KR20140105598A - [1,2,4]트리아졸로피리딘 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 포스포디에스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 [1,2,4]트리아졸로피리딘 화합물, 및 염증성 질환 및 상태 치료시 치료적 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 포스포디에스테라제 억제 활성을 갖는 신규한 [1,2,4]트리아졸로피리딘 화합물, 및 염증성 질환 및 상태의 치료시의 치료적 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP의 5-AMP 및 5-GMP로의 가수분해를 각각 촉매하는 효소이고, 또한 포스포디에스테라제는 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포 조절에 대해 중요하다. 지금까지 확인된 11개 포스포디에스테라제 중, 포스포디에스테라제(PDE) 4, PDE7 및 PDE8이 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 면역 및 염증성 세포(예를 들면, 호중구, 대식세포 및 T-림프구)에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조절 인자이다(참조: Z. Huang and J.A. Mancini, Current Med. Chem . 13, 2006, pp. 3253-3262). cAMP가 염증 반응의 조절시 주요한 제2 메신저이기 때문에, PDE4는 염증유발(proinflammatory) 사이토킨(예를 들면, TNF-α IL-2, IFN-γ GM-CSF 및 LTB4)을 조절함으로써 염증성 세포들의 염증 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, PDE4의 억제는, 천식과 같은 염증성 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 크론병과 같은 염증성 장 질환 등의 치료요법에 있어서의 흥미로운 목표가 되어왔다(참조: M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). 아토피성 피부염(AD) 환자는 PDE-활성이 증가되므로, PDE4-억제는 또한 AD의 실행 가능한 치료법인 것으로 나타났다(참조: Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
PDE4 유전자 그룹은 적어도 4개의 유전자 A, B, C 및 D로 이루어지며, 이는 높은 정도의 상동성을 갖는다(참조: V. Boswell Smith and D. Spina, Curr . Opinion Investig . Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). 4개의 PDE4 이소형태(isoform)들은 상이한 조직 및 세포 유형으로 상이하게 발현된다. 따라서, PDE4B는 단핵구 및 호중구에서 압도적으로 발현되지만, 피질 및 상피 세포에서는 발현되지 않고, 한편 PDE4D는 폐, 피질, 소뇌 및 T-세포에서 발현된다(참조: C. Kroegel and M. Foerster, Exp . Opinion Investig . Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). 뇌에서의 PDE4D의 억제는 PDE4 억제제를 임상 투여하는 경우에 발견되는 역효과, 주로 매스꺼움 및 구토와 관련이 있는 반면, PDE4B의 억제는 항염증 효과와 관련이 있는 것으로 추측되었다(참조: B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175). 그러나, 지금까지 개발된 PDE 억제제는 4개의 PDE4 이소형태들 중의 임의의 것에 대해 특이적인 것으로 사료되지는 않는다.
수많은 PDE4 억제제가 염증성 질환, 주로 천식 및 COPD에 대한 이들의 치료적 효과에 대해 연구되어 왔다.
이들 중의 첫 번째인 테오필린은 호흡기 질환, 예를 들면, 천식 및 COPD의 치료시 사용되는 약하고 비선택적인 포스포디에스테라제 억제제이다. 그러나, 테오필린에 의한 치료는 경미한 역효과 및 심한 역효과 둘 다, 예를 들면, 부정맥 및 경련을 일으킬 수 있어서, 테오필린의 임상적 유용성은 제한될 수 있다(참조: Kroegel and Foerster, 상기 참조). 포스포디에스테라제는 항염증성 치료요법에 대한 매력적 목표를 유지해왔기 때문에, 몇몇 다른, 보다 선택적인 PDE4 억제제가 임상현장에서 개발되고 연구되어 왔다. 1세대 PDE4 억제제들(예를 들면, 롤리프람) 중의 많은 것의 임상적 개발이 용량-제한 부작용, 주로 매스꺼움 및 구토로 인해 중단되었다. 그러나, 로플루밀라스트(roflumilast)는 용량-제한 부작용, 매스꺼움, 설사 및 두통이 최소화된 후 만성 기관지염과 관련된 중증 COPD에 대해 2010년 승인되었다. 역효과가 확실히 덜 두드러지는 2세대 PDE4 억제제가 현재 임상적으로 시도되고 있다(참조: Houslay, 상기 참조). PDE4 억제제는, 예를 들면, EP 0771794 및 EP 0943613에 기술되어 있다.
WO 2008/125111(LEO Pharma A/S)은 효력 있는 PDE4 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 화합물을 기술하고 있다. 이들 화합물은 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 환 시스템과 모노사이클릭 환 시스템 사이에 카보닐 그룹을 포함하는 링커(linker)를 포함한다. 관련 화합물인 피클라밀라스트(piclamilast)에 있어서, 상기 링커는, 원하는 억제 효과를 제공하기 위해, PDE4 효소와 상호작용할 수 있도록 모노사이클릭 환의 포지셔닝(positioning)을 위해 상당히 중요한 것으로 나타났다(참조: Card G.L., et al, "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases", Structure 2004 Dec; 12(12); 2233-47).
WO 2010/069322(LEO Pharma A/S)는 바이사이클릭 환 시스템과 모노사이클릭 환 시스템 사이에 카보닐 링커가 부재하는 트리아졸로피리딘 화합물을 기술하고 있다. 상기 화합물은 PDE4 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
보다 유리한 치료적 범위(therapeutic window), 즉, 보다 적은 역효과를 갖는 한편 치료적 항염증 효과를 유지하는, 신규한 PDE4 억제제 개발에 대한 계속적인 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 예를 들면 국소 투여시에 상기 화합물의 매우 적은 전신 노출(systemic exposure)만이 관찰될 것을 내포하는 생물학적 조직에서의 안정성 프로파일을 갖는 효력 있는 PDE4 억제제인 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 엄밀하게는, 본 발명의 화합물은 사람의 간 마이크로솜에서 높은 청소율(clearance)을 갖는다. 상기 화합물은 사람의 전혈에서 신속히 가수분해되지만 이와 동시에 사람의 각질세포에서의 효소적 가수분해에 대해 안정성을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R은 아래에 정의되는 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은, 상기 정의된 화학식 I의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)과 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물(들)과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은, PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 예방, 치료, 방지 또는 개선을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 예방, 치료, 방지 또는 경감 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 치료적 유효량으로 살아있는 동물 몸에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 이어지는 상세한 설명 및 실시예들로부터 당해 분야의 숙련가에게 명확할 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 혼합물들 중의 어느 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R은 분지된 부틸이다.
본 발명의 하나의 양태에서, R은 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3급-부틸이다.
다른 양태에서, R은 1-메틸프로필이다.
다른 양태에서, R은 2-메틸프로필이다.
다른 양태에서, R은 3급-부틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정 예는:
[(1S)-1-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트;
[(1R)-1-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트;
[2-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트;
3급-부틸 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해 사용된 바와 같이, 하기의 용어들은 제시된 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 용어 "치료(treatment)"는 질환, 장애 또는 상태의 퇴치를 목적으로 하는 환자의 관리 및 케어를 의미한다. 상기 용어는 질환, 장애 또는 상태 진행의 지연, 증상 및 합병증의 경감 또는 완화, 및/또는 질환, 장애 또는 상태의 치유 또는 제거를 포함한다. 치료할 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.
본 명세서에 사용된 용어 "질환", "상태" 및 "장애"는 사람의 정상적인 생리학적 상태가 아닌 환자의 상태를 명시하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제"는 환자에게 약제학적 활성 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용됨"은 정상적인 약제학적 투여에 적합함, 즉, 환자에게서 역효과가 일어나지 않음 등을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물과 적합한 무기 산 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루탐산, 갈락타르산, 락트산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 석신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산을 반응시켜 제조한 염을 나타내고자 한다.
본 발명의 화합물은, 유기 용매로부터 직접 농축시킴으로써, 또는 유기 용매 또는 상기 용매와 조용매(이는 유기 또는 무기일 수 있다)(예를 들면, 물)의 혼합물로부터 결정화시키거나 재결정화시킴으로써, 결정 형태로 수득될 수 있다. 상기 결정들은 필수적으로 용매 비함유 형태로 또는 용매화물(예를 들면, 수화물)로서 단리될 수 있다. 본 발명은 모든 결정질 개질물 및 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이성체 형태(예를 들면, 에난티오머)의 존재를 생성하는 비대칭적으로 치환된 (키랄성) 탄소 원자들을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명은 순수한 형태인 또는 이들의 혼합물(예를 들면, 라세메이트)로서의 이러한 모든 이성체들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수 입체이성체 형태는 당해 분야에 공지된 방법을 적용함으로써 수득될 수 있다. 각종 이성체 형태들은 물리적 분리 방법, 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술(예를 들면, 키랄성 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다. 상기 순수 입체이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질들의 상응하는 순수 입체이성체 형태들로부터 유도될 수 있지만, 상기 반응은 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정한 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 키랄성 순수 출발 물질들을 유용하게 사용할 것이다.
의학적 용도
본 발명의 화합물이 PDE4 억제 활성을 나타내기 때문에, 화합물은 염증성 알러지성 질환, 예를 들면, 기관지 천식, COPD, 알러지성 비염 및 신장염; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 전신 홍반성 낭창; 급성 또는 만성 피부 상처 장애; 중추신경계 질환, 예를 들면, 우울증, 기억상실증, 및 치매; 심부전, 쇽, 및 뇌혈관 질환 등에 의해 유발되는 허혈성 환류와 관련된 장기병증; 인슐린-저항성 당뇨병; 상처; AIDS 등을 위한 치료적 제제로서 유용할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 피부 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 여겨진다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 증식성 및 염증성 피부 질환, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 암, 상피 염증, 탈모, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 것으로 여겨진다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 아토피성 피부염의 치료 또는 경감에 유용한 것으로 여겨진다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 건선의 치료 또는 경감에 유용한 것으로 여겨진다.
임의로 다른 활성 화합물들과 병용되는, 본 발명의 화합물이, 피부 질환 또는 상태의 치료에, 특히 증식성 및 염증성 피부 질환, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 암, 상피 염증, 탈모, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 유용할 수 있다.
사람 치료에 유용한 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 포함한 동물의 수의학적 치료에 유용할 수 있다.
치료요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 따라서, 본 발명은, 임의로 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물(들)과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 상기 조성물의 다른 성분들과 혼화성이고 이의 복용자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용되어야" 한다.
투여 단위의 형태에 있어서, 상기 화합물은 적절한 간격으로, 그러나 항상 환자의 상태 및 의사가 행한 처방에 따라 하루에 1회 이상 투여할 수 있다. 편의상, 국소 제형의 투여 단위는 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 예를 들면, 5 내지 50mg으로 함유한다.
본 발명의 화합물의 적절한 용량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료 대상 질환의 중증도, 및 의사에게 널리 공지된 다른 인자들에 좌우될 것이다. 상기 화합물은 상이한 투여 스케쥴에 따라, 예를 들면, 매일 또는 매주 간격으로 경구, 비경구 또는 국소 투여할 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 체중 1kg당 0.001 내지 10mg 범위, 예를 들면, 체중 1kg당 0.01 내지 1mg 범위일 것이다. 상기 화합물은 볼루스(bolus)로서(즉, 하루 용량 전체가 한번에 투여됨) 또는 하루에 2회 이상의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
국소 치료와 관련하여, "사용 단위(usage unit)"를 언급하는 것이 더욱 적합할 수 있으며, 상기 용어는, 활성 물질 자체를 포함하거나 활성 물질과 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체의 혼합물을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지되면서, 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급 및 포장될 수 있는, 분할할 수 없는, 즉, 단일한 용량(single dose)을 의미한다. "사용 단위"는 피부 1㎠당 0.1mg 내지 50mg, 바람직하게는 0.2mg 내지 5mg의 해당하는 최종 제형의 적용으로, 환자에게 국소 투여될 수 있다.
또한, 특정한 치료 섭생에 있어서, 보다 긴 간격으로, 예를 들면, 하루 걸러, 매주, 또는 심지어 더욱 더 긴 간격으로 투여하는 것이 유용할 수 있는 것으로 예상된다.
상기 치료가 또 다른 치료적 활성 화합물의 투여를 포함하는 경우, 상기 화합물의 유용한 용량을 위해, 문헌(참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995)을 참고하는 것이 권고된다.
하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 동시에 또는 순차적으로 수행할 수 있다.
상기 제형은, 예를 들면, 경구(서방출 또는 시간 지연 방출 포함), 직장내, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피, 안구, 국소, 진피, 비내 또는 구강 투여에 적합한 형태인 제형들을 포함한다. 청구된 제형의 국소 투여가 특히 적합하다.
상기 제형은 편의상 투여 단위 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면, 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., 2000)에 기재된 바와 같이 약학 분야에 널리 공지된 방법들 중의 어느 하나에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법들은, 상기 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 철저하게 회합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사셰제(sachet), 정제 또는 로젠지제와 같은 별개의 단위 형태; 분말 또는 과립 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤) 중의 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 이러한 오일은 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 분산 제제 또는 현탁 제제는 합성 또는 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스, 저제(electuary) 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
정제는 상기 활성 성분을 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형시켜 제조할 수 있다. 압축 정제는, 적절한 기기에서, 임의로 결합제, 예를 들면, 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 검, 트라가칸트 검, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 왁스 등; 윤활제, 예를 들면, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등; 붕해제, 예를 들면, 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크로스카멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등; 또는 분산제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80에 의해 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태인 활성 성분(들)을 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는, 불활성 액체 희석제로 습윤된, 분말화된 활성 성분 및 적절한 담체의 혼합물을 적절한 기기에서 성형시켜 제조할 수 있다.
직장내 투여를 위한 제형은, 본 발명의 화합물이 저온 용융성의 수용성 또는 수불용성 고체(예를 들면, 코코아 버터, 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산)와 혼합된 좌제의 형태로 존재할 수 있으며, 한편 엘릭시르는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편의상, 바람직하게는 복용자의 혈액과 등장성인, 활성 성분의 유성 또는 수성 멸균 제제, 예를 들면, 등장액, 등장성 포도당액 또는 완충액을 포함한다. 상기 제형은 편의상, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통한 여과, 제형으로의 멸균화제의 첨가, 제형의 조사, 또는 제형의 가열에 의해 멸균시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994)에 기재된 바와 같은 리포솜 제형은 또한 비경구 투여에 적합하다.
또는, 화학식 I의 화합물은 사용 직전 멸균 용매에 용이하게 용해되는, 멸균 고체 제제, 예를 들면, 동결-건조 분말로서 존재할 수 있다.
경피 제형은 석고(plaster) 또는 패치의 형태로 존재할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제형은, 미세결정질 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태, 예를 들면, 수성 미세결정질 현탁액의 형태일 수 있다. 예를 들면, 문헌(참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989)에 기재된 바와 같은 리포솜 제형 또는 생분해 가능한 중합체 시스템이 또한 안구 투여를 위해 활성 성분을 존재하게 하는데 사용될 수 있다.
국소 또는 안구 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도포제(liniment), 로션, 겔제, 어플리컨트(applicant); 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 액제 또는 현탁제, 예를 들면, 드롭제를 포함한다. 안구 치료용 조성물은 바람직하게는 사이클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 상기 조성물의 0.01 내지 5중량%, 예를 들면, 상기 조성물의 0.01 내지 1중량%의 양으로 존재할 수 있다.
비내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 산제, 자체-추진 및 분무 제형(예를 들면, 에어로졸 및 분무기(atomizer))을 포함한다. 이러한 제형은 예를 들면 문헌(참조: Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York)에 더욱 상세하게 기술되어 있다.
상기 언급한 성분들 이외에도, 화학식 I의 화합물의 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 표면활성제, 증점제, 보존제(예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트)(항산화제 포함) 및 에멀젼화제 등을 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D 및 비타민 D 동족체, 항히스타민제, 혈소판 활성 인자(PAF) 길항제, 항콜린성 제제, 메틸크산틴, β-아드레날린성 제제, COX-2 억제제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염(gold salt), 페니실라민, 혈청 콜레스테롤 저하제, 레티노이드, 아연염, 살리실라조설파피리딘 및 칼시네우린 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피부 질환 또는 상태의 치료시 통상적으로 사용되는 하나 이상의 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 합성 유기화학 분야에 공지된 방법들, 또는 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같은 이의 변형태들과 함께 아래에 제시되는 반응들 및 기술들을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 기술된 방법들을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 사용되는 시약 및 물질에 대해 적절하고, 수행되는 변형에 적합한 용매 중에서 수행한다. 또한, 아래에 기술되는 합성 방법에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험 지속시간, 및 후처리 방법의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건들은 해당 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택되어야 하고, 이는 유기 합성 분야의 숙련가가 용이하게 인지해야 함이 이해되어야 한다. 제시된 등급에 속하는 모든 화합물들이 기술된 방법들 중의 일부에서 요구되는 반응 조건들의 일부와 양립되지는 않을 수 있다. 반응 조건과 양립되는 치환체들에 대한 이러한 한계는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 명백할 것이며, 대안적 방법들이 사용될 수 있다.
출발 물질은 공지된 또는 시판용 화합물이거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상의 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
LCMS 방법 "XE Metode 7 CM"
품질 체크는 Waters LCT Premier MS 기기 및 Waters Aquity UPLC 상에서 수행하였다.
컬럼: Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8㎛, 2.1×50mm, 40℃에서.
용매: A = 10mM 암모늄 아세테이트 + 0.1% HCOOH, B = MeCN + 0.1% HCOOH.
유동: 0.7ml/min. 주입 용적 2㎕. UV 검출 범위 240 내지 400nm.
구배: 시간 % A % B
0.00분 99 1
0.50분 94 6
1.00분 94 6
2.60분 5 95
3.80분 5 95
3.81분 99 1
4.80분 99 1
MW 확인 및 순도는 OpenLynx에 의해 발췌하고 체크하였다.
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400 또는 600MHz에서 기록하였다. 화학적 이동값(δ, ppm)은 내부 테트라메틸실란(δ = 0.00) 또는 클로로포름(δ = 7.25) 표준에 대해 명시된 용매에서 할당된다. 적절한 중간점에서 각각 정의되는 다중선 (이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q) 또는 없음(m))의 값은, 범위가 달리 할당되지 않는 한, 제공된다. (bs)는 광범위한 단일선(broad singlet)을 나타낸다. 사용된 유기 용매는 대개 무수였다. 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(Merck silica gel 60)(0.040 내지 0.063mm) 상에서 수행하였다. 제시된 용매 비는, 달리 제시되지 않는 한, v:v를 의미한다.
하기의 약어가 전체적으로 사용되었다:
DBU l,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDCI (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카보디이미드
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
L 리터
Me 메틸
NMR 핵자기 공명
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
Pet. 석유
일반적인 방법
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기의 비제한적인 일반적인 방법 및 실시예에 따라 제조할 수 있다. R은 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의한 바와 같다:
제조 1
3급-부틸 하이드록시카바메이트
0℃에서 디에틸 에테르(940mL) 및 물(30mL) 중의 하이드록실아민ㆍHCl(150g, 2.17mol) 및 K2C03(150g, 1.09mol)의 교반된 현탁액에, 디에틸 에테르(600mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(308g, 1.41mmol)의 용액을 15분 동안 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 사이클로헥산(50mL×3)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(150g, 52%, 백색 고체)을 수득하였다. 
제조 2
3급-부틸 4-니트로벤조일옥시카바메이트
0℃에서 디클로로메탄(2L) 중의 3급-부틸 하이드록실 카바메이트(150g, 1.128mol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민(174mL, 1.24mol)을 첨가하고 이어서 4-니트로벤조일 클로라이드(205g, 1.105mol)를 동일한 부분으로 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(500mL)로 급냉시켜 추출하였다. 분리된 디클로로메탄 층은 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 헥산(100mL×2)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(300g, 94%, 황색 고체)을 수득하였다.
제조 3
0-(4-니트로벤조일)하이드록실아민
0℃에서 디클로로메탄(2L) 중의 3급-부틸 4-니트로벤조일옥시 카바메이트(300g, 1.06mol)의 교반된 용액에, 메탄설폰산(69mL, 1.06mol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(1L)으로 희석시키고, 10% 수성 NaHCO3(300mL), 물(200mL), 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 헥산(100mL×2)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(150g, 77%, 담황색 고체)을 수득하였다.
제조 4
1-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
RT에서 THF(80mL) 중의 디에틸 사이클로프로판-1,1-디카복실레이트(2.13g, 11.4mmol)의 교반된 용액에, 리튬 알루미늄 트리-3급-부톡시하이드라이드(38.76mL, 38.76mmol, THF 중의 1.0M 용액)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(20mL), 물(20mL), 5% 수성 NaHCO3(25mL), 염수(20mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물(1.3g, 79%, 황색 고체)을 수득하였다.
제조 5
1-포밀-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄(45mL) 중의 1-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(1.1g, 7.63mmol)의 교반된 용액에, NaHCO3(2.5g, 29.76mmol) 및 Dess-Martin 페리오디난(6.46g, 15.23mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3과 10% 수성 NaHCO3(20mL)의 1:1 용액으로 급냉시키고, 20℃ 미만의 온도를 유지하여, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(100mL)으로 희석시키고 추출하였다. 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제로서, 석유 에테르 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(800mg, 76%, 황색 오일)을 수득하였다.
제조 6
3-메톡시-피리딘-2-일아민
에탄올(1L) 중의 3-메톡시-2-니트로피리딘(30g, 194.8mmol) 및 10% Pd/C(10 g)의 현탁액을 RT에서 4시간 동안 파르 수소화기(par hydrogenator)(H2, 40psi 압력)에서 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물(22g, 91% 갈색 고체)을 수득하였다.
제조 7
4-니트로벤조산의 1,2-디아미노-3-메톡시-피리디늄 염
디클로로메탄(400mL) 중의 3-메톡시-피리딘-2-일아민(30g, 164.8mmol)의 교반된 용액에, 10℃에서 O-(4-니트로벤조일)하이드록실아민(13.2g, 214.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고, 디클로로메탄(25mL×2)으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(40g, 91%, 갈색 고체)을 수득하였다(주의: 상기 염은 열적으로 불안정하다).
제조 8
1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
0℃에서 에탄올(10mL) 중의 4-니트로벤조산의 디아미노-3-메톡시-피리디늄 염(1g, 7.14mmol)의 교반된 용액에, DBU(2.1mL)를 첨가하고 이어서 1-포밀-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(1.5g, 10.71mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰고, 수득된 잔사는 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 물(20mL×2), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제로서, CH2Cl2 중의 0 내지 15% EtOAc 사용함)로 정제하여 표제 화합물(800mg, 53%, 백색 고체)을 수득하였다.
제조 9
1-(5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르
RT에서 아세토니트릴(300mL) 중의 1-(8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르(25g, 95.7mmol)의 교반된 용액에, N-브로모석신이미드(34g, 191.5mmol)를 분획씩 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(600mL)로 희석시키고, 물(100mL×2), 염수(50mL)로 세척하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출제로서, 디클로로메탄 중의 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(25g, 77%, 무색 고체)을 수득하였다.
제조 10
1-(5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산
THF(25mL) 중의 1-(5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트(3.00g, 8.82mmol)의 용액에, LiOH의 1M 수용액(25mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL) 및 물(50mL)로 희석시켰다. 상기 유기 상을 NaOH의 0.1M 수용액(25mL)으로 추출하고, 합한 수성 상들을 진한 HCl에 의해 pH 0 내지 1로 산성화시키고, DCM(30mL)으로 4회 추출하였다. 상기 합한 유기 상들을 증발 건조시켜 표제 화합물(2.54g, 94%)을 수득하였다.
제조 11
1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산
1-(5-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복실산(1.00g, 3.20mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3H-이소벤조푸란-1-온(보로네이트의 제조 방법은 WO 2011/134468에 기술되어 있음)(1.67g, 6.40mmol)을 탈기된 디옥산(16mL)에 용해시켰다. Pd2(dba)3(29mg, 32μmol), PCy3(18mg, 64μmol) 및 K3P04(2.38g, 11.2mmol)를 탈기된 물(10mL)에서 혼합시켰다. 상기 2개 용액들을 혼합한 다음 110℃에서 10분 동안 마이크로웨이브에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(40mL)로 희석시켰다. 상기 유기 상을 물(25mL) 및 NaOH의 0.1M 수용액(25mL)으로 추출하고, 합한 수성 상들은 진한 HCl에 의해 pH 0 내지 1로 산성화시켜, DCM(30mL×4)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 증발시켜, 표제 화합물이 결정화되었다(746mg, 64%). HPLC-체류 시간(XE Metode 7 CM): 1.97분. 검출된 "M+l"-mass: 366.11. 산출된 "M+l"-mass: 366.11.
실시예 1
[(1S)-1-메틸프로필] 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트 (화합물 1)
DCM(0.5mL) 중의 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산(10mg, 27μmol), (1S)-1-메틸프로판올(10㎕, 108μmol), DMAP(6.7mg, 54μmol) 및 EDCIㆍHCl(10.5mg, 54μmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 밀봉된 바이알에서 교반한 후, 추가의 (1S)-1-메틸프로판올(10㎕, 108μmol) 및 DMAP(6.7mg, 54μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 증발 건조 및 산성 제조용 HPLC 정제로 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-체류 시간(XE Metode 7 CM): 2.35분. 검출된 "M+l"-mass: 422.16. 산출된 "M+l"-mass: 422.17.
실시예
2
[(1R)-l-메틸프로필] 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트 (화합물 2)
DCM(10mL) 중의 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산(400mg, 1.095mmol), (2R)-부탄-2-올(122mg, 1.64mmol), DMAP(147mg, 1.20mmol) 및 EDCIㆍHCl(231mg, 1.20mmol)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반한 후 증발 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM 중의 MeOH 0 내지 5%)에 이어, EtOH 중의 재결정화 및 동결건조로, 표제 화합물(138mg, 30%)을 무색 분말로서 수득하였다. HPLC-체류 시간(XE Metode 7 CM): 2.33분. 검출된 "M+l"-mass: 422.15. 산출된 "M+l"-mass: 422.17.
실시예 3
[2-메틸프로필] 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트 (화합물 3)
DCM(14mL) 중의 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산(250mg, 685μmol), 이소부탄올(100㎕, 1.37mmol), DMAP(250mg, 2.05mmol) 및 EDCIㆍHCl(262mg, 1.37mmol)의 혼합물을 밀봉 바이알에서 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, DCM(80mL)으로 희석시키고, HCl의 1M 수용액(40mL)으로 세척하고, 증발 건조시켰다. 상기 조 혼합물을 MeCN(~2mL)에 재용해시켰고, 조 생성물을 물(~2mL)을 첨가하여 결정화되었다. 컬럼 크로마토그래피(구배: 석유 에테르 중의 EtOAc 20 내지 100%) 및 MeCN과 물 중의 후속 재결정화로, 표제 화합물(178mg, 62%)을 무색 결정으로서 수득하였다. HPLC-체류 시간(XE Metode 7 CM): 2.34분. 검출된 "M+l"-mass: 422.16. 산출된 "M+l"-mass: 422.17.
실시예 4
3급-부틸 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4)
DMF (1.0mL) 중의 1-[8-메톡시-(5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실산(30mg, 83μmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(19mg, 83μmol)의 현탁액을, 이것이 용액이 될 때까지 부드럽게 가열하였다. 3급-부틸 브로마이드(297㎕, 2.64mmol) 및 K2CO3(171mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3일 동안 55℃에서 교반하였다. 추가의 3급-부틸 브로마이드(139㎕, 1.24mmol) 및 K2CO3(171mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 더 55℃에서 교반하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-체류 시간(XE Metode 7 CM): 2.29분. 검출된 "M+l"-mass: 422.18. 산출된 "M+l"-mass: 422.17.
검정법
PDE4 검정법
사람 재조합 PDE4(Genbank 수탁번호 제NM_006203호)는 10μM 이하의 농도인 시험 화합물과, cAMP(1×10-5M)와, 그리고 적은 양(0.021MBq)의 방사능 표지된 cAMP와 함께 1시간 동안 항온처리하였다. 항온처리가 끝날 무렵, 상기 기질의 개열은 SPA 비드(bead)들에 대한 AMP 생성물의 결합에 의해 평가했으며, 이는, 방사성 트레이서에 결합된 경우에 화학발광을 생성한다. 상기 AMP 생성물은 상기 비드들에 대한 상기 방사성 트레이서의 결합을 억제했고, 발광 신호는 마무리되었다.
상기 결과는, 대조군 샘플들에 비해 기질 개열의 50% 억제를 일으키는 몰 농도로서 계산했으며, IC50(nM)의 범위로서 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 PDE4 검정법으로 시험하였다. IC50(nM): 화합물 1, 10.6nM; 화합물 2, 13.0nM; 화합물 3, 12.3nM; 화합물 4, 20.7nM (각각의 화합물에 대한 2 내지 5회 시험의 평균 값을 기준으로 함).
TNF-α 방출
사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC: human peripheral blood mononuclear cell)를 버피 코트(buffy coat)들로부터 분리시켰다. 상기 혈액은 1:1의 비로 생리식염수와 혼합하고, 상기 PBMC는 Lymphoprep tubesTM(나이코메드(Nycomed), 노르웨이)을 사용하여 분리시켰다. 상기 PBMC는 5×105c/ml의 농도로 0.5% 사람 혈청 알부민, pen/strep 및 2mM L-글루타민과 함께 RPMI1640에 현탁시켰다. 상기 세포들은 96개 웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물과 30분 동안 예비-배양시키고, 지질다당류 1mg/ml(Sigma)로 18시간 동안 자극시켰다. 상등액 중의 TNF-α 농도는 균질한 시간-분해 형광 공명법(time-resolved fluorescence resonance)(TR-FRET)을 사용하여 측정하였다. 검정은 665nm에서(TNF-α 농도) 그리고 620nm에서(대조군) 형광을 측정하여 정량화한다.
결과는, LPS 자극된 웰 중의 분비물을 양성 대조군으로서 사용하고 비자극 세포 중의 분비물을 음성 대조군으로서 사용한 억제 곡선으로부터 계산된 IC50 값(nM)으로서 나타낸다.
본 발명의 화합물은 TNF-α 방출 검정법으로 시험하였다. IC50(nM): 화합물 1, 12.8nM; 화합물 2, 15.7nM; 화합물 3, 14.6nM; 화합물 4, 15.3nM (각각의 화합물에 대한 2 내지 5회 시험의 평균 값을 기준으로 함).
HLM
(사람 간
마이크로솜
) 검정법
0.5μM에서, 인산염 완충액(pH 7.4)으로 희석된, DMSO 중의 시험 화합물의 항온처리는 사람 간 마이크로솜(0.5mg/mL)을 사용하여 수행하였다. 항온처리 중의 유기 용매의 퍼센티지는 1%였다. 인산염 완충액 중의 사람 간 마이크로솜 현탁액은 NADPH(1mM)와 혼합하여, 37℃로 예열한 후, 시험 화합물을 첨가하였다. 모액은 0분, 5분, 10분, 20분 및 30분에 취하고, 반응은, 분석 내부 표준(IS)을 함유하는 메탄올을 첨가함으로써 종결시켰다.
결과는, 시험 화합물 고갈의 속도상수(k)(min-1)로부터 계산된 겉보기 청소율(Clapp)(mL/min/kg) 및 간 추출비(Eh)(%)로서 나타냈다.
본 발명의 화합물은 HLM 검정법으로 시험하였다. Eh(%): 화합물 1, >91%; 화합물 2, >91%; 화합물 3, >91%; 화합물 4, >91% (각각의 화합물에 대한 2 내지 3회 시험의 평균 값을 기준으로 함).
사람
전혈
(
WB
) 검정법
1μM에서, 인산염 완충액(pH 7.4)으로 희석된, DMSO 중의 시험 화합물의 항온처리는 사람 전혈을 사용하여 수행하였다. 항온처리 중의 유기 용매의 퍼센티지는 1%였다. 상기 항온처리는 0분, 15분, 30분, 60분 및 120분에 취한 모액과 함께 37℃에서 수행하고, 반응은, 분석 내부 표준(IS)을 함유하는 메탄올을 첨가함으로써 종결시켰다.
결과는, 시험 화합물 고갈의 속도상수(k)(min-1)로부터 계산된 반감기(T½)(분)로서 나타냈다.
본 발명의 예는 WB 검정법으로 시험하였다. T½(분): 화합물 1, 10.7분; 화합물 2, 12.6분; 화합물 3, 16.6분; 화합물 4, < 11.2분 (각각의 화합물에 대한 2 내지 4회 시험의 평균 값을 기준으로 함).
각질세포 안정성(
KC
) 검정법
1μM에서, 성장 배지(pH ~7.4)로 희석된, DMSO 중의 시험 화합물의 항온처리는 플레이팅된 사람 각질세포를 사용하여 수행하였다. 항온처리 중의 유기 용매의 퍼센티지는 0.5%였다. 상기 항온처리는 0분, 60분, 120분, 240분 및 1440분에 취한 모액과 함께 37℃에서 수행하고, 반응은, 분석 내부 표준(IS)을 함유하는 메탄올을 첨가함으로써 종결시켰다.
결과는, 시험 화합물 고갈의 속도상수(k)(min-1)로부터 계산된 반감기(T½)(분)로서 나타냈다.
본 발명의 예는 KC 검정법으로 시험하였다. T½(분): 화합물 1, >720분; 화합물 2, >720분; 화합물 3, >720분; 화합물 4, >720분 (각각의 화합물에 대한 2 내지 4회 시험의 평균 값을 기준으로 함).
Claims (19)
- 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 혼합물들 중의 어느 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R은 분지된 부틸이다. - 제1항에 있어서, R이 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 3급-부틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 혼합물들 중의 어느 것 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, [(1S)-1-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로-[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트, 유리 염기인, 화합물.
- 제1항에 있어서, [(1R)-1-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트, 유리 염기인, 화합물.
- 제1항에 있어서, [2-메틸프로필] 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트, 유리 염기인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 3급-부틸 1-[8-메톡시-5-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]사이클로프로판카복실레이트, 유리 염기인, 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을, 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 담체(들)과 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물(들)을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제9항에 있어서, PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 호전을 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의, 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 피부 질환 또는 상태인, 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 상태가 증식성 및 염증성 피부 질환, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 암, 상피 염증, 탈모, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 소양증 및 습진인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
- 제13항에 있어서, PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 호전에 사용하기 위한, 화합물.
- 제13항에 있어서, 피부 질환 또는 상태의 치료 또는 호전에 사용하기 위한, 화합물.
- 제13항에 있어서, 증식성 및 염증성 피부 질환, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 암, 상피 염증, 탈모, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 소양증 및 습진의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
- PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 호전 방법으로서, 살아있는 동물 몸에 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, PDE4 억제 활성에 대해 반응하는 질환, 장애 또는 상태의 치료 또는 호전 방법.
- 피부 질환 또는 상태들 중의 적어도 하나를 앓는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 임의로 다른 치료적 활성 화합물들과 병용하여, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께 투여함을 포함하는, 피부 질환 또는 상태의 치료 또는 경감 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 피부 질환 또는 상태가 증식성 및 염증성 피부 질환, 피부염, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 암, 상피 염증, 탈모, 피부 위축증, 스테로이드 유도된 피부 위축증, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 소양증 및 습진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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