSVOVXBDP-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- PGSWNLRYYONGPE-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PGSWNLRYYONGPE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010052388 RGES peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101710138742 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase H Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 102400000830 Saposin-B Human genes 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UCXDHBORXLVBNC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OHKLFYXEOGGGCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GYXVUTAOICLGKJ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GYXVUTAOICLGKJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N Ser-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O WBINSDOPZHQPPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N Ser-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JIPVNVNKXJLFJF-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMDNFPNTIPQMJP-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N Ser-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LRWBCWGEUCKDTN-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Gln Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N Ser-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N JUTGONBTALQWMK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N Ser-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N Ser-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PCMZJFMUYWIERL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUXQFMVPAYGPFJ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N Thr-Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N Thr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QGXCWPNQVCYJEL-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N Thr-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N Thr-Asp-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N Thr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- ZLNWJMRLHLGKFX-SVSWQMSJSA-N Thr-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZLNWJMRLHLGKFX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N Thr-Cys-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VLIUBAATANYCOY-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHDLKMFZKRUQCE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N Thr-Glu-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O BIENEHRYNODTLP-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N Thr-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KCRQEJSKXAIULJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O WYKJENSCCRJLRC-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O VUSAEKOXGNEYNE-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N Thr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N Thr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XUGYQLFEJYZOKQ-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O MEJHFIOYJHTWMK-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FDQXPJCLVPFKJW-KJEVXHAQSA-N Thr-Met-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O FDQXPJCLVPFKJW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N Thr-Phe-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O GYUUYCIXELGTJS-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O STUAPCLEDMKXKL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N Thr-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WKGAAMOJPMBBMC-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N Trp-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MJBBMTOGSOSAKJ-HJXMPXNTSA-N 0.000 description 1
- PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- HRKOLWXWQSDMSK-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N HRKOLWXWQSDMSK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FHVCMIMUGUFIOJ-IHPCNDPISA-N Trp-His-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CC4=CN=CN4)C(=O)O)N FHVCMIMUGUFIOJ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N Trp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N 0.000 description 1
- UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N Trp-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O UKWSFUSPGPBJGU-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N Trp-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MEZCXKYMMQJRDE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- WBZOZLNLXVBCNW-LTHWPDAASA-N Trp-Thr-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 WBZOZLNLXVBCNW-LTHWPDAASA-N 0.000 description 1
- WGBFZZYIWFSYER-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N WGBFZZYIWFSYER-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N Tyr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NSOMQRHZMJMZIE-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N Tyr-Arg-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O WDIJBEWLXLQQKD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- JRXKIVGWMMIIOF-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JRXKIVGWMMIIOF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- WEFIPBYPXZYPHD-HJPIBITLSA-N Tyr-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WEFIPBYPXZYPHD-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N FMOSEWZYZPMJAL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WPXKRJVHBXYLDT-JUKXBJQTSA-N Tyr-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPXKRJVHBXYLDT-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- WVGKPKDWYQXWLU-BZSNNMDCSA-N Tyr-His-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O WVGKPKDWYQXWLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NENACTSCXYHPOX-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NENACTSCXYHPOX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N Tyr-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O STTVVMWQKDOKAM-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KIJLSRYAUGGZIN-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N Tyr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N WSFXJLFSJSXGMQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N Tyr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YMUQBRQQCPQEQN-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FMXFHNSFABRVFZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Lys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O ZOBLBMGJKVJVEV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PGEFRHBWGOJPJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N Tyr-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N GYBVHTWOQJMYAM-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N ZMKDQRJLMRZHRI-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N Tyr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N Tyr-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O UUBKSZNKJUJQEJ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N Tyr-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- ABSXSJZNRAQDDI-KJEVXHAQSA-N Tyr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ABSXSJZNRAQDDI-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- DCOOGDCRFXXQNW-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCOOGDCRFXXQNW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GXAZTLJYINLMJL-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N Val-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N Val-Asn-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N NMPXRFYMZDIBRF-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YODDULVCGFQRFZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N Val-Cys-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N YLHLNFUXDBOAGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N Val-Cys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DLYOEFGPYTZVSP-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- OUUBKKIJQIAPRI-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OUUBKKIJQIAPRI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VLDMQVZZWDOKQF-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VLDMQVZZWDOKQF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N Val-Glu-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N OQWNEUXPKHIEJO-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N Val-Gly-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N Val-Gly-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N Val-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KNYHAWKHFQRYOX-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AEMPCGRFEZTWIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UOUIMEGEPSBZIV-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UOUIMEGEPSBZIV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- UXODSMTVPWXHBT-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N UXODSMTVPWXHBT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N Val-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N)O MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PFMSJVIPEZMKSC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010028939 alanyl-alanyl-lysyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 230000004887 epithelial permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000003118 histopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 108010060857 isoleucyl-valyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010045397 lysyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108700023046 methionyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010022588 methionyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940107568 pulmozyme Drugs 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940043672 thyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18522—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18534—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus
- C12N2760/18571—Demonstrated in vivo effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 개시는 RSV 항원 및 상기 RSV 항원을 인코딩하는 DNA를 함유하는 혼합 백신을 사용한 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염 증상들의 치료 및 예방에 관한 것이다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 그 전문이 본원에 참조로 도입된다. 2012. 8. 2. 에 작성된 상기 ASCII 사본은 "030276-9016_SequenceListing_ST25.txt"로 명명되며 116,697바이트 크기이다.
발명 분야
본 발명은 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 DNA를 함유하는 백신을 이용한 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염의 치료 및 예방에 관한 것이다.
인간 RSV는 폐렴바이러스 속, 파라믹소바이러스 과에 속하며, 어린이 및 노년층에서 하기도 감염들의 주요 원인이지만 3세 미만의 유아들에서 가장 일반적으로 나타난다. 보수적 추정치들에서는 오늘날 USA의 노년층에서 년간 약 330만 건들의 호흡기 질환을 제시한다. 인플루엔자 A 질환과 마찬가지로, RSV 유행병들은 겨울마다 발생하며, RSV의 재감염은 매우 일반적이어서 일생 동안 되풀이된다. RSV에 대한 백신 개발은 매우 중요하지만, 연관된 백신 유도 질환 (VID)으로 인해 RSV에 대해 이용 가능한 안전하고 효과적인 백신이 없다. VID는 RSV 항원들로부터의 증강된 염증성 CD4+ T 세포 반응성으로 인해 피험체들에서 강력한 병리학적 염증 반응에 의해 야기된다.
더 안전하고 효과적인 RSV 백신은 무해해야 하고, 바이러스에 대해 올바른 면역 반응들을 유도해야 한다. 그러나 1960년대에 개발된 최초의 후보 백신인 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 백신은 감염에 대한 백신으로 작용하기보다 바이러스에 대해 자연적 후속 노출 후 중증 질환을 유도하였다. 이는 80%의 백신접종 유아들의 입원과 2명의 사망들을 야기했다. 이들 어린이들로부터의 말초 혈액 림프구들은 시험 미감염 또는 RSV 감염 대조군들에 비해 T 림프구 고-반응들을 나타내었다.
FI-RSV 면역화된 후 생 RSV로 시험 감염된 동물 모델들에서 VID의 유사 발병이 드러났다. 마우스들에서 VID의 증강된 조직병리학적 변화들은 RSV 시험 감염 전 CD4+ T 세포들 또는 IL-4의 결핍에 의해 무효화될 수 있어서, FI-RSV-유도된 병리학적 변화들이 상기 동물 모델에서 T 세포에 의해 매개되었음을 또한 제시한다.
RSV의 F 및 G 단백질들은 중요한 중화 및 주요 보호 항원들로 작용하지만, VID를 또한 야기한다. 특히, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) G 당 단백질 (G)로 면역화된 마우스들은 RSV 시험 감염 후 VID를 나타내며 무정형 폐 호산구증을 경험하는 것으로 나타났다. CD4+ T 세포들의 결핍은 중증도가 덜한 질환을 일으켜서, G 항원 내의 서열들이 T 세포 반응들을 과다 자극하는 에피토프들을 함유할 수 있음을 제시한다.
RSV 시험 감염 시 VID가 일어나는 경우 RSV 백신이 필요하지만, 폐의 병리학적 손상으로 또한 이어지는 VID와 같은 과다반응성 반응들을 회피하는 RSV 백신은 제조되지 않았다. RSV 감염에 대한 이상적인 백신은 2가지 요건들에 부합해야 한다: 1) RSV 특이적인 중화 항체들을 유도하고; 2) VID를 일으키는 과도한 T 세포 반응들을 자극하지 않는다. DNA 백신, 아데노바이러스 벡터, Th1형 보강제 및 경구 전달의 이용과 같은 여러 접근들이 평가되었으나, 여태까지 어느 것도 성공적이지 못했다. 따라서, RSV 감염에 대해 중화 항체를 유도하지만 염증성 CD4+ T 세포들을 억제할 백신을 개발하는 것이 당분야에서 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염에 대한 백신에 관한 것으로, 여기서 상기 백신은 iTreg 세포들 (CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+)을 자극한다. 백신의 RSV 항원성 펩티드는 F 당 단백질, G 당 단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열), 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 이들의 기능성 단편들일 수 있다. 상기 백신은 5:1 내지 1:5; 및 1:1 내지 2:1의 질량비의 핵산 및 항원성 펩티드를 가질 수 있다. 본 발명의 백신은 핵산일 수 있다. 상기 핵산은 RNA, DNA 또는 cDNA일 수 있다. 상기 핵산은 F 당 단백질, G 당 단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열), 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 RSV 항원성 펩티드를 인코딩한다. 상기 DNA는 원형 플라스미드의 선형 발현 카세트로 존재할 수 있다. 상기 플라스미드는 pVAX, pcDNA3.0, 및 proVAX로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 플라스미드는 CMV, SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오나인 프로모터, 쥣과 유선 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 및 폴리헤드린 프로모터로 구성된 군으로부터 선택되는 프로모터를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 전술된 바와 같은 백신 및 백신 투여 장치를 포함하는 백신접종 키트에 관한 것일 수 있다. 상기 키트의 백신 투여 장치는 백신 총, 또는 전기천공 장치일 수 있다. 상기 키트는 최소 침습 전기천공 장치를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 전술된 백신을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것일 수 있다. 상기 방법은 호흡기 세포융합 바이러스 시험 감염 후 기도 고반응성 (AHR)으로부터 피험체를 추가로 보호할 수 있다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 피험체에게 백신을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대한 중화 항체를 유도하고 염증성 T 세포들을 억제하는 방법에 관한 것이며, 여기서 iTreg 세포들이 유도되고 자가반응성 CD4+ 및 CD8+ T 세포들이 억제된다. 상기 백신은, 예를 들어 최소 침습 전기천공 장치를 이용하여 전기천공에 의해 투여될 수 있고, 여기서 천기천공 경로는 피내 및 근육내로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 피험체에게 전술된 바와 같이 백신을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 대해 면역화된 피험체에서 백신 유도 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 여기서 피험체는 자연적 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화되었다. 상기 백신은, 예를 들어 최소 침습 전기천공 장치를 이용하여 전기천공에 의해 투여될 수 있고, 여기서 천기천공 경로는 피내 또는 근육내일 수 있다.
도 1은 NIH/3T3 세포들에서 플라스미드들 proVAX/G의 진핵생물 발현을 나타낸다. proVAX/G로 형질감염 48 시간 후 전체 RNA를 NIH/3T3 세포들에서 추출하였다. RT-PCR을 위해 이용한 주형들은 다음과 같았다: 레인 1, RTs로 형질감염된 NIH/3T3 세포들로부터의 cDNA; 레인 2, proVAX 벡터 대조군으로 형질감염된 세포들; 레인 3, 음성 대조군으로서 형질감염되지 않은 NIH/3T3 세포들로부터의 RNA.
도들 2a-2b는 대장균 BL21(DE3)에서 재조합 단백질 발현의 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색들을 나타낸다. 도들 2a-2b는 레인 M에 단백질 분자량 마커들; 레인 1, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3); 레인 2, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3); 레인 3, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3) pET28a(+); 레인 4, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3) pET28a, 레인 5, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3) pET28a(+)/G; 레인들 6&10, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3) pET28a(+)/G; 레인 7, 정제된 폴리히스티딘-태그화 재조합 단백질; 레인 8, 0.5 mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 상청액들; 및 레인 9, 0.5 mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 침강물을 나타낸다.
도 3은 폴리히스티딘-태그화 재조합 G 단백질의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 대장균 BL21(DE3) 용해액들은 LB 배지 중에 성장시킨 세포들로부터 수득하였고 0.5 mM IPTG로 유도하였다. 단백질 표본들을 12% SDS-PAGE 상에서 분리하고 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 염소 항-RSV 항체들과 반응시키고 콘쥬게이트된 이차 항-염소 항체들과 반응시켜 가시화하였다. 레인 1, 0.5mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 상청액들; 레인 2, pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 불용성 분획; 레인 3, 니켈 컬럼으로 정제된 재조합 RSV G 단백질.
도들 4a-4b는 체액성 반응의 분석을 나타낸다. 혈청 표본들을 최종 면역화 후 7일째에 Balb/c 마우스들에서 수집하였다. RSV G 특이적 항체 (도 4a) 및 RSV F 특이적 항체 (도 4b)를 UV-비활성화 RSV를 이용하여 ELISA로 결정하였다. 결과들을 3회씩 3개 군들의 데이터 평균으로 나타내고, 오차 막대들은 표준 편차를 나타낸다. 나타낸 데이터는 3회 실험들 중 하나를 요약하며, 모두 유사한 결과들을 나타내었다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타낸다.
도 5는 T 세포 반응의 손상이 DNA 및 단백질 백신들의 공동 면역화로 유도됨을 나타낸다. T 세포들은 PSB 또는 proVAX/G 또는 His-G로 면역화되거나 proVAX + His-G (항원-매치되지 않음) 또는 proVAX/G + OVA (항원-매치되지 않음)로 공동 면역화되거나 또는 proVAX/G + His-G (항원-매치됨)로 공동 면역화된 마우스들로부터 단리되었다. 상기 T 세포들을 시험관 내에서 특이적 항원으로 UV-조사 RSV 항원 (좌측 세 번째 데이터열), 비특이적 항원으로 BSA (좌측 두 번째 데이터열), 또는 양성 대조군 자극제로서 PMA + Ion(좌측 첫 번째 데이터열)을 이용하여 재자극하였다. T 세포 증식을 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다. 3개의 독립적 실험들로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. 하나의 별표는 P < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.001을 나타낸다.
도들 6a-6b는 면역화된 마우스들의 폐 RSV 역가들을 나타낸다.
도들. 7a-7d는 전체 세포들에 대비하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 나타낸다. 마우스들에 최종 면역화 후 14일째에 106 TCID50 생 RSV를 비강내 시험 감염하였다. 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 희생시키고 BALs을 분석하였다. 전체 호산구들 (도 7a), 단핵구들 (도 7b), 림프구들 (도 7c) 및 전체 세포들 (도 7d)의 평균 ± SEM을 나타낸다 (군 당 n= 6). 하나의 별표는 PBS 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 8a-8d는 전체 세포들에 대비하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 나타낸다. 마우스들에 최종 면역화 후 14일째에 106 TCID50 생 RSV를 비강내 시험 감염하였다. 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 희생시키고 BALs을 분석하였다. 전체 호산구들 (도 8a), 단핵구들 (도 8b), 림프구들 (도 8c) 및 전체 세포들 (도 8d)의 평균 ± SEM을 나타낸다 (군 당 n= 6). 하나의 별표는 PBS 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 9a-9d는 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 반응한 전신 맥파계를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 다양한 용량들 (x-축)에서 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 반응하여 전신 맥파계에 의해 기도 폐색을 측정하고, y-축에 동적 저항 (Rrs) (도들 9a 및 9c) 및 동적 순응도 (Cldyn) (도들 9b 및 9d)로 표시하였다. 시험 미감염 마우스들에는 전-치료 및 시험 감염을 하지 않았다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 10a-10h는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 10a), PBS 마우스들 (도 10b), FI-RSV 마우스들 (도 10c), proVAX/G 마우스들 (도 10d), His-G 마우스들 (도 10e), proVA+His-G 마우스들 (도 10f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 10g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들(도 10h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도들 11a-11h는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 11a), PBS 마우스들 (도 11b), FI-RSV 마우스들 (도 11c), proVAX/G 마우스들 (도 11d), His-G 마우스들 (도 11e), proVA+His-G 마우스들 (도 11f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 11g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들 (도 11h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도들 12a-12e는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 12a), PBS 마우스들 (도 12b), FI-RSV 마우스들 (도 12c), proVAX/G 마우스들 (도 12d), His-G 마우스들 (도 12e), proVA+His-G 마우스들 (도 12f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 12g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들(도 12h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도 13은 도 10에 기재된 폐 조직의 조직병리학적 스코어를 나타낸다. 조직병리학적 스코어들 (HPS)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 맹검 방식으로 병리학자가 헤마톡실린 및 에오신 염색 조직에서 평가하였다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 14a-14b는 생 RSV로 시험 감염 후 면역화된 마우스들에서의 체중 감소를 나타낸다. RSV 시험 감염 후, 마우스들의 체중을 매일 측정하고, 체중들을 0일의 기준 체중에 대해 표준화하였다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 15a-15d는 qPCR로 검사된 RSV 시험 감염 후 5일째 마우스들의 폐 조직들에서의 시토카인 생성을 나타낸다. IL-4 (도 15a), IL-5 (도 15b), IL-13 (도 15c) 및 IFN-γ (도 15d)의 농도들을 측정하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타내고, 세 개의 별표는 p < 0.001을 나타낸다.
도들 16a-16n은 T 세포 표현형들의 형광-활성화 세포 정렬 (FACS) 분석을 나타낸다. 공동 면역화 유도 iTreg 세포들은 생체 내에서 항원-특이적 T 세포 억제를 매개하고 시험관 내에서 동종이계-혼합 림프구 반응을 저해할 수 있다. 림프구들을 최종 면역화 후 7일째에 마우스들에서 수득하고, 항-CD4-FITC 및 항-CD25-PE Cy5 mAb로 염색한 뒤 항-IL-10-PE 및 항-Foxp3-APC mAbs로 세포내 염색하였다. 도 16a는 SSC-H 대 FSC-H 그래프를 나타낸다. 도 16b는 CD4 대 CD25 그래프를 나타낸다. 도들 16C-16n은 IL-10 (x-축) 및 Foxp3 (y-축) 공동 발현을 나타낸다. CD4+CD25- (R1) (도들 16i-16n) 및 CD4+CD25+ (도들 16c-16h) (R2) T 세포들을 모두 IL-10 및 Foxp3의 공동 발현에 대해 관문화하였다. 세 실험들의 대표 결과들을 나타낸다. 백분율들은 이중 양성 세포들의 백분율을 나타낸다.
도들 17a-17b는 전체 비장세포들 중 CD4+CD25-Foxp3+IL-10+ (도 17b) 또는 CD4+CD25+Foxp3+IL-10+ (도 17a) T 세포들의 백분율 요약들을 나타낸다. 세 개의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.001을 나타낸다.
도 18은 차용 전달된 CD4+CD25- 공여자 T 세포들에 의해 매개되는 억제를 나타낸다. 세포들의 CD4+CD25- 또는 CD4++CD25+ 서브세트들을 proVAX/G + His-G로 공동 면역화된 Balb/c 마우스들로부터 또는 시험 미감염 마우스들로부터 제조하고 시험 미감염 Balb/c 마우스들 내로 차용 전달하였다. 이어서 수신자 마우스들을 전달 후 24시간에 His-G로 면역화하고 면역화 후 7일째에 비장세포들을 단리하는 데 이용하였다. 수신자들의 비장세포들을 특이적 항원으로 UV-조사 RSV 항원을 이용하여 시험관 내에서 재자극하고, 증식 반응들을 MTT 방법으로 측정하였다.
도 19는 차용 전달된 CD4+CD25- 공여자 T 세포들에 의해 매개되는 억제를 나타낸다. 세포들의 CD4+CD25- 또는 CD4++CD25+ 서브세트들을 proVAX/G + His-G로 공동 면역화된 Balb/c 마우스들로부터 또는 시험 미감염 마우스들로부터 제조하고 시험 미감염 Balb/c 마우스들 내로 차용 전달하였다. 이어서 수신자 마우스들을 전달 후 24시간에 His-G로 면역화하고 면역화 후 7일째에 비장세포들을 단리하는 데 이용하였다. 수신자 동물들의 비장세포들을 (반응 세포들로서) MLR을 위해 시험미감염 C57BL/6 마우스들로부터의 미토마이신 C-처리 비장세포들과 (동종이계 자극 세포들로서) 혼합하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타낸다.
도들 20a-20f는 공동 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25- iTreg 세포들의 차용 전달에 의한 폐 염증 반응의 완화를 나타낸다. CD4+CD25+ 및 CD4+CD25- T 세포들을 최종 면역화 후 7일째에 proVAX/G + His-G (항원-매치됨) 또는 proVAX/G + OVA (항원-매치되지 않음)로 공동 면역화된 마우스들로부터 정제하고 이들을 His-G로 사전 면역화된 마우스들 내에 정맥내 차용 전달한 뒤 RSV 시험 감염하였다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험미감염 마우스들 (도 20a), His-G 마우스들 (도 20b), "proVAX/G+His-G 마우스들로부터의 CD4+CD25+" (도 20c), "proVAX/G+His-G 마우스들로부터의 CD4+CD25-" (도 20d), "proVAX/G+OVA 마우스들로부터의 CD4+CD25+" (도 20e), 및 "proVAX/G+OVA 마우스들로부터의 CD4+CD25-" (도 20f)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도 21은 도 20에 기재된 폐 조직의 조직병리학적 스코어들을 나타낸다. 조직병리학적 스코어들 (HPS)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 맹검 방식으로 병리학자가 헤마톡실린 및 에오신 염색 조직에서 평가하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 이전의 RSV-항원 면역화로 인한 백신 유도 질환을 억제하면서 RSV 감염으로부터 피험체들의 치료 및 보호를 위한 백신들에 관한 것이다.
백신 유도 질환 (VID)은 자연적 RSV에 감염되기 전에 RSV 항원 (예컨대 F/G 단백질들)으로 면역화되는 경우 대량 림프구들 침윤들, 폐 호산구증 및 2형 시토카인 생성들을 포함하는 염증성 반응들을 악화시키는 시험미감염 개인들의 소인에 기인한다. 그러나, 항체들은 보호에서 중요한 역할을 한다. 중화 항체들의 수동 전달은 면역 결핍 개인들 또는 어린이들을 RSV 감염에 대해 보호할 수 있고, 마우스 모델에서는 항-RSV 중화 모노클로날 항체로의 치료가 RSV 복제를 현저히 감소시켰으며 질환 중증도의 염증성 및 임상적 마커들의 상당한 감소와 연관되었음을 나타내었다. 어린이들에서 수동 면역요법의 높은 비용들로 인해, RSV에 대해 고농도의 중화 항체들을 유도하기 위한 백신이 큰 관심을 받고 있다.
본 발명의 백신은 RSV 감염에 대해 보호하고 RSV 유도 폐 염증성 장애들을 또한 완화하기 위해 RSV 단백질 인코딩 핵산 및 그 인지체-재조합 RSV 단백질을 포함한다. 백신은 포르물린 비활성화-RSV (FI-RSV) 감염만큼 많이 RSV 감염에 대해 중화 항체를 유도함으로써 폐들에서 바이러스 복제의 현저한 감소를 제공하지만, iTreg (CD4+, CD25-, FoxP3+, IL10+) 세포들의 유도에 의해 염증성 T 세포들을 억제하였다. 항원 특이적 iTreg 세포들이 DNA 및 단백질을 함께 이용한 공동 면역화에 의해 유도되었다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성하였으며, 이는 중화 항체 생성을 위한 B 세포들의 자극을 제시한다. 상기 전략은 고농도의 중화 항체뿐만 아니라 염증성 T 세포들을 억제하고 발병을 감소시키는 항원-특이적 iTreg 세포들을 유도한다. 따라서 상기 전략은 존재하는 경우 최소의 VID를 가지면서 RSV 감염에 대해 효과적으로 보호할 수 있다.
생체 내에서 iTreg을 유도하는 인지체 항원을 발현하는 핵산 및 단백질을 이용한 공동 면역화의 이용은 몇몇 장점들을 갖는다: 1) 이것이 발현하는 플라스미드와 함께 정의된 단백질 항원의 투여만을 필요로 하므로 비교적 용이하며; 2) 항원 특이적 방식으로 T 세포들을 억제하는 강력한 iTreg을 유도하고; 3) 또한 고농도의 항체들을 유도한다. 상기 접근은 개시된 바와 같이 중화 항체 및 iTreg 세포들 유도의 이중 기능들을 갖는 백신이 VID의 부작용 없이 효과적일 수 있을 것이므로, RSV 백신 개발에 대한 주요 장애를 극복할 수 있다.
1. 정의들
본원에서 사용되는 용어는 특정 구현예들을 설명하는 목적만을 위한 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태들 "a," "and" 및 "the"에는 문맥 상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조물들이 포함된다.
본원에서 수치 범위들의 언급에 있어서, 동일한 정확도 농도의 그 사이의 각 개재 숫자가 명시적으로 포함된다. 예를 들어, 6-9의 범위에서, 6 및 9에 부가하여 숫자들 7 및 8이 포함되며, 범위 6.0-7.0에서, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 "기도 고반응성 (AHR)"는 이들이 기도 제한을 유도할 수 있는 자극에 반응하여 너무 쉽게 및/또는 너무 많이 협착될 수 있도록 하는 기도들의 장애를 나타낸다. AHR은 기도들에서의 염증 및 기도 리모델링(예로, 콜라겐 침적에 의해)으로 야기되는 호흡계의 기능적 변경일 수 있다. 기도 제한은 비가역적이거나 가역적일 수 있는 기도들의 협착을 나타낸다. 기도 제한 또는 기도 고반응성은 기도들 내 그리고 주위에서의 콜라겐 침적, 기관지 경련, 기도 평활근 비대, 기도 평활근 수축, 점액 분비, 세포성 침적들, 상피 파괴, 상피 투과성 변경, 평활근 기능 또는 감수성 변경들, 폐 실질의 장애들 및 침윤성 질환들에 의해 야기될 수 있다. 이러한 여러 원인 인자들이 염증과 연관될 수 있다.
본원에서 사용되는 "공통" 또는 "공통 서열" 또는 "최적화 서열"은 특정 항원의 여러 서브타입들의 정렬 분석에 기반하여 구축된 합성 핵산 서열, 또는 대응하는 폴리펩티드 서열을 의미할 수 있다. 상기 서열은 특정 항원의 여러 서브타입들 또는 혈청형들에 대해 광범위한 면역성을 유도하는 데 이용될 수 있다. 합성 항원들, 예컨대 융합 단백질들이 공통 서열들(또는 공통 항원들)에 대해 조작될 수 있다.
핵산 서열들에 대해 본원에서 사용되는 "단편" 또는 "기능성 단편"은 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열 또는 이들의 일부를 의미한다. 상기 단편들은 본원에 나타낸 단백질 단편들을 인코딩하는 적어도 하나의 다양한 뉴클레오티드 서열들로부터 선택된 DNA 단편들일 수 있다. 상기 단편은 RSV 항원의 일부를 인코딩하는 핵산 서열일 수 있고, 여기서 상기 일부는 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 에피토프들을 인코딩한다.
폴리펩티드 서열들에 대해 본원에서 사용되는 "단편" 또는 "기능성 단편"은 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 공통 단백질들의 단편들은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 공통 단백질을 포함할 수 있다. 단편은 G 당 단백질 또는 F 당 단백질과 같은 특정 RSV 단백질의 전장 폴리펩티드 항원의 일부인 펩티드 서열일 수 있고, 전장 야생형 RSV 폴리펩티드 항원 서열과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 에피토프들을 인코딩한다. RSV 단백질의 단편들은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 전장 RSV 단백질을 포함할 수 있고, 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "nTreg 세포들"은 그 주요 기전이 관습적 CD4 및 CD8 T 세포들의 증식 반응들을 저해하는 말초 내성이며 자가면역 및 알러지성 질환들을 억제할 수 있는 T 세포들(CD4+, CD25+, Foxp3+)이다. 전사 인자 Foxp3은 nTreg 세포들의 면역 억제 활성을 위해 필요하고 충분하다. nTreg 세포들은 항원성 시험 감염 또는 항상성 증식에 반응하여 생체 내에서 쉽게 증식하고, 통상적인 CD4 T 세포들에 비해 더 높은 속도의 항상성 분열을 나타낸다. nTreg 세포들은 자가 항원들에 대해 고친화도 T 세포 수용체들을 가져서 이들 세포들이 자가 항원들에 의해 효율적으로 활성화되어 자가반응성 T 세포들을 억제할 수 있도록 한다.
본원에서 사용되는 "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 아미노산들의 연결된 서열을 의미할 수 있고, 천연, 합성 또는 천연 및 합성의 개질 또는 조합일 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 예방, 억제, 진압 또는 완전 제거를 통한 질환으로부터 동물의 보호를 의미할 수 있다. 질환의 예방에는 질환의 개시 전 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다. 질환의 억제에는 질환의 유도 후 그러나 그 임상적 출현 전 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다. 질환의 진압에는 질환의 임상적 출현 후 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다.
본원에서 사용되는 "피험체"는 RSV 백신으로 면역화되는 것을 원하거나 이를 필요로 하는 포유류를 의미할 수 있다. 이는 인간, 침팬지, 개, 고양이, 말, 소, 마우스 또는 래트일 수 있다.
본원에서 사용되는 "초항원"은 폴리클로날 T 세포 활성화 및 대량 시토카인 방출을 일으키는 T 세포들의 비특이적 활성화를 유도하는 항원들 군을 의미할 수 있다. 신체 T 세포들의 0.001-0.0001%가 활성화되는 일반 항원 유도 T-세포 반응에 비해, 초항원들은 신체 T 세포들의 20%까지를 활성화할 수 있다. 다수의 활성화된 T-세포들은 초항원 상의 임의의 특정 에피토프에 특이적이지 않은 대량 면역 반응을 일으켜서 적응 면역계의 기본적 강도들 중 하나, 즉 고특이성으로 항원들을 표적화하는 그 능력을 손상시킨다. 보다 중요하게, 다수의 활성화된 T-세포들은 다량의 시토카인들을 분비하며, 이들 중 가장 중요한 것이 인터페론 감마 (IFN-γ)이다. 이처럼 과량의 IFN-γ는 다시 대식구들을 활성화한다. 활성화된 대식구들은 다시 친염증성 시토카인들, 예컨대 IL-1, IL-6 및 TNF-α를 과생성한다. TNF-α는 신체의 염증 반응의 일부로서 특히 중요하다. 정상적인 상황들에서 이것은 저농도들로 국소 방출되고 면역계가 병원체들을 물리치는 것을 돕는다. 그러나 이것이 혈중 고농도들로 전신 방출되는 경우 (초항원 결합으로 야기되는 대량 T 세포 활성화로 인해), 이것은 중증의 생명을 위협하는 증상들, 예를 들어 쇼크 및 다기관 부전을 일으킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "실질적으로 동일한"은 첫 번째 및 두 번째 아미노산 서열이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 아미노산들 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%임을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 "변이체"는 아미노산들의 삽입, 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 상이하지만 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미할 수 있다. "생물학적 활성"의 대표적 예들에는 특이적 항체에 의해 결합되거나 면역 반응을 촉진하는 능력이 포함된다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 참조되는 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 아미노산의 보존적 치환, 즉 유사한 특성들 (예로 친수성, 하전된 영역들의 정도 및 분포)을 갖는 상이한 아미노산을 이용한 아미노산의 대체는 당분야에서 전형적으로 사소한 변화가 관여되는 것으로 인식된다. 이들 사소한 변화들은 당분야에서 이해되는 바와 같이, 아미노산들의 수치요법 지수(hydropathic index)를 고려함으로써, 일부 확인될 수 있다 (Kyte 등, J. Mol. Biol. 157:105-132 (1982)). 상기 아미노산의 수치요법 지수는 그의 소수성 및 전하의 고려에 기초한다. 유사한 수치요법 지수들의 아미노산들이 치환될 수 있고 여전히 단백질 기능을 보유한다는 것이 당분야에 공지되어 있다. 하나의 측면에서, ±2의 수치요법 지수들을 갖는 아미노산들이 치환된다. 아미노산들의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하는 단백질들을 생성할 치환들을 밝히는 데 사용될 수 있다. 펩티드의 맥락에서 아미노산들의 친수성의 고려는 항원성 및 면역원성과 잘 연관되는 것으로 보고된 유용한 척도인 펩티드의 최대 국소 평균 친수성 계산을 허용한다. 유사한 친수성 값들을 갖는 아미노산들의 치환은 당분야에서 이해되는 바와 같이 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩티드들을 생성할 수 있다. 치환들은 서로 ±2 내의 친수성 값들을 갖는 아미노산들로 수행될 수 있다. 아미노산들의 소수성 지수 및 친수성 값은 모두 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향을 받는다. 상기 관찰과 일치하게도, 생물학적 기능과 양립 가능한 아미노산 치환들은 아미노산들의 상대적 유사성, 및 특히 소수성, 친수성, 전하, 크기, 및 다른 특성에 의해 밝혀진 바와 같이, 상기 아미노산들의 측쇄들에 좌우되는 것으로 이해된다.
2. 백신
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산을 포함하는 백신에 관한 것이다. 상기 백신은 후술되는 바와 같이 바이러스 RSV 항원 및 상기 RSV 항원을 인코딩하는 핵산을 모두 이를 필요로 하는 피험체에게 공동 면역화하는 작용을 한다. 상기 백신은 후속 RSV 시험 감염에 대한 항원 특이적 면역 반응을 이를 필요로 하는 피험체에게 제공한다. 항원 특이적 면역 반응은 포르물린 비활성화 RSV (FI-RSV) 백신에 의해 생성되는 농도들과 비견되는 고농도들의 중화 항체를 생성한다. 그러나 상기 백신은 iTreg 세포들 (CD4+, CD25-, FoxP3+, IL10+)이 유도되고 이것이 FI-RSV 백신들로 면역화된 피험체들에 비해 폐 장애의 상당한 감소를 일으킨다는 점에서 FI-RSV 기반 백신과 상이하다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성하였으며, 이는 중화 항체 생성을 위한 B 세포들의 자극을 제시한다. iTreg 자극은 RSV 감염에 대한 피험체의 재도입 시 백신 유도 질환의 특징인 전체적인 염증 및 폐들 내로의 T 세포들의 침윤을 더 적게 일으킨다. 상기 백신은 또한 RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 (AHR) 또는 기도 폐색으로부터 피험체를 보호하여 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 예방 및 치료할 수 있다. 상기 백신은 또한 RSV 감염의 폐 조직병리를 완화할 수 있다. 상기 백신은 또한 체중 감소에 대한 저항을 포함하여 생 RSV 시험 감염 후 질환의 중증도를 추가로 감소시킬 수 있다.
FI-RSV는 Th2 (CD4+)형 반응의 활성화로 인해 VID를 유도하며, 이는 B-세포 활성화제 및 다른 관련 시토카인들, 예컨대 IL-3, IL-4, IL-5, CD40 리간드들, IL-10, IL-13 과립구-대식구 집락 자극 인자 (GM-CSF), 및 에오탁신의 방출을 일으킨다. RSV G 당 단백질 (G) 백신들은 Th1형 및 Th2형 반응이 모두 유도되므로 RSV 시험 감염 후 VID를 유도한다. Th1 방출 대식구 활성화 효과기 및 다른 관련 시토카인들, 예컨대 인터페론 감마 (IFN-γ), GM-CSF, 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) IL-3, TNF-β 및 IL-2. 상기 백신은 항원 의존적 방식으로 Th1 및 Th2 반응들을 모두 억제하지만, Th2 헬퍼 세포들에 의해 생성되는 것과 유사한 중화 항체 역가들을 생성하여 RSV 감염 농도를 감소시키고 중화를 유도한다.
상기 백신은 백신접종으로부터 T 세포 (Th1, Th2, Th17) 반응들을 제거한다. 상기 백신 공동-면역화 활성은 iTreg (CD4+, CD25-, Foxp3+) 세포들을 유도한다. iTreg 세포들은 급성 감염에 대한 적응 및 선천 면역 반응들을 모두 조절하고 바이러스 제거 후 염증을 해결하는 역할을 한다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 백신은 nTreg 세포들을 유도하지 않는다. RSV 감염은 실제로 RSV 감염 피험체들에서 CD4+CD25+ nTregs의 결핍을 일으켜서 증가된 체중 손실, 선천 세포들의 기관지폐포 세척(BAL)액 및 폐로의 모집 및 증가된 농도들의 IFN-γ를 생산하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포들을 포함하는 증강된 질환 중증도를 유도한다.
백신으로의 공동-면역화는 피험체를 RSV 시험 감염으로부터 보호할 뿐만 아니라 VID를 야기하는 악화된 폐 염증을 억제하였다. RSV 감염의 예방 및 감소된 VID는 항원 특이적 방식으로 T 세포 회상 증식을 억제할 수 있는 iTreg 세포들 및 고농도들의 항원 특이적 중화 항체 모두의 유도에 기인할 수 있다. 이러한 공동-면역화는 항염증성 시토카인 IL-10의 농도를 상향 조절하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, IL-5, IL-13 및 IFN-γ를 하향 조절하였다.
상기 백신은 RSV 인코딩 핵산 대 RSV 항원을 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10의 질량비로 가질 수 있다. 상기 백신은 RSV 인코딩 핵산 대 RSV 항원을 10:1 내지 1:10, 9:1 내지 1:9, 8:1 내지 8:1, 7:1 내지 1:7, 6:1 내지 1:6, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2의 질량비 범위로 가질 수 있다.
a. 항원
상기 백신은 RSV 항원을 포함할 수 있다. 상기 RSV 항원은 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 상기 핵산은 RSV 항원 또는 이들의 단편을 인코딩하는 DNA, RNA 또는 cDNA일 수 있다. 상기 RSV 항원은 면역 반응을 유도하는 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 상기 항원은 면역계에 의한 항체 생성을 유발할 수 있다. 상기 핵산은 전장 RSV 항원의 단편인 RSV 항원을 인코딩할 수 있고, 면역 반응을 유발할 수 있는 RSV 항원 상에 존재하는 에피토프들을 갖는다. 상기 RSV 항원은 전장 RSV 항원의 단편일 수 있고, 면역 반응을 유발할 수 있는 RSV 항원 상에 존재하는 에피토프들을 갖는다. 이어서 면역 반응에 의해 생성되는 항체가 외인성이고 잠재적으로 해로운 침입자로 간주되는 항원을 사멸하거나 중화시킬 수 있다. RSV 항원은 주조직 적합 복합체 (MHC)에 의해 결합되어 T-세포 수용체에 제시될 수 있는 임의 분자 또는 분자 단편일 수 있다. RSV 항원은 적응 면역 반응을 유발할 수 있는 분자인 면역원일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 RSV 항원은 임의 아형, 예컨대 A 아형 또는 B 아형이나, 임의 균주의 천연 생성 또는 재조합 RSV, 바람직하게는 인간 RSV 균주들로부터 유도될 수 있다. RSV 균주들의 예들에는 비제한적으로 A 아형의 균주들, 예컨대 Long (ATCC® VR-26), A2 (ATCC® VR-1540), RSB1734, RSB5857, RSB6190, RSB6256, RSB642, 및 RSB6614, B 아형의 균주들, 예컨대 B1, 18537, 8/60, 및 9320, S2, RSS-2, RSP112/Sweden/02-03, RSP120/Sweden/02-03, RSP121/Sweden/02-03, RSP122/Sweden/02-03, RSP13/Sweden/02-03), RSP140/Sweden/02-03, RSP16/Sweden/02-03, RSP171/Sweden/02-03, RSP183/Sweden/02-03, RSP191/Sweden/02-03, RSP199/Sweden/02-03, RSP212/Sweden/02-03, RSP41/Sweden/02-03, RSP45/Sweden/02-03, RSP56/Sweden/02-03, RSP58/Sweden/02-03, RSP67/Sweden/02-03 및 RSP94/Sweden/02-03이 포함된다.
본 개시에서는 RSV F 항원을 인코딩하는 DNA 백신과 그 F 단백질을 함께 이용한 공동-면역화 또는 RSV G 항원을 인코딩하는 DNA 백신과 그 G 단백질을 함께 이용한 공동 면역화에 의해 수득되는 보호 유효성을 나타내며, 이는 FI-RSV로 수득되는 것과 비견되는 RSV 시험 감염에 대한 보호를 제공하였다. 다른 RSV 항원들이 유사한 유효성을 가질 수 있다. 상기 보호는 FI-RSV와 유사한 고농도들의 중화 항체 유도에 기인할 수 있지만, 상기 공동-면역화 보호는 iTreg의 유도에 연관되며, 폐들 내로의 T 세포들의 침윤과 염증을 더 적게 일으킨다, 즉 폐 장애를 상당히 감소시킨다.
상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 DNA가 포함된다. 일부 구현예들에서, 상기 RSV 항원성 펩티드는 인간 RSV F 및 G 단백질들로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서는 또한 상기 항원을 인코딩하는 DNA가 제공된다. 상기 DNA에는 항원을 인코딩하는 인코딩 서열이 포함될 수 있다. 상기 DNA에는 또한 펩티드 결합에 의해 항원에 연결된 링커 또는 태그 서열들을 인코딩하는 추가 서열들이 포함될 수 있다.
(1) RSV F 및 G 항원들
상기 RSV 항원은 인간 RSV 융합 단백질 (또한 본원에서 "RSV F", "RSV F 단백질" 및 "F 단백질"로 나타냄), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 인간 RSV 융합 단백질은 RSV A 아형 및 B 아형 간에 보존된다. RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 5660-7384에 해당하는 서열 목록 번호 26의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV F 단백질 (유전자은행 AAX23994.1; 서열 목록 번호 1) 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. RSV 항원은 RSV A2 균주의 RSV F 단백질 (유전자은행 AAB59858.1), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. RSV 항원은 RSV F 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체의 단량체, 이량체 또는 삼량체일 수 있다. RSV 항원은 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 RSV F의 아미노산 412-524 또는 이들의 최적화된 아미노산의 서열일 수 있다. RSV 항원은 RSV F의 아미노산 412-524, 또는 이들의 최적화된 아미노산의 서열, 예컨대 서열 목록 번호 25의 이량체의 융합 단백질일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호 23, 24 또는 26에 의해 인코딩되는 RSV F 단백질일 수 있다.
RSV F의 융합 후 형태는 면역화된 동물들에서 고역가의 중화 항체들을 생성하고, 동물들을 RSV 시험 감염으로부터 보호한다. 본 발명은 청구되는 백신들에서 상기 면역 반응을 이용한다. 본 발명에 따르면, 상기 RSV F 단백질은 융합-전 형태 또는 융합-후 형태일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 부착 당 단백질 (또한 본원에서 "RSV G", "RSV G 단백질" 및 "G 단백질"로 나타냄), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 인간 RSV G 단백질은 RSV A 아형 및 B 아형 간에 상이하다. 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 4687-5583에 해당하는 서열 목록 번호 19의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV G 단백질 (유전자은행 AAX23993; 서열 목록 번호 2), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 이다. RSV 항원은 하기로부터의 RSV G 단백질일 수 있다: RSV B 아형 단리체 H5601 (서열 목록 번호 46), RSV B 아형 단리체 H1068 (서열 목록 번호 48), RSV B 아형 단리체 H5598 (서열 목록 번호 50), RSV B 아형 단리체 H1123 (서열 목록 번호 52), 또는 이들의 단편 또는 변이체. RSV 항원은 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 항원은 RSV G 단백질의 아미노산 67-298 또는 이들의 최적화된 아미노산 서열, 예컨대 서열 목록 번호 4일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호들 3, 5, 19, 20, 21, 22, 45, 47, 49, 또는 51에 의해 인코딩되는 RSV G 단백질일 수 있다.
(2) 다른 RSV 항원들
RSV 항원은 인간 RSV 비구조 단백질 1 ("NS1 단백질"), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 99-518에 해당하는 서열 목록 번호 27의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV NS1 단백질 (유전자은행 AAX23987.1; 서열 목록 번호 28), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 비구조 단백질 2 ("NS2 단백질"), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 628-1002에 해당하는 서열 목록 번호 29의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV NS2 단백질 (유전자은행 AAX23988.1; 서열 목록 번호 30), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 뉴클레오캡시드 ("N") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 1140-2315에 해당하는 서열 목록 번호 31의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV N 단백질 (유전자은행 AAX23989.1; 서열 목록 번호 32), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 인 단백질 ("P") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 2346-3071에 해당하는 서열 목록 번호 33의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV P 단백질 (유전자은행 AAX23990.1; 서열 목록 번호 34), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 ("M") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 3261-4031에 해당하는 서열 목록 번호 35의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M 단백질 (유전자은행 AAX23991.1; 서열 목록 번호 36), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 소 소수성 ("SH") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 4302-4496에 해당하는 서열 목록 번호 37의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV SH 단백질 (유전자은행 AAX23992.1; 서열 목록 번호 38), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 2-1 ("M2-1") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 7605-8189에 해당하는 서열 목록 번호 39의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M2-1 단백질 (유전자은행 AAX23995.1; 서열 목록 번호 40), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 2-2 ("M2-2") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 8158-8430에 해당하는 서열 목록 번호 41의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M2-2 단백질 (유전자은행 AAX23997.1; 서열 목록 번호 42), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 폴리머라아제 L ("L") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 8497-14994에 해당하는 서열 목록 번호 43의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV L 단백질 (유전자은행 AAX23996.1; 서열 목록 번호 44), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 NS1, NS2, N, P, M, SH, M2-1, M2-2, 또는 L 단백질의 최적화된 아미노산 서열일 수 있다.
(3) RSV 항원들의 요약
RSV 항원은 인간 RSV 단백질 또는 재조합 항원, 예컨대 인간 RSV 게놈(서열 목록 번호 6)에 의해 인코딩되는 단백질들의 임의 하나일 수 있다. 항원은 서열 목록 번호들 1, 2, 4, 25, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 또는 52의 인간 RSV 또는 재조합 단백질 또는 이들의 공통, 이들의 단편 또는 이들의 변이체일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호 3, 5, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 또는 51에 의해 인코딩되는 인간 RSV 또는 재조합 단백질 또는 이들의 공통, 이들의 단편 또는 이들의 변이체일 수 있다.
서열 목록 번호들 1 및 26은 RSV Long 균주의 RSV F 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 2 및 19는 RSV Long 균주의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 3, 5, 20, 21, 및 22는 서열 목록 번호 4의 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다. 서열 목록 번호 20은 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩한다. 서열 목록 번호들 3 및 21은 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩하는 원핵생물 (대장균) 코돈-최적화 서열들을 나타내며, 서열 목록 번호들 5 및 22는 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩하는 진핵생물 (마우스) 코돈-최적화 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호 6은 RSV Long 균주의 인간 RSV 게놈의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
서열 목록 번호들 23 및 24는 서열 목록 번호 25의 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다. 서열 목록 번호 23은 서열 목록 번호 25의 아미노산 서열을 인코딩한다. 서열 목록 번호 24는 서열 목록 번호 25의 아미노산 서열을 인코딩하는 원핵생물 (대장균) 코돈-최적화 서열을 나타낸다.
서열 목록 번호들 27 및 28은 RSV Long 균주의 RSV NS1 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 29 및 30은 RSV Long 균주의 RSV NS2 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 31 및 32는 RSV Long 균주의 RSV N 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 33 및 34는 RSV Long 균주의 RSV P 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 35 및 36은 RSV Long 균주의 RSV M 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 37 및 38은 RSV Long 균주의 RSV SH 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 39 및 40은 RSV Long 균주의 RSV M2-1 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 41 및 42는 RSV Long 균주의 RSV M2-2 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 43 및 44는 RSV Long 균주의 RSV L 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 45 및 46은 RSV B 아형 단리체 H5601의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 47 및 48은 RSV B 아형 단리체 H1068의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 49 및 50은 RSV B 아형 단리체 H5598의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 51 및 52는 RSV B 아형 단리체 H1123의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
b. 벡터들
백신은 항원을 인코딩하는 RSV 핵산을 포함하며, 상기 핵산이 벡터에 배치될 수 있다. 따라서 상기 벡터에는 전술된 항원을 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 벡터는 항원을 발현할 수 있다. 상기 벡터는 발현 구축물일 수 있고, 이는 일반적으로 플라스미드로서 특정 유전자를 표적 세포 내로 도입하는 데 사용된다. 일단 발현 벡터가 세포 내에 있으면, 단백질이 유전자에 의해 인코딩되어, 세포성-전사 및 번역 기전의 리보좀 복합체들에 의해 생성된다. 플라스미드는 종종 증강자 및 프로모터 영역들로 작용하는 조절 서열들을 함유하도록 조작되어 발현 벡터 상에 수반되는 유전자의 효율적 전사를 일으킨다. 본 발명의 벡터들은 다량의 안정적인 메신저 RNA를, 이에 따라 단백질들을 발현한다.
항원을 인코딩하는 DNA를 포함하는 특정 DNA 벡터는 RSV G 당 단백질(유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6의 위치 4687-5583에 해당하는 전장 뉴클레오티드 서열; 전장 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 19))의 67-298 아미노산에 대한 코딩 영역에 해당하는 proVAX/G (서열 목록 번호 22)이다. 항원을 인코딩하는 DNA를 포함하는 또 다른 특정 DNA 벡터는 RSV F 융합 단백질(유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6의 위치 5660-7384에 해당하는 전장 뉴클레오티드 서열; 전장 F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 26))의 412-524 아미노산의 코딩 영역의 이량체에 해당하는 proVAX/F (서열 목록 번호 23)이다. 코딩 영역은 코돈 최적화될 수 있다, 즉 멀리 연관된 개체인, 다른 개체에 비해 하나의 개체에서 보다 빈번하게 채용되는 코돈들뿐만 아니라 코작 서열들 및/또는 인트론들을 추가 또는 개질하고/하거나 바람직하지 못한 서열들, 예를 들어 잠재적인 전사 인자 결합 부위들을 제거하기 위한 개질들로 최적화될 수 있다.
벡터들은 발현 신호들, 예컨대 강한 프로모터, 강한 종결 코돈, 프로모터 및 클로닝된 유전자 간의 거리 조정, 및 전사 종결 서열 및 PTIS (이동 번역 개시 서열)의 삽입을 가질 수 있다.
(1) 발현 벡터들
벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산일 수 있다. 원형 플라스미드 및 선형 핵산은 적절한 피험체 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 벡터는 종결 신호들에 작동 가능하게 연결될 수 있는 항원 인코딩 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 가질 수 있다. 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적절한 번역을 위해 필요한 서열들을 함유할 수 있다. 관심 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라성일 수 있다, 즉 적어도 하나의 그 성분들이 적어도 하나의 그 다른 성분들과 이종성일 수 있다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 숙주 세포가 일부 특정 외부 자극들에 노출되는 경우에만 전사를 개시하는 유도성 프로모터 또는 항상성 프로모터의 조절 하에 있을 수 있다. 다세포 개체의 경우, 프로모터는 또한 특정 조직 또는 기관 또는 발달 단계에 특이적일 수 있다.
(2) 원형 또는 선형 벡터들
벡터는 세포 게놈 내로의 통합에 의해 표적 세포를 형질변환시키거나 염색체 외 존재할 수 있는 (예로, 복제 기원을 갖는 자가 복제 플라스미드) 원형 플라스미드일 수 있다.
벡터는 DNA를 발현할 수 있고 세포로 하여금 면역계에 의해 인식되는 항원에 대한 서열을 번역할 수 있도록 만드는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 proVAX, 또는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다. 또한, 전기천공을 통해 피험체에 효율적으로 전달되고 하나 이상의 원하는 항원들을 발현할 수 있는 선형 핵산 백신, 또는 선형 발현 카세트 ("LEC")가 본원에서 개시된다. LEC는 임의의 인산 골격이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 항원들을 인코딩할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 항원의 발현은 프로모터에 의해 조절될 수 있다. LEC는 임의의 항생제 내성 유전자들 및/또는 인산 골격을 함유할 수 없다. LEC는 원하는 항원 유전자 발현에 관련되지 않은 다른 핵산 서열들을 함유할 수 없다.
LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드에서 유래될 수 있다. 플라스미드는 항원을 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP (Puerto Rico/34) 또는 pM2 (New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 DNA를 발현할 수 있고 세포로 하여금 면역계에서 인식되는 항원에 대한 서열을 번역할 수 있도록 하는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 proVAX, 또는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR는 각각 pNP (푸에르토 리코/34) 및 pM2 (뉴 칼레도니아/99)에서 유래될 수 있다. LEC는 항원과 5:1 내지 1:5, 또는 1:1 내지 2:1의 질량비로 조합될 수 있다.
(3) 프로모터, 인트론 , 정지 코돈 및 폴리아데닐화 신호
벡터는 프로모터를 가질 수 있다. 프로모터는 유전자 발현을 유도하고 단리된 핵산의 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 전술된 항원성 서열을 전사하는 DNA 의존적 RNA 폴리머라아제를 통한 전사에 필요한 시스-작용 서열 요소이다. 이종성 핵산의 발현을 지시하는 데 사용되는 프로모터의 선택은 구체적 용도에 달려있다. 프로모터는 그 천연 환경에서 전사 개시 부위로부터 존재하는 것과 같이 벡터에서 전사 개시로부터 대략 동일한 거리에 배치될 수 있다. 그러나 상기 거리의 변동은 프로모터 기능의 손실 없이 적용될 수 있다.
프로모터는 전사물의 효율적인 폴리아데닐화, 리보좀 결합 부위들, 및 번역 종결에 필요한 신호들 및 항원을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 프로모터는 CMV 프로모터, SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오나인 프로모터, 쥣과 유선 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 폴리헤드린 프로모터, 또는 진핵생물 세포들에서 발현에 효과적인 것으로 나타난 또 다른 프로모터일 수 있다.
벡터에는 기능성 스플라이스 공여체 및 수용체 부위들을 갖는 인트론 및 증강자가 포함될 수 있다. 벡터는 효율적인 종결을 제공하기 위해 구조 유전자 하류에 전사 종결 영역을 함유할 수 있다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있고 또는 상이한 유전자들에서 수득될 수 있다.
c. 백신의 부형제들 및 다른 성분들
백신은 다른 성분들, 예컨대 전달감염 촉진제, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 보강제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전달체들, 보강제들, 담체들 또는 희석제들과 같은 기능성 분자들일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전달감염 촉진제일 수 있고, 여기에는 표면 활성제들, 예컨대 면역 자극 복합체들 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예컨대 모노포스포릴 지질 A, 뮤라밀 펩티드들, 퀴논 유사체들, 전달체들, 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 히알루론산, 지질들, 리포좀들, 칼슘 이온들, 바이러스 단백질들, 다중 음이온들, 다중 양이온들 또는 나노입자들, 또는 다른 공지된 전달감염 촉진제들이 포함될 수 있다.
전달감염 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예컨대 폴리-L-글루타메이트 (LGS) 또는 지질일 수 있다. 전달감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트일 수 있다. 폴리-L-글루타메이트는 6 mg/ml 미만의 농도로 백신에 존재할 수 있다. 전달감염 촉진제에는 또한 유전적 구축물과 함께 투여될 수 있는 표면 활성제들, 예컨대 면역 자극 복합체들 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예컨대 모노포스포릴 지질 A, 뮤라밀 펩티드들, 퀴논 유사체들, 및 전달체들, 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 그리고 히알루론산이 또한 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, DNA 플라스미드 백신들에는 또한 전달감염 촉진제, 예컨대 지질들, 리포좀들, 예컨대 레시틴 리포좀들 또는 당분야에 공지된 다른 리포좀들, 예컨대 DNA-리포좀 혼합물 (예를 들어 W09324640 참고), 칼슘 이온들, 바이러스성 단백질들, 다중 음이온들, 다중 양이온들 또는 나노입자들, 또는 다른 공지된 전달감염 촉진제들이 포함될 수 있다. 전달감염 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예컨대 폴리-L-글루타메이트 (LGS) 또는 지질이다. 백신 중 전달감염제의 농도는 4 mg/ml 미만, 2 mg/ml 미만, 1 mg/ml 미만, 0.750 mg/ml 미만, 0.500 mg/ml 미만, 0.250 mg/ml 미만, 0.100 mg/ml 미만, 0.050 mg/ml 미만, 또는 0.010 mg/ml 미만이다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는 보강제일 수 있다. 보강제는 대안적인 플라스미드에서 발현되거나 백신에서 상기 플라스미드와 조합된 단백질들로 전달되는 다른 유전자들일 수 있다. 보강제는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: α-인터페론 (IFN-α), β- 인터페론 (IFN-β), γ- 인터페론, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), 피부 T 세포 유인 케모카인 (CTACK), 상피 흉선 발현 케모카인 (TECK), 점막 연관 상피 케모카인 (MEC), IL-12, IL-15, MHC, CD80, CD86, 예컨대 신호 서열이 결실되고 선택적으로 IgE로부터의 신호 펩티드를 포함하는 IL-15. 보강제는 IL-12, IL-15, IL-28, CTACK, TECK, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 또는 이들의 조합일 수 있다.
유용한 보강제들일 수 있는 다른 유전자들에는 하기를 인코딩하는 것들이 포함된다: MCP-1, MIP-la, MIP-1p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, 돌연변이체 형태들의 IL-18, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Flt, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파아제 ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 비활성 NIK, SAP K, SAP-1, JNK, 인터페론 반응 유전자들, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 및 이들의 기능성 단편들.
백신은 1994. 4. 1.자로 출원된 미국 일련 번호 021,579에 기재된 바와 같은 유전적 백신 촉진제를 추가로 포함할 수 있고, 이 출원서는 참조함으로써 전문이 포함된다.
백신은 사용될 투여 방식에 따라 제형화될 수 있다. 주사형 백신 약학 조성물은 멸균성, 무-발열원 및 무-입자인 것일 수 있다. 등장성 제형물 또는 용액이 사용될 수 있다. 등장성을 위한 첨가제들에는 나트륨 클로라이드, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨 및 락토오스가 포함될 수 있다. 백신은 혈관수축제를 포함할 수 있다. 등장성 용액들은 인산염 완충 식염수를 포함할 수 있다. 백신은 젤라틴 및 알부민을 포함하는 안정화제들을 추가로 포함할 수 있다. LGS 또는 다중 양이온들 또는 다중 음이온들을 포함하는 안정화제들은 제형물이 연장된 시기들 동안 실온 또는 상온에서 안정하도록 할 수 있다.
3. 치료 또는 예방을 위한 백신접종 방법
본 발명은 또한 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염의 예방 및 치료 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함된다. 공동-면역화 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다.
공동-면역화는 대량의 림프구들 침윤들, 폐 호산구증 및 2형 시토카인 생성들을 포함하는 염증성 반응들의 악화에 대한 시험미감염 개인들의 소인으로 인해 이들이 자연적 RSV에 감염되기 전에 FI-RSV 또는 그 G 항원 또는 그 F 항원으로 면역화될 때 백신 유도 질환 (VID)을 치료 또는 완화하는데 사용될 수 있다. VID 완화는 바이러스 시험 감염 후 폐에서 감소된 조직형태 변화들 및 또는 림프구들 및 호산구들의 증식 및 침윤의 상당한 억제와의 연관에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어, VID의 완화는 CD4+CD25-FoxP3+IL-10+ 표현형을 나타내는 G 항원 특이적 iTreg 세포들의 유도에 의해 야기될 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다.
공동-면역화는 항-염증성 시토카인 Il-10 농도들의 상향 조절을 유도하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, Il-5, IL-13 및 IFN- γ의 하향 조절을 유도할 수 있다.
백신 용량은 1 μg 내지 10 mg 활성 성분/체중 kg/시간일 수 있고, 20 μg 내지 10 mg 성분/체중 kg/시간일 수 있다. 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일들마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 백신 용량들의 갯수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다.
a. 투여
백신은 약학 분야에서 숙련자들에게 널리 공지된 표준 기법들에 따라 제형화될 수 있다. 이러한 조성물들은 특정 피험체의 연령, 성별, 체중 및 상태 그리고 투여 경로와 같은 요인들을 고려하여 의학 분야에서 숙련자들에게 널리 공지된 투여량들로 그리고 기법들에 의해 투여될 수 있다. 피험체는 포유류, 예컨대 인간, 말, 소, 돼지, 양, 고양이, 개, 래트, 또는 마우스일 수 있다.
백신은 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여에서, 백신들은 iTreg 반응들을 유도하기 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료적 적용들에서, 백신들은 치료 효과를 야기하기 충분한 양으로 이를 필요로 하는 피험체에 투여된다. 이를 달성하기 적절한 양이 "치료적 유효 용량"으로 정의된다. 상기 목적을 위해 효과적인 양들은 예로, 투여되는 백신 요법의 특정 조성, 투여 방식, 질환의 단계 및 중증도, 환자의 일반 건강 상태, 및 처방의의 판단에 좌우될 것이다.
백신은 [Donnelly 등 (Ann. Rev. Immunol. 15:617-648 (1997)); Felgner 등 (미국 특허 번호 5,580,859, 1996. 12. 3. 허여); Felgner (미국 특허 번호 5,703,055, 1997. 12. 30. 허여); 및 Carson 등 (미국 특허 번호 5,679,647, 1997. 10. 21. 허여)]에 기재된 바와 같이 당분야에 널리 공지된 방법들에 의해 투여될 수 있고, 이들 모두의 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함된다. 백신의 DNA는, 예를 들어 백신 총을 이용하여 개인에게 투여될 수 있는 입자들 또는 비드들에 복합체화될 수 있다. 당분야 숙련자는 생리학적으로 허용 가능한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택이, 예를 들어 발현 벡터의 투여 경로에 달려있다는 것을 알 것이다.
백신들은 다양한 경로들을 통해 투여될 수 있다. 전형적인 전달 경로들에는 비경구 투여, 예로 피내, 근육내 또는 피하 전달이 포함된다. 다른 경로들에는 경구 투여, 비강내, 및 질내 경로들이 포함된다. 특히 백신의 DNA에 있어서, 백신은 개인 조직들의 사이질 공간들로 전달될 수 있다 (Felgner 등, 미국 특허 번호들 5,580,859 및 5,703,055, 이들 모두의 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함됨). 백신은 또한 근육으로 투여될 수 있거나 피내 또는 피하 주사들 또는 경피, 예컨대 이온이동법을 통해 투여될 수 있다. 백신의 표피 투여도 채용될 수 있다. 표피 투여에는 자극제에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 표피 최외층의 기계적 또는 화학적 자극이 관여될 수 있다 (Carson 등, 미국 특허 번호 5,679,647, 그 내용들은 참조함으로써 그 전문이 본원에 포함됨).
백신은 또한 비강 통과들을 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제형물들에는, 예를 들어 코로 복용하는 방식으로, 즉 코에 가깝게 유지된 분말 용기로부터 비강 통과를 통한 신속 흡입에 의해 투여되는 약 10 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말이 포함될 수 있다. 제형물은 비강 스프레이, 비강 점적들이거나 분무기에 의한 에어로졸 투여에 의할 수 있다. 제형물에는 백신의 수성 또는 유성 용액들이 포함될 수 있다.
백신은 액체 제조물, 예컨대 현탁액, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 백신은 또한 비경구, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 투여(예로 주사형 투여)를 위한 제조물, 예컨대 멸균 현탁액 또는 에멀션일 수 있다.
백신은 리포좀들, 마이크로스피어들 또는 다른 중합체 매트릭스들 내로 도입될 수 있다 (Felgner 등, 미국 특허 번호 5,703,055; Gregoriadis, Liposome Technology, Vols. Ito III (2nd ed. 1993), 그 내용들은 참조함으로싸 이들의 전문이 본원에 포함됨). 리포좀들은 인지질들 또는 다른 지질들로 구성될 수 있고, 제조 및 투여가 상대적으로 간단한 무독성의, 생리학적으로 허용가능하고 대사 가능한 담체들일 수 있다.
백신은 전기천공을 통해, 예컨대 미국 특허 번호 7,664,545에 기재된 바와 같이 투여될 수 있으며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다. 전기천공은 미국 특허 번호들 6,302,874; 5,676,646; 6,241,701; 6,233,482; 6,216,034; 6,208,893; 6,192,270; 6,181,964; 6,150,148; 6,120,493; 6,096,020; 6,068,650; 및 5,702,359에 기재된 방법 및/또는 장치에 의할 수 있고, 그 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함된다. 전기천공은 최소 침습 장치를 통해 수행될 수 있다.
최소 침습 전기천공 장치 ("MID")는 신체 조직 내로 전술된 백신 및 연관된 유체의 주사를 위한 장치일 수 있다. 상기 장치는 중공 바늘, DNA 카세트 및 유체 전달 수단을 포함할 수 있고, 여기서 상기 장치는 상기 신체 조직 내로 바늘의 삽입 동안 신체 조직 내로 DNA를 동시에 (예를 들어 자동으로) 주사하도록 사용되는 유체 전달 수단을 가동하도록 채택된다. 이는 바늘이 삽입된 동안 DNA 및 연관 유체를 주사하는 능력이 신체 조직을 통해 보다 균일한 유체 분포를 야기한다는 장점을 갖는다. 주사 동안 겪는 통증은 DNA가 더 넓은 면적에 걸쳐 주사되는 분포로 인해 감소될 수 있다.
ID는 바늘의 사용 없이 조직 내로 백신을 주사할 수 있다. MID는 백신이 조직 표면을 뚫고 하부 조직 및/또는 근육으로 들어가도록 하는 힘을 갖는 작은 스트림 또는 제트로서 백신을 주사할 수 있다. 작은 스트림 또는 제트 뒤의 힘은 1초의 분획 내에 마이크로개구를 통한 압축 기체, 예컨대 이산화탄소의 팽창에 의해 제공될 수 있다. 최소 침습 전기천공 장치들 및 이들의 사용 방법들의 예들은 공개된 미국 특허 출원 번호 20080234655; 미국 특허 번호 6,520,950; 미국 특허 번호 7,171,264; 미국 특허 번호 6,208,893; 미국 특허 번호 6,009,347; 미국 특허 번호 6,120,493; 미국 특허 번호 7,245,963; 미국 특허 번호 7,328,064; 및 미국 특허 번호 6,763,264에 기재되며, 그 각각의 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
MID는 통증 없이 조직을 뚫는 고속 액체 제트를 생성하는 주입기를 포함할 수 있다. 이러한 무바늘 주입기들은 시판된다. 본원에서 이용될 수 있는 무바늘 주입기들의 예들에는 미국 특허 번호들 3,805,783; 4,447,223; 5,505,697; 및 4,342,310에 기재된 것들이 포함되며, 그 각각의 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
치료될 조직 내로 무바늘 주입기를 이용해서, 보통 백신의 조직 내 통과를 유도하기 충분한 힘으로 제제의 제트 전달을 가동화하도록 조직 표면과 주입기를 접촉시켜서 직접적 또는 간접적인 전기수송을 위해 적합한 형태로 원하는 백신을 도입 (예로 주사)할 수 있다. 예를 들어, 치료될 조직이 점막, 피부 또는 근육인 경우, 제제를 각질층을 통해 각각 피부층들 내로 또는 하부 조직 및 근육 내로 통과하도록 유도하기 충분한 힘으로 제제가 점막 또는 피부 표면을 향해 발사된다.
무바늘 주입기들은 모든 유형들의 조직들, 특히 피부 및 점막에 백신들을 전달하기 매우 적합하다. 일부 구현예들에서, 무바늘 주입기는 백신을 함유하는 액체를 표면으로 그리고 피험체의 피부 또는 점막 내로 방출하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들을 이용하여 치료될 수 있는 다양한 조직들 유형들의 대표적 예들에는 췌장, 후두, 비인두, 하인두, 구인두, 입술, 목구멍, 폐, 심장, 신장, 근육, 유방, 결장, 전립선, 흉선, 정소, 피부, 점막 조직, 난소, 혈관들 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
MID는 조직을 전기천공하는 바늘 전극들을 가질 수 있다. 다전극 어레이, 예를 들어 직사각형 또는 사각형 패턴들로 설정된 다중 전극쌍들 간의 펄스화에 의해, 한 쌍의 전극들 간의 펄스화에 비해 개선된 결과들을 제공한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,702,359 ("Needle Electrodes for Mediated Delivery of Drugs and Genes"의 표제를 가짐)에는 복수의 바늘 쌍들이 치료적 처리 동안 펄스화될 수 있는 바늘들의 어레이가 개시된다. 본원에 그 전체가 참고문헌으로 도입되는 상기 출원에서, 바늘들은 원형 어레이로 배치되었지만 반대 바늘 전극들의 쌍들 간 펄스화를 구현하는 커넥터들 및 스위칭 장치를 갖는다. 세포들로 재조합 발현 벡터들을 전달하기 위한 한 쌍의 바늘 전극들이 사용될 수 있다. 이러한 장치 및 시스템은 미국 특허 번호 6,763,264에 기재되며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다. 대안적으로, 일반 주사 바늘과 유사한 하나의 바늘을 갖는 전기 천공으로 DNA의 주사를 허용하고 본원에서 사용되는 장치들에 의해 전달되는 것보다 낮은 전압의 펄스들을 적용하여 환자가 경험하는 전기 자극을 감소시키는 하나의 바늘 장치가 사용될 수 있다.
MID는 하나 이상의 전극 어레이들을 포함할 수 있다. 상기 어레이들은 동일한 지름 또는 상이한 지름들의 둘 이상의 바늘들을 포함할 수 있다. 바늘들은 균일하게 또는 불균일하게 떨어져 배치될 수 있다. 바늘들은 0.005 인치 내지 0.03 인치, 0.01 인치 내지 0.025 인치; 또는 0.015 인치 내지 0.020 인치일 수 있다. 바늘은 지름이 0.0175 인치일 수 있다. 바늘들은 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm, 2.0 mm, 2.5 mm, 3.0 mm, 3.5 mm, 4.0 mm, 또는 그 이상 떨어져 배치될 수 있다.
MID는 단일 단계로 백신 및 전기천공 펄스들을 전달하는 펄스 생성기 및 둘 이상의 바늘 백신 주입기들로 구성될 수 있다. 펄스 생성기는 플래시 카드로 작동되는 개인용 컴퓨터를 통해 펄스 및 주사 파라미터들의 유연한 프로그래밍뿐만 아니라 전기천공 및 환자 데이터의 통합적 기록 및 저장을 구현할 수 있다. 펄스 생성기는 짧은 시기들 동안 다양한 볼트의 펄스들을 전달할 수 있다. 예를 들어, 펄스 생성기는 100 ms 기간에 3개의 15 볼트 펄스들을 전달할 수 있다. 이러한 MID의 예는 Elgen 1000 시스템 (Inovio Pharmaceuticals)으로, 이는 미국 특허 번호 7,328,064에 기재되며 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
MID는 CELLECTRA (Inovio Pharmaceuticals) 장치 및 시스템일 수 있으며, 이는 신체 또는 식물에서 선택된 조직 세포들 내로 DNA와 같은 거대분자의 도입을 촉진하는 모듈형 전극 시스템이다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극들; 피하 바늘; 복수의 바늘 전극들에 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러로부터의 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 운영자는 지지체 구조 상에 실장된 복수의 바늘 전극들을 쥐고 이들을 신체 또는 식물에서 선택된 조직 내로 확실히 삽입할 수 있다. 이어서 거대분자들이 선택된 조직 내로 피하 바늘을 통해 전달된다. 프로그램 가능한 정전류 펄스 컨트롤러가 활성화되고 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극들로 전달된다. 적용된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극들 간 세포 내로 거대분자들의 도입을 촉진한다. 세포들의 과열로 인한 세포사는 정전류 펄스들의 특성에 의해 조직 내 전력 발산을 제한함으로써 최소화된다. Cellectra 장치 및 시스템이 미국 특허 번호 7,245,963에 기재되며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
Elgen 1000 시스템은 유체 전달 수단; 및 중공 바늘을 제공하는 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 장치는 유체, 본원에 기재된 백신을 상기 신체 조직 내로의 바늘 삽입 동안 신체 조직 내로 동시에 (예를 들어 자동으로) 주사하도록 사용되는 유체 전달 수단을 가동화하도록 채택된다. 그 장점은 바늘이 삽입된 동안 유체를 점진적으로 주사하여 신체 조직을 통해 보다 균일한 유체 분포를 야기하는 능력에 있다. 또한 더 큰 면적에 걸쳐 유체 부피의 분포가 주사되는 것으로 인해 주사 동안 겪는 통증이 감소되는 것으로 여겨진다.
또한, 유체의 자동 주사는 주사되는 실제 유체 용량의 자동 모니터링 및 등록을 촉진한다. 상기 데이터는 필요한 경우 문서화 목적들을 위해 제어 유닛에 의해 저장될 수 있다.
주사 속도는 선형 또는 비선형일 수 있고, 주사는 치료될 피험체의 피부를 통해 바늘들이 삽입된 후 이들이 신체 조직 내로 추가 삽입된 동안 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
유체가 본 발명의 장치에 의해 주사될 수 있는 적합한 조직들에는 종양 조직, 피부 또는 간 조직이 포함되지만 근육 조직도 가능하다.
상기 장치는 신체 조직 내로 바늘의 삽입을 유도하기 위한 바늘 삽입 수단을 추가로 포함할 수 있다. 유체 주사 속도는 바늘 삽입 속도에 의해 조절된다. 이는 바늘 삽입 및 유체 주사가 모두 원하는 경우 삽입 속도가 주사 속도와 매치될 수 있도록 조절될 수 있다는 장점을 갖는다. 이는 또한 사용자가 장치를 작동하기 더 쉽게 만들어 준다. 필요한 경우, 신체 조직 내로 바늘의 자동 삽입 수단이 제공될 수 있다.
사용자는 유체 주사를 언제 개시할 지 선택할 수 있다. 그러나, 이상적으로, 주사는 바늘 끝이 근육 조직에 도달하였을 때 개시되며, 장치에는 바늘이 유체 주사를 개시하기 충분한 깊이로 삽입되었을 때를 감지하는 수단이 포함될 수 있다. 이는 바늘이 원하는 깊이 (보통 근육 조직이 시작되는 깊이일 것임)에 도달했을 때 유체 주사가 자동 개시되도록 촉구될 수 있음을 의미한다. 근육 조직이 시작되는 깊이는, 예를 들어 바늘이 피부층을 통과하기 충분한 것으로 간주될 4 mm와 같은 값의 사전 설정 바늘 삽입 깊이로 간주될 수 있다.
감지 수단은 초음파 탐침을 포함할 수 있다. 감지 수단은 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하는 수단을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 상기 수단은 신체 조직에서 바늘의 깊이를 기록하기 위한 것이 아닐 수 있으며, 그보다는 바늘이 상이한 유형의 신체 조직으로부터 근육 내로 이동함에 따라 임피던스 또는 저항 변화를 감지하도록 채택될 것이다. 이러한 대안들 중 어느 것이든 주사가 개시될 수 있음을 감지하는 비교적 정확하고 간단한 작동 수단을 제공한다. 필요한 경우 바늘의 삽입 깊이가 추가 기록될 수 있고, 바늘 삽입 깊이가 기록될 때 주사되는 유체의 부피가 결정되도록 유체의 주사를 조절하는데 사용될 수 있다.
장치는 바늘을 지지하기 위한 기재; 및 기재를 수용하는 하우징을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 상기 기재가 하우징에 대해 첫 번째 후방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 내에서 후퇴하고, 기재가 하우징 내에서 두 번째 전방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 밖으로 연장되도록 상기 기재가 하우징에 대해 이동 가능하다. 이는 하우징이 환자의 피부 상에 라인업될 수 있고, 이어서 바늘들이 기재에 대해 하우징을 이동시킴으로써 환자의 피부 내로 삽입될 수 있으므로 사용자에게 유리하다.
전술된 바와 같이, 바늘이 피부 내로 삽입될 때 유체가 바늘 길이에 걸쳐 균일하게 분포되어 조절되는 속도의 유체 주사를 달성하는 것이 바람직하다. 유체 전달 수단은 조절되는 속도로 유체를 주사하도록 채용되는 피스톤 구동 수단을 포함한다. 피스톤 구동 수단은, 예를 들어 서보 모터에 의해 활성화될 수 있다. 피스톤 구동 수단은 기재가 하우징에 대해 축 방향으로 이동하여 가동될 수 있다. 유체 전달을 위한 대안적 수단이 제공될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 조절되거나 조절되지 않는 속도로 유체 전달을 위해 짜낼 수 있는 밀폐 용기가 주사기 및 피스톤 시스템 대신 제공될 수 있다.
전술된 장치는 임의 주사 유형을 위해 사용될 수 있다. 그러나 이것이 전기천공 분야에서 특히 유용한 것임이 예상되며, 바늘에 전압을 적용하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 이는 바늘이 전기천공 동안 주사를 위해서뿐만 아니라 전극으로도 사용될 수 있게 한다. 이는 전기장이 주사된 유체와 동일한 면적으로 적용됨을 의미하므로 특히 유리하다. 전통적으로 전기천공에 있어서, 전극을 이전에 주사한 유체와 정확히 정렬하기가 매우 어려워서 사용자는 더 큰 면적에 걸쳐 필요한 것보다 큰 부피의 유체를 주사하고 주사된 물질 및 전기장 간 오버랩을 보장하기 위한 시도로 더 높은 면적에 걸쳐 전기장을 적용하는 경향을 갖는다는 문제가 있었다. 본 발명을 이용하여, 주사되는 유체의 부피 및 적용되는 전기장의 크기를 모두 감소시키면서 전기장과 유체 간 우수한 적합성을 달성할 수 있다.
4. RSV 감염에 대한 백신접종 방법
본 발명은 또한 RSV 감염에 대한 피험체의 백신접종 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+를 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있고, 이는 다시 항원-특이적 반응을 생성한다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다.
5. RSV 감염에 대한 중화 항체의 유도 및 염증성 T 세포들의 억제 방법
본 발명은 또한 피험체에서 RSV 감염에 대한 중화 항체의 유도 및 염증성 T 세포들의 억제 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 염증성 T 세포의 억제에는 iTreg 세포들의 유도가 포함된다.
상기 방법은 전술된 바와 같이 RSV 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산 둘 다로 피험체를 공동 면역화하여 생성되는 항원 특이적 면역 반응을 이용한다.
6. RSV 시험 감염 후 자가 반응성 CD4 + T 세포 유도의 억제 방법
본 발명은 또한 피험체에서 RSV 시험 감염 후 자가 반응성 CD4+ T 세포 유도의 억제 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 염증성 T 세포의 억제에는 자가 반응성 CD4+ 및 CD8+ T 세포들의 억제가 포함된다.
7. 백신 유도 질환 ( VID )의 완화 방법
본 발명은 또한 VID의 완화 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 피험체는 자연적으로 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화될 수 있다.
8. RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 ( AHR )으로부터 피험체의 보호 방법
본 발명은 또한 RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 (AHR)으로부터 피험체의 보호 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 피험체는 자연적으로 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화될 수 있다. 상기 방법은 전술된 바와 같이 RSV 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산 둘 다로 피험체를 공동 면역화하여 생성되는 항원 특이적 면역 반응을 이용한다.
RSV는 RSV에 대해 사전 감작된 피험체에서 AHR을 유발할 수 있다. RSV에 대한 감작은 면역 반응이 RSV에 대해 발생하도록 RSV에 대해 1회 이상 사전 노출된 것을 나타낸다. 미감작 개인이 최초로 RSV에 노출되면 알러지성 반응에 연관된 반응들 (예로 히스타민 방출, 비염, 부종, 혈관확장, 기관지 수축, 기도 염증)이 전형적으로 일어나지 않지만, 일단 세포성 및 체액성 반응이 RSV에 대해 생성되면, 상기 개인은 RSV에 대해 "감작된다". 감작된 피험체가 RSV에 재노출되면, AHR 또는 기도 폐색이 일어날 수 있다. 일단 피험체가 RSV에 대해 감작되면, 각각의 재노출이 알러지성 증상만을 생성하는 것이 아니라 RSV에 대해 생성된 항체 농도 및 RSV에 대한 T 세포 반응 농도를 추가 증가시키기 때문에, RSV에 대한 매 후속 노출 시 알러지성 반응들이 더 악화될 수 있다.
기도 고반응성의 발생 위험을 갖는 피험체는 AHR을 유발하기 충분한 RSV에 노출되었거나 노출 위험을 갖지만 아직까지 측정 가능하거나 검출 가능한 AHR의 특징 또는 증상을 나타내지 않은 피험체다. RSV-유도 AHR의 발생 위험을 갖는 포유류는 이전에 RSV에 감작되었고 AHR을 유발하기 충분한 양의 (즉 RSV의 유발 또는 시험 감염 용량의) RSV에 노출되었거나 노출 위험을 갖지만 아직까지 측정 가능하거나 검출 가능한 AHR의 특징 또는 증상을 나타내지 않은 포유류이다.
염증은 전형적으로 염증에 관여되는 세포들을 조직으로 모집하는 염증성 매개체들 (예로 시토카인들 또는 케모카인들)의 방출을 특징으로 한다. RSV 시험 감염 후의 AHR에는 RSV에 대한 한 유형의 면역 반응 (예로 Th2-형 면역 반응)의 야기가 관여되며, 이는 포유류에서 염증에 관여되는 세포들을 모집하는 염증성 매개체들의 방출을 일으킬 수 있고, 그 존재는 조직 손상 및 때때로 사망으로 이어질 수 있다. Th2-형 면역 반응은 부분적으로 IL-4, IL-5 및 IL-13을 포함하는 시토카인들의 방출을 특징으로 한다.
9. 병용 요법들
본원에서 사용되는 다른 요법들의 투여 측면에서의 용어 "병용"는 둘 이상의 요법의 사용을 나타낸다. "병용"이라는 용어의 사용은 요법들이 감염 피험체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 첫 번째 요법은 RSV 감염, 중이염 또는 이에 관련된 호흡기 상태를 가졌거나 가지거나 감수성이 있는 피험체에 대한 두 번째 요법의 투여 전 (예로 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주), 동시적으로, 또는 후 (예로 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주)에 투여될 수 있다. 임의의 추가 요법이 다른 추가적 요법들과 임의 순서로 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 백신들은 하나 이상의 요법들(예로, RSV 감염(예로 급성 RSV 질환 또는 RSV URI 및/또는 LRI, 중이염, 및/또는 증상 또는 호흡기 상태 또는 이에 관련된 다른 증상)의 예방, 치료, 관리 및/또는 완화를 위해 현재 투여되는 본 발명의 백신들이 아닌 요법들)과 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 백신과 병용 투여될 수 있는 요법들의 비제한적인 예들에는 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예로, 비제한적으로 TNF 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 또는 단편, 이들의 융합 단백질들, 또는 소분자 TNF 길항제), 항-류마티스제 (예로, 메토트렉세이트, 오라노핀, 오로티오글루코오스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 히드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 설파살진), 근육 이완제, 마약, 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항균제 (예로, 아미노글리코시드, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 또 다른 항균제), 항건선제, 코르티코스테로이드, 동화성 스테로이드, 당뇨병 관련제, 미네랄, 영양제, 갑상선 제제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 거담제, 항구토제, 항궤양제, 완화제, 항응고제, 에리트로포이에틴 (예로, 에포틴 알파), 필그라스팀 (예로, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀 (GM-CSF, Leukine), 면역 제제, 면역글로불린, 면역억제제 (예로, 바실릭시맵, 시클로스포린, 다클리주맵), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조정제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사제, 유사분열 저해제, 방사선 약제, 항우울제, 항조증제, 항정신병제, 항불안제, 수면제, 교감신경작용제, 자극제, 도네페질, 타크린, 천식 약제, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 저해제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 노르나아제 알파 (Pulmozyme), 시토카인 또는 시토카인 길항제, 또는 미국 약전 및/또는 Physician's Desk Reference에 기재된 임의의 다른 제제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는, 이러한 조정, 치료 또는 요법에 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에 대한 적어도 하나의 RSV 항체를 포함하는 적어도 하나의 임의의 적합한 유효량의 조성물 또는 약학 조성물이 포함된다. 상기 시토카인들의 비제한적 예들에는 비제한적으로 임의의 IL-1 내지 IL-23이 포함된다. 적합한 투여량들은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예로 Wells 등, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)을 참조한다. 이들 각각의 참고문헌들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
10. 키트
본원에서는 피험체의 백신접종을 위해 사용될 수 있는 키트가 제공된다. 상기 키트는 백신을 포함할 수 있고, 여기에는 항원성 펩티드 및 상기 항원성 펩티드를 인코딩하는 DNA 및 MID가 포함된다. 상기 키트는 키트의 사용 및 분석 수행, 모니터링 또는 치료를 위한 지침들이 추가로 포함될 수 있다.
상기 키트는 또한 하나 이상의 용기들, 예컨대 바이알들 또는 병들을 포함할 수 있고, 각각의 용기는 별도의 시약을 함유한다. 상기 키트는 서면 지침들을 추가로 포함할 수 있고, 이는 본원에 기재된 분석, 모니터링, 치료 또는 방법을 어떻게 수행하는지 또는 해석하는지를 설명할 수 있다. 상기 키트는 백신 투여 장치를 추가로 포함할 수 있다. 상기 백신 투여 장치는 백신 총, 백신 투여를 위한 바늘, 또는 백신 전달을 위한 유로에 연결된 전기천공 장치일 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예들에 의해 예시되는 여러 측면들을 갖는다.
실시예들
실시예 1
재료들 및 방법들
다음은 하기 언급되는 실시예들 2-8에서 사용되는 재료들 및 방법들의 설명이다.
동물들 및 세포들에 있어서, 6-8 주령 자성 Balb/c 마우스들을 Animal Institute of the Chinese Medical Academy (Beijing, China)에서 구입하고, 12 시간 광 주기 하에 관리하고 무병원체 음식 및 물을 공급하였다. 모든 동물 프로토콜들은 중국 농업 대학 동물 복지 위원회 (Animal Welfare Committee of China Agricultural University)의 승인을 받았다. NIH/3T3 세포주 (American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA CCL-1658) 및 HEp-2 (ATCC, CCL-23) 세포들을 37℃ 및 5% CO2로 설정된 가습 배양기에서 10% 소 태아 혈청 (FCS) 및 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco/BRL)이 보강된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Gibco/BRL, NY, USA) 중에 유지하였다.
박테리아 균주들 및 플라스미드들에 있어서, 대장균 TOP10 (TIANGEN Biotech LTD, Beijing, China)을 조작을 위한 숙주 균주로 사용하였고 대장균 BL21 (DE3) (TIANGEN)을 발현 균주로 사용하였다. 진핵생물 발현 벡터 proVAX는 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 및 hCG-β 리더 서열과 함께 본 실험실에서 앞서 구축하였다 (Du 등, The Journal of Gene Medicine 9: 136-146 (2007)). 원핵생물 발현 벡터 pET28a(+) (Novagen Inc, WI, USA)는 T7 프로모터를 함유하며 폴리히스티딘 태그에 융합된 재조합 단백질의 발현을 허용한다. 모든 박테리아 배양들은 적절한 경우 카나마이신이 보강된 Luria-Bertani 배지 (Sangon Biological Engineering Technology & Services Co., Ltd., Shanghai, China)를 이용하여 진탕 플라스크들에서 수행하였다. 단백질 발현은 Invitrogen (CA, USA)에서 구입한 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 (IPTG)로 유도하였다.
플라스미드 구축 및 진핵생물 발현에 있어서, RSV G 당단백질의 최적화된 버전의 아미노산들 67-298을 인코딩하는 유전자를 사용하였다 (전장 RSV G 뉴클레오티드 서열은 유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6)의 위치 4687 5583에 해당함; RSV G 당단백질 아미노산 서열 (유전자은행 AAX23993; 서열 목록 번호 2); RSV G 당단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 19)). 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열의 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 20)이 마우스-코돈 최적화되었으며 (서열 목록 번호 22) 외주 합성되었다 (Sangon, Shanghai, China). 코돈 최적화는 G 단편의 드문 코돈들을 제거했을 뿐만 아니라 N-말단의 66 아미노산 막통과 도메인도 제거하였다 (Ghildyal 등, Journal of General Virology 86: 1879-1884 (2005)). 코돈 최적화된 유전자를 EcoR I 및 Xho I 제한 부위들에서 진핵생물 발현 벡터 proVAX 내로 서브클로닝하고 proVAX/G로 명명하였다. 그 정확성을 제한 절단들 및 염기서열분석으로 확인하였다. 정제된 플라스미드를 제조업체의 지침들 (Invitrogen, CA, USA)에 따라 리포펙타민으로 NIH/3T3 세포들 내에 형질감염시켰다. 형질감염체들을 48h 후 수확하고, 전체 세포 RNA를 전술된 프로토콜 (Jin 등, Vaccine 22: 2925-2935 (2004))에 따라 추출하였다. 관심 유전자의 발현을 하기 특이적 프라이머 세트들을 이용하여 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR)으로 검출하였다: 전방 프라이머, 5'-ATGCATAAGGTGACTCCT-3' (서열 목록 번호 7), 후방 프라이머, 5'-TTACTGCCGTGGGGTGTT-3' (서열 목록 번호 8).
SV F 융합 단백질의 최적화된 버전의 아미노산들 412-524를 인코딩하는 유전자를 사용하였다 (전장 RSV F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열은 유전자은행: AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 5660-7384에 해당함, RSV F 융합 단백질은 아미노산 서열 (유전자은행 AAX23994.1; 서열 목록 번호 1); RSV F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 26)). 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열의 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 23)은 원핵생물 (즉, 대장균) 발현에 대해 코돈 최적화되었다 (서열 목록 번호 24).
플라스미드 구축 및 원핵생물 발현에 있어서, RSV G 당단백질의 67-298에서 아미노산들을 인코딩하는 원핵생물 코돈 최적화된 유전자 (서열 목록 번호 21)가 유사한 절차에 의해 원핵생물 발현 벡터 내로 서브클로닝되고 pET28a(+)/G로 명명되었다. RSV F의 412-524에서 아미노산들을 인코딩하는 원핵생물 코돈 최적화된 유전자 (서열 목록 번호 24)가 유사한 절차에 의해 원핵생물 발현 벡터 내로 서브클로닝되고 pET28a(+)/F로 명명되었다. 그 정확성을 제한 절단들 및 염기서열분석으로 확인하였다. 대장균 BL21 (DE3) 적격 세포들을 표준 방법 (Molecular cloning: A laboratory manual, 2nd edn : by J. Sambrook, E. F. Fritsch and T. Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 에 따라 pET28a(+)/G로 형질변환시키고 단백질 발현을 0.5 mmol/L IPTG로 37℃에서 유도하였다. 4 시간 후, 세포들을 수집하고, 세척하고, PBS 중에 재현탁하였다. 가용성 분획 및 봉입체들을 함유하는 불용성 분획을 초음파 분쇄 후 세포들로부터 단리하였다. 재조합 단백질은 제조업체의 매뉴얼에 따라 Ni-NTA Superflow 컬럼 (QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)을 통해 Biologic DuoFlowTM 크로마토그래피 시스템 (Bio-Rad, CA, USA) 상에서 통과시켜 정제하였다. 정제된 단백질을 12% SDS-PAGE로 분석하였다.
웨스턴 블롯 분석에 있어서, 단백질 표본들을 12% SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동하고 Bio-Rad 트랜스블롯 장치 (Bio-Rad, CA, USA)를 이용하여 니트로셀룰로오스 막 상으로 옮겼다. 2% BSA가 혼합된 PBST 중에서 하룻밤 동안 블로킹한 뒤, 막을 4℃에서 2 시간 동안 1:2000으로 희석하여 염소 항-RSV 항혈청(Meridian, Me, USA)으로 배양하였다. 막을 150 mM PBST로 3회 세척한 뒤 RT에서 1 시간 동안 1:1000으로 희석하여 블로킹 완충액 (2% BSA가 혼합된 PBST) 중에서 소 항-염소 IgG-HRP 접합체(Santa Cruz, CA, USA)로 배양하였다. 면역 복합체들을 제조업체의 지침(GE Healthcare Europe, Uppsala, Sweden)에 따라 ECL 방법에 의해 검출하였다.
RSV 스톡 제조에 있어서, RSV Long 균주를 ATCC (catalog no. VR-26)에서 입수하고 5% CO2의 가습 분위기 중 37℃에서 HEp-2 세포들에서 증식시켰다. 바이러스들을 4:1의 감염 다중도(m.o.i.)로 DMEM 중 세포들에 첨가하였다. 1 시간 후, 2% FCS를 포함하는 DMEM을 플라스크에 첨가하고 세포들의 감염을 3-4일 동안 모니터링하였다. 4℃, 3,000 × g에서의 원심분리에 의해 RSV를 수확하여 세포 파편을 제거하고, 분취하고, 사용 시까지 -80℃에 보관하였다.
포르말린 비활성화 RSV(FI-RSV)는 Kim 등, American Journal of Epidemiology 89: 422-434 (1969)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하게, 1부의 포르말린 (대략 37% - 40%)을 4,000 부의 청정 바이러스 용해액과 함께 37℃에서 3일 동안 배양하고, 50,000 × g에서 1 시간 동안 원심분리하여 펠렛을 얻었다. 바이러스를 최소 필수 배지 (MEM) 중에 1:25로 희석한 뒤 알루미늄 히드록시드 (4 mg/ml)로 침전시키고, 원래 부피의 1/100의 무혈청 MEM 중에 재현탁하여 4℃에 보관하였다.
면역화 및 마우스들의 시험 감염에 있어서, 면역화를 위한 플라스미드 DNA를 제조업체의 권장사항들에 따라 EndoFree 플라스미드 Giga 키트(QIAGEN, Hilden, Germany)를 이용하여 단리하였다. 플라스미드들 및 재조합 단백질들을 모두 PBS 중에 용해하였다. 백신접종을 위해, 마우스들을 표 1에 기재된 바와 같이 군 당 9마리씩의 군들로 무작위로 나누었다. 마우스들을 0, 14 및 28일째에 FI-RSV, 플라스미드, 플라스미드 + 단백질 또는 식염수 용액 중 하나로 근육내 면역화하였다. 면역화 전 및 후에 2주 간격으로 마우스들에서 채혈하였다. 마우스들을 최종 면역화 후 14일째에 RSV (106 TCID50 /50 μl)로 비강내에서 시험 감염하였다. 시험 감염 후 매일 마우스들의 체중을 측정하였다. 데이터를 시험 감염 0일째에 기준 체중들의 백분율들로 표시하였다. 마우스들을 5일 후 희생시키고, 폐 바이러스 역가들 및 기관지폐포액들 중 백혈구 침윤에 대해 분석하였다.
표 1. 면역화 군들
항체들의 분석에 있어서, 바이러스에 대한 항체들을 효소 연관 면역흡착 분석(ELISA)으로 분석하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트들을 4℃에서 웰 당 100 μl씩의 0.05 M 비카르보네이트 완충액 (pH 9.6) 중 UV-비활성화 RSV로 하룻밤 동안 코팅하였다. 플레이트들을 1 시간 동안 37℃에서 5% BSA-PBST로 블로킹하고, 세척하고, 37℃에서 1 시간 동안 연속 희석된 혈청으로 배양하였다. 홀스래디쉬 페록시다아제(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에 접합된 이차 염소 항-마우스 IgG를 1:1000으로 희석하여 각 웰에 첨가하고 1 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 10 mg의 TMB 정제를 0.025 M 인산-시트레이트 완충액 중에 용해시키고, 발색을 위해 각 웰에 첨가하였다. 2 M H2SO4의 첨가 후, 플레이트를 450 nm에서 플레이트 측정기 (Magellan; Tecan Group, Maennedorf, Switzerland)로 판독하였다. 항체 역가들은 2.1의 컷오프로 후/시험 미감염 혈청의 절대 비로 표시하였다.
바이러스 중화 분석에 있어서, 바이러스 중화 분석은 개질들을 포함하여 전술된 대로 수행하였다 (Singh 등, Vaccine 25: 6211-6223 (2007); Anderson 등 J Clin Microbiol 22: 1050-1052 (1985)). 간략하게, 혈청들을 총 100 μl PBS 중 2배씩 연속 희석하고, 56℃에서 30 분 동안 열로 비활성화하고 4℃에서 2 시간 동안 바이러스 3 × 103 TCID50와 배양하였다. 2% FCS가 보강된 100 μl DMEM 중 대략 5×104 HEp-2 세포들을 96웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 바이러스-혈청 혼합물을 적절한 웰들에 첨가하고, 37℃ 5% CO2 배양기에서 3일 동안 배양하였다. 그 뒤, 플레이트들을 PBS 중 0.05% Tween-20으로 3회 세척하고 PBS 중 80% 냉 아세톤으로 고정한 뒤 3% 블로킹 완충액으로 블로킹하였다. 염소 항-RSV 항체 (Meridian, ME, USA)를 적절한 웰들에 첨가하고 37℃에서 60 분 동안 배양하였다. 3회 세척들 후, 소 항-염소 IgG-HRP (Santa Cruz, CA, USA)를 첨가하고, 효소 반응을 진행시켜 평균 OD들을 450 nm/630 nm에서 판독하였다. 중화 역가는 RSV 활성의 50% 감소를 나타내는 혈청 희석도의 역함수를 외삽하여 웰들의 평균 OD로부터 계산되었다.
바이러스 정량에 있어서, 폐들을 RSV 감작 후 5일째에 면역화된 마우스들로부터 수확한 뒤 균질화하고 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 이들 표본들로부터의 무세포 상청액들을 액체 질소 중에 급속 냉동하고, 바이러스를 해동 표본들에서 적정하였다. 간략하게, 2% FCS-DMEM 중 각 평가 표본의 연속 log10 희석물들을 3 × 103 HEp-2 세포들/웰을 함유하는 마이크로타이터 플레이트들에 첨가하고 37℃에서 5% CO2로 배양하였다. 5일째에 웰들을 융합체 형성에 대한 시각적 검사로 스코어링하였다. 종점들을 Karber 방법으로 계산하였다. 각 현탁액에 존재하는 바이러스의 양을 기하 평균 바이러스 역가(GMT; log10 TCID50/g)로 표시하였다.
유세포측정 분석에 있어서, T 세포들을 단리하고 4℃에서 30 분 동안 피코에리트린-(PE-), 플루오레신 이소티오시아네이트- (FITC-) 또는 알로피코시아닌- (APC-) 접합체 mAbs로 염색하였다. 세포내 염색을 위해, T 세포들을 8 시간 동안 시험관 내에서 G 단백질(10 μg/ml)로 자극한 뒤 2 시간 동안 모넨신(100 μg/ml)으로 처리하였다. 세포들을 4℃에서 30 분 동안 PBS 중 Fc-Block(BD Pharmingen, San Diego, USA)으로 블로킹한 뒤 4% 파라포름알데히드로 고정하고 사포닌으로 투과화하였다. 세포들을 APC-표지 항-FoxP3 또는 PECy5-표지 항-CD25 항체, FITC-표지 항-CD4 항체 또는 PE-표지 항-IL-10 항체(BD Pharmingen, San Diego, USA)를 포함하는 적절한 농도들의 항체들로 4℃에서 30분 동안 세포내 염색하였다. 세포들을 세척하고 Cell QuestPro 소프트웨어(BD Bioscience, San Jose, USA)를 이용하여 FACScalibur로 분석하였다.
T 세포 증식 분석에 있어서, 비장들을 최종 면역화 후 7일째에 면역화된 마우스들로부터 제거하고, 단일 T 세포 현탁액들을 제조하는 데 사용하였다 (Tim. Journal of Immunological Methods 65: 55-63 (1983)). 단일 림프구 현탁액들을 3개씩 96-웰 플레이트들에서 5 × 104 세포들/웰로, RPMI-1640 + 5% FCS 중에 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하고, 양성 대조군으로 0.1 μg/ml의 포볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA) + 1 μg/ml 이오노마이신 (Ion), 특이적 항원으로서 10 μg/ml UV-조사 RSV 항원, 미관련 항원으로 2 μg/ml 소 혈청 알부민(BSA)과 함께, 또는 음성 대조군으로 항원 없이 48 시간 동안 자극하였다. T 세포 증식은 MTT 방법을 이용하여 평가하였고, 플레이트들의 OD 값들을 MTT와의 4 시간 배양 후 플레이트 리더 (Magellan; Tecan Austria GmbH)에 의해 570 nm에서 읽었다(Wang 등, Vaccine 18: 1227-1235(2000)). 데이터를 배지로 자극된 3개씩의 웰들의 평균 측정치로 나눈 항원으로 자극된 3개씩의 웰들의 평균 측정치로 계산되는 자극 지수(SI)로 표시하였다.
세포 단리 및 차용 전달에 있어서, 단일 비장세포 현탁액들이 마우스 비장으로부터 제조되었다. CD4+CD25+ 또는 CD4+CD25- T 세포들을 MagCellect 마우스 CD4+CD25++ T 세포 단리 키트를 이용하여 제조업체의 프로토콜(R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)에 따라 단리 및 정제하였다. 생성되는 CD4+CD25+, 및 CD4+CD25- T 세포 현탁액들은 유세포측정(FACSCalibur, BD Bioscience, San Jose, USA)에서 결정되는 바와 같이 >90% 순수하였다. CD4+CD25-, 4 × 105/마우스 (약 6 ×104 iTreg 세포들) 또는 CD4+CD25+, 2 × 105/마우스(약 1.8 ×105 nTreg 세포들)을 마우스들 내로 정맥내 차용 전달하였다.
혼합된 림프구 반응에 있어서, CD4+CD25+ 또는 CD4+CD25- T 세포 모집단들을 상기 세포 단리 하에 기재된 바와 같이 Balb/c 마우스들로부터 정제하고 반응 세포들로 사용하였다. 자극 세포들은 항-CD3 모노클로날 항체(eBioscience, CA, USA)를 이용한 패닝에 의해 시험 미감염 C57BL/6 마우스들의 비장으로부터 단리하여 T 세포들을 결실시키고 사용 전에 미토마이신 C로 추가 처리하였다. 반응 및 자극 세포들을 1:1, 1:3부터 1:10까지 (Balb/c 반응 세포 : C57BL/6 자극 세포) 다양한 비들로 혼합하고, 3개씩의 웰들에 웰 당 2 ×105의 총 세포들로 접종하여 48 시간 동안 배양하였다. 반응은 플레이트 리더 (Magellan; Tecan Group, Maennedorf, Switzerland) 상에서 490 nm에서의 OD 값들 측정치를 이용하여 MTS/PMS 열량측정 분석(Kang 등, Vaccine 23: 5543-5550 (2005))에 의해 측정하였다.
실시간 PCR에 있어서, 전체 mRNA를 RSV 시험 감염 후 5일째에 면역화된 마우스들로부터 단리된 폐들 표본들로부터 추출하였다. cDNA를 ABI7400 서열 검출 시스템(Applied Biosystems)에서 Fast Start SYBR Green mix(Roche)를 이용해서 정량적 실시간 PCR을 측정하는 동안 역전사 PCR 및 SYBR Green 도입에 의해 합성하였다. 사용된 프라이머들을 표 2에 기재한다.
표 2. 실시간 PCR 프라이머들 (5'-3')
맥파계에 있어서, 제조업체의 매뉴얼에 따라 마우스들을 전신 맥파계(모델 AniRes2005; Beijing Bestlab Technology Co. Beijing, China)에 배치하여 호흡계 동적 저항 (Rrs) 및 순응도 (Cldyn) 값들을 측정하였다. 간략하게, 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 마취하였다. 기관절개를 수행하고, 기관을 호흡기에 연결하였다. 기계적 호흡을 수행하고, 동적 기도압 (ΔP) 및 챔버 부피 (ΔV)를 기록하고, 각각 200 μl씩의 다양한 용량들의 아세틸콜린 클로라이드 (mg)의 경정맥내 투여 후 피크 저항 및 순응도를 Rrs = ΔP/ (ΔV/ΔT) 및 Clydn = ΔV/ΔP 로 자동 측정하였다(Jin 등, European Journal of Immunology 38: 2451-2463 (2008)). 기관지폐포 세척액 (BAL) 수집에 있어서, 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 기관 절개를 수행하여 큰 기도들을 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 1 ml PBS로 세척하였다. 기관지폐포 세척액 (BAL)을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. BAL 펠렛을 재현탁하고, 총 세포 계수를 FACS로 수득하였다. 세포들을 Wright의 Giemsa(Lichen Biotechnology Co., Ltd., Shanghai, China)로 염색하고 세포 유형들을 형태학적 기준에 의해 확인하였다. 감별 계수를 위해 슬라이드 당 적어도 2백개의 전체 세포들을 조사하였다.
조직병리에 있어서, 폐 조직들을 완충 포르말린 중에 고정하고, 횡단면들 (두께, 5 μm)을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 조직병리학적 스코어(HPS)는 5가지 상이한 파라미터들의 등급화에 근거하였다: (i) 세기관지 주위 및 기관지 침윤물들, (ii) 세기관지 및 기관지 관강 삼출물들, (iii) 혈관 주위 침윤물들, (iv) 단핵구들의 양, 및 (v) 실질 폐렴. HPS 시스템은 0 내지 21의 값들을 부여하였다; 스코어가 높을수록 폐에서의 염증성 변화들이 큰 것이다(Jafri 등, Journal of Infectious Diseases 189: 1856-1865 (2004); Mejias 등, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 1811-1822 (2004)). HPS는 시편들을 채취한 동물들의 감염 상태를 알지 못하는 병리학자가 결정하였다.
통계 분석에 있어서, 결과들은 평균 ± 평균의 표준 오차 (S.E.M.)로 나타낸다. 스튜던트 t 및 비-파라미터성 평가 분석을 데이터 분석에 이용하였다. p < 0.05의 값이 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
실시예 2
DNA 및 단백질 백신들의 발현
진핵생물 발현 구축물들 proVAX/G 및 proVAX/F를 별도로 NIH/3T3 세포들 내로 형질감염시켜 발현을 확인하였다. RT-PCR에 의한 G-특이적 mRNA의 분석으로 효율적인 발현을 확인하였다(도 1). 원핵생물 발현 구축물들 pET28a(+)/G 및 pET28a(+)/F를 대장균 BL21 (DE3) 내로 형질변환시키고 생성되는 재조합 단백질을 Biologic DuoFlowTM 크로마토그래피 시스템 상에서 Ni-NTA Superflow 로 정제하였다(pET28a(+)/G를 도들 2a-2b에 나타냄). 생성된 G 단백질 및 F 단백질의 정체는 특이적 염소 항-RSV 폴리클로날 항혈청들을 이용한 웨스턴 블롯으로 확인되었다(G 단백질의 정체를 도 3에 나타냄).
실시예 3
항체 반응들
7마리의 Balb/c 마우스들의 군들을 0, 14 및 28일에 근육내 면역화하고, 바이러스에 대한 IgG 항체 농도를 최종 면역화 후 7일째에 ELISA로 결정하였다. 별도로 제공된 proVAX/G 및 His-G를 양성 대조군으로서 proVAX/G + His-G 단백질 및 FI-RSV와 비교하였다. 또한, 별도로 제공된 proVAX/F 및 His-F를 양성 대조군으로서 proVAX/F + His-F 단백질 및 FI-RSV와 비교하였다. 추가 대조군 마우스들은 proVAX (빈 벡터) + His-G, proVAX (빈 벡터) + His-F, proVAX/G + 미관련 단백질 (오발부민; OVA), proVAX/F + 미관련 단백질 (오발부민; OVA) 또는 PBS를 받았다. PBS로 면역화된 마우스들을 제외한 모든 면역화 군들이 검출 가능한 IgG 항체들(양성:: ODExp/ODPre > 2.1)을 생성하였다. FI-RSV 면역화된 마우스들에서 가장 높은 농도가 달성되었지만, proVAX/G + His-G, His-G 단독 또는 His-G + proVAX로 면역화 군들은 유사한 농도들의 항체 반응을 생성하였다. proVAX/F + His-F, His-F 단독 또는 His-F + proVAX로 면역화 군들도 항체 반응을 생성하였다. 가장 낮은 농도들은 proVAX/G, proVAX/G + OVA, proVAX/F 또는 proVAX/F + OVA 군들에서 생성되었다(도들 4a-4b).
동물들 및 인간들에서의 연구들은 더 높은 농도의 중화 항체가 RSV 감염에 대해 더 높은 농도의 보호와 연관됨을 나타내었다. 따라서 RSV를 중화하는 혈청 항체들의 능력을 평가하였다. 혈청 중화 역가는 다음과 같이 결정되었다: 최종 면역화 후 7일째에 면역화된 마우스들에서 수집된 풀링 혈청들을 이용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 RSV 중화 역가를 결정하였다. 폐 RSV 역가는 다음과 같이 결정하였다: 나타낸 항원들로 면역화된 후 RSV (106 TCID50)로 시험 감염된 마우스들로부터의 폐 표본들을 이용하여 RSV를 수집하였다. 바이러스 역가를 실시예 1에 기재되고 실시예 5에서 논의된 바와 같이 결정하였다. 데이터는 적어도 6개의 반복물들을 표준 오차와 함께 나타낸다 (표 3). 표 3에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군인 FI-RSV 백신접종은 가장 높은 중화 항체 농도를 제공하였다; 반면 His-G, proVAX+His-G, proVAX/G+His-G, His-F, proVAX+His-F, 및 proVAX/F+His-F 면역화 군들로부터의 항혈청들은 상당히 더 높고 유사한 농도의 중화 항체들을 나타내었다. 따라서, 결합 항체의 농도가 대략 중화 활성에 근사하였다.
표 3. 혈청 중화 역가 및 폐 RSV 역가 ( log 10 )
실시예 4
항원 매치된 DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동 면역화에 의한 자가 반응성 CD4 + T 세포의 억제
RSV 시험 감염 시의 중증 VID는 자가 반응성 CD4+ T 세포들의 유도에 의해 매개되며, 항원-매치된 DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동-면역화는 항체 반응들이 아닌 항원-특이적 T 세포를 손상시키는 것으로 나타났으므로, 최종 면역화 후 7일째에 UV-조사된 RSV 항원에 대한 시험관 내에서 T 세포 증식 반응들을 조사하였다. 가장 낮은 농도의 증식 반응이 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들로부터 단리된 T 세포들에서 관찰된 반면, 강한 증식 반응들이 PBS 또는 BSA 음성 대조군들을 제외한 다른 면역화 군들로부터 단리된 T 세포들에서 관찰되었다(도 5). 강한 증식 반응들이 proVAX/G 면역화 군에서 단리된 T 세포들에서 관찰되어, 세포성 면역 반응이 상기 군에서 잘 야기되었음을 나타내었다. 항원 매치되지 않은 대조군들로서 proVAX/G+OVA, 또는 His-G+proVAX 벡터를 이용한 공동-면역화들은 상기 반응에 대해 임의의 미관련 벡터 또는 단백질 영향들을 드러내지 않았다. 상기 결과는 DNA 백신 플러스 단백질, proVAX/G+His-G를 이용한 공동-면역화가 T 세포 증식 반응을 우선적으로 억제하는 데 있어서 고유하였음을 나타낸다.
실시예 5
RSV 시험 감염 후 바이러스 부하 감소로서 측정되는 보호
최종 면역화 후 2주째에 마우스들을 RSV로 106 TCID50 (50 μl)/동물로 비강내에서 시험 감염하였다(표 3 및 도들 6a-6b 참고). 바이러스 부하가 폐들에서 피크가 되었을 때 감작 후 5일째에 폐 표본들 및 BALs에서 바이러스 역가들을 정량하였다. RSV는 PBS 대조군 마우스들에서 5.107 ± 0.0994 log10 TCID50/폐 조직 g의 상당한 역가들로 복제하였다. FI-RSV, His-G, proVAX+His-G, 또는 proVAX/G+His-G로 면역화된 마우스들은 PBS, proVAX/G 및 proVAX/G+OVA 면역화 군들에 비해 현저한 바이러스 역가 감소들을 나타내었다(표 3 및 도 6a). His-F, proVAX+His-F, 또는 proVAX/F+His-F로 면역화된 마우스들은 또한 PBS, proVAX/F 및 proVAX/F+OVA 면역화 군들에 비해 바이러스 역가 감소들을 나타내었다(표 3 및 도 6b). 상기 보호는 명백히 중화 항체 역가들과 연관되었다(표 3).
실시예 6
공동-면역화된 마우스들로부터의 VID 제거
RSV 감작 후 기도 고반응성 (AHR)으로부터 동물들을 보호하기 위한 공동-면역화 전략의 능력을 조사하였다. 세포들을 BALs에서 단리하고 염색하고, 현미경으로 분석하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 측정하였다. 도들 7a-7d에 나타낸 바와 같이, 염증 세포들의 침윤은 다른 면역화 군들에 비해 proVAX/G + His-G 공동-면역화 군에서 현저히 더 적어서, RSV G 항원들을 이용한 공동 면역화가 마우스들을 RSV 감염으로부터 보호하고 폐 염증 반응을 완화시킴을 시사한다. 유사하게, 염증 세포들의 침윤이 다른 면역화 군에 비해 proVAX/F+His-F 공동-면역화 군에서 더 적었다. (도들 8a-8d). FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 군들의 폐들은 RSV 시험 감염 후 대량 침윤들을 나타내었다.
침윤으로 인해, RSV 감염 마우스들에서 상당한 기도 폐색이 발생하였다. 군들 간 상기 기도 폐색들의 정도를 평가하기 위해, RSV 시험 감염 후 5일째에 다양한 용량들의 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 의한 자극 동안 전신 맥파계를 수행하였다. 도들 9a-9B에 나타낸 바와 같이, 아세틸콜린 자극에 반응하여 최저값의 Rrs 및 Cldyn가 proVAX/G + His-G 공동 면역화 군에서 나타났다; 반면, PBS 대조군들에 비해 FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들에서 Rrs 및 Cldyn 값들이 크게 증가되었다. 상기 결과는 기도 폐색이 proVAX/G+His-G 공동-면역화들에 의해 완화되었음을 나타내었다. 유사한 결과들이 proVAX/F+His-F 공동-면역화 군에 대해 나타났다(도들 9c-9d).
상기 완화를 폐 절편들의 조직병리학적 분석을 통해 추가 평가하였다. PBS 대조군은 감작 후 5일째에 RSV 감염의 조직병리학적 특징들을 나타내었다(도들 10a-10h, 도들 11a-11h, 및 도들 12a-12e). RSV 복제는 고밀도의 림프구 침윤물을 갖는 현저한 폐 염증을 일으켰다. 고밀도 림프구 침윤이 혈관 주위 및 기관지 주위 영역들 모두에서 주지되었다. proVAX/G, proVAX/G+OVA 또는 PBS로 면역화된 마우스들에 비해, FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들이 현저히 더 높은 조직병리학적 스코어들(HPS)을 제공하며 (도 13), 고밀도 기관지 주위 및 혈관 주위 주변 침윤물들 및 중증 폐렴을 보였다(도들 10a-10h). 그러나, proVAX/G+His-G로 면역화된 마우스들은 현저히 더 적은 폐 염증 반응을 나타내었으며, 폐 HPS 값들이 다른 군들에 비해 현저히 더 낮았다. 이 결과들은 proVAX/G+His-G 또는 proVAX/F+His-F를 이용한 공동-면역화가 RSV 감염의 폐 조직병리를 완화시킬 수 있음을 추가로 나타내었다.
호흡기 기능의 손상에 더하여 RSV 감염은 체중에 큰 영향을 미칠 수 있다. 생 RSV로 시험 감염 후, 마우스들의 체중을 매일 측정하였다. 모든 면역화 군들은 감작 후 첫번째 날에 비해 빠른 체중 감소 개시(2일)를 가졌으나, proVAX/G+His-G 공동 면역화 군들은 시험 감염 후 5 내지 7일째에 다른 군들에 비해 통계적으로 더 적은 체중 감소를 나타내었다(도 14a, p < 0.05). 대조적으로, 시험 감염 후 8 내지 9일째에 FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들은 다른 군들에 비해 더 큰 체중 감소가 있었다. 따라서, proVAX/G+His-G를 사용한 공동-면역화는 생 RSV 시험 감염 후 질환의 경중도를 실질적으로 감소시킬 수 있다. 유사한 결과들이 proVAX/F+His-F 공동 면역화 군들에서 나타났다(도 14b).
FI-RSV-유도 VID는 이전에 Th2형 반응의 활성화와 연관이 있는 것으로 나타났다. 시토카인 프로필들이 공동 면역화 요법들에 의해 영향받았는지를 조사하기 위해, qPCR을 사용하여 RSV 시험 감염 후 5일째에 폐 조직들에서 시토카인들의 농도들을 분석하였다. 도들 15a-15d에 나타낸 바와 같이, His-G 또는 proVAX+His-G-면역화 군들에서 평가되는 거의 모든 시토카인들의 농도들은 FI-RSV 면역화 군에서와 유사했다; 반면 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들은 최저 농도들의 이 시토카인들을 생성하였다. 이는 Th1 및 Th2 반응들이 모두 공동-면역화에 의해 억제되었음을 나타낸다. proVAX/G 또는 proVAX/G+OVA로 면역화된 마우스들은 더 높은 농도들의 IFN-γ 발현을 나타내어, DNA 백신접종이 Th1을 향해 극화된 면역성을 유발했을 수 있음을 시사한다.
실시예 7
RSV -G 특이적 iTreg 세포들이 T 세포 반응들을 손상시킴
DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동 면역화로 유도되는 손상된 T 세포 반응은 CD4+CD25-IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들의 유도 때문이었음이 앞서 나타났다. 공동 면역화 군에서 관찰되는 손상된 T 세포 반응들 및 편향된 시토카인 발현들이 iTreg 세포들의 유도에 기인하였는지를 결정하기 위해, 최종 공동-면역화 후 7일째에 T 세포 표현형들을 FACS로 분석하였다. 상기 결과들은 비장에서 CD4+CD25-IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들의 모집단이 실제로 다른 군들에 비해 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들에서 상당히 더 높은 농도로 (p<0.001) 유도되었음을 나타내었다(도들 16a-16n 및 도들 17a-17b). 대조적으로, nTreg 대조군으로서, 각 군으로부터의 CD4+CD25+ T 세포들은 FoxP3 및 IL-10을 모두 크게 발현하였으나, 이들의 농도에 있어서 군들 간 유의차는 없었다.
CD4+CD25- iTreg 세포들을 차용 전달하여 생체 내에서 관찰되는 VID 완화에서의 이들의 역할을 평가하였다. 시험 미감염 Balb/c 마우스들은 공동 면역화된 마우스들로부터 수득된 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받았다. 대조군들은 시험 미감염 마우스들로부터 제조된 nTreg 모집단으로서 CD4+CD25+ 세포들을 받았다. 이어서 수신자 마우스들을 His-G 항원에 대해 면역화하고, 상기 면역화에 대한 이들의 반응들을 시험관 내에서 T 세포 증식 분석들 및 MLR로 평가하였다. 도 18에 나타낸 바와 같이, proVAX/G+His-G로 공동 면역화되었던 Balb/c 마우스들에서 단리된 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받은 마우스들로부터의 비장세포들은 T 반응 세포 회상 면역 반응들을 크게 저해하였다. 동일한 비장세포들은 동종이계 APC들에 반응하는 증식도 저해하였으나(도 19), 시험 미감염 공여자들로부터 유래된 상응하는 CD4+CD25- 세포들은 증식을 저해하지 않았다. 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 마우스들로부터 유래된 비장 세포들 및 시험 미감염 마우스들로부터 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 마우스들로부터 유래된 세포들은 T 세포 증식을 동일하게 잘 억제할 수 있어서, 전달된 nTreg 세포들에 의한 비특이적 억제를 시사한다. 이 결과들은 proVAX/G+His-G를 사용한 공동 면역화가 항원 의존적 방식으로 T 세포 반응을 손상시키는 CD4+CD25- IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들을 유도할 수 있었음을 시사하였다.
실시예 8
CD4 + CD25 - T 세포들의 차용 전달이 Ag -특이적 염증을 정지시킴
CD4+CD25- iTreg 및 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 proVAX/G+His-G 또는 proVAX/G+OVA (항원-매치되지 않은 대조군)으로 공동 면역화된 마우스들로부터 정제하고, 이전에 His-G로 면역화된 마우스들 내로 정맥내 차용 전달하였다. 마우스들을 7일 후에 RSV 감염으로 시험 감염하였다. proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받은 마우스들에서는 림프구 침윤이 크게 감소되었으나 proVAX/G+OVA 면역화 마우스들로부터의 세포들을 받은 마우스들에서는 그렇지 않았다(도들 20a-20f). 조직학적 분석은 항원 특이적 CD4+CD25- iTreg 세포들(도들 20a-20f 및 도 21)을 받은 군들에서 더 적은 염증 세포 침윤들을 드러내었다. CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 군들에서도 조직병리학적 결과의 유사한 개선들이 관찰되었으나, nTreg로부터의 개선은 항원 특이성을 나타내지 않았다.
G 항원을 인코딩하는 DNA 백신 및 G 단백질 백신으로 공동 면역화된 마우스들로부터 유래된 CD4+CD25- 세포들은 생 RSV 시험 감염 후 나타나는 VID를 현저히 감소시킨다(도들 20a-20f 및 도 21). 미스매치된 백신접종 요법들로부터 His-G 면역화된 마우스들 내로 전달받은 CD4+CD25- 세포들은 감염 시 더 심한 중증도의 임상적 개시를 일으켜서, 항원-매치되지 않은 대조군들로부터의 이 세포들이 iTreg 세포들의 부재를 겪으며 효과기 T 세포들을 함유한다는 것을 시사하는 것을 유의한다(도들 20a-20f 및 도 21).
RSV G 항원-발현 DNA 백신 및 그 G 단백질을 (proVAX/G+His-G) 사용한 공동-면역화는 마우스들에 있어서 RSV 시험 감염으로부터 보호할 뿐만 아니라 VID를 야기하는 악화된 폐 염증을 억제도 하였다. RSV 감염의 예방 및 감소된 VID는 명백히 고농도들의 항원 특이적 중화 항체 및 항원 특이적 방식으로 T 세포 회상 증식을 억제할 수 있는 iTreg 세포들의 유도에 모두 기인하였다. 이러한 공동-면역화는 항염증성 시토카인 IL-10의 농도를 상향 조절하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, IL-5, IL-13 및 IFN-γ를 하향 조절하였다.
공동 면역화된 마우스들 또는 미스매치 대조군들로부터 유래된 CD4+CD25+ 세포들(nTreg)은 전달 후 수신자들에서 염증성 세포 침윤들을 감소시킬 수 있었지만 (도들 20a-20f 및 도 21), 이들은 전반적인 비특이적 억제만을 제공했다. 아마도 이들의 염증 억제는 nTreg이 유도 가능한 모집단이 아니고 면역 거대환경에 의존하는 유연성을 갖기 때문에 생체 내에서로 제한된다. 예를 들어, 상당한 수들의 nTreg 세포들을 생체 내에서 또는 생체 외에서 유도하기는 어렵다. 또한, 전반적 면역억제능은 암 발생 위험을 증가시키고 감염들의 기회를 생성할 수 있다.
도들 2a-2b는 대장균 BL21(DE3)에서 재조합 단백질 발현의 SDS-PAGE 쿠마시 블루 염색들을 나타낸다. 도들 2a-2b는 레인 M에 단백질 분자량 마커들; 레인 1, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3); 레인 2, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3); 레인 3, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3) pET28a(+); 레인 4, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3) pET28a, 레인 5, 유도되지 않은 대장균 BL21(DE3) pET28a(+)/G; 레인들 6&10, 0.5 mM IPTG로 유도된 대장균 BL21(DE3) pET28a(+)/G; 레인 7, 정제된 폴리히스티딘-태그화 재조합 단백질; 레인 8, 0.5 mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 상청액들; 및 레인 9, 0.5 mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 침강물을 나타낸다.
도 3은 폴리히스티딘-태그화 재조합 G 단백질의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 대장균 BL21(DE3) 용해액들은 LB 배지 중에 성장시킨 세포들로부터 수득하였고 0.5 mM IPTG로 유도하였다. 단백질 표본들을 12% SDS-PAGE 상에서 분리하고 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 염소 항-RSV 항체들과 반응시키고 콘쥬게이트된 이차 항-염소 항체들과 반응시켜 가시화하였다. 레인 1, 0.5mM IPTG 유도와 함께 pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 상청액들; 레인 2, pET28a(+)/G로 형질변환된 대장균 BL21(DE3) 용해액의 불용성 분획; 레인 3, 니켈 컬럼으로 정제된 재조합 RSV G 단백질.
도들 4a-4b는 체액성 반응의 분석을 나타낸다. 혈청 표본들을 최종 면역화 후 7일째에 Balb/c 마우스들에서 수집하였다. RSV G 특이적 항체 (도 4a) 및 RSV F 특이적 항체 (도 4b)를 UV-비활성화 RSV를 이용하여 ELISA로 결정하였다. 결과들을 3회씩 3개 군들의 데이터 평균으로 나타내고, 오차 막대들은 표준 편차를 나타낸다. 나타낸 데이터는 3회 실험들 중 하나를 요약하며, 모두 유사한 결과들을 나타내었다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타낸다.
도 5는 T 세포 반응의 손상이 DNA 및 단백질 백신들의 공동 면역화로 유도됨을 나타낸다. T 세포들은 PSB 또는 proVAX/G 또는 His-G로 면역화되거나 proVAX + His-G (항원-매치되지 않음) 또는 proVAX/G + OVA (항원-매치되지 않음)로 공동 면역화되거나 또는 proVAX/G + His-G (항원-매치됨)로 공동 면역화된 마우스들로부터 단리되었다. 상기 T 세포들을 시험관 내에서 특이적 항원으로 UV-조사 RSV 항원 (좌측 세 번째 데이터열), 비특이적 항원으로 BSA (좌측 두 번째 데이터열), 또는 양성 대조군 자극제로서 PMA + Ion(좌측 첫 번째 데이터열)을 이용하여 재자극하였다. T 세포 증식을 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다. 3개의 독립적 실험들로부터의 대표적인 데이터를 나타낸다. 하나의 별표는 P < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.001을 나타낸다.
도들 6a-6b는 면역화된 마우스들의 폐 RSV 역가들을 나타낸다.
도들. 7a-7d는 전체 세포들에 대비하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 나타낸다. 마우스들에 최종 면역화 후 14일째에 106 TCID50 생 RSV를 비강내 시험 감염하였다. 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 희생시키고 BALs을 분석하였다. 전체 호산구들 (도 7a), 단핵구들 (도 7b), 림프구들 (도 7c) 및 전체 세포들 (도 7d)의 평균 ± SEM을 나타낸다 (군 당 n= 6). 하나의 별표는 PBS 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 8a-8d는 전체 세포들에 대비하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 나타낸다. 마우스들에 최종 면역화 후 14일째에 106 TCID50 생 RSV를 비강내 시험 감염하였다. 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 희생시키고 BALs을 분석하였다. 전체 호산구들 (도 8a), 단핵구들 (도 8b), 림프구들 (도 8c) 및 전체 세포들 (도 8d)의 평균 ± SEM을 나타낸다 (군 당 n= 6). 하나의 별표는 PBS 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 9a-9d는 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 반응한 전신 맥파계를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 다양한 용량들 (x-축)에서 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 반응하여 전신 맥파계에 의해 기도 폐색을 측정하고, y-축에 동적 저항 (Rrs) (도들 9a 및 9c) 및 동적 순응도 (Cldyn) (도들 9b 및 9d)로 표시하였다. 시험 미감염 마우스들에는 전-치료 및 시험 감염을 하지 않았다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 10a-10h는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 10a), PBS 마우스들 (도 10b), FI-RSV 마우스들 (도 10c), proVAX/G 마우스들 (도 10d), His-G 마우스들 (도 10e), proVA+His-G 마우스들 (도 10f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 10g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들(도 10h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도들 11a-11h는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 11a), PBS 마우스들 (도 11b), FI-RSV 마우스들 (도 11c), proVAX/G 마우스들 (도 11d), His-G 마우스들 (도 11e), proVA+His-G 마우스들 (도 11f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 11g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들 (도 11h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도들 12a-12e는 헤마톡실린 및 에오신 염색 후 폐 조직들의 조직 검사를 나타낸다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험 미감염 마우스들 (도 12a), PBS 마우스들 (도 12b), FI-RSV 마우스들 (도 12c), proVAX/G 마우스들 (도 12d), His-G 마우스들 (도 12e), proVA+His-G 마우스들 (도 12f), proVAX/G+OVA 마우스들 (도 12g) 및 proVAX/G+His-G 마우스들(도 12h)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도 13은 도 10에 기재된 폐 조직의 조직병리학적 스코어를 나타낸다. 조직병리학적 스코어들 (HPS)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 맹검 방식으로 병리학자가 헤마톡실린 및 에오신 염색 조직에서 평가하였다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 14a-14b는 생 RSV로 시험 감염 후 면역화된 마우스들에서의 체중 감소를 나타낸다. RSV 시험 감염 후, 마우스들의 체중을 매일 측정하고, 체중들을 0일의 기준 체중에 대해 표준화하였다. 하나의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.05를 나타낸다.
도들 15a-15d는 qPCR로 검사된 RSV 시험 감염 후 5일째 마우스들의 폐 조직들에서의 시토카인 생성을 나타낸다. IL-4 (도 15a), IL-5 (도 15b), IL-13 (도 15c) 및 IFN-γ (도 15d)의 농도들을 측정하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타내고, 세 개의 별표는 p < 0.001을 나타낸다.
도들 16a-16n은 T 세포 표현형들의 형광-활성화 세포 정렬 (FACS) 분석을 나타낸다. 공동 면역화 유도 iTreg 세포들은 생체 내에서 항원-특이적 T 세포 억제를 매개하고 시험관 내에서 동종이계-혼합 림프구 반응을 저해할 수 있다. 림프구들을 최종 면역화 후 7일째에 마우스들에서 수득하고, 항-CD4-FITC 및 항-CD25-PE Cy5 mAb로 염색한 뒤 항-IL-10-PE 및 항-Foxp3-APC mAbs로 세포내 염색하였다. 도 16a는 SSC-H 대 FSC-H 그래프를 나타낸다. 도 16b는 CD4 대 CD25 그래프를 나타낸다. 도들 16C-16n은 IL-10 (x-축) 및 Foxp3 (y-축) 공동 발현을 나타낸다. CD4+CD25- (R1) (도들 16i-16n) 및 CD4+CD25+ (도들 16c-16h) (R2) T 세포들을 모두 IL-10 및 Foxp3의 공동 발현에 대해 관문화하였다. 세 실험들의 대표 결과들을 나타낸다. 백분율들은 이중 양성 세포들의 백분율을 나타낸다.
도들 17a-17b는 전체 비장세포들 중 CD4+CD25-Foxp3+IL-10+ (도 17b) 또는 CD4+CD25+Foxp3+IL-10+ (도 17a) T 세포들의 백분율 요약들을 나타낸다. 세 개의 별표는 다른 군들 대비 p < 0.001을 나타낸다.
도 18은 차용 전달된 CD4+CD25- 공여자 T 세포들에 의해 매개되는 억제를 나타낸다. 세포들의 CD4+CD25- 또는 CD4++CD25+ 서브세트들을 proVAX/G + His-G로 공동 면역화된 Balb/c 마우스들로부터 또는 시험 미감염 마우스들로부터 제조하고 시험 미감염 Balb/c 마우스들 내로 차용 전달하였다. 이어서 수신자 마우스들을 전달 후 24시간에 His-G로 면역화하고 면역화 후 7일째에 비장세포들을 단리하는 데 이용하였다. 수신자들의 비장세포들을 특이적 항원으로 UV-조사 RSV 항원을 이용하여 시험관 내에서 재자극하고, 증식 반응들을 MTT 방법으로 측정하였다.
도 19는 차용 전달된 CD4+CD25- 공여자 T 세포들에 의해 매개되는 억제를 나타낸다. 세포들의 CD4+CD25- 또는 CD4++CD25+ 서브세트들을 proVAX/G + His-G로 공동 면역화된 Balb/c 마우스들로부터 또는 시험 미감염 마우스들로부터 제조하고 시험 미감염 Balb/c 마우스들 내로 차용 전달하였다. 이어서 수신자 마우스들을 전달 후 24시간에 His-G로 면역화하고 면역화 후 7일째에 비장세포들을 단리하는 데 이용하였다. 수신자 동물들의 비장세포들을 (반응 세포들로서) MLR을 위해 시험미감염 C57BL/6 마우스들로부터의 미토마이신 C-처리 비장세포들과 (동종이계 자극 세포들로서) 혼합하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타내고, 두 개의 별표는 p < 0.01을 나타낸다.
도들 20a-20f는 공동 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25- iTreg 세포들의 차용 전달에 의한 폐 염증 반응의 완화를 나타낸다. CD4+CD25+ 및 CD4+CD25- T 세포들을 최종 면역화 후 7일째에 proVAX/G + His-G (항원-매치됨) 또는 proVAX/G + OVA (항원-매치되지 않음)로 공동 면역화된 마우스들로부터 정제하고 이들을 His-G로 사전 면역화된 마우스들 내에 정맥내 차용 전달한 뒤 RSV 시험 감염하였다. RSV 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 폐 조직들을 제거하여 포르말린 중에 고정하였다. 파라핀 임베딩된 조직의 박편들을 절단하여 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 대표적 절편 (군 당 6마리 중)을 시험미감염 마우스들 (도 20a), His-G 마우스들 (도 20b), "proVAX/G+His-G 마우스들로부터의 CD4+CD25+" (도 20c), "proVAX/G+His-G 마우스들로부터의 CD4+CD25-" (도 20d), "proVAX/G+OVA 마우스들로부터의 CD4+CD25+" (도 20e), 및 "proVAX/G+OVA 마우스들로부터의 CD4+CD25-" (도 20f)로부터의 조직들에 대해 각각의 배율 (확대 배율, 100X 또는 400X)로 나타낸다.
도 21은 도 20에 기재된 폐 조직의 조직병리학적 스코어들을 나타낸다. 조직병리학적 스코어들 (HPS)을 실시예 1에 기재된 바와 같이 맹검 방식으로 병리학자가 헤마톡실린 및 에오신 염색 조직에서 평가하였다. 하나의 별표는 p < 0.05를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 이전의 RSV-항원 면역화로 인한 백신 유도 질환을 억제하면서 RSV 감염으로부터 피험체들의 치료 및 보호를 위한 백신들에 관한 것이다.
백신 유도 질환 (VID)은 자연적 RSV에 감염되기 전에 RSV 항원 (예컨대 F/G 단백질들)으로 면역화되는 경우 대량 림프구들 침윤들, 폐 호산구증 및 2형 시토카인 생성들을 포함하는 염증성 반응들을 악화시키는 시험미감염 개인들의 소인에 기인한다. 그러나, 항체들은 보호에서 중요한 역할을 한다. 중화 항체들의 수동 전달은 면역 결핍 개인들 또는 어린이들을 RSV 감염에 대해 보호할 수 있고, 마우스 모델에서는 항-RSV 중화 모노클로날 항체로의 치료가 RSV 복제를 현저히 감소시켰으며 질환 중증도의 염증성 및 임상적 마커들의 상당한 감소와 연관되었음을 나타내었다. 어린이들에서 수동 면역요법의 높은 비용들로 인해, RSV에 대해 고농도의 중화 항체들을 유도하기 위한 백신이 큰 관심을 받고 있다.
본 발명의 백신은 RSV 감염에 대해 보호하고 RSV 유도 폐 염증성 장애들을 또한 완화하기 위해 RSV 단백질 인코딩 핵산 및 그 인지체-재조합 RSV 단백질을 포함한다. 백신은 포르물린 비활성화-RSV (FI-RSV) 감염만큼 많이 RSV 감염에 대해 중화 항체를 유도함으로써 폐들에서 바이러스 복제의 현저한 감소를 제공하지만, iTreg (CD4+, CD25-, FoxP3+, IL10+) 세포들의 유도에 의해 염증성 T 세포들을 억제하였다. 항원 특이적 iTreg 세포들이 DNA 및 단백질을 함께 이용한 공동 면역화에 의해 유도되었다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성하였으며, 이는 중화 항체 생성을 위한 B 세포들의 자극을 제시한다. 상기 전략은 고농도의 중화 항체뿐만 아니라 염증성 T 세포들을 억제하고 발병을 감소시키는 항원-특이적 iTreg 세포들을 유도한다. 따라서 상기 전략은 존재하는 경우 최소의 VID를 가지면서 RSV 감염에 대해 효과적으로 보호할 수 있다.
생체 내에서 iTreg을 유도하는 인지체 항원을 발현하는 핵산 및 단백질을 이용한 공동 면역화의 이용은 몇몇 장점들을 갖는다: 1) 이것이 발현하는 플라스미드와 함께 정의된 단백질 항원의 투여만을 필요로 하므로 비교적 용이하며; 2) 항원 특이적 방식으로 T 세포들을 억제하는 강력한 iTreg을 유도하고; 3) 또한 고농도의 항체들을 유도한다. 상기 접근은 개시된 바와 같이 중화 항체 및 iTreg 세포들 유도의 이중 기능들을 갖는 백신이 VID의 부작용 없이 효과적일 수 있을 것이므로, RSV 백신 개발에 대한 주요 장애를 극복할 수 있다.
1. 정의들
본원에서 사용되는 용어는 특정 구현예들을 설명하는 목적만을 위한 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 명세서 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태들 "a," "and" 및 "the"에는 문맥 상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 참조물들이 포함된다.
본원에서 수치 범위들의 언급에 있어서, 동일한 정확도 농도의 그 사이의 각 개재 숫자가 명시적으로 포함된다. 예를 들어, 6-9의 범위에서, 6 및 9에 부가하여 숫자들 7 및 8이 포함되며, 범위 6.0-7.0에서, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 포함된다.
본원에서 사용되는 "기도 고반응성 (AHR)"는 이들이 기도 제한을 유도할 수 있는 자극에 반응하여 너무 쉽게 및/또는 너무 많이 협착될 수 있도록 하는 기도들의 장애를 나타낸다. AHR은 기도들에서의 염증 및 기도 리모델링(예로, 콜라겐 침적에 의해)으로 야기되는 호흡계의 기능적 변경일 수 있다. 기도 제한은 비가역적이거나 가역적일 수 있는 기도들의 협착을 나타낸다. 기도 제한 또는 기도 고반응성은 기도들 내 그리고 주위에서의 콜라겐 침적, 기관지 경련, 기도 평활근 비대, 기도 평활근 수축, 점액 분비, 세포성 침적들, 상피 파괴, 상피 투과성 변경, 평활근 기능 또는 감수성 변경들, 폐 실질의 장애들 및 침윤성 질환들에 의해 야기될 수 있다. 이러한 여러 원인 인자들이 염증과 연관될 수 있다.
본원에서 사용되는 "공통" 또는 "공통 서열" 또는 "최적화 서열"은 특정 항원의 여러 서브타입들의 정렬 분석에 기반하여 구축된 합성 핵산 서열, 또는 대응하는 폴리펩티드 서열을 의미할 수 있다. 상기 서열은 특정 항원의 여러 서브타입들 또는 혈청형들에 대해 광범위한 면역성을 유도하는 데 이용될 수 있다. 합성 항원들, 예컨대 융합 단백질들이 공통 서열들(또는 공통 항원들)에 대해 조작될 수 있다.
핵산 서열들에 대해 본원에서 사용되는 "단편" 또는 "기능성 단편"은 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열 또는 이들의 일부를 의미한다. 상기 단편들은 본원에 나타낸 단백질 단편들을 인코딩하는 적어도 하나의 다양한 뉴클레오티드 서열들로부터 선택된 DNA 단편들일 수 있다. 상기 단편은 RSV 항원의 일부를 인코딩하는 핵산 서열일 수 있고, 여기서 상기 일부는 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 에피토프들을 인코딩한다.
폴리펩티드 서열들에 대해 본원에서 사용되는 "단편" 또는 "기능성 단편"은 전장 야생형 RSV 항원과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 공통 단백질들의 단편들은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 공통 단백질을 포함할 수 있다. 단편은 G 당 단백질 또는 F 당 단백질과 같은 특정 RSV 단백질의 전장 폴리펩티드 항원의 일부인 펩티드 서열일 수 있고, 전장 야생형 RSV 폴리펩티드 항원 서열과 교차 반응하여 포유류에서 면역 반응을 일으킬 수 있는 에피토프들을 인코딩한다. RSV 단백질의 단편들은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 전장 RSV 단백질을 포함할 수 있고, 면역 반응을 일으킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "nTreg 세포들"은 그 주요 기전이 관습적 CD4 및 CD8 T 세포들의 증식 반응들을 저해하는 말초 내성이며 자가면역 및 알러지성 질환들을 억제할 수 있는 T 세포들(CD4+, CD25+, Foxp3+)이다. 전사 인자 Foxp3은 nTreg 세포들의 면역 억제 활성을 위해 필요하고 충분하다. nTreg 세포들은 항원성 시험 감염 또는 항상성 증식에 반응하여 생체 내에서 쉽게 증식하고, 통상적인 CD4 T 세포들에 비해 더 높은 속도의 항상성 분열을 나타낸다. nTreg 세포들은 자가 항원들에 대해 고친화도 T 세포 수용체들을 가져서 이들 세포들이 자가 항원들에 의해 효율적으로 활성화되어 자가반응성 T 세포들을 억제할 수 있도록 한다.
본원에서 사용되는 "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 아미노산들의 연결된 서열을 의미할 수 있고, 천연, 합성 또는 천연 및 합성의 개질 또는 조합일 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 예방, 억제, 진압 또는 완전 제거를 통한 질환으로부터 동물의 보호를 의미할 수 있다. 질환의 예방에는 질환의 개시 전 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다. 질환의 억제에는 질환의 유도 후 그러나 그 임상적 출현 전 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다. 질환의 진압에는 질환의 임상적 출현 후 동물에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 관여된다.
본원에서 사용되는 "피험체"는 RSV 백신으로 면역화되는 것을 원하거나 이를 필요로 하는 포유류를 의미할 수 있다. 이는 인간, 침팬지, 개, 고양이, 말, 소, 마우스 또는 래트일 수 있다.
본원에서 사용되는 "초항원"은 폴리클로날 T 세포 활성화 및 대량 시토카인 방출을 일으키는 T 세포들의 비특이적 활성화를 유도하는 항원들 군을 의미할 수 있다. 신체 T 세포들의 0.001-0.0001%가 활성화되는 일반 항원 유도 T-세포 반응에 비해, 초항원들은 신체 T 세포들의 20%까지를 활성화할 수 있다. 다수의 활성화된 T-세포들은 초항원 상의 임의의 특정 에피토프에 특이적이지 않은 대량 면역 반응을 일으켜서 적응 면역계의 기본적 강도들 중 하나, 즉 고특이성으로 항원들을 표적화하는 그 능력을 손상시킨다. 보다 중요하게, 다수의 활성화된 T-세포들은 다량의 시토카인들을 분비하며, 이들 중 가장 중요한 것이 인터페론 감마 (IFN-γ)이다. 이처럼 과량의 IFN-γ는 다시 대식구들을 활성화한다. 활성화된 대식구들은 다시 친염증성 시토카인들, 예컨대 IL-1, IL-6 및 TNF-α를 과생성한다. TNF-α는 신체의 염증 반응의 일부로서 특히 중요하다. 정상적인 상황들에서 이것은 저농도들로 국소 방출되고 면역계가 병원체들을 물리치는 것을 돕는다. 그러나 이것이 혈중 고농도들로 전신 방출되는 경우 (초항원 결합으로 야기되는 대량 T 세포 활성화로 인해), 이것은 중증의 생명을 위협하는 증상들, 예를 들어 쇼크 및 다기관 부전을 일으킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "실질적으로 동일한"은 첫 번째 및 두 번째 아미노산 서열이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 아미노산들 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%임을 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 "변이체"는 아미노산들의 삽입, 결실 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 상이하지만 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미할 수 있다. "생물학적 활성"의 대표적 예들에는 특이적 항체에 의해 결합되거나 면역 반응을 촉진하는 능력이 포함된다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 참조되는 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 아미노산의 보존적 치환, 즉 유사한 특성들 (예로 친수성, 하전된 영역들의 정도 및 분포)을 갖는 상이한 아미노산을 이용한 아미노산의 대체는 당분야에서 전형적으로 사소한 변화가 관여되는 것으로 인식된다. 이들 사소한 변화들은 당분야에서 이해되는 바와 같이, 아미노산들의 수치요법 지수(hydropathic index)를 고려함으로써, 일부 확인될 수 있다 (Kyte 등, J. Mol. Biol. 157:105-132 (1982)). 상기 아미노산의 수치요법 지수는 그의 소수성 및 전하의 고려에 기초한다. 유사한 수치요법 지수들의 아미노산들이 치환될 수 있고 여전히 단백질 기능을 보유한다는 것이 당분야에 공지되어 있다. 하나의 측면에서, ±2의 수치요법 지수들을 갖는 아미노산들이 치환된다. 아미노산들의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하는 단백질들을 생성할 치환들을 밝히는 데 사용될 수 있다. 펩티드의 맥락에서 아미노산들의 친수성의 고려는 항원성 및 면역원성과 잘 연관되는 것으로 보고된 유용한 척도인 펩티드의 최대 국소 평균 친수성 계산을 허용한다. 유사한 친수성 값들을 갖는 아미노산들의 치환은 당분야에서 이해되는 바와 같이 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩티드들을 생성할 수 있다. 치환들은 서로 ±2 내의 친수성 값들을 갖는 아미노산들로 수행될 수 있다. 아미노산들의 소수성 지수 및 친수성 값은 모두 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향을 받는다. 상기 관찰과 일치하게도, 생물학적 기능과 양립 가능한 아미노산 치환들은 아미노산들의 상대적 유사성, 및 특히 소수성, 친수성, 전하, 크기, 및 다른 특성에 의해 밝혀진 바와 같이, 상기 아미노산들의 측쇄들에 좌우되는 것으로 이해된다.
2. 백신
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산을 포함하는 백신에 관한 것이다. 상기 백신은 후술되는 바와 같이 바이러스 RSV 항원 및 상기 RSV 항원을 인코딩하는 핵산을 모두 이를 필요로 하는 피험체에게 공동 면역화하는 작용을 한다. 상기 백신은 후속 RSV 시험 감염에 대한 항원 특이적 면역 반응을 이를 필요로 하는 피험체에게 제공한다. 항원 특이적 면역 반응은 포르물린 비활성화 RSV (FI-RSV) 백신에 의해 생성되는 농도들과 비견되는 고농도들의 중화 항체를 생성한다. 그러나 상기 백신은 iTreg 세포들 (CD4+, CD25-, FoxP3+, IL10+)이 유도되고 이것이 FI-RSV 백신들로 면역화된 피험체들에 비해 폐 장애의 상당한 감소를 일으킨다는 점에서 FI-RSV 기반 백신과 상이하다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성하였으며, 이는 중화 항체 생성을 위한 B 세포들의 자극을 제시한다. iTreg 자극은 RSV 감염에 대한 피험체의 재도입 시 백신 유도 질환의 특징인 전체적인 염증 및 폐들 내로의 T 세포들의 침윤을 더 적게 일으킨다. 상기 백신은 또한 RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 (AHR) 또는 기도 폐색으로부터 피험체를 보호하여 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 예방 및 치료할 수 있다. 상기 백신은 또한 RSV 감염의 폐 조직병리를 완화할 수 있다. 상기 백신은 또한 체중 감소에 대한 저항을 포함하여 생 RSV 시험 감염 후 질환의 중증도를 추가로 감소시킬 수 있다.
FI-RSV는 Th2 (CD4+)형 반응의 활성화로 인해 VID를 유도하며, 이는 B-세포 활성화제 및 다른 관련 시토카인들, 예컨대 IL-3, IL-4, IL-5, CD40 리간드들, IL-10, IL-13 과립구-대식구 집락 자극 인자 (GM-CSF), 및 에오탁신의 방출을 일으킨다. RSV G 당 단백질 (G) 백신들은 Th1형 및 Th2형 반응이 모두 유도되므로 RSV 시험 감염 후 VID를 유도한다. Th1 방출 대식구 활성화 효과기 및 다른 관련 시토카인들, 예컨대 인터페론 감마 (IFN-γ), GM-CSF, 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) IL-3, TNF-β 및 IL-2. 상기 백신은 항원 의존적 방식으로 Th1 및 Th2 반응들을 모두 억제하지만, Th2 헬퍼 세포들에 의해 생성되는 것과 유사한 중화 항체 역가들을 생성하여 RSV 감염 농도를 감소시키고 중화를 유도한다.
상기 백신은 백신접종으로부터 T 세포 (Th1, Th2, Th17) 반응들을 제거한다. 상기 백신 공동-면역화 활성은 iTreg (CD4+, CD25-, Foxp3+) 세포들을 유도한다. iTreg 세포들은 급성 감염에 대한 적응 및 선천 면역 반응들을 모두 조절하고 바이러스 제거 후 염증을 해결하는 역할을 한다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 백신은 nTreg 세포들을 유도하지 않는다. RSV 감염은 실제로 RSV 감염 피험체들에서 CD4+CD25+ nTregs의 결핍을 일으켜서 증가된 체중 손실, 선천 세포들의 기관지폐포 세척(BAL)액 및 폐로의 모집 및 증가된 농도들의 IFN-γ를 생산하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포들을 포함하는 증강된 질환 중증도를 유도한다.
백신으로의 공동-면역화는 피험체를 RSV 시험 감염으로부터 보호할 뿐만 아니라 VID를 야기하는 악화된 폐 염증을 억제하였다. RSV 감염의 예방 및 감소된 VID는 항원 특이적 방식으로 T 세포 회상 증식을 억제할 수 있는 iTreg 세포들 및 고농도들의 항원 특이적 중화 항체 모두의 유도에 기인할 수 있다. 이러한 공동-면역화는 항염증성 시토카인 IL-10의 농도를 상향 조절하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, IL-5, IL-13 및 IFN-γ를 하향 조절하였다.
상기 백신은 RSV 인코딩 핵산 대 RSV 항원을 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10의 질량비로 가질 수 있다. 상기 백신은 RSV 인코딩 핵산 대 RSV 항원을 10:1 내지 1:10, 9:1 내지 1:9, 8:1 내지 8:1, 7:1 내지 1:7, 6:1 내지 1:6, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2의 질량비 범위로 가질 수 있다.
a. 항원
상기 백신은 RSV 항원을 포함할 수 있다. 상기 RSV 항원은 핵산에 의해 인코딩될 수 있다. 상기 핵산은 RSV 항원 또는 이들의 단편을 인코딩하는 DNA, RNA 또는 cDNA일 수 있다. 상기 RSV 항원은 면역 반응을 유도하는 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 상기 항원은 면역계에 의한 항체 생성을 유발할 수 있다. 상기 핵산은 전장 RSV 항원의 단편인 RSV 항원을 인코딩할 수 있고, 면역 반응을 유발할 수 있는 RSV 항원 상에 존재하는 에피토프들을 갖는다. 상기 RSV 항원은 전장 RSV 항원의 단편일 수 있고, 면역 반응을 유발할 수 있는 RSV 항원 상에 존재하는 에피토프들을 갖는다. 이어서 면역 반응에 의해 생성되는 항체가 외인성이고 잠재적으로 해로운 침입자로 간주되는 항원을 사멸하거나 중화시킬 수 있다. RSV 항원은 주조직 적합 복합체 (MHC)에 의해 결합되어 T-세포 수용체에 제시될 수 있는 임의 분자 또는 분자 단편일 수 있다. RSV 항원은 적응 면역 반응을 유발할 수 있는 분자인 면역원일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 RSV 항원은 임의 아형, 예컨대 A 아형 또는 B 아형이나, 임의 균주의 천연 생성 또는 재조합 RSV, 바람직하게는 인간 RSV 균주들로부터 유도될 수 있다. RSV 균주들의 예들에는 비제한적으로 A 아형의 균주들, 예컨대 Long (ATCC® VR-26), A2 (ATCC® VR-1540), RSB1734, RSB5857, RSB6190, RSB6256, RSB642, 및 RSB6614, B 아형의 균주들, 예컨대 B1, 18537, 8/60, 및 9320, S2, RSS-2, RSP112/Sweden/02-03, RSP120/Sweden/02-03, RSP121/Sweden/02-03, RSP122/Sweden/02-03, RSP13/Sweden/02-03), RSP140/Sweden/02-03, RSP16/Sweden/02-03, RSP171/Sweden/02-03, RSP183/Sweden/02-03, RSP191/Sweden/02-03, RSP199/Sweden/02-03, RSP212/Sweden/02-03, RSP41/Sweden/02-03, RSP45/Sweden/02-03, RSP56/Sweden/02-03, RSP58/Sweden/02-03, RSP67/Sweden/02-03 및 RSP94/Sweden/02-03이 포함된다.
본 개시에서는 RSV F 항원을 인코딩하는 DNA 백신과 그 F 단백질을 함께 이용한 공동-면역화 또는 RSV G 항원을 인코딩하는 DNA 백신과 그 G 단백질을 함께 이용한 공동 면역화에 의해 수득되는 보호 유효성을 나타내며, 이는 FI-RSV로 수득되는 것과 비견되는 RSV 시험 감염에 대한 보호를 제공하였다. 다른 RSV 항원들이 유사한 유효성을 가질 수 있다. 상기 보호는 FI-RSV와 유사한 고농도들의 중화 항체 유도에 기인할 수 있지만, 상기 공동-면역화 보호는 iTreg의 유도에 연관되며, 폐들 내로의 T 세포들의 침윤과 염증을 더 적게 일으킨다, 즉 폐 장애를 상당히 감소시킨다.
상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 DNA가 포함된다. 일부 구현예들에서, 상기 RSV 항원성 펩티드는 인간 RSV F 및 G 단백질들로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서는 또한 상기 항원을 인코딩하는 DNA가 제공된다. 상기 DNA에는 항원을 인코딩하는 인코딩 서열이 포함될 수 있다. 상기 DNA에는 또한 펩티드 결합에 의해 항원에 연결된 링커 또는 태그 서열들을 인코딩하는 추가 서열들이 포함될 수 있다.
(1) RSV F 및 G 항원들
상기 RSV 항원은 인간 RSV 융합 단백질 (또한 본원에서 "RSV F", "RSV F 단백질" 및 "F 단백질"로 나타냄), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 인간 RSV 융합 단백질은 RSV A 아형 및 B 아형 간에 보존된다. RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 5660-7384에 해당하는 서열 목록 번호 26의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV F 단백질 (유전자은행 AAX23994.1; 서열 목록 번호 1) 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. RSV 항원은 RSV A2 균주의 RSV F 단백질 (유전자은행 AAB59858.1), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. RSV 항원은 RSV F 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체의 단량체, 이량체 또는 삼량체일 수 있다. RSV 항원은 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 RSV F의 아미노산 412-524 또는 이들의 최적화된 아미노산의 서열일 수 있다. RSV 항원은 RSV F의 아미노산 412-524, 또는 이들의 최적화된 아미노산의 서열, 예컨대 서열 목록 번호 25의 이량체의 융합 단백질일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호 23, 24 또는 26에 의해 인코딩되는 RSV F 단백질일 수 있다.
RSV F의 융합 후 형태는 면역화된 동물들에서 고역가의 중화 항체들을 생성하고, 동물들을 RSV 시험 감염으로부터 보호한다. 본 발명은 청구되는 백신들에서 상기 면역 반응을 이용한다. 본 발명에 따르면, 상기 RSV F 단백질은 융합-전 형태 또는 융합-후 형태일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 부착 당 단백질 (또한 본원에서 "RSV G", "RSV G 단백질" 및 "G 단백질"로 나타냄), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 인간 RSV G 단백질은 RSV A 아형 및 B 아형 간에 상이하다. 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 4687-5583에 해당하는 서열 목록 번호 19의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV G 단백질 (유전자은행 AAX23993; 서열 목록 번호 2), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 이다. RSV 항원은 하기로부터의 RSV G 단백질일 수 있다: RSV B 아형 단리체 H5601 (서열 목록 번호 46), RSV B 아형 단리체 H1068 (서열 목록 번호 48), RSV B 아형 단리체 H5598 (서열 목록 번호 50), RSV B 아형 단리체 H1123 (서열 목록 번호 52), 또는 이들의 단편 또는 변이체. RSV 항원은 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 항원은 RSV G 단백질의 아미노산 67-298 또는 이들의 최적화된 아미노산 서열, 예컨대 서열 목록 번호 4일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호들 3, 5, 19, 20, 21, 22, 45, 47, 49, 또는 51에 의해 인코딩되는 RSV G 단백질일 수 있다.
(2) 다른 RSV 항원들
RSV 항원은 인간 RSV 비구조 단백질 1 ("NS1 단백질"), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 99-518에 해당하는 서열 목록 번호 27의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV NS1 단백질 (유전자은행 AAX23987.1; 서열 목록 번호 28), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 비구조 단백질 2 ("NS2 단백질"), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 위치 628-1002에 해당하는 서열 목록 번호 29의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV NS2 단백질 (유전자은행 AAX23988.1; 서열 목록 번호 30), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 뉴클레오캡시드 ("N") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 1140-2315에 해당하는 서열 목록 번호 31의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV N 단백질 (유전자은행 AAX23989.1; 서열 목록 번호 32), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 인 단백질 ("P") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 2346-3071에 해당하는 서열 목록 번호 33의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV P 단백질 (유전자은행 AAX23990.1; 서열 목록 번호 34), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 ("M") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 3261-4031에 해당하는 서열 목록 번호 35의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M 단백질 (유전자은행 AAX23991.1; 서열 목록 번호 36), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 소 소수성 ("SH") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 4302-4496에 해당하는 서열 목록 번호 37의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV SH 단백질 (유전자은행 AAX23992.1; 서열 목록 번호 38), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 2-1 ("M2-1") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 7605-8189에 해당하는 서열 목록 번호 39의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M2-1 단백질 (유전자은행 AAX23995.1; 서열 목록 번호 40), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 기질 단백질 2-2 ("M2-2") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 8158-8430에 해당하는 서열 목록 번호 41의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV M2-2 단백질 (유전자은행 AAX23997.1; 서열 목록 번호 42), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 인간 RSV 폴리머라아제 L ("L") 단백질, 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다. 예를 들어, 상기 RSV 항원은 유전자은행 AY911262.1(서열 목록 번호 6)의 위치 8497-14994에 해당하는 서열 목록 번호 43의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 RSV Long 균주의 RSV L 단백질 (유전자은행 AAX23996.1; 서열 목록 번호 44), 또는 이들의 단편 또는 변이체일 수 있다.
RSV 항원은 NS1, NS2, N, P, M, SH, M2-1, M2-2, 또는 L 단백질의 최적화된 아미노산 서열일 수 있다.
(3) RSV 항원들의 요약
RSV 항원은 인간 RSV 단백질 또는 재조합 항원, 예컨대 인간 RSV 게놈(서열 목록 번호 6)에 의해 인코딩되는 단백질들의 임의 하나일 수 있다. 항원은 서열 목록 번호들 1, 2, 4, 25, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 또는 52의 인간 RSV 또는 재조합 단백질 또는 이들의 공통, 이들의 단편 또는 이들의 변이체일 수 있다. RSV 항원은 서열 목록 번호 3, 5, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 또는 51에 의해 인코딩되는 인간 RSV 또는 재조합 단백질 또는 이들의 공통, 이들의 단편 또는 이들의 변이체일 수 있다.
서열 목록 번호들 1 및 26은 RSV Long 균주의 RSV F 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 2 및 19는 RSV Long 균주의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 3, 5, 20, 21, 및 22는 서열 목록 번호 4의 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다. 서열 목록 번호 20은 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩한다. 서열 목록 번호들 3 및 21은 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩하는 원핵생물 (대장균) 코돈-최적화 서열들을 나타내며, 서열 목록 번호들 5 및 22는 서열 목록 번호 4의 아미노산 서열을 인코딩하는 진핵생물 (마우스) 코돈-최적화 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호 6은 RSV Long 균주의 인간 RSV 게놈의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
서열 목록 번호들 23 및 24는 서열 목록 번호 25의 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다. 서열 목록 번호 23은 서열 목록 번호 25의 아미노산 서열을 인코딩한다. 서열 목록 번호 24는 서열 목록 번호 25의 아미노산 서열을 인코딩하는 원핵생물 (대장균) 코돈-최적화 서열을 나타낸다.
서열 목록 번호들 27 및 28은 RSV Long 균주의 RSV NS1 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 29 및 30은 RSV Long 균주의 RSV NS2 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 31 및 32는 RSV Long 균주의 RSV N 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 33 및 34는 RSV Long 균주의 RSV P 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 35 및 36은 RSV Long 균주의 RSV M 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 37 및 38은 RSV Long 균주의 RSV SH 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 39 및 40은 RSV Long 균주의 RSV M2-1 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 41 및 42는 RSV Long 균주의 RSV M2-2 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 43 및 44는 RSV Long 균주의 RSV L 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 45 및 46은 RSV B 아형 단리체 H5601의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 47 및 48은 RSV B 아형 단리체 H1068의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 49 및 50은 RSV B 아형 단리체 H5598의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
서열 목록 번호들 51 및 52는 RSV B 아형 단리체 H1123의 RSV G 단백질에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열들을 나타낸다.
b. 벡터들
백신은 항원을 인코딩하는 RSV 핵산을 포함하며, 상기 핵산이 벡터에 배치될 수 있다. 따라서 상기 벡터에는 전술된 항원을 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 벡터는 항원을 발현할 수 있다. 상기 벡터는 발현 구축물일 수 있고, 이는 일반적으로 플라스미드로서 특정 유전자를 표적 세포 내로 도입하는 데 사용된다. 일단 발현 벡터가 세포 내에 있으면, 단백질이 유전자에 의해 인코딩되어, 세포성-전사 및 번역 기전의 리보좀 복합체들에 의해 생성된다. 플라스미드는 종종 증강자 및 프로모터 영역들로 작용하는 조절 서열들을 함유하도록 조작되어 발현 벡터 상에 수반되는 유전자의 효율적 전사를 일으킨다. 본 발명의 벡터들은 다량의 안정적인 메신저 RNA를, 이에 따라 단백질들을 발현한다.
항원을 인코딩하는 DNA를 포함하는 특정 DNA 벡터는 RSV G 당 단백질(유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6의 위치 4687-5583에 해당하는 전장 뉴클레오티드 서열; 전장 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 19))의 67-298 아미노산에 대한 코딩 영역에 해당하는 proVAX/G (서열 목록 번호 22)이다. 항원을 인코딩하는 DNA를 포함하는 또 다른 특정 DNA 벡터는 RSV F 융합 단백질(유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6의 위치 5660-7384에 해당하는 전장 뉴클레오티드 서열; 전장 F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 26))의 412-524 아미노산의 코딩 영역의 이량체에 해당하는 proVAX/F (서열 목록 번호 23)이다. 코딩 영역은 코돈 최적화될 수 있다, 즉 멀리 연관된 개체인, 다른 개체에 비해 하나의 개체에서 보다 빈번하게 채용되는 코돈들뿐만 아니라 코작 서열들 및/또는 인트론들을 추가 또는 개질하고/하거나 바람직하지 못한 서열들, 예를 들어 잠재적인 전사 인자 결합 부위들을 제거하기 위한 개질들로 최적화될 수 있다.
벡터들은 발현 신호들, 예컨대 강한 프로모터, 강한 종결 코돈, 프로모터 및 클로닝된 유전자 간의 거리 조정, 및 전사 종결 서열 및 PTIS (이동 번역 개시 서열)의 삽입을 가질 수 있다.
(1) 발현 벡터들
벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산일 수 있다. 원형 플라스미드 및 선형 핵산은 적절한 피험체 세포에서 특정 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 벡터는 종결 신호들에 작동 가능하게 연결될 수 있는 항원 인코딩 뉴클레오티드 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 가질 수 있다. 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적절한 번역을 위해 필요한 서열들을 함유할 수 있다. 관심 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라성일 수 있다, 즉 적어도 하나의 그 성분들이 적어도 하나의 그 다른 성분들과 이종성일 수 있다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 숙주 세포가 일부 특정 외부 자극들에 노출되는 경우에만 전사를 개시하는 유도성 프로모터 또는 항상성 프로모터의 조절 하에 있을 수 있다. 다세포 개체의 경우, 프로모터는 또한 특정 조직 또는 기관 또는 발달 단계에 특이적일 수 있다.
(2) 원형 또는 선형 벡터들
벡터는 세포 게놈 내로의 통합에 의해 표적 세포를 형질변환시키거나 염색체 외 존재할 수 있는 (예로, 복제 기원을 갖는 자가 복제 플라스미드) 원형 플라스미드일 수 있다.
벡터는 DNA를 발현할 수 있고 세포로 하여금 면역계에 의해 인식되는 항원에 대한 서열을 번역할 수 있도록 만드는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 proVAX, 또는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다. 또한, 전기천공을 통해 피험체에 효율적으로 전달되고 하나 이상의 원하는 항원들을 발현할 수 있는 선형 핵산 백신, 또는 선형 발현 카세트 ("LEC")가 본원에서 개시된다. LEC는 임의의 인산 골격이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 항원들을 인코딩할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 항원의 발현은 프로모터에 의해 조절될 수 있다. LEC는 임의의 항생제 내성 유전자들 및/또는 인산 골격을 함유할 수 없다. LEC는 원하는 항원 유전자 발현에 관련되지 않은 다른 핵산 서열들을 함유할 수 없다.
LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드에서 유래될 수 있다. 플라스미드는 항원을 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP (Puerto Rico/34) 또는 pM2 (New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 DNA를 발현할 수 있고 세포로 하여금 면역계에서 인식되는 항원에 대한 서열을 번역할 수 있도록 하는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 proVAX, 또는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR는 각각 pNP (푸에르토 리코/34) 및 pM2 (뉴 칼레도니아/99)에서 유래될 수 있다. LEC는 항원과 5:1 내지 1:5, 또는 1:1 내지 2:1의 질량비로 조합될 수 있다.
(3) 프로모터, 인트론 , 정지 코돈 및 폴리아데닐화 신호
벡터는 프로모터를 가질 수 있다. 프로모터는 유전자 발현을 유도하고 단리된 핵산의 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 전술된 항원성 서열을 전사하는 DNA 의존적 RNA 폴리머라아제를 통한 전사에 필요한 시스-작용 서열 요소이다. 이종성 핵산의 발현을 지시하는 데 사용되는 프로모터의 선택은 구체적 용도에 달려있다. 프로모터는 그 천연 환경에서 전사 개시 부위로부터 존재하는 것과 같이 벡터에서 전사 개시로부터 대략 동일한 거리에 배치될 수 있다. 그러나 상기 거리의 변동은 프로모터 기능의 손실 없이 적용될 수 있다.
프로모터는 전사물의 효율적인 폴리아데닐화, 리보좀 결합 부위들, 및 번역 종결에 필요한 신호들 및 항원을 인코딩하는 핵산에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 프로모터는 CMV 프로모터, SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오나인 프로모터, 쥣과 유선 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 폴리헤드린 프로모터, 또는 진핵생물 세포들에서 발현에 효과적인 것으로 나타난 또 다른 프로모터일 수 있다.
벡터에는 기능성 스플라이스 공여체 및 수용체 부위들을 갖는 인트론 및 증강자가 포함될 수 있다. 벡터는 효율적인 종결을 제공하기 위해 구조 유전자 하류에 전사 종결 영역을 함유할 수 있다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있고 또는 상이한 유전자들에서 수득될 수 있다.
c. 백신의 부형제들 및 다른 성분들
백신은 다른 성분들, 예컨대 전달감염 촉진제, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 보강제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전달체들, 보강제들, 담체들 또는 희석제들과 같은 기능성 분자들일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 전달감염 촉진제일 수 있고, 여기에는 표면 활성제들, 예컨대 면역 자극 복합체들 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예컨대 모노포스포릴 지질 A, 뮤라밀 펩티드들, 퀴논 유사체들, 전달체들, 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 히알루론산, 지질들, 리포좀들, 칼슘 이온들, 바이러스 단백질들, 다중 음이온들, 다중 양이온들 또는 나노입자들, 또는 다른 공지된 전달감염 촉진제들이 포함될 수 있다.
전달감염 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예컨대 폴리-L-글루타메이트 (LGS) 또는 지질일 수 있다. 전달감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트일 수 있다. 폴리-L-글루타메이트는 6 mg/ml 미만의 농도로 백신에 존재할 수 있다. 전달감염 촉진제에는 또한 유전적 구축물과 함께 투여될 수 있는 표면 활성제들, 예컨대 면역 자극 복합체들 (ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예컨대 모노포스포릴 지질 A, 뮤라밀 펩티드들, 퀴논 유사체들, 및 전달체들, 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 그리고 히알루론산이 또한 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, DNA 플라스미드 백신들에는 또한 전달감염 촉진제, 예컨대 지질들, 리포좀들, 예컨대 레시틴 리포좀들 또는 당분야에 공지된 다른 리포좀들, 예컨대 DNA-리포좀 혼합물 (예를 들어 W09324640 참고), 칼슘 이온들, 바이러스성 단백질들, 다중 음이온들, 다중 양이온들 또는 나노입자들, 또는 다른 공지된 전달감염 촉진제들이 포함될 수 있다. 전달감염 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예컨대 폴리-L-글루타메이트 (LGS) 또는 지질이다. 백신 중 전달감염제의 농도는 4 mg/ml 미만, 2 mg/ml 미만, 1 mg/ml 미만, 0.750 mg/ml 미만, 0.500 mg/ml 미만, 0.250 mg/ml 미만, 0.100 mg/ml 미만, 0.050 mg/ml 미만, 또는 0.010 mg/ml 미만이다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는 보강제일 수 있다. 보강제는 대안적인 플라스미드에서 발현되거나 백신에서 상기 플라스미드와 조합된 단백질들로 전달되는 다른 유전자들일 수 있다. 보강제는 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: α-인터페론 (IFN-α), β- 인터페론 (IFN-β), γ- 인터페론, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), 피부 T 세포 유인 케모카인 (CTACK), 상피 흉선 발현 케모카인 (TECK), 점막 연관 상피 케모카인 (MEC), IL-12, IL-15, MHC, CD80, CD86, 예컨대 신호 서열이 결실되고 선택적으로 IgE로부터의 신호 펩티드를 포함하는 IL-15. 보강제는 IL-12, IL-15, IL-28, CTACK, TECK, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 또는 이들의 조합일 수 있다.
유용한 보강제들일 수 있는 다른 유전자들에는 하기를 인코딩하는 것들이 포함된다: MCP-1, MIP-la, MIP-1p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, 돌연변이체 형태들의 IL-18, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Flt, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파아제 ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 비활성 NIK, SAP K, SAP-1, JNK, 인터페론 반응 유전자들, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 및 이들의 기능성 단편들.
백신은 1994. 4. 1.자로 출원된 미국 일련 번호 021,579에 기재된 바와 같은 유전적 백신 촉진제를 추가로 포함할 수 있고, 이 출원서는 참조함으로써 전문이 포함된다.
백신은 사용될 투여 방식에 따라 제형화될 수 있다. 주사형 백신 약학 조성물은 멸균성, 무-발열원 및 무-입자인 것일 수 있다. 등장성 제형물 또는 용액이 사용될 수 있다. 등장성을 위한 첨가제들에는 나트륨 클로라이드, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨 및 락토오스가 포함될 수 있다. 백신은 혈관수축제를 포함할 수 있다. 등장성 용액들은 인산염 완충 식염수를 포함할 수 있다. 백신은 젤라틴 및 알부민을 포함하는 안정화제들을 추가로 포함할 수 있다. LGS 또는 다중 양이온들 또는 다중 음이온들을 포함하는 안정화제들은 제형물이 연장된 시기들 동안 실온 또는 상온에서 안정하도록 할 수 있다.
3. 치료 또는 예방을 위한 백신접종 방법
본 발명은 또한 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염의 예방 및 치료 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함된다. 공동-면역화 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다.
공동-면역화는 대량의 림프구들 침윤들, 폐 호산구증 및 2형 시토카인 생성들을 포함하는 염증성 반응들의 악화에 대한 시험미감염 개인들의 소인으로 인해 이들이 자연적 RSV에 감염되기 전에 FI-RSV 또는 그 G 항원 또는 그 F 항원으로 면역화될 때 백신 유도 질환 (VID)을 치료 또는 완화하는데 사용될 수 있다. VID 완화는 바이러스 시험 감염 후 폐에서 감소된 조직형태 변화들 및 또는 림프구들 및 호산구들의 증식 및 침윤의 상당한 억제와의 연관에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어, VID의 완화는 CD4+CD25-FoxP3+IL-10+ 표현형을 나타내는 G 항원 특이적 iTreg 세포들의 유도에 의해 야기될 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다.
공동-면역화는 항-염증성 시토카인 Il-10 농도들의 상향 조절을 유도하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, Il-5, IL-13 및 IFN- γ의 하향 조절을 유도할 수 있다.
백신 용량은 1 μg 내지 10 mg 활성 성분/체중 kg/시간일 수 있고, 20 μg 내지 10 mg 성분/체중 kg/시간일 수 있다. 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일들마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 백신 용량들의 갯수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 수 있다.
a. 투여
백신은 약학 분야에서 숙련자들에게 널리 공지된 표준 기법들에 따라 제형화될 수 있다. 이러한 조성물들은 특정 피험체의 연령, 성별, 체중 및 상태 그리고 투여 경로와 같은 요인들을 고려하여 의학 분야에서 숙련자들에게 널리 공지된 투여량들로 그리고 기법들에 의해 투여될 수 있다. 피험체는 포유류, 예컨대 인간, 말, 소, 돼지, 양, 고양이, 개, 래트, 또는 마우스일 수 있다.
백신은 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여에서, 백신들은 iTreg 반응들을 유도하기 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료적 적용들에서, 백신들은 치료 효과를 야기하기 충분한 양으로 이를 필요로 하는 피험체에 투여된다. 이를 달성하기 적절한 양이 "치료적 유효 용량"으로 정의된다. 상기 목적을 위해 효과적인 양들은 예로, 투여되는 백신 요법의 특정 조성, 투여 방식, 질환의 단계 및 중증도, 환자의 일반 건강 상태, 및 처방의의 판단에 좌우될 것이다.
백신은 [Donnelly 등 (Ann. Rev. Immunol. 15:617-648 (1997)); Felgner 등 (미국 특허 번호 5,580,859, 1996. 12. 3. 허여); Felgner (미국 특허 번호 5,703,055, 1997. 12. 30. 허여); 및 Carson 등 (미국 특허 번호 5,679,647, 1997. 10. 21. 허여)]에 기재된 바와 같이 당분야에 널리 공지된 방법들에 의해 투여될 수 있고, 이들 모두의 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함된다. 백신의 DNA는, 예를 들어 백신 총을 이용하여 개인에게 투여될 수 있는 입자들 또는 비드들에 복합체화될 수 있다. 당분야 숙련자는 생리학적으로 허용 가능한 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체의 선택이, 예를 들어 발현 벡터의 투여 경로에 달려있다는 것을 알 것이다.
백신들은 다양한 경로들을 통해 투여될 수 있다. 전형적인 전달 경로들에는 비경구 투여, 예로 피내, 근육내 또는 피하 전달이 포함된다. 다른 경로들에는 경구 투여, 비강내, 및 질내 경로들이 포함된다. 특히 백신의 DNA에 있어서, 백신은 개인 조직들의 사이질 공간들로 전달될 수 있다 (Felgner 등, 미국 특허 번호들 5,580,859 및 5,703,055, 이들 모두의 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함됨). 백신은 또한 근육으로 투여될 수 있거나 피내 또는 피하 주사들 또는 경피, 예컨대 이온이동법을 통해 투여될 수 있다. 백신의 표피 투여도 채용될 수 있다. 표피 투여에는 자극제에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 표피 최외층의 기계적 또는 화학적 자극이 관여될 수 있다 (Carson 등, 미국 특허 번호 5,679,647, 그 내용들은 참조함으로써 그 전문이 본원에 포함됨).
백신은 또한 비강 통과들을 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제형물들에는, 예를 들어 코로 복용하는 방식으로, 즉 코에 가깝게 유지된 분말 용기로부터 비강 통과를 통한 신속 흡입에 의해 투여되는 약 10 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말이 포함될 수 있다. 제형물은 비강 스프레이, 비강 점적들이거나 분무기에 의한 에어로졸 투여에 의할 수 있다. 제형물에는 백신의 수성 또는 유성 용액들이 포함될 수 있다.
백신은 액체 제조물, 예컨대 현탁액, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 백신은 또한 비경구, 피하, 피내, 근육내, 정맥내 투여(예로 주사형 투여)를 위한 제조물, 예컨대 멸균 현탁액 또는 에멀션일 수 있다.
백신은 리포좀들, 마이크로스피어들 또는 다른 중합체 매트릭스들 내로 도입될 수 있다 (Felgner 등, 미국 특허 번호 5,703,055; Gregoriadis, Liposome Technology, Vols. Ito III (2nd ed. 1993), 그 내용들은 참조함으로싸 이들의 전문이 본원에 포함됨). 리포좀들은 인지질들 또는 다른 지질들로 구성될 수 있고, 제조 및 투여가 상대적으로 간단한 무독성의, 생리학적으로 허용가능하고 대사 가능한 담체들일 수 있다.
백신은 전기천공을 통해, 예컨대 미국 특허 번호 7,664,545에 기재된 바와 같이 투여될 수 있으며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다. 전기천공은 미국 특허 번호들 6,302,874; 5,676,646; 6,241,701; 6,233,482; 6,216,034; 6,208,893; 6,192,270; 6,181,964; 6,150,148; 6,120,493; 6,096,020; 6,068,650; 및 5,702,359에 기재된 방법 및/또는 장치에 의할 수 있고, 그 내용들은 참조함으로써 이들의 전문이 본원에 포함된다. 전기천공은 최소 침습 장치를 통해 수행될 수 있다.
최소 침습 전기천공 장치 ("MID")는 신체 조직 내로 전술된 백신 및 연관된 유체의 주사를 위한 장치일 수 있다. 상기 장치는 중공 바늘, DNA 카세트 및 유체 전달 수단을 포함할 수 있고, 여기서 상기 장치는 상기 신체 조직 내로 바늘의 삽입 동안 신체 조직 내로 DNA를 동시에 (예를 들어 자동으로) 주사하도록 사용되는 유체 전달 수단을 가동하도록 채택된다. 이는 바늘이 삽입된 동안 DNA 및 연관 유체를 주사하는 능력이 신체 조직을 통해 보다 균일한 유체 분포를 야기한다는 장점을 갖는다. 주사 동안 겪는 통증은 DNA가 더 넓은 면적에 걸쳐 주사되는 분포로 인해 감소될 수 있다.
ID는 바늘의 사용 없이 조직 내로 백신을 주사할 수 있다. MID는 백신이 조직 표면을 뚫고 하부 조직 및/또는 근육으로 들어가도록 하는 힘을 갖는 작은 스트림 또는 제트로서 백신을 주사할 수 있다. 작은 스트림 또는 제트 뒤의 힘은 1초의 분획 내에 마이크로개구를 통한 압축 기체, 예컨대 이산화탄소의 팽창에 의해 제공될 수 있다. 최소 침습 전기천공 장치들 및 이들의 사용 방법들의 예들은 공개된 미국 특허 출원 번호 20080234655; 미국 특허 번호 6,520,950; 미국 특허 번호 7,171,264; 미국 특허 번호 6,208,893; 미국 특허 번호 6,009,347; 미국 특허 번호 6,120,493; 미국 특허 번호 7,245,963; 미국 특허 번호 7,328,064; 및 미국 특허 번호 6,763,264에 기재되며, 그 각각의 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
MID는 통증 없이 조직을 뚫는 고속 액체 제트를 생성하는 주입기를 포함할 수 있다. 이러한 무바늘 주입기들은 시판된다. 본원에서 이용될 수 있는 무바늘 주입기들의 예들에는 미국 특허 번호들 3,805,783; 4,447,223; 5,505,697; 및 4,342,310에 기재된 것들이 포함되며, 그 각각의 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
치료될 조직 내로 무바늘 주입기를 이용해서, 보통 백신의 조직 내 통과를 유도하기 충분한 힘으로 제제의 제트 전달을 가동화하도록 조직 표면과 주입기를 접촉시켜서 직접적 또는 간접적인 전기수송을 위해 적합한 형태로 원하는 백신을 도입 (예로 주사)할 수 있다. 예를 들어, 치료될 조직이 점막, 피부 또는 근육인 경우, 제제를 각질층을 통해 각각 피부층들 내로 또는 하부 조직 및 근육 내로 통과하도록 유도하기 충분한 힘으로 제제가 점막 또는 피부 표면을 향해 발사된다.
무바늘 주입기들은 모든 유형들의 조직들, 특히 피부 및 점막에 백신들을 전달하기 매우 적합하다. 일부 구현예들에서, 무바늘 주입기는 백신을 함유하는 액체를 표면으로 그리고 피험체의 피부 또는 점막 내로 방출하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법들을 이용하여 치료될 수 있는 다양한 조직들 유형들의 대표적 예들에는 췌장, 후두, 비인두, 하인두, 구인두, 입술, 목구멍, 폐, 심장, 신장, 근육, 유방, 결장, 전립선, 흉선, 정소, 피부, 점막 조직, 난소, 혈관들 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
MID는 조직을 전기천공하는 바늘 전극들을 가질 수 있다. 다전극 어레이, 예를 들어 직사각형 또는 사각형 패턴들로 설정된 다중 전극쌍들 간의 펄스화에 의해, 한 쌍의 전극들 간의 펄스화에 비해 개선된 결과들을 제공한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,702,359 ("Needle Electrodes for Mediated Delivery of Drugs and Genes"의 표제를 가짐)에는 복수의 바늘 쌍들이 치료적 처리 동안 펄스화될 수 있는 바늘들의 어레이가 개시된다. 본원에 그 전체가 참고문헌으로 도입되는 상기 출원에서, 바늘들은 원형 어레이로 배치되었지만 반대 바늘 전극들의 쌍들 간 펄스화를 구현하는 커넥터들 및 스위칭 장치를 갖는다. 세포들로 재조합 발현 벡터들을 전달하기 위한 한 쌍의 바늘 전극들이 사용될 수 있다. 이러한 장치 및 시스템은 미국 특허 번호 6,763,264에 기재되며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다. 대안적으로, 일반 주사 바늘과 유사한 하나의 바늘을 갖는 전기 천공으로 DNA의 주사를 허용하고 본원에서 사용되는 장치들에 의해 전달되는 것보다 낮은 전압의 펄스들을 적용하여 환자가 경험하는 전기 자극을 감소시키는 하나의 바늘 장치가 사용될 수 있다.
MID는 하나 이상의 전극 어레이들을 포함할 수 있다. 상기 어레이들은 동일한 지름 또는 상이한 지름들의 둘 이상의 바늘들을 포함할 수 있다. 바늘들은 균일하게 또는 불균일하게 떨어져 배치될 수 있다. 바늘들은 0.005 인치 내지 0.03 인치, 0.01 인치 내지 0.025 인치; 또는 0.015 인치 내지 0.020 인치일 수 있다. 바늘은 지름이 0.0175 인치일 수 있다. 바늘들은 0.5 mm, 1.0 mm, 1.5 mm, 2.0 mm, 2.5 mm, 3.0 mm, 3.5 mm, 4.0 mm, 또는 그 이상 떨어져 배치될 수 있다.
MID는 단일 단계로 백신 및 전기천공 펄스들을 전달하는 펄스 생성기 및 둘 이상의 바늘 백신 주입기들로 구성될 수 있다. 펄스 생성기는 플래시 카드로 작동되는 개인용 컴퓨터를 통해 펄스 및 주사 파라미터들의 유연한 프로그래밍뿐만 아니라 전기천공 및 환자 데이터의 통합적 기록 및 저장을 구현할 수 있다. 펄스 생성기는 짧은 시기들 동안 다양한 볼트의 펄스들을 전달할 수 있다. 예를 들어, 펄스 생성기는 100 ms 기간에 3개의 15 볼트 펄스들을 전달할 수 있다. 이러한 MID의 예는 Elgen 1000 시스템 (Inovio Pharmaceuticals)으로, 이는 미국 특허 번호 7,328,064에 기재되며 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
MID는 CELLECTRA (Inovio Pharmaceuticals) 장치 및 시스템일 수 있으며, 이는 신체 또는 식물에서 선택된 조직 세포들 내로 DNA와 같은 거대분자의 도입을 촉진하는 모듈형 전극 시스템이다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극들; 피하 바늘; 복수의 바늘 전극들에 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러로부터의 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 운영자는 지지체 구조 상에 실장된 복수의 바늘 전극들을 쥐고 이들을 신체 또는 식물에서 선택된 조직 내로 확실히 삽입할 수 있다. 이어서 거대분자들이 선택된 조직 내로 피하 바늘을 통해 전달된다. 프로그램 가능한 정전류 펄스 컨트롤러가 활성화되고 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극들로 전달된다. 적용된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극들 간 세포 내로 거대분자들의 도입을 촉진한다. 세포들의 과열로 인한 세포사는 정전류 펄스들의 특성에 의해 조직 내 전력 발산을 제한함으로써 최소화된다. Cellectra 장치 및 시스템이 미국 특허 번호 7,245,963에 기재되며, 그 내용들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
Elgen 1000 시스템은 유체 전달 수단; 및 중공 바늘을 제공하는 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 상기 장치는 유체, 본원에 기재된 백신을 상기 신체 조직 내로의 바늘 삽입 동안 신체 조직 내로 동시에 (예를 들어 자동으로) 주사하도록 사용되는 유체 전달 수단을 가동화하도록 채택된다. 그 장점은 바늘이 삽입된 동안 유체를 점진적으로 주사하여 신체 조직을 통해 보다 균일한 유체 분포를 야기하는 능력에 있다. 또한 더 큰 면적에 걸쳐 유체 부피의 분포가 주사되는 것으로 인해 주사 동안 겪는 통증이 감소되는 것으로 여겨진다.
또한, 유체의 자동 주사는 주사되는 실제 유체 용량의 자동 모니터링 및 등록을 촉진한다. 상기 데이터는 필요한 경우 문서화 목적들을 위해 제어 유닛에 의해 저장될 수 있다.
주사 속도는 선형 또는 비선형일 수 있고, 주사는 치료될 피험체의 피부를 통해 바늘들이 삽입된 후 이들이 신체 조직 내로 추가 삽입된 동안 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
유체가 본 발명의 장치에 의해 주사될 수 있는 적합한 조직들에는 종양 조직, 피부 또는 간 조직이 포함되지만 근육 조직도 가능하다.
상기 장치는 신체 조직 내로 바늘의 삽입을 유도하기 위한 바늘 삽입 수단을 추가로 포함할 수 있다. 유체 주사 속도는 바늘 삽입 속도에 의해 조절된다. 이는 바늘 삽입 및 유체 주사가 모두 원하는 경우 삽입 속도가 주사 속도와 매치될 수 있도록 조절될 수 있다는 장점을 갖는다. 이는 또한 사용자가 장치를 작동하기 더 쉽게 만들어 준다. 필요한 경우, 신체 조직 내로 바늘의 자동 삽입 수단이 제공될 수 있다.
사용자는 유체 주사를 언제 개시할 지 선택할 수 있다. 그러나, 이상적으로, 주사는 바늘 끝이 근육 조직에 도달하였을 때 개시되며, 장치에는 바늘이 유체 주사를 개시하기 충분한 깊이로 삽입되었을 때를 감지하는 수단이 포함될 수 있다. 이는 바늘이 원하는 깊이 (보통 근육 조직이 시작되는 깊이일 것임)에 도달했을 때 유체 주사가 자동 개시되도록 촉구될 수 있음을 의미한다. 근육 조직이 시작되는 깊이는, 예를 들어 바늘이 피부층을 통과하기 충분한 것으로 간주될 4 mm와 같은 값의 사전 설정 바늘 삽입 깊이로 간주될 수 있다.
감지 수단은 초음파 탐침을 포함할 수 있다. 감지 수단은 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하는 수단을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 상기 수단은 신체 조직에서 바늘의 깊이를 기록하기 위한 것이 아닐 수 있으며, 그보다는 바늘이 상이한 유형의 신체 조직으로부터 근육 내로 이동함에 따라 임피던스 또는 저항 변화를 감지하도록 채택될 것이다. 이러한 대안들 중 어느 것이든 주사가 개시될 수 있음을 감지하는 비교적 정확하고 간단한 작동 수단을 제공한다. 필요한 경우 바늘의 삽입 깊이가 추가 기록될 수 있고, 바늘 삽입 깊이가 기록될 때 주사되는 유체의 부피가 결정되도록 유체의 주사를 조절하는데 사용될 수 있다.
장치는 바늘을 지지하기 위한 기재; 및 기재를 수용하는 하우징을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 상기 기재가 하우징에 대해 첫 번째 후방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 내에서 후퇴하고, 기재가 하우징 내에서 두 번째 전방 위치에 있을 때 바늘이 하우징 밖으로 연장되도록 상기 기재가 하우징에 대해 이동 가능하다. 이는 하우징이 환자의 피부 상에 라인업될 수 있고, 이어서 바늘들이 기재에 대해 하우징을 이동시킴으로써 환자의 피부 내로 삽입될 수 있으므로 사용자에게 유리하다.
전술된 바와 같이, 바늘이 피부 내로 삽입될 때 유체가 바늘 길이에 걸쳐 균일하게 분포되어 조절되는 속도의 유체 주사를 달성하는 것이 바람직하다. 유체 전달 수단은 조절되는 속도로 유체를 주사하도록 채용되는 피스톤 구동 수단을 포함한다. 피스톤 구동 수단은, 예를 들어 서보 모터에 의해 활성화될 수 있다. 피스톤 구동 수단은 기재가 하우징에 대해 축 방향으로 이동하여 가동될 수 있다. 유체 전달을 위한 대안적 수단이 제공될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 조절되거나 조절되지 않는 속도로 유체 전달을 위해 짜낼 수 있는 밀폐 용기가 주사기 및 피스톤 시스템 대신 제공될 수 있다.
전술된 장치는 임의 주사 유형을 위해 사용될 수 있다. 그러나 이것이 전기천공 분야에서 특히 유용한 것임이 예상되며, 바늘에 전압을 적용하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 이는 바늘이 전기천공 동안 주사를 위해서뿐만 아니라 전극으로도 사용될 수 있게 한다. 이는 전기장이 주사된 유체와 동일한 면적으로 적용됨을 의미하므로 특히 유리하다. 전통적으로 전기천공에 있어서, 전극을 이전에 주사한 유체와 정확히 정렬하기가 매우 어려워서 사용자는 더 큰 면적에 걸쳐 필요한 것보다 큰 부피의 유체를 주사하고 주사된 물질 및 전기장 간 오버랩을 보장하기 위한 시도로 더 높은 면적에 걸쳐 전기장을 적용하는 경향을 갖는다는 문제가 있었다. 본 발명을 이용하여, 주사되는 유체의 부피 및 적용되는 전기장의 크기를 모두 감소시키면서 전기장과 유체 간 우수한 적합성을 달성할 수 있다.
4. RSV 감염에 대한 백신접종 방법
본 발명은 또한 RSV 감염에 대한 피험체의 백신접종 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+를 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있고, 이는 다시 항원-특이적 반응을 생성한다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다.
5. RSV 감염에 대한 중화 항체의 유도 및 염증성 T 세포들의 억제 방법
본 발명은 또한 피험체에서 RSV 감염에 대한 중화 항체의 유도 및 염증성 T 세포들의 억제 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 염증성 T 세포의 억제에는 iTreg 세포들의 유도가 포함된다.
상기 방법은 전술된 바와 같이 RSV 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산 둘 다로 피험체를 공동 면역화하여 생성되는 항원 특이적 면역 반응을 이용한다.
6. RSV 시험 감염 후 자가 반응성 CD4 + T 세포 유도의 억제 방법
본 발명은 또한 피험체에서 RSV 시험 감염 후 자가 반응성 CD4+ T 세포 유도의 억제 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 염증성 T 세포의 억제에는 자가 반응성 CD4+ 및 CD8+ T 세포들의 억제가 포함된다.
7. 백신 유도 질환 ( VID )의 완화 방법
본 발명은 또한 VID의 완화 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 피험체는 자연적으로 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화될 수 있다.
8. RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 ( AHR )으로부터 피험체의 보호 방법
본 발명은 또한 RSV 시험 감염 후 기도 고반응성 (AHR)으로부터 피험체의 보호 방법들에 관한 것이다. 상기 방법에는, 본원에 기재된 바와 같이 RSV에 대한 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것이 포함된다. 상기 백신에는 RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산이 포함될 수 있다. 상기 백신은 비제한적으로 CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+을 포함하는 iTreg 세포들을 자극할 수 있다. iTreg 자극 세포들은 고농도들의 IL-10을 생성할 수 있고, 이는 중화 항체 생성을 위해 B 세포들을 자극한다. 상기 피험체는 자연적으로 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화될 수 있다. 상기 방법은 전술된 바와 같이 RSV 항원 및 동일한 RSV 항원을 인코딩하는 핵산 둘 다로 피험체를 공동 면역화하여 생성되는 항원 특이적 면역 반응을 이용한다.
RSV는 RSV에 대해 사전 감작된 피험체에서 AHR을 유발할 수 있다. RSV에 대한 감작은 면역 반응이 RSV에 대해 발생하도록 RSV에 대해 1회 이상 사전 노출된 것을 나타낸다. 미감작 개인이 최초로 RSV에 노출되면 알러지성 반응에 연관된 반응들 (예로 히스타민 방출, 비염, 부종, 혈관확장, 기관지 수축, 기도 염증)이 전형적으로 일어나지 않지만, 일단 세포성 및 체액성 반응이 RSV에 대해 생성되면, 상기 개인은 RSV에 대해 "감작된다". 감작된 피험체가 RSV에 재노출되면, AHR 또는 기도 폐색이 일어날 수 있다. 일단 피험체가 RSV에 대해 감작되면, 각각의 재노출이 알러지성 증상만을 생성하는 것이 아니라 RSV에 대해 생성된 항체 농도 및 RSV에 대한 T 세포 반응 농도를 추가 증가시키기 때문에, RSV에 대한 매 후속 노출 시 알러지성 반응들이 더 악화될 수 있다.
기도 고반응성의 발생 위험을 갖는 피험체는 AHR을 유발하기 충분한 RSV에 노출되었거나 노출 위험을 갖지만 아직까지 측정 가능하거나 검출 가능한 AHR의 특징 또는 증상을 나타내지 않은 피험체다. RSV-유도 AHR의 발생 위험을 갖는 포유류는 이전에 RSV에 감작되었고 AHR을 유발하기 충분한 양의 (즉 RSV의 유발 또는 시험 감염 용량의) RSV에 노출되었거나 노출 위험을 갖지만 아직까지 측정 가능하거나 검출 가능한 AHR의 특징 또는 증상을 나타내지 않은 포유류이다.
염증은 전형적으로 염증에 관여되는 세포들을 조직으로 모집하는 염증성 매개체들 (예로 시토카인들 또는 케모카인들)의 방출을 특징으로 한다. RSV 시험 감염 후의 AHR에는 RSV에 대한 한 유형의 면역 반응 (예로 Th2-형 면역 반응)의 야기가 관여되며, 이는 포유류에서 염증에 관여되는 세포들을 모집하는 염증성 매개체들의 방출을 일으킬 수 있고, 그 존재는 조직 손상 및 때때로 사망으로 이어질 수 있다. Th2-형 면역 반응은 부분적으로 IL-4, IL-5 및 IL-13을 포함하는 시토카인들의 방출을 특징으로 한다.
9. 병용 요법들
본원에서 사용되는 다른 요법들의 투여 측면에서의 용어 "병용"는 둘 이상의 요법의 사용을 나타낸다. "병용"이라는 용어의 사용은 요법들이 감염 피험체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 첫 번째 요법은 RSV 감염, 중이염 또는 이에 관련된 호흡기 상태를 가졌거나 가지거나 감수성이 있는 피험체에 대한 두 번째 요법의 투여 전 (예로 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주), 동시적으로, 또는 후 (예로 1 분, 45 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주)에 투여될 수 있다. 임의의 추가 요법이 다른 추가적 요법들과 임의 순서로 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 백신들은 하나 이상의 요법들(예로, RSV 감염(예로 급성 RSV 질환 또는 RSV URI 및/또는 LRI, 중이염, 및/또는 증상 또는 호흡기 상태 또는 이에 관련된 다른 증상)의 예방, 치료, 관리 및/또는 완화를 위해 현재 투여되는 본 발명의 백신들이 아닌 요법들)과 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 백신과 병용 투여될 수 있는 요법들의 비제한적인 예들에는 선택적으로 적어도 하나의 TNF 길항제 (예로, 비제한적으로 TNF 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 또는 단편, 이들의 융합 단백질들, 또는 소분자 TNF 길항제), 항-류마티스제 (예로, 메토트렉세이트, 오라노핀, 오로티오글루코오스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 나트륨 티오말레이트, 히드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 설파살진), 근육 이완제, 마약, 비스테로이드성 소염 약물 (NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항균제 (예로, 아미노글리코시드, 항진균제, 항기생충제, 항바이러스제, 카르바페넴, 세팔로스포린, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 또 다른 항균제), 항건선제, 코르티코스테로이드, 동화성 스테로이드, 당뇨병 관련제, 미네랄, 영양제, 갑상선 제제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 거담제, 항구토제, 항궤양제, 완화제, 항응고제, 에리트로포이에틴 (예로, 에포틴 알파), 필그라스팀 (예로, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀 (GM-CSF, Leukine), 면역 제제, 면역글로불린, 면역억제제 (예로, 바실릭시맵, 시클로스포린, 다클리주맵), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조정제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사제, 유사분열 저해제, 방사선 약제, 항우울제, 항조증제, 항정신병제, 항불안제, 수면제, 교감신경작용제, 자극제, 도네페질, 타크린, 천식 약제, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 저해제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 노르나아제 알파 (Pulmozyme), 시토카인 또는 시토카인 길항제, 또는 미국 약전 및/또는 Physician's Desk Reference에 기재된 임의의 다른 제제로부터 선택되는 적어도 하나를 추가로 포함하는, 이러한 조정, 치료 또는 요법에 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에 대한 적어도 하나의 RSV 항체를 포함하는 적어도 하나의 임의의 적합한 유효량의 조성물 또는 약학 조성물이 포함된다. 상기 시토카인들의 비제한적 예들에는 비제한적으로 임의의 IL-1 내지 IL-23이 포함된다. 적합한 투여량들은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예로 Wells 등, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)을 참조한다. 이들 각각의 참고문헌들은 참조함으로써 본원에 포함된다.
10. 키트
본원에서는 피험체의 백신접종을 위해 사용될 수 있는 키트가 제공된다. 상기 키트는 백신을 포함할 수 있고, 여기에는 항원성 펩티드 및 상기 항원성 펩티드를 인코딩하는 DNA 및 MID가 포함된다. 상기 키트는 키트의 사용 및 분석 수행, 모니터링 또는 치료를 위한 지침들이 추가로 포함될 수 있다.
상기 키트는 또한 하나 이상의 용기들, 예컨대 바이알들 또는 병들을 포함할 수 있고, 각각의 용기는 별도의 시약을 함유한다. 상기 키트는 서면 지침들을 추가로 포함할 수 있고, 이는 본원에 기재된 분석, 모니터링, 치료 또는 방법을 어떻게 수행하는지 또는 해석하는지를 설명할 수 있다. 상기 키트는 백신 투여 장치를 추가로 포함할 수 있다. 상기 백신 투여 장치는 백신 총, 백신 투여를 위한 바늘, 또는 백신 전달을 위한 유로에 연결된 전기천공 장치일 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예들에 의해 예시되는 여러 측면들을 갖는다.
실시예들
실시예 1
재료들 및 방법들
다음은 하기 언급되는 실시예들 2-8에서 사용되는 재료들 및 방법들의 설명이다.
동물들 및 세포들에 있어서, 6-8 주령 자성 Balb/c 마우스들을 Animal Institute of the Chinese Medical Academy (Beijing, China)에서 구입하고, 12 시간 광 주기 하에 관리하고 무병원체 음식 및 물을 공급하였다. 모든 동물 프로토콜들은 중국 농업 대학 동물 복지 위원회 (Animal Welfare Committee of China Agricultural University)의 승인을 받았다. NIH/3T3 세포주 (American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA CCL-1658) 및 HEp-2 (ATCC, CCL-23) 세포들을 37℃ 및 5% CO2로 설정된 가습 배양기에서 10% 소 태아 혈청 (FCS) 및 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco/BRL)이 보강된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (Gibco/BRL, NY, USA) 중에 유지하였다.
박테리아 균주들 및 플라스미드들에 있어서, 대장균 TOP10 (TIANGEN Biotech LTD, Beijing, China)을 조작을 위한 숙주 균주로 사용하였고 대장균 BL21 (DE3) (TIANGEN)을 발현 균주로 사용하였다. 진핵생물 발현 벡터 proVAX는 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터 및 hCG-β 리더 서열과 함께 본 실험실에서 앞서 구축하였다 (Du 등, The Journal of Gene Medicine 9: 136-146 (2007)). 원핵생물 발현 벡터 pET28a(+) (Novagen Inc, WI, USA)는 T7 프로모터를 함유하며 폴리히스티딘 태그에 융합된 재조합 단백질의 발현을 허용한다. 모든 박테리아 배양들은 적절한 경우 카나마이신이 보강된 Luria-Bertani 배지 (Sangon Biological Engineering Technology & Services Co., Ltd., Shanghai, China)를 이용하여 진탕 플라스크들에서 수행하였다. 단백질 발현은 Invitrogen (CA, USA)에서 구입한 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 (IPTG)로 유도하였다.
플라스미드 구축 및 진핵생물 발현에 있어서, RSV G 당단백질의 최적화된 버전의 아미노산들 67-298을 인코딩하는 유전자를 사용하였다 (전장 RSV G 뉴클레오티드 서열은 유전자은행: AY911262.1 (RSV 게놈; 서열 목록 번호 6)의 위치 4687 5583에 해당함; RSV G 당단백질 아미노산 서열 (유전자은행 AAX23993; 서열 목록 번호 2); RSV G 당단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 19)). 최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열의 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 20)이 마우스-코돈 최적화되었으며 (서열 목록 번호 22) 외주 합성되었다 (Sangon, Shanghai, China). 코돈 최적화는 G 단편의 드문 코돈들을 제거했을 뿐만 아니라 N-말단의 66 아미노산 막통과 도메인도 제거하였다 (Ghildyal 등, Journal of General Virology 86: 1879-1884 (2005)). 코돈 최적화된 유전자를 EcoR I 및 Xho I 제한 부위들에서 진핵생물 발현 벡터 proVAX 내로 서브클로닝하고 proVAX/G로 명명하였다. 그 정확성을 제한 절단들 및 염기서열분석으로 확인하였다. 정제된 플라스미드를 제조업체의 지침들 (Invitrogen, CA, USA)에 따라 리포펙타민으로 NIH/3T3 세포들 내에 형질감염시켰다. 형질감염체들을 48h 후 수확하고, 전체 세포 RNA를 전술된 프로토콜 (Jin 등, Vaccine 22: 2925-2935 (2004))에 따라 추출하였다. 관심 유전자의 발현을 하기 특이적 프라이머 세트들을 이용하여 역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR)으로 검출하였다: 전방 프라이머, 5'-ATGCATAAGGTGACTCCT-3' (서열 목록 번호 7), 후방 프라이머, 5'-TTACTGCCGTGGGGTGTT-3' (서열 목록 번호 8).
SV F 융합 단백질의 최적화된 버전의 아미노산들 412-524를 인코딩하는 유전자를 사용하였다 (전장 RSV F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열은 유전자은행: AY911262.1 (서열 목록 번호 6)의 5660-7384에 해당함, RSV F 융합 단백질은 아미노산 서열 (유전자은행 AAX23994.1; 서열 목록 번호 1); RSV F 융합 단백질 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 26)). 최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열의 뉴클레오티드 서열 (서열 목록 번호 23)은 원핵생물 (즉, 대장균) 발현에 대해 코돈 최적화되었다 (서열 목록 번호 24).
플라스미드 구축 및 원핵생물 발현에 있어서, RSV G 당단백질의 67-298에서 아미노산들을 인코딩하는 원핵생물 코돈 최적화된 유전자 (서열 목록 번호 21)가 유사한 절차에 의해 원핵생물 발현 벡터 내로 서브클로닝되고 pET28a(+)/G로 명명되었다. RSV F의 412-524에서 아미노산들을 인코딩하는 원핵생물 코돈 최적화된 유전자 (서열 목록 번호 24)가 유사한 절차에 의해 원핵생물 발현 벡터 내로 서브클로닝되고 pET28a(+)/F로 명명되었다. 그 정확성을 제한 절단들 및 염기서열분석으로 확인하였다. 대장균 BL21 (DE3) 적격 세포들을 표준 방법 (Molecular cloning: A laboratory manual, 2nd edn : by J. Sambrook, E. F. Fritsch and T. Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 에 따라 pET28a(+)/G로 형질변환시키고 단백질 발현을 0.5 mmol/L IPTG로 37℃에서 유도하였다. 4 시간 후, 세포들을 수집하고, 세척하고, PBS 중에 재현탁하였다. 가용성 분획 및 봉입체들을 함유하는 불용성 분획을 초음파 분쇄 후 세포들로부터 단리하였다. 재조합 단백질은 제조업체의 매뉴얼에 따라 Ni-NTA Superflow 컬럼 (QIAGEN GmbH, Hilden, Germany)을 통해 Biologic DuoFlowTM 크로마토그래피 시스템 (Bio-Rad, CA, USA) 상에서 통과시켜 정제하였다. 정제된 단백질을 12% SDS-PAGE로 분석하였다.
웨스턴 블롯 분석에 있어서, 단백질 표본들을 12% SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동하고 Bio-Rad 트랜스블롯 장치 (Bio-Rad, CA, USA)를 이용하여 니트로셀룰로오스 막 상으로 옮겼다. 2% BSA가 혼합된 PBST 중에서 하룻밤 동안 블로킹한 뒤, 막을 4℃에서 2 시간 동안 1:2000으로 희석하여 염소 항-RSV 항혈청(Meridian, Me, USA)으로 배양하였다. 막을 150 mM PBST로 3회 세척한 뒤 RT에서 1 시간 동안 1:1000으로 희석하여 블로킹 완충액 (2% BSA가 혼합된 PBST) 중에서 소 항-염소 IgG-HRP 접합체(Santa Cruz, CA, USA)로 배양하였다. 면역 복합체들을 제조업체의 지침(GE Healthcare Europe, Uppsala, Sweden)에 따라 ECL 방법에 의해 검출하였다.
RSV 스톡 제조에 있어서, RSV Long 균주를 ATCC (catalog no. VR-26)에서 입수하고 5% CO2의 가습 분위기 중 37℃에서 HEp-2 세포들에서 증식시켰다. 바이러스들을 4:1의 감염 다중도(m.o.i.)로 DMEM 중 세포들에 첨가하였다. 1 시간 후, 2% FCS를 포함하는 DMEM을 플라스크에 첨가하고 세포들의 감염을 3-4일 동안 모니터링하였다. 4℃, 3,000 × g에서의 원심분리에 의해 RSV를 수확하여 세포 파편을 제거하고, 분취하고, 사용 시까지 -80℃에 보관하였다.
포르말린 비활성화 RSV(FI-RSV)는 Kim 등, American Journal of Epidemiology 89: 422-434 (1969)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 간략하게, 1부의 포르말린 (대략 37% - 40%)을 4,000 부의 청정 바이러스 용해액과 함께 37℃에서 3일 동안 배양하고, 50,000 × g에서 1 시간 동안 원심분리하여 펠렛을 얻었다. 바이러스를 최소 필수 배지 (MEM) 중에 1:25로 희석한 뒤 알루미늄 히드록시드 (4 mg/ml)로 침전시키고, 원래 부피의 1/100의 무혈청 MEM 중에 재현탁하여 4℃에 보관하였다.
면역화 및 마우스들의 시험 감염에 있어서, 면역화를 위한 플라스미드 DNA를 제조업체의 권장사항들에 따라 EndoFree 플라스미드 Giga 키트(QIAGEN, Hilden, Germany)를 이용하여 단리하였다. 플라스미드들 및 재조합 단백질들을 모두 PBS 중에 용해하였다. 백신접종을 위해, 마우스들을 표 1에 기재된 바와 같이 군 당 9마리씩의 군들로 무작위로 나누었다. 마우스들을 0, 14 및 28일째에 FI-RSV, 플라스미드, 플라스미드 + 단백질 또는 식염수 용액 중 하나로 근육내 면역화하였다. 면역화 전 및 후에 2주 간격으로 마우스들에서 채혈하였다. 마우스들을 최종 면역화 후 14일째에 RSV (106 TCID50 /50 μl)로 비강내에서 시험 감염하였다. 시험 감염 후 매일 마우스들의 체중을 측정하였다. 데이터를 시험 감염 0일째에 기준 체중들의 백분율들로 표시하였다. 마우스들을 5일 후 희생시키고, 폐 바이러스 역가들 및 기관지폐포액들 중 백혈구 침윤에 대해 분석하였다.
표 1. 면역화 군들
항체들의 분석에 있어서, 바이러스에 대한 항체들을 효소 연관 면역흡착 분석(ELISA)으로 분석하였다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트들을 4℃에서 웰 당 100 μl씩의 0.05 M 비카르보네이트 완충액 (pH 9.6) 중 UV-비활성화 RSV로 하룻밤 동안 코팅하였다. 플레이트들을 1 시간 동안 37℃에서 5% BSA-PBST로 블로킹하고, 세척하고, 37℃에서 1 시간 동안 연속 희석된 혈청으로 배양하였다. 홀스래디쉬 페록시다아제(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에 접합된 이차 염소 항-마우스 IgG를 1:1000으로 희석하여 각 웰에 첨가하고 1 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 10 mg의 TMB 정제를 0.025 M 인산-시트레이트 완충액 중에 용해시키고, 발색을 위해 각 웰에 첨가하였다. 2 M H2SO4의 첨가 후, 플레이트를 450 nm에서 플레이트 측정기 (Magellan; Tecan Group, Maennedorf, Switzerland)로 판독하였다. 항체 역가들은 2.1의 컷오프로 후/시험 미감염 혈청의 절대 비로 표시하였다.
바이러스 중화 분석에 있어서, 바이러스 중화 분석은 개질들을 포함하여 전술된 대로 수행하였다 (Singh 등, Vaccine 25: 6211-6223 (2007); Anderson 등 J Clin Microbiol 22: 1050-1052 (1985)). 간략하게, 혈청들을 총 100 μl PBS 중 2배씩 연속 희석하고, 56℃에서 30 분 동안 열로 비활성화하고 4℃에서 2 시간 동안 바이러스 3 × 103 TCID50와 배양하였다. 2% FCS가 보강된 100 μl DMEM 중 대략 5×104 HEp-2 세포들을 96웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 바이러스-혈청 혼합물을 적절한 웰들에 첨가하고, 37℃ 5% CO2 배양기에서 3일 동안 배양하였다. 그 뒤, 플레이트들을 PBS 중 0.05% Tween-20으로 3회 세척하고 PBS 중 80% 냉 아세톤으로 고정한 뒤 3% 블로킹 완충액으로 블로킹하였다. 염소 항-RSV 항체 (Meridian, ME, USA)를 적절한 웰들에 첨가하고 37℃에서 60 분 동안 배양하였다. 3회 세척들 후, 소 항-염소 IgG-HRP (Santa Cruz, CA, USA)를 첨가하고, 효소 반응을 진행시켜 평균 OD들을 450 nm/630 nm에서 판독하였다. 중화 역가는 RSV 활성의 50% 감소를 나타내는 혈청 희석도의 역함수를 외삽하여 웰들의 평균 OD로부터 계산되었다.
바이러스 정량에 있어서, 폐들을 RSV 감작 후 5일째에 면역화된 마우스들로부터 수확한 뒤 균질화하고 2000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 이들 표본들로부터의 무세포 상청액들을 액체 질소 중에 급속 냉동하고, 바이러스를 해동 표본들에서 적정하였다. 간략하게, 2% FCS-DMEM 중 각 평가 표본의 연속 log10 희석물들을 3 × 103 HEp-2 세포들/웰을 함유하는 마이크로타이터 플레이트들에 첨가하고 37℃에서 5% CO2로 배양하였다. 5일째에 웰들을 융합체 형성에 대한 시각적 검사로 스코어링하였다. 종점들을 Karber 방법으로 계산하였다. 각 현탁액에 존재하는 바이러스의 양을 기하 평균 바이러스 역가(GMT; log10 TCID50/g)로 표시하였다.
유세포측정 분석에 있어서, T 세포들을 단리하고 4℃에서 30 분 동안 피코에리트린-(PE-), 플루오레신 이소티오시아네이트- (FITC-) 또는 알로피코시아닌- (APC-) 접합체 mAbs로 염색하였다. 세포내 염색을 위해, T 세포들을 8 시간 동안 시험관 내에서 G 단백질(10 μg/ml)로 자극한 뒤 2 시간 동안 모넨신(100 μg/ml)으로 처리하였다. 세포들을 4℃에서 30 분 동안 PBS 중 Fc-Block(BD Pharmingen, San Diego, USA)으로 블로킹한 뒤 4% 파라포름알데히드로 고정하고 사포닌으로 투과화하였다. 세포들을 APC-표지 항-FoxP3 또는 PECy5-표지 항-CD25 항체, FITC-표지 항-CD4 항체 또는 PE-표지 항-IL-10 항체(BD Pharmingen, San Diego, USA)를 포함하는 적절한 농도들의 항체들로 4℃에서 30분 동안 세포내 염색하였다. 세포들을 세척하고 Cell QuestPro 소프트웨어(BD Bioscience, San Jose, USA)를 이용하여 FACScalibur로 분석하였다.
T 세포 증식 분석에 있어서, 비장들을 최종 면역화 후 7일째에 면역화된 마우스들로부터 제거하고, 단일 T 세포 현탁액들을 제조하는 데 사용하였다 (Tim. Journal of Immunological Methods 65: 55-63 (1983)). 단일 림프구 현탁액들을 3개씩 96-웰 플레이트들에서 5 × 104 세포들/웰로, RPMI-1640 + 5% FCS 중에 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하고, 양성 대조군으로 0.1 μg/ml의 포볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA) + 1 μg/ml 이오노마이신 (Ion), 특이적 항원으로서 10 μg/ml UV-조사 RSV 항원, 미관련 항원으로 2 μg/ml 소 혈청 알부민(BSA)과 함께, 또는 음성 대조군으로 항원 없이 48 시간 동안 자극하였다. T 세포 증식은 MTT 방법을 이용하여 평가하였고, 플레이트들의 OD 값들을 MTT와의 4 시간 배양 후 플레이트 리더 (Magellan; Tecan Austria GmbH)에 의해 570 nm에서 읽었다(Wang 등, Vaccine 18: 1227-1235(2000)). 데이터를 배지로 자극된 3개씩의 웰들의 평균 측정치로 나눈 항원으로 자극된 3개씩의 웰들의 평균 측정치로 계산되는 자극 지수(SI)로 표시하였다.
세포 단리 및 차용 전달에 있어서, 단일 비장세포 현탁액들이 마우스 비장으로부터 제조되었다. CD4+CD25+ 또는 CD4+CD25- T 세포들을 MagCellect 마우스 CD4+CD25++ T 세포 단리 키트를 이용하여 제조업체의 프로토콜(R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)에 따라 단리 및 정제하였다. 생성되는 CD4+CD25+, 및 CD4+CD25- T 세포 현탁액들은 유세포측정(FACSCalibur, BD Bioscience, San Jose, USA)에서 결정되는 바와 같이 >90% 순수하였다. CD4+CD25-, 4 × 105/마우스 (약 6 ×104 iTreg 세포들) 또는 CD4+CD25+, 2 × 105/마우스(약 1.8 ×105 nTreg 세포들)을 마우스들 내로 정맥내 차용 전달하였다.
혼합된 림프구 반응에 있어서, CD4+CD25+ 또는 CD4+CD25- T 세포 모집단들을 상기 세포 단리 하에 기재된 바와 같이 Balb/c 마우스들로부터 정제하고 반응 세포들로 사용하였다. 자극 세포들은 항-CD3 모노클로날 항체(eBioscience, CA, USA)를 이용한 패닝에 의해 시험 미감염 C57BL/6 마우스들의 비장으로부터 단리하여 T 세포들을 결실시키고 사용 전에 미토마이신 C로 추가 처리하였다. 반응 및 자극 세포들을 1:1, 1:3부터 1:10까지 (Balb/c 반응 세포 : C57BL/6 자극 세포) 다양한 비들로 혼합하고, 3개씩의 웰들에 웰 당 2 ×105의 총 세포들로 접종하여 48 시간 동안 배양하였다. 반응은 플레이트 리더 (Magellan; Tecan Group, Maennedorf, Switzerland) 상에서 490 nm에서의 OD 값들 측정치를 이용하여 MTS/PMS 열량측정 분석(Kang 등, Vaccine 23: 5543-5550 (2005))에 의해 측정하였다.
실시간 PCR에 있어서, 전체 mRNA를 RSV 시험 감염 후 5일째에 면역화된 마우스들로부터 단리된 폐들 표본들로부터 추출하였다. cDNA를 ABI7400 서열 검출 시스템(Applied Biosystems)에서 Fast Start SYBR Green mix(Roche)를 이용해서 정량적 실시간 PCR을 측정하는 동안 역전사 PCR 및 SYBR Green 도입에 의해 합성하였다. 사용된 프라이머들을 표 2에 기재한다.
표 2. 실시간 PCR 프라이머들 (5'-3')
맥파계에 있어서, 제조업체의 매뉴얼에 따라 마우스들을 전신 맥파계(모델 AniRes2005; Beijing Bestlab Technology Co. Beijing, China)에 배치하여 호흡계 동적 저항 (Rrs) 및 순응도 (Cldyn) 값들을 측정하였다. 간략하게, 마우스들을 RSV 시험 감염 후 5일째에 마취하였다. 기관절개를 수행하고, 기관을 호흡기에 연결하였다. 기계적 호흡을 수행하고, 동적 기도압 (ΔP) 및 챔버 부피 (ΔV)를 기록하고, 각각 200 μl씩의 다양한 용량들의 아세틸콜린 클로라이드 (mg)의 경정맥내 투여 후 피크 저항 및 순응도를 Rrs = ΔP/ (ΔV/ΔT) 및 Clydn = ΔV/ΔP 로 자동 측정하였다(Jin 등, European Journal of Immunology 38: 2451-2463 (2008)). 기관지폐포 세척액 (BAL) 수집에 있어서, 시험 감염 후 5일째에 마우스들을 안락사시키고 기관 절개를 수행하여 큰 기도들을 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 1 ml PBS로 세척하였다. 기관지폐포 세척액 (BAL)을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. BAL 펠렛을 재현탁하고, 총 세포 계수를 FACS로 수득하였다. 세포들을 Wright의 Giemsa(Lichen Biotechnology Co., Ltd., Shanghai, China)로 염색하고 세포 유형들을 형태학적 기준에 의해 확인하였다. 감별 계수를 위해 슬라이드 당 적어도 2백개의 전체 세포들을 조사하였다.
조직병리에 있어서, 폐 조직들을 완충 포르말린 중에 고정하고, 횡단면들 (두께, 5 μm)을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 조직병리학적 스코어(HPS)는 5가지 상이한 파라미터들의 등급화에 근거하였다: (i) 세기관지 주위 및 기관지 침윤물들, (ii) 세기관지 및 기관지 관강 삼출물들, (iii) 혈관 주위 침윤물들, (iv) 단핵구들의 양, 및 (v) 실질 폐렴. HPS 시스템은 0 내지 21의 값들을 부여하였다; 스코어가 높을수록 폐에서의 염증성 변화들이 큰 것이다(Jafri 등, Journal of Infectious Diseases 189: 1856-1865 (2004); Mejias 등, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 1811-1822 (2004)). HPS는 시편들을 채취한 동물들의 감염 상태를 알지 못하는 병리학자가 결정하였다.
통계 분석에 있어서, 결과들은 평균 ± 평균의 표준 오차 (S.E.M.)로 나타낸다. 스튜던트 t 및 비-파라미터성 평가 분석을 데이터 분석에 이용하였다. p < 0.05의 값이 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
실시예 2
DNA 및 단백질 백신들의 발현
진핵생물 발현 구축물들 proVAX/G 및 proVAX/F를 별도로 NIH/3T3 세포들 내로 형질감염시켜 발현을 확인하였다. RT-PCR에 의한 G-특이적 mRNA의 분석으로 효율적인 발현을 확인하였다(도 1). 원핵생물 발현 구축물들 pET28a(+)/G 및 pET28a(+)/F를 대장균 BL21 (DE3) 내로 형질변환시키고 생성되는 재조합 단백질을 Biologic DuoFlowTM 크로마토그래피 시스템 상에서 Ni-NTA Superflow 로 정제하였다(pET28a(+)/G를 도들 2a-2b에 나타냄). 생성된 G 단백질 및 F 단백질의 정체는 특이적 염소 항-RSV 폴리클로날 항혈청들을 이용한 웨스턴 블롯으로 확인되었다(G 단백질의 정체를 도 3에 나타냄).
실시예 3
항체 반응들
7마리의 Balb/c 마우스들의 군들을 0, 14 및 28일에 근육내 면역화하고, 바이러스에 대한 IgG 항체 농도를 최종 면역화 후 7일째에 ELISA로 결정하였다. 별도로 제공된 proVAX/G 및 His-G를 양성 대조군으로서 proVAX/G + His-G 단백질 및 FI-RSV와 비교하였다. 또한, 별도로 제공된 proVAX/F 및 His-F를 양성 대조군으로서 proVAX/F + His-F 단백질 및 FI-RSV와 비교하였다. 추가 대조군 마우스들은 proVAX (빈 벡터) + His-G, proVAX (빈 벡터) + His-F, proVAX/G + 미관련 단백질 (오발부민; OVA), proVAX/F + 미관련 단백질 (오발부민; OVA) 또는 PBS를 받았다. PBS로 면역화된 마우스들을 제외한 모든 면역화 군들이 검출 가능한 IgG 항체들(양성:: ODExp/ODPre > 2.1)을 생성하였다. FI-RSV 면역화된 마우스들에서 가장 높은 농도가 달성되었지만, proVAX/G + His-G, His-G 단독 또는 His-G + proVAX로 면역화 군들은 유사한 농도들의 항체 반응을 생성하였다. proVAX/F + His-F, His-F 단독 또는 His-F + proVAX로 면역화 군들도 항체 반응을 생성하였다. 가장 낮은 농도들은 proVAX/G, proVAX/G + OVA, proVAX/F 또는 proVAX/F + OVA 군들에서 생성되었다(도들 4a-4b).
동물들 및 인간들에서의 연구들은 더 높은 농도의 중화 항체가 RSV 감염에 대해 더 높은 농도의 보호와 연관됨을 나타내었다. 따라서 RSV를 중화하는 혈청 항체들의 능력을 평가하였다. 혈청 중화 역가는 다음과 같이 결정되었다: 최종 면역화 후 7일째에 면역화된 마우스들에서 수집된 풀링 혈청들을 이용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 RSV 중화 역가를 결정하였다. 폐 RSV 역가는 다음과 같이 결정하였다: 나타낸 항원들로 면역화된 후 RSV (106 TCID50)로 시험 감염된 마우스들로부터의 폐 표본들을 이용하여 RSV를 수집하였다. 바이러스 역가를 실시예 1에 기재되고 실시예 5에서 논의된 바와 같이 결정하였다. 데이터는 적어도 6개의 반복물들을 표준 오차와 함께 나타낸다 (표 3). 표 3에 나타낸 바와 같이, 양성 대조군인 FI-RSV 백신접종은 가장 높은 중화 항체 농도를 제공하였다; 반면 His-G, proVAX+His-G, proVAX/G+His-G, His-F, proVAX+His-F, 및 proVAX/F+His-F 면역화 군들로부터의 항혈청들은 상당히 더 높고 유사한 농도의 중화 항체들을 나타내었다. 따라서, 결합 항체의 농도가 대략 중화 활성에 근사하였다.
표 3. 혈청 중화 역가 및 폐 RSV 역가 ( log 10 )
실시예 4
항원 매치된 DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동 면역화에 의한 자가 반응성 CD4 + T 세포의 억제
RSV 시험 감염 시의 중증 VID는 자가 반응성 CD4+ T 세포들의 유도에 의해 매개되며, 항원-매치된 DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동-면역화는 항체 반응들이 아닌 항원-특이적 T 세포를 손상시키는 것으로 나타났으므로, 최종 면역화 후 7일째에 UV-조사된 RSV 항원에 대한 시험관 내에서 T 세포 증식 반응들을 조사하였다. 가장 낮은 농도의 증식 반응이 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들로부터 단리된 T 세포들에서 관찰된 반면, 강한 증식 반응들이 PBS 또는 BSA 음성 대조군들을 제외한 다른 면역화 군들로부터 단리된 T 세포들에서 관찰되었다(도 5). 강한 증식 반응들이 proVAX/G 면역화 군에서 단리된 T 세포들에서 관찰되어, 세포성 면역 반응이 상기 군에서 잘 야기되었음을 나타내었다. 항원 매치되지 않은 대조군들로서 proVAX/G+OVA, 또는 His-G+proVAX 벡터를 이용한 공동-면역화들은 상기 반응에 대해 임의의 미관련 벡터 또는 단백질 영향들을 드러내지 않았다. 상기 결과는 DNA 백신 플러스 단백질, proVAX/G+His-G를 이용한 공동-면역화가 T 세포 증식 반응을 우선적으로 억제하는 데 있어서 고유하였음을 나타낸다.
실시예 5
RSV 시험 감염 후 바이러스 부하 감소로서 측정되는 보호
최종 면역화 후 2주째에 마우스들을 RSV로 106 TCID50 (50 μl)/동물로 비강내에서 시험 감염하였다(표 3 및 도들 6a-6b 참고). 바이러스 부하가 폐들에서 피크가 되었을 때 감작 후 5일째에 폐 표본들 및 BALs에서 바이러스 역가들을 정량하였다. RSV는 PBS 대조군 마우스들에서 5.107 ± 0.0994 log10 TCID50/폐 조직 g의 상당한 역가들로 복제하였다. FI-RSV, His-G, proVAX+His-G, 또는 proVAX/G+His-G로 면역화된 마우스들은 PBS, proVAX/G 및 proVAX/G+OVA 면역화 군들에 비해 현저한 바이러스 역가 감소들을 나타내었다(표 3 및 도 6a). His-F, proVAX+His-F, 또는 proVAX/F+His-F로 면역화된 마우스들은 또한 PBS, proVAX/F 및 proVAX/F+OVA 면역화 군들에 비해 바이러스 역가 감소들을 나타내었다(표 3 및 도 6b). 상기 보호는 명백히 중화 항체 역가들과 연관되었다(표 3).
실시예 6
공동-면역화된 마우스들로부터의 VID 제거
RSV 감작 후 기도 고반응성 (AHR)으로부터 동물들을 보호하기 위한 공동-면역화 전략의 능력을 조사하였다. 세포들을 BALs에서 단리하고 염색하고, 현미경으로 분석하여 RSV 시험 감염 후 존재하는 호산구들, 림프구들 및 단핵구들의 양을 측정하였다. 도들 7a-7d에 나타낸 바와 같이, 염증 세포들의 침윤은 다른 면역화 군들에 비해 proVAX/G + His-G 공동-면역화 군에서 현저히 더 적어서, RSV G 항원들을 이용한 공동 면역화가 마우스들을 RSV 감염으로부터 보호하고 폐 염증 반응을 완화시킴을 시사한다. 유사하게, 염증 세포들의 침윤이 다른 면역화 군에 비해 proVAX/F+His-F 공동-면역화 군에서 더 적었다. (도들 8a-8d). FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 군들의 폐들은 RSV 시험 감염 후 대량 침윤들을 나타내었다.
침윤으로 인해, RSV 감염 마우스들에서 상당한 기도 폐색이 발생하였다. 군들 간 상기 기도 폐색들의 정도를 평가하기 위해, RSV 시험 감염 후 5일째에 다양한 용량들의 아세틸콜린 클로라이드의 경정맥내 투여에 의한 자극 동안 전신 맥파계를 수행하였다. 도들 9a-9B에 나타낸 바와 같이, 아세틸콜린 자극에 반응하여 최저값의 Rrs 및 Cldyn가 proVAX/G + His-G 공동 면역화 군에서 나타났다; 반면, PBS 대조군들에 비해 FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들에서 Rrs 및 Cldyn 값들이 크게 증가되었다. 상기 결과는 기도 폐색이 proVAX/G+His-G 공동-면역화들에 의해 완화되었음을 나타내었다. 유사한 결과들이 proVAX/F+His-F 공동-면역화 군에 대해 나타났다(도들 9c-9d).
상기 완화를 폐 절편들의 조직병리학적 분석을 통해 추가 평가하였다. PBS 대조군은 감작 후 5일째에 RSV 감염의 조직병리학적 특징들을 나타내었다(도들 10a-10h, 도들 11a-11h, 및 도들 12a-12e). RSV 복제는 고밀도의 림프구 침윤물을 갖는 현저한 폐 염증을 일으켰다. 고밀도 림프구 침윤이 혈관 주위 및 기관지 주위 영역들 모두에서 주지되었다. proVAX/G, proVAX/G+OVA 또는 PBS로 면역화된 마우스들에 비해, FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들이 현저히 더 높은 조직병리학적 스코어들(HPS)을 제공하며 (도 13), 고밀도 기관지 주위 및 혈관 주위 주변 침윤물들 및 중증 폐렴을 보였다(도들 10a-10h). 그러나, proVAX/G+His-G로 면역화된 마우스들은 현저히 더 적은 폐 염증 반응을 나타내었으며, 폐 HPS 값들이 다른 군들에 비해 현저히 더 낮았다. 이 결과들은 proVAX/G+His-G 또는 proVAX/F+His-F를 이용한 공동-면역화가 RSV 감염의 폐 조직병리를 완화시킬 수 있음을 추가로 나타내었다.
호흡기 기능의 손상에 더하여 RSV 감염은 체중에 큰 영향을 미칠 수 있다. 생 RSV로 시험 감염 후, 마우스들의 체중을 매일 측정하였다. 모든 면역화 군들은 감작 후 첫번째 날에 비해 빠른 체중 감소 개시(2일)를 가졌으나, proVAX/G+His-G 공동 면역화 군들은 시험 감염 후 5 내지 7일째에 다른 군들에 비해 통계적으로 더 적은 체중 감소를 나타내었다(도 14a, p < 0.05). 대조적으로, 시험 감염 후 8 내지 9일째에 FI-RSV 또는 His-G 또는 proVAX+His-G로 면역화된 마우스들은 다른 군들에 비해 더 큰 체중 감소가 있었다. 따라서, proVAX/G+His-G를 사용한 공동-면역화는 생 RSV 시험 감염 후 질환의 경중도를 실질적으로 감소시킬 수 있다. 유사한 결과들이 proVAX/F+His-F 공동 면역화 군들에서 나타났다(도 14b).
FI-RSV-유도 VID는 이전에 Th2형 반응의 활성화와 연관이 있는 것으로 나타났다. 시토카인 프로필들이 공동 면역화 요법들에 의해 영향받았는지를 조사하기 위해, qPCR을 사용하여 RSV 시험 감염 후 5일째에 폐 조직들에서 시토카인들의 농도들을 분석하였다. 도들 15a-15d에 나타낸 바와 같이, His-G 또는 proVAX+His-G-면역화 군들에서 평가되는 거의 모든 시토카인들의 농도들은 FI-RSV 면역화 군에서와 유사했다; 반면 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들은 최저 농도들의 이 시토카인들을 생성하였다. 이는 Th1 및 Th2 반응들이 모두 공동-면역화에 의해 억제되었음을 나타낸다. proVAX/G 또는 proVAX/G+OVA로 면역화된 마우스들은 더 높은 농도들의 IFN-γ 발현을 나타내어, DNA 백신접종이 Th1을 향해 극화된 면역성을 유발했을 수 있음을 시사한다.
실시예 7
RSV -G 특이적 iTreg 세포들이 T 세포 반응들을 손상시킴
DNA 및 단백질 백신들을 이용한 공동 면역화로 유도되는 손상된 T 세포 반응은 CD4+CD25-IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들의 유도 때문이었음이 앞서 나타났다. 공동 면역화 군에서 관찰되는 손상된 T 세포 반응들 및 편향된 시토카인 발현들이 iTreg 세포들의 유도에 기인하였는지를 결정하기 위해, 최종 공동-면역화 후 7일째에 T 세포 표현형들을 FACS로 분석하였다. 상기 결과들은 비장에서 CD4+CD25-IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들의 모집단이 실제로 다른 군들에 비해 proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들에서 상당히 더 높은 농도로 (p<0.001) 유도되었음을 나타내었다(도들 16a-16n 및 도들 17a-17b). 대조적으로, nTreg 대조군으로서, 각 군으로부터의 CD4+CD25+ T 세포들은 FoxP3 및 IL-10을 모두 크게 발현하였으나, 이들의 농도에 있어서 군들 간 유의차는 없었다.
CD4+CD25- iTreg 세포들을 차용 전달하여 생체 내에서 관찰되는 VID 완화에서의 이들의 역할을 평가하였다. 시험 미감염 Balb/c 마우스들은 공동 면역화된 마우스들로부터 수득된 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받았다. 대조군들은 시험 미감염 마우스들로부터 제조된 nTreg 모집단으로서 CD4+CD25+ 세포들을 받았다. 이어서 수신자 마우스들을 His-G 항원에 대해 면역화하고, 상기 면역화에 대한 이들의 반응들을 시험관 내에서 T 세포 증식 분석들 및 MLR로 평가하였다. 도 18에 나타낸 바와 같이, proVAX/G+His-G로 공동 면역화되었던 Balb/c 마우스들에서 단리된 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받은 마우스들로부터의 비장세포들은 T 반응 세포 회상 면역 반응들을 크게 저해하였다. 동일한 비장세포들은 동종이계 APC들에 반응하는 증식도 저해하였으나(도 19), 시험 미감염 공여자들로부터 유래된 상응하는 CD4+CD25- 세포들은 증식을 저해하지 않았다. 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 마우스들로부터 유래된 비장 세포들 및 시험 미감염 마우스들로부터 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 마우스들로부터 유래된 세포들은 T 세포 증식을 동일하게 잘 억제할 수 있어서, 전달된 nTreg 세포들에 의한 비특이적 억제를 시사한다. 이 결과들은 proVAX/G+His-G를 사용한 공동 면역화가 항원 의존적 방식으로 T 세포 반응을 손상시키는 CD4+CD25- IL-10+FoxP3+ iTreg 세포들을 유도할 수 있었음을 시사하였다.
실시예 8
CD4 + CD25 - T 세포들의 차용 전달이 Ag -특이적 염증을 정지시킴
CD4+CD25- iTreg 및 CD4+CD25+ nTreg 세포들을 proVAX/G+His-G 또는 proVAX/G+OVA (항원-매치되지 않은 대조군)으로 공동 면역화된 마우스들로부터 정제하고, 이전에 His-G로 면역화된 마우스들 내로 정맥내 차용 전달하였다. 마우스들을 7일 후에 RSV 감염으로 시험 감염하였다. proVAX/G+His-G로 공동 면역화된 마우스들로부터 CD4+CD25- iTreg 세포들을 받은 마우스들에서는 림프구 침윤이 크게 감소되었으나 proVAX/G+OVA 면역화 마우스들로부터의 세포들을 받은 마우스들에서는 그렇지 않았다(도들 20a-20f). 조직학적 분석은 항원 특이적 CD4+CD25- iTreg 세포들(도들 20a-20f 및 도 21)을 받은 군들에서 더 적은 염증 세포 침윤들을 드러내었다. CD4+CD25+ nTreg 세포들을 받은 군들에서도 조직병리학적 결과의 유사한 개선들이 관찰되었으나, nTreg로부터의 개선은 항원 특이성을 나타내지 않았다.
G 항원을 인코딩하는 DNA 백신 및 G 단백질 백신으로 공동 면역화된 마우스들로부터 유래된 CD4+CD25- 세포들은 생 RSV 시험 감염 후 나타나는 VID를 현저히 감소시킨다(도들 20a-20f 및 도 21). 미스매치된 백신접종 요법들로부터 His-G 면역화된 마우스들 내로 전달받은 CD4+CD25- 세포들은 감염 시 더 심한 중증도의 임상적 개시를 일으켜서, 항원-매치되지 않은 대조군들로부터의 이 세포들이 iTreg 세포들의 부재를 겪으며 효과기 T 세포들을 함유한다는 것을 시사하는 것을 유의한다(도들 20a-20f 및 도 21).
RSV G 항원-발현 DNA 백신 및 그 G 단백질을 (proVAX/G+His-G) 사용한 공동-면역화는 마우스들에 있어서 RSV 시험 감염으로부터 보호할 뿐만 아니라 VID를 야기하는 악화된 폐 염증을 억제도 하였다. RSV 감염의 예방 및 감소된 VID는 명백히 고농도들의 항원 특이적 중화 항체 및 항원 특이적 방식으로 T 세포 회상 증식을 억제할 수 있는 iTreg 세포들의 유도에 모두 기인하였다. 이러한 공동-면역화는 항염증성 시토카인 IL-10의 농도를 상향 조절하면서 RSV-유도 염증성 시토카인들, 예컨대 IL-4, IL-5, IL-13 및 IFN-γ를 하향 조절하였다.
공동 면역화된 마우스들 또는 미스매치 대조군들로부터 유래된 CD4+CD25+ 세포들(nTreg)은 전달 후 수신자들에서 염증성 세포 침윤들을 감소시킬 수 있었지만 (도들 20a-20f 및 도 21), 이들은 전반적인 비특이적 억제만을 제공했다. 아마도 이들의 염증 억제는 nTreg이 유도 가능한 모집단이 아니고 면역 거대환경에 의존하는 유연성을 갖기 때문에 생체 내에서로 제한된다. 예를 들어, 상당한 수들의 nTreg 세포들을 생체 내에서 또는 생체 외에서 유도하기는 어렵다. 또한, 전반적 면역억제능은 암 발생 위험을 증가시키고 감염들의 기회를 생성할 수 있다.
<110> INOVIO PHARMACEUTICALS, INC.
<120> COMBINED ANTIGEN AND DNA VACCINE FOR PREVENTING AND TREATING RSV
INFECTION
<130> 030276-9016-WO00
<150> CN201210030325.5
<151> 2012-02-10
<160> 54
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 574
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 1
Met Glu Leu Pro Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Ala
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Ser Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Asn
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Thr Ala Ala Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
100 105 110
Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Thr Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Ile Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Arg Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Val Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu His His Val Asn Ala Gly Lys Ser Thr Thr Asn Ile Met Ile Thr
515 520 525
Thr Ile Ile Ile Val Ile Ile Val Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Val
530 535 540
Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Lys Ala Arg Ser Thr Pro Val Thr Leu Ser
545 550 555 560
Lys Asp Gln Leu Ser Gly Ile Asn Asn Ile Ala Phe Ser Asn
565 570
<210> 2
<211> 298
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 2
Met Ser Lys Asn Lys Asp Gln Arg Thr Ala Lys Thr Leu Glu Lys Thr
1 5 10 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Leu Phe Ile Ser Ser Gly Leu Tyr Lys
20 25 30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Thr Leu Ser Ile Leu Ala Met
35 40 45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Thr Ala Ile Ile Phe Ile Ala Ser
50 55 60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Ala Ile Ile Gln Asp Ala Thr
65 70 75 80
Ser Gln Ile Lys Asn Thr Thr Pro Thr Tyr Leu Thr Gln Asp Pro Gln
85 90 95
Leu Gly Ile Ser Phe Ser Asn Leu Ser Glu Ile Thr Ser Gln Thr Thr
100 105 110
Thr Ile Leu Ala Ser Thr Thr Pro Gly Val Lys Ser Asn Leu Gln Pro
115 120 125
Thr Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Lys Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn
145 150 155 160
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys
165 170 175
Ser Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro Asn Lys
180 185 190
Lys Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Phe
195 200 205
Lys Thr Thr Lys Lys Asp Leu Lys Pro Gln Thr Thr Lys Pro Lys Glu
210 215 220
Val Pro Thr Thr Lys Pro Thr Glu Glu Pro Thr Ile Asn Thr Thr Lys
225 230 235 240
Thr Asn Ile Thr Thr Thr Leu Leu Thr Asn Asn Thr Thr Gly Asn Pro
245 250 255
Lys Leu Thr Ser Gln Met Glu Thr Phe His Ser Thr Ser Ser Glu Gly
260 265 270
Asn Leu Ser Pro Ser Gln Val Ser Thr Thr Ser Glu His Pro Ser Gln
275 280 285
Pro Ser Ser Pro Pro Asn Thr Thr Arg Gln
290 295
<210> 3
<211> 714
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 3
gaattcatgc ataaggtgac tcctacaacg gctatcattc aggacgccac ctcccaaatc 60
aaaaacacta cacccactta tctgacacag aacccccaac tgggcatcag cccttccaac 120
ccttctgaaa tcacttccca gatcaccact atcttggctt ctactacccc tggggtcaag 180
tccactctgc agtctaccac agtcaaaaca aagaatacaa ccactaccca gactcagcca 240
agcaagccaa caacaaagca gcgacaaaat aaacccccta gtaagccaaa taacgacttc 300
cactttgagg tgtttaattt tgttccttgc agtatctgct ctaacaatcc cacctgttgg 360
gcgatatgta aacgcatccc gaataagaag ccaggtaaga agacaaccac aaagcccaca 420
aagaaaccca ccctgaaaac aaccaagaaa gatccaaagc cccagacgac caaaagcaaa 480
gaggtgccta cgacaaagcc gacagaagag cctacaatca ataccaccaa gaccaacatt 540
attaccaccc ttcttacttc taacactacc ggaaatcctg agttgacaag tcagatggag 600
acattccatt caacgtcctc agaaggcaac ccaagcccct cccaggtatc aaccacctct 660
gaatacccga gccagccctc cagtccccca aacaccccac ggcagtaatc taga 714
<210> 4
<211> 233
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 4
Met His Lys Val Thr Pro Thr Thr Ala Ile Ile Gln Asp Ala Thr Ser
1 5 10 15
Gln Ile Lys Asn Thr Thr Pro Thr Tyr Leu Thr Gln Asn Pro Gln Leu
20 25 30
Gly Ile Ser Pro Ser Asn Pro Ser Glu Ile Thr Ser Gln Ile Thr Thr
35 40 45
Ile Leu Ala Ser Thr Thr Pro Gly Val Lys Ser Thr Leu Gln Ser Thr
50 55 60
Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln Pro Ser Lys
65 70 75 80
Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Ser Lys Pro Asn Asn
85 90 95
Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys Ser
100 105 110
Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro Asn Lys Lys
115 120 125
Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Lys Pro Thr Leu Lys
130 135 140
Thr Thr Lys Lys Asp Pro Lys Pro Gln Thr Thr Lys Ser Lys Glu Val
145 150 155 160
Pro Thr Thr Lys Pro Thr Glu Glu Pro Thr Ile Asn Thr Thr Lys Thr
165 170 175
Asn Ile Ile Thr Thr Leu Leu Thr Ser Asn Thr Thr Gly Asn Pro Glu
180 185 190
Leu Thr Ser Gln Met Glu Thr Phe His Ser Thr Ser Ser Glu Gly Asn
195 200 205
Pro Ser Pro Ser Gln Val Ser Thr Thr Ser Glu Tyr Pro Ser Gln Pro
210 215 220
Ser Ser Pro Pro Asn Thr Pro Arg Gln
225 230
<210> 5
<211> 714
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 5
gaattcatgc ataaagtaac cccgaccacc gctatcatcc aggacgctac cagccagatc 60
aaaaacacta cgcctaccta tctgactcag aacccgcaac tgggcatctc cccgtccaat 120
ccgtctgaaa ttacctccca gatcactacc atcctggcat ccactactcc gggtgtgaaa 180
tctaccctgc agtccactac cgtaaaaacg aaaaacacca ccactaccca gactcagcct 240
tccaaaccta ctacgaaaca gcgtcagaac aaaccgccga gcaaaccgaa caacgacttc 300
cactttgaag ttttcaactt cgtcccatgc agcatttgta gcaacaatcc gacctgctgg 360
gcaatttgca aacgcatccc aaacaaaaag ccgggcaaaa agacgaccac taaaccaacc 420
aagaaaccta ccctgaaaac taccaaaaaa gacccgaaac cgcagaccac caaatctaaa 480
gaagttccga cgaccaaacc gaccgaggaa ccgacgatca acaccacgaa aacgaacatc 540
atcaccaccc tgctgacctc taacactacc ggtaatccgg agctgactag ccagatggaa 600
acctttcaca gcacttcttc tgaaggtaac ccatctccga gccaggtgtc caccacttct 660
gaatacccga gccaaccgtc ctccccgcct aatacgccgc gtcaataact cgag 714
<210> 6
<211> 15226
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 6
acgcgaaaaa atgcgtacaa caaacttgcg taaaccaaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtac cacttaaatt taactccctt ggttagagat gggcagcaat tcgttgagta 120
tgataaaagt tagattacaa aatttgtttg acaatgatga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgctatac tgacaaatta atacatttaa ctaatgcttt ggctaaggca gtgatacata 240
caatcaaatt gaatggcatt gtgtttgtgc atgttattac aagtagtgat atttgcccta 300
ataataatat tgtagtaaaa tccaatttca caacaatgcc agtgctacaa aatggaggtt 360
atatatggga aatgatggaa ttaacacatt gctctcaacc taatggtcta atagatgaca 420
attgtgaaat taaattctcc aaaaaactaa gtgattcaac aatgaccaat tatatgaatc 480
aattatctga attacttgga tttgatctta atccataaat tataattaat atcaactagc 540
aaatcaatgt cactagcacc attagttaat ataaaactta acagaagaca aaaatggggc 600
aaataaatca actcagccaa cccaaccatg gacacaaccc acaatgatac cacaccacaa 660
agactgatga tcacagacat gagaccgttg tcacttgaga ctacaataac atcactaacc 720
agagacatca taacacacag atttatatac ttaataaatc atgaatgcat agtgagaaaa 780
cttgatgaaa gacaggccac atttacattc ctggtcaact atgaaatgaa actattgcac 840
aaagtaggaa gcactaaata taaaaaatat actgaataca acacaaaata tggcactttc 900
cctatgccga tattcatcaa tcatgatggg ttcttagaat gcattggcat taagcctaca 960
aagcatactc ccataatata caagtatgat ctcaatccat gaatttcaac acaagattca 1020
cacaatccaa aacaacaact ttatgcataa ctacactcca tagtccaaat ggagcctgaa 1080
aattatagta atttaaaatt aaggagagac ataagataga agatggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cactcaacaa agatcaactt ctgtcatcta 1200
gcaaatacac catccaacgg agcacaggag atagtattga tactcctaat tatgatgtgc 1260
agaaacacat caataagtta tgtggcatgt tattaatcac agaagatgct aatcataaat 1320
tcactgggtt aataggtatg ttatatgcta tgtctaggtt aggaagagaa gacaccataa 1380
aaatactcag agatgcggga tatcatgtaa aagcaaatgg agtagatgta acaacacatc 1440
gtcaagacat caatgggaaa gaaatgaaat ttgaagtgtt aacattggca agcttaacaa 1500
ctgaaattca aatcaacatt gagatagaat ctagaaaatc ctacaaaaaa atgctaaaag 1560
aaatgggaga ggtagctcca gaatacaggc atgattctcc tgattgtggg atgataatat 1620
tatgtatagc agcattagta ataaccaaat tggcagcagg ggatagatct ggtcttacag 1680
ccgtgattag gagagctaat aatgtcctaa aaaatgaaat gaaacgttac aaaggcttac 1740
tacccaagga tatagccaac agcttctatg aagtgtttga aaaacatccc cactttatag 1800
atgtttttgt tcattttggt atagcacaat cttccaccag aggtggcagt agagttgaag 1860
ggatttttgc aggattgttt atgaatgcct atggtgcagg gcaagtaatg ctacggtggg 1920
gagtcttagc aaaatcagtt aaaaatatta tgttaggaca tgctagtgtg caagcagaaa 1980
tggaacaagt tgttgaggtt tatgaatatg cccaaaaatt gggtggagaa gcaggattct 2040
accatatatt gaacaaccca aaagcatcat tattatcttt gactcaattt cctcactttt 2100
ccagtgtagt attaggcaat gctgctggcc taggcataat gggagagtac agaggtacac 2160
cgaggaatca agatctatat gatgcagcaa aggcatatgc tgaacaactc aaagaaaatg 2220
gtgtgattaa ctacagtgta ttagacttga cagcagaaga actagaggct atcaaacatc 2280
agcttaatcc aaaagataat gatgtagagc tttgagttaa taaaaaatgg ggcaaataaa 2340
tcatcatgga aaagtttgct cctgaattcc atggagaaga tgcaaacaac agggctacta 2400
aattcctaga atcaataaag ggcaaattca catcacctaa agatcccaag aaaaaagata 2460
gtatcatatc tgtcaactca atagatatag aagtaaccaa agaaagccct ataacatcaa 2520
attcaaccat tattaaccca acaaatgaga cagatgataa tgcagggaac aagcccaatt 2580
atcaaagaaa acctctagta agtttcaaag aagaccctat accaagtgat aatccctttt 2640
caaaactata caaagaaacc atagagacat ttgataacaa tgaagaagaa tctagctatt 2700
catatgaaga aataaatgat cagacgaacg ataatataac tgcaagatta gataggattg 2760
atgaaaaatt aagtgaaata ctaggaatgc ttcacacatt agtagtagca agtgcaggac 2820
ctacatctgc tagggatggt ataagagatg ccatggttgg tttaagagaa gaaatgatag 2880
aaaaaatcag aactgaagca ttaatgacca atgacagatt agaagctatg gcaagactca 2940
ggaatgagga aagtgaaaag atggcaaaag acacatcaga tgaagtgtct ctcaatccaa 3000
catcagagaa attgaacaac ctgttggaag ggaatgatag tgacaatgat ctatcacttg 3060
aagatttctg attagttaca aatctgcact tcaacacaca acaccaacag aagaccaaca 3120
aacaaaccaa cccactcatc caaccaaaca tccatccgcc aatcagccaa acagccaaca 3180
aaacaaccag ccaatccaaa accagccacc tggaaaaaat cgacaatata gttacaaaaa 3240
aagaaaaggg tggggcaaat atggaaacat acgtgaacaa gcttcacgaa ggctccacat 3300
acacagctgc tgttcaatac aatgtcctag aaaaagacga tgaccctgca tcacttacaa 3360
tatgggtgcc catgttccaa tcatctatgc cagcagattt acttataaaa gaactagcta 3420
atgtcaacat actagtgaaa caaatatcca cacccaaggg accttcacta agagtcatga 3480
taaactcaag aagtgcattg ctagcacaaa tgcccagcaa atttaccata tgtgctaatg 3540
tgtccttgga tgaaagaagc aaactggcat atgatgtaac cacaccctgt gaaatcaagg 3600
catgtagtct aacatgccta aaatcaaaaa atatgttaac tacagttaaa gatctcacta 3660
tgaagacact caaccccaca catgatatta ttgctttatg tgaatttgaa aacatagtaa 3720
catcaaaaaa agtcataata ccaacatacc taagatccat cagtgtcaga aataaagatc 3780
tgaacacact tgaaaatata acaaccactg aattcaaaaa tgccatcaca aatgcaaaaa 3840
tcatccctta ctcaggatta ctattagtca tcacagtgac tgacaacaaa ggagcattca 3900
aatacataaa gccgcaaagt caattcatag tagatcttgg agcttaccta gaaaaagaaa 3960
gtatatatta tgttaccaca aattggaagc acacagctac acgatttgca atcaaaccca 4020
tggaagatta acctttttcc tccacatcag tgagtcaatt catacaaact ttctacctac 4080
attcttcact tcaccattac aatcacaaac actctgtggt tcaaccaatc aaacaaaact 4140
tatctgaagt ctcagatcat cccaagtcat tgttcatcag atctagtaat caaataagtt 4200
aataaaaata tacacatggg gcaaataatc atcggaggaa atccaactaa tcacaatatc 4260
tgttaacata gacaagtcaa cacaccagac agaatcaacc aatggaaaat acatccataa 4320
caatagaatt ctcaagcaaa ttctggcctt actttacact aatacacatg atcacaacaa 4380
taatctcttt gctaatcata atctccatca tgactgcaat actaaacaaa ctttgtgaat 4440
ataacgtatt ccataacaaa acctttgagt taccaagagc tcgagtcaac acatagcatt 4500
catcaatcta atagctcaaa atagtaacct tgcatttaaa agtgaacaac ccccacctct 4560
ttacaacacc tcattaacat cccaccatgc aaaccaccat ccatactata aagtagttaa 4620
ttaaaaatag tcataacaat gaactaggat atcaagacta acaataacgt tggggcaaat 4680
gcaaacatgt ccaaaaacaa ggaccaacgc accgctaaga cactagaaaa gacctgggac 4740
actctcaatc atttattatt catatcatcg ggcttatata agttaaatct taaatctata 4800
gcacaaatca cattatccat tctggcaatg ataatctcaa cttcacttat aattacagcc 4860
atcatattca tagcctcggc aaaccacaaa gtcacactaa caactgcaat catacaagat 4920
gcaacaagcc agatcaagaa cacaacccca acatacctca ctcaggatcc tcagcttgga 4980
atcagcttct ccaatctgtc tgaaattaca tcacaaacca ccaccatact agcttcaaca 5040
acaccaggag tcaagtcaaa cctgcaaccc acaacagtca agactaaaaa cacaacaaca 5100
acccaaacac aacccagcaa gcccactaca aaacaacgcc aaaacaaacc accaaacaaa 5160
cccaataatg attttcactt cgaagtgttt aactttgtac cctgcagcat atgcagcaac 5220
aatccaacct gctgggctat ctgcaaaaga ataccaaaca aaaaaccagg aaagaaaacc 5280
accaccaagc ctacaaaaaa accaaccttc aagacaacca aaaaagatct caaacctcaa 5340
accactaaac caaaggaagt acccaccacc aagcccacag aagagccaac catcaacacc 5400
accaaaacaa acatcacaac tacactgctc accaacaaca ccacaggaaa tccaaaactc 5460
acaagtcaaa tggaaacctt ccactcaacc tcctccgaag gcaatctaag cccttctcaa 5520
gtctccacaa catccgagca cccatcacaa ccctcatctc cacccaacac aacacgccag 5580
tagttattaa aaaacatatt atcacaaaag gccatgacca actcaaacag aatcaaaata 5640
aactctgggg caaataacaa tggagttgcc aatcctcaaa gcaaatgcaa ttaccacaat 5700
cctcgctgca gtcacatttt gctttgcttc tagtcaaaac atcactgaag aattttatca 5760
atcaacatgc agtgcagtta gcaaaggcta tcttagtgct ctaagaactg gttggtatac 5820
tagtgttata actatagaat taagtaatat caaggaaaat aagtgtaatg gaacagatgc 5880
taaggtaaaa ttgataaacc aagaattaga taaatataaa aatgctgtaa cagaattgca 5940
gttgctcatg caaagcacaa cagcagcaaa caatcgagcc agaagagaac taccaaggtt 6000
tatgaattat acactcaaca ataccaaaaa aaccaatgta acattaagca agaaaaggaa 6060
aagaagattt cttggttttt tgttaggtgt tggatctgca atcgccagtg gcattgctgt 6120
atctaaggtc ctgcacttag aaggagaagt gaacaagatc aaaagtgctc tactatccac 6180
aaacaaggcc gtagtcagct tatcaaatgg agttagtgtc ttaaccagca aagtgttaga 6240
cctcaaaaac tatatagata aacaattgtt acctattgtg aataagcaaa gctgcagaat 6300
atcaaatata gaaactgtga tagagttcca acaaaagaac aacagactac tagagattac 6360
cagggaattt agtgttaatg caggtgtaac tacacctgta agcacttaca tgttaactaa 6420
tagtgaatta ttgtcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga aaaagttaat 6480
gtccaacaat gttcaaatag ttagacagca aagttactct atcatgtcca taataaaaga 6540
ggaagtctta gcatatgtag tacaattacc actatatggt gtgatagata caccttgttg 6600
gaaattacac acatcccctc tatgtacaac caacacaaaa gaagggtcaa acatctgttt 6660
aacaagaact gacagaggat ggtactgtga caatgcagga tcagtatctt tcttcccaca 6720
agctgaaaca tgtaaagttc aatcgaatcg agtattttgt gacacaatga acagtttaac 6780
attaccaagt gaagtaaatc tctgcaatgt tgacatattc aatcccaaat atgattgtaa 6840
aattatgact tcaaaaacag atgtaagcag ctccgttatc acatctctag gagccattgt 6900
gtcatgctat ggcaaaacta aatgtacagc atccaataaa aatcgtggaa tcataaagac 6960
attttctaac gggtgtgatt atgtatcaaa taaaggggtg gacactgtgt ctgtaggtaa 7020
cacattatat tatgtaaata agcaagaagg caaaagtctc tatgtaaaag gtgaaccaat 7080
aataaatttc tatgacccat tagtattccc ctctgatgaa tttgatgcat caatatctca 7140
agtcaatgag aagattaacc agagtttagc atttattcgt aaatccgatg aattattaca 7200
tcatgtaaat gctggtaaat caaccacaaa tatcatgata actactataa ttatagtgat 7260
tatagtaata ttgttatcat taattgctgt tggactgctc ctatactgta aggccagaag 7320
cacaccagtc acactaagca aggatcaact gagtggtata aataatattg catttagtaa 7380
ctgaataaaa atagcaccta atcatgttct tacaatggtt tactatctgc tcatagacaa 7440
cccatctatc attggatttt cttaaaatct gaacttcatc gaaactctta tctataaacc 7500
atctcactta cactatttaa gtagattcct agtttatagt tatataaaac acaattgaat 7560
accagattaa cttactatct gtaaaaatga gaactggggc aaatatgtca cgaaggaatc 7620
cttgcaaatt tgaaattcga ggtcattgct tgaatggtaa gagatgtcat tttagtcata 7680
attattttga atggccaccc catgcactgc tcgtaagaca aaactttatg ttaaacagaa 7740
tacttaagtc tatggataaa agtatagata ccttatcaga aataagtgga gctgcagagt 7800
tggacagaac agaagagtat gctcttggtg tagttggagt gctagagagt tatataggat 7860
caataaataa tataactaaa caatcagcat gtgttgccat gagcaaactc ctcactgaac 7920
tcaatagtga tgatatcaaa aaactgagag acaatgaaga gctaaattca cccaagataa 7980
gagtgtacaa tactgtcata tcatatattg aaagcaacag gaaaaacaat aaacaaacta 8040
tccatctgtt aaaaagattg ccagcagacg tattgaagaa aaccatcaaa aacacattgg 8100
atatccacaa gagcataacc atcaacaacc caaaagaatt aactgttagt gatacaaatg 8160
accatgccaa aaataatgat actacctgac aaatatcctt gtagtataac ttccatacta 8220
ataacaagta gatgtagagt cactatgtat aatcgaaaga acacactata tttcaatcaa 8280
aacaacccaa ataaccatat gtactcaccg aatcaaacat tcaatgaaat ccattggacc 8340
tcacaagact tgattgacac aattcaaaat tttctacagc atctaggtgt tattgaggat 8400
atatatacaa tatatatatt agtgtcataa cactcaatcc taatactgac catatcgttg 8460
aattattaat tcaaataatt caagctgtgg gacaaaatgg atcccattat taatggaaat 8520
tctgctaatg tttatctaac cgatagttat ttaaaaggtg ttatctcttt ctcagagtgt 8580
aatgctttag gaagttacat attcaatggt ccttatctca aaaatgatta taccaactta 8640
attagtagac aaaatccatt aatagaacac atgaatctaa agaaactaaa tataacacag 8700
tccttaatat ctaagtatca taaaggtgaa ataaaattag aagagcctac ttattttcag 8760
tcattactta tgacatacaa gagtatgacc tcgttggaac agattgctac cactaattta 8820
cttaaaaaga taataagaag agctatagaa ataagtgatg tcaaagtcta tgctatattg 8880
aataaactag ggcttaaaga aaaggacaag attaaatcca acaatggaca ggatgaagac 8940
aactcagtta ttacgaccat aatcaaagat gatatacttt cagctgttaa ggataatcaa 9000
tctcatctta aagcagacaa aaatcactct acaaaacaaa aagacacaat caaaacaaca 9060
ctcttgaaga aattaatgtg ttcaatgcag catcctccat catggttaat acattggttt 9120
aatttataca caaaattaaa caacatatta acacagtatc gatcaaatga ggttaaaaac 9180
catgggttta tattgataga taatcaaact cttagtggat ttcaatttat tttgaatcaa 9240
tatggttgta tagtttatca taaggaactc aaaagaatta ctgtgacaac ctataatcaa 9300
ttcttgacat ggaaagatat tagccttagt agattaaatg tttgtttaat tacatggatt 9360
agtaactgct tgaacacatt aaataaaagc ttaggcttaa gatgcggatt caataatgtt 9420
atcttgacac aactattcct ttatggtgat tgtatactaa agctatttca caatgagggg 9480
ttctacataa taaaagaggt agagggattt attatgtctc taattttaaa tataacagaa 9540
gaagatcaat tcagaaaacg attttataat agtatgctca acaacatcac agatgctgct 9600
aataaagctc agaaaaatct gctatcaaga gtatgtcata cattattaga taagacagta 9660
tccgataata taataaatgg cagatggata attctattaa gtaagttcct taaattaatt 9720
aagcttgcag gtgacaataa ccttaacaat ctgagtgaac tatatttttt gttcagaata 9780
tttggacacc caatggtaga tgaaagacaa gccatggatg ctgttaaagt taattgcaat 9840
gagaccaaat tttacttgtt aagcagtttg agtatgttaa gaggtgcctt tatatataga 9900
attataaaag ggtttgtaaa taattacaac agatggccta ctttaagaaa tgctattgtt 9960
ttacccttaa gatggttaac ttactataaa ctaaacactt atccttcttt gttggaactt 10020
acagaaagag atttgattgt gttatcagga ctacgtttct atcgtgagtt tcggttgcct 10080
aaaaaagtgg atcttgaaat gattataaat gataaagcta tatcaccccc taaaaatttg 10140
atatggacta gtttccctag aaattatatg ccgtcacaca tacaaaacta tatagaacat 10200
gaaaaattaa aattttccga gagtgataaa tcaagaagag tattagagta ttatttaaga 10260
gataacaaat tcaatgaatg tgatttatac aactgtgtag ttaatcaaag ttatctcaac 10320
aaccctaatc atgtggtatc attgacaggc aaagaaagag aactcagtgt aggtagaatg 10380
tttgcaatgc aaccgggaat gttcagacag gttcaaatat tggcagagaa aatgatagct 10440
gaaaacattt tacaattctt tcctgaaagt cttacaagat atggtgatct agaactacaa 10500
aaaatattag aattgaaagc aggaataagt aacaaatcaa atcgctacaa tgataattac 10560
aacaattaca ttagtaagtg ctctatcatc acagatctca gcaaattcaa tcaagcattt 10620
cgatatgaaa cgtcatgtat ttgtagtgat gtgctggatg aactgcatgg tgtacaatct 10680
ctattttcct ggttacattt aactattcct catgtcacaa taatatgcac atataggcat 10740
gcacccccct atataagaga tcatattgta gatcttaaca atgtagatga acaaagtgga 10800
ttatatagat atcacatggg tggtattgaa gggtggtgtc aaaaactatg gaccatagaa 10860
gctatatcac tattggatct aatatctctc aaagggaaat tctcaattac tgctttaatt 10920
aatggtgaca atcaatcaat agatataagc aaaccagtca gactcatgga aggtcaaact 10980
catgctcaag cagattattt gctagcatta aatagcctta aattactgta taaagagtat 11040
gcaggcatag gtcacaaatt aaaaggaact gagacttata tatcacgaga tatgcaattt 11100
atgagtaaaa caattcaaca taacggtgta tattaccctg ctagtataaa gaaagtccta 11160
agagtgggac cgtggataaa cactatactt gatgatttca aagtgagtct agaatctata 11220
ggtagtttga cacaagaatt agaatataga ggtgaaagtc tattatgcag tttaatattt 11280
agaaatgtat ggttatataa tcaaattgct ctacaattaa aaaatcatgc gttatgtaac 11340
aataaattat atttggacat attaaaggtt ctgaaacact taaaaacctt ttttaatctt 11400
gataatattg atacagcatt aacattgtat atgaatttac ccatgttatt tggtggtggt 11460
gatcccaact tgttatatcg aagtttctat agaagaactc ctgatttcct cacagaggct 11520
atagttcact ctgtgttcat acttagttat tatacaaacc atgacttaaa agataaactt 11580
caagatttgt cagatgatag attgaataag ttcttaacat gcataatcac gtttgacaaa 11640
aaccctaatg ctgaattcgt aacattgatg agagatcctc aagctttagg gtctgagaga 11700
caagctaaaa ttactagtga aatcaataga ctggcagtta cagaggtttt gagtacagct 11760
ccaaacaaaa tattctccaa aagtgcacaa cattatacca ctacagagat agatctaaat 11820
gatattatgc aaaatataga acctacatat cctcacgggc taagagttgt ttatgaaagt 11880
ttaccctttt ataaagcaga gaaaatagta aatcttatat caggtacaaa atctataact 11940
aacatactgg aaaagacttc tgccatagac ttaacagata ttgatagagc cactgagatg 12000
atgaggaaaa acataacttt gcttataagg atacttccat tggattgtaa cagagataaa 12060
agagaaatat tgagtatgga aaacctaagt attactgaat taagcaaata tgttagggaa 12120
agatcttggt ctttatccaa tatagttggt gttacatcac ccagtatcat gtatacaatg 12180
gacatcaaat atacaacaag cactatagct agtggcataa ttatagagaa atataatgtt 12240
aacagtttaa cacgtggtga gagaggacca actaaaccat gggttggttc atctacacaa 12300
gagaaaaaaa caatgccagt ttataataga caagttttaa ccaaaaaaca aagagatcaa 12360
atagatctat tagcaaaatt ggattgggtg tatgcatcta tagataacaa ggatgaattc 12420
atggaagaac tcagcatagg aacccttggg ttaacatatg aaaaggccaa aaaattattt 12480
ccacaatatt taagtgtcaa ctatttgcat cgccttacag tcagtagtag accatgtgaa 12540
ttccctgcat caataccagc ttatagaaca acaaattatc actttgacac tagccctatt 12600
aatcgcatat taacagaaaa gtatggtgat gaagatattg acatagtatt ccaaaactgt 12660
ataagctttg gccttagctt aatgtcagta gtagaacaat ttactaatgt atgtcctaac 12720
agaattattc tcatacctaa gcttaatgag atacatttga tgaaacctcc catattcaca 12780
ggtgatgttg atattcacaa gttaaaacaa gtgatacaaa aacagcatat gtttttacca 12840
gacaaaataa gtttgactca atatgtggaa ttattcttaa gtaacaaaac actcaaatct 12900
ggatctcatg ttaattctaa tttaatattg gcacataaaa tatctgacta ttttcataat 12960
acttacattt taagtactaa tttagctgga cattggattc taattataca acttatgaaa 13020
gattctaaag gtatttttga aaaagattgg ggagagggat atataactga tcatatgttt 13080
attaatttga aagttttctt caatgcttat aagacctatc tcttgtgttt tcataaaggt 13140
tatggcaaag caaaactgga gtgtgatatg aacacttcag atcttctatg tgtattggaa 13200
ttaatagaca gtagttattg gaagtctatg tctaaggtat ttttagaaca aaaagttatc 13260
aaatacattc ttagccaaga tgcaagttta catagagtaa aaggatgtca tagcttcaaa 13320
ttatggtttc ttaaacgtct taatgtagca gaatttacag tttgcccttg ggttgttaac 13380
atagattatc atccaacaca tatgaaagca atattaactt atatagatct tgttagaatg 13440
ggattgataa atatagatag aatacacatt aaaaataaac acaaattcaa tgatgaattt 13500
tatacttcta atctctttta cattaattat aacttctcag ataatactca tctattaact 13560
aaacatataa ggattgctaa ttcagaatta gaaaataatt acaacaaatt atatcatcct 13620
acaccagaaa ccctagagaa tatactagcc aatccgatta aaagtaatga caaaaagaca 13680
ctgaacgact attgtatagg taaaaatgtt gactcaataa tgttaccatt gttatctaat 13740
aagaagcttg ttaaatcgtc tgcaatgatt agaaccaatt acagcaaaca agacctgtac 13800
aatctattcc ctacggttgt gatcgataga attatagatc attcaggtaa tacagccaaa 13860
tccaaccaac tttacactac tacttcccat caaatatctt tagtgcacaa tagcacatca 13920
ctttattgca tgcttccttg gcatcatatt aatagattca attttgtatt tagttctaca 13980
ggttgtaaaa ttagtataga gtatatttta aaagacctta aaattaaaga tcctaattgt 14040
atagcattca taggtgaagg agcagggaat ttattattgc gtacagtggt ggaacttcat 14100
cctgacataa gatatattta cagaagtctg aaagattgca atgatcatag tttacctatt 14160
gagtttttaa ggctatacaa tggacatatc aacattgatt atggtgaaaa tttgaccatt 14220
cctgctacag atgcaaccaa caacattcat tggtcttatt tacatataaa gtttgctgaa 14280
cctatcagtc tttttgtatg tgatgccgaa ttgcctgtaa cagtcaactg gagtaaaatt 14340
ataatagaat ggagcaagca tgtaagaaaa tgcaagtact gttcctcagt taataaatgt 14400
acgttaatag taaaatatca tgctcaagat gatattgatt tcaaattaga caatataact 14460
atattaaaaa cttatgtatg cttaggcagt aagttaaagg gatcggaggt ttacttagtc 14520
cttacaatag gtcctgcaaa tatatttcca gtatttaatg tagtacaaaa tgctaaattg 14580
atactatcaa gaaccaaaaa tttcatcatg cctaagaaag ctgataaaga gtctattgat 14640
gcaaatatta aaagtttgat accctttctt tgttacccta taacaaaaaa aggaattaat 14700
actgcattgt caaaactaaa gagtgttgtt agtggagata tactatcata ttctatagct 14760
ggacggaatg aagttttcag caataaactt ataaatcata agcatatgaa catcttaaag 14820
tggttcaatc atgttttaaa tttcagatca acagaactaa actataacca tttatatatg 14880
gtagaatcta catatcctta cctaagtgaa ttgttaaaca gcttgacaac taatgaactt 14940
aaaaaactga ttaaaatcac aggtagtctg ttatacaact ttcataatga ataatgaata 15000
aagatcttat aataaaaatt cctatagcta tacactagca ctgtattcaa ttatagttat 15060
taaaaaatta aaaatcatat aattttttat aaaaataact tttagtgaac taatcctaaa 15120
gttatcattt tgatctagga ggaataaatt taaatcccaa tctaattggt ttatatgtgt 15180
attaactaaa ctacgagata ttagtttttg acactttttt tctcgt 15226
<210> 7
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 7
atgcataagg tgactcct 18
<210> 8
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 8
ttactgccgt ggggtgtt 18
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 9
acaggagaag ggacgccat 19
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 10
gaagccctac agacgagctc a 21
<210> 11
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 11
agcacagtgg tgaaagagac ctt 23
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 12
tccaatgcat agctggtgat tt 22
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 13
ggagctgagc aacatcacac a 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 14
ggtcctgtag atggcattgc a 21
<210> 15
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 15
tcaagtggca tagatgtgga agaa 24
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 16
tggctctgca ggattttcat g 21
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 17
ctggtgaaaa ggacctctcg 20
<210> 18
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 18
tgaagtactc attatagtca agggca 26
<210> 19
<211> 897
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 19
atgtccaaaa acaaggacca acgcaccgct aagacactag aaaagacctg ggacactctc 60
aatcatttat tattcatatc atcgggctta tataagttaa atcttaaatc tatagcacaa 120
atcacattat ccattctggc aatgataatc tcaacttcac ttataattac agccatcata 180
ttcatagcct cggcaaacca caaagtcaca ctaacaactg caatcataca agatgcaaca 240
agccagatca agaacacaac cccaacatac ctcactcagg atcctcagct tggaatcagc 300
ttctccaatc tgtctgaaat tacatcacaa accaccacca tactagcttc aacaacacca 360
ggagtcaagt caaacctgca acccacaaca gtcaagacta aaaacacaac aacaacccaa 420
acacaaccca gcaagcccac tacaaaacaa cgccaaaaca aaccaccaaa caaacccaat 480
aatgattttc acttcgaagt gtttaacttt gtaccctgca gcatatgcag caacaatcca 540
acctgctggg ctatctgcaa aagaatacca aacaaaaaac caggaaagaa aaccaccacc 600
aagcctacaa aaaaaccaac cttcaagaca accaaaaaag atctcaaacc tcaaaccact 660
aaaccaaagg aagtacccac caccaagccc acagaagagc caaccatcaa caccaccaaa 720
acaaacatca caactacact gctcaccaac aacaccacag gaaatccaaa actcacaagt 780
caaatggaaa ccttccactc aacctcctcc gaaggcaatc taagcccttc tcaagtctcc 840
acaacatccg agcacccatc acaaccctca tctccaccca acacaacacg ccagtag 897
<210> 20
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 20
atgcacaaag tcacaccaac aactgcaatc atacaagatg caacaagcca gatcaagaac 60
acaaccccaa catacctcac ccagaatcct cagcttggaa tcagtccctc taatccgtct 120
gaaattacat cacaaatcac caccatacta gcttcaacaa caccaggagt caagtcaacc 180
ctgcaatcca caacagtcaa gaccaaaaac acaacaacaa ctcaaacaca acccagcaag 240
cccaccacaa aacaacgcca aaacaaacca ccaagcaaac ccaataatga ttttcacttt 300
gaagtgttca actttgtacc ctgcagcata tgcagcaaca atccaacctg ctgggctatc 360
tgcaaaagaa taccaaacaa aaaaccagga aagaaaacca ctaccaagcc cacaaaaaaa 420
ccaaccctca agacaaccaa aaaagatccc aaacctcaaa ccactaaatc aaaggaagta 480
cccaccacca agcccacaga agagccaacc atcaacacca ccaaaacaaa catcataact 540
acactactca cctccaacac cacaggaaat ccagaactca caagtcaaat ggaaaccttc 600
cactcaactt cctccgaagg caatccaagc ccttctcaag tctctacaac atccgagtac 660
ccatcacaac cttcatctcc acccaacaca ccacgccagt ag 702
<210> 21
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 21
atgcataaag taaccccgac caccgctatc atccaggacg ctaccagcca gatcaaaaac 60
actacgccta cctatctgac tcagaacccg caactgggca tctccccgtc caatccgtct 120
gaaattacct cccagatcac taccatcctg gcatccacta ctccgggtgt gaaatctacc 180
ctgcagtcca ctaccgtaaa aacgaaaaac accaccacta cccagactca gccttccaaa 240
cctactacga aacagcgtca gaacaaaccg ccgagcaaac cgaacaacga cttccacttt 300
gaagttttca acttcgtccc atgcagcatt tgtagcaaca atccgacctg ctgggcaatt 360
tgcaaacgca tcccaaacaa aaagccgggc aaaaagacga ccactaaacc aaccaagaaa 420
cctaccctga aaactaccaa aaaagacccg aaaccgcaga ccaccaaatc taaagaagtt 480
ccgacgacca aaccgaccga ggaaccgacg atcaacacca cgaaaacgaa catcatcacc 540
accctgctga cctctaacac taccggtaat ccggagctga ctagccagat ggaaaccttt 600
cacagcactt cttctgaagg taacccatct ccgagccagg tgtccaccac ttctgaatac 660
ccgagccaac cgtcctcccc gcctaatacg ccgcgtcaat aa 702
<210> 22
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 22
atgcataagg tgactcctac aacggctatc attcaggacg ccacctccca aatcaaaaac 60
actacaccca cttatctgac acagaacccc caactgggca tcagcccttc caacccttct 120
gaaatcactt cccagatcac cactatcttg gcttctacta cccctggggt caagtccact 180
ctgcagtcta ccacagtcaa aacaaagaat acaaccacta cccagactca gccaagcaag 240
ccaacaacaa agcagcgaca aaataaaccc cctagtaagc caaataacga cttccacttt 300
gaggtgttta attttgttcc ttgcagtatc tgctctaaca atcccacctg ttgggcgata 360
tgtaaacgca tcccgaataa gaagccaggt aagaagacaa ccacaaagcc cacaaagaaa 420
cccaccctga aaacaaccaa gaaagatcca aagccccaga cgaccaaaag caaagaggtg 480
cctacgacaa agccgacaga agagcctaca atcaatacca ccaagaccaa cattattacc 540
acccttctta cttctaacac taccggaaat cctgagttga caagtcagat ggagacattc 600
cattcaacgt cctcagaagg caacccaagc ccctcccagg tatcaaccac ctctgaatac 660
ccgagccagc cctccagtcc cccaaacacc ccacggcagt aa 702
<210> 23
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 23
atggccattg tgtcatgcta tggcaaaact aaatgtacag catccaataa aaatcgtgga 60
atcataaaga cattttctaa cgggtgcgat tatgtatcaa ataaaggggt ggacactgtg 120
tctgtaggta acacattata ttatgtaaat aagcaagaag gtaaaagtct ctatgtaaaa 180
ggtgaaccaa taataaattt ctatgaccca ttagtattcc cctctgatga atttgatgca 240
tcaatatctc aagtcaacga gaagattaac cagagcctag catttattcg taaatccgat 300
gaattattac ataatgtaaa tgctggtaaa tccaccacaa atggaggagg aggaggagcc 360
attgtgtcat gctatggcaa aactaaatgt acagcatcca ataaaaatcg tggaatcata 420
aagacatttt ctaacgggtg cgattatgta tcaaataaag gggtggacac tgtgtctgta 480
ggtaacacat tatattatgt aaataagcaa gaaggtaaaa gtctctatgt aaaaggtgaa 540
ccaataataa atttctatga cccattagta ttcccctctg atgaatttga tgcatcaata 600
tctcaagtca acgagaagat taaccagagc ctagcattta ttcgtaaatc cgatgaatta 660
ttacataatg taaatgctgg taaatccacc acaaattaa 699
<210> 24
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Oligonucleotide
<400> 24
atggctattg taagctgcta tggtaagact aaatgcactg cgagcaataa aaaccgtggt 60
attatcaaaa cctttagcaa cggctgtgat tacgtatcca acaaaggcgt tgacactgtt 120
tctgtgggca acaccctgta ttacgtgaac aagcaggaag gcaaaagcct gtacgtgaaa 180
ggtgaaccga ttatcaactt ttacgacccg ctggtcttcc cgtctgatga gttcgatgct 240
tctatcagcc aggttaacga aaagatcaat cagtctctgg ctttcatccg taaaagcgat 300
gagctgctgc ataacgtcaa cgctggtaaa tctaccacta acggtggtgg cggtggcgct 360
attgttagct gctacggtaa aacgaaatgc accgctagca acaaaaatcg tggcatcatc 420
aaaacgttct ctaacggttg cgactatgtt tctaacaaag gtgtagacac tgtgtctgtg 480
ggtaacactc tgtactacgt taacaaacag gaaggtaagt ctctgtacgt taaaggcgag 540
ccgatcatca acttctacga cccactggtt tttccatctg acgaatttga cgcatctatt 600
agccaggtga acgagaaaat caaccagagc ctggcgttca tccgcaaatc cgacgaactg 660
ctgcacaacg ttaacgctgg caaatccacc acgaactaa 699
<210> 25
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 25
Met Ala Ile Val Ser Cys Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn
1 5 10 15
Lys Asn Arg Gly Ile Ile Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val
20 25 30
Ser Asn Lys Gly Val Asp Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr
35 40 45
Val Asn Lys Gln Glu Gly Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile
50 55 60
Ile Asn Phe Tyr Asp Pro Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala
65 70 75 80
Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile
85 90 95
Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val Asn Ala Gly Lys Ser Thr
100 105 110
Thr Asn Gly Gly Gly Gly Gly Ala Ile Val Ser Cys Tyr Gly Lys Thr
115 120 125
Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile Lys Thr Phe Ser
130 135 140
Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Val Asp Thr Val Ser Val
145 150 155 160
Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly Lys Ser Leu Tyr
165 170 175
Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro Leu Val Phe Pro
180 185 190
Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn Glu Lys Ile Asn
195 200 205
Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu Leu His Asn Val
210 215 220
Asn Ala Gly Lys Ser Thr Thr Asn
225 230
<210> 26
<211> 1725
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 26
atggagttgc caatcctcaa agcaaatgca attaccacaa tcctcgctgc agtcacattt 60
tgctttgctt ctagtcaaaa catcactgaa gaattttatc aatcaacatg cagtgcagtt 120
agcaaaggct atcttagtgc tctaagaact ggttggtata ctagtgttat aactatagaa 180
ttaagtaata tcaaggaaaa taagtgtaat ggaacagatg ctaaggtaaa attgataaac 240
caagaattag ataaatataa aaatgctgta acagaattgc agttgctcat gcaaagcaca 300
acagcagcaa acaatcgagc cagaagagaa ctaccaaggt ttatgaatta tacactcaac 360
aataccaaaa aaaccaatgt aacattaagc aagaaaagga aaagaagatt tcttggtttt 420
ttgttaggtg ttggatctgc aatcgccagt ggcattgctg tatctaaggt cctgcactta 480
gaaggagaag tgaacaagat caaaagtgct ctactatcca caaacaaggc cgtagtcagc 540
ttatcaaatg gagttagtgt cttaaccagc aaagtgttag acctcaaaaa ctatatagat 600
aaacaattgt tacctattgt gaataagcaa agctgcagaa tatcaaatat agaaactgtg 660
atagagttcc aacaaaagaa caacagacta ctagagatta ccagggaatt tagtgttaat 720
gcaggtgtaa ctacacctgt aagcacttac atgttaacta atagtgaatt attgtcatta 780
atcaatgata tgcctataac aaatgatcag aaaaagttaa tgtccaacaa tgttcaaata 840
gttagacagc aaagttactc tatcatgtcc ataataaaag aggaagtctt agcatatgta 900
gtacaattac cactatatgg tgtgatagat acaccttgtt ggaaattaca cacatcccct 960
ctatgtacaa ccaacacaaa agaagggtca aacatctgtt taacaagaac tgacagagga 1020
tggtactgtg acaatgcagg atcagtatct ttcttcccac aagctgaaac atgtaaagtt 1080
caatcgaatc gagtattttg tgacacaatg aacagtttaa cattaccaag tgaagtaaat 1140
ctctgcaatg ttgacatatt caatcccaaa tatgattgta aaattatgac ttcaaaaaca 1200
gatgtaagca gctccgttat cacatctcta ggagccattg tgtcatgcta tggcaaaact 1260
aaatgtacag catccaataa aaatcgtgga atcataaaga cattttctaa cgggtgtgat 1320
tatgtatcaa ataaaggggt ggacactgtg tctgtaggta acacattata ttatgtaaat 1380
aagcaagaag gcaaaagtct ctatgtaaaa ggtgaaccaa taataaattt ctatgaccca 1440
ttagtattcc cctctgatga atttgatgca tcaatatctc aagtcaatga gaagattaac 1500
cagagtttag catttattcg taaatccgat gaattattac atcatgtaaa tgctggtaaa 1560
tcaaccacaa atatcatgat aactactata attatagtga ttatagtaat attgttatca 1620
ttaattgctg ttggactgct cctatactgt aaggccagaa gcacaccagt cacactaagc 1680
aaggatcaac tgagtggtat aaataatatt gcatttagta actga 1725
<210> 27
<211> 420
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 27
atgggcagca attcgttgag tatgataaaa gttagattac aaaatttgtt tgacaatgat 60
gaagtagcat tgttaaaaat aacatgctat actgacaaat taatacattt aactaatgct 120
ttggctaagg cagtgataca tacaatcaaa ttgaatggca ttgtgtttgt gcatgttatt 180
acaagtagtg atatttgccc taataataat attgtagtaa aatccaattt cacaacaatg 240
ccagtgctac aaaatggagg ttatatatgg gaaatgatgg aattaacaca ttgctctcaa 300
cctaatggtc taatagatga caattgtgaa attaaattct ccaaaaaact aagtgattca 360
acaatgacca attatatgaa tcaattatct gaattacttg gatttgatct taatccataa 420
420
<210> 28
<211> 139
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 28
Met Gly Ser Asn Ser Leu Ser Met Ile Lys Val Arg Leu Gln Asn Leu
1 5 10 15
Phe Asp Asn Asp Glu Val Ala Leu Leu Lys Ile Thr Cys Tyr Thr Asp
20 25 30
Lys Leu Ile His Leu Thr Asn Ala Leu Ala Lys Ala Val Ile His Thr
35 40 45
Ile Lys Leu Asn Gly Ile Val Phe Val His Val Ile Thr Ser Ser Asp
50 55 60
Ile Cys Pro Asn Asn Asn Ile Val Val Lys Ser Asn Phe Thr Thr Met
65 70 75 80
Pro Val Leu Gln Asn Gly Gly Tyr Ile Trp Glu Met Met Glu Leu Thr
85 90 95
His Cys Ser Gln Pro Asn Gly Leu Ile Asp Asp Asn Cys Glu Ile Lys
100 105 110
Phe Ser Lys Lys Leu Ser Asp Ser Thr Met Thr Asn Tyr Met Asn Gln
115 120 125
Leu Ser Glu Leu Leu Gly Phe Asp Leu Asn Pro
130 135
<210> 29
<211> 375
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 29
atggacacaa cccacaatga taccacacca caaagactga tgatcacaga catgagaccg 60
ttgtcacttg agactacaat aacatcacta accagagaca tcataacaca cagatttata 120
tacttaataa atcatgaatg catagtgaga aaacttgatg aaagacaggc cacatttaca 180
ttcctggtca actatgaaat gaaactattg cacaaagtag gaagcactaa atataaaaaa 240
tatactgaat acaacacaaa atatggcact ttccctatgc cgatattcat caatcatgat 300
gggttcttag aatgcattgg cattaagcct acaaagcata ctcccataat atacaagtat 360
gatctcaatc catga 375
<210> 30
<211> 124
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 30
Met Asp Thr Thr His Asn Asp Thr Thr Pro Gln Arg Leu Met Ile Thr
1 5 10 15
Asp Met Arg Pro Leu Ser Leu Glu Thr Thr Ile Thr Ser Leu Thr Arg
20 25 30
Asp Ile Ile Thr His Arg Phe Ile Tyr Leu Ile Asn His Glu Cys Ile
35 40 45
Val Arg Lys Leu Asp Glu Arg Gln Ala Thr Phe Thr Phe Leu Val Asn
50 55 60
Tyr Glu Met Lys Leu Leu His Lys Val Gly Ser Thr Lys Tyr Lys Lys
65 70 75 80
Tyr Thr Glu Tyr Asn Thr Lys Tyr Gly Thr Phe Pro Met Pro Ile Phe
85 90 95
Ile Asn His Asp Gly Phe Leu Glu Cys Ile Gly Ile Lys Pro Thr Lys
100 105 110
His Thr Pro Ile Ile Tyr Lys Tyr Asp Leu Asn Pro
115 120
<210> 31
<211> 1176
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 31
atggctctta gcaaagtcaa gttgaatgat acactcaaca aagatcaact tctgtcatct 60
agcaaataca ccatccaacg gagcacagga gatagtattg atactcctaa ttatgatgtg 120
cagaaacaca tcaataagtt atgtggcatg ttattaatca cagaagatgc taatcataaa 180
ttcactgggt taataggtat gttatatgct atgtctaggt taggaagaga agacaccata 240
aaaatactca gagatgcggg atatcatgta aaagcaaatg gagtagatgt aacaacacat 300
cgtcaagaca tcaatgggaa agaaatgaaa tttgaagtgt taacattggc aagcttaaca 360
actgaaattc aaatcaacat tgagatagaa tctagaaaat cctacaaaaa aatgctaaaa 420
gaaatgggag aggtagctcc agaatacagg catgattctc ctgattgtgg gatgataata 480
ttatgtatag cagcattagt aataaccaaa ttggcagcag gggatagatc tggtcttaca 540
gccgtgatta ggagagctaa taatgtccta aaaaatgaaa tgaaacgtta caaaggctta 600
ctacccaagg atatagccaa cagcttctat gaagtgtttg aaaaacatcc ccactttata 660
gatgtttttg ttcattttgg tatagcacaa tcttccacca gaggtggcag tagagttgaa 720
gggatttttg caggattgtt tatgaatgcc tatggtgcag ggcaagtaat gctacggtgg 780
ggagtcttag caaaatcagt taaaaatatt atgttaggac atgctagtgt gcaagcagaa 840
atggaacaag ttgttgaggt ttatgaatat gcccaaaaat tgggtggaga agcaggattc 900
taccatatat tgaacaaccc aaaagcatca ttattatctt tgactcaatt tcctcacttt 960
tccagtgtag tattaggcaa tgctgctggc ctaggcataa tgggagagta cagaggtaca 1020
ccgaggaatc aagatctata tgatgcagca aaggcatatg ctgaacaact caaagaaaat 1080
ggtgtgatta actacagtgt attagacttg acagcagaag aactagaggc tatcaaacat 1140
cagcttaatc caaaagataa tgatgtagag ctttga 1176
<210> 32
<211> 391
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 32
Met Ala Leu Ser Lys Val Lys Leu Asn Asp Thr Leu Asn Lys Asp Gln
1 5 10 15
Leu Leu Ser Ser Ser Lys Tyr Thr Ile Gln Arg Ser Thr Gly Asp Ser
20 25 30
Ile Asp Thr Pro Asn Tyr Asp Val Gln Lys His Ile Asn Lys Leu Cys
35 40 45
Gly Met Leu Leu Ile Thr Glu Asp Ala Asn His Lys Phe Thr Gly Leu
50 55 60
Ile Gly Met Leu Tyr Ala Met Ser Arg Leu Gly Arg Glu Asp Thr Ile
65 70 75 80
Lys Ile Leu Arg Asp Ala Gly Tyr His Val Lys Ala Asn Gly Val Asp
85 90 95
Val Thr Thr His Arg Gln Asp Ile Asn Gly Lys Glu Met Lys Phe Glu
100 105 110
Val Leu Thr Leu Ala Ser Leu Thr Thr Glu Ile Gln Ile Asn Ile Glu
115 120 125
Ile Glu Ser Arg Lys Ser Tyr Lys Lys Met Leu Lys Glu Met Gly Glu
130 135 140
Val Ala Pro Glu Tyr Arg His Asp Ser Pro Asp Cys Gly Met Ile Ile
145 150 155 160
Leu Cys Ile Ala Ala Leu Val Ile Thr Lys Leu Ala Ala Gly Asp Arg
165 170 175
Ser Gly Leu Thr Ala Val Ile Arg Arg Ala Asn Asn Val Leu Lys Asn
180 185 190
Glu Met Lys Arg Tyr Lys Gly Leu Leu Pro Lys Asp Ile Ala Asn Ser
195 200 205
Phe Tyr Glu Val Phe Glu Lys His Pro His Phe Ile Asp Val Phe Val
210 215 220
His Phe Gly Ile Ala Gln Ser Ser Thr Arg Gly Gly Ser Arg Val Glu
225 230 235 240
Gly Ile Phe Ala Gly Leu Phe Met Asn Ala Tyr Gly Ala Gly Gln Val
245 250 255
Met Leu Arg Trp Gly Val Leu Ala Lys Ser Val Lys Asn Ile Met Leu
260 265 270
Gly His Ala Ser Val Gln Ala Glu Met Glu Gln Val Val Glu Val Tyr
275 280 285
Glu Tyr Ala Gln Lys Leu Gly Gly Glu Ala Gly Phe Tyr His Ile Leu
290 295 300
Asn Asn Pro Lys Ala Ser Leu Leu Ser Leu Thr Gln Phe Pro His Phe
305 310 315 320
Ser Ser Val Val Leu Gly Asn Ala Ala Gly Leu Gly Ile Met Gly Glu
325 330 335
Tyr Arg Gly Thr Pro Arg Asn Gln Asp Leu Tyr Asp Ala Ala Lys Ala
340 345 350
Tyr Ala Glu Gln Leu Lys Glu Asn Gly Val Ile Asn Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Asp Leu Thr Ala Glu Glu Leu Glu Ala Ile Lys His Gln Leu Asn Pro
370 375 380
Lys Asp Asn Asp Val Glu Leu
385 390
<210> 33
<211> 726
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 33
atggaaaagt ttgctcctga attccatgga gaagatgcaa acaacagggc tactaaattc 60
ctagaatcaa taaagggcaa attcacatca cctaaagatc ccaagaaaaa agatagtatc 120
atatctgtca actcaataga tatagaagta accaaagaaa gccctataac atcaaattca 180
accattatta acccaacaaa tgagacagat gataatgcag ggaacaagcc caattatcaa 240
agaaaacctc tagtaagttt caaagaagac cctataccaa gtgataatcc cttttcaaaa 300
ctatacaaag aaaccataga gacatttgat aacaatgaag aagaatctag ctattcatat 360
gaagaaataa atgatcagac gaacgataat ataactgcaa gattagatag gattgatgaa 420
aaattaagtg aaatactagg aatgcttcac acattagtag tagcaagtgc aggacctaca 480
tctgctaggg atggtataag agatgccatg gttggtttaa gagaagaaat gatagaaaaa 540
atcagaactg aagcattaat gaccaatgac agattagaag ctatggcaag actcaggaat 600
gaggaaagtg aaaagatggc aaaagacaca tcagatgaag tgtctctcaa tccaacatca 660
gagaaattga acaacctgtt ggaagggaat gatagtgaca atgatctatc acttgaagat 720
ttctga 726
<210> 34
<211> 241
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 34
Met Glu Lys Phe Ala Pro Glu Phe His Gly Glu Asp Ala Asn Asn Arg
1 5 10 15
Ala Thr Lys Phe Leu Glu Ser Ile Lys Gly Lys Phe Thr Ser Pro Lys
20 25 30
Asp Pro Lys Lys Lys Asp Ser Ile Ile Ser Val Asn Ser Ile Asp Ile
35 40 45
Glu Val Thr Lys Glu Ser Pro Ile Thr Ser Asn Ser Thr Ile Ile Asn
50 55 60
Pro Thr Asn Glu Thr Asp Asp Asn Ala Gly Asn Lys Pro Asn Tyr Gln
65 70 75 80
Arg Lys Pro Leu Val Ser Phe Lys Glu Asp Pro Ile Pro Ser Asp Asn
85 90 95
Pro Phe Ser Lys Leu Tyr Lys Glu Thr Ile Glu Thr Phe Asp Asn Asn
100 105 110
Glu Glu Glu Ser Ser Tyr Ser Tyr Glu Glu Ile Asn Asp Gln Thr Asn
115 120 125
Asp Asn Ile Thr Ala Arg Leu Asp Arg Ile Asp Glu Lys Leu Ser Glu
130 135 140
Ile Leu Gly Met Leu His Thr Leu Val Val Ala Ser Ala Gly Pro Thr
145 150 155 160
Ser Ala Arg Asp Gly Ile Arg Asp Ala Met Val Gly Leu Arg Glu Glu
165 170 175
Met Ile Glu Lys Ile Arg Thr Glu Ala Leu Met Thr Asn Asp Arg Leu
180 185 190
Glu Ala Met Ala Arg Leu Arg Asn Glu Glu Ser Glu Lys Met Ala Lys
195 200 205
Asp Thr Ser Asp Glu Val Ser Leu Asn Pro Thr Ser Glu Lys Leu Asn
210 215 220
Asn Leu Leu Glu Gly Asn Asp Ser Asp Asn Asp Leu Ser Leu Glu Asp
225 230 235 240
Phe
<210> 35
<211> 771
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 35
atggaaacat acgtgaacaa gcttcacgaa ggctccacat acacagctgc tgttcaatac 60
aatgtcctag aaaaagacga tgaccctgca tcacttacaa tatgggtgcc catgttccaa 120
tcatctatgc cagcagattt acttataaaa gaactagcta atgtcaacat actagtgaaa 180
caaatatcca cacccaaggg accttcacta agagtcatga taaactcaag aagtgcattg 240
ctagcacaaa tgcccagcaa atttaccata tgtgctaatg tgtccttgga tgaaagaagc 300
aaactggcat atgatgtaac cacaccctgt gaaatcaagg catgtagtct aacatgccta 360
aaatcaaaaa atatgttaac tacagttaaa gatctcacta tgaagacact caaccccaca 420
catgatatta ttgctttatg tgaatttgaa aacatagtaa catcaaaaaa agtcataata 480
ccaacatacc taagatccat cagtgtcaga aataaagatc tgaacacact tgaaaatata 540
acaaccactg aattcaaaaa tgccatcaca aatgcaaaaa tcatccctta ctcaggatta 600
ctattagtca tcacagtgac tgacaacaaa ggagcattca aatacataaa gccgcaaagt 660
caattcatag tagatcttgg agcttaccta gaaaaagaaa gtatatatta tgttaccaca 720
aattggaagc acacagctac acgatttgca atcaaaccca tggaagatta a 771
<210> 36
<211> 256
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 36
Met Glu Thr Tyr Val Asn Lys Leu His Glu Gly Ser Thr Tyr Thr Ala
1 5 10 15
Ala Val Gln Tyr Asn Val Leu Glu Lys Asp Asp Asp Pro Ala Ser Leu
20 25 30
Thr Ile Trp Val Pro Met Phe Gln Ser Ser Met Pro Ala Asp Leu Leu
35 40 45
Ile Lys Glu Leu Ala Asn Val Asn Ile Leu Val Lys Gln Ile Ser Thr
50 55 60
Pro Lys Gly Pro Ser Leu Arg Val Met Ile Asn Ser Arg Ser Ala Leu
65 70 75 80
Leu Ala Gln Met Pro Ser Lys Phe Thr Ile Cys Ala Asn Val Ser Leu
85 90 95
Asp Glu Arg Ser Lys Leu Ala Tyr Asp Val Thr Thr Pro Cys Glu Ile
100 105 110
Lys Ala Cys Ser Leu Thr Cys Leu Lys Ser Lys Asn Met Leu Thr Thr
115 120 125
Val Lys Asp Leu Thr Met Lys Thr Leu Asn Pro Thr His Asp Ile Ile
130 135 140
Ala Leu Cys Glu Phe Glu Asn Ile Val Thr Ser Lys Lys Val Ile Ile
145 150 155 160
Pro Thr Tyr Leu Arg Ser Ile Ser Val Arg Asn Lys Asp Leu Asn Thr
165 170 175
Leu Glu Asn Ile Thr Thr Thr Glu Phe Lys Asn Ala Ile Thr Asn Ala
180 185 190
Lys Ile Ile Pro Tyr Ser Gly Leu Leu Leu Val Ile Thr Val Thr Asp
195 200 205
Asn Lys Gly Ala Phe Lys Tyr Ile Lys Pro Gln Ser Gln Phe Ile Val
210 215 220
Asp Leu Gly Ala Tyr Leu Glu Lys Glu Ser Ile Tyr Tyr Val Thr Thr
225 230 235 240
Asn Trp Lys His Thr Ala Thr Arg Phe Ala Ile Lys Pro Met Glu Asp
245 250 255
<210> 37
<211> 195
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 37
atggaaaata catccataac aatagaattc tcaagcaaat tctggcctta ctttacacta 60
atacacatga tcacaacaat aatctctttg ctaatcataa tctccatcat gactgcaata 120
ctaaacaaac tttgtgaata taacgtattc cataacaaaa cctttgagtt accaagagct 180
cgagtcaaca catag 195
<210> 38
<211> 64
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 38
Met Glu Asn Thr Ser Ile Thr Ile Glu Phe Ser Ser Lys Phe Trp Pro
1 5 10 15
Tyr Phe Thr Leu Ile His Met Ile Thr Thr Ile Ile Ser Leu Leu Ile
20 25 30
Ile Ile Ser Ile Met Thr Ala Ile Leu Asn Lys Leu Cys Glu Tyr Asn
35 40 45
Val Phe His Asn Lys Thr Phe Glu Leu Pro Arg Ala Arg Val Asn Thr
50 55 60
<210> 39
<211> 585
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 39
atgtcacgaa ggaatccttg caaatttgaa attcgaggtc attgcttgaa tggtaagaga 60
tgtcatttta gtcataatta ttttgaatgg ccaccccatg cactgctcgt aagacaaaac 120
tttatgttaa acagaatact taagtctatg gataaaagta tagatacctt atcagaaata 180
agtggagctg cagagttgga cagaacagaa gagtatgctc ttggtgtagt tggagtgcta 240
gagagttata taggatcaat aaataatata actaaacaat cagcatgtgt tgccatgagc 300
aaactcctca ctgaactcaa tagtgatgat atcaaaaaac tgagagacaa tgaagagcta 360
aattcaccca agataagagt gtacaatact gtcatatcat atattgaaag caacaggaaa 420
aacaataaac aaactatcca tctgttaaaa agattgccag cagacgtatt gaagaaaacc 480
atcaaaaaca cattggatat ccacaagagc ataaccatca acaacccaaa agaattaact 540
gttagtgata caaatgacca tgccaaaaat aatgatacta cctga 585
<210> 40
<211> 194
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 40
Met Ser Arg Arg Asn Pro Cys Lys Phe Glu Ile Arg Gly His Cys Leu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Arg Cys His Phe Ser His Asn Tyr Phe Glu Trp Pro Pro
20 25 30
His Ala Leu Leu Val Arg Gln Asn Phe Met Leu Asn Arg Ile Leu Lys
35 40 45
Ser Met Asp Lys Ser Ile Asp Thr Leu Ser Glu Ile Ser Gly Ala Ala
50 55 60
Glu Leu Asp Arg Thr Glu Glu Tyr Ala Leu Gly Val Val Gly Val Leu
65 70 75 80
Glu Ser Tyr Ile Gly Ser Ile Asn Asn Ile Thr Lys Gln Ser Ala Cys
85 90 95
Val Ala Met Ser Lys Leu Leu Thr Glu Leu Asn Ser Asp Asp Ile Lys
100 105 110
Lys Leu Arg Asp Asn Glu Glu Leu Asn Ser Pro Lys Ile Arg Val Tyr
115 120 125
Asn Thr Val Ile Ser Tyr Ile Glu Ser Asn Arg Lys Asn Asn Lys Gln
130 135 140
Thr Ile His Leu Leu Lys Arg Leu Pro Ala Asp Val Leu Lys Lys Thr
145 150 155 160
Ile Lys Asn Thr Leu Asp Ile His Lys Ser Ile Thr Ile Asn Asn Pro
165 170 175
Lys Glu Leu Thr Val Ser Asp Thr Asn Asp His Ala Lys Asn Asn Asp
180 185 190
Thr Thr
<210> 41
<211> 273
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 41
atgaccatgc caaaaataat gatactacct gacaaatatc cttgtagtat aacttccata 60
ctaataacaa gtagatgtag agtcactatg tataatcgaa agaacacact atatttcaat 120
caaaacaacc caaataacca tatgtactca ccgaatcaaa cattcaatga aatccattgg 180
acctcacaag acttgattga cacaattcaa aattttctac agcatctagg tgttattgag 240
gatatatata caatatatat attagtgtca taa 273
<210> 42
<211> 90
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 42
Met Thr Met Pro Lys Ile Met Ile Leu Pro Asp Lys Tyr Pro Cys Ser
1 5 10 15
Ile Thr Ser Ile Leu Ile Thr Ser Arg Cys Arg Val Thr Met Tyr Asn
20 25 30
Arg Lys Asn Thr Leu Tyr Phe Asn Gln Asn Asn Pro Asn Asn His Met
35 40 45
Tyr Ser Pro Asn Gln Thr Phe Asn Glu Ile His Trp Thr Ser Gln Asp
50 55 60
Leu Ile Asp Thr Ile Gln Asn Phe Leu Gln His Leu Gly Val Ile Glu
65 70 75 80
Asp Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Leu Val Ser
85 90
<210> 43
<211> 6498
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 43
atggatccca ttattaatgg aaattctgct aatgtttatc taaccgatag ttatttaaaa 60
ggtgttatct ctttctcaga gtgtaatgct ttaggaagtt acatattcaa tggtccttat 120
ctcaaaaatg attataccaa cttaattagt agacaaaatc cattaataga acacatgaat 180
ctaaagaaac taaatataac acagtcctta atatctaagt atcataaagg tgaaataaaa 240
ttagaagagc ctacttattt tcagtcatta cttatgacat acaagagtat gacctcgttg 300
gaacagattg ctaccactaa tttacttaaa aagataataa gaagagctat agaaataagt 360
gatgtcaaag tctatgctat attgaataaa ctagggctta aagaaaagga caagattaaa 420
tccaacaatg gacaggatga agacaactca gttattacga ccataatcaa agatgatata 480
ctttcagctg ttaaggataa tcaatctcat cttaaagcag acaaaaatca ctctacaaaa 540
caaaaagaca caatcaaaac aacactcttg aagaaattaa tgtgttcaat gcagcatcct 600
ccatcatggt taatacattg gtttaattta tacacaaaat taaacaacat attaacacag 660
tatcgatcaa atgaggttaa aaaccatggg tttatattga tagataatca aactcttagt 720
ggatttcaat ttattttgaa tcaatatggt tgtatagttt atcataagga actcaaaaga 780
attactgtga caacctataa tcaattcttg acatggaaag atattagcct tagtagatta 840
aatgtttgtt taattacatg gattagtaac tgcttgaaca cattaaataa aagcttaggc 900
ttaagatgcg gattcaataa tgttatcttg acacaactat tcctttatgg tgattgtata 960
ctaaagctat ttcacaatga ggggttctac ataataaaag aggtagaggg atttattatg 1020
tctctaattt taaatataac agaagaagat caattcagaa aacgatttta taatagtatg 1080
ctcaacaaca tcacagatgc tgctaataaa gctcagaaaa atctgctatc aagagtatgt 1140
catacattat tagataagac agtatccgat aatataataa atggcagatg gataattcta 1200
ttaagtaagt tccttaaatt aattaagctt gcaggtgaca ataaccttaa caatctgagt 1260
gaactatatt ttttgttcag aatatttgga cacccaatgg tagatgaaag acaagccatg 1320
gatgctgtta aagttaattg caatgagacc aaattttact tgttaagcag tttgagtatg 1380
ttaagaggtg cctttatata tagaattata aaagggtttg taaataatta caacagatgg 1440
cctactttaa gaaatgctat tgttttaccc ttaagatggt taacttacta taaactaaac 1500
acttatcctt ctttgttgga acttacagaa agagatttga ttgtgttatc aggactacgt 1560
ttctatcgtg agtttcggtt gcctaaaaaa gtggatcttg aaatgattat aaatgataaa 1620
gctatatcac cccctaaaaa tttgatatgg actagtttcc ctagaaatta tatgccgtca 1680
cacatacaaa actatataga acatgaaaaa ttaaaatttt ccgagagtga taaatcaaga 1740
agagtattag agtattattt aagagataac aaattcaatg aatgtgattt atacaactgt 1800
gtagttaatc aaagttatct caacaaccct aatcatgtgg tatcattgac aggcaaagaa 1860
agagaactca gtgtaggtag aatgtttgca atgcaaccgg gaatgttcag acaggttcaa 1920
atattggcag agaaaatgat agctgaaaac attttacaat tctttcctga aagtcttaca 1980
agatatggtg atctagaact acaaaaaata ttagaattga aagcaggaat aagtaacaaa 2040
tcaaatcgct acaatgataa ttacaacaat tacattagta agtgctctat catcacagat 2100
ctcagcaaat tcaatcaagc atttcgatat gaaacgtcat gtatttgtag tgatgtgctg 2160
gatgaactgc atggtgtaca atctctattt tcctggttac atttaactat tcctcatgtc 2220
acaataatat gcacatatag gcatgcaccc ccctatataa gagatcatat tgtagatctt 2280
aacaatgtag atgaacaaag tggattatat agatatcaca tgggtggtat tgaagggtgg 2340
tgtcaaaaac tatggaccat agaagctata tcactattgg atctaatatc tctcaaaggg 2400
aaattctcaa ttactgcttt aattaatggt gacaatcaat caatagatat aagcaaacca 2460
gtcagactca tggaaggtca aactcatgct caagcagatt atttgctagc attaaatagc 2520
cttaaattac tgtataaaga gtatgcaggc ataggtcaca aattaaaagg aactgagact 2580
tatatatcac gagatatgca atttatgagt aaaacaattc aacataacgg tgtatattac 2640
cctgctagta taaagaaagt cctaagagtg ggaccgtgga taaacactat acttgatgat 2700
ttcaaagtga gtctagaatc tataggtagt ttgacacaag aattagaata tagaggtgaa 2760
agtctattat gcagtttaat atttagaaat gtatggttat ataatcaaat tgctctacaa 2820
ttaaaaaatc atgcgttatg taacaataaa ttatatttgg acatattaaa ggttctgaaa 2880
cacttaaaaa ccttttttaa tcttgataat attgatacag cattaacatt gtatatgaat 2940
ttacccatgt tatttggtgg tggtgatccc aacttgttat atcgaagttt ctatagaaga 3000
actcctgatt tcctcacaga ggctatagtt cactctgtgt tcatacttag ttattataca 3060
aaccatgact taaaagataa acttcaagat ttgtcagatg atagattgaa taagttctta 3120
acatgcataa tcacgtttga caaaaaccct aatgctgaat tcgtaacatt gatgagagat 3180
cctcaagctt tagggtctga gagacaagct aaaattacta gtgaaatcaa tagactggca 3240
gttacagagg ttttgagtac agctccaaac aaaatattct ccaaaagtgc acaacattat 3300
accactacag agatagatct aaatgatatt atgcaaaata tagaacctac atatcctcac 3360
gggctaagag ttgtttatga aagtttaccc ttttataaag cagagaaaat agtaaatctt 3420
atatcaggta caaaatctat aactaacata ctggaaaaga cttctgccat agacttaaca 3480
gatattgata gagccactga gatgatgagg aaaaacataa ctttgcttat aaggatactt 3540
ccattggatt gtaacagaga taaaagagaa atattgagta tggaaaacct aagtattact 3600
gaattaagca aatatgttag ggaaagatct tggtctttat ccaatatagt tggtgttaca 3660
tcacccagta tcatgtatac aatggacatc aaatatacaa caagcactat agctagtggc 3720
ataattatag agaaatataa tgttaacagt ttaacacgtg gtgagagagg accaactaaa 3780
ccatgggttg gttcatctac acaagagaaa aaaacaatgc cagtttataa tagacaagtt 3840
ttaaccaaaa aacaaagaga tcaaatagat ctattagcaa aattggattg ggtgtatgca 3900
tctatagata acaaggatga attcatggaa gaactcagca taggaaccct tgggttaaca 3960
tatgaaaagg ccaaaaaatt atttccacaa tatttaagtg tcaactattt gcatcgcctt 4020
acagtcagta gtagaccatg tgaattccct gcatcaatac cagcttatag aacaacaaat 4080
tatcactttg acactagccc tattaatcgc atattaacag aaaagtatgg tgatgaagat 4140
attgacatag tattccaaaa ctgtataagc tttggcctta gcttaatgtc agtagtagaa 4200
caatttacta atgtatgtcc taacagaatt attctcatac ctaagcttaa tgagatacat 4260
ttgatgaaac ctcccatatt cacaggtgat gttgatattc acaagttaaa acaagtgata 4320
caaaaacagc atatgttttt accagacaaa ataagtttga ctcaatatgt ggaattattc 4380
ttaagtaaca aaacactcaa atctggatct catgttaatt ctaatttaat attggcacat 4440
aaaatatctg actattttca taatacttac attttaagta ctaatttagc tggacattgg 4500
attctaatta tacaacttat gaaagattct aaaggtattt ttgaaaaaga ttggggagag 4560
ggatatataa ctgatcatat gtttattaat ttgaaagttt tcttcaatgc ttataagacc 4620
tatctcttgt gttttcataa aggttatggc aaagcaaaac tggagtgtga tatgaacact 4680
tcagatcttc tatgtgtatt ggaattaata gacagtagtt attggaagtc tatgtctaag 4740
gtatttttag aacaaaaagt tatcaaatac attcttagcc aagatgcaag tttacataga 4800
gtaaaaggat gtcatagctt caaattatgg tttcttaaac gtcttaatgt agcagaattt 4860
acagtttgcc cttgggttgt taacatagat tatcatccaa cacatatgaa agcaatatta 4920
acttatatag atcttgttag aatgggattg ataaatatag atagaataca cattaaaaat 4980
aaacacaaat tcaatgatga attttatact tctaatctct tttacattaa ttataacttc 5040
tcagataata ctcatctatt aactaaacat ataaggattg ctaattcaga attagaaaat 5100
aattacaaca aattatatca tcctacacca gaaaccctag agaatatact agccaatccg 5160
attaaaagta atgacaaaaa gacactgaac gactattgta taggtaaaaa tgttgactca 5220
ataatgttac cattgttatc taataagaag cttgttaaat cgtctgcaat gattagaacc 5280
aattacagca aacaagacct gtacaatcta ttccctacgg ttgtgatcga tagaattata 5340
gatcattcag gtaatacagc caaatccaac caactttaca ctactacttc ccatcaaata 5400
tctttagtgc acaatagcac atcactttat tgcatgcttc cttggcatca tattaataga 5460
ttcaattttg tatttagttc tacaggttgt aaaattagta tagagtatat tttaaaagac 5520
cttaaaatta aagatcctaa ttgtatagca ttcataggtg aaggagcagg gaatttatta 5580
ttgcgtacag tggtggaact tcatcctgac ataagatata tttacagaag tctgaaagat 5640
tgcaatgatc atagtttacc tattgagttt ttaaggctat acaatggaca tatcaacatt 5700
gattatggtg aaaatttgac cattcctgct acagatgcaa ccaacaacat tcattggtct 5760
tatttacata taaagtttgc tgaacctatc agtctttttg tatgtgatgc cgaattgcct 5820
gtaacagtca actggagtaa aattataata gaatggagca agcatgtaag aaaatgcaag 5880
tactgttcct cagttaataa atgtacgtta atagtaaaat atcatgctca agatgatatt 5940
gatttcaaat tagacaatat aactatatta aaaacttatg tatgcttagg cagtaagtta 6000
aagggatcgg aggtttactt agtccttaca ataggtcctg caaatatatt tccagtattt 6060
aatgtagtac aaaatgctaa attgatacta tcaagaacca aaaatttcat catgcctaag 6120
aaagctgata aagagtctat tgatgcaaat attaaaagtt tgataccctt tctttgttac 6180
cctataacaa aaaaaggaat taatactgca ttgtcaaaac taaagagtgt tgttagtgga 6240
gatatactat catattctat agctggacgg aatgaagttt tcagcaataa acttataaat 6300
cataagcata tgaacatctt aaagtggttc aatcatgttt taaatttcag atcaacagaa 6360
ctaaactata accatttata tatggtagaa tctacatatc cttacctaag tgaattgtta 6420
aacagcttga caactaatga acttaaaaaa ctgattaaaa tcacaggtag tctgttatac 6480
aactttcata atgaataa 6498
<210> 44
<211> 2165
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 44
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Ile Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Asn Pro Leu Ile Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Asn Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Lys Tyr His Lys Gly Glu Ile Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Thr Ser Leu Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Lys Ile Lys Ser Asn Asn Gly
130 135 140
Gln Asp Glu Asp Asn Ser Val Ile Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Lys Asp Asn Gln Ser His Leu Lys Ala Asp Lys Asn
165 170 175
His Ser Thr Lys Gln Lys Asp Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Asn His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Glu Leu Lys Arg Ile Thr Val Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Ile Leu Thr Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Arg Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Asn Lys Ala Gln Lys Asn Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Arg Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ala Val Lys Val Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Met Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Asn Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Thr Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Leu Thr Glu Arg Asp
500 505 510
Leu Ile Val Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe Arg Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asn Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Lys Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Pro Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Val Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro His Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Tyr
740 745 750
Ile Arg Asp His Ile Val Asp Leu Asn Asn Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Met Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Val Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Lys Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Asn Ile Asp Thr Ala Leu Thr
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Ile Leu Ser Tyr Tyr Thr Asn His Asp Leu
1010 1015 1020
Lys Asp Lys Leu Gln Asp Leu Ser Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Ile Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Thr Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
1105 1110 1115 1120
Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Leu Thr Asp Ile Asp Arg Ala Thr Glu Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Arg Asp Lys Arg Glu Ile Leu Ser Met Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Tyr Thr Met Asp Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Ile Gly Thr Leu Gly Leu Thr Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn Arg Ile Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Val Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile His Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Thr Leu Lys Ser Gly Ser His Val
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Ala His Lys Ile Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Thr Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Lys Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Leu Ser Gln Asp Ala Ser Leu His Arg
1585 1590 1595 1600
Val Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Val Ala Glu Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Thr Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Ile Asp Arg Ile His Ile Lys Asn Lys His Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Asn Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys His Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asn Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Ile Leu Ala Asn Pro Ile Lys Ser Asn Asp Lys Lys Thr
1715 1720 1725
Leu Asn Asp Tyr Cys Ile Gly Lys Asn Val Asp Ser Ile Met Leu Pro
1730 1735 1740
Leu Leu Ser Asn Lys Lys Leu Val Lys Ser Ser Ala Met Ile Arg Thr
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Thr Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Arg Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Ile Ser Leu Val His Asn Ser Thr Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Ile Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Asn Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Leu Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Val Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Lys Cys
1955 1960 1965
Thr Leu Ile Val Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Val Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Phe Pro Val Phe Asn Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Ala Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asn Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Asn Thr Ala Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Ser Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Phe Asn His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Thr Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Val Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Leu Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Phe His Asn Glu
2165
<210> 45
<211> 909
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 45
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 60
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acagattaaa tttaaaatct 120
atagcacaaa tagcactatc agtattggca atgataatct caacctctct cataattgca 180
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagtttca 240
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc accacttacc ttactcaagt ctcaccagaa 300
agagttagcc catccaaaca acccacaacc acatcaccaa tccacacaaa ctcagccaca 360
atatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cgcaaaccaa aggcagaatc 420
accactccaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaat tccaccaaaa 480
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gtagtatatg tggcaacaat 540
cgactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa aaaaccaacc 600
atcaaaccta caaacaaacc aactaccaaa accacaaaca aaatagaccc aaaaacacca 660
gccaaaacac cgaaaaaaga aactaccacc aacccaacaa aaaaaccaac cctcaagatc 720
acagaaaaag acaccagcac ttcacaatcc actatgctcg acacaaccaa accaaatcac 780
acaatccaac agcaatacct ccactcaacc acccccgata acacacccaa ctccacacaa 840
acacccacag catccgagcc ctccacatca aactcaaccc aagaagtcta gtcacatgct 900
tagttattc 909
<210> 46
<211> 293
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 46
Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr
1 5 10 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Ile Val Ile Ser Ser Cys Leu Tyr Arg
20 25 30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Ala Leu Ser Val Leu Ala Met
35 40 45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile Ile Phe Ile Ile Ser
50 55 60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Ser Thr Ile Lys
65 70 75 80
Asn His Thr Glu Lys Asn Ile Thr Thr Tyr Leu Thr Gln Val Ser Pro
85 90 95
Glu Arg Val Ser Pro Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Ser Pro Ile His
100 105 110
Thr Asn Ser Ala Thr Ile Ser Pro Asn Thr Lys Ser Glu Thr His His
115 120 125
Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Pro Thr Gln Thr Asn
130 135 140
Lys Pro Ser Thr Lys Pro Arg Pro Lys Ile Pro Pro Lys Lys Asp Asp
145 150 155 160
Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys Gly Asn
165 170 175
Asn Arg Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro
180 185 190
Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr
195 200 205
Thr Asn Lys Ile Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Thr Pro Lys Lys Glu
210 215 220
Thr Thr Thr Asn Pro Thr Lys Lys Pro Thr Leu Lys Ile Thr Glu Lys
225 230 235 240
Asp Thr Ser Thr Ser Gln Ser Thr Met Leu Asp Thr Thr Lys Pro Asn
245 250 255
His Thr Ile Gln Gln Gln Tyr Leu His Ser Thr Thr Pro Asp Asn Thr
260 265 270
Pro Asn Ser Thr Gln Thr Pro Thr Ala Ser Glu Pro Ser Thr Ser Asn
275 280 285
Ser Thr Gln Glu Val
290
<210> 47
<211> 975
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 47
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 60
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acaaattaaa tttaaaatct 120
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 180
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaactgt cacagttcaa 240
acaataaaaa accacactga gaaaaacatc accacttacc ttactcaagt ctcaccagaa 300
agggttagcc catccaaaca acccacaacc acaccaccaa tccacacaaa ctcagccaca 360
atatcaccta atacaagatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 420
accactccga cacagaacaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 480
aaaccaaaag atgattacca ttttgaagtg ttcaacttcg ttccctgtag tatatgtggc 540
aacaatcaac tctgcaaatc catttgcaaa acaataccaa gcaataaacc aaagaaaaaa 600
ccaaccataa aacccacaaa caaaccaccc accaaaacca caaccaaaag agacccaaaa 660
acactagcca aaacactgaa aaaagaaacc accatcaacc caacaaaaaa accaaccccc 720
aagaccacag aaagagacac cagtacccca caatccactg tgctcgacac aaccacatca 780
aaacacacag gaagagacac cagcacctca caatccattg tgctcgacac aaccacatca 840
aaacacacaa tccaacagca atccctctac tcaaccaccc ccgaaaacac acccaactcc 900
acacaaacgc ccacagcatc cgagccctcc acatcaaatt ccacccaaaa actctagtca 960
catgcttagt tattc 975
<210> 48
<211> 315
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 48
Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr
1 5 10 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Ile Val Ile Ser Ser Cys Leu Tyr Lys
20 25 30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Ala Leu Ser Val Leu Ala Met
35 40 45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile Ile Phe Ile Ile Ser
50 55 60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Gln Thr Ile Lys
65 70 75 80
Asn His Thr Glu Lys Asn Ile Thr Thr Tyr Leu Thr Gln Val Ser Pro
85 90 95
Glu Arg Val Ser Pro Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Pro Pro Ile His
100 105 110
Thr Asn Ser Ala Thr Ile Ser Pro Asn Thr Arg Ser Glu Thr His His
115 120 125
Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Thr Thr Thr Pro Thr Gln Asn Asn
130 135 140
Lys Pro Ser Thr Lys Pro Arg Pro Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
145 150 155 160
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys
165 170 175
Gly Asn Asn Gln Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn
180 185 190
Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Pro Thr
195 200 205
Lys Thr Thr Thr Lys Arg Asp Pro Lys Thr Leu Ala Lys Thr Leu Lys
210 215 220
Lys Glu Thr Thr Ile Asn Pro Thr Lys Lys Pro Thr Pro Lys Thr Thr
225 230 235 240
Glu Arg Asp Thr Ser Thr Pro Gln Ser Thr Val Leu Asp Thr Thr Thr
245 250 255
Ser Lys His Thr Gly Arg Asp Thr Ser Thr Ser Gln Ser Ile Val Leu
260 265 270
Asp Thr Thr Thr Ser Lys His Thr Ile Gln Gln Gln Ser Leu Tyr Ser
275 280 285
Thr Thr Pro Glu Asn Thr Pro Asn Ser Thr Gln Thr Pro Thr Ala Ser
290 295 300
Glu Pro Ser Thr Ser Asn Ser Thr Gln Lys Leu
305 310 315
<210> 49
<211> 909
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 49
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 60
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acaggttaaa tttaaaatct 120
atagcacaaa tagcactatc agtattggca atgataatct caacctctct cataattgca 180
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagtttca 240
acaataaaaa gccacactga aaaaaacatc accacttacc ttactcaagt ctcaccagaa 300
agggttagcc catccaaaca acccacaacc acatcaccaa tccacacaaa ctcagccaca 360
atatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagattc 420
accactccaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaat tccaccaaaa 480
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gtagtatatg tggcaacaat 540
cgactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa aaaaccaacc 600
atcaaaccta caaacaaacc aaccaccaaa accacaaaca aaatagaccc aaaaacacca 660
gccaaaacac cggaaaaaga aactaccacc aactcaacaa aaaaaccaac cctcaagatc 720
acagaaaaag acaccagcac ctcacaatcc actatgctcg acacaaccac accaaatcac 780
acaatccaac agcaatccct ccactcaacc acccccgata acacacccaa ctccacacaa 840
acacccacag catccgagcc ctccacatca aactcaaccc aaaaagtcta gtcacatgct 900
tagttattc 909
<210> 50
<211> 293
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 50
Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr
1 5 10 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Ile Val Ile Ser Ser Cys Leu Tyr Arg
20 25 30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Ala Leu Ser Val Leu Ala Met
35 40 45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile Ile Phe Ile Ile Ser
50 55 60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Ser Thr Ile Lys
65 70 75 80
Ser His Thr Glu Lys Asn Ile Thr Thr Tyr Leu Thr Gln Val Ser Pro
85 90 95
Glu Arg Val Ser Pro Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Ser Pro Ile His
100 105 110
Thr Asn Ser Ala Thr Ile Ser Pro Asn Thr Lys Ser Glu Thr His His
115 120 125
Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Phe Thr Thr Pro Thr Gln Thr Asn
130 135 140
Lys Pro Ser Thr Lys Pro Arg Pro Lys Ile Pro Pro Lys Lys Asp Asp
145 150 155 160
Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys Gly Asn
165 170 175
Asn Arg Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn Lys Pro
180 185 190
Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr Lys Thr
195 200 205
Thr Asn Lys Ile Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Thr Pro Glu Lys Glu
210 215 220
Thr Thr Thr Asn Ser Thr Lys Lys Pro Thr Leu Lys Ile Thr Glu Lys
225 230 235 240
Asp Thr Ser Thr Ser Gln Ser Thr Met Leu Asp Thr Thr Thr Pro Asn
245 250 255
His Thr Ile Gln Gln Gln Ser Leu His Ser Thr Thr Pro Asp Asn Thr
260 265 270
Pro Asn Ser Thr Gln Thr Pro Thr Ala Ser Glu Pro Ser Thr Ser Asn
275 280 285
Ser Thr Gln Lys Val
290
<210> 51
<211> 915
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 51
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 60
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acaaattaaa tttaaaatct 120
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 180
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagttcaa 240
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc acctcttacc ttactcaagt ctcaccagaa 300
agggccagcc catccaaaca acccacaacc acaccaccaa tccacacaaa ctcagccaca 360
acatcaccca acacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 420
accactccaa cacagaacaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 480
aaaccaaaag atgattacca ttttgaagtg ttcaacttcg ttccctgtag tatatgtggc 540
aacaatcaac tttgcagatc catctgcaaa acaataccaa gcaataaacc aaagaaaaaa 600
ccaaccatca aacccacaaa caaaccaccc accaaaacca caaacaaaag agacccaaaa 660
acaccagcaa aaccactgaa aaaagaaacc accaccaacc caacaaaaaa accaaccccc 720
aagaccacag aaagagactc cagcacttca caatccactg tgctcgacac aaccacatca 780
aaacacacaa tccaacagca atccctccac tcaaccaccc ccgaaaacac acccaactcc 840
acacaaacac ccacagcatc cgagccctcc acatcaaatt ccacccaaga accctagtca 900
catgcttagt tattc 915
<210> 52
<211> 295
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 52
Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr
1 5 10 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Ile Val Ile Ser Ser Cys Leu Tyr Lys
20 25 30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Ala Leu Ser Val Leu Ala Met
35 40 45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile Ile Phe Ile Ile Ser
50 55 60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Gln Thr Ile Lys
65 70 75 80
Asn His Thr Glu Lys Asn Ile Thr Ser Tyr Leu Thr Gln Val Ser Pro
85 90 95
Glu Arg Ala Ser Pro Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Pro Pro Ile His
100 105 110
Thr Asn Ser Ala Thr Thr Ser Pro Asn Thr Lys Ser Glu Thr His His
115 120 125
Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Thr Thr Thr Pro Thr Gln Asn Asn
130 135 140
Lys Pro Ser Thr Lys Pro Arg Pro Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
145 150 155 160
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys
165 170 175
Gly Asn Asn Gln Leu Cys Arg Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn
180 185 190
Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Pro Thr
195 200 205
Lys Thr Thr Asn Lys Arg Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Pro Leu Lys
210 215 220
Lys Glu Thr Thr Thr Asn Pro Thr Lys Lys Pro Thr Pro Lys Thr Thr
225 230 235 240
Glu Arg Asp Ser Ser Thr Ser Gln Ser Thr Val Leu Asp Thr Thr Thr
245 250 255
Ser Lys His Thr Ile Gln Gln Gln Ser Leu His Ser Thr Thr Pro Glu
260 265 270
Asn Thr Pro Asn Ser Thr Gln Thr Pro Thr Ala Ser Glu Pro Ser Thr
275 280 285
Ser Asn Ser Thr Gln Glu Pro
290 295
<210> 53
<211> 1725
<212> DNA
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 53
atggagttgc taatcctcaa agcaaatgca attaccacaa tcctcactgc agtcacattt 60
tgttttgctt ctggtcaaaa catcactgaa gaattttatc aatcaacatg cagtgcagtt 120
agcaaaggct atcttagtgc tctgagaact ggttggtata ccagtgttat aactatagaa 180
ttaagtaata tcaaggaaaa taagtgtaat ggaacagatg ctaaggtaaa attgataaaa 240
caagaattag ataaatataa aaatgctgta acagaattgc agttgctcat gcaaagcaca 300
ccaccaacaa acaatcgagc cagaagagaa ctaccaaggt ttatgaatta tacactcaac 360
aatgccaaaa aaaccaatgt aacattaagc aagaaaagga aaagaagatt tcttggtttt 420
ttgttaggtg ttggatctgc aatcgccagt ggcgttgctg tatctaaggt cctgcaccta 480
gaaggggaag tgaacaagat caaaagtgct ctactatcca caaacaaggc tgtagtcagc 540
ttatcaaatg gagttagtgt cttaaccagc aaagtgttag acctcaaaaa ctatatagat 600
aaacaattgt tacctattgt gaacaagcaa agctgcagca tatcaaatat agaaactgtg 660
atagagttcc aacaaaagaa caacagacta ctagagatta ccagggaatt tagtgttaat 720
gcaggtgtaa ctacacctgt aagcacttac atgttaacta atagtgaatt attgtcatta 780
atcaatgata tgcctataac aaatgatcag aaaaagttaa tgtccaacaa tgttcaaata 840
gttagacagc aaagttactc tatcatgtcc ataataaaag aggaagtctt agcatatgta 900
gtacaattac cactatatgg tgttatagat acaccctgtt ggaaactaca cacatcccct 960
ctatgtacaa ccaacacaaa agaagggtcc aacatctgtt taacaagaac tgacagagga 1020
tggtactgtg acaatgcagg atcagtatct ttcttcccac aagctgaaac atgtaaagtt 1080
caatcaaatc gagtattttg tgacacaatg aacagtttaa cattaccaag tgaaataaat 1140
ctctgcaatg ttgacatatt caaccccaaa tatgattgta aaattatgac ttcaaaaaca 1200
gatgtaagca gctccgttat cacatctcta ggagccattg tgtcatgcta tggcaaaact 1260
aaatgtacag catccaataa aaatcgtgga atcataaaga cattttctaa cgggtgcgat 1320
tatgtatcaa ataaagggat ggacactgtg tctgtaggta acacattata ttatgtaaat 1380
aagcaagaag gtaaaagtct ctatgtaaaa ggtgaaccaa taataaattt ctatgaccca 1440
ttagtattcc cctctgatga atttgatgca tcaatatctc aagtcaacga gaagattaac 1500
cagagcctag catttattcg taaatccgat gaattattac ataatgtaaa tgctggtaaa 1560
tccaccacaa atatcatgat aactactata attatagtga ttatagtaat attgttatca 1620
ttaattgctg ttggactgct cttatactgt aaggccagaa gcacaccagt cacactaagc 1680
aaagatcaac tgagtggtat aaataatatt gcatttagta actaa 1725
<210> 54
<211> 574
<212> PRT
<213> Human respiratory syncytial virus
<400> 54
Met Glu Leu Leu Ile Leu Lys Ala Asn Ala Ile Thr Thr Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ala Val Thr Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gln Asn Ile Thr Glu Glu Phe
20 25 30
Tyr Gln Ser Thr Cys Ser Ala Val Ser Lys Gly Tyr Leu Ser Ala Leu
35 40 45
Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Ser Val Ile Thr Ile Glu Leu Ser Asn Ile
50 55 60
Lys Glu Asn Lys Cys Asn Gly Thr Asp Ala Lys Val Lys Leu Ile Lys
65 70 75 80
Gln Glu Leu Asp Lys Tyr Lys Asn Ala Val Thr Glu Leu Gln Leu Leu
85 90 95
Met Gln Ser Thr Pro Pro Thr Asn Asn Arg Ala Arg Arg Glu Leu Pro
100 105 110
Arg Phe Met Asn Tyr Thr Leu Asn Asn Ala Lys Lys Thr Asn Val Thr
115 120 125
Leu Ser Lys Lys Arg Lys Arg Arg Phe Leu Gly Phe Leu Leu Gly Val
130 135 140
Gly Ser Ala Ile Ala Ser Gly Val Ala Val Ser Lys Val Leu His Leu
145 150 155 160
Glu Gly Glu Val Asn Lys Ile Lys Ser Ala Leu Leu Ser Thr Asn Lys
165 170 175
Ala Val Val Ser Leu Ser Asn Gly Val Ser Val Leu Thr Ser Lys Val
180 185 190
Leu Asp Leu Lys Asn Tyr Ile Asp Lys Gln Leu Leu Pro Ile Val Asn
195 200 205
Lys Gln Ser Cys Ser Ile Ser Asn Ile Glu Thr Val Ile Glu Phe Gln
210 215 220
Gln Lys Asn Asn Arg Leu Leu Glu Ile Thr Arg Glu Phe Ser Val Asn
225 230 235 240
Ala Gly Val Thr Thr Pro Val Ser Thr Tyr Met Leu Thr Asn Ser Glu
245 250 255
Leu Leu Ser Leu Ile Asn Asp Met Pro Ile Thr Asn Asp Gln Lys Lys
260 265 270
Leu Met Ser Asn Asn Val Gln Ile Val Arg Gln Gln Ser Tyr Ser Ile
275 280 285
Met Ser Ile Ile Lys Glu Glu Val Leu Ala Tyr Val Val Gln Leu Pro
290 295 300
Leu Tyr Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Lys Leu His Thr Ser Pro
305 310 315 320
Leu Cys Thr Thr Asn Thr Lys Glu Gly Ser Asn Ile Cys Leu Thr Arg
325 330 335
Thr Asp Arg Gly Trp Tyr Cys Asp Asn Ala Gly Ser Val Ser Phe Phe
340 345 350
Pro Gln Ala Glu Thr Cys Lys Val Gln Ser Asn Arg Val Phe Cys Asp
355 360 365
Thr Met Asn Ser Leu Thr Leu Pro Ser Glu Ile Asn Leu Cys Asn Val
370 375 380
Asp Ile Phe Asn Pro Lys Tyr Asp Cys Lys Ile Met Thr Ser Lys Thr
385 390 395 400
Asp Val Ser Ser Ser Val Ile Thr Ser Leu Gly Ala Ile Val Ser Cys
405 410 415
Tyr Gly Lys Thr Lys Cys Thr Ala Ser Asn Lys Asn Arg Gly Ile Ile
420 425 430
Lys Thr Phe Ser Asn Gly Cys Asp Tyr Val Ser Asn Lys Gly Met Asp
435 440 445
Thr Val Ser Val Gly Asn Thr Leu Tyr Tyr Val Asn Lys Gln Glu Gly
450 455 460
Lys Ser Leu Tyr Val Lys Gly Glu Pro Ile Ile Asn Phe Tyr Asp Pro
465 470 475 480
Leu Val Phe Pro Ser Asp Glu Phe Asp Ala Ser Ile Ser Gln Val Asn
485 490 495
Glu Lys Ile Asn Gln Ser Leu Ala Phe Ile Arg Lys Ser Asp Glu Leu
500 505 510
Leu His Asn Val Asn Ala Gly Lys Ser Thr Thr Asn Ile Met Ile Thr
515 520 525
Thr Ile Ile Ile Val Ile Ile Val Ile Leu Leu Ser Leu Ile Ala Val
530 535 540
Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Lys Ala Arg Ser Thr Pro Val Thr Leu Ser
545 550 555 560
Lys Asp Gln Leu Ser Gly Ile Asn Asn Ile Ala Phe Ser Asn
565 570
Claims (24)
- RSV 항원성 펩티드 및 상기 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 핵산을 포함하는 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염에 대한 백신에 있어서, 상기 백신이 iTreg 세포들(CD4+, CD25-, FoxP3+, IL-10+)을 자극하는 백신.
- 청구항 1에 있어서, 상기 RSV 항원성 펩티드가 F 당단백질, G 당단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열), 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 및 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 백신.
- 청구항 1에 있어서, 상기 핵산이 DNA이고, 상기 DNA가 F 당단백질, G 당단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열) 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 및 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 RSV 항원성 펩티드를 인코딩하는 백신.
- 청구항 3에 있어서, 상기 DNA가 원형 플라스미드의 선형 발현 카세트로 존재하는 백신.
- 청구항 4에 있어서, 상기 플라스미드가 pVAX, pcDNA3.0, 및 proVAX로 구성된 군으로부터 선택되는 백신.
- 청구항 4에 있어서, 상기 플라스미드가 CMV, SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오나인 프로모터, 쥣과 유선 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 및 폴리헤드린 프로모터로 구성된 군으로부터 선택되는 프로모터를 추가로 포함하는 백신.
- 청구항 1에 있어서, 상기 핵산 및 항원성 펩티드가 5:1 내지 1:5; 및 1:1 내지 2:1로 구성된 군으로부터 선택되는 질량비인 백신.
- 청구항 1에 있어서, 상기 백신이 그 백신이 필요한 피험체 내로 전기천공될 수 있는 백신.
- 청구항 1의 백신 및 백신 투여 장치를 포함하는 백신접종 키트.
- 청구항 9에 있어서, 상기 백신 투여 장치가 백신 총, 바늘 및 전기천공 장치로 구성된 군으로부터 선택되는 키트.
- 청구항 10에 있어서, 상기 전기천공 장치가 최소 침습 전기천공 장치인 키트.
- 환자에서 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 청구항 1의 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 피험체가 호흡기 세포융합 바이러스 시험 감염 후 기도 고반응성(AHR)으로부터 추가로 보호되는 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 RSV 항원성 펩티드가 F 당단백질, G 당단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열) 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 및 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 백신이 천기천공에 의해 투여되는 방법.
- 호흡기 세포융합 바이러스 감염에 대한 중화 항체의 유도 및 염증성 T 세포들의 억제 방법에 있어서, 청구항 1의 백신을 상기 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 17에 있어서, 염증성 T 세포의 억제가 iTreg 세포들의 유도 및 자가 반응성 CD4+ 및 CD8+ T 세포들의 억제를 포함하는 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 RSV 항원성 펩티드가 F 당단백질, G 당단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열), 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 및 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 대해 면역화된 피험체에서 백신 유도 질환의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 청구항 1의 백신을 상기 백신이 필요한 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 상기 피험체가 자연적 RSV에 감염되기 전에 포르말린 비활성화 RSV (FI-RSV) 또는 RSV 항원으로 면역화되는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 상기 RSV 항원성 펩티드가 F 당단백질, G 당단백질, 서열 목록 번호 4 (최적화된 아미노산의 RSV G 아미노산 서열), 서열 목록 번호 25 (최적화된 아미노산의 RSV F 아미노산 서열) 및 이들의 기능성 단편들로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 상기 백신이 전기천공을 통해 투여되는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 상기 전기천공 경로가 피내 및 근육내로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 19에 있어서, 상기 백신이 최소 침습 전기천공 장치로 전기천공되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210030325.5A CN103239734B (zh) | 2012-02-10 | 2012-02-10 | 用于预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疫苗 |
| CN201210030325.5 | 2012-02-10 | ||
| PCT/CN2012/001046 WO2013116965A1 (en) | 2012-02-10 | 2012-08-06 | Combined antigen and dna vaccine for preventing and treating rsv infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140122258A true KR20140122258A (ko) | 2014-10-17 |
Family
ID=48919836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147024233A Ceased KR20140122258A (ko) | 2012-02-10 | 2012-08-06 | Rsv 감염의 예방 및 치료를 위한 혼합 항원 및 dna 백신 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140363460A1 (ko) |
| EP (2) | EP2812030B1 (ko) |
| KR (1) | KR20140122258A (ko) |
| CN (2) | CN103239734B (ko) |
| WO (1) | WO2013116965A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180070701A (ko) * | 2016-10-31 | 2018-06-26 | 우한 산리 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드 | 호흡기 세포융합 바이러스 백신 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2870182A1 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human respiratory syncytial virus consensus antigens, nucleic acid constructs and vaccines made therefrom, and methods of using same |
| WO2015084838A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant respiratory syncytial virus g protein fragments |
| EP3154576A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Immunogenic combinations |
| CN104593524B (zh) * | 2014-12-26 | 2017-06-16 | 江苏硕世生物科技有限公司 | 一种快速检测呼吸道合胞病毒a型和b型的核酸检测试剂盒及其应用 |
| CN105983095B (zh) * | 2015-02-15 | 2019-09-13 | 艾棣维欣(苏州)生物制药有限公司 | 一种呼吸道合胞体病毒疫苗及其制备方法与应用 |
| JP6983665B2 (ja) * | 2015-06-12 | 2021-12-17 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | アデノウイルスポリヌクレオチド及びポリペプチド |
| CN106190984A (zh) * | 2016-09-07 | 2016-12-07 | 东莞市儿童医院 | 一种稳定表达呼吸道合胞病毒m2‑1蛋白细胞株及其构建方法 |
| CN109982715A (zh) | 2016-09-27 | 2019-07-05 | 免疫疫苗技术有限公司 | 利用低剂量体积b细胞表位组合物以在受试人中诱导抗体免疫应答的方法 |
| US11905313B2 (en) | 2017-11-28 | 2024-02-20 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services. | Recombinant RSV G proteins and their use |
| WO2021028787A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Advaccine (Suzhou) Biopharmaceuticals Co. Ltd. | Immune composition comprising respiratory syncytial virus (rsv) g polypeptide |
| CN111205360A (zh) * | 2020-01-22 | 2020-05-29 | 邵忠民 | 类人细胞综合因子基因重组蛋白及其应用 |
| CN112501134B (zh) * | 2020-12-09 | 2023-01-20 | 贵州医科大学附属医院 | 一种人呼吸道合胞病毒毒株及其应用 |
| CN114534086A (zh) * | 2022-03-02 | 2022-05-27 | 唐颐控股(深圳)有限公司 | 一种重组亚单位微针疫苗及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2157994A (en) | 1937-11-08 | 1939-05-09 | Kelsey Hayes Wheel Co | Brake mechanism |
| US3805783A (en) | 1971-02-12 | 1974-04-23 | A Ismach | Hand powered hypodermic jet injector gun |
| US4342310A (en) | 1980-07-08 | 1982-08-03 | Istvan Lindmayer | Hydro-pneumatic jet injector |
| US4447223A (en) | 1982-04-16 | 1984-05-08 | Cct Associates | Medicament implant applicator |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| US5545130A (en) | 1992-04-08 | 1996-08-13 | Genetronics, Inc. | Flow through electroporation method |
| US5702359A (en) | 1995-06-06 | 1997-12-30 | Genetronics, Inc. | Needle electrodes for mediated delivery of drugs and genes |
| US5993434A (en) | 1993-04-01 | 1999-11-30 | Genetronics, Inc. | Method of treatment using electroporation mediated delivery of drugs and genes |
| US5679647A (en) | 1993-08-26 | 1997-10-21 | The Regents Of The University Of California | Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides |
| US5505697A (en) | 1994-01-14 | 1996-04-09 | Mckinnon, Jr.; Charles N. | Electrically powered jet injector |
| US5869326A (en) | 1996-09-09 | 1999-02-09 | Genetronics, Inc. | Electroporation employing user-configured pulsing scheme |
| US6241701B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-05 | Genetronics, Inc. | Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes |
| US6055453A (en) | 1997-08-01 | 2000-04-25 | Genetronics, Inc. | Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy |
| US6216034B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-10 | Genetronics, Inc. | Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue |
| GB9726555D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Vaccine |
| US6009347A (en) | 1998-01-27 | 1999-12-28 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus with connective electrode template |
| US6120493A (en) | 1998-01-27 | 2000-09-19 | Genetronics, Inc. | Method for the introduction of therapeutic agents utilizing an electroporation apparatus |
| US6208893B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-03-27 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus with connective electrode template |
| AU761522B2 (en) | 1998-07-13 | 2003-06-05 | Genetronics, Inc. | Method and apparatus for electrically assisted topical delivery of agents for cosmetic applications |
| US6192270B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-02-20 | Genetronics, Inc. | Apparatus and method for the delivery of drugs and genes into tissue |
| US6150148A (en) | 1998-10-21 | 2000-11-21 | Genetronics, Inc. | Electroporation apparatus for control of temperature during the process |
| AU4996300A (en) | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Gentronics, Inc. | Method of electroporation-enhanced delivery of active agents |
| US7171264B1 (en) | 1999-05-10 | 2007-01-30 | Genetronics, Inc. | Intradermal delivery of active agents by needle-free injection and electroporation |
| FR2827605B1 (fr) * | 2001-07-20 | 2004-07-16 | Pf Medicament | Nouveaux peptides derives de la proteine g du vrs et leur utilisation dans un vaccin |
| US7245963B2 (en) | 2002-03-07 | 2007-07-17 | Advisys, Inc. | Electrode assembly for constant-current electroporation and use |
| US7328064B2 (en) | 2002-07-04 | 2008-02-05 | Inovio As | Electroporation device and injection apparatus |
| CN1559607A (zh) * | 2004-02-20 | 2005-01-05 | �й�ũҵ��ѧ | 一种核酸物质与蛋白质类组合物及其生产方法和在免疫调节中的应用 |
| US9216212B2 (en) * | 2005-08-05 | 2015-12-22 | University Of Massachusetts | Virus-like particles as vaccines for paramyxovirus |
| EP2344523B1 (en) * | 2008-09-17 | 2016-02-10 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Combination gas vaccines and therapeutics |
| WO2010039224A2 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | University Of Massachusetts Medical School | Respiratory syncytial virus (rsv) sequences for protein expression and vaccines |
| JP5813513B2 (ja) * | 2008-12-09 | 2015-11-17 | ノババックス，インコーポレイテッド | 修飾ｒｓｖｆタンパク質及びその使用方法 |
-
2012
- 2012-02-10 CN CN201210030325.5A patent/CN103239734B/zh active Active
- 2012-08-06 KR KR1020147024233A patent/KR20140122258A/ko not_active Ceased
- 2012-08-06 CN CN201280069412.XA patent/CN104302325B/zh active Active
- 2012-08-06 EP EP12868029.5A patent/EP2812030B1/en active Active
- 2012-08-06 US US14/376,491 patent/US20140363460A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-06 WO PCT/CN2012/001046 patent/WO2013116965A1/en active Application Filing
- 2012-08-06 EP EP18198352.9A patent/EP3498304A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180070701A (ko) * | 2016-10-31 | 2018-06-26 | 우한 산리 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드 | 호흡기 세포융합 바이러스 백신 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2812030B1 (en) | 2018-10-03 |
| CN104302325B (zh) | 2017-08-25 |
| EP3498304A1 (en) | 2019-06-19 |
| CN103239734B (zh) | 2016-02-24 |
| US20140363460A1 (en) | 2014-12-11 |
| CN103239734A (zh) | 2013-08-14 |
| EP2812030A4 (en) | 2016-02-17 |
| WO2013116965A1 (en) | 2013-08-15 |
| EP2812030A1 (en) | 2014-12-17 |
| CN104302325A (zh) | 2015-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20140122258A (ko) | Rsv 감염의 예방 및 치료를 위한 혼합 항원 및 dna 백신 | |
| US11801298B2 (en) | MERS-CoV vaccine | |
| CN114096675A (zh) | 冠状病毒免疫原性组合物和其用途 | |
| US20230365631A1 (en) | Tuberculosis Compositions And Methods Of Treating Or Preventing Tuberculosis | |
| US11014969B2 (en) | Tuberculosis compositions and methods of using the same | |
| JP2019112414A (ja) | ヒト呼吸器合胞体ウイルスコンセンサス抗原、核酸構築物、およびそれらから作製されるワクチン、ならびにその使用方法 | |
| KR20140077169A (ko) | 호흡기 세포 융합 바이러스에 대한 재조합 나노입자 ｒｓｖ ｆ 백신 | |
| US20100068226A1 (en) | Polynucleotides and Uses Thereof | |
| AU751022B2 (en) | Peptides derived from the attachment (G) protein of respiratory syncytial virus | |
| KR20220157969A (ko) | 코로나바이러스 백신 및 사용 방법 | |
| Shi et al. | The expression of membrane protein augments the specific responses induced by SARS-CoV nucleocapsid DNA immunization | |
| US20230210981A1 (en) | Coronavirus disease 2019 (covid-19) combination vaccine | |
| KR20120047780A (ko) | 호흡기 신시치아 바이러스 백신 조성물 및 그의 제조방법 | |
| TW202400635A (zh) | 針對sars-cov-2變異體之免疫原性組合物及其使用方法 | |
| KR20170132202A (ko) | Isg15 및 어쥬번트로써의 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20140828 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20170804 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20180914 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20190423 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20180914 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |