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KR20140112474A - 인간 면역결핍 바이러스 hiv-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염 - Google Patents

인간 면역결핍 바이러스 hiv-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염 Download PDF

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KR20140112474A
KR20140112474A KR1020147013013A KR20147013013A KR20140112474A KR 20140112474 A KR20140112474 A KR 20140112474A KR 1020147013013 A KR1020147013013 A KR 1020147013013A KR 20147013013 A KR20147013013 A KR 20147013013A KR 20140112474 A KR20140112474 A KR 20140112474A
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carbamoyl
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나탈야 알렉산드로브나 골루베바
막심 블라디미로비치 야스코
나탈야 보리소브나 타루소바
로베르트 샬보비치 비빌라쉬빌리
알렉산데르 바실리에비치 코노노브
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자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스토보 ＂프로이즈보드스트벤노-콤머체스카야 아쏘치아치야 아즈트＂
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Abstract

본 발명은 분자 생물학, 바이러스학 및 의학과 관련되고 생물학적으로 활성인 신규 화합물, 즉, 본 설명에서 주어진 일반 화학식의 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염에 관한 것이다. 신규 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 생산을 선별적으로 저해할 수 있고, 따라서 AIDS의 치료를 위해 의학 분야에서의 용도에 대해 고려될 수 있다. 그들은 카르바모일 포스포네이트의 산 형태에 등몰량의 암모니아, 해당 아미노 화합물 또는 알칼리 또는 알칼리-토금속 수산화물을 첨가함으로써 생산된다. 염의 결과적 용액이 가열되어 자발적인 결정화를 시작하는 작은 부피로 줄어들고, 그리고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨진다. 침전물은 여과되고 진공 건조된다. 표적 화합물 수득률은 95-98%이다. 신규 화합물은 MT-4 림프구 세포 배양에서 HIV-1의 증식을 저해하고 안정한 화합물이며, 이는 그것을 기반으로 하여 약물 형성을 촉진한다 (표 1).

Description

인간 면역결핍 바이러스 HIV-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염{SALTS OF CARBAMOYL PHOSPHONIC ACID ESTERS WHICH ACT AS SELECTIVE INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS HIV-1 PRODUCTION}
본 발명은 분자 생물학, 바이러스학 및 의학과 관련되고 새로운 생물활성 화합물, 즉, 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염에 관한 것이다. 신규 화합물은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 생산을 선별적으로 저해할 수 있고, 따라서 AIDS의 치료를 위해 의학 분야에서의 용도에 대해 고려될 수 있다.
변경된 뉴클레오시드는 많은 바이러스성 질병의 치료 및 예방에서 널리 사용된다. 첫 번째 러시아의 기존 항-HIV 약물 ― 5'-H-포스포네이트 3'-아지도3'-데옥시티미딘 (Nikavir®) ― 은 이러한 화합물의 예시의 역할을 한다. 3'-아지도3'-데옥시티미딘, Nikavir®의 잠재적인 형태가 되는 것은 후반에 여러 가지 이점을 제공한다: 이것은 환자에게 덜 유독하고 더 좁은 범위의 부작용을 갖는다; 이의 휴약 기간은 두 배 더 길며, 이는 투약 빈도를 감소시키는 것을 가능하게 해주고, 그리고 이에 대한 저항성은 유의적으로 더 낮은 수준에서 그리고 훨씬 더 천천히 발달한다.
Nikavir® 처럼, 카르바모일 산의 [(2S,3S,5R)-3-아지도5-(5-메틸-2,4-데옥시티미딘-1-일)옥솔란-2-일]메틸 에테르는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘의 데포 형태 [RU 2322450 C2. 잠재적인 항바이러스 약물을 위한 유효 성분으로서 AZT (3'-아지도3'-데옥시티미딘)의 변경된 5'-포스포네이트; M.V. Ias'ko, A.V. Shipitsin, A.L. Khandazhinskaya, et al. // 3'-아지도-3'-데옥시티미딘을 함유한 알킬- 및 아미노카르보닐포스폰산의 새로운 유도체. // Bioorg Khim, 2006, 32(6), 603-608; A.L. Khandazhinskaya, D.V. Yanvarev, M.V. Jasko et al. // 새로운 지도부딘 데포 형태: 항바이러스 특성, 세포간 변형, 및 약동학 파라미터로서 5'-아미노카르보닐 포스포네이트.// 약물 대사 및 소실(Drug Metabolism and Disposition), 2009, 37(3), 494-501]이지만, 이의 불안정성으로 인해 이의 제형을 만드는 것은 매우 어렵다.
발명의 개시
보고된 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염은 일반 화학식:
Figure pct00001
을 이용하여 기술되며, 여기서 R은 [(2S,3S,5R)-3-아지도-5-(5-메틸-2.4-데옥시피리미딘-1-일)옥솔란-2-일]메틸이고; X는 동일하거나 또는 상이한 그리고 수소; 천연 α-아미노산 및 이들의 에테르; 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차, 및 3차 아미노산 및 이들의 에테르; 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차 및 3차 아미노-주정제(spirits); 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차 및 3차 아민 및 중합체 아민을 나타내는 서로 다른 치환체를 갖는 알칼리 또는 알칼리-토금속 이온, 또는 암모니아 이온이다.
보고된 염은 활성 및 독성에 관하여 카르바모일 포스포네이트 산의 산 형태 [(2S,3S,5R)-3-아지도5-(5-메틸-2.4-데옥소피리미딘-1-일) 옥솔란-2-일]메틸 에테르와 동일하지만, 동시에, 결정화성 및 안정성에 관해서는 이보다 월등하다. 더욱이, 새로운 염은 HIV-1 저해 활성으로 화합물의 범위를 확장시킨다.
신규 물질은 백색의 결정 물질이고, 물에서 매우 용해성이며, 주정제에서 부분적으로 용해성이고 그리고 클로로폼에서는 거의 불용성이다.
그들은 카르바모일 포스포네이트의 산 형태에 등몰량의 암모니아, 적절한 아미노 화합물 또는 알칼리 또는 알칼리-토금속 수산화물을 첨가함으로써 얻어진다. 염의 결과적 용액이 가열되어 자발적인 결정화를 시작하는 작은 부피로 줄어들고, 그리고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨진다; 침전물은 여과되고 진공 건조된다. 표적 화합물 수득률은 95-98%이다.
새로운 화합물의 청정도 및 구조는 HPLC, UV- 및 NMR-분광학 데이터로 확인되었다.
실온에서 1% 수용액의 형태로 얻은 화합물에 대한 안정도 분석이 수행되었다. 암모니아 염 및 카르바모일 포스포네이트의 산 형태는 한 달 이내로, 각각, 2% 및 40% 저하된다; 한 달 이내에 나머지 염에 대해 어떠한 파괴 산물도 탐지되지 않았다.
신규 화합물은 MT-4 계대된 림프구 배양에서 HIV-1 증식을 저해하며, 이는 세포 변성 바이러스 작용으로부터 세포를 보호하고, 그리고 매우 높은 농도까지, 숙주 세포에 대한 독성을 증명하지 않는다 (표 1). 얻은 실험 데이터는 연구 화합물이 유효 농도 (50%의 독성 용량은 2-4배로 50%의 저해 용량을 초과함)로 세포 상에서 임의의 독성 작용을 가지는 것 없이, MT-4 세포 배양에서 높은 정도로 HIV-1 증식을 억제한다는 점을 제시한다. 약물의 독성 용량 대 이의 유효 용량의 비율로서 결정된, 연구 화합물의 치료 지수 (IS)는 카르바모일 포스포네이트의 산 형태를 위한 것들에 필적한다. 초기 기술된 프로토콜에 따라서 바이러스 어세이가 수행된다.
최적 발명 실행의 선택
아래는 본 발명의 본질을 나타내는 실시예를 제공한다.
실시예 1
카르바모일 포스포네이트 나트륨 염 합성
100 ml (0.5 mol)의 5 N 나트륨 수산화물 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (40℃의 수조 온도)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml 부피로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃의 온도에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 191.2 g (96.5%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임).
UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.5 nm (ε 9,800).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.56 (1H, s, H6), 6.12 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.38 (1H, m, H3'), 4.17 (3H, m, H4', H5'), 2.38 (2H, t, J 6.2 Hz, H2'), 1.79 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.42 (s).
실시예 2
카르바모일 포스포네이트 칼륨 염 합성.
100 ml (0.5 mol)의 5 N 칼륨 수산화물 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml 부피로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 200.6 g (97.3%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴; 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 267.0 nm (ε 9,600).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.67 (1H, s, H6), 6.21 (1H, t, J 6.6 Hz, H1'), 4.50 (1H, m, H3'), 4.19 (3H, m, H4', H5'), 2.49 (2H, t, J 6.6 Hz, H2'), 1.91 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.59 (s).
실시예 3
카르바모일 포스포네이트 칼슘 염 합성.
1,000 ml (0.25 mol)의 0.5 N 미리-여과된 칼슘 수산화물 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고 전부 4℃의 온도에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 200 ml의 부피로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 192.9 g (98.1%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간은 2.4분이다 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴; 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.8 nm (ε 9,400).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.59 (1H, s, H6), 6.15 (1H, t, J 6.6 Hz, H1'), 4.41 (1H, m, H3'), 4.10 (3H, m, H4', H5'), 2.41 (2H, t, J 5.9 Hz, H2'), 1.82 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.59 (s).
실시예 4
카르바모일 포스포네이트 바륨 염 합성.
1,000 ml (0.25 mol)의 0.5 N 미리-여과된 바륨 수산화물 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태 187 g (0.5 mol)에 첨가하고 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 300 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 216.3 g (97.9%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 ― 아세토니트릴; 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.7 nm (ε 9,400).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.65 (1H, s, H6), 6.20 (1H, t, J 6.6 Hz, H1'), 4.47 (1H, m, H3'), 4.16 (3H, m, H4', H5'), 2.46 (2H, t, J 6.5Hz, H2'), 1.87 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.56 (s).
실시예 5
카르바모일 포스포네이트 암모늄 염 합성.
100 ml (0.5 mol)의 5 N 수성 암모니아를 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 186.2 g (95.2%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.8 nm (ε 9,650).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.65 (1H, s, H6), 6.20 (1H, t, J 6,5 Hz, H1'), 4.46 (1H, m, H3'), 4.16 (3H, m, H4', H5'), 2.46 (2H, t, J 5.9 Hz, H2'), 1.87 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.59 (s).
실시예 6
카르바모일 포스포네이트 및 L-알라닌 염 합성.
200 ml (0.5 mol)의 2.5 N L-알라닌 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 221.5 g (95.8%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.8 nm (ε9,600).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.63 (1H, s, H6), 6.21 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.43 (1H, m, H3'), 4.25 (1H, q, J 6.5 Hz, CH (알라닌)), 4.10 (3H, m, H4', H5'), 2.45 (2H, t, J 6.0 Hz, H2'), 1.84 (3H, s, 5-CH3), 1.33 (3H, d, J 6.5 Hz, CH3 (알라닌)).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.57 (s).
실시예 7
카르바모일 포스포네이트 및 에탄올 암모늄 염 합성.
100 ml (0.5 mol)의 5 N 에탄올아민 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 208.3 g (95.9%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.8 nm (ε 9,900).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.61 (1H, s, H6), 6.17 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.48 (1H, m, H3'), 4.18 (3H, m, H4', H5'), 3.61 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2O (에탄올아민)), 3.19 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2N (에탄올아민)), 2.45 (2H, t, J 6.1 Hz, H2'), 1.86 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.55 (s).
실시예 8
카르바모일 포스포네이트 및 트리에탄올 암모늄 염 합성.
100 ml (0.5 mol)의 5 N 트리에탄올아민 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 255.5 g (97.8%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.9 nm (ε 9,700).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.58 (1H, s, H6), 6.15 (1H, t, J 6.5 Hz, H1'), 4.39 (1H, m, H3'), 4.09 (3H, m, H4', H5'), 3.88 (6H, t, J 5.0 Hz, 3CH2O (트리에탄올아민)), 3.22 (6H, t, J 5.0 Hz, 3CH2N (트리에탄올아민)), 2.41 (2H, t, J 6.0 Hz, H2'), 1.80 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.53 (s).
실시예 9
카르바모일 포스포네이트 및 6-아미노카프로네이트 염 합성.
200 ml (0.5 mol)의 2.5 N의 6-아미노카프로산 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 232.7 g (94.9%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.6 nm (ε 9,900).
1N-NMR (D2O), ppm: 7,64 (1H, s, H6), 6.20 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.46 (1H, m, H3'), 4.46 (3H, m, H4', H5'), 3.02 (2H, t, J 7.1 Hz, CH2N (아미노카프로산)), 2.45 (2H, t, J 6.1 Hz, H2'), 2.34 (2H, t, J 7.1 Hz, CH 2COOH (아미노 카프로산)), 1.87 (3H, s, 5-CH3), 1.52 (6H, m, 3CH2 (아미노카프로산)).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.57 (s).
실시예 10
카르바모일 포스포네이트 및 피리독실암모늄 염 합성
250 ml (0.5 mol)의 2 N 피리독실 아민 용액을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 261.2 g (96.5%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.8 nm (ε 14,100).
1N-NMR (D2O), ppm: 8.08 (1H, s, Ar (피리독실 아민)), 7.65 (1H, s, H6), 6.20 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.84 (2H, s, CH 2OH (피리독실 아민)), 4.48 (1H, m, H3'), 4.21 (2H, s, CH 2 NH2 (피리독실 아민)), 4.09 (3H, m, H4', H5'), 2.77 (3H, s, CH3 (피리독실 아민)), 2.47 (2H, t, J 6.1 Hz, H2'), 1.89 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.51 (s).
실시예 11
카르바모일 포스포네이트 및 디메틸아미노에탄올레이트 염 합성
100 ml (0.5 mol)의 5 N 디메틸아미노에탄올을 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 용액 187 g (0.5 mol)에 첨가하고, 전부 4℃에서 350 ml의 증류수에서 20분 동안 교반한다. 결과적 용액을 회전 건조기 (수조 온도: 40℃)에서 가열하여 100 ml/ 150 ml로 줄이고 결정화가 완성될 때까지 4℃에서 남겨둔다. 미세-결정 침전물을 유리 여과기를 이용하여 분리시키고, 4℃까지 냉각된 20 ml의 물로 세척하고 그리고 진공 건조시킨다. 수득: 221.2 g (95.7%).
Luna 100 C18(2) 150 mm × 4.6 mm 칼럼내 체류 시간: 2.4 분 (이동상: 8:1 비율로, 0.05 M의 암모니아 아세테이트 용액 ― 아세토니트릴, 칼럼 온도는 40℃이고, 유속은 1 ml/분임). UV 스펙트럼 (물): λ최대 266.7 nm (ε 9,800).
1N-NMR (D2O), ppm: 7.67 (1H, s, H6), 6.24 (1H, t, J 6.7 Hz, H1'), 4.49 (1H, m, H3'), 4.18 (3H, m, H4', H5'), 3.93 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2O (디메틸아미노에탄올)), 3.21 (2H, t, J 5.0 Hz, CH2N (디메틸아미노에탄올)), 2.51 (6H, s, CH3 (디메틸아미노에탄올)), 2.41 (2H, m, H2'), 1.89 (3H, s, 5-CH3).
31R-NMR (D2O), ppm: -1.50 (s).
실시예 12
HIV 저해 연구는 연구된 화합물에 대해 일차 감염성 MT-4 라인 림프구 세포의 배양을 포함하고, 배양 배지내 이의 최종 농도는 4일 이내에, 1 계대 동안, 0.001 μ g/ml 내지 100 μg/ml의 범위에 있다.
감수성 세포 배양에서 HIV 증식 저해는 3-(4.5-디메틸티아졸-2-일-)-2,5-디페닐 테트라졸륨 (MTT) 브로마이드 염색을 이용하여, 배양의 제4일에, 참조 세포와 비교하여 약물에 대한 세포 활력에서의 증가에 의해 그리고 p24 바이러스-특이적 단백질 축적의 감소 (효소-결합 면역흡착 어세이에 따라)에 의해 결정된다.
세포 독성 화합물 평가
4일 이내에 37℃에서 차후 배양으로, 0.001-100 μg/ml의 최종 농도 (용량 당 3개의 캐비티)까지, 96-캐비티 보드(cavity board) (Cel-Cult, England)의 캐비티에 배치된 MT-4 세포 현탁액에 RPMI-1640 무-혈청 배지내 이의 희석액을 첨가함으로써 약물의 세포 독성을 평가한다. 접종 농도는 1　mm내 0.5×106개 세포 입자이다. 약물이 첨가되지 않고 동일한 양의 무-혈청 배지로 치환되었던 세포는 참조물로서 역할을 한다. 포르마잔 방법 (MTT 세포의 생체 염색(intravital staining))을 이용하여, 배양의 제4일에 세포 활력을 계산한다. 상이한 약물 용량의 독성을 참조 세포와 비교하여 세포 활력으로 측정한다; 얻은 데이터를 이용하여 용량-의존 곡선을 형성하고, 그리고 세포 활력을 50% 감소시키는 농도 (CD50)를 측정한다. 이용 중인 화합물은 유효 농도에서 MT-4 세포에 어떠한 독성 영향도 가지지 않는다. 50% 독성 용량이 2-4배로 HIV-1 유효 용량을 초과한다는 점이 또한 주목할 만 하다 (표 1을 참고).
잘 공지된 기술을 이용하여 MT-4 세포 배양에서 HIV-1 증식에 연구된 화합물의 영향을 연구한다.
50% 독성 농도의 화합물 대 이의 50% 유효 용량의 비율로서 치료 지수, 또는 선별적 지수 (IS)를 계산한다 (결과는 표 1에 제시됨). 저해의 이들 정량적 지표에 기반하여, 보고된 화합물의 항바이러스 작용의 효능에 대해 판단할 수 있으며, 이는 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 효능에 필적하는 바와 같은, MT-4 세포 배양내 높은 HIV-1 복제 억제에 있다.
Figure pct00002
산업 적용가능성
따라서, 신규 물질 ― 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염 ― 은 림프구 배양에서 HIV-1 증식을 저해하며, 카르바모일 포스포네이트의 산 형태에서 관찰되었던 것과 대략 동일한 활성으로 저해한다. 보고된 염의 독성은 또한 카르바모일 포스포네이트의 산 형태의 독성 내에 있다. 동시에, 신규 화합물은 더욱 안정하며, 이는 그것을 기반으로 하여 약물 형성을 촉진한다.

Claims (1)

  1. 일반-화학식 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염:
    Figure pct00003
    에 있어서,
    R은 [(2S,3S,5R)-3-아지도5-(5-메틸-2.4-데옥시피리미딘-1-일) 옥솔란-2-일]메틸이고; X는 동일하거나 또는 상이한 그리고 수소; 천연 α-아미노산 및 이들의 에테르; 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차, 및 3차 아미노산 및 이들의 에테르; 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차 및 3차 아미노-주정제(spirits); 지방족, 방향족, 탄소환 및 헤테로환 계열의 1차, 2차 및 3차 아민 및 중합체 아민을 나타내는 서로 다른 치환체를 갖는 알칼리 또는 알칼리-토금속 이온, 또는 암모니아 이온이며, 이는 HIV-1 증식의 선별적인 저해제인 것을 특징으로 하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염.
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