KR20140113692A

KR20140113692A - 전압-게이팅 나트륨 채널 조절제로서의 2-(피리딘-2-일)-1,7-디아자-스피로[4.4]노난-6-온 화합물

Info

Publication number: KR20140113692A
Application number: KR1020147019965A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 알. 위티; 데이비드 티. 맥퍼슨; 제라드 엠.피. 지블린; 스티븐 제이. 스탠웨이
Original assignee: 컨버전스 파마슈티컬즈 리미티드
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2014-09-24
Also published as: US9303032B2; CN104271581B; AU2012356386A1; EP2794612A1; WO2013093496A1; US20160185758A1; EP2794612B1; JP2015502395A; GB201122113D0; CA2858938A1; US9376436B2; HK1203492A1; WO2013093497A1; US20140350040A1; EA201491251A1; IL233215A0; JP2015502394A; ZA201404269B; BR112014014940A2; ES2581327T3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 스피로 유도체, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 있어서 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

전압-게이팅 나트륨 채널 조절제로서의 2-(피리딘-2-일)-1,7-디아자-스피로[4.4]노난-6-온 화합물 {2-(PYRIDIN-2YL)-1,7-DIAZA-SPIRO[4.4]NONANE-6-ONE COMPOUND AS VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS MODULATOR}

본 발명은 스피로 유도체, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료하는데 있어서 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

전압-게이팅 나트륨 채널은, 통상적으로 뉴런의 세포체에서 개시되어 신경 축삭을 따라 말단으로 전파되는 전기적 탈분극의 파동인 활동 전위의 초기 단계를 담당한다. 말단에서, 활동 전위는 칼슘의 유입 및 신경전달물질의 방출을 촉발시킨다. 전압-게이팅 나트륨 채널을 차단하는 약물, 예컨대 리도카인은 국부 마취제로서 사용된다. 다른 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진 및 카르바마제핀은 간질을 치료하는데 사용된다. 후자의 경우에, 전압-게이팅 나트륨 채널의 부분적 억제는 뉴런 흥분성을 감소시키고, 발작 전파를 감소시킨다. 국부 마취제의 경우에, 감각 뉴런 상의 나트륨 채널의 부위 차단은 통증성 자극의 전도를 방지한다. 이들 약물의 주요 특성은 이들의 상태-의존성 작용 메카니즘이다. 약물은 채널이 개방된 후에 신속하게 채택되는 채널의 불활성화 형태를 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이러한 불활성화 상태는 채널이 그의 재활성화될 준비가 된 휴지 (폐쇄) 상태로 돌아가기 전에 불응기를 제공한다. 결과적으로, 싱태-의존성 나트륨 채널 차단제는 고주파에서, 예를 들어 통증성 자극에 반응하여 뉴런의 흥분을 억제하고, 예를 들어 발작 중에 일어날 수 있는 연장된 뉴런 탈분극 기간 동안 반복적인 발화를 방지하도록 보조할 것이다. 이들 약물의 각각은 충분히 높은 농도에서 채널의 휴지 또는 개방 상태를 차단할 수 있기 때문에, 각 경우에 안전역이 상이할지라도, 예를 들어 심장에서 저주파로 촉발된 활동 전위는 이들 약물에 의해 유의한 영향을 받지 않을 것이다.

전압-게이팅 나트륨 채널 패밀리는 10개의 하위유형으로 이루어져 있으며, 이들 중 4개는 뇌 특이적인 NaV1.1, 1.2, 1.3 및 1.6이다. 다른 하위유형 중에서, NaV1.4는 골격근에서만 발견되고, NaV1.5는 심장 근육에 특이적이며, NaV1.7, 1.8 및 1.9는 감각 뉴런에서 우세하게 발견된다. 상태-의존성 나트륨 채널 차단제에 대한 추정 결합 부위는 모든 하위유형 사이에 고도로 보존되어 있다. 결과적으로, 약물, 예컨대 리도카인, 라모트리진 및 카르바마제핀은 하위유형을 구별하지 않는다. 그러나, 선택성은 채널이 정상적으로 작동하는 다양한 주파수의 결과로서 달성될 수 있다.

상태-의존성 방식으로 전압-게이팅 나트륨 채널을 차단하는 약물은 또한 조증 또는 우울증의 증상을 감소시키기 위해 양극성 장애의 치료에 사용되거나, 또는 기분 삽화의 발생을 예방하기 위해 기분 안정화제로서 사용된다. 임상 및 전임상 증거는 또한 상태-의존성 나트륨 채널 차단제가 정신분열증 증상의 감소를 보조할 수 있음을 제시한다. 예를 들어, 라모트리진은 건강한 인간 자원자에서 케타민에 의해 유발된 정신병의 증상을 감소시키는 것으로 나타났으며, 또한, 환자에서의 연구는 상기 약물이 일부 비정형 항정신병 약물, 예컨대 클로자핀 또는 올란자핀의 항정신병 효능을 증가시킬 수 있음을 제시한다. 이들 정신 장애에서의 효능은 부분적으로는 과도한 글루타메이트 방출의 감소로 인한 것일 수 있는 것으로 가정된다. 글루타메이트 방출의 감소는 주요 뇌 영역, 예컨대 전두 피질에서의 상태-의존성 나트륨 채널 억제의 결과인 것으로 여겨진다. 그러나, 전압-게이팅 칼슘 채널과의 상호작용도 또한 이들 약물의 효능에 기여할 수 있다.

WO 2007/042240 (글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited))은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절제로서의 일련의 4급 알파-아미노카르복스아미드 유도체를 기재하고 있다.

본 발명의 목적은 전압-게이팅 나트륨 채널을 조절하는 대안적인 화합물을 확인하는 것이다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.

<화학식 I>

화학식 I의 화합물 및 그의 하위군에 대한 지칭은 또한, 예를 들어 하기 논의되는 바와 같은 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 보다 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 보다 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 이후에, 본 발명의 임의의 측면에 정의된 바와 같은 (화학적 방법에서의 중간체 화합물 제외) 화합물 및 그의 이온 형태, 그의 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 전구약물, 동위원소 및 보호된 형태는 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.

화학식 I의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주 내에 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 화합물의 염 형태를 포함한다.

본 발명의 염은 통상의 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.

산 부가염 (모노- 또는 디-염)은 매우 다양한 산, 무기 산 및 유기 산 둘 다를 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들어 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들어 (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산을 사용하여 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.

염의 한 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 한 특정한 염은 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 특정한 염은 헤미술페이트 염으로서 또한 공지되어 있는 히드로겐술페이트 염이다.

화학식 I의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이는 예를 들어 당업자에게 널리 공지되어 있는 방법에 따른 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 I의 범주 내에 있다.

본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이며, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이는 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 제약상 허용되지 않는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)이다. 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2S,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E3)이다.

유기 화학의 당업자는 다수의 유기 화합물이 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있다는 것을 알 것이다. 이들 착물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 그의 수화물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 헤미술페이트 수화물 (E2)이다.

아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 본원에서의 지칭은 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화시켜 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.

N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는, 아민 화합물을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있으나, 특정 경우에 이는 경구로 또는 비경구로 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 이러한 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 전구-약물의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538, 및 Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316, 및 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 추가로, 당업자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에 "전구-모이어티"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티가, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard, "Design of Prodrugs"] (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 이러한 관능기 상에 위치할 수 있음을 알 것이다.

본 발명의 화합물 및 다양한 염의 범주 내에 그의 다형체가 또한 포함된다.

화학식 I의 화합물은 다수의 다양한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 지칭은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 단 하나만이 구체적으로 기재되거나 또는 제시된 경우일지라도, 모든 다른 것이 화학식 I에 의해 포괄된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia-Id 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

<화학식 Ic>

<화학식 Id>

추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 화학식 Ia의 화합물의 대표적인 예는 본원에 기재된 실시예 1 및 2를 포함한다.

대안적 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물을 제공한다. 화학식 Ib의 화합물의 대표적인 예는 본원에 기재된 실시예 3을 포함한다.

본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 ²H (D) 및 ³H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ¹⁸F, 질소의 동위원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O를 포함한다.

화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물과 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 착물의 형성을 검출하거나 확인하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 유익한 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광성 물질 (예를 들어 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H (T), 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가, 이들의 혼입의 용이성 및 즉각적인 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 ²H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 표적 점유율을 시험하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면,

(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것;

<화학식 II>

(상기 식에서, L¹은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어 브로민) 또는 -O-SO₂CF₃ 기를 나타냄)

<화학식 III>

(상기 식에서, X는 보론산을 나타냄)

(b) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 환원;

<화학식 IV>

(c) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호;

(d) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의적인 형성

을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

L¹이 -O-SO₂CF₃ 기를 나타내는 경우에, 공정 (a)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 수성 1,4-디옥산 중에서 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하의 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 포함한다.

L¹이 할로겐 원자, 예컨대 브로민을 나타내는 경우에, 공정 (a)는 전형적으로 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 및 적합한 염기의 존재 하의 스즈키 커플링 반응을 포함한다. 대안적인 아릴 커플링 프로토콜, 예를 들어 스틸(Stille) 커플링이 스즈키 반응 대신에 사용될 수 있음이 인지된다.

공정 (b)는 전형적으로 적합한 산 (예컨대 HCl), 보란 또는 변형된 보란, 예컨대 3급부틸아민:보란 착물의 존재 하의 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 사용, 또는 적합한 촉매, 예컨대 백금 상에서의 수소화를 포함한다.

화학식 II의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 1>

상기 식에서, L¹은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어 브로민) 또는 -O-SO₂-CF₃ 기를 나타낸다.

단계 (i)은 전형적으로 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 탈수제, 예컨대 황산마그네슘의 존재 하의 화학식 V의 화합물의 적합한 카르복시알데히드 화합물과의 축합을 포함한다.

단계 (ii)는 전형적으로 염기 및 임의로 키랄 포스핀 리간드, 예컨대 1-(디(1-나프테닐)포스피닐)-2-((4S)-4-(프로판-2-일)-4,5-디히드로-1,3-옥사졸릴)-페로센의 존재 하의, 전이 금속 염, 예컨대 은 또는 구리 염 (예를 들어 아세트산은) 또는 루이스 산 (예컨대 칼슘 트리플레이트)에 의해 촉매되는 페닐 비닐과의 [3+2] 고리화첨가 반응을 포함한다.

단계 (iii)은 전형적으로 강염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드를 사용한 페닐 술폰의 탈리를 포함한다.

단계 (iv)는 전형적으로 적합한 산 (예컨대 HCl), 보란 또는 변형된 보란 (예컨대 3급부틸아민:보란 착물)의 존재 하의 히드라이드 공여자, 예컨대 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용한 이민의 환원, 또는 적합한 촉매, 예컨대 백금 상에서의 수소화를 포함한다.

화학식 IV의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.

<반응식 2>

상기 식에서, P¹ 및 P²는 적합한 질소 보호기를 나타낸다.

단계 (i)은 적합한 용매, 예컨대 DCE 중의 아미드 V의 아미노 기의 N-탈보호, 예를 들어 이민, 예컨대 벤조페논 이민과의 반응을 포함한다.

단계 (ii)는 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드의 존재 하의 프로파르길화제, 예컨대 프로파르길 브로마이드와의 반응을 포함한다.

단계 (iii)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 온화한 산 (예컨대 시트르산)을 사용한 처리에 의해 달성될 수 있는 N-보호기의 제거를 포함한다.

단계 (iv)는 아민 (XI)이 적절한 용매 (예를 들어 아세토니트릴, THF 또는 IPA)로부터의 키랄 산 (예를 들어 (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산 또는 (+)-만델산)을 사용한 공-용액의 분별 결정화에 의해 키랄 염으로 형성되는 키랄 분해 단계, 이어서 염기, 예컨대 염기성 이온 교환 수지를 사용한 처리에 의한 분해된 아민의 유리를 포함한다.

단계 (v)는, 예를 들어 Boc 무수물을 사용한 아민의 처리에 의해 Boc 기를 도입함으로써 달성될 수 있는 아미노 질소의 보호를 포함한다.

단계 (vi)은 전형적으로 진한 수성 HI 용액을 사용한 처리에 의해 또는 아세틸 클로라이드 중 아이오딘화나트륨을 사용함으로써 달성될 수 있는, 치환된 2-클로로피리딘의 2-아이오도피리딘으로의 전환을 포함한다.

단계 (vii)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 THF, DCE, 아세토니트릴 또는 tert-부틸 디메틸 에테르 중에서 구리 촉매, 예컨대 아이오딘화구리, 팔라듐 촉매 (예를 들어 PdCl₂(Ph₃P)₂)를 사용하고 빈번하게는 아민 염기, 예컨대 디에틸아민 또는 디이소프로필아민을 포함하는 소노가시라(Sonogashira) 커플링을 포함한다.

단계 (viii)은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산, THF 또는 물 중에서 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 황산을 사용한 처리에 의해 달성되는 산 촉매된 탈보호 단계이다.

단계 (ix)는 전형적으로 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 은 또는 금 염, 예컨대 은 트리플레이트를 사용한 처리에 의해 달성된다.

화학식 III, V 및 XIV의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법론에 따라 제조될 수 있다.

유기 합성의 당업자는 상기 반응식에서 2 이상의 화학적 단계가 중간체 물질의 단리 없이 순차적으로 수행될 수 있음을 알 것이다.

이성질체 분리가 합성 순서 내 임의의 적합한 단계에서 일어날 수 있음이 또한 인지될 수 있다. 이러한 키랄 분리는 본 발명의 주요 측면을 형성하며 이러한 분리는 본원에 기재된 방법론에 따라 수행될 수 있거나 또는 공지된 방법론에 따라 수행될 수 있음이 강조되어야 한다. 크로마토그래피 분리, 키랄 분해를 용이하게 하거나 또는 특정한 단계에서 개선된 용해도 또는 수율을 제공하기 위해 합성에서 중간체의 보호된 유도체, 예를 들어 Boc-보호된 아민을 일시적으로 형성하는 것이 유익할 수 있음이 또한 인지된다.

상기 기재된 반응 중 다수에서, 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 1개 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 관능기를 보호 및 탈보호하는 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.

알데히드 또는 케톤 기는, 예를 들어 각각 아세탈 (R-CH(OR)₂) 또는 케탈 (R₂C(OR)₂)로서 보호될 수 있는데, 여기서 카르보닐 기 (>C=O)는, 예를 들어 1급 알콜로 처리된다. 대안적으로, 알데히드 또는 케톤 기는 산의 존재 하에 과량의 물을 사용한 가수분해에 의해 용이하게 재생성된다.

아민 기는, 예를 들어 아미드 (-NRCO-R) 또는 카르바메이트 (-NRCO-OR)로서, 예를 들어 메틸 아미드 (-NHCO-CH₃); 벤질 카르바메이트 (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz 또는 NH-Z)로서; t-부틸 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로필 카르바메이트 (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Boc)로서, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴 카르바메이트 (-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (-NH-Troc)로서, 알릴 카르바메이트 (-NH-Alloc)로서 또는 2(-페닐술포닐)에틸 카르바메이트 (-NH-Psec)로서 보호될 수 있다.

아민, 예컨대 시클릭 아민 및 헤테로시클릭 N-H 기를 위한 다른 보호기는 톨루엔술포닐 (토실) 및 메탄술포닐 (메실) 기, 벤질 기, 예컨대 파라-메톡시벤질 (PMB) 기 및 테트라히드로피라닐 (THP) 기를 포함한다.

추가로 아민은 이민, 예컨대 치환된 벤질이민 및 벤즈히드릴이민으로서 보호될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 유용할 수 있는 것으로 믿어진다.

한 실시양태에서, 화합물은 상태-의존성 나트륨 채널 억제제일 것이다.

또 다른 실시양태에서, 화합물은 하위유형 선택적 NaV1.7 나트륨 채널 상태-의존성 억제제일 것이다.

또 다른 실시양태에서, 화합물은 예를 들어 노출 (Cmax) 및/또는 생체이용률의 관점에서 경구 투여에 대한 적합한 개발가능성 프로파일을 갖는 상태-의존성 나트륨 채널 억제제일 것이다.

한 실시양태에서, 화합물은 나트륨 채널 억제제일 것이다.

또 다른 실시양태에서, 화합물은 하위유형 선택적 NaV1.7 나트륨 채널 억제제일 것이다.

또 다른 실시양태에서, 화합물은 예를 들어 노출 (Cmax) 및/또는 생체이용률의 관점에서 경구 투여에 대한 적합한 개발가능성 프로파일을 갖는 나트륨 채널 억제제일 것이다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 의약, 바람직하게는 인간 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

추가 측면에 따르면, 본 발명은 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

한 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 진통제로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 이들은 만성 염증성 통증 (예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 소아 관절염과 연관된 통증); 근골격 통증; 하배부 및 경부 통증; 염좌 및 좌상; 신경병증성 통증; 교감신경성 지속 통증; 근염; 암 및 섬유근육통과 연관된 통증; 편두통과 연관된 통증; 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염, 예컨대 감기와 연관된 통증; 류마티스성 열; 기능성 장 장애, 예컨대 비-궤양 소화불량, 비-심장성 흉통 및 과민성 대장 증후군과 연관된 통증; 심근 허혈과 연관된 통증; 수술후 통증; 두통; 치통; 및 월경통의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 유용할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 추후의 뉴런 손상을 발생시킬 수 있으며, 생성된 통증은 심지어 초기 손상이 치유된 후에도 수개월 또는 수년간 지속될 수 있다. 뉴런 손상은 말초 신경, 후근, 척수 또는 뇌의 특정 영역에서 발생할 수 있다. 신경병증성 통증 증후군은 전통적으로 이들을 촉발시키는 질환 또는 사례에 따라 분류된다. 신경병증성 통증 증후군은 당뇨병 신경병증; 좌골신경통; 비-특이적 하배부 통증; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 헤르페스후 신경통; 삼차 신경통; 및 물리적 외상, 절단, 암, 독소 또는 만성 염증성 상태로부터 기인한 통증을 포함한다. 이들 상태는 치료하기가 어렵고, 여러 약물들이 제한된 효능을 갖는 것으로 공지되어 있지만 완전한 통증 제어는 거의 달성되지 않는다. 신경병증성 통증의 증상은 엄청나게 다양하며, 종종 자발적 전격통 및 난자통, 또는 지속되는, 작열통으로서 기재된다. 또한, "따끔거림"과 같은 통상적으로 비-통증성인 감각 (감각이상 및 이상감각), 접촉에 대한 감수성 증가 (감각과민), 무해 자극 후 통증성 감각 (동적, 정적 또는 열적 이질통), 해로운 자극에 대한 감수성 증가 (온각, 냉각, 기계적 통각과민), 자극 제거 후에도 계속되는 통증 감각 (통각과민증) 또는 선택적 감각 경로의 부재 또는 결핍 (통각감퇴)과 연관된 통증이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 염증성 장애의 개선, 예를 들어 피부 상태 (예를 들어 일광화상, 화상, 습진, 피부염, 건선); 안과 질환; 폐 장애 (예를 들어 천식, 기관지염, 기종, 알레르기성 비염, 비-알레르기성 비염, 기침, 호흡 곤란 증후군, 비둘기 사육자병, 농부 폐, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)); 위장관 장애 (예를 들어 크론병, 궤양성 결장염, 복강 질환, 국한성 회장염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 위식도 역류 질환); 염증 요인을 동반하는 다른 상태, 예컨대 편두통, 다발성 경화증 및 심근 허혈의 치료에 유용할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 신경병증성 통증 또는 염증성 통증의 치료에 유용하다.

이론에 얽매이기를 원치는 않지만, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 다른 질환 또는 상태는 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된다 [하기 열거된 질환 뒤의 괄호 내 숫자는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV) 및/또는 the International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)]의 분류 코드를 지칭함]:

i) 우울증 및 기분 장애, 예를 들어 주요 우울 삽화, 조증 삽화, 혼합 삽화 및 경조증 삽화; 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 명시되지 않은 우울 장애 (311); 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 삽화를 동반하는 재발성 주요 우울 삽화) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80); 다른 기분 장애, 예를 들어 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 (293.83) (우울 양상, 주요 우울-유사 삽화, 조증 양상 및 혼합 양상을 갖는 하위유형 포함), 물질-유발 기분 장애 (우울 양상, 조증 양상 및 혼합 양상을 갖는 하위유형 포함) 및 달리 명시되지 않은 기분 장애 (296.90);

ii) 정신분열증, 예를 들어 하위유형 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분화형 (295.90) 및 잔류형 (295.60); 정신분열형 장애 (295.40); 분열정동 장애 (295.70), 예를 들어 하위유형 양극성 유형 및 우울 유형; 망상 장애 (297.1), 예를 들어 하위유형 색정 유형, 과대망상 유형, 질투 유형, 피해망상 유형, 신체 유형, 혼합 유형 및 비특이적 유형; 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병적 장애 (297.3); 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 예를 들어 망상 및 환각을 갖는 하위유형; 물질-유발 정신병적 장애, 예를 들어 망상을 갖는 하위유형 (293.81) 및 환각을 갖는 하위유형 (293.82); 및 달리 명시되지 않은 정신병적 장애 (298.9);

iii) 불안 장애, 예를 들어 공황 발작; 공황 장애, 예를 들어 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21); 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증), 예를 들어 하위유형 동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 다른 유형, 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학적 상태로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 명시되지 않은 불안 장애 (300.00);

iv) 물질-관련 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용; 물질-유발 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발 섬망, 물질-유발 지속성 치매, 물질-유발 지속성 건망성 장애, 물질-유발 정신병적 장애, 물질-유발 기분 장애, 물질-유발 불안 장애, 물질-유발 성 기능장애, 물질-유발 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발 지속성 치매, 알콜-유발 지속성 건망성 장애, 알콜-유발 정신병적 장애, 알콜-유발 기분 장애, 알콜-유발 불안 장애, 알콜-유발 성 기능장애, 알콜-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발 정신병적 장애, 암페타민-유발 기분 장애, 암페타민-유발 불안 장애, 암페타민-유발 성 기능장애, 암페타민-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인-관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발 불안 장애, 카페인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발 정신병적 장애, 대마-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발 정신병적 장애, 코카인-유발 기분 장애, 코카인-유발 불안 장애, 코카인-유발 성 기능장애, 코카인-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래쉬백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발 정신병적 장애, 환각제-유발 기분 장애, 환각제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발 지속성 치매, 흡입제-유발 정신병적 장애, 흡입제-유발 기분 장애, 흡입제-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 오피오이드-관련 장애, 예컨대 오피오이드 의존 (304.00), 오피오이드 남용 (305.50), 오피오이드 중독 (292.89), 오피오이드 금단 (292.0), 오피오이드 중독 섬망, 오피오이드-유발 정신병적 장애, 오피오이드-유발 기분 장애, 오피오이드-유발 성 기능장애, 오피오이드-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 오피오이드-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발 기분 장애, 펜시클리딘-유발 불안 장애 및 달리 명시되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속성 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속성 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발 성 기능장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 동화성 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소와 같은 다른 (또는 미지의) 물질-관련 장애;

v) 인지의 증진, 예를 들어 다른 질환, 예컨대 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 다른 정신 장애 및 인지 장애와 연관된 정신병적 상태, 예를 들어 알츠하이머병에서의 인지 장애의 치료;

vi) 수면 장애, 예를 들어 원발성 수면 장애, 예컨대 수면이상, 예컨대 원발성 불면증 (307.42), 원발성 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 리듬 수면 장애 (307.45) 및 달리 명시되지 않은 수면이상 (307.47); 원발성 수면 장애, 예컨대 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 야경 장애 (307.46), 몽유병 (307.46) 및 달리 명시되지 않은 사건수면 (307.47); 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학적 상태로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 연관된 수면 장애; 및 물질-유발 수면 장애, 예를 들어 하위유형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형; 수면 무호흡 및 시차 증후군;

vii) 섭식 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 (307.1), 예를 들어 하위유형 제한형 및 폭식형/하제 사용형; 신경성 폭식증 (307.51), 예를 들어 하위유형 하제 사용형 및 하제 비사용형; 비만; 강박 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애 (307.50);

viii) 자폐증 스펙트럼 장애, 예를 들어 자폐 장애 (299.00), 아스퍼거 장애 (299.80), 레트 장애 (299.80), 소아 붕괴성 장애 (299.10) 및 달리 명시되지 않은 전반적 장애 (299.80, 비정형 자폐증 포함);

ix) 주의력-결핍/과잉행동 장애, 예를 들어 하위유형 혼합형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01), 주의력 결핍형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.00), 과잉행동형 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.01) 및 달리 명시되지 않은 주의력-결핍/과잉행동 장애 (314.9); 운동과다 장애; 파괴적 행동 장애, 예컨대 행위 장애, 예를 들어 하위유형 아동기 발병형 (321.81), 청년기 발병형 (312.82) 및 미특정 발병형 (312.89), 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 투렛 장애 (307.23);

x) 인격 장애, 예를 들어 하위유형 편집성 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301.22), 반사회적 인격 장애 (301.7), 경계성 인격 장애 (301.83), 히스테리성 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301.81), 회피성 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박성 인격 장애 (301.4) 및 달리 명시되지 않은 인격 장애 (301.9); 및

xi) 성 기능장애, 예를 들어 성욕 장애, 예컨대 성욕 감소 장애 (302.71) 및 성 혐오 장애 (302.79); 성적 흥분 장애, 예컨대 여성 성적 흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 극치감 장애, 예컨대 여성 극치감 장애 (302.73), 남성 극치감 장애 (302.74) 및 조루 (302.75); 성교통 장애, 예컨대 성교불쾌증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 명시되지 않은 성 기능장애 (302.70); 성욕도착증, 예를 들어 성기노출증 (302.4), 물품음란증 (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성적 피학증 (302.83), 성적 가학증 (302.84), 의상 물품음란증 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 명시되지 않은 성욕도착증 (302.9); 성별 동일성 장애, 예컨대 소아에서의 성별 동일성 장애 (302.6) 및 청소년 또는 성인에서의 성별 동일성 장애 (302.85); 및 달리 명시되지 않은 성적 장애 (302.9);

xii) 충동 조절 장애, 예를 들어 간헐적 폭발 장애 (312.34), 병적도벽 (312.32), 병적 도박 (312.31), 방화벽 (312.33), 발모벽 (312.39), 달리 명시되지 않는 충동-조절 장애 (312.3), 폭식, 강박 구매, 강박 성적 행동 및 강박 저장.

또 다른 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 상태는 우울증 또는 기분 장애이다.

또 다른 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 상태는 물질 관련 장애이다.

추가 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 상태는 양극성 장애 (제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (즉, 경조증 삽화를 포함하는 재발성 주요 우울 삽화) (296.89), 순환기질성 장애 (301.13) 또는 달리 명시되지 않은 양극성 장애 (296.80) 포함)이다.

또 다른 추가 실시양태에서, 전압 게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 상태는 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 또는 달리 명시되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9)이다.

본 발명의 화합물은 또한 항경련제로 치료가능하고/거나 예방가능한 장애, 예컨대 간질, 예를 들어 외상후 간질, 강박 장애 (OCD), 수면 장애 (일주기 리듬 장애, 불면증 & 기면증 포함), 틱 (예를 들어 질 드 라 투렛 증후군), 운동실조, 근육 강성 (경직) 및 측두하악 관절 기능장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 방광 염증 후 방광 반사항지의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신경변성 질환 및 신경변성, 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병, 운동 뉴런 질환 포함)의 치료에 유용할 수 있다. 화합물은 또한 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 신경염증의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신경보호에서 및 졸중, 심장 정지, 폐 우회술, 외상성 뇌 손상, 척수 손상 등 이후의 신경변성의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 이명의 치료에 및 국부 마취제로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 추가 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체가 동일한 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 각 화합물의 용량은 상기 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 것과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다. 치료에서의 사용에 요구되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 상태의 성질 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 자유재량에 달려 있을 것임을 알 것이다.

상기 지칭된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개별 성분은 개별적으로 또는 조합된 제약 제제로서 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

투여가 순차적인 경우에, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적인 경우에, 조합물은 동일하거나 상이한 제약 조성물로 투여될 수 있다.

동일한 제제 중에 조합되는 경우에, 2종의 화합물은 안정해야 하고 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 함을 알 것이다. 개별적으로 제제화되는 경우에, 이들은 편리하게는 이러한 화합물에 대해 당업계에 공지된 바와 같은 방식으로 임의의 편리한 제제로 제공될 수 있다.

통증의 치료 또는 예방에 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 신경병증성 기원의 통증, 예를 들어 신경통, 신경염 및 요통, 및 염증성 통증, 예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 염증성 통증, 배부 통증 및 편두통의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 명시된 다른 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료제는, 예를 들어 COX-2 (시클로옥시게나제-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 데라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, COX-189 또는 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진 (WO 99/012930); 5-리폭시게나제 억제제; NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물), 예컨대 디클로페낙, 인도메타신, 나부메톤 또는 이부프로펜; 비스포스포네이트, 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD (질환 조절 항류마티스성 약물), 예컨대 메토트렉세이트; 아데노신 A1 수용체 효능제; 나트륨 채널 차단제, 예컨대 라모트리진; NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 조절제, 예컨대 글리신 수용체 길항제 또는 메만틴; 전압 게이팅 칼슘 채널의 α₂δ-서브유닛에 대한 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린 및 솔지라; 삼환계 항우울제, 예컨대 아미트립틸린; 뉴런 안정화 항간질 약물; 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 갈란타민; 모노-아민성 흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신; 오피오이드 진통제; 국부 마취제; 5HT₁ 효능제, 예컨대 트립탄, 예를 들어 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄 또는 리자트립탄; 니코틴산 아세틸 콜린 (nACh) 수용체 조절제; 글루타메이트 수용체 조절제, 예를 들어 NR2B 하위유형의 조절제; EP₄ 수용체 리간드; EP₂ 수용체 리간드; EP₃ 수용체 리간드; EP₄ 효능제 및 EP₂ 효능제; EP₄ 길항제; EP₂ 길항제 및 EP₃ 길항제; 칸나비노이드 수용체 리간드; 브라디키닌 수용체 리간드; 바닐로이드 수용체 또는 일시적 수용체 전위 (TRP) 리간드; 및 퓨린성 수용체 리간드, 예를 들어 P2X₃, P2X₂ _/3, P2X₄, P2X₇ 또는 P2X₄ _/7에서의 길항제; KCNQ/Kv7 채널 개방제, 예컨대 레티가빈을 포함하고; 추가의 COX-2 억제제는 미국 특허 번호 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 및 US 6,291,523; 및 WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 및 WO 02/18374에 개시되어 있다.

본 발명의 화합물은 정신병적 장애를 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 추체외로 부작용을 위한 약물, 예를 들어 항콜린제 (예컨대 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘 및 트리헥시페니딜), 항히스타민제 (예컨대 디펜히드라민) 및 도파민성 작용제 (예컨대 아만타딘); iii) 항우울제; iv) 불안완화제; 및 v) 인지 증진제, 예를 들어 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민).

본 발명의 화합물은 우울증 및 기분 장애를 치료 또는 예방하기 위해 항우울제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 양극성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 기분 안정화제; ii) 항정신병제; 및 iii) 항우울제.

본 발명의 화합물은 불안 장애를 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 불안완화제; 및 ii) 항우울제.

본 발명의 화합물은 니코틴 금단을 개선시키고 니코틴 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 니코틴 대체 요법, 예를 들어 니코틴 베타-시클로덱스트린의 설하 제제 및 니코틴 패치; 및 ii) 부프로피온.

본 발명의 화합물은 알콜 금단을 개선시키고 알콜 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 아캄프로세이트; ii) GABA 수용체 효능제, 예를 들어 테트라바메이트; 및 iii) 오피오이드 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손.

본 발명의 화합물은 오피에이트 금단을 개선시키고 오피에이트 갈망을 감소시키기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 오피오이드 뮤 수용체 효능제/오피오이드 카파 수용체 길항제, 예를 들어 부프레노르핀; ii) 오피오이드 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손; 및 iii) 혈관확장 항고혈압제, 예를 들어 로펙시딘.

본 발명의 화합물은 수면 장애를 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 벤조디아제핀, 예를 들어 테마제팜, 로르메타제팜, 에스타졸람 및 트리아졸람; ii) 비-벤조디아제핀 수면제, 예를 들어 졸피뎀, 조피클론, 잘레플론 및 인디플론; iii) 바르비투레이트, 예를 들어 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 및 페노바르비탈; iv) 항우울제; v) 다른 진정제-수면제, 예를 들어 클로랄 수화물 및 클로르메티아졸.

본 발명의 화합물은 식욕부진을 치료하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 식욕 자극제, 예를 들어 시프로헵티딘; ii) 항우울제; iii) 항정신병제; iv) 아연; 및 v) 월경전 작용제, 예를 들어 피리독신 및 프로게스테론.

본 발명의 화합물은 폭식증을 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항우울제; ii) 오피오이드 수용체 길항제; iii) 항구토제, 예를 들어 온단세트론; iv) 테스토스테론 수용체 길항제, 예를 들어 플루타미드; v) 기분 안정화제; vi) 아연; 및 vii) 월경전 작용제.

본 발명의 화합물은 자폐증을 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 항우울제; iii) 불안완화제; 및 iv) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린.

본 발명의 화합물은 ADHD를 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 자극제, 예를 들어 메틸페니데이트, 암페타민 제제 및 페몰린; 및 ii) 비-자극제, 예를 들어 노르에피네프린 재흡수 억제제 (예컨대 아토목세틴), 알파 2 아드레날린수용체 효능제 (예컨대 클로니딘), 항우울제, 모다피닐 및 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 갈란타민 및 도네제필).

본 발명의 화합물은 인격 장애를 치료를 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 항정신병제; ii) 항우울제; iii) 기분 안정화제; 및 iv) 불안완화제.

본 발명의 화합물은 남성 성 기능장애를 치료 또는 예방하기 위해 하기 작용제와 조합하여 사용될 수 있다: i) 포스포디에스테라제 V 억제제, 예를 들어 바르데나필 및 실데나필; ii) 도파민 효능제/도파민 수송 억제제, 예를 들어 아포모르핀 및 부프로프리온; iii) 알파 아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 펜톨아민; iv) 프로스타글란딘 효능제, 예를 들어 알프로스타딜; v) 테스토스테론 효능제, 예컨대 테스토스테론; vi) 세로토닌 수송 억제제, 예를 들어 세로토닌 재흡수 억제제; v) 노르아드레날린 수송 억제제, 예를 들어 레복세틴; 및 vii) 5-HT1A 효능제, 예를 들어 플리반세린.

본 발명의 화합물은 여성 성 기능장애를 치료 또는 예방하기 위해 남성 성 기능장애용으로 명시한 것과 동일한 작용제, 및 또한 에스트로겐 효능제, 예를 들어 에스트라디올과 조합하여 사용될 수 있다.

항정신병 약물은 정형 항정신병제 (예를 들어 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 몰린돈 및 록사핀); 및 비정형 항정신병제 (예를 들어 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 및 아미술프리드)를 포함한다.

항우울제 약물은 세로토닌 재흡수 억제제 (예컨대 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 및 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대 벤라팍신, 둘록세틴 및 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예컨대 레복세틴); 삼환계 항우울제 (예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예컨대 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진 및 트라닐시프로민); 및 기타 (예컨대 부프로피온, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 및 트라조돈)를 포함한다.

기분 안정화제 약물은 리튬, 소듐 발프로에이트/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈을 포함한다.

불안완화제는 벤조디아제핀, 예컨대 알프라졸람 및 로라제팜을 포함한다.

본원에서 "치료"에 대한 지칭은 확립된 상태의 치료 뿐만 아니라 증상 (경증, 중등도 또는 중증)의 예방, 재발 방지 및 억제 또는 개선으로까지 확대됨을 알 것이다.

본 발명의 화합물은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 활성 성분은 바람직하게는 제약 제제로서 제공된다.

추가 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들), 희석제(들) 및/또는 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 해가 되지 않는다는 의미에서 "허용"되어야 한다.

본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 통상의 절차에 따라 본 발명의 화합물을 표준 제약 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제조되는 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 절차는 목적 제제에 적절한 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있고, 인간을 비롯한 포유동물에의 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 적합화되는 형태의 것들을 포함한다.

상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 크림 또는 액체 제제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

본 발명의 국소 제제는, 예를 들어 연고, 크림 또는 로션, 안연고 및 점안제 또는 점이제, 침투성 드레싱 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 적절한 통상의 첨가제, 예컨대 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매, 및 연고 및 크림에서의 에몰리언트를 함유할 수 있다.

제제는 또한 상용성의 통상의 담체, 예컨대 크림 또는 연고 기재, 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 이러한 담체는 제제의 약 1% 내지 약 98% 이하로 존재할 수 있다. 보다 통상적으로 이들은 제제의 약 80% 이하로 형성될 것이다.

경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 용량 제공 형태일 수 있고, 이는 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용되는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 재구성을 위한 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (이는 식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우에, 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

좌제는 통상의 좌제 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를 함유할 것이다.

비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클 (물이 바람직함)을 이용하여 제조된다. 화합물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 용액의 제조에 있어서, 화합물은 주사용수 중에 용해될 수 있고, 필터-멸균된 후에 적합한 바이알 또는 앰플 내로 충전되고 밀봉될 수 있다.

유리하게는, 국부 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 작용제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알 내에 충전시킨 후에 냉동시키고, 물을 진공 하에 제거할 수 있다. 이어서, 건조 동결건조된 분말을 바이알에 밀봉하고, 동반 주사용수 바이알을 사용 이전에 액체 재구성을 위해 공급할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 비히클 중에 용해시키는 대신에 현탁시키고, 여과에 의해 멸균을 달성할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 화합물을 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균시킨 후에 멸균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.

조성물은 투여 방법에 따라 0.1 중량%, 예를 들어 10-60 중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우에, 각 단위는 예를 들어 5-1000 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 성인 인간 치료에 사용시의 투여량은 투여 경로 및 빈도에 따라 1일에 10 내지 3000 mg 범위일 수 있다. 경구 투여를 위해 전형적인 용량은 1일에 50 내지 1500 mg, 예를 들어 1일에 120 내지 1000 mg 범위일 수 있다.

당업자는 본 발명의 화합물의 개별 투여량의 최적량 및 최적 간격이 치료하려는 상태의 성질 및 범위, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료하려는 특정한 포유동물에 따라 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기술에 의해 결정될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 최적의 치료 과정, 즉 지정된 일수 동안 1일에 주어지는 본 발명의 화합물의 투여 횟수가 치료 결정 시험의 통상의 과정을 사용하여 당업자에 의해 확정될 수 있음을 알 것이다.

본 명세서에 인용되는, 특허 및 특허 출원을 포함하나 이에 제한되지는 않는 모든 공개물은 각 개별 공개물이 완전히 제시된 것과 같이 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명이 하기 추가 측면을 포함하는 것을 알 것이다. 제1 측면에 대해 기재된 실시양태는 이러한 추가 측면에 유사하게 적용된다. 상기 기재된 질환 및 상태는 적절한 경우에 이러한 추가 측면으로 확대된다:

i) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물.

ii) 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.

iii) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도.

iv) 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도.

실시예

본 발명은 하기 기재된 실시예에 의해 예시된다.

하기 절차에서, 각 출발 물질 뒤에, 숫자에 의한 설명 또는 실시예에 대한 지칭이 전형적으로 제공된다. 이는 당업 화학자에게는 단지 보조를 위해 제공된다. 출발 물질은 반드시 지칭된 배치로부터 제조되지는 않았을 수도 있다.

"유사한" 절차의 사용이 지칭되는 경우에, 당업자는 이러한 절차가 부수적인 변수, 예를 들어 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 후처리 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있음을 알 것이다.

비키랄 출발 물질로부터 제조되고 키랄 크로마토그래피의 사용에 의해 분해된 스피로 융합된 화합물 내의 입체중심의 절대 배위는, 광학 회전 및 NMR 분광분석법의 조합을 사용 (인접 입체중심의 상대 입체화학을 결정하기 위해)하고, 이들을 단결정 X선 결정학에 의해 결정된 그의 절대 배위를 가진 키랄 중간체 및 최종 화합물에 관련시킴으로써 할당되었다.

화합물은 ACD/네임 프로(ACD/Name PRO) 6.02 화학물질 명명 소프트웨어 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development Inc.), 캐나다 M5H2L3 온타리오주 토론토)를 사용하거나 또는 렉시켐(Lexichem) 자동 화학물질 명명 소프트웨어 (오픈아이 사이언티픽 소프트웨어 인크.(OpenEye Scientific Software Inc.), 미국 뉴멕시코주 산타페)를 사용하여 명명하였다.

양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 전형적으로 300, 400 또는 500 MHz에서 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 용매 선을 내부 표준으로 사용하여 ppm (δ)으로 보고하였다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음으로서 고안된다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃ 범위의 온도에서 기록하였다. 1종 초과의 이형태체가 검출되는 경우에, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동을 보고하였다.

LC-MS 데이터 (LC-MS)는 전형적으로 일렬의 애질런트(Aglient) 1100 UV-DAD 및 세데레 세덱스(Sedere SEDEX) 75 ELSD 검출을 포함하는 애질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템과 결합된, 스위칭된 ES+ 및 ES- 이온화 모드에서 작동하는 워터스(Waters) ZQ 질량 분광계 상에서 생성된다. 기기 제어 및 데이터 획득은 워터스 매스링스(Waters MassLynx) - 오픈링스(OpenLynx) 소프트웨어 스위트를 통해 매개된다. 분리는 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18 (30 x 4.6 mm, 3.5μm) 칼럼 상에서 수행하였다. 유량: 3.0 mL/분. 칼럼 온도 30℃. 주입 부피: 5.0μL. 이동상 [A]: 3:97:0.05 (v/v/v) 아세토니트릴:물:포름산. 이동상 [B]: 97:3:0.05 (v/v/v) 아세토니트릴:물:포름산. 구배: 0.1분 동안 97% [A] 3% [B]. 4.0분에 3% [A] 97% [B]로 구배. 5분까지 97% [B]에서 유지. 6분에 97% [A]로 복귀. 검출 파라미터: UV -DAD: 범위 190 내지 450 nm, 간격 2 nm, 역치 0.1mAU. ELSD: 온도 40℃, 범위 8. 질량 분광계: ES+: 0.50초 내 질량 범위 125 내지 625. 스캔간 지연 0.25초. 모세관 4.0 kV. ES-: 0.50초 내 질량 범위 125 내지 625. 스캔간 지연 0.25초. 모세관 3.0 kV.

질량 스펙트럼에서는 분자 이온 클러스터에서 오직 1개의 피크만을 통상적으로 보고하였다.

마이크로웨이브 조사를 수반하는 반응을 위해, 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)를 사용하였다.

키랄 크로마토그래피는 전형적으로 헵탄/에탄올 또는 헵탄/에탄올/메탄올 혼합물을 용리액으로서 사용하여 다이셀(Daicel)®로부터의 키랄팩(ChiralPak)™ AD-H 또는 키랄팩 IA 칼럼을 사용하여 수행하였다. 분석용 키랄 HPLC를 250 x 4.6 mm 칼럼 및 1 ml/분의 유량을 사용하여 애질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템 상에서 또는 길슨(Gilson) HPLC 시스템 상에서 수행하였다. 정제용 키랄 HPLC를 250 x 19 mm 반-정제용 칼럼 상에서 18 ml/분의 유량으로 길슨 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다.

플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피는 실리카 겔 230-400 메쉬 (독일 다름스타트 머크 아게(Merck AG)에 의해 공급됨) 상에서 또는 사전-패킹된 바이오타지 실리카 또는 NH 실리카 카트리지 상에서 수행하였다.

광학 회전은 달리 명시되지 않는 한 10 cm 경로 길이의 셀을 사용하는 옵티칼 액티비티 리미티드(Optical Activity Ltd) AA-10 자동 편광계 (영국 캠브리지)를 사용하여 클로로포름 용액 중에서 측정하였다.

SCX 카트리지는 배리안(Varian)에 의해 공급되는 이온 교환 고체 상 추출 칼럼이다. SCX 카트리지와 함께 사용되는 용리액은 메탄올에 이어서 메탄올 중 0.2 - 2.0 M 암모니아 용액이다.

대부분의 제조에서, 정제는 바이오타지 자동 플래쉬 크로마토그래피 (SP4 또는 이솔레라(Isolera)) 시스템을 사용하여 수행하였다.

하기 약어가 본원에 사용된다:

Boc tert부틸옥시카르보닐

CBz 벤질옥시카르보닐

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 에테르

HCl 염산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

K₂CO₃ 탄산칼륨

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법

mCPBA 메타클로로퍼벤조산

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MgSO₄ 황산마그네슘

Na₂CO₃ 탄산나트륨

PdCl₂(Ph₃P)₂ 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드

THF 테트라히드로푸란

설명 1: 3-[(E)-(4-브로모-2-피리딜)메틸렌아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D1)

실온에서 질소 하에 무수 DCM (60 mL) 중 4-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (2232.1 mg, 12 mmol)의 교반 용액에 라세미 3-아미노-1-메틸-피롤리딘-2-온 (1506.8 mg, 13.2 mmol) [CAS: 2483-65-0] 및 황산마그네슘 (4500 mg, 37.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이것을 여과하고, 여과물을 반포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 증발시켜 3-[(E)-(4-브로모-2-피리딜)메틸렌아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D1) (3.15 g, 11.2 mmol, 93% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다;

설명 2: 3-(벤젠술포닐)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (D2)

THF (10 mL) 중 3-[(E)-(4-브로모-2-피리딜)메틸렌아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (설명 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (564.3 mg, 2 mmol) 및 페닐 비닐 술폰 (339.8 mg, 2.02 mmol)의 혼합물을 아세트산은 (333.99 mg, 2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (D2)을 갈색 검로서 수득하였다;

설명 3: (5R)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-7-메틸-1,7-디아자-스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D3R) 및 (5S)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-7-메틸-1,7-디아자-스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D3S)

방법 A

0℃에서 질소 하에 THF (10 mL) 중 3-(벤젠술포닐)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (설명 2에 기재된 바와 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (900.7 mg, 2 mmol)의 혼합물을 THF 중 포타슘 tert-부톡시드 (2.94 mL, 5 mmol)로 10분에 걸쳐 조금씩 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (0.29 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 조 물질을 Si-NH 칼럼 (이소헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 라세미 혼합물 329 mg을 크림색 고체로서 수득하였다.

이것을 키랄 크로마토그래피에 의해 키랄팩 AD-H 칼럼을 사용하여 헵탄 중 15% 에탄올로 용리시키면서 2종의 거울상이성질체로 분리하였다. 이성질체의 광학 회전은 개별적으로 정제된 샘플의 분석을 기초로 한다;

빠른 이성질체: (R)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-7-메틸-1,7-디아자-스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D3R);

느린 이성질체: (S)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-7-메틸-1,7-디아자-스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D3S);

방법 B

실온에서 질소 하에 무수 THF (80 mL) 중 3-[(E)-(4-브로모-2-피리딜)메틸렌아미노]-1-메틸-피롤리딘-2-온 (설명 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (8.1 g, 28.709 mmol)의 교반 용액에 페닐 비닐 술폰 (4.926 g, 29.283 mmol) 및 아세트산은 (0.53 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 빙조에서 질소 하에 교반하고, 5분에 걸쳐 포타슘 t-부톡시드 (THF 중 1.7 M 용액 33.78 mL, 57.42 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산 (3.29 mL, 57.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (바이오타지 Si-NH 칼럼, 이소헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트)에 이어서 단리된 생성물을 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 5.74 g (라세미)로서 수득하였다. 방법 A에서와 같은 정제로 개별 거울상이성질체를 수득하였다.

설명 4: (2R,5S)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (D4R) 및 (2S,5S)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (D4S)

실온에서 질소 하에 무수 DCM (18 mL) 중 (5S)-2-(4-브로모-피리딘-2-일)-7-메틸-1,7-디아자-스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (설명 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1.08 g 3.5 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (0.37 mL, 3.68 mmol)을 첨가하고, 5분 후에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2226.21 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 포화 Na₂CO₃ 용액을 첨가 (대략 3 mL)하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, DCM을 첨가하고, 용액을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일 (대략 1.1 g)을 수득하였으며, 이것을 KP-NH 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 우세하게는 트랜스 이성질체 (D4R) 614 mg 및 시스 이성질체 (D4S) 및 트랜스 이성질체의 대략 6:1 혼합물 379 mg을 수득하였다. 트랜스 이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 개별 정제된 이성질체를 기초로 특성화하여 하기를 수득하였다:

트랜스 이성질체 (2R,5S)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (D4R);

시스 이성질체 (2S,5S)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (D4S);

설명 5: 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D5)

벤조페논 이민 (200.04 g, 1103.8 mmol)을 자기 교반기 막대가 장착된 2 L 플라스크 내 질소 하에 주위 온도에서 DCE (1000 mL) 중 2-아미노피롤리디논 (120 g, 1051.2 mmol)의 교반 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 시약을 추가량의 DCE (100 mL)로 세척하였다. 교반 용액을 히트-온(heat-on) 블록 상에서 환류 하에 95℃의 블록 온도 하에 7시간 동안 가열하였으며, N₂ 버블러를 사용하여, 배출된 기체를 상향 깔때기를 통해 안전 트랩을 통과시킨 다음 물 2 L (NH₃ 기체 스크러빙을 위해서는, 대략 23 L로 추정됨)에 통과시켰다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 N₂ 하에 방치하였다. 혼합물을 농후한 회백색 오일로 증발시켰다. 여기에 Et₂O (700 ml)를 첨가하였고, 이 교반 용액에 이것이 결정화되기 시작할 때 이소-헥산 (700 ml)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하고, Et₂O/이소-헥산 (1:1) (500 ml)으로 세척하였다. 백색 고체를 진공 하에 3시간 동안 35℃에서 건조시켜 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (D5) (259.4 g, 88.6%)을 수득하였다;

설명 6: 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D6)

THF 중 포타슘 tert-부톡시드 1.7M (602.08 mL, 1023.5 mmol)을 오버헤드 교반기가 장착된 5 L 플라스크 내 3A-분자체-건조된 시약 등급 THF (1900 mL) 중 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-피롤리딘-2-온 (259 g, 930.48 mmol) (설명 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 톨루엔 중 프로파르길 브로마이드 (124.37 mL, 1116.6 mmol)의 80% 용액의 교반 용액에 질소 하에 2.5시간의 기간에 걸쳐 -65℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -65℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, NaHCO₃의 포화 용액 (140 ml)을 1분에 걸쳐 첨가하였다 (-60℃에서). 추가로 5분 후, 추가량의 포화 NaHCO₃ 용액 (1.4 L)을 첨가하고, 이어서 Et₂O (1.4 L)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 분리 깔때기로 옮기고, 물 (1.4 L)을 첨가하여 모든 고체를 용해시켰다. 층을 분리하고, 수층을 Et₂O (2 x 1L)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (700 ml)로 재세척하고, 물 (700 ml)로 희석하였다. 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 대략 500-600 ml의 부피로 증발시켰으며, 이 때 결정화가 일어나기 시작하였다. 이어서, 이 교반 혼합물에 이소-헥산 (1.6 L)을 첨가하였다. 15분 동안 정치한 후에, 크림색 고체를 흡인 하에 여과하고, 이소-헥산 (500 ml)으로 세척하고, 5시간 동안 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D6) (274 g, 93%)을 수득하였다. NMR에 의하면 이것은 순수하였지만, 약간의 추가의 물을 함유하였다;

설명 7 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7S) 및 (3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7R)

방법 A: 오버헤드 교반기가 장착된 5L 플라스크 내 THF (2.7 L) 중 3-(벤즈히드릴리덴아미노)-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (274 g, 865.99 mmol) (설명 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 교반 용액에 시트르산 1수화물 (363.96 g, 1732 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하여, 플라스크의 측면에 부착된 약간의 점착성 고체를 함유하는 농후한 백색 침전물을 수득하였다. 이 점착성 고체를 스패튤라로 박리시킨 다음, 디에틸 에테르 (1.3 L)를 첨가하고, 신속한 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 이어서, 고체를 흡인 하에 여과하고, Et₂O (2 x 1 L)로 충분히 세척하고, 진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 물질 268 g이 생성되었다. 이것을 뜨거운 MeOH (1.9 L)로부터 재결정화하고; 뜨거운 용액을 흡인 하에 여과하여 투명한 연황색 용액을 수득하였다. 용액을 1시간 동안 정치되도록 하고, Et₂O (3 L)를 교반하면서 첨가하였다. 추가 1시간 동안 정치한 후, 혼합물을 여과하고, MeOH:Et₂O (1:2) (1 L)로 세척하고, 고체를 압착 건조시키고, 진공 하에 6시간 동안 50℃에서 추가 건조시켜 메탄올로 오염된 시트레이트 염 312 g을 수득하였다. 개별 용기에서, 앰버셉(Ambersep) 900 (OH) 이온 교환 수지 (2.31 kg, 2722 7 mmol)를 상기 수지를 사전-세척하기 위한 MeOH (2 L)와 함께 5분 동안 교반하였다. 현탁된 수지를 흡인 하에 여과하고, 습윤 사전-세척된 수지를 오버헤드 교반기가 장착된 10 L 용기 내 메탄올 (3 L) 중 사전 제조한 시트레이트 염의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 총 1.5시간 동안 교반한 다음, 흡인 하에 여과하였다. 여과된 수지를 MeOH (2 x 1.5L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이것을 DCM (1.5L) 중에 재용해시키고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 연황색 오일로 증발시켰으며, 이것을 실온에서 밤새 건조시켜 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7) (106.9g, 79.9%)을 수득하였다;

이 물질의 일부 (1.75 g, 11.5 mmol)를 키랄 HPLC 상에서 반정제용 AD-H 칼럼을 사용하여 18 ml/분으로 20% EtOH / 헵탄으로 용리시키면서 분리하였다. 피크를 215 nm에서 확인하였다:

(3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7S) 549 mg 체류시간 = 13.7분 (37.5%);

(3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7R) 407 mg 체류시간 = 17.9분 (36.4%);

방법 B: (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7S)

가열/냉각 재킷 및 오버헤드 패들-교반기가 장착된 제어된 실험실 반응기에 IPA (2250 mL)를 채우고, (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로판산 (84.72 g, 367.92 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고, 75℃로 가온하여 용액을 수득하였다. 이어서, IPA (1100 mL) 중 3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (설명 7 방법 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (55.99 g, 367.92 mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 55℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 반응물을 시드가 용액으로부터 남아있을 때까지 (약 71℃) 온도 1도가 하락할 때마다 순수한 (S) 이성질체 염으로 시딩하였다. 반응 혼합물을 재결정화하고, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 대략 20분에 걸쳐 40℃로 냉각시키고, 신속 필터 페이퍼 상에서 예온된 필터 깔때기 내로 흡인 하에 여과하였다. 용기를 40℃로 예온된 IPA (600 mL)로 헹구고, 이것을 사용하여 수집된 고체를 세척하였다. 고체를 더 이상의 용매가 없을 때까지 흡인 하에 건조시킨 다음, 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 백색 고체, (3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]암모늄 (2S)-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노에이트 59.37g을 수득하였다. 이 물질의 일부를 제거하고, 메탄올 중에 용해시키고, SCX 칼럼을 통과시키고, 메탄올로 세척한 다음, 메탄올 중 0.5M 암모니아로 용리시켰다. 암모니아 용리물을 연황색 검으로 증발시켰으며, 이것을 키랄 HPLC (20:80 EtOH:헵탄, IA 칼럼)에 의해 분석하였으며, 이는 S-이성질체 99.5% 및 R-이성질체 0.5%를 나타내었다. 앰버셉 900-OH (500 g, 155.24 mmol)를 메탄올 (1000 mL) 중에서 5분 동안 교반한 다음, 여과하고, 더 이상의 액체가 없을 때까지 흡인 하에 건조시켰다. 세척된 수지를 메탄올 (1000 mL) 중 S-이성질체 염 (59.37 g, 155.24 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 수지를 메탄올 (1000 mL) 중에 재현탁시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 합한 여과물을 증발시켜 약간 탁한 황색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (약 200 mL) 중에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 투명한 황색 오일 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7S) (22.729 g)을 수득하였다. 이 물질은 방법 A에서 키랄 크로마토그래피에 의해 제조된 것과 분광학적으로 동일하였다.

방법 C: (3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (D7R)

91:9 비의 (3R)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 나프록센 염 및 그의 (3S) 거울상이성질체를 함유하는 풍부한 재결정화 모액 (27 g) (방법 B에 기재된 분별 결정화 절차로부터 수득될 수 있음)을 증발시키고, 30±5℃에서 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 반응물을 70±5℃로 가열하고, 10분 동안 교반한 다음, 40±2℃로 천천히 냉각시켰다. R-아민-나프록센 염의 시드를 도입하고, 반응 혼합물을 40±2℃에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 30±5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 단리된 염을 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 6±1시간 동안 47.5±2.5℃에서 건조시켜 99.8% 거울상이성질체 과잉률의 R 이성질체를 함유하는 염 18.2 g을 수득하였다. 이어서, 물질을 방법 B에서 S-거울상이성질체에 대해 기재된 바와 같은 유리 염기 형태로 전환시켜 표제 화합물 (D7R)을 수득하였다. 이 물질은 방법 A에서 키랄 크로마토그래피에 의해 제조된 것과 분광학적으로 동일하였다.

설명 8: tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D8)

DCM (1000 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온 (설명 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (72.66 g, 477.4 mmol)의 용액에 DCM (700 mL) 중 Boc₂O (125.03 g, 572.88 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 40℃ (내부 온도가 아닌 조 온도)에서 5시간에 걸쳐 교반한 다음, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Et₂O 및 이소헥산의 혼합물 (1:1, 250 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 Et₂O 및 이소헥산의 혼합물 (1:1, 250 mL)에 이어서 이소헥산 (3 x 250 mL)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 오븐에서 2시간 동안 (40℃) 건조시켜 백색 고체, tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D8) (99.25 g)를 수득하였다;

제2 수확물을 여과물로부터 단리시켜 유사한 순도의 추가 배치 5.535 g을 수득하였다.

설명 9: 2-아이오도-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘 (D9)

아세틸 클로라이드 (4.45 mL, 62.6 mmol)를 MeCN (200 mL) 중 2-클로로-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-피리딘 [CAS 1261856-64-7] (11.42 g, 41.73 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (31.28 g, 208.67 mmol)의 용액에 N₂ 하에 첨가하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가량의 아이오딘화나트륨을 첨가 (20 mol%)하고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 처리하였다. 5분 후, 고체 메타중아황산나트륨을 탈색이 달성될 때까지 첨가하였다. 물을 첨가하여, 형성된 침전물을 재용해시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 세척하고, 합한 유기부를 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 조 2-아이오도-4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘 (D9) (16.3 g)을 약 ~5%의 환원된 2-H 물질 및 ~8%의 미반응 클로라이드 출발 물질을 함유하는 호박색 오일로서 수득하였다;

설명 10: tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D10)

아이오딘화구리 (104.92 mg, 0.5500 mmol)에 이어서 PdCl₂(Ph₃P)₂ (193.34 mg, 0.2800 mmol)를 N₂ 하에 THF (60 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일]카르바메이트 (2.78 g, 11.02 mmol) (설명 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음), 2-아이오도-4-[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]피리딘 (6.03 g, 16.53 mmol) (설명 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) 및 Et₂NH (5.7 mL, 55.09 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 반응물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 PdCl₂(Ph₃P)₂ (1.25 mol%) 및 CuI (2.5 mol%) 촉매를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반되도록 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 물 / 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기부를 수집하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 100g 스냅(SNAP) 카트리지를 갖는 바이오타지 SP4를 사용하여 i-헥산 중 0 → 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 깨끗한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 나머지 분획을 수집하고, SP4, 100g 스냅 카트리지, 0 → 10% MeOH / EtOAc를 사용하여 재-칼럼처리하고, 생성물을 수집하고, 제1 칼럼으로부터의 깨끗한 물질과 합하여 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (D10) (5.38 g, 10.991 mmol, 99.8% 수율)를 약간의 Ph₃P 잔류물을 함유하는 황색 오일로서 수득하였다;

설명 11: (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (D11)

방법 A: 트리플루오로아세트산 (10 mL, 134.63 mmol)을 20℃에서 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (설명 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (5.38 g, 10.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 완결될 때까지 교반하였다. 고체 K₂CO₃을 첨가하여 존재하는 TFA를 켄칭하고, 혼합물을 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 증발시켜 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (D11) (4.78 g, 12.276 mmol, 111.7% 수율)을 약간의 Ph₃PO를 함유하는 호박색 오일로서 수득하였다;

방법 B: 1,4-디옥산 (70 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-3-일]카르바메이트 (8.91 g, 18.19 mmol) (설명 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음)의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 진한 H₂SO₄ (7.4 mL, 93.22 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 45분 후, 혼합물을 빙조에서 다시 냉각시키고, 포화 수성 Na₂CO₃ 용액 (~150 ml)으로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 표제 화합물 (D11)을 오렌지색 오일 (6.88 g, 97%)로서 수득하였으며, 이는 방법 A에 의해 제조된 것과 분광학적으로 일치하였다.

설명 12: (5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D12)

은 트리플루오로메탄술포네이트 (564.86 mg, 2.2 mmol)를 40℃에서 MeCN (60 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-메틸-3-[3-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]프로프-2-이닐]피롤리딘-2-온 (설명 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (4.28 g, 10.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 AgOTf (10 mol%)를 첨가하고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발시켜 담갈색 오일을 수득하였다. 이것을 (50 + 100)g 스냅 카트리지를 갖는 이솔레라를 사용하여 EtOAc 중 0 → 100% (MeOH 중 2M NH₃ 1%; 9% MeOH; 90% EtOAc 혼합물)로 용리시키면서 정제하여 (5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (D12) (3.17 g, 8.1414 mmol, 74.1% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다;

설명 13 및 설명 14: tert-부틸 (2R,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D13) 및 tert-부틸 (2S,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D14)

진한 수성 염산 (698.76 μL, 8.14 mmol)을 0℃에서 DCM (60 mL) 중 (5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (설명 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (3.17g, 8.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 최종적으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.18 g, 24.42 mmol)를 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na₂CO₃의 첨가에 의해 켄칭하고, 교반을 5분 동안 계속하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발시켜 (5R)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난의 2S 및 2R 이성질체의 2.3:1 혼합물 (3.18 g, 8.12 mmol) 호박색 오일 (3.24 g)을 수득하였다. 이것을 DCE (60 mL) 중에 용해시키고, Boc₂O (2.4 g, 11.01 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 100g 스냅 카트리지를 갖는 바이오타지 SP4를 사용하여 EtOAc에 이어서 EtOAc 중 0 → 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 제1 용리 이성질체 tert-부틸 (2S,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D14)를 단리 (1.03 g, 2.0956 mmol, 25.8% 수율)시켰고, NMR 스펙트럼에서 회전이성질체를 나타냈다;

보다 느린 이성질체 tert-부틸 (2R,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D13) (2.85 g, 5.7986 mmol, 71.4% 수율)는 또한 NMR 스펙트럼에서 회전이성질체를 나타냈다;

설명 15: tert-부틸 (2S,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (D15)

일부분의 (2R)-이성질체를 함유하는 DCM (3 mL) 중 조 (2S,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (실시예 2, 방법 B에 기재된 바와 같이 단리될 수 있음) (111 mg, 0.2800 mmol)의 용액을 Boc₂O (0.08 g, 0.3700 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 바이오타지 스냅 10g 카트리지를 사용하여 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (D15)을 백색 고체 (124.5 mg)로서 수득하였다.

실시예 1: (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)

스미스(Smith) 마이크로웨이브 용기 내 MeCN (1 mL) 및 물 (0.2000 mL) 중 (2R,5S)-2-(4-브로모-2-피리딜)-7-메틸-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (설명 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (22 mg, 0.0709 mmol)의 용액에 [3-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 (14.605 mg, 0.0709 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (2.4891 mg, 0.0035 mmol) 및 탄산나트륨 (15.035 mg, 0.1418 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 2회 추출하고, 유기 층을 페이즈셉(PhaseSep) 카트리지를 통과시켜 수집하였다. 이것을 SCX-2 카트리지 (0.5 g) 상에서 추가로 용리시키고, DCM에 이어서 MeOH로 세척하였다. 목적 생성물을 MeOH 중 암모니아 (0.2 M)로 카트리지에서 용리시켰다. 용매를 증발시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이것을 정제용 HPLC (키랄팩 AD-H) 칼럼에 의해 에탄올/n-헵탄 (1:3)으로 용리시키면서 목적 생성물을 호박색 오일로서 수득하였다;

유리 염기의 DCM 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 1 M)을 첨가하여 이것을 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]-노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)로 전환시켰다. 증발에 이어서 감압 하에 추가로 건조시켜 호박색 고체를 수득하였다. 후자를 40℃에서 감압 하에 추가로 건조시켜 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다;

실시예 2: (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 헤미술페이트 수화물 (E2)

방법 A tert-부틸 (2R,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (설명 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.85 g, 5.8 mmol)를 DCM (20 mL) 중 디옥산 중 4M HCl (10 mL, 40 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 현탁시켰다. 이것을 포화 수성 NaHCO₃으로 처리하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3x)으로 세척하고, 합한 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 용매를 증발시켜 호박색 오일 (2.32 g)을 수득하였다. 이것을 100 g 스냅 카트리지 상에서 EtOAc 중 0 → 10% MeOH를 사용하여 정제하였다. 목적하는 깨끗한 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는 실시예 1에서 제조된 것과 동일하였다.

황산 (0.26 mL, 4.6 mmol)을 DCM (17 mL) 중 상기 물질 (1.8 g, 4.6 mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 탈이온수 중에 용해시켰다. 이것을 20시간 동안 동결 건조시켜 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 헤미술페이트 수화물 (E2) (2.14 g)을 무색 고체로서 수득하였다;

방법 B DCM (75 mL) 중 (5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]논-1-엔-6-온 (설명 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (5.77g, 14.82 mmol)의 용액을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, DCM (15 ml) 중 보란 tert-부틸아민 착물 (1.43 g, 16.44 mmol)의 용액을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 5M 염산 (30 mL, 150 mmol)을 적하 깔때기를 통해 1-2분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 수조를 사용하여 25-30℃가 되도록 하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 추가량의 DCM (200 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 물 (150 ml) 중 탄산나트륨 (17.28 g, 163.01 mmol)을 함유하는 비커에 천천히 붓고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층 (pH 9)을 DCM (2 x 150 ml)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 황색 검, (2R,5S) 및 (2S,5S) 이성질체의 15:1 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 크로마토그래피에 의해 바이오타지 스냅 340g 카트리지를 사용하여 에틸 아세테이트 중 0.5M 메탄올성 암모니아 5% (등용매)로 용리시키면서 분리하여 주요 이성질체 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (5.76 g)을 수득하였으며, 0.5M 메탄올성 암모니아 10%로 증가시켜 부차적 (2S,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 이성질체 (111 mg)를 용리시켰으며, 이는 미량의 (2R,5S) 이성질체에 의해 오염되었다. (2R,5S) 이성질체는 실시예 1에서 제조된 것과 분광학적으로 동일하였다. 이어서, 이것을 염 형태로 전환시켰다: 황산 (0.75 mL, 13.48 mmol)을 DCM (70 mL) 중 (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 (5.27g, 13.48mmol)의 용액에 20℃에서 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 건조시켰다. 이 고체 (대략 6g)를 아세톤 (30 ml) 중에 용해시킨 다음, 신속하게 교반하면서 디에틸 에테르 (600 ml)에 적가하였다.

혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조시켰다. 고체를 탈이온수 (~60ml) 중에 용해시키고, 여과하고, 동결 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 3시간 동안 50℃에서 건조시켜 표제 물질 (E2)을 베이지색 고체 (5.9 g)로서 수득하였으며, 이는 방법 A에 의해 제조된 것과 분광학적으로 동일하였다.

실시예 3: (2S,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E3)

디옥산 중 HCl (3 mL, 12 mmol) 중 tert-부틸 (2S,5S)-7-메틸-6-옥소-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카르복실레이트 (설명 15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (124.5 mg, 0.2500 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 카트리지를 통과시키고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 0.5M NH₃으로 용리시켜 유리 염기를 깨끗한 검 (97 mg)으로서 수득하였다;

DCM (2 mL) 중 이 물질의 용액을 에테르 중 HCl (0.27 mL, 0.2700 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 정치되도록 하였다. 용매를 증발시켜 거의 건조시킨 다음, 디에틸 에테르 (20ml)를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 진공 오븐에서 밤새 45℃에서 건조시켜 표제 화합물 (E3) (84 mg)을 수득하였다;

생물학적 검정

본 발명의 화합물은 큐패치(QPatch) NaV1.7 검정에서 시험하였다.

큐패치 NaV1.7 검정

HEK293-hNaV1.7 세포를 DMEM-F12 + 10% FBS 배양 배지 중에서 37℃에서 성장시켰다. 50-70%의 전면생장률에서 세포를 배양 플라스크로부터 해리시키고 연화처리하여 단세포 세포 현탁액을 보장하고; 세포 밀도를 측정하고, 2-3 x 10⁶개 세포/ml로 조정하였다. 큐패치16x를 사용하여 기록을 얻었다. 외부 용액은 NaCl, 128; KCl, 5; MgCl₂, 2; CaCl₂, 2; 글루코스, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm (mM)이었다. 밀봉 형성 및 내부 용액 (CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7.3, 310-320mOsM (mM) 함유)을 사용한 전-세포 접근 후, 전압 펄스 프로토콜을 적용하였다. 초기에 정상 상태 불활성화 전압 프로토콜을 사용하여 정상 상태 불활성화를 위한 반수-최대 전압 (V1/2 SSI)을 결정하였다. 2개의 홀딩 전압을 사용하여 시험 약물 억제: -90 mV (여기서 채널의 대부분이 폐쇄 상태에 있음); 및 V1/2 SSI (여기서 채널의 반수가 불활성화됨)를 결정하였다. 20 ms 동안 0 mV의 막 전위로 단계화함으로써 10초마다 전류를 유도하였다. 4-포인트 누적 농도 반응을 120초 적용에 걸쳐 시험 약물의 각 농도에서 최고 전류 진폭을 결정함으로써 유도하였다. 곡선을 힐(Hill) 방정식을 사용하여 피팅하여 -90 mV 및 V1/2 SSI 홀딩 전위에서 pIC50 값을 수득하였다.

Claims

7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온인 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
<화학식 I>
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia-Id 중 어느 하나의 화합물인 화합물.
<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

<화학식 Ic>

<화학식 Id>
제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물.
<화학식 Ia>
제1항에 있어서, (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E1)인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, (2R,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 헤미술페이트 수화물 (E2)인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, (2S,5S)-7-메틸-2-[4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리딜]-1,7-디아자스피로[4.4]노난-6-온 히드로클로라이드 (E3)인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체(들), 희석제(들)및/또는 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
전압-게이팅 나트륨 채널의 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것;
<화학식 II>

(상기 식에서, L¹은 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어 브로민) 또는 -O-SO₂CF₃ 기를 나타냄)
<화학식 III>

(상기 식에서, X는 보론산을 나타냄)
(b) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체의 환원;
<화학식 IV>

(c) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호;
(d) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 임의적인 형성
을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.