KR20140079830A - 신규한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
본 발명은, 특히 C형 간염 바이러스 NS5A 억제제의 합성에 있어서 신규한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I-a의 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다:
<화학식 I-a>
<화학식 I-a>
Description
관련 출원(들)
본 출원은 2011년 10월 18일에 출원된 미국 가출원 제61/548,374호를 우선권 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 생물학적 활성 분자의 제조, 특히 C형 간염 바이러스 NS5A 억제제의 합성에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
HCV에 의한 감염은 전세계에 걸쳐 인간 간 질환의 주요 원인이다. 미국에서, 450만명으로 추정되는 미국인들이 HCV에 만성 감염되어 있다. 세계적으로 2억명이 넘는 사람들이 만성 감염된 것으로 추정된다. 높은 정도의 바이러스 표면 항원에서의 변동성, 다수의 바이러스 유전자형의 존재, 및 입증된 면역 특이성으로 인해, 가까운 미래에 성공적인 백신의 개발은 가능하지 않을 것이다. 몇몇 비-구조 단백질이 있다. NS5A는 기본적 인산화 (56 kDa) 및 과인산화 (58 kDa) 형태로 관찰되는 막-고정 인단백질이다. NS5A는 그의 기능이 완전히 해명되지는 않았지만, 바이러스 복제에 중요한 것으로 여겨진다. HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는 HCV-감염 환자의 치료에 유용한 화합물이 요망된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는데 효과적인 화합물이 요망된다. HCV NS5A 단백질은, 예를 들어 문헌 [Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1]; 및 [Rice, C. M. Nature 2005, 435, 374]에 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서, 각각의 R'는 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬 기로부터 선택된다. 바람직하게, 각각의 R'는 독립적으로 -NHCO2(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 알킬)로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 I-a의 화합물이다:
<화학식 I-a>
본 발명은, (a) 황 일리드를 고리외 α,β-불포화 케톤으로 처리하여 스피로시클로프로판 중간체를 제공하는 단계, (b) 단계 (a)의 스피로시클로프로판 중간체를 환원시키는 단계, (c) 보호기 조작 단계 및 (d) 산화 단계를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은, 화학식 VIII의 스피로시클로프로판의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I 또는 I-a)의 화합물의 대규모 제조 방법 및 그 중간체에 대한 생성물 수율을 높이고 공정 단계를 줄이는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 C형 간염 바이러스 NS5A 억제제로서 유용하다 (WO2010/099527A1).
발명의 상세한 설명
주요 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공하며
<화학식 I>
(상기 식에서, R'는 치환된 C1-C8 알킬 기임. 바람직하게, R'는 -NHCO2(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 알킬)로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 그의 제약상 허용되는 염임);
상기 방법은
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 III>
[상기 식에서, PG1은 -C(O)-R, -C(O)-OR, -S(O)2-R, -C(O)N(R)2, 및 -S(O)2N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴, 및 헤테로아릴 (각각 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
PG2는 아실, 실릴, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 지방족 기, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 지환족 기, 치환 또는 비치환 방향족 기, 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
대안적으로, PG1 및 PG2는 함께 결합되어 하기 화학식 III-a의 화합물을 형성하고:
<화학식 III-a>
(상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, n은 0, 1 또는 2임);
가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 III-b의 화합물임:
<화학식 III-b>
(b) 화학식 III의 화합물을 탈양성자화제, 이어서 알킬화제, 이어서 4급화제로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 IV>
[화학식 IV의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IV-a 및 IV-b의 화합물임:
<화학식 IV-a>
<화학식 IV-b>
(c) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 황 일리드와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 V>
[화학식 V의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 V-a 및 V-b의 화합물임:
<화학식 V-a>
<화학식 V-b>
(d) 화학식 V의 화합물을 환원시키고 탈보호하여 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 VI>
(e) 화학식 VI의 화합물을 보호하여 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 VII>
[상기 식에서, PG는 -R, -C(O)-R, -C(O)-OR, -S(O)2-R, -C(O)N(R)2, 및 -S(O)2N(R)2 (여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게, PG는 Boc 또는 Cbz임];
(f) 화학식 VII의 화합물을 산화 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 VIII>
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 
(여기서 R1은 수소 또는 실릴임)와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 IX>
(상기 식에서, X1은 이탈기임)
<화학식 X>
(h) 화학식 VIII의 화합물을 아미드 커플링제의 존재하에 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계:
<화학식 XI-a>
<화학식 XI-b>
(i) 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XII>
(j) R1이 실릴 기인 경우, 화학식 XII의 화합물을 염기로 처리하여 하기 화학식 XII-a의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XII-a>
(k) 화학식 XIII 
(여기서 X2는 이탈기임)의 화합물을 할로겐화 시약으로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XIV>
(상기 식에서, X3은 할로겐임)
(l) 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XV>
(m) 화학식 XV의 화합물을 암모늄 염으로 처리하여 하기 화학식 XVI의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVI>
(n) 화학식 XII-a의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVII>
(o) 화학식 XVII의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 XVIII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVIII>
(p) 화학식 XVIII의 화합물을 아미드 커플링 시약의 존재하에 
와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 단계:
<화학식 I>
(상기 식에서, R'는 치환된 C1-C8 알킬 기로부터 선택됨. 바람직하게, R'는 -NHCO2(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 알킬)로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 그의 제약상 허용되는 염임)
를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 보호함으로써 제조된다:
<화학식 II>
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 XII의 화합물은
(a) 화학식 VIII의 화합물을 아미드 커플링 시약의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIV-a 및 XIV-b의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계:
<화학식 XIV-a>
<화학식 XIV-b>
(상기 식에서, X1은 상기 정의한 바와 같음)
(b) 화학식 XIV의 화합물의 혼합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 XX의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XX>
(c) 화학식 XX의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 
(여기서 R1은 수소 또는 실릴임)와 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XII>
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서 화학식 XVII의 화합물은
(a) 화학식 XVI의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 
(여기서 R1은 수소 또는 실릴임)와 반응시켜 하기 화학식 XXI의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XXI>
(b) 화학식 XXI의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 화학식 XX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVII>
를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
정의
본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는, 용어가 특정 경우에 달리 한정되지 않는 한, 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부분으로서, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이 그 용어에 적용된다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭하며, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고; 나머지 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합 고리, 공유 결합된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 방향족 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", 또는 "C1-C8 알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개 및 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C8 알케닐", 또는 "C2-C4 알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2 내지 8개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 기로는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C8 알키닐", 또는 "C2-C4 알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2 내지 8개, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 대표적 알키닐 기로는, 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C8 시클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수도 있다. C3-C8 시클로알킬의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이들로 제한되지는 않고; C4-C7 시클로알킬의 예는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C8 시클로알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 화합물을 지칭하고 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수도 있다. C3-C8 시클로알케닐의 예는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않고; C5-C7 시클로알케닐의 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족 기 또는 지환족 기일 수 있음을 이해한다.
"지방족" 기는, 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합으로 구성된 비-방향족 모이어티이고, 이는 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족 기의 예는, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 등의 관능기, 하나 이상의 관능기를 포함하는 기, 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨), 및 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨) 중 하나 이상의 탄소가 관능기로 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄, 시클릭, 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같은, 지방족 탄화수소 기 외에, 지방족 기는, 예를 들어 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 분명히 포함한다. 지방족 기는 임의로 치환될 수 있다. 선형 지방족 기는 비-시클릭 지방족 기이다. 지방족 기 또는 선형 지방족 기가 하나 이상의 특정 관능기를 "함유한다" 또는 "포함한다" ("include" 또는 "comprise")고 언급되는 경우, 선형 지방족 기는 하나 이상의 특정 관능기 또는 그의 조합, 또는 비-방향족 탄화수소 (임의로 치환됨) 중 하나 이상의 탄소가 특정 관능기로 대체된 기로부터 선택될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 전형적인 선형 지방족 기는, 본원에 기재된 바와 같은 관능기가 개재되거나 이로 종결된, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 (각각 임의로 치환됨)이다.
용어 "지환족"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 모노시클릭 또는 비시클릭 포화 카르보시클릭 고리 화합물로부터 단일 수소 원자의 제거에 의해 유도된 1가 기를 나타내고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수도 있다. 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로 [2.2.1] 헵틸, 및 비시클로 [2.2.2] 옥틸을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 지환족 기는 추가로 치환될 수도 있다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, (i) 각각의 고리계가 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리계가 포화되거나 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (v) 상기 고리 중 임의의 것이 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자가 임의로 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자인, 비-방향족 고리 또는 비- 또는 트리-시클릭 기 융합계를 지칭한다. 대표적 헤테로시클로알킬 기는, 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 및 테트라히드로푸릴을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 헤테로시클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 C-결합 또는 N-결합 (가능한 경우)될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 지방족 모이어티 등은, 동일하거나 상이한 원자(들)에 있을 수 있는, 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 연결기로서 사용되는 경우 또한 이가 또는 다가 기일 수 있음을 이해한다.
용어 "아실"은 비제한적으로 카르복실산, 카르밤산, 카르본산, 술폰산, 또는 포스폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 잔기를 지칭한다. 예로는 지방족 카르보닐, 방향족 카르보닐, 지방족 술포닐, 방향족 술피닐, 지방족 술피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카르보닐의 예는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-히드록시아세틸 등을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "실릴"은 실란으로부터 수소 원자의 제거에 의해 유도된 잔기, 예컨대 트리알킬 실란 또는 아릴디알킬실란을 지칭한다. 실릴 기의 예로는 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 비페닐디메틸실릴, 및 비페닐디이소프로필실릴을 포함한다. 바람직한 실릴 기는 트리메틸실릴이다.
용어 "치환된"은, 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자가, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하나 이들로 제한되지 않는 치환기로 독립적으로 대체되는 것에 의한 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있음을 이해한다.
용어 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성된 화합물이 제약상 허용되는 한 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 변수들의 조합은 단지 안정된 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정된"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 갖고 본원에서 상술한 목적에 유용한 충분한 시간 기간 동안 화합물의 일체성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정과 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인지될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물의 추가 합성 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 부가적으로, 다양한 합성 단계를 교대적 서열 또는 순서로 수행하여 목적한 화합물을 얻을 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 적절한 관능기의 추가에 의해 변형되어 선택적 생물학적 특성이 향상될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있고, 이는 주어진 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 높이고, 경구 생체이용률을 높이고, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경시키고, 배출 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학 면에서, (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)- (아미노산의 경우)로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 제공한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 광학적 순수 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 이성질체는 전술한 절차에 의해 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터, 또는 라세미 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 분리는 분리제의 존재하에, 크로마토그래피에 의해 또는 반복 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 대한 추가 세부사항은 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 다른 불포화기, 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 함유하는 경우, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다 또는 시스- 및 트랜스-이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 단지 편의상 선택된 것이고, 이는 본문에서 그렇게 언급되지 않는 한 특정 배열을 지정하도록 의도되는 것은 아니고; 따라서 본원에서 임의로 트랜스로서 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 이들 둘의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 합성 방법에 사용된 반응물의 적합한 농도는 0.01M 내지 10M, 통상적으로 0.1M 내지 1M이다. 적합한 온도는 -10℃ 내지 250℃, 통상적으로 -78℃ 내지 150℃, 더 통상적으로 -78℃ 내지 100℃, 보다 더 통상적으로 0℃ 내지 100℃를 포함한다. 반응 용기는 바람직하게는 실질적으로 반응을 방해하지 않는 임의의 물질로 제조된다. 예로는 유리, 플라스틱, 및 금속을 포함한다. 반응의 압력은 유리하게는 대기압에서 조작될 수 있다. 대기는, 예를 들어 산소 및 물 둔감 반응에서는 공기를 포함하고, 또는 산소 또는 물 민감 반응에서는 질소 또는 아르곤을 포함한다.
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 또 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적 이탈기는 클로로, 브로모 및 아이오도 기; 술폰산 에스테르 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
용어 "계내에서"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 중간체가 용매의 제거 없이 제조되는 용매 또는 용매들에서의 중간체의 사용을 지칭한다.
약어
이하의 반응식 및 실시예의 설명에서 사용될 수 있는 약어는: 아세틸에 대해 Ac; 아세트산에 대해 AcOH; 아조비스이소부티로니트릴에 대해 AIBN; 디-tert-부틸-디카르보네이트에 대해 Boc2O; t-부톡시카르보닐에 대해 Boc; 벤조일 퍼옥시드에 대해 BPO; 벤조일에 대해 Bz; 벤질에 대해 Bn; 칼륨 tert-부톡시드에 대해 t-BuOK; 트리부틸주석 히드라이드에 대해 Bu3SnH; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 BOP; 나트륨 트리브로모아세테이트에 대해 Br3CCO2Na; 물 중 염화나트륨 용액에 대해 염수; n-부틸 리튬에 대해 n-BuLi; i-부틸 리튬에 대해 i-BuLi; t-부틸 리튬에 대해 t-BuLi; tert-부탄올에 대해 t-BuOH; 테트라부틸암모늄 브로마이드에 대해 Bu4NBr; 테트라부틸암모늄 클로라이드에 대해 Bu4NCl; 테트라부틸암모늄 아이오다이드에 대해 Bu4NI; 카르보벤질옥시에 대해 Cbz; 카르보닐디이미다졸에 대해 CDI; 디클로로메탄에 대해 CH2Cl2; 클로로아이오도메탄에 대해 ClCH2I; 디아이오도메탄에 대해 CH2I2; 메틸에 대해 CH3; 아세토니트릴에 대해 CH3CN; 나트륨 트리클로로아세테이트에 대해 Cl3CCO2Na; 탄산세슘에 대해 Cs2CO3; 구리 (I) 클로라이드에 대해 CuCl; 구리 (I) 아이오다이드에 대해 CuI; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔에 대해 DBU; N,N'-디시클로헥실카르보디이미드에 대해 DCC; 1,2-디클로로에탄에 대해 DCE; 디이소부틸알루미늄 히드라이드에 대해 DIBAL-H; N,N-디이소프로필에틸 아민에 대해 DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN; 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온에 대해 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난; 4-디메틸아미노-피리딘에 대해 DMAP; 1,2-디메톡시에탄에 대해 DME; N,N-디메틸포름아미드에 대해 DMF; 디메틸 술폭시드에 대해 DMSO; N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드에 대해 EDC; N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드에 대해 EDC·HCl; 디에틸아연에 대해 Et2Zn; 벤질트리에틸암모늄 브로마이드에 대해 Et3BnNBr; 에틸 아세테이트에 대해 EtOAc; 에탄올에 대해 EtOH; 디에틸 에테르에 대해 Et2O; 디에틸 아연에 대해 Et2Zn; 9-플루오레닐메톡시카르보닐에 대해 Fmoc; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 HATU; 염화수소에 대해 HCl; 하이포아인산에 대해 H3PO2; 칼륨에 대해 K; 탄산칼륨에 대해 K2CO3; 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 KHMDS; 디브로모메탄-아연-티타늄(IV) 클로라이드에 대해 롬바르도(Lombardo) 시약; 페닐 리튬에 대해 PhLi; 리튬 디이소프로필아미드에 대해 LDA; 리튬에 대해 Li; 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 LiHMDS; 수산화리튬에 대해 LiOH; 메탄올에 대해 MeOH; 메틸 아이오다이드에 대해 MeI; 마그네슘에 대해 Mg; 나트륨에 대해 Na; 나트륨 보로히드라이드에 대해 NaBH4; 나트륨 시아노보로히드라이드에 대해 NaBH3CN; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 NaHMDS; 염화나트륨에 대해 NaCl; 차아염소산나트륨에 대해 NaClO; 수소화나트륨에 대해 NaH; 중탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨에 대해 NaHCO3; 탄산나트륨에 대해 Na2CO3; 수산화나트륨에 대해 NaOH; 나트륨 메톡시드에 대해 NaOMe; 황산나트륨에 대해 Na2SO4; 중아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨에 대해 NaHSO3; 나트륨 티오술페이트에 대해 Na2S2O3; 중탄산암모늄에 대해 NH4HCO3; 염화암모늄에 대해 NH4Cl; N-메틸모르폴린 N-옥시드에 대해 NMO; 과아이오딘산나트륨에 대해 NaIO4; 밤새 동안에 대해 o/n; 히드록실에 대해 OH; 사산화오스뮴에 대해 OsO4; 팔라듐에 대해 Pd; 피리디늄 디크로메이트에 대해 PDC; 이소프로필 아세테이트에 대해 i-PrOAc; 페닐에 대해 Ph; p-메톡시벤질에 대해 PMB; 실온에 대해 rt; 루테늄에 대해 Ru; (트리메틸실릴)에톡시메틸에 대해 SEM; 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 대해 TBAF; tert-부틸 디메틸실릴에 대해 TBS; 트리에틸아민에 대해 TEA 또는 Et3N; 비스(시클로펜타디에닐)-μ-클로로(디메틸알루미늄)-μ-메틸렌티타늄에 대해 테베(Tebbe) 시약; 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼에 대해 TEMPO; 2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐에 대해 Teoc; 트리플루오로아세트산에 대해 TFA 또는 CF3COOH; 테트라히드로푸란에 대해 THF; 티타늄에 대해 Ti; N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민에 대해 TMEDA; 트리페닐포스핀에 대해 TPP 또는 PPh3; 토실 또는 -SO2-C6H4CH3에 대해 Ts; p-톨릴술폰산에 대해 TsOH; 트리메틸실릴에 대해 TMS; 트리메틸실릴 클로라이드에 대해 TMSCl; 트리스(트리메틸실릴)실란에 대해 TTMSS 또는 (Me3Si)3SiH; 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온-아미딘)디히드로클로라이드에 대해 V-50; 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디히드로-클로라이드에 대해 VA-44; 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-4,5-디히드로이미다졸-2-일리덴[2-(이소-프로폭시)-5-(N,N-디메틸아미노술포닐)페닐]메틸렌 루테늄(II) 디클로라이드에 대해 Zhan-1b 촉매; 또는 아연에 대해 Zn이다.
상기 구체적으로 기술되지 않은, 본원에 사용된 다른 모든 약어는, 당업자가 부여한 의미에 부합될 것이다.
합성 반응식
본 발명은, R', R, PG1, PG2, PG, R1, X1, X2, 및 X3이 달리 나타내지 않는 한 상기 정의한 바와 같은, 반응식 1-6과 관련하여 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명의 방법은 적절한 반응물의 치환에 의해 실시될 수 있고 단계의 순서 자체는 달라질 수 있음이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
4-스피로시클로프로필 프롤린 및 그의 유도체 VIII의 합성에 대한 화학 경로는 반응식 1에 요약되어 있다. 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있는, (S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 II는, 당업자에게 공지된 조건 하에 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 III-b의 바람직한 화합물은 화합물 II를 알데히드 RCHO (여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)로 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔, 크실렌, 및 메시틸렌에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 통상적으로 약 85℃ 내지 약 110℃의 온도에서 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩과 같은 공비 물 제거 장치로 수행한다. 반응 시간은 통상적으로 10 내지 20 시간이다.
화학식 III 또는 III-b의 화합물은 세 단계로 화학식 IV 또는 IV-b의 화합물로 변형시킬 수 있다: 1) 화학식 III 또는 III-b의 화합물을 염기, 예컨대 비제한적으로, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, nBuLi, LDA, 또는 NaH로 처리하여, 락탐 에놀레이트를 형성한다. 이 과정은 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 DMF에서 수행된다. 통상적인 반응 온도는 약 -100℃ 내지 약 0℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 3 시간이고; 2) 락탐 에놀레이트를 에센모저(Eschenmoser)의 염 등으로 처리하여 알킬화 또는 디알킬화 락탐을 제공한다. 통상적인 반응 온도는 약 -100℃ 내지 약 40℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 12 시간이다. 단계 1) 및 단계 2)는 통상적으로 원-팟 과정으로 수행되고; 3) 알킬화 또는 디알킬화 락탐을 메틸 아이오다이드 또는 다른 4급화 시약으로 처리하여 염기, 예컨대 NaHCO3, KHCO3 등의 존재하에 알콜성 용매에서 화학식 IV 또는 IV-b의 화합물을 제공한다. 통상적인 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 50℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 12 시간이다.
화학식 IV 또는 IV-b의 화합물은 술푸오늄 또는 술폭소늄 일리드와의 반응에 의해 화학식 V 또는 V-b의 화합물로 전환될 수 있고, 이는 트리알킬술포늄 또는 트리알킬술폭소늄 할라이드를 염기 (코리-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 반응)로 처리하여 계내에서 생성될 수 있다. 다른 치환된 황 일리드, 예컨대 비제한적으로, 아미노술폭소늄 일리드를 사용할 수도 있다. 바람직하게는 디메틸술폭소늄 메틸리드가 사용되고 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 및 염기, 예컨대 비제한적으로 NaH, n-BuLi, NaOMe, NaNH2, 또는 KOtBu로부터 제조된다. 반응은 통상적으로 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 DMSO, DMF, THF, 디클로로메탄, 및 톨루엔에서 수행한다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 12 시간이다.
화학식 V의 화합물은 두 단계로 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다: 1) 화학식 V의 락탐을 환원시켜 프롤린 유도체를 생성하고; 2) N- 또는 O-보호기를 제거한다. 대안적으로, 환원 및 탈보호의 순서는 당업자에게 공지된 유사한 절차를 사용하여 바꿀 수 있다. 바람직하게 화학식 V-b의 화합물은 1) 환원제, 예컨대 비제한적으로, LiAlH4, AlH3, 또는 보란을 사용하여 환원시켜 N-알킬 보호된 프롤린 유도체를 제공함으로써 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 통상적으로 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 에테르, THF, 또는 톨루엔에서 수행한다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 12 시간이며; 2) N-보호된 프롤린을 탈보호하여 화학식 VI의 화합물을 생성한다. 반응 조건은 탈보호기의 선택에 따라 달라지고 당업자에게 알려져 있을 것이다. 바람직하게, R이 아릴 또는 치환된 아릴인 경우, 탈보호는 촉매적 수소화분해 또는 전달 수소화분해에 의해 금속 촉매, 예컨대 비제한적으로, 팔라듐 (0), 백금 (0), 루테늄 (0), Pd(OH)2, 또는 Pt(OH)2, 및 수소 공급원, 예컨대 비제한적으로, 수소, 디이미드, 시클로헥센, 암모늄 포르메이트, 또는 중탄산암모늄의 존재하에 이루어진다. 반응은 통상적으로 알콜성 용매에서 수행한다.
반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 12 시간이다. 대안적으로, 화학식 VI의 화합물은, 1) 화학식 V-b의 화합물을 산, 예컨대 비제한적으로, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 또는 HCl의 존재하에 탈보호하여 락탐 
을 제공함으로써 제조된다. 반응은 통상적으로 알콜성 용매에서 수행한다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 80℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 24 시간이며; 2) 전술한 바와 유사한 절차를 사용하여 락탐을 화학식 VI의 화합물로 환원시킨다.
화학식 VI의 화합물은 아미노 기의 보호에 의해 화학식 VII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응 조건은 보호기의 선택에 따라 달라지고 당업자에게 공지되어 있을 것이고, 일반적으로는 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 바람직하게는, PG는 Boc 또는 Cbz이다.
화학식 VII의 화합물은 산화 시약, 예컨대 비제한적으로 크로뮴(VI) 시약, 과망가니즈산염, 또는 NaClO2로 처리하여 화학식 VIII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화 시약 및 조건의 종합적인 목록은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations (R. C. Larock, 2nd ed. page 1653-1655)]에서 찾아볼 수 있다. 반응은 통상적으로 양성자성 용매에서 수행한다. 정확한 반응 조건 및 시간은 산화 시약의 선택으로 달라질 것이고 당업자에게 알려져 있을 것이다. 산화 시약은 바람직하게는 존스(Jones) 시약이고, 용매는 바람직하게는 아세톤 중 물이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 5 시간이다. 대안적으로, 화학식 VII의 화합물은 두 단계로 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다: 1) 산화 시약, 예컨대 비제한적으로 PDC, 데스-마틴 퍼아이오디난, 및 비양성자성 용매에서 스웨른(Swern) 산화 또는 코리-킴(Corey-Kim) 산화에서 사용된 것에 의한 화학식 VII의 화합물의 상응하는 알데히드로의 산화. 산화 시약 및 조건의 종합적인 목록은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations (R. C. Larock, 2nd ed. page 1234-1249)]에서 찾아볼 수 있고; 2) 앞서 서술된 것과 유사한 산화 시약, 예컨대 비제한적으로 크로뮴(VI) 시약, 과망가니즈산염, 또는 NaClO2를 사용한 처리에 의해 단계 1)의 알데히드를 산화시켜 화학식 VIII의 화합물을 생성한다.
반응식 2는 화학식 XII-a의 화합물의 합성을 나타낸다. 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있는, 화학식 IX의 화합물은, 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 및 염기의 존재하에 
와 반응시킴으로써 (소노가시라(Sonogashira) 교차-커플링) 화학식 X의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 과정에 적합한 팔라듐 촉매는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (Pd2(dba)3), 팔라듐 (II) 아세테이트, 및 테트라디(벤질리덴아세톤)디팔라듐을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 이 과정에 적합한 구리 촉매는, 구리 (I) 아이오다이드, 구리 (I) 브로마이드, 및 구리 (I) 시아나이드를 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 디이소프로필아민을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 이 과정은 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, 아세토니트릴, THF, DMF, 에틸 아세테이트, 또는 이소프로필 아세테이트에서 수행된다. 반응 온도는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 50℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 3 시간이다.
화학식 X의 화합물은 아미드 커플링제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트, 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이니드 히드로클로라이드, 4-니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2-히드록시피리딘, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈아미드, 2-메르캅토벤즈옥사졸, 트리메틸아세틸 클로라이드, 이소부틸클로로포르메이트, 클로로디메톡시트리아졸, 옥살릴 클로라이드, 2-히드록시피리딘-N-옥시드, 5-니트로-2-히드록시피리딘, Boc-L-발린 무수물, 및 이들의 혼합물의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 커플링함으로써 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매의 예는, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 아세톤, THF, NMP, 2-메틸테트라히드로푸란, 및 아세토니트릴을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 특정 조건은 커플링 시약의 종류에 따라 달라질 것이고 당업자에게 알려져 있을 것이다.
화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물은 산, 예컨대 비제한적으로, 아세트산의 존재하에 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔 또는 크실렌을 사용할 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 약 40℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 8 시간이다.
R1이 실릴 기인 경우, 화학식 XII의 화합물은 알콜성 용매, 예컨대 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올에서 염기, 예컨대 비제한적으로, K2CO3, Na2CO3, 또는 Cs2CO3로 처리함으로써 화학식 XII-a의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 약 20℃ 내지 약 40℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 4 시간이다.
반응식 3은 화학식 XVI의 화합물의 합성을 나타낸다. 상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있는, 화학식 XIII의 화합물은, 용매, 예컨대 비제한적으로, 디클로로메탄, 톨루엔, 또는 아세트산에서 할로겐화 시약, 예컨대 비제한적으로, 브로민, 아이오딘, NBS, NBS 또는 NIS와 반응시킴으로써 화학식 XIV의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 약 20℃ 내지 약 40℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 4 시간이다.
이어서 화학식 XIV의 화합물은 비-친핵성 염기의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 디이소프로필아민을 포함하나 이들로 제한되지는 않는다. 이 과정은 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, 아세토니트릴, THF, DMF, DMSO, NMP, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에서 수행한다. 반응 온도는 통상적으로 약 20℃ 내지 약 40℃이고 반응 시간은 통상적으로 1 내지 12 시간이다.
화학식 XV의 화합물은 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 또는 아세트산에서 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 술파메이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 시트레이트, 암모늄 카르바메이트, 또는 암모니아로 처리함으로써 화학식 XVI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 약 85℃ 내지 약 110℃의 온도에서 수행하고 반응 시간은 통상적으로 10 내지 20 시간이다.
반응식 4는 화학식 I의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 XVI의 화합물은 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 및 염기의 존재하에 화학식 XII-a의 화합물과 반응시킬 수 있다 (소노가시라 교차-커플링). 금속 촉매, 염기, 용매 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 X의 화합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물에 함유된 보호기의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 반응 조건은 탈보호기의 선택에 따라 달라지고 당업자에게 알려져 있을 것이며, 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 대표적 탈보호 제제는 Boc 보호기의 경우 HCl을 포함한다.
화학식 XVIII의 화합물은 커플링제의 존재하에 적절히 치환된 아미노산과 커플링함으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 커플링 시약 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
반응식 5는 화학식 XII의 화합물의 대안적인 합성을 나타낸다. 화학식 VIII의 화합물은 아미드 커플링제의 존재하에 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 XIV-a 및 XIV-b의 화합물의 혼합물을 제공할 수 있다. 커플링제 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
화학식 XIV-a 및 XIV-b의 화합물의 혼합물은 산, 예컨대 비제한적으로, 아세트산의 존재하에 화학식 XX의 화합물로 전환시킬 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로, 톨루엔, 또는 크실렌을 사용할 수도 있다. 반응 온도는 통상적으로 약 40℃ 내지 약 70℃이고 반응 시간은 통상적으로 3 내지 8 시간이다.
화학식 XX의 화합물은 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 및 염기의 존재하에 
과 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다 (소노가시라 교차-커플링). 금속 촉매, 염기, 용매 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 X의 화합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
반응식 6은 화학식 XVII의 화합물의 대안적인 합성을 나타낸다. 화학식 XVI의 화합물은 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 및 염기의 존재하에 
과 반응시킴으로써 화학식 XXI의 화합물로 전환시킬 수 있다 (소노가시라 교차-커플링). 금속 촉매, 염기, 용매 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 X의 화합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
화학식 XXI의 화합물은 팔라듐 촉매, 구리 촉매, 및 염기의 존재하에 
과 반응시킴으로써 화학식 XVII의 화합물로 전환시킬 수 있다 (소노가시라 교차-커플링). 금속 촉매, 염기, 용매 및 반응 조건은 반응식 2의 화학식 X의 화합물의 제조에서 서술된 바와 같이 유사하게 선택할 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이며, 실시예는 단지 예시적인 것으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당업자에게 명백할 것이고, 비제한적으로, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법에 관한 것들을 비롯한 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 첨부된 특허청구범위의 범주로부터의 벗어남 없이 이루어질 수 있다.
실시예 1. ( S )-2- 메톡시카르보닐아미노 -1-(( S )-6-(5-(4-((2-(( S )-5-(( S )-2-메톡시카르보닐아미노-3- 메틸부타노일 )-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -6-일)-1 H - 벤조[d]이미다졸 -6-일) 에티닐 ) 페닐 )-1 H - 이미다졸 -2-일)-5- 아자스피로[2.4]헵탄 -5-일)-3- 메틸부탄 -1-온의 제조
단계 1: (3
R,
7
a
S
)-3-
페닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸
-5(1
H
)-온의 합성
톨루엔 (36 L, 6 vol), L-피로글루타민올 (6.0 Kg, 1.0 eq), 벤즈알데히드 (8.3 Kg, 1.5 eq) 및 p-톨루엔술폰산 (134 g, 1.5%mol)을 반응기에 채웠다. 생성된 혼합물을 환류하도록 가열하고 반응 동안에 형성된 물을 딘-스탁 응축기를 사용하여 분리하였다. 반응의 완료는 L-피로글루타민올이 0.1% 이하가 될 때까지 HPLC에 의해 모니터하였다. 이를 15∼20℃로 냉각하고, 수성 5% NaHCO3 (3 vol)를 가하고, 15 분 동안 교반하고 층 분리하였다. 20% 수성 NaHSO3 (6 vol)을 30 분 동안 교반하면서 유기 상에 충전시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 케이크를 톨루엔으로 세척했다. 유기 상을 분리하고 (고형물이 없다면 이 단계는 생략할 수 있었음), 얇은 패드의 실리카 겔 (1.0 wt/wt)을 통해 유기 상을 여과하고 실리카 겔을 톨루엔으로 세 번 세척했다. 유기 상을 모으고 HPLC에 의해 모니터했다. 불순물 (RRT＝1.5)이 1.5% 초과인 경우, 불순물 (RRT＝1.5)이 1.5% 이하가 될 때까지 실리카 겔 여과 절차를 반복했다. 여액을 무수 Na2SO4로 적어도 2 시간 동안 건조시키고, 여과하고 케이크를 톨루엔으로 두 번 세척했다. 진공 하에 55℃ (조 온도) 미만에서 농축시켜 8.30 kg (78.6% 수율)의 표제 화합물을 94.6% HPLC 순도로 수득하였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 204.11.
단계 2: (3
R,
7
a
S
)-6-메틸렌-3-
페닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸
-5(1
H
)-온의 합성
(3R,7aS)-3-페닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (4.5 Kg, 1.0 eq)을 무수 THF (13.5 L, 3 vol)에 용해시키고 적하 깔대기에 가했다. 별도로, LiHMDS/THF 용액 (2.3 eq)을 반응기에 채우고 -50 내지 -40℃로 냉각시켰다. 이어서 반응 온도를 -50 내지 -40℃로 유지하면서 상기 (3R,7aS)-3-페닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온/THF 용액을 적가했다. -50 내지 -40℃에서 추가 2시간 동안 교반을 계속한 후 -55 내지 -45℃로 더 냉각시켰다. 반응 온도를 -55 내지 -45℃로 유지하면서 에센모저의 염 (2.3 eq)을 조금씩 첨가한 후 에센모저의 염 첨가를 완료하자마자 추가 30 분간 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 3∼4 시간 내에 10∼15℃로 서서히 승온시켰다. 반응의 완료는 HPLC (에센모저의 염의 첨가 3시간 후 출발 물질 ≤2.0%)에 의해 입증되었다. 물 (9 L, 2 vol)을 채우고 15 분 동안 교반했다. 증류물이 중단될 때까지 혼합물을 진공 하에 40℃ (조 온도) 미만에서 농축시켰다. 25∼30℃로 냉각시키고 비스-알킬화 중간체 (＞80% HPLC 순도)를 플라스틱 드럼으로 수거했다. 반응기를 메탄올 (6.8 L×2)로 헹구고 상기 중간체와 합했다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 318.28.
온도를 10∼15℃로 유지하면서 메탄올 (3 vol), 상기 중간체, 아이오도메탄 (5.5 eq), 중탄산칼륨 (4.0 eq) 및 물 (2 vol)을 반응기에 채웠다. 생성된 혼합물을 35∼50℃로 1 내지 1.5 h의 기간 내에 서서히 승온시키고 35∼50℃에서 18 h 동안 교반을 계속했다. 반응의 완료는 전환율이 99＋%가 될 때까지 2 시간마다 HPLC에 의해 모니터했다. 거기에서 증류물이 거의 중단될 때까지 50℃ (조 온도) 미만에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 혼합하고, 20 분 동안 교반하고, 여과하고 EtOAc (2 vol×2)로 세척했다. 모은 여액을 분리하고 수성 상을 EtOAc (3 vol×2)로 추출했다. 모은 유기 상을 염수 (6 vol)로 세척하고 무수 황산나트륨 (2 wt/wt)을 통해 건조시키고, 여과하고 케이크를 EtOAc (2 vol×2)로 세척했다. 모은 여액을 증류물이 거의 중단될 때까지 진공 하에 35∼45℃에서 농축시켰다. 잔류물을 15∼25℃로 냉각시키고, MTBE (6 vol)를 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 여과하고 고체 케이크를 MTBE (2 vol×2)로 세척했다. 모은 여액을 증류물이 거의 중단될 때까지 45℃ 미만에서 농축시켰다. 생성물을 플라스틱 드럼으로 수거했다. 수율은 이 2-단계 반응 과정에 있어서 51.5%였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 216.12.
단계 3: (3'
R,
7
a'
S
)-3'-
페닐디히드로
-1'
H
-스피로[
시클로프로판
-1,6'-
피롤로[1,2-c]옥사졸
]-5'(3'
H
)-온의 합성
트리메틸술폭소늄 아이오다이드 [Me3S(O)I] (1.5 eq) 및 무수 THF (12 vol)를 반응기에 채웠다. 10∼20℃로 냉각시킨 후 t-BuOK (1.5 eq)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 60±5℃로 승온시키고 1 h 동안 교반했다. 다시 10∼20℃로 냉각시킨 후 온도를 60±5℃에서 유지하면서 THF (3 vol) 중 (3R,7aS)-6-메틸렌-3-페닐테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(1H)-온 (1.0 eq)의 용액을 적가했다. 반응의 완료는 전환율이 99% 초과할 때까지 매 시간마다 HPLC에 의해 모니터하였다 (시스템 순도는 55%∼60%였다). 이어서 반응 혼합물을 15∼20℃로 냉각하고, 여과하고 케이크를 EtOAc (2 vol)로 세척했다. 모은 여액을 염수 (3 vol)로 세척하고 수성 상을 EtOAc (3 vol)로 역추출했다. 모은 유기 상을 진공 하에 45℃ 미만에서 약 3 vol까지 농축시켰다. 실리카 겔 (1 wt/wt)을 첨가하고 계속 거의 건조상태까지 농축시켰다. 고체 잔류물은 석유 에테르 (PE), 이어서 EtOAc/PE ＝ 1:10 (v/v)로 용리시키는 실리카 겔 (2 wt/wt) 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율은 약 40% (97.1% HPLC 순도)였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 230.16.
단계 4: (
S
)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-6-
일메탄올의
합성
이는 2-단계 반응 연속 과정이다. 먼저, 무수 THF (7 L) 중 (3'R,7a'S)-3'-페닐디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(3'H)-온 (1.83 kg, 7.984 mol, 1 equiv.)의 용액에 약 30 분의 기간 동안 THF (8.72 L, 8.72 mol, 1.09 equiv.) 중 1M LAH 용액을 첨가했다. 내부 온도는 LAH 첨가 기간 동안 약 50℃까지 상승하였다. 혼합물을 환류 온도 (약 60℃)에서 약 60 분 동안 교반한 후, 반응은 MS에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 냉각하자마자, 25℃ 미만에서 15 내지 20 분의 기간에 걸쳐 물 (330 ml)로 켄칭하고 [주의: 많은 기체 발생!], 이어서 15% (wt/vol) 수성 NaOH (330 ml), 그리고 마지막으로 물 (990 ml)로 켄칭하고 켄칭 동안 온도를 약 20 내지 25℃로 조절하였다. 켄칭된 백색 현탁액을 여과하고 케이크를 THF (12 L)로 세척했다. 모은 THF 용액을 회전증발시키고 MeOH (2 L)로 처리하여 1.78 kg의 황색빛 오일 ((S)-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올)을 얻었다. 정제 없이, 이를 다음 반응을 위해 바로 사용하였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 218.14.
1L 비이커에서 10% Pd/C (85 g, 트리시클릭 출발 물질 EP-019647에 대해 4.6 wt%)를 물 (500 ml, Pd/C에 대해 5.9 vol)로 적시고 N2 퍼징된 반응기로 옮겼다. N2 하에, MeOH (4 L), 이어서 암모늄 포르메이트 (1.5 kg, 23.787 mol, 2.98 equiv.)로 채웠다. 내부 온도는 그 시점에 10℃ 미만이었다. 혼합물에 MeOH (4 L)를 더 채운 후 약 15℃로 가열하고 MeOH (4L) 중 상기 (S)-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메탄올 (1.78 kg)의 용액을 채웠다. 생성된 혼합물을 약 60 내지 80 분의 기간에 걸쳐 약 50℃로 서서히 가열했다. 이 온도에서 추가 60 분 동안 유지하였고 그 시점에 반응은 NMR/MS/TLC에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 냉각하자마자, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 케이크를 DCM (8 L)으로 세척했다. 여액을 회전증발시키고 DCM (8 L)으로 처리하여 표제 화합물을 황색빛 농후한 오일로서 수득하였다. 정제 없이, 이를 다음 단계를 위해 바로 사용하였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 128.13.
단계 5: (
S
)-
tert
-부틸 6-(
히드록시메틸
)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-5-
카르복실
레이트의 합성
DCM (4 L) 중 (S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일메탄올의 용액을 DCM (2 L) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.4 kg, 6.415 mol, EP-019647에 대해 0.8 equiv.)의 용액으로 채웠다. 생성된 혼합물을 조 온도 45℃에서 60 분 동안 가열했다. 이를 회전증발시키고 NMR은 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. DCM (4 L)을 재충전하고 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 이를 회전증발시키고 DCM (4 L) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (100 g, 0.458 mol, EP-019647에 대해 0.06 equiv.)로 더 채우고 40 내지 45℃에서 60 분 동안 가열했다. 이를 회전증발시키고 잔류물을 EtOAc (15 L)에 용해시키고, 0.5N HCl (6 L) 및 물 (4 L), 그리고 수성 NaHCO3 (4 L), 및 마지막으로 염수 (4 L)로 세척했다. 폴리시 여과 후, 이를 회전증발시키고 펌프-건조시켜 1.434 kg의 표제 화합물을 농후한 오일로서 얻었다. 수율은 (3'R,7a'S)-3'-페닐디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,6'-피롤로[1,2-c]옥사졸]-5'(3'H)-온으로부터 79%였다. 수정된 수율은 ∼10% 디-tert-부틸 디카르보네이트 오염으로 인해 약 71%였다.
생성물 중 일부 과량 (통상적으로는 5 내지 10%의 범위)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 제거하기 위해: 주위 온도에서 30 내지 60 분 동안 DCM (2.2 vol) 중 N,N-디메틸에틸렌디아민 (Boc-무수물의 양에 대해 1.8 내지 2 equiv.)로 추가 처리했다. 혼합물을 회전증발시키고 용매를 EtOAc (3 vol)로 바꾸고, 1N HCl (1.2 vol), 및 이어서 15% 수성 NaCl (1.2 vol × 2), 및 마지막으로 수성 중탄산나트륨 및 염수 (1:1, 1.2 vol)로 세척했다. 이를 건조상태로 회전증발시키고 EtOAc로 처리하고 펌프-건조시켜 정제된 표제 화합물을 농후한 황색빛/오렌지색 오일로서 얻었다. ESI MS m/z (M-tBu＋H)＋ 172.10.
단계 6: (
S
)-5-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-6-
카르복실산
의 합성
존스 시약 (4.1M 황산 중 2.54M 크로뮴 트리옥시드)의 제조: 교반중인 H2O (3.2 L)에 고체 CrO3 (2.14 kg, 21.4 mol, 매우 유독성!)을 조금씩 채웠다. 냉각 (얼음-물 조) 하에, 적하 깔대기를 통해 95∼98% H2SO4 (1.84 L)를 서서히 채우고 그 기간 동안 온도가 35℃까지 상승했다. 약 15℃로 냉각하자마자, 더 많은 H2O (2.96 L)를 추가 충전하여 약 8.4 L의 존스 시약을 약 2.54M의 농도로 제공하였다.
아세톤 (10 L) 중 (S)-tert-부틸 6-(히드록시메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (1.0 kg, 4.399 mol, 1 equiv.)의 용액을 약 0∼5℃로 냉각하고 약 60 분의 기간 동안 존스 시약 (4.1M 황산 중 2.54M 크로뮴 트리옥시드, 2.25 L, 약 1.3 equiv.)을 적가하였다. 이 첨가는 발열성이므로 존스 시약 첨가를 완료하자마자 반응 온도는 점차적으로 33 내지 37℃까지 상승하였다. 반응은 NMR/TLC에 의해 확인된 바와 같이 60 분 내에 완료되었다. 이어서 15 분간 IPA (1 L)로 켄칭하여 상위 투명 용액과 고형물로서 하위 층을 얻었다. 상위 투명 용액을 따라 붓고 진공내에서 농축시켜 대부분의 생성물을 함유한 오일형 잔류물을 남겼다. 고형물을 물 (10 vol)에 용해시키고 상기 농축된 잔류 오일과 합했다. 혼합물을 톨루엔으로 두 번 (6 vol ＋ 2 vol)로 추출했다. 합한 톨루엔 용액을 염수 (2 vol)로 세척하여 톨루엔 중 조 생성물 용액을 얻었다. 화학적 정제: 아미노산 생성물을 함유한 톨루엔 용액은 그의 나트륨 염으로서 1M NaOH (6 vol ＋ 3 vol)으로 두 번 추출한 후, 20 내지 15℃에서 6M HCl (pH를 2로 조정하는데 약 1.6 L가 필요함)로 방출시키고, EtOAc (6 vol ＋ 3 vol)로 두 번 추출하고, 염수 (2 vol)로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조시켰다. 여과 후, 이를 건조상태로 회전증발시켜 표제 화합물을 오일로서 얻고 이내 회백색 고체로 고형화되었다. 수율은 진공 건조 후 0.74 kg (70% 수율)였다.
단계 7: 4-((
트리메틸실릴
)
에티닐
)벤젠-1,2-
디아민의
합성
무수 MeCN (10 L) 중 4-아이오도-1,2-디아미노벤젠 (1.57 kg, 6.708 mol, 1 equiv.)의 용액에 (트리메틸실릴)아세틸렌 (1.0 L, 7.178 mol, 1.07 equiv.) 및 TEA (2.95 L, 21.14 mol, 3.15 equiv.)를 채웠다. N2를 약 20 분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈기시키고, N2 버블링을 유지하면서 촉매 Pd(PPh3)4 (150 g, 0.130 mol, 1.9 mol%) 및 이어서 CuI (46 g, 0.241 mol, 3.6 mol%)로 채웠다. 반응은 즉시 개시되었고 20 분 내에 약 60℃까지 발열성이었다. 반응은 MS 및 TLC에 의해 확인된 바와 같이 30 내지 60 분에 완료되었다. 반응 혼합물을 회전증발시키고 용매를 EtOAc (8 L)로 바꾸고, 수성 NaHCO3 용액 (8 L)으로 세척했다. Na2SO4를 통해 건조하자마자, 이를 셀라이트 패트를 통해 여과하고 적은 부피로 농축시키고 헥산 (6 L)을 충전시켜 생성물을 결정화했다. 슬러리를 주위 온도에서 적어도 2 시간 동안 교반한 후 여과 및 세척 (EtOAc/Hex., 1:10) 및 건조시켜 1.2 kg (88% 수율)의 회색 표제 화합물을 얻었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 205.11.
단계 8: (
S
)-
tert
-부틸 6-(6-((
트리메틸실릴
)
에티닐
-1
H
-
벤조[d]이미다졸
-2-일)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-5-
카르복실레이트의
합성
DCM (10 L) 중 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (0.97 kg, 4.02 mol, 1 equiv.)의 투명한 용액에 HOBT 히드레이트 (0.75 kg, 4.458 mol, 1.1 equiv.)를 채워 밝은 갈색 현탁액을 얻었다. EDC·HCl (0.95 kg, 4.955 mol, 1.23 equiv.)을 추가 충전시키고 생성된 갈색 불투명한 혼합물을 주위 온도에서 30 내지 45 분 동안 교반했다. 이어서 이를 DCM (1 L) 중 4-TMS(아세틸렌)벤젠디아민 (1.12 kg, 5.48 mol, 1.36 equiv.)의 현탁액으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 실리카 겔 (350 g) 및 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 DCM (8 L)으로 세척했다. 유기 여액을 수성 NaHCO3 (8 L)로 세척했다. 수성 층을 DCM (8 L)으로 역추출하여 소량의 생성물을 회수했다. 건조 (Na2SO4) 후, 이를 회전증발시키고 톨루엔 (4 L)으로 처리하여 약 2.4 kg (완전히 건조되지 않은) 커플링된 중간체를 갈색 폼으로서 얻었다. 정제 없이 이 중간체를 다음 반응을 위해 바로 사용했다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 428.15.
상기 커플링된 중간체를 무수 톨루엔 (6.5 L)에 용해시키고 HOAc (1.5 L, 26.23 mol, 6.5 equiv.)로 처리했다. 혼합물을 약 55℃ (조 온도)에서 3 시간 동안 가열하고 이 시점에 고리화 반응이 HPLC에 의해 나타난 바와 같이 완료되었다. 반응 혼합물을 회전증발시키고 톨루엔 (5 L × 2)으로 처리했다. 잔류물을 EtOAc (8 L)에 용해시키고 수성 NaHCO3 (7.5 L)로 세척했다. 수성 층을 EtOAc (2 L)로 역추출하여 소량의 생성물을 회수했다. 모은 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4) 회전증발시키고 진공 건조시켜 1.98 kg (120% 조 수율)의 조 EP-019653을 갈색 폼으로서 얻었다. HPLC 순도는 약 64% 면적이었다. EtOAc 및 헥산으로 용리시키는 멀티-콤비플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 (1.5 kg 실리카 겔 칼럼 × 20) 후, 약 1.0 kg의 표제 화합물 (∼98% HPLC)을 상기 1.98 kg의 조 생성물로부터 얻었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 410.20.
단계 9: (
S
)-
tert
-부틸 6-(6-
에티닐
-1
H
-
벤조[d]이미다졸
-2-일)-5-
아자스피
로[
2.4]헵탄
-5-
카르복실레이트의
합성
메탄올 (5.5 L) 중 (S)-tert-부틸 6-(6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (0.99 kg, 2.41 mol, 1 equiv.)의 갈색 불투명한 혼합물을 고체 탄산칼륨 (340 g, 2.46 mol, 1.02 equiv.)으로 약 1.5 시간 동안 처리하고 반응은 TLC/MS에 의해 나타난 바와 같이 완료되었다. 혼합물을 회전증발시키고 용매를 EtOAc (6 L)로 바꾸고, 이어서 10% NaCl 용액 (5 L)으로 세척했다. Na2SO4을 통해 건조하자마자 이를 회전증발시키고 약 25∼30℃에서 밤새 진공 건조시켜 0.845 kg (104% 수율, 98% HPLC 순도)의 표제 화합물을 밝은 갈색 폼으로서 얻었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 338.19.
단계 10: 2-
브로모
-1-(4-아이오도
페닐
)
에탄온의
합성
DCM (8 L) 중 1-(4-아이오도페닐)에탄온 (1.046 kg, 4.251 mol, 1 equiv.)의 투명한 짙은 용액에 브로민 (228 ml, 4.45 mol, 1.047 equiv.)을 30 내지 45 분의 기간에 걸쳐 주위 온도에서 (적가) 충전시켰다. 반응은 약간 발열성이고 (온도가 약 20∼25℃로 상승함) 많은 브로민화수소 기체를 부산물로서 방출했다. 반응은 3 내지 4 시간 후 HPLC에 의해 나타난 바와 같이 완료된 것 (통상적으로 ∼7% 출발 물질, ∼10% 디-브로모 부산물, 및 ∼83% 목적하는 모노-브로모 생성물, 모두 HPLC에 의한 면적%임)으로 간주되었다. 이어서 이를 수성 NaHCO3 용액 세척 (4 L)에 의해 켄칭하고 중화하고, 이어서 염수 세척 (3 L)을 수행했다. Na2SO4을 통해 건조하자마자, 이를 회전증발시키고 용매를 THF로 바꾸고 목적하는 생성물을 THF (최종 부피 약 2 L)로부터 50℃ 내지 20℃에서 결정화하여 1차 산물(crop): 340 g (98% HPLC 순도)을 얻고; 모액을 약 절반-부피로 농축시킴으로써 2차 산물: 426 g (98% HPLC 순도)을 얻고; 더 농축시키고 헥산 (즉, THF/헥산, 1:1)을 첨가하여 3차 산물: 339 g (97＋% HPLC 순도)을 얻었다. 모은 결정 표제 화합물은 1.105 kg (80% 수율)이었다.
단계 11: (
S
)-
tert
-부틸 6-(5-(4-아이오도
페닐
)-1
H
-
이미다졸
-2-일)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-5-
카르복실레이트의
합성
이는 2-단계 반응 과정이었다. 무수 MeCN (10 L) 중 (S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산 (1.122 kg, 4.65 mol, 1 equiv.)의 용액에 4'-아이오도 브로모아세토페논 (1.56 kg, 4.80 mol, 1.032 equiv.)을 충전시켰다. 생성된 현탁액에 주위 온도에서 약 15 분의 기간에 걸쳐 DIPEA (1.215 L, 1.5 equiv.)를 충전시켰다. DIPEA 첨가를 완료하자마자, 반응은 약간 발열성이고 (내부 온도가 25℃까지 상승하고) 반응 물질은 투명한 용액이 되었다. 반응은 두 시간가량 내에 HPLC (99＋% 전환)에 의해 나타난 바와 같이 완료되었다. 이를 회전증발시키고, 용매를 EtOAc (11 L)로 바꾸고, 후속적으로 물 (3 L), 이어서 중탄산나트륨 용액 (3 L), 그리고 마지막으로 염수 (2 L)로 세척했다. Na2SO4을 통해 건조하자마자, 이를 건조상태로 회전증발시키고 톨루엔 (4 L × 2)으로 처리하여 건조시키고 마지막으로 톨루엔 (8 L)을 충전시켜 톨루엔 중 커플링된 중간체의 용액 (약 86% HPLC 순도)을 얻었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 486.13.
단리/정제 없이, 상기 중간체의 이 톨루엔 용액을 매우 과량의 암모늄 아세테이트 (3.5 kg, 45.4 mol, 9.77 equiv.) 및 더 많은 톨루엔 (1 L)으로 추가 처리했다. 생성된 현탁액을 약 1.5 시간의 기간에 걸쳐 95℃까지 서서히 가열하고 [주의: 기체 발생!] 추가 7 시간 동안 95 내지 100℃로 유지하고 이 시점에서 반응은 HPLC (99% HPLC 전환)에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 냉각하자마자, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (3 L × 3) 및 이어서 15% NaCl (4 L)로 세척했다. Na2SO4을 통해 건조시킨 후, 이를 짧은 패드의 실리카 겔 (약 0.7 g 및 2 인치 두께)을 통해 여과하고 톨루엔 (2 L) 및 EtOAc/헥산 (1:1) (8 L)으로 세척하여 TLC 기준치 불순물을 제거했다. 모은 유기 용액을 건조상태로 회전증발시키고 MeCN (2 L)로 처리하여 ∼90% HPLC 순도로 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 약 50℃에서 MeCN (6.7 L)에 투명한 용액으로서 용해시키고, 서서히 냉각시켜 결정화했다. 슬러리를 약 16 내지 20℃에서 적어도 1 시간 동안 교반한 후 여과 및 세척 (냉 MeCN)하여 표제 화합물 (진공 건조 후 1.188 kg, 97.5% HPLC 순도)을 얻었다. 생성물의 2차 산물은 상기 모액을 농축시키고 실온에서 밤새 시딩/결정화하여 추가 260 g을 96% HPLC 순도로 제공함으로써 수득되었다. 합한 수율은 1.448 kg ((S)-5-(tert-부톡시카르보닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카르복실산으로부터 출발한 2-단계 반응 과정에 있어서 67% 수율)이었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 466.09.
단계 12:
비스
-
Boc
중간체의 합성
MeCN (4 L) 및 TEA (3 L, 21.49 mol, 8.9 equiv.) 중 알킨 (S)-tert-부틸 6-(6-에티닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (0.845 kg, ∼2.41 mol, 1 equiv.) 및 아이오다이드 (S)-tert-부틸 6-(5-(4-아이오도페닐)-1H-이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트 (1.149 kg, 2.47 mol, 1.02 equiv.)의 혼합물을 N2 기체 버블링 (15 분)에 의해 탈기하여 갈색빛 현탁액을 얻었다. N2 하에, 촉매 Pd(PPh3)4 (56 g, 0.0485 mol, 2 mol%) 및 이어서 CuI (18.4 g, 0.0966 mol, 4 mol%)를 충전시켰다. 생성된 혼합물을 상기에서와 같이 5 분간 계속 탈기한 후 약 40℃ (조 온도)까지 승온시켰다. 반응은 3 시간 내에 HPLC에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 이를 증발시키고 용매를 EtOAc (16 L)로 바꾸고, 수성 중탄산나트륨 용액 (5 L)으로 세척했다. Na2SO4을 통해 건조시킨 후, 이를 건조상태로 회전증발시켜 황색빛 폼을 조 생성물로서 약 87% HPLC 순도로 얻었다. 조 생성물은 EtOAc 및 헥산으로 용리시키는 멀티-콤비플래시 (1.5 kg 실리카 겔 칼럼) 크로마토그래피에 의해 정제하여 약 1.3 kg ((S)-tert-부틸 6-(6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르복실레이트로부터 80% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 675.37.
단계 13:
N
-
MOC
-
L
-
발린의
합성
물 (16.3 L) 중 고체 NaOH (1.31 kg, 32.75 mol, 3.2 equiv.)의 용액에 약 25℃에서 L-발린 (1.2 kg, 10.243 mol, 1 equiv.)을 충전시키고 20 내지 30 분 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 1,4-디옥산 (3.6 L)을 추가 충전시키고 생성된 혼합물을 15℃의 재킷 온도로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (1.575 L, 20.47 mol, 2 equiv.)를 약 30 분의 기간에 걸쳐 적가했다. 내부 온도는 이 발열성 첨가 동안 약 45℃까지 상승했고 많은 기체가 발생했다. 메틸 클로로포르메이트 첨가를 완료하자마자, 혼합물을 약 60℃에서 밤새 (18 시간) 가열하고 이 시점에서 반응은 완료되었다. 냉각시킨 후, 이를 DCM (6 L × 2)으로 추출하고 버렸다. 수용액을 이어서 20℃ 미만에서 진한 HCl (약 1.1 L)로 pH 1 내지 2로 산성화하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액 혼합물을 EtOAc (8 L × 2)로 추출했다. Na2SO4을 통해 건조하자마자, 이를 건조상태로 회전증발시켜 백색 고형물을 남겼다. 이어서 EtOAc (3 L)을 충전시키고 약 60℃로 승온시켜 투명한 용액을 얻었다. 온도를 약 50℃ 내지 60℃로 유지하면서 헥산 (약 4.5 L)을 상기 EtOAc 용액에 천천히 충전시켰다. 헥산 첨가를 완료하자마자, 결정화가 바로 일어났다. 백색 슬러리를 15 내지 20℃에서 적어도 2 시간 동안 교반한 후 여과, 세척 (EtOAc/헥산, 1:4), 및 30℃에서 밤새 진공 건조하여 0.975 kg (NMR에 의해 98＋%, 그의 유도체를 거친 HPLC에 의해 검출된 D-이성질체는 없음)을 얻었다. 2차 산물은 모액을 농축시키고 EtOAc/헥산 (1:1)으로부터 결정화하여 추가 0.36 kg (1차 산물과 동일한 품질: NMR에 의해 98＋%, 그의 유도체를 거친 HPLC에 의해 검출된 D-이성질체는 없음)을 얻었다. 합한 수율은 1.335 kg (74.6% 수율)이었다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 176.14.
단계 14: 탈-
Boc
중간체의
HCl
염의 합성
DCM (6.4 L) 및 MeOH (0.45 L)의 혼합물 중 단계 12로부터의 비스-Boc 중간체 (910 g, 97.7% HPLC, 1.348 mol, 1 equiv.)의 용액에 주위 온도에서 적하 깔대기를 통해 디옥산 중 4N HCl (g) 용액 (3.6 L, ∼10.7 equiv.)을 약 20 내지 30 분의 기간에 걸쳐 충전시켰다. 많은 기체 발생이 관측되었고 내부 온도는 33℃까지 상승하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 60 분 동안 교반하였고 이 시점에서 반응은 HPLC에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 이를 여과하고 케이크를 DCM (2 L)으로 세척한 후, 밤새 공기-건조시켜 848 g (∼100% 수율)의 표제 화합물을 회백색 내지 약간 황색 건조 분말로서 얻었다. 1HNMR (98＋% 순도)로 확인했다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 475.23.
단계 15: (
S
)-2-
메톡시카르보닐아미노
-1-((
S
)-6-(5-(4-((2-((
S
)-5-((
S
)-2-
메
톡시카르보닐아미노-3-
메틸부타노일
)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-6-일)-1
H
-
벤조[d]이미다졸
-6-일)
에티닐
)
페닐
-1
H
-
이미다졸
-2-일)-5-
아자스피로[2.4]헵탄
-5-일)-3-
메틸부탄
-1-온의 합성
무수 MeCN (7.3 L) 중 N-MOC-L-발린 (519 g, 2.963 mol, 2.2 equiv.) 및 HOBT 히드레이트 (455 g, 3.367 mol, 2.5 equiv.)의 현탁액에 EDC 히드로클로라이드 (620 g, 3.234 mol, 2.4 equiv.)를 충전시켰다. 내부 온도는 13℃에서부터 약 20℃까지 상승했다. 생성된 투명한 용액을 약 20℃에서 50 분 동안 교반했다. 이어서 단계 14로부터 얻은 생성물 (848 g), 이어서 무수 MeCN (1.8 L)으로 충전시켰다. 이 생성된 현탁액을 약 0∼5℃로 냉각하자마자, 적하 깔대기를 통해 DIPEA (1.5 L, 8.611 mol, ~6.4 equiv.)를 pH 8 내지 8.5로 40 내지 60 분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 내부 온도는 DIPEA 첨가 동안 10℃ 미만으로 조절되었다. 반응 혼합물은 DIPEA 첨가 후 거의 투명한 용액이 되었다. 냉각 조를 제거하고 약 20℃에서 밤새 (18 시간) 교반하였고 이 시점에서 반응은 HPLC (99＋% 전환)에 의해 확인된 바와 같이 완료되었다. 15% 수성 NaCl 용액 (3.6 L)을 충전시킴으로써 반응을 켄칭하고 30 분 동안 교반했다. 이어서 iPAC (12 L)를 충전시켰다. 분리하자마자, 수성 층을 iPAC (2 L)로 역추출하여 소량의 생성물을 회수했다. 합한 유기 용액을 0.5N NaOH (4.5 L) 및 염수 (1.8 L)의 혼합물로 두 번 세척하고 이어서 염수 세척을 두 번 (3.6 L × 2) 수행했다. Na2SO4을 통해 건조시킨 후, 이를 회전증발시키고 30℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켜 1.13 kg 무정형 고체를 얻었다. 조 HPLC 순도는 95.3%였다.
조 생성물은 EtOAc 중 0.8% 내지 4% MeOH로 용리시키는 멀티-콤비플래시 (1.5 kg 실리카 겔 칼럼) 크로마토그래피에 의해 정제하여 852 g의 표제 화합물을 얻었다. 순도는 HPLC 면적 기준 98%였다. 수율은 단계 12로부터의 비스-Boc 중간체에서 출발한 2-단계 과정에 있어서 ∼80%였다. ESI MS m/z (M＋H)＋ 789.41.
본 발명은 특히 본 발명의 바람직한 실시양태에 관하여 나타내고 기재하였으나, 당업자는 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 그 안에서 형태 및 세부사항에서의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (15)
- (a) 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 III>
(상기 식에서, PG1은 -C(O)-R, -C(O)-OR, -S(O)2-R, -C(O)N(R)2, 및 -S(O)2N(R)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 헤테로시클릭, 아릴, 및 헤테로아릴 (각각 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
PG2는 아실, 실릴, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 지방족 기, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 지환족 기, 치환 또는 비치환 방향족 기, 치환 또는 비치환 헤테로방향족 기, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
대안적으로, PG1 및 PG2는 함께 결합되어 헤테로시클릭 고리를 형성함)
(b) 화학식 III의 화합물을 탈양성자화제, 이어서 알킬화제, 이어서 4급화제로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 IV>
(c) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 황 일리드와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 V>
(d) 화학식 V의 화합물을 환원시키고 탈보호하여 하기 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 VI>
(e) 화학식 VI의 화합물을 보호하여 하기 화학식 VII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 VII>
(상기 식에서, PG는 -R, -C(O)-R, -C(O)-OR, -S(O)2-R, -C(O)N(R)2, 및 -S(O)2N(R)2 (여기서 R은 상기 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택됨)
(f) 화학식 VII의 화합물을 산화 시약과 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 VIII>
(g) 하기 화학식 IX의 화합물을 금속 촉매 또는 금속 촉매의 조합의 존재하에(여기서 R1은 수소 또는 실릴임)와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 IX>
(상기 식에서, X1은 이탈기임)
<화학식 X>
(h) 화학식 VIII의 화합물을 아미드 형성 조건 하에 화학식 X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물을 제공하는 단계:
<화학식 XI-a>
<화학식 XI-b>
(i) 화학식 XI-a 및 XI-b의 화합물의 혼합물을 산으로 처리하여 하기 화학식 XII의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XII>
(j) 임의로 R1이 실릴 기인 경우, 화학식 XII의 화합물을 염기로 처리하여 하기 화학식 XII-a의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XII-a>
(k) 화학식 XIII(여기서 X2는 이탈기임)의 화합물을 할로겐화 시약으로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 얻는 단계:
<화학식 XIV>
(상기 식에서, X3은 할로겐임)
(l) 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XV>
(m) 화학식 XV의 화합물을 암모늄 염으로 처리하여 하기 화학식 XVI의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVI>
(n) 화학식 XII-a의 화합물을 금속 촉매의 존재하에 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVII>
(o) 화학식 XVII의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 XVIII의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 XVIII>
(p) 화학식 XVIII의 화합물을 아미드 형성 조건 하에와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
<화학식 I>
(상기 식에서, 각각의 R'는 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬 기로부터 선택됨)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법. - 제1항에 있어서, 화학식 III, IV 및 V에서, PG1 및 PG2가 함께 결합되어 하기 화학식 III-a, IV-a 및 V-a의 화합물을 형성하는 것인 방법.
<화학식 III-a>
<화학식 IV-a>
<화학식 V-a>
(상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, n은 0, 1 또는 2임) - 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0이고, R이 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 아릴인 방법.
- 제1항에 있어서, PG가 Boc 또는 Cbz이고; R1이 수소, 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴이고; X1, X2 또는 X3이 각각 아이오딘 또는 브로민이고; R'가 -NHCO2(C1-C4 알킬) 또는 -O(C1-C4 알킬)로 치환된 C1-C8 알킬; 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (b)에서, 탈양성자화제가 LiHMDS, NaHMDS, nBuLi 또는 LDA이고; 알킬화제가 에센모저(Eschenmoser)의 염이고; 4급화제가 메틸 아이오다이드인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (c)에서, 황 일리드가 트리메틸술폭소늄 아이오다이드이고; 염기가 나트륨 히드라이드 또는 칼륨 tert-부톡시드이고; 용매가 THF, DMF 또는 DMSO인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (d)에서, 환원 시약이 리튬 알루미늄 히드라이드이고; 탈보호가 전달 수소화에 의해 이루어지며, 여기서 금속 촉매는 팔라듐 (0)이고; 수소 공급원이 암모늄 포르메이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (f)에서, 산화제가 크로뮴(VI) 시약, RuCl3/NaIO4, 과망가니즈산칼륨, 또는 아염소산나트륨으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (g) 또는 (n)에서, 금속 촉매가 CuI 및 Pd(PPh3)4이고; 염기가 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고; 용매가 아세토니트릴, THF 또는 DMF인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (h) 또는 (p)에서, 아미드 형성이 시약 EDC·HCl, HATU 또는 이들의 조합을 사용하여 이루어지는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (i)에서, 산이 아세트산인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (j)에서, 염기가 탄산칼륨 또는 탄산세슘이고; 용매가 메탄올 또는 에탄올인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (l)에서, 염기가 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고; 용매가 아세토니트릴, THF 또는 DMF인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (m)에서, 사용된 시약이 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트 또는 암모늄 카르보네이트인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (o)에서, 탈보호제가 염산과 같은 산인 방법.
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