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KR20140071518A - Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체 - Google Patents

Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체 Download PDF

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KR20140071518A
KR20140071518A KR1020117026215A KR20117026215A KR20140071518A KR 20140071518 A KR20140071518 A KR 20140071518A KR 1020117026215 A KR1020117026215 A KR 1020117026215A KR 20117026215 A KR20117026215 A KR 20117026215A KR 20140071518 A KR20140071518 A KR 20140071518A
Authority
KR
South Korea
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sulfamoyl
trifluoromethyl
chloro
pyridin
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020117026215A
Other languages
English (en)
Inventor
다다시 이노우에
마사시 오미
기요시 가와무라
가즈오 안도
Original Assignee
라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라퀄리아 파마 인코포레이티드 filed Critical 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Publication of KR20140071518A publication Critical patent/KR20140071518A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 설파모일 벤조산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 TRPM8 수용체를 통해 매개되는 각종 장애의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＴＲＰＭ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체{SULFAMOYL BENZOIC ACID DERIVATIVES AS TRPM8 ANTAGONISTS}
본 발명은 TRPM8 수용체의 조절제로서 작용하는 설파모일 벤조산 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 설파모일 벤조산 유도체의 제조방법 및 광범위의 질환, 증상 및 장애의 치료에 있어서, 특히 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
일시적 수용체 전위(TRP) 채널은 이온 채널의 가장 큰 그룹 중 하나이며, 이들은 6종의 서브패밀리(TRPV, TRPM, TRPA, TRPC, TRPP 및 TRPML)로 세분된다. TRP 채널은 각종 물리적(예를 들면, 온도, 삼투몰농도, 기계적) 및 화학적 자극에 의해 활성화되는 양이온-선택성 채널이다. TRPM8은 TRP 채널 패밀리의 멤버이다. 그 수용체는 2002년에 클로닝되었고(McKemy, D.D., et al., Nature 416, 52-58, 2002; Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002), 냉온 및 멘톨에 민감한 것으로 나타났으며, 그에 따라 콜드 멘톨 수용체-1(CMR-1)라고 명명되었다. TRPM8은 무해한 저온(15-28℃) 및 유해한 저온(<15℃) 양자 모두의 범위에서의 온도 변화뿐만 아니라 멘톨 및 이실린과 같은 화학적 제제에 의한 온도 변화도 감지할 수 있다.
TRPM8은 A-델타 및 C-섬유를 포함한 일차 침해 수용성 뉴런상에 위치해 있으며, 또한 염증-매개성 이차 메신저 신호에 의해 조절된다(Abe, J., et al., Neurosci Lett 2006, 397(1-2), 140-144; Premkumar, L.S., et al., J. Neurosci, 2005, 25(49), 11322-11329). A-델타와 C-섬유상 TRPM8의 위치특정은 이들 뉴런이 변성되고, 그에 따라 통증, 종종 작열감을 동반하는 통증이 유발되는 병리학적 증상에서의 비정상적인 저온 감수성에 대한 토대를 제공할 수 있다(Kobayashi, K., et al., J Comp Neurol, 2005, 493(4), 596-606; Roza, C, et al. Pain, 2006, 120(1-2), 24-35; 및 Xing, H., et al., J Neurophysiol, 2006, 95(2), 1221-30). Gauchan 등은 일차 구심성섬유(primary afferent)에서 TRPM8의 발현이 마우스의 옥살리플라틴-유발 냉이질통 모델에서 증가되었음을 보고하였다(Gauchan, P., et al., Neurosci Lett, 2009, 458, 93-95). 3세대 백금계 화학요법약인 옥살리플라틴은 환자에서 중증의 감각기관 신경독성을 유발하며, 이는 저온(cold) 노출에 의해 악화된다.
화학적 또는 열적 냉각에 의해 유발된 한랭 불내성 및 역설적 작열감은 광범위의 임상적 장애에서 나타나는 증상과 밀접하게 대응하며, 따라서 신규한 항통각과민제 또는 항이질통제로서 TRPM8 조절제의 개발에 대한 강력한 논리적 근거를 제공한다. TRPM8은 또한 뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역세포에서도 발현되는 것으로 알려져있으며, 이에 따라 광범위의 질병에서 치료적 조절에 대한 가능성을 제공한다.
Bayer Healthcare AG의 국제특허출원 WO 2006/040136 A1에는 들리는 말로는 비뇨기 장애의 치료를 위한 콜드 멘톨 수용체-1(CMR-1) 길항제로서 치환된 4-벤질옥시-페닐메틸아미드 유도체가 기재되어 있다. Bayer Healthcare AG의 국제특허출원 WO 2006/040103 A1에는 들리는 말로는 호흡기 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 약학 조성물이 기재되어 있다. 국제특허출원 WO 2009/012430에는 TRPM8으로도 알려져 있는 콜드 멘톨 수용체(CMR)와 관련된 질환의 치료를 위한 설폰아미드가 기재되어 있다.
당업계에서는 만성 통증, 냉이질통과 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절통, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각예민, 신경 손상, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 허혈증, 과민성 장 증후군, 신경퇴행, 섬유근통, 뇌졸중, 소양증, 불안증과 우울증을 포함한 정신 질환 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환, 즉, COPD와 같은 염증성 장애, 폐고혈압, 다른 스트레스-관련 장애를 포함한 불안증, 배뇨근 과활동성 또는 과활동성 방광, 요실금, 신경인성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 과반사, 특발성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 불안정, 양성 전립선 비대증, 및 하부요로증상과 같은 비뇨기 질환 또는 장애, 및 이들의 조합 등과 같이 질환, 증상 또는 질병이 TRPM8 수용체의 조절에 의해 영향을 받는 포유류에서 상기 질환, 증상 또는 질병의 치료에 사용될 수 있는 TRPM8 길항제가 요구되고 있다.
TRPM8 길항제는 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 호적한 약물동태학적 특성을 지니고 있어야 한다. 이들은 무독성이어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정하고, 비-흡수성이며, 용이하게 제형되는 물리적인 형태로 존재할 것이다. 특히, 화합물은 TRPM8 수용체에 강력하게 결합하고, 길항제로서의 기능적 활성을 보여야함이 요망되어 왔다. 본 발명은 탁월한 TRPM8 길항적 활성을 갖는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 Ar1에 5 내지 7개의 헤테로사이클릭 그룹의 존재에 의하여 상기 인용 기술과 구조적으로 상이하다.
그리고, WO 2009/025793에는 설파모일 벤조산 화합물이 개시되어 있다. 화합물 중 일부는 특허청구범위에 명시적으로 귀속된다. 그러나, 그 화합물은 미각 인식, 특히 쓴맛 조절을 위한 인간 타입 2 미각 수용체에 관련된 것으로, TRPM8 수용체를 통해 매개되는 각종 장애의 치료를 위한 TRPM8 수용체 길항제와는 매우 상이하다. 즉, 본 발명에서의 설파모일 벤조산 유도체는 특허에서의 실시예로도, TRPM8 수용체에 의해 매개되는 각종 장애의 치료에 유용한 TRPM8 수용체 길항 활성으로도 개시되어 있지 않다.
본 발명은 TRPM8 수용체 활성; 특히, TRPM8 길항 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 각각이 본원에서 기재되는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
{화학식 1}
Figure pct00001
상기 에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 이와 달리 R1과 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R3와 R4는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R5와 R6는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
A1, A2, A3 및 A4는 질소 원자 및 탄소 원자 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 질소의 개수는 2개 이하이며;
Z는 H, Ar2 또는 화학식: R7N(R8)C(=O)-로 표시되는 치환기이고, 여기에서 R7 및 R8은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 5 내지 10-원 아릴 및 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로; C3-C8 사이클로알킬, 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있거나; 또는 이와 달리 R7과 R8는, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 4 내지 8-원 환을 형성하고, 여기에서 4 내지 8-원 환은 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, 옥소, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
Ar1은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C- 또는 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴이고; 상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Ar2는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, C1-C4 알킬실릴, 디(C1-C4 알킬)실릴, 트리(C1-C4 알킬)실릴, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C-, 5 내지 10-원 아릴옥시 또는 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는 아릴이고; 상기 아릴옥시, 아릴 및 C3-C7 사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, R9N(R10)C(=O)- 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;
X는 HO(O=)C-C0-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, 니트로, 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C1-C4 알킬설포닐아미노알킬, C3-C7 사이클로알킬, R11C(=O)N(R12)-, R11C(=O)N(R12)C1-C4 알킬, R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4 알킬, R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4 알킬, NH2(HN=)C-, C3-C7 사이클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로사이클릴 및 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있으며;
R11, R12 및 R13는 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; p가 2 이상일 때, X는 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 화학 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자이고; Y가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자일 때, 상기 치환기 Y는 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택된 치환기를 가질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해서는, 이들은 일반적으로 표준 약무(standard pharmaceutical practice)에 따라 약학 조성물로 제형될 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의에서 m이 0인 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 정의에서 m이 0이고; Ar1이 5 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 (I)로 표시된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 정의에서 m이 0이고; Ar1이 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 중에서 선택된 5 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹인 화학식 (I)로 표시된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 m이 0이고; Ar1이 2-피리디닐 또는 3-피리디닐이고; A1, A2, A3 및 A4이 탄소 원자인 화학식 (I)로 표시된다.
본 발명의 적합한 개별 화합물은 다음과 같다:
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-메틸벤즈아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-tert-부틸벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조산;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-하이드록시피리딘-3-설폰아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조산;
2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세트산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-사이클로프로필벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(티오펜-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-4-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(퓨란-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
(R)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조산;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(메틸설폰아미도메틸)벤젠설폰아미드;
N-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤질)아세트아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(((N,N-디메틸설파모일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸우레이도)메틸)벤젠설폰아미드;
4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-페닐피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(퓨란-2-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(티오펜-3-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조산;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조산;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-우레이도벤젠설폰아미드;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(설파모일아미노)벤젠설폰아미드;
(S)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산; 및
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)벤젠-1-설폰아미드;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 더욱 적합한 개별 화합물은 다음과 같다:
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조산;
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산; 및
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체 및 또 다른 약리학적 활성제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합함을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 있어서 중간체를 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 포유 동물에 투여함을 포함하는, 포유류 대상에서 TRPM8 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합함을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
TRPM8 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 예는 TRPM8-관련 질환을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 TRPM8 수용체 길항 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 보다 적은 독성, 양호한 흡수, 분포, 양호한 용해도, TRPM8 수용체 이외는 보다 적은 단백질 결합 친화성, 보다 적은 약물-약물 상호작용, 및 양호한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어인 그룹 또는 그룹의 일부로서, 예를 들면, 알콕시 또는 하이드록시알킬에서 "알킬"은 모든 이성체 형태의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "C1-C4 알킬"은 상기에서 정의한 바와 같이, 적어도 1개 및 많아야 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 포함된다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"는 모노- 또는 바이사이클릭 환을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보라닐 및 아다만틸 그룹 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미하고, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 아이오도(-I)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 상기에서 정의한 바와 같은 할로겐 원자(들)에 의해 치환되는 알킬 라디칼을 의미하고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 3-플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 클로로메틸, 트리클로로메틸, 아이오도메틸 및 브로모메틸 그룹 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-을 의미하고, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 아이오도메톡시 및 브로모메톡시 그룹 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 "알킬"이 상기 정의한 바와 같은 O-알킬 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 O, N 및 S 중에서 선택되는 0 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노-카보사이클릭 또는 모노-헤테로사이클릭 그룹을 의미하고; 상기 헤테로사이클릭 그룹은 불포화 및 포화 헤테로사이클릭 모이어티 모두를 포함하며; 여기에서 불포화 헤테로사이클릭 모이어티는 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티오페닐, 트리아졸릴, 및 이들의 N-옥사이드 및 이들의 S-옥사이드를 포함하며;
여기에서 포화 헤테로사이클릭 모이어티는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페리딘-2-온-일, 피롤리딘-2-온-일, 모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모폴리닐, 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-옥사이드 및 이들의 S-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"는 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화환을 의미한다. 이러한 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오모폴리닐 및 테트라하이드로티에닐, 및 이들의 N-옥사이드 및 이들의 S-옥사이드를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "C0"는 직접 결합을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 1999)에 기재된 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로부터 선택되는 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 장애 또는 질병의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 그러한 장애 또는 질병 또는 그러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는, 바로 위에서 "치료하는"이 정의되는 바와 같이, 치료하는 행위를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 상기 용어가 적용되는 장애 또는 질병 또는 그러한 장애 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 그들을 예방하는 치료, 완화 및 예방적 처치를 말한다.
본원에서 사용되는 관사 "하나(a 또는 an)"는, 달리 언급하지 않는 한, 그 관사가 언급하는 대상의 단수형과 복수형 모두를 의미한다.
"본 발명의 화합물"의 범위에는 화학식 (I)의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드럭, 방사성-표지 유도체, 입체이성체 및 광학이성체가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 산 부가염을 형성할 수 있다. 약제에 사용하기 위해서는, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능하여야 함이 인식될 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이며, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면, 숙신산, 말레인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산으로 형성된 산 부가염과 같이, 문헌: J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19에 기재된 것들을 포함한다. 특정의 화학식 (I)의 화합물은 산의 1개 이상의 등가물과 산 부가염을 형성할 수도 있다. 본 발명은 그의 범위에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다. 또한, 카복시와 같은 산성 작용기를 함유하는 특정 화합물은 카운터이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등, 및 유기 염기 중에서 선택될 수 있는 그들의 무기염 형태로 단리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 결정질 또는 비정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에는 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 안에 화학량론적 수화물 또는 용매화물 및 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
비-약학적으로 허용되는 카운터이온 또는 연합 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들면, 화학식 (I)의 다른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 중간체로 사용하기 위한 본 발명의 범위 내에 들어온다.
부가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 프로드럭으로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 화학식 (I)의 화합물의 "프로드럭"은 환자에 투여시 궁극적으로는 생체내에서 화학식 (I)의 화합물을 방출하는 화합물의 기능성 유도체이다. 프로드럭으로서 화학식 (I)의 화합물의 투여는 당업자로 하여금 다음 중 하나 이상을 실시할 수 있게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 작용의 개시 변경;(b) 생체내에서 화합물의 작용의 지속기간 변경; (c) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포의 변경;(d) 생체내에서 화합물의 용해도 변경; 및 (e) 화합물이 직면하는 부작용 또는 기타 난점의 극복. 프로드럭의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트 및 카바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당업자에게 주지이다.
특정의 화학식 (I)의 화합물에는 일부 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성체로 존재한다. 본 발명은 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체 형태와 같은 모든 광학이성체에까지 확장된다. 상이한 입체이성체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호 분리 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 특정의 화합물은 다양한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 호변이성체 형태 모두를 포함하는 것으로 이해하기로 한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 안에 들어온다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물, 예를 들면 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이함 및 검출성의 견지에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 단층 촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌영상법에 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 좀더 무거운 동위원소로의 치환은 좀더 큰 대사 안정성으로부터 연유하는 특정의 치료상 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건을 가져올 수 있고, 그러므로 상황에 따라 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 이어서 비-동위원소-표지 시약 대신 즉시 이용가능한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
TRPM8에 대한 본 발명 화합물의 효능과 효험은 본원 기재의 인간복제(human cloned) 수용체 상에서 수행되는 리포터 어세이에 의해 측정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 본원 기재의 기능 분석을 이용하여 TRPM8 수용체에서의 길항 활성을 입증하였다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 따라서 TRPM8 수용체를 통해 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 사용된다. 특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 광범위의 질환, 증상 및 장애의 치료, 특히 만성 통증, 냉이질통과 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절통, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각예민, 신경 손상, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 허혈증, 과민성 장 증후군, 신경퇴행, 섬유근통, 뇌졸중, 소양증, 불안증과 우울증을 포함한 정신 질환 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환, 즉, COPD와 같은 염증성 장애, 폐고혈압, 다른 스트레스-관련 장애를 포함한 불안증, 배뇨근 과활동성 또는 과활동성 방광, 요실금, 신경인성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 과반사, 특발성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 불안정, 양성 전립선 비대증, 및 하부요로증상과 같은 비뇨기 질환 또는 장애, 및 이들의 조합과 같은 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
전술한 각각의 질환, 증상 및 장애에 대한 화합물 (I)의 활성은 당업자에 알려져 있는 적합한 모델에서 확인될 수 있다. 예를 들면, 신경병증성 통증에 대한 화학식 (I)의 화합물의 활성은 냉이질통 및 정적이질통 모델과 같은 만성협착손상(CCI)-유발 모델에서 확인되었다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 확립된 증상(established symptom)의 예방 및 완화를 포함하는 것으로 이해하기로 한다.
적절하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 약학 조성물은 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적용되고, 그 자체만으로는 정제, 캡슐, 경구용 액제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사 또는 주입 용액 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위용량형일 수 있고, 결합제(예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충진제(예를 들면, 락토스, 미세 결정 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 타정 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용가능한 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 표준 약무에 있어서 주지의 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클(식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일을 포함할 수 있다), 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제, 완충염 및 경우에 따라 감미제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조절된 방출을 부여하도록 적당히 제형될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투약형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 제조된다. 주사용 제형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 임의로는 첨가된 보존제와 함께 사용하여 단위 투약형, 예를 들면, 앰플 또는 다용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형 조제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균발열성물질제거수로 구성하기 위한 분말형태일 수 있다. 화합물은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사를 위해 용해될 수 있으며, 필터는 적합한 바이얼 또는 앰플에 충진 및 밀봉하기 전에 멸균된다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해된다. 안정성 증진을 위하여, 조성물은 바이얼에 충진 후 동결시킬 수 있으며, 물은 진공하에 제거한다. 비경구용 현탁액은 화합물이 비히클에 용해되는 대신 현탁되고 멸균은 여과에 의해 달성될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 화합물의 균일한 분포를 조장하기 위하여 조성물에 포함된다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형될 수 있고, 일반적으로는 또한 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기제로 제형될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 좌제 또는 체류 관장제(retention enemas), 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는 직장 조성물로 제형될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형될 수 있다. 이러한 장시간 작용형 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 계량형 또는 단일 용량 장치를 통해 투여용 용액으로서 또는 이와 달리 적합한 전달 장치를 이용한 투여를 위해 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제형될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 구강, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제(예를 들면, 눈, 귀 또는 코 점적제) 형태로 국소 투여용으로 제형될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 기제로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형될 수 있다. 눈에 투여를 위한 연고는 멸균된 성분을 이용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
TRPM8 길항제는 특히 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애의 치료시에 또 다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 두 종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정의한 바와 같은 TRPM8 길항제, 특히 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하기에서 선택되는 1종 이상의 제제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 따로따로 투여될 수 있다:
- 오피오이드 진통제, 예를 들면 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
- 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들면 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
- 바비투레이트계 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타 바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토 바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
- 진정작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들면 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
- 진정작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들면 디펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
- 진정제, 예를 들면 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
- 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘;
- NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토프판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로르판 ((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(MorphiDex (등록 상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합), 토피라메이트, 네라멕산 또는 NR2B 길항제를 포함한 페르진포텔, 예를 들면 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐]-1-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
- 알파-아드레날린 작용약, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄 -설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;
- 트리사이클릭 항울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
- 진경제, 예를 들면 카바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
- 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들면 (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]-메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
- 무스카린성 길항제, 예를 들면 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
- COX-2 선택성 억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브;
- 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
- 신경 이완제, 예를 들면 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도어, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(등록 상표) 또는 사리조탄;
- 바닐로이드 수용체 효능제(예를 들면, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면, 캅사제핀);
- 베타-아드레날린 작용약, 예를 들면 프로프라노롤;
- 국소 마취제, 예를 들면 멕실레틴;
- 코르티코스테로이드, 예를 들면 덱사메타손;
- 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 효능제, 예를 들면 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
- 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
- 콜린작용성(니코틴성) 진통제, 예를 들면 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
- 트라마돌(등록 상표);
- PDEV 억제제, 예를 들면 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타다라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드;
- 알파-2-델타 리간드, 예를 들면 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1알파,3알파,5알파)(3-아미노-메틸-비사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
- 칸나비노이드;
- 대사조절형 글루타메이트 서브타입 1 수용체(mGluR1) 길항제;
- 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 세르트랄린, 세르트랄린 대사 산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사 산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사 산물 데스 메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들면 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사 산물 하이드록시 부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(빌발란(등록 상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 벤라팍신, 벤라팍신 대사 산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사 산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
- 유도형 산화질소 합성효소(iNOS) 억제제, 예를 들면 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, 또는 구아니디노에틸디설파이드;
- 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면 도네페질;
- 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 길항제, 예를 들면 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산;
- 류코트리엔 B4 길항제; 예를 들면 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E- 헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
- 5-리폭시게나제 억제제, 예를 들면 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논(CV-6504);
- 나트륨 채널 차단제, 예를 들면 리도카인;
- 5-HT3 길항제, 예를 들면 온단세트론;
- 화학요법약, 예를 들면 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 류코볼린, 파클리탁셀, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
이러한 조합은 요법에 있어서 상승 작용성 활성을 포함하여 현저한 이점을 제공한다.
조성물은 투여방법에 따라, 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 전술한 질병의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 질병의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사 요인에 따라 통상적인 방식으로 변할 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 치료 유효량은 평균적인(70 kg) 사람에 대해 1일 약 1회 또는 1일 1회 이상, 예를 들면 1일 2회, 3회 또는 4회 처방의 경우, 약 0.05 mg 내지 약 3000 mg, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 좀더 구체적으로, 약 10 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 본 발명의 활성 화합물의 치료 유효량은 치료하고자 하는 질환, 증상, 질병 및 장애에 따라 변동될 것임이 당업자에게 자명하다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의 본 발명 화합물을 활성 성분으로 함유하는 정제 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 용량을 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여할 수 있다.
투여되는 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 손쉽게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질환, 증상, 질병 또는 장애의 진행정도에 따라 변동될 것이다. 또한, 대상의 연령, 체중, 식습관 및 투여시간을 포함한, 치료를 받는 특정 대상과 관련된 인자에 따라 적정 치료 수준의 달성을 위한 용량 조절의 필요성이 생길 것이다.
따라서 상기 용량은 평균적인 사례의 예시이다. 물론, 좀더 높거나 낮은 용량 범위가 가치가 있는 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 상기 조성물 및 투약 계획(dosage regimen)으로 또는 화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로하는 대상에 요구될 때마다 당업계에 확립된 조성 및 투약 계획에 의해 투여될 수 있다.
TRPM8 이온 채널의 길항제로서, 화학식 (I)의 화합물은 질환, 증상, 질병 또는 장애가 TRPM8 수용체의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유류 및 인간을 포함한 대상의 상기 질환, 증상, 질병 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 요하는 동물, 포유류 및 인간을 포함한 대상에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고, 그러한 단계로 이루어지고. 본질적으로 그러한 단계로 이루어진다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 통증, 또는 그러한 통증을 유발하는 질환, 증상, 질병 또는 장애, 또는 폐 또는 혈관기능부전의 예방 또는 치료에 유용하다. 좀더 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물은, 예방 또는 치료를 요하는 대상에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써, 염증성 통증, 염증성 과민증, 신경병증성 통증, 불안증, 우울증, 및 말초혈관 질환, 혈관성 고혈압, 폐고혈압, 레이노 병 및 관상동맥 질환을 포함한, 감기에 의해 악화되는 심혈관 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
염증성 통증의 예는 염증성 장 질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 요통, 하부 요통, 관절통, 복통, 흉통, 진통(labor), 근골격근 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광 화상, 뱀에 물림, 독사에 물림, 거미에 물림, 곤충에 쏘임, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 감염, 비염, 접촉성 피부염/과민성, 소양증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함한 질환, 질병, 증상, 장애 또는 통증 상태에 기인한 통증을 포함한다.
염증성 통증의 일 유형은 염증성 통각과민이며, 이는 염증성 체성(somatic) 통각과민 또는 염증성 내장 통각과민으로서 좀더 구별될 수 있다. 염증성 체성 통각과민은 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 통각과민 상태의 존재에 의하여 특징지워질 수 있다. 염증성 내장 통각과민 또한 증진된 내장 피자극성이 존재하는 염증성 통각과민 상태의 존재에 의하여 특징지워질 수 있다.
염증성 통각과민의 예는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 요통, 관절통, 복통, 근골격근 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광 화상, 곤충에 쏘임, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로 감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비염, 접촉성 피부염/과민성, 소양증, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병을 포함한 염증성 장 질환 또는 궤양성 대장염을 포함한 질환, 증상, 질병, 장애 또는 통증 상태를 포함한다.
본 발명의 일 실시태양은, 치료를 요하는 포유류에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 치료를 요하는 포유류에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 단계로 이루어지고/지거나 이러한 단계로 본질적으로 이루어지는, 증진된 내장 피자극성이 존재하는 염증성 내장 통각과민의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 치료를 요하는 포유류에 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하고, 이러한 단계로 이루어지고/지거나 이러한 단계로 본질적으로 이루어지는, 한랭 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료방법에 관한 것이다.
염증성 과민증 질병의 예는 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염 및 코의 과민성, 소양증, 접촉성 피부염 및/또는 피부 알레르기, 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함한다.
신경병증성 통증의 예는 암, 신경학적 장애, 척주 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근통, 만성 피로 증후군, 신경통(삼차 신경통, 설인 신경통, 대상포진후 신경통 및 작열통), 루푸스, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골신경통, 악관절 신경통, 말초신경염, 다발성신경염, 단지통, 환지통, 골절, 구강 신경병증성 통증, 샤르코 동통, 복합성 국소 동통 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군, 이상 지각성 대퇴신경통, 구강작열감 증후군, 시신경염, 발열후 신경염, 유주성 신경염, 분절신경염, Gombault's 신경염, 뉴런염증, 경추상완(cervicobrachial) 신경통, 두개 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두양신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, Morton's 신경통, 코섬모체(nasociliary) 신경통, 후두 신경통, 적색 신경통, Sluder's 신경통, 스플레노팔란틴(splenopalatine) 신경통, 안와상 신경통, 외음부통증, 또는 비디언(vidian) 신경통을 포함한 질환, 증상, 질병, 장애 또는 통증 상태에 기인한 통증을 포함한다.
신경병증성 통증의 일 유형은 한랭 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증-관련 이질통 상태의 존재에 의해 특징지워질 수 있는 신경병증성 냉이질통이다. 신경병증성 냉이질통의 예는 신경병증성 통증 또는 신경통, 척주 및 말초 신경 수술 또는 외상에 기인하는 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성신경염, 복합성 국소 동통 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 포함한 질환, 질병, 증상, 장애 또는 통증 상태에 기인한 이질통을 포함한다.
불안증의 예는 사회 불안, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박장애, 급성 스트레스, 장애, 분리 불안 장애, 및 일반화된 불안 장애를 포함한다.
우울증의 예는 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증을 포함한다.
일반 합성
본원 출원 전반에 걸쳐서, 하기 약어가 하기 의미로 사용된다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라하이드로퓨란
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
DCM: 디클로로메탄
DME: 1,2-디메톡시에탄
TFA: 트리플루오로아세트산
MeCN: 아세토니트릴
Et3N: 트리에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
FMOC: 9-플루오레닐메톡시카보닐
HOBT: 1-하이드록시벤즈트리아졸
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
BOP:(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
tR: 체류시간
MHz: 메가헤르쯔
NMR: 핵자기공명
TLC: 박층 크로마토그래피
용어 "염기" 역시도 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 다음을 포함한다: 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 루티딘 및 콜리딘; 알칼리 금속 아미드, 예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드. 이들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 수반되는 반응 또는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함하며 그에 제한되지 않는다: 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 아미드, 예를 들면, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 설폴란; 케톤, 예를 들면, 아세톤 및 디에틸케톤. 이들 용매 중에서, DMF, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름을 포함하는 것이 바람직하지만, 이로 한정되지 않는다.
실시예
본 발명은 하기 비-제한 실시예로 설명되며, 달리 언급하지 않는 한, 모든 시약은 시판되고 있으며, 모든 조작은 실온 내지 주위온도, 즉, 약 18 내지 25℃ 범위에서 수행되었으며; 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압하에, 약 60℃ 이하의 조(bath) 온도에서 수행하였으며; 반응은 박층 크로마토그래피(tlc)로 모니터링하였으며, 반응시간은 단지 설명의 목적으로 주어지며; 모든 단리된 화합물의 구조와 순도는 하기 기술 중 적어도 하나로 확인하였다: tlc(Merck 실리카 겔 60 F254 프리코트 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254 프리코트 HPTLC 플레이트), 질량분석법 또는 핵자기공명(NMR). 수율은 단지 설명의 목적으로 주어진다. 섬광 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 메시 ASTM) 또는 Fuji Silysia Chromatorex(등록상표) DU3050(아미노 타입, 30-50 마이크로미터) 또는 Biotage 실리카(32-63 mm, KP-Sil) 또는 Biotage 아미노 결합 실리카(35-75 mm, KP-NH)를 사용하여 수행되었다. 예비(preparative) LC-MS 시스템을 이용한 화합물의 정제는 하기 장치 및 조건("공정 A")에 의해 수행되었다; 장치; Waters MS-trigger AutoPurification TM 시스템, 칼럼; Waters XTerra C18, 19X50mm, 5 mm 입자, 방법 A; 메탄올 또는 아세토니트릴/0.05%(v/v) 포름산 수용액, 방법 B; 메탄올 또는 아세토니트릴/0.01%(v/v) 암모니아 수용액. HPLC를 이용한 정제("공정 B")는 하기 장치 및 조건에 의해 수행되었다: 장치; UV-trigger preparative HPLC 시스템, Waters(칼럼; XTerra MS C18, 5 마이크로미터, 19 x 50 mm 또는 30 x 50 mm), 검출기; UV 254 nm, 조건; 아세토니트릴: 0.05% 포름산 수용액 또는 아세토니트릴: 0.01% 암모니아 수용액; 실온에서 20 mL/분(19 x 50 mm) 또는 40 mL/분(30 x 50 mm). 저분해능 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 하기 장치 및 조건에 의해 수득되었다: 장치; ZQ 또는 ZMD 질량 분광계 및 UV 검출기 상 Waters Alliance HPLC 시스템. 마이크로파 반응은 Intiator(등록 상표) Sixty(Biotage)에 의해 수행되었다. NMR 데이터는 파트 퍼 밀리언(ppm)으로, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여, 달리 언급하지 않는 한 용매로서 중수소화 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸설폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz(JEOL JNM-LA300)에서 측정되었으며; 사용되는 통상적인 약어는 다음과 같다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 광역 등. 화학 기호는 그들의 통상적인 의미를 갖는다; ㎕(마이크로리터), ㎍(마이크로그램), M(몰 퍼 리터), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰).
LC-MS 체류시간 측정 조건:
방법 A:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ mass spectrometer
칼럼: XTerra MS C18 3.5 마이크로미터, 2.1x30 mm
칼럼 온도: 45℃
용매:
A1: 아세토니트릴
B1: 5 mM 암모늄 아세테이트 수용액
시간(분) A1(%) B1(%)
0 4 96
2 96 4
4 96 4
실행시간 4.0분
유량 0.5 mL/분
방법 B:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ mass spectrometer
칼럼: XTerra MS C18 3.5 마이크로미터, 2.1x30 mm
칼럼 온도: 45℃
용매:
A1: 아세토니트릴
B1: 5 mM 암모늄 아세테이트 수용액
시간(분) A1(%) B1(%)
0 32 68
2 96 4
4 96 4
실행시간 4.0분
유량 0.5 mL/분
HPLC 체류시간 측정 조건:
방법 C:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ mass spectrometer
칼럼: Waters ACQUITY C18, 2.1x100mm, 1.7 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 60℃
용매:
A1: 10 mM 암모늄 아세테이트 수용액
B1: 아세토니트릴
시간(분) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
실행시간 3.0분
유량 0.7 mL/분
방법 D:
장치: Waters Alliance HPLC system on ZQ mass spectrometer 및 UV detector
칼럼: Waters SunFire C18 2.1x50mm, 3.5 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 40℃
용매:
A: 물(Mili-Q)
B: 아세토니트릴
C: 1% 포름산 수용액
D: 1% 암모니아 수용액
시간(분) A(%) B(%) C(%) D(%)
0 90 5 5 0
0.5 90 5 5 0
3.5 0 95 5 0
4.5 90 5 5 0
실행시간 5분
유량 1 mL/분
방법 E:
장치: Waters Alliance HPLC system on ZQ mass spectrometer 및 UV detector
칼럼: Waters Xbridge C18 2.1x50mm, 3.5 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 40℃
용매:
A: 물(Mili-Q)
B: 아세토니트릴
C: 1% 포름산 수용액
D: 1% 암모니아 수용액
시간(분) A(%) B(%) C(%) D(%)
0 90 5 0 5
0.5 90 5 0 5
3.5 0 95 0 5
4.5 90 5 0 5
실행시간 5분
유량 1 mL/분
화학식 (I)의 화합물의 전부는 하기 제시되는 일반 방법에 기재된 절차에 의해, 또는 실시예 섹션과 제조 섹션에 기재된 특정 방법에 의해, 또는 이들 방법에 일상적인 변경을 가하여 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 설파모일 벤조산 유도체의 이러한 제조방법의 하나 이상뿐만 아니라, 거기에 사용된 임의의 신규 중간체도 포함한다.
하기 일반 방법에서, 달리 언급하지 않는 한, Ar1, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m, n, p 및 q는 화학식 (I)의 설파모일 벤조산 유도체에 대하여 앞에서 정의한 바와 같다.
<반응식-A>
{화학식 2}
Figure pct00002
단계 A-a에서, 화학식 (IV)의 화합물은 예를 들면, 불활성 용매 중 염기의 존재하에 공지의 설포닐화 조건하에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 설포닐화하여 제조될 수 있다. 바람직한 염기는 예를 들면 다음으로부터 선택되지만 그에 한정되지 않는다: 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 알콕사이드, 탄산염, 할라이드 또는 수소화물, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 불화칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨; 또는 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘. 적합한 불활성 수성 또는 비-수성 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올; 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산; 아세톤; 디메틸포름아미드; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 및 피리딘; 또는 이들의 혼합물. 반응은 -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
Hal이 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 할로겐 그룹일 때, 단계 A-b에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 불활성 용매 중 염기의 존재하에 알킬 할라이드(V)로 N-치환 반응시켜 제조될 수 있다.
적합한 염기의 예는 다음을 포함한다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMSO 및 DMF. 당해 반응은 적합한 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다. 그러한 첨가제의 예는 다음을 포함한다: 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨. 반응은 20℃ 내지150℃, 더욱 바람직하게는 20 ℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
<반응식-B>
{화학식 3}
Figure pct00003
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 적합한 이탈기일 때, 단계 B-a에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 불활성 용매 중 염기의 존재하에 화학식 (VI)의 화합물로 N-알킬화 및/또는 N-아릴화하여 제조될 수 있다. 적합한 염기의 예는 다음을 포함한다: 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산세슘. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: 1,4-디옥산, 아세토니트릴, DMSO 및 DMF. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 대안의 경우에, 반응은 동일한 불활성 용매 중 동일한 염기의 존재하에 마이크로파 시스템으로 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 120℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 5시간, 바람직하게는 15분 내지 3시간이다.
단계 B-b에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 단계 A-a에 기재된 방법에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 불활성 용매는 피리딘이다. 반응은 100℃ 내지 150℃, 바람직하게는 110℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게는 24시간 내지 48시간이다.
<반응식-C>
{화학식 4}
Figure pct00004
단계 C-a에서, 화학식 (IX)의 화합물은 상기 단계 A-a에 기재된 방법에 의해 화학식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Hal이 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 할로겐 그룹일 때, 단계 C-b에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 단계 B-a에 기재된 방법에 의해 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식-D>
{화학식 5}
Figure pct00005
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 적합한 이탈기이고, B 환이 (C3-C6)사이클로알킬 및 아릴일 때, 단계 D-a에서, 화학식 ((I)-b)의 화합물은 적합한 전이금속 촉매의 존재하에 및 염기의 존재 또는 부재하에 커플링 조건하에서 물-유기 공용매 혼합물에서 화학식 ((I)-a)의 화합물을 (C3-C6) 사이클로알킬 또는 아릴 금속 시약과 커플링시켜 제조될 수 있다. 적합한 전이금속 촉매의 예는 다음을 포함한다: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 아이오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 아이오다이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로라이드. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드이다.
적합한 (C3-C6) 사이클로알킬 및 아릴 금속 시약의 예는 다음을 포함하며 그에 한정되지 않는다: 보론산, 예를 들면 사이클로프로필보론산, 벤젠 보론산 및 4-피리디닐 보론산; 보론산 에스테르, 예를 들면 사이클로프로필보론산 피나콜 에스테르 및 벤젠보론산 피나콜 에스테르, 벤젠보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르; 벤젠보론산 N-메틸디에탄올아민 에스테르; 및 트리플루오로보레이트 염, 예를 들면 칼륨 페닐트리플루오로보레이트.
물-유기 공용매 혼합물을 위한 적합한 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: 수성 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 수성 염기의 존재 또는 부재하에; THF; 1,4-디옥산; DMF; 아세토니트릴; 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소; 및 디에틸에테르. 당해 반응은 적합한 첨가제의 존재하에 수행될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 다음을 포함한다: 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 리튬 아세테이트, 염화리튬, 트리에틸아민, 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드, 수산화나트륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 및/또는 요오드화나트륨. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 대안의 경우에, 반응은 불활성 용매 중 염기의 존재하에 마이크로파 시스템으로 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 120℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 3시간, 바람직하게는 15분 내지 1시간이다.
<반응식-E>
{화학식 6}
Figure pct00006
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 적합한 이탈기이고, D가 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 아릴일 때, 단계 E-a에서, 화학식 ((I)-d)의 아미드 화합물은 상기 단계 D-a에 기재된 방법에 따라 화학식 ((I)-c)의 화합물을 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 금속 시약(D-금속 시약)과 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 알킬 금속 시약의 예는 보론산, 예를 들면 메틸 보론산(또는 트리메틸보록신), 보론산 에스테르, 예를 들면 tert-부틸보론산 피나콜 에스테르; 및 트리플루오로보레이트 염, 예를 들면 칼륨 메틸트리플루오로보레이트를 포함한다.
<반응식-F>
{화학식 7}
Figure pct00007
LG가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 아이오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 적합한 이탈기일 때, 단계 F-a에서, 화학식 ((I)-f)의 화합물은 불활성 용매 중 촉매 및/또는 염기의 존재하에 화학식 ((I)-e)의 화합물을 일산화탄소 및 알코올(예를 들면 MeOH 또는 EtOH)와 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 촉매의 예는 다음을 포함한다: 팔라듐 시약, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트 또는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(II). 적합한 염기의 예는 다음을 포함한다: N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민. 필요하다면, 당해 반응은 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀 또는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP)과 같은 첨가제의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: 아세톤; 니트로메탄; DMF; 설폴란; DMSO; NMP; 2-부타논; 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 또는 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산. 반응은 0℃ 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 5분 내지 96시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
<반응식-G>
{화학식 8}
Figure pct00008
단계 G-a에서, 화학식 ((I)-g)의 산 화합물은 불활성 용매 중 화학식 ((I)-f)의 에스테르 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다. 가수분해는 종래의 절차에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 절차에서, 가수분해는 염기성 조건하에, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는 예를 들면 다음을 포함한다: 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올 및 에틸렌 글리콜; 에테르, 예를 들면 THF, DME 및 1,4-디옥산; 아미드, 예를 들면 DMF 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 설폭사이드, 예를 들면 DMSO. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF 및 DMSO이다. 당해 반응은 -20℃ 내지 100℃, 보통 20℃ 내지 65℃ 범위의 온도에서, 30분 내지 24시간, 보통 60분 내지 10시간 동안 수행될 수 있다.
단계 G-b에서, 화학식 ((I)-h)의 아미드 화합물은 불활성 용매 중 커플링 시약의 존재 또는 부재하에 아민 화합물(R11R12NH)을 화학식 ((I)-g)의 산 화합물과 커플링 반응시켜 제조될 수 있다. 당해 반응은 또한 활성화된 카복실산 유도체를 통해 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약은 예를 들면, 하기의 것들 포함하여(그에 한정되지 않음) 펩타이드 합성에 전형적으로 사용되는 것들이다: 포스겐, 트리포스겐, 에틸 클로로포메이트, 이소부틸 클로로포메이트, 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA), 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC), 카보디이미드[예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)], 이미다졸륨 유래의 시약[예를 들면, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트(CIP)], 포스포늄 염 [예를 들면, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP(등록 상표)), 브로모-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop(등록 상표)), 우로늄 및 구아니디늄 염[예를 들면, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU)], 각종 커플링 시약[예를 들면, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), (2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트)(BEP), 2-브로모-1-메틸피리디늄 아이오다이드(BMPI)]. 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 반응 또는 수반되는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: 아세톤; 니트로메탄; DMF; N-메틸-2-피페리돈(NMP); 설폴란; DMSO; 2-부타논; 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름; 및 에테르, 예를 들면 THF 및 1,4-디옥산. 반응은 광범위의 온도에 걸쳐서 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에 중요하지 않다. 바람직한 반응온도는 용매의 종류와 사용되는 출발물질 또는 시약과 같은 요인에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로, 약 -20℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 역시 다양한 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약과 용매의 종류에 따라 광범위에 걸쳐 변할 수 있다. 그러나, 단 반응은 상기에서 개략된 바람직한 조건하에서 수행되며, 5분 내지 1주일, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
<반응식-H>
{화학식 9}
Figure pct00009
단계 H-a에서, 화학식 ((I)-j)의 화합물은 예를 들면, 공지의 수소화분해 조건하에서, 수소 분위기하에 적합한 금속 촉매의 존재하에, 또는 포름산 또는 암모늄 포메이트와 같은 수소 공급원의 존재하에, 불활성 용매 중에서 화학식 ((I)-i)의 화합물을 수소화시켜 제조될 수 있다. 필요하다면, 반응은 산성 조건하에서, 예를 들면 염산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는 예를 들면, 라니 니켈과 같은 니켈 촉매; Pd-C; 수산화팔라듐-탄소; 산화백금; 백금-탄소; 루테늄-탄소; Fe; Zn; Sn; 및 SnCl2 중에서 선택된다. 적합한 불활성 수성 또는 비-수성 유기 용매의 예는 다음을 포함한다: 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 암모니아성 메탄올; 에테르, 예를 들면 THF 또는 1,4-디옥산; 아세톤; 디메틸포름아미드; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 및 아세트산; 또는 이들의 혼합물. 반응은 20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 반응시간은 일반적으로 10분 내지 4일, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 당해 반응은 수소 분위기하에 1 내지 100 atm, 바람직하게는 1 내지 10 atm 범위의 압력에서 수행될 수 있다.
Ar3이 5 내지 10-원 아릴일 때, 단계 H-b에서, 화학식 ((I)-k)의 화합물은 상기 단계 G-b에 기재된 방법에 따라 화학식 ((I)-j)의 화합물을 통해 아미드화 반응에 의해 제조될 수 있다.
<반응식-I>
{화학식 10}
Figure pct00010
단계 I-a에서, 화학식 ((I)-l)의 화합물은 화학식 ((I)-f)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다. 환원은 적합한 환원제의 존재하에 불활성 용매 중에서 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는 예를 들면 NaBH4, LiAlH4, LiBH4, BH3-착체 및 (이소-부틸)2AlH 중에서 선택되며 이에 한정되지 않는다. 반응온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -70℃ 내지 60℃ 범위이다. 반응시간은 일반적으로 1분 내지 1일, 바람직하게는 3시간 내지 12시간이다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함한다: THF; 1,4-디옥산; DMF; 아세토니트릴; 알코올, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소.
<반응식-J>
{화학식 11}
Figure pct00011
단계 J-a에서, 화학식 ((I)-o)의 화합물은 상기 단계 H-a에 기재된 방법에 의해 화학식 ((I)-m) 및/또는((I)-n)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
단계 J-b에서, 화학식 ((I)-p)의 화합물은 상기 단계 A-a에 기재된 방법에 의해 화학식 ((I)-o)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 설포닐 클로라이드 화합물(II) 대신에, 바람직한 시약은 예를 들면, 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드 및 무수 아세트산과 같은 산 무수물 중에서 선택되며, 이에 한정되지 않는다.
단계 J-b에서, 화학식 ((I)-q)의 화합물은 상기 단계 A-a에 기재된 방법에 의해 화학식 ((I)-o)의 화합물로부터 제조될 수 있다. E가 NH2를 나타내는 경우, 상응하는 화합물은 화학식 ((I)-o)의 화합물 및 설파민으로부터 제조된다.
단계 J-b에서, 화학식 ((I)-r)의 화합물은 단계 A-a에 기재된 방법에 의해 화학식 ((I)-o)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 설포닐 클로라이드 화합물(II) 대신에, 바람직한 시약은 예를 들면 트리메틸실릴 이소시아네이트와 같은 이소시아네이트 시약 및 N,N-디메틸카바모일 클로라이드와 같은 N-카보닐 클로라이드 중에서 선택되며, 이에 한정되지 않는다.
하기 일반 합성에서의 모든 출발물질은 시판되고 있거나 또는 당업자에게 알려져 있는 종래의 방법에 의해 수득될 수 있다. 핵심 중간체인 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트는 문헌[참조: Chemistry & Biology(2002) 9, 113]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
최종 화합물 각각은 예비 LC-MS 시스템("공정 A")에 의해 정제하였다. 정제 후, 질량 스펙트럼(MS) 및 화학적 순도는 조건 C, D 또는 E를 이용하여 HPLC-QC 방법으로 측정하였다. 일반적으로, "통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템"이란 "공정 A"를 이용한 정제를 의미한다.
실시예 1
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(1.0 g, 5.1 mmol)의 피리딘(5 mL) 용액에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(1.3 g, 5.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시켰다. 유기층을 이어서 2M HCl 수용액 및 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하여 용매와 MgSO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 550 mg(27% 수율)의 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트를 진한색 고체로 수득하여 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다;
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.05(2H, m), 8.05-7.95(2H, m), 7.60-7.50(2H, m), 3.92(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 394.8; tR = 2.92분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1, 550 mg, 1.4 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 K2CO3(2.1 g, 15.0 mmol)와 벤질 브로마이드(1.7 g, 10.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하여 헥산/EtOAc = 4/1으로 용출시켜 310 mg(46% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ d 8.52(1H, s), 8.21(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.88(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19(5H, s), 4.69(2H, s), 3.99(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 484.8; tR = 3.54분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
THF(20 mL)중 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-2, 1.1 g, 2.2 mmol)의 용액에 2M NaOH 수용액(10 mL, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 교반하면서 3시간 동안 환류하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 807 mg(99% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.57(1H, s), 8.26(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97(1H, s) 7.92(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.10(5H, m), 4.74(2H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 470.8; tR = 3.12분.
실시예 2
4-(N-벤질-N-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: N-벤질-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
DMF(5 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.8 mmol)과 K2CO3(1.9 g, 13.8 mmol)의 현탁액에 벤질 아민(0.9 g, 8.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭시키고, 생성물을 (EtOAc/톨루엔 = 4/1)로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 아미노-실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하여 헥산/EtOAc = 19/1로 용출시켜 363 mg(52% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.28(1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40-7.30(5H, m), 6.65(1H, dd, J = 7.3, 4.8 Hz), 5.19(1H, br s), 4.73(2H, d, J = 5.1 Hz).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 253.0, tR = 3.28분.
단계-2: 4-(N-벤질-N-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
피리딘(1 mL)중 N-벤질-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(실시예 2의 단계-1, 40 mg; 0.16 mmol)의 용액에 4-(클로로설포닐)벤조산(350 mg, 1.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, DMAP(3.9 mg, 0.03 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 2일간 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 반응을 포화 NaHCO3 수용액으로 급랭시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 MeOH(6 mL)로 세정하였다. 조(粗) 혼합물을 MeOH(6 mL)중의 1M 암모니아로 수집관에 용출하여 진공농축하였다. 잔사를 예비 LC-MS(공정 A)로 정제하여 2.0 mg(3% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
단계-1: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 1의 단계-1에서와 같이 벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다;
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 8.41(1H, s), 8.18(2H, d, J = 7.3 Hz), 8.00-7.80(2H, m), 7.70-7.50(3H, m);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 336.9, tR = 2.97분.
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
실시예 1의 단계-2에서와 같이 N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일) 벤젠설폰아미드(실시예 3의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90-7.80(2H, m), 7.68(1H, m), 7.60-7.52(2H, m), 7.37(1H, m), 7.25-7.10(4H, m), 4.69(2H, s).
실시예 4
N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드
실시예 1의 단계-1에서와 같이 3-(트리플루오로메틸)아닐린 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.58(1H, m), 7.53-7.42(2H, m), 7.42-7.25(4H, m), 6.99(1H, br s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 301.9, tR = 3.09분.
실시예 5
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드
단계-1: tert-부틸 2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐설폰아미도)아세테이트
THF(5 mL)중 수소화나트륨(93 mg, 2.3 mmol)의 현탁액에 THF(1 mL)중 메틸 N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드(실시예 4, 500 mg, 1.7 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분간 교반 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(260 mg, 1.3 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하면서 4시간 동안 환류하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 급랭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하여 헥산/EtOAc = 4/1로 용출시켜 624 mg(91% 수율)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.40(8H, m), 7.38(1H, s), 4.31(2H, s), 1.38(9H, s).
단계-2: 2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐설폰아미도)아세트산
DCM(1 mL)중 tert-부틸 2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐설폰아미도)아세테이트(실시예 5의 단계-1, 620 mg, 1.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공농축하여 453 mg(84% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.53(4H, m), 7.52-7.43(4H, m), 7.35(1H, s), 4.46(2H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 359.9, tR = 2.90분.
단계-3: N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드
DCM(2 mL)중 2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐설폰아미도)아세트산(실시예 5의 단계-2, 30 mg, 0.08 mmol)과 1-메틸피페라진(13 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 Et3N(25 mg, 0.25 mmol), EDC(21 mg, 0.1 mmol) 및 HOBt(6.4 mg, 0.04 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 N2-유동에 의해 증발시켰다. 생성되는 잔사를 EtOAc에 용해시켜 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 MeOH로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 MeOH(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 MeOH(6 mL)중의 1M 암모니아로 수집관에 용출하여 진공농축하였다. 잔사를 예비 LC-MS로 정제하여 15 mg(41% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
N-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 피페리딘으로부터 제조하였다.
실시예 7
N-벤질-2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미도)아세트아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 벤질 아민으로부터 제조하였다.
실시예 8
N-페닐-2-(N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤젠설폰아미도)아세트아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 9
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)벤젠-1-설폰아미드
THF(1 mL)중 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-2, 40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (3.1 mg, 0.08 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. H2O 및 2M NaOH 수용액을 백색 침전물이 형성될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. MgSO4를 현탁액에 첨가하였다. 여과 후, 여액을 진공농축하였다. 잔사를 MeOH로 희석하여 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 MeOH(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 MeOH(6 mL)중의 1M 암모니아로 수집관에 용출하여 진공농축하였다. 잔사를 예비 LC-MS로 정제하여 9.9 mg(26% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10
4-(벤질(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산(실시예 1) 및 염화암모늄으로부터 제조하였다.
실시예 11
4-(벤질(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-메틸벤즈아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산(실시예 1) 및 메틸 아민으로부터 제조하였다.
실시예 12
4-(벤질(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N,N-디메틸벤즈아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산(실시예 1) 및 디메틸 아민으로부터 제조하였다.
실시예 13
4-(벤질(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드
실시예 5의 단계-3에서와 같이 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산(실시예 1) 및 에탄올아민으로부터 제조하였다.
실시예 14
4-(N-벤질-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질설파모일)벤조에이트
DCM(3 mL)중 벤질 아민(200 mg, 1.9 mmol)과 Et3N(570 mg, 5.6 mmol)의 용액에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(440 mg, 1.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 포화 염화암모늄을 혼합물에 첨가하였다. 생성물을 DCM로 추출하였다. 유기층을 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과하여 용매와 Na2SO4를 분리한 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하고 헥산/EtOAc = 2/1으로 용출시켜 274 mg(48% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.25(4H, m), 7.17(1H, m), 4.80(1H, t, J = 5.9 Hz), 4.18(2H, d, J = 5.9 Hz), 3.97(3H, s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 306.0, tR = 2.92분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
1,4-디옥산(2mL)중 메틸 4-(N-벤질설파모일)벤조에이트(실시예 14의 단계-1, 60 mg, 0.20 mmol)와 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(43 mg, 0.24 mmol)의 용액에 Cs2CO3(96 mg, 0.30 mmol)와 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(17 mg, 0.03 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, 팔라듐 아세테이트(4 mg, 0.02 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐을 이용하여 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 제거하고 디옥산으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하고 헥산/EtOAc = 4/1로 용출시켜 42 mg(47% 수율)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(1H, s), 8.13(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83(1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.20(5H, m), 5.11(2H, s), 3.95(3H, s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 450.9, tR = 3.54분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
실시예 1의 단계-3에서와 같이 메틸 4-(N-벤질-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 14의 단계-2)로부터 제조하였다.
실시예 15
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
DMF(0.5 mL)중 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계 1에서 제조, 30 mg, 0.076 mmol)와 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(39 mg, 0.152 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(99 mg, 0.304 mmol)와 NaI(11 mg, 0.076 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1일간 교반하였다. 혼합물을 H2O로 급랭, EtOAc로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류 오일은 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 568.8, tR = 3.69분.
단계-2:
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
THF(0.5 mL)중 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 15의 단계-1에서 제조, 조 생성물)의 용액에 2M NaOH 수용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl(0.5 mL) 수용액으로 산성화, DCM으로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 16
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 514.9, tR = 3.49분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 16의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 17
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 502.9, tR = 3.54분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 17의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 18
4-(N-(4-tert-부틸벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-(tert-부틸)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(tert-부틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 540.9, tR = 3.84분.
단계-2: 4-(N-(4-tert-부틸벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-(tert-부틸)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 18의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 19
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 (2-브로모에틸)사이클로헥산으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 505.0, tR = 3.87분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 19의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 20
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 503.12, tR = 3.48분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 20의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 21
4-(N-벤질-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 14의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질설파모일)벤조에이트(실시예 14의 단계-1) 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 451.14, tR = 3.48분.
단계-2: 4-(N-벤질-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 21의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 22
4-(N-벤질-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 14의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질설파모일)벤조에이트(실시예 14의 단계-1) 및 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 451.14, tR = 3.47분.
단계-2: 4-(N-벤질-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 22의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 23
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 553.08, tR = 3.63분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 23의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 24
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 515.08, tR = 3.50분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 24의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 25
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 569.08, tR = 3.67분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 25의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 26
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 521.07, tR = 3.50분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 26의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 27
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메틸벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메틸벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 499.07, tR = 3.59분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메틸벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메틸벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 27의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 28
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-4-이소프로필벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 527.13, tR = 3.73분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 28의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 29
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 (브로모메틸)사이클로프로판으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 449.10, tR = 3.43분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 29의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 30
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 533.06, tR = 3.48분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 30의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 31
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 533.01, tR = 3.60분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 31의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 32
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 519.03, tR = 3.60분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 32의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 33
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 510.04, tR = 3.37분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 33의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 34
4-(N-벤질-N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3-메틸피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.11(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.45(1H, d, J = 6.6 Hz), 6.60(1H, d, J = 6.6 Hz), 3.94(3H, s), 2.19(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 307.27, tR = 2.57분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 34의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 397.16, tR = 3.29분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 34의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 35
4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3,5-디클로로피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64(1H, d, J = 2.2 Hz), 3.95(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 361.07, tR = 2.93분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 451.04, tR = 3.44분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 36
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3-클로로-5-메틸피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.10(4H, m), 7.91(1H, br s), 7.45(1H, s), 3.95(3H, s), 2.22(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 341.11, tR = 2.82분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 36의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 431.16, tR = 2.61분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 36의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 37
4-(N-벤질-N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3-클로로피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.11(5H, m), 7.64-7.60(1H, m), 6.95-6.87(1H, m), 3.95(3H, s);
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 327.10, tR = 2.62분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 37의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 417.14, tR = 2.43분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 37의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 38
4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 5-클로로-3-메틸피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 341.15, tR = 2.93분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 431.16, tR = 2.76분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 39
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 553.06, tR = 3.62분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 39의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 40
4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 537.07, tR = 2.97분.
단계-2: 4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 40의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 41
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 583.13, tR = 2.93분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 41의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 42
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 521.13, tR = 2.88분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 42의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 43
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 571.12, tR = 2.97분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 43의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 44
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 521.13, tR = 2.79분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,6-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 44의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 45
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 521.13, tR = 2.88분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 45의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 46
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 521.13, tR = 2.84분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 46의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 47
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 555.05, tR = 3.07분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 47의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 48
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 519.09, tR = 2.95분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 48의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 49
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 539.2, tR = 3.15분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 49의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 50
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 595.16, tR = 3.70분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 50의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 51
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 569.14, tR = 3.60분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 51의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 52
3-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 3-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
THF(30 mL)중 NaH(오일 중 60%, 146 mg, 3.82 mmol)의 현탁액에 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(500 mg, 2.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 메틸 3-(클로로설포닐)벤조에이트(597 mg, 2.54 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화, EtOAc(2회)로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고 헥산/EtOAc = 1/1로 용출시켜 455 mg(45% 수율)의 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82(1H, s), 8.45-8.36(2H, m), 8.29(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84(1H, s), 7.65(1H, t, J = 8.1 Hz), 3.97(3H, s), SO2NH에 기인한 시그널은 관찰되지 않았다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 395.15, tR = 3.00분.
단계-2: 메틸 3-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 3-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 52의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 454.18, tR = 2.84분.
단계-3: 3-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 3-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 52의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 53
4-(N-벤질-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.10(5H, m), 7.57(1H, dd, J = 9.9 및 2.2 Hz), 3.96(3H, s), SO2NH에 기인한 시그널은 관찰되지 않았다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 379.16, tR = 2.85분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 53의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 469.17, tR = 2.79분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 53의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 54
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 519.09, tR = 2.97분.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 54의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 55
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 499.20, tR = 3.00분.
단계-2: 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 55의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 56
4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 DMAP(0.2 eq.)의 존재하에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.13(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55(1H, s), 7.51(1H, d, J = 8.8 Hz), 3.94(3H, s), SO2NH에 기인한 시그널은 관찰되지 않았다;
LC-MS(방법 B) m/z: M-1 obs 392.10, tR = 2.42분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조에이트(실시예 56의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 484.09, tR = 3.55분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조에이트(실시예 56의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 57
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-모르폴리노에틸)설파모일)벤조산
DMF(0.3 mL)중 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1, 30 mg, 0.076 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(28 mg, 0.152 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(99 mg, 0.304 mmol)와 NaI(11 mg, 0.076 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 마이크로파(150℃, 1시간)를 조사하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화, DCM로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 58
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-15에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 486.2, tR = 2.48분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 58의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 59
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조에이트
DMF(0.6 mL)중 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1, 30 mg, 0.076 mmol) 및 (3-브로모프로필)벤젠(30 mg, 0.152 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(99 mg, 0.304 mmol)와 NaI(11 mg, 0.076 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 마이크로파(150℃, 30분)를 조사하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화, DCM로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 513.2, tR = 3.00분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조에이트(실시예 59의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 60
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 60의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 61
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 61의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 62
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 62의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 63
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 63의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 64
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 64의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 65
4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 65의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 66
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 66의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 67
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 67의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 68
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 68의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 69
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 69의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 70
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-15에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(클로로메틸)-4-(1-메틸사이클로프로필)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 70의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 71
4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 71의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 72
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 72의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 73
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조에이트로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 74
4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 35의 단계-1) 및 1-(4-(클로로메틸)페닐)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 74의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 75
4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 75의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 76
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 76의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 77
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 77의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 78
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 78의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 79
4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 79의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 80
4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 38의 단계-1) 및 1-(4-(브로모메틸)페닐)피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 80의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 81
4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)설파모일)벤조산
단계-1:메틸4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-모르폴리노에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 59의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 507.2, tR = 2.50분.
단계-2: 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2- 모르폴리노에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-모르폴리노 에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 81의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 82
4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트 (실시예 1의 단계-1) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 485.2, tR = 2.63분.
단계-2: 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)설파모일)벤조에이트로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 83
4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 59의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트 (실시예 1의 단계-1) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)설파모일)벤조에이트로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 84 내지 139는 시판 화합물로부터 선택되었다.
실시예 140
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트 및 (4-(브로모메틸)페닐)트리메틸실란으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 556.97, tR = 3.28분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 1의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 140의 단계-1)로부터 제조하였다. 추가 정제는 표 6의 조건을 이용하여 예비 LC-MS 시스템에 의하여 수행하였다.
실시예 141
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트 및 1-(4-(브로모메틸)페닐)사이클로프로판카보니트릴로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 549.89, tR = 3.45분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 1의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 141의 단계-1)로부터 제조하였다. 추가 정제는 표 6의 조건을 이용하여 예비 LC-MS 시스템에 의하여 수행하였다.
실시예 142
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 (1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 390.08, M-1 obs 388.11, tR = 2.57분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 142의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 568.91, tR = 3.42분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 1의 단계-25에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 142의 단계-2)로부터 제조하였다. 추가 정제는 표 6의 조건을 이용하여 예비 LC-MS 시스템에 의하여 수행하였다.
실시예 143
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질설파모일)-2-메틸벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 N-벤질-4-브로모-3-메틸벤젠설폰아미드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 318.13, tR = 3.00분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-벤질설파모일)-2-메틸벤조에이트(실시예 143의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 498.95, tR = 3.59분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조에이트(실시예 143의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 144
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-하이드록시피리딘-3-설폰아미드
단계-1: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-하이드록시피리딘-3-설폰아미드
1,4-디옥산(2 mL)내 1,4-디옥산 용액(0.18 mL, 0.729 mmol)중 N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드(실시예 189의 단계-2, 166.9 mg, 0.365 mmol)와 4M HCl의 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축하여 115 mg(71% 수율)의 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 145
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질설파모일)-3-메틸벤조에이트
표제 화합물을 실시예 188의 단계-3에 기재된 절차에 따라 N-벤질-4-브로모-2-메틸벤젠설폰아미드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 318.10, tR = 2.97분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-벤질설파모일)-3-메틸벤조에이트(실시예 145의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 498.90, tR = 3.55분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조에이트(실시예 145의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 146
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-벤질설파모일)-2-메톡시벤조에이트
표제 화합물을 실시예 188의 단계-3에 기재된 절차에 따라 N-벤질-4-브로모-2-메톡시벤젠설폰아미드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 336.06, M-1 obs 334.08, tR = 2.88분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-벤질설파모일)-3-메톡시벤조에이트(실시예 146의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 514.98, tR = 3.52분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조에이트(실시예 146의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 147
2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세트산
단계-1: 에틸 2-(4-(N-벤질설파모일)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 에틸 2-(4-(클로로설포닐)페닐)아세테이트 및 벤질아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83(2H, d, J = 8.1Hz), 7.44(2H, d, J = 8.1Hz), 7.34-7.16(5H, m), 4.74-4.63(1H, m), 4.23-4.10(4H, m), 3.70(2H, s), 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 334.08, tR = 2.93분.
단계-2: 에틸 2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세테이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 에틸 2-(4-(N-벤질설파모일)페닐)아세테이트(실시예 147의 단계-1) 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 513.00, tR = 3.55분.
단계-3: 2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세트산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세테이트(실시예 147의 단계-2)로부터 제조하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(1H, s), 7.93(1H, s), 7.80(2H, d, J = 8.1Hz), 7.50(2H, d, J = 8.1Hz), 7.24-7.11(5H, m), 4.68(2H, s), 3.79(2H, s), (COOH의 양성자 시그널은 관찰되지 않았다).
추가 정제는 표 6의 조건을 이용하여 예비 LC-MS 시스템에 의하여 수행하였다.
실시예 148
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-펜에틸설파모일)벤조에이트
DCM(10 mL)중 2-페닐에탄아민(200 mg, 1.65 mmol)의 용액에 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1에서 제조, 387 mg, 1.65 mmol)와 Et3N(501 mg, 4.95 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 수용액에 붓고, DCM로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류 고체를 수집하여 표제 화합물(298 mg, 57%)을 백색 고체로 수득하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 320.11, tR = 2.99분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조에이트
MeCN(1.2 mL)중 메틸 4-(N-펜에틸설파모일)벤조에이트(실시예 148의 단계-1, 74 mg, 0.231 mmol), 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(50 mg, 0.231 mmol)과 Cs2CO3(226 mg, 0.694 mmol)의 혼합물에 마이크로파(160℃, 15분)를 조사하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 조 생성물(crude)로 수득하였다.
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 498.95, tR = 2.92분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조에이트(실시예 148의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 149
4-(N-벤질-N-(3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 52의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 438.91, tR = 2.95분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
DMF(0.5 mL)중 메틸 4-(N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 149의 단계-1, 1.18 g, 2.69 mmol)와 (브로모메틸)벤젠(1.38 g, 8.06 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(3.51 g, 10.75 mmol)와 NaI(403 mg, 2.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석, 1M HCl 수용액으로 급랭, EtOAc로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 아미노-실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 적용하고 헥산/EtOAc = 4/1로 용출시켜 645 mg(45% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.56(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.21(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19(5H, s), 4.68(2H, s), 3.99(3H, s).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 528.88, tR = 3.72분
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
THF(0.8 mL)중 메틸 4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 149의 단계-2, 40 mg, 0.071 mmol), 사이클로프로필보론산(12 mg, 0.142 mmol), Pd(PPh3)4와 포화 NaHCO3(0.4 mL)의 혼합물에 마이크로파(150℃, 15분)를 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물에 THF(0.5 mL)와 2M NaOH 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액으로 산성화, DCM으로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 150
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-사이클로프로필벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 149의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(1H, br s), 8.22(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.64(2H, s), 3.99(3H, s).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 564.74 tR = 3.60분
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-사이클로프로필벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 사이클로프로필보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 151
4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 149의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 152
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 153
4-(N-벤질-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 154
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 155
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(티오펜-2-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 티오펜-3-일보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 156
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-4-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 피리딘-4-일보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 157
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(퓨란-2-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 퓨란-2-일보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 158
4-(N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 페닐보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 159
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 160
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 375.01, M-1 obs 373.04, tR = 2.87분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조에이트
DMSO(0.7 mL)중 메틸 4-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}설파모일)벤조에이트(실시예 160의 단계-1, 30 mg, 0.080 mmol), 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(104 mg, 0.401 mmol)과 Cs2CO3(78 mg, 0.240 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 실시예 160의 단계-2에서의 반응 혼합물로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 161
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-니트로벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 149의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(1H, br s), 8.23(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01(1H, br s), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.79(2H, s), 4.00(3H, s).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 529.90 tR = 3.43분
단계-2: 메틸 4-(N-(4-아미노벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
MeOH(5 mL)와 DCM(2 mL)중 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-니트로벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 161의 단계-1, 336 mg, 0.634 mmol)의 용액에 SnCl2(1.20 g, 6.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각, 포화 NaHCO3로 급랭, 및 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 (셀라이트 패드를 사용하여) 여과하였다. 여액을 DCM으로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류 오일을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 499.90, tR = 3.20분.
단계-3: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조에이트
DCM중 메틸 4-(N-(4-아미노벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 161의 단계-2, 75 mg, 0.15 mmol),
피콜린산(37 mg, 0.30 mmol), HBTU(114 mg, 0.30 mmol)와 Et3N(61 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭, DCM로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 조 생성물로 수득하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 604.92, tR = 3.42분.
단계-4: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 161의 단계-3)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 162
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 163
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 149의 단계-3에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-브로모벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 150의 단계-1) 및 (6-메틸피리딘-3-일)보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 164
4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 164의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 165
4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 2-(브로모메틸)-1,1'-비페닐로부터 제조하였다.
단계-2: 4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 165의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 166
(R)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산
단계-1:(R)-메틸 4-(N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 (R)-1-페닐에탄아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.00(2H, dd, J = 6.6 Hz), 7.74(2H, d, J = 6.6 Hz), 7.22-7.10(3H, m), 7.08-7.01(2H, m), 5.01(1H, d), 4.60-4.50(1H, m), 3.95(3H, s), 1.45(3H, d, J = 6.6 Hz),
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 318.10, tR = 2.93분.
단계-2:(R)-메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 (R)-메틸 4-(N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 166의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.71(1H, s), 8.04-8.01(3H, m), 7.75-7.70(2H, br), 7.20-7.09(5H, m), 5.33(1H, q, J = 7.3 Hz), 3.97(3H, s), 1.33(3H, J = 7.3 Hz),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 394.99(단편 시그널), tR = 3.54분.
단계-3:(R)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 (R)-메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 166의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 167
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 티오펜-2-일메탄아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16(2H, J = 8.6 Hz), 7.92(2H, J = 8.6 Hz), 7.21-7.18(1H, m), 6.89-6.85(2H, m), 4.79(1H, brs), 4.41(2H, m), 3.97(3H, s),
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 310.07, tR = 2.82분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 167의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 490.82, tR = 3.40분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 167의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 168
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 사이클로헥실메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 310.14, tR = 3.12분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 168의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 490.98, tR = 3.70분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 168의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 169
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 (4-페녹시페닐)메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 396.11, tR = 3.19분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 169의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(1H, s), 8.22(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98(1H, s), 7.88(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.28(2H, m), 7.15-7.07(3H, m), 6.92(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67(2H, s), 3.99(3H, s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 183.22(단편 시그널), tR = 3.70분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 169의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 170
4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 (4-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 372.02, M-1 obs 370.09, tR = 2.80분.
단계-2: 메틸 4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)설파모일)벤조에이트(실시예 170의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(1H, s), 8.23(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96(1H, s), 7.90-7.85(3H, m), 7.68(1H, s), 7.52(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.44(1H, s), 4.72(2H, s), 3.99(3H,s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 550.94, tR = 3.39분.
단계-3: 4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 170의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 171
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 사이클로부틸메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 282.18, tR = 2.92분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 171의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 462.93, tR = 3.55분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 171의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 172
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 티오펜-3-일메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 310.07, tR = 2.82분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 172의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 490.86, tR = 3.42분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 172의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 173
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-4-시아노벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-시아노벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 271.11, tR = 2.79분.
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 N-벤질-4-시아노벤젠설폰아미드(실시예 173의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 174
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드
DMF(5 mL)중 N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드(실시예 173의 단계-2, 60 mg, 0.13 mmol), NaN3(52 mg, 0.80 mmol)와 NH4Cl(43 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 1M HCl 수용액으로 급랭 및 톨루엔/EtOAc(2/1)로 추출, 물로 세척, MgSO4상에서 건조, 여과하고, 여액을 농축하여 73 mg(정량적 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 175
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 276.13, tR = 2.82분.
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 N-벤질-4-메톡시벤젠설폰아미드(실시예 175의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 176
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(메틸설폰아미도메틸)벤젠설폰아미드
단계-1: 4-(아미노메틸)-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
MeOH 용액(20 mL)내 1M NH3중 N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드(실시예 173의 단계-2, 188 mg, 0.42 mmol)과 라니 니켈(0.05 mL, Raney(등록 상표) 2800)의 혼합물을 수소 분위기하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과, MeOH로 세척하고, 여액을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류 오일을 MeOH로 희석하고, 강 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용하고, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 MeOH(6 mL)중 1M NH3로 수집관에 용출시키고 농축하여 179 mg(94% 수율)의 표제 화합물을 투명한 무색 오일로 수득하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 455.95; tR = 2.87분
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(메틸설폰아미도메틸)벤젠설폰아미드
DCM(4 mL)중 4-(아미노메틸)-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 176의 단계-1, 40 mg, 0.088 mmol)와 Et3N(18 mg, 0.18 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10 mg, 0.88 mmol)를 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2M HCl 수용액으로 세척, MgSO4상에서 건조, 여과하고, 여액을 농축하여 30 mg(64% 수율)의 표제 화합물을 담황색 오일로 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 177
N-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤질)아세트아미드
단계-1: N-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤질)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 176의 단계-2에 기재된 절차에 따라 4-(아미노메틸)-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 176의 단계-1) 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 178
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(((N,N-디메틸설파모일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(((N,N-디메틸설파모일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 176의 단계-2에 기재된 절차에 따라 4-(아미노메틸)-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 176의 단계-1) 및 디메틸설파모일 클로라이드로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 179
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸우레이도)메틸)벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸우레이도)메틸)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 176의 단계-2에 기재된 절차에 따라 4-(아미노메틸)-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 176의 단계-1) 및 디메틸카바믹 클로라이드로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 180
4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1의 단계-1에 기재된 절차에 따라 5-브로모-3-클로로피리딘-2-아민 및 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트로부터 제조하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 406.87, M-1 obs 404.90; tR = 2.94분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-1) 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 496.78; tR = 3.43분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 181
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조산
단계-1: 에틸 4-(N-벤질설파모일)-3-클로로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 에틸 3-클로로-4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 353.98 M-1 obs 351.98, tR = 3.12분.
단계-2: 에틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 에틸 4-(N-벤질설파모일)-3-클로로벤조에이트(실시예 181의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 532.86, tR = 3.65분.
단계-3: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 에틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조에이트(실시예 181의 단계-2)로부터 제조하였다. 추가 정제는 표 6의 조건을 이용하여 예비 LC-MS 시스템에 의하여 수행하였다.
실시예 182
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-페닐피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-페닐피리딘-2-일)설파모일)벤조산
디옥산(0.8 mL)중 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2, 35 mg, 0.071 mmol), 페닐보론산(17 mg, 0.14 mmol), Pd(PPh3)4(8 mg, 7 마이크로몰)과 포화 NaHCO3(0.4 mL)의 혼합물에 마이크로파(150℃, 15분)를 조사하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물에 2M NaOH 수용액(0.5 mL)과 THF(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 2M HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가, DCM로 추출, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 183
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(퓨란-2-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(퓨란-2-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 182의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2) 및 퓨란-2-일보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 184
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(티오펜-3-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(티오펜-3-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 182의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2) 및 티오펜-3-일보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 185
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 182의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2) 및 (2-메톡시페닐)보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 186
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 182의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2) 및 (4-메톡시페닐)보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 187
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
단계-1: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 182의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 180의 단계-2) 및 (3-메톡시페닐)보론산으로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 188
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조산
단계-1: N-벤질-4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-브로모-3-클로로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 359.88, tR = 3.18분.
단계-2: N-벤질-4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 N-벤질-4-브로모-3-클로로벤젠설폰아미드(실시예 188의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 540.71, tR = 3.73분.
단계-3: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조에이트
DMF/MeOH(5 mL/2 mL)중 N-벤질-4-브로모-3-클로로-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 188의 단계-2, 20 mg, 0.037 mmol), Pd(OAc)2(0.8 mg, 4 마이크로몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(1.5 mg, 4 마이크로몰)과 Et3N(11 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 디에틸 에테르(2회)로 추출하였다. 병합한 유기상을 물, 염수로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 여액을 농축하여 담갈색 고체로 수득한 다음, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 적용하고 헥산/EtOAc = 6/1로 용출시켜 11 mg(57% 수율)의 표제 화합물을 투명한 황색 오일로 수득하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(1H, s), 7.97-7.92(3H, m), 7.87(1H, d, J = 1.4 Hz), 7.71(1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.20(5H, s), 4.71(2H, s), 4.00(3H, s),
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 518.83, tR = 3.54분.
단계-4: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조에이트(실시예 188의 단계-3)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 189
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드
단계-1: N-벤질-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 6-메톡시피리딘-3-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 279.13 M-1 obs 277.15, tR = 2.82분.
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 N-벤질-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드(실시예 189의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 190
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조산
단계-1: N-벤질-4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-브로모-2-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 343.96, tR = 3.07분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질설파모일)-3-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 188의 단계-3에 기재된 절차에 따라 N-벤질-4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드(실시예 190의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 322.08, tR = 2.92분.
단계-3: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-벤질설파모일)-3-플루오로벤조에이트(실시예 190의 단계-2)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 502.90, tR = 3.48분.
단계-4: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조에이트(실시예 190의 단계-3)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 191
4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조산
단계-1: N-벤질-4-브로모-3-플루오로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-브로모-3-플루오로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 343.99, tR = 3.09분.
단계-2: 메틸 4-(N-벤질설파모일)-2-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 188의 단계-3에 기재된 절차에 따라 N-벤질-4-브로모-3-플루오로벤젠설폰아미드(실시예 191의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 322.08, tR = 2.97분.
단계-3: 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-벤질설파모일)-2-플루오로벤조에이트(실시예 191의 단계-2)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 502.90, tR = 3.47분.
단계-4: 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조에이트(실시예 191의 단계-3)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 192
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 사이클로펜틸메탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 296.14, tR = 2.99분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 192의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.58(1H, d, J = 1.5Hz), 8.19(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.12(1H, d, J = 2.2Hz), 7.83(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.98(3H, s), 3.44(2H, d, J = 7.3 Hz), 1.76-1.43(7H, m), 1.19-1.07(2H, m).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 476.99, tR = 3.62분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 192의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 193
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 및 1-페닐사이클로프로판아민 하이드로클로라이드로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 330.10, tR = 2.93분.
단계-2: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 4-(N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조에이트(실시예 193의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 510.80, tR = 3.54분.
단계-3: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조에이트(실시예 193의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 194
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)벤젠설폰아미드
단계-1: N-벤질-4-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 4-니트로벤젠-1-설포닐 클로라이드 및 페닐메탄아민으로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.29(2H, m), 8.10-7.97(2H, m), 7.28-7.25(3H, m), 7.20-7.15(2H, m), 4.90(1H, t, J = 5.5 Hz), 4.24(2H, d, J = 6.6 Hz).
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 291.11, tR = 2.86분.
단계-2: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 N-벤질-4-니트로벤젠설폰아미드(실시예 194의 단계-1)로부터 제조하였다;
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(1H, s), 8.38(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00-7.97(3H, m), 7.19(5H, s), 4.73(2H, s).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 471.91, tR = 3.45분.
단계-3: 4-아미노-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드(실시예 194의 단계-2, 381 mg, 0.807 mmol)와 목탄형 128 PASTE상 5% 백금(Johnson Matthey, 0.05 g)의 MeOH(8mL) 용액을 수소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매(0.05 g)를 첨가하고 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 95/5 내지 4/1)로 정제하여 328 mg(92% 수율)의 표제 화합물을 황색 그리스로 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ2(1H, s), 7.91(1H, s), 7.59(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.15(5H, m), 6.72(2H, d, J = 8.8Hz), 4.66(2H, s), 4.22(2H, br).
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 441.95, tR = 3.20분.
단계-4: N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)벤젠설폰아미드
CH3CN(2 mL)중 4-아미노-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 194의 단계-4, 25 mg, 0.057 mmol)와 Et3N(7.44 mg, 0.074 mmol)의 용액에 디메틸설파모일 클로라이드(9.09 microL, 0.085 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 2시간 동안, 이어서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 농축하였다. 농축물에 피리딘(1 mL)과 디메틸설파모일 클로라이드(12 microL, 0.112 mmol)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15mL)과 물(30mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조 및 농축하여 37 mg(119% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 195
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-우레이도벤젠설폰아미드
THF(2 mL)중 4-아미노-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 194의 단계-3, 30.6 mg, 0.069 mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(0.85 mg, 0.0069 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트(21.4 microL, 0.173 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 용액을 3시간 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물에 트리메틸실릴 이소시아네이트(15 microL, 0.121 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성되는 혼합물을 물로 급랭, EtOAc로 추출, MgSO4상에서 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/0 내지 0/1)로 정제하여 25.8 mg(77% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 196
N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(설파모일아미노)벤젠설폰아미드
4-아미노-N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(실시예 194의 단계-3, 22.3 mg, 0.050 mmol)와 1,4-디옥산(2 mL)의 혼합물에 설파미드(19.4 mg, 0.202 mmol)를 첨가하고, 전체를 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 1/0 내지 2/1)로 정제하여 11.3mg(43% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 197
(S)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산
단계-1:(S)-메틸 4-(N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 (S)-1-페닐에탄아민으로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M-1 obs 318.10, tR = 2.93분.
단계-2:(S)-메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 148의 단계-2에 기재된 절차에 따라 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 (S)-메틸 4-(N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 197의 단계-1)로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 A) m/z: M+1 obs 394.94(단편 시그널), tR = 3.48분.
단계-3:(S)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 (S)-메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조에이트(실시예 194의 단계-2)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 198
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 4-(클로로메틸)-2-페닐티아졸로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 566.9, tR = 2.70분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 198의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
실시예 199
4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조산
단계-1: 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 15의 단계-1에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조에이트(실시예 1의 단계-1) 및 3-(클로로메틸)-5-페닐-1,2,4-옥사디아졸로부터 제조하였다;
LC-MS(방법 B) m/z: M+1 obs 552.9, tR = 2.84분.
단계-2: 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조산
표제 화합물을 실시예 15의 단계-2에 기재된 절차에 따라 메틸 4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조에이트(실시예 199의 단계-1)로부터 제조하였다. 통상적인 방식으로 예비 LC-MS 시스템에 의해 추가 정제를 수행하였다. HPLC-QC 방법, 체류시간 및 관찰된 MS를 표 6에 요약하였다.
표 6에서 사용한 품질관리 분석조건(방법 B)을 모든 실시예에 대하여 아래에 기재한다.
모든 실시예는 예비 LC-MS 및 HPLC-QC 방법에 의하여 90% 이상의 화학적 순도를 갖는 기재된 화합물로서 식별된다. 표 6에서, HPLC 체류시간 및 관찰된 MS는 조건 C, D 또는 E를 이용하여 HPLC-QC 방법에 의하여 측정되었다.
[표 6]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
시험관내 인간 TRPM8 기능 분석
화합물의 기능적 활성은 Ca2+-민감성 형광 염료 Fluo4(분자 프로브)를 사용하여 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정함으로써 결정하였다. 형광 시그널의 변화는 Hamamatsu Photonics's Functional Drug Screening System(FDSS)를 이용하여 세포 영상화 기술에 의하여 모니터링하였다. 세포내 Ca2+ 농도의 증가는 멘톨로의 활성화시에 쉽사리 검출되었다.
세포 유지:
인간 TRPM8를 안정하게 발현하는 HEK293 세포를 5% CO2 인간화 인큐베이터내 T175 플라스크에서 약 80% 세포밀집도(confluence)로 성장시켰다. 배지 조성은 둘베코 변형 이글 배지(고-글루코스 함량), 10% 우태아혈청(FCS), 100 단위/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 600 ㎍/ml 제네티신으로 구성되었다.
분석 프로토콜:
제 1 일:
1. HEK293-TRPM8 세포(30,000 세포/웰을 함유하는 40 microL 배지)를 분석 24시간 전에 폴리-D-라이신 코팅 384-웰 플레이트(BD FALCON)에 플레이팅한다.
2. 37℃, 5% CO2하에서 배양한다.
제 2 일:
1. 각각의 웰을 80 microl의 분석 버퍼(하기 참조)로 2회 세척하고, 플레이트 세척기 ELx-405 Select CW(BIO-TEK)를 이용하여 20 ㎕를 남겨둔다.
2. 0.5 μM Fluo4-AM(분자 프로브) 및 0.005% Pluronic F-127를 함유하는 20 ㎕의 분석 버퍼를 각각의 웰에 첨가한다.
3. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 암실에 둔다.
4. 각각의 웰을 80 ㎕의 분석 버퍼(하기 참조)로 2회 세척하고, 플레이트 세척기 ELx-405 Select CW(BIO-TEK)를 이용하여 20 ㎕를 남겨둔다.
5. 20 ㎕의 화합물 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5분간 암실 조건하에 실온에 둔다.
6. 활성을 하기와 같이 FDSS로 측정한다:
- 분석 플레이트를 FDSS의 스태커상에 세팅한다
- 형광 강도의 검출을 개시한다
- 30초 경과후, 20 ㎕의 90 μM L-(-)-멘톨을 첨가한다
본 발명의 화합물에 대한 IC50값을 11-포인트 용량-반응 연구로부터 측정하였다. 각각의 데이터 포인트에 대한 듀플리케이트 웰의 평균을 이용하여 곡선을 작도한다. 최종적으로, IC50값을 XLfit(ID Business Solutions Ltd.)에 의해 결정된 최적적합(best-fit) 용량 곡선으로 계산하였다. 생성되는 데이터를 표 8에 나타내었다.
시약 최종 농도 부피(mL)
HEPES 버퍼, 1M 19.4 mM 20
Probenecid 2.5 mM 10
HBSS, 10x 1xHBSS 100
MQ 워터 - 900
분석의 개요. IC50: ***; <1 μM, **; 1 내지 10 μM, *; 10 내지 30 μM
실시예 번호 IC50 실시예 번호 IC50 실시예 번호 IC50
실시예 1 *** 실시예 31 *** 실시예 61 ***
실시예 2 * 실시예 32 *** 실시예 62 ***
실시예 3 * 실시예 33 *** 실시예 63 ***
실시예 4 * 실시예 34 ** 실시예 64 ***
실시예 5 *** 실시예 35 *** 실시예 65 ***
실시예 6 * 실시예 36 *** 실시예 66 ***
실시예 7 * 실시예 37 ** 실시예 67 ***
실시예 8 ** 실시예 38 *** 실시예 68 ***
실시예 9 *** 실시예 39 *** 실시예 69 ***
실시예 10 *** 실시예 40 *** 실시예 70 ***
실시예 11 *** 실시예 41 *** 실시예 71 ***
실시예 12 *** 실시예 42 *** 실시예 72 ***
실시예 13 *** 실시예 43 *** 실시예 73 *
실시예 14 ** 실시예 44 *** 실시예 74 **
실시예 15 *** 실시예 45 *** 실시예 75 ***
실시예 16 *** 실시예 46 *** 실시예 76 ***
실시예 17 *** 실시예 47 *** 실시예 77 ***
실시예 18 *** 실시예 48 *** 실시예 78 ***
실시예 19 *** 실시예 49 *** 실시예 79 ***
실시예 20 *** 실시예 50 *** 실시예 80 **
실시예 21 ** 실시예 51 *** 실시예 81 **
실시예 22 ** 실시예 52 *** 실시예 82 **
실시예 23 *** 실시예 53 *** 실시예 83 **
실시예 24 *** 실시예 54 *** 실시예 84 **
실시예 25 *** 실시예 55 *** 실시예 85 **
실시예 26 *** 실시예 56 *** 실시예 86 **
실시예 27 *** 실시예 57 ** 실시예 87 **
실시예 28 *** 실시예 58 ** 실시예 88 ***
실시예 29 ** 실시예 59 *** 실시예 89 **
실시예 30 *** 실시예 60 *** 실시예 90 **
실시예 번호 IC50 실시예 번호 IC50 실시예 번호 IC50
실시예 91 ** 실시예 121 ** 실시예 151 ***
실시예 92 ** 실시예 122 ** 실시예 152 ***
실시예 93 ** 실시예 123 * 실시예 153 ***
실시예 94 ** 실시예 124 ** 실시예 154 ***
실시예 95 * 실시예 125 ** 실시예 155 ***
실시예 96 ** 실시예 126 * 실시예 156 ***
실시예 97 ** 실시예 127 ** 실시예 157 ***
실시예 98 ** 실시예 128 ** 실시예 158 ***
실시예 99 ** 실시예 129 ** 실시예 159 ***
실시예 100 ** 실시예 130 ** 실시예 160 ***
실시예 101 ** 실시예 131 ** 실시예 161 ***
실시예 102 ** 실시예 132 ** 실시예 162 ***
실시예 103 ** 실시예 133 ** 실시예 163 ***
실시예 104 * 실시예 134 ** 실시예 164 ***
실시예 105 ** 실시예 135 ** 실시예 165 ***
실시예 106 ** 실시예 136 ** 실시예 166 ***
실시예 107 ** 실시예 137 * 실시예 167 ***
실시예 108 ** 실시예 138 ** 실시예 168 ***
실시예 109 ** 실시예 139 ** 실시예 169 ***
실시예 110 ** 실시예 140 *** 실시예 170 ***
실시예 111 ** 실시예 141 *** 실시예 171 ***
실시예 112 * 실시예 142 *** 실시예 172 ***
실시예 113 ** 실시예 143 *** 실시예 173 ***
실시예 114 * 실시예 144 *** 실시예 174 ***
실시예 115 ** 실시예 145 *** 실시예 175 ***
실시예 116 * 실시예 146 *** 실시예 176 ***
실시예 117 * 실시예 147 *** 실시예 177 ***
실시예 118 ** 실시예 148 *** 실시예 178 ***
실시예 119 * 실시예 149 *** 실시예 179 ***
실시예 120 ** 실시예 150 *** 실시예 180 ***
실시예 번호 IC50
실시예 181 ***
실시예 182 ***
실시예 183 ***
실시예 184 ***
실시예 185 ***
실시예 186 ***
실시예 187 ***
실시예 188 ***
실시예 189 ***
실시예 190 ***
실시예 191 ***
실시예 192 ***
실시예 193 ***
실시예 194 ***
실시예 195 ***
실시예 196 ***
실시예 197 ***
실시예 198 ***
실시예 199 ***
신경병증성 통증; 냉이질통의 만성협착손상(CCI)-유발 모델
수컷 스프라그-돌리 래트를 두 그룹으로 나누어 사료와 물을 마음대로 자유롭게 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용하였다. Bennett GJ 및 Xie YK(Pain 1988, 33: 87-107)의 방법에 따라 CCI을 유발하였다. 래트(253-322 g)를 나트륨 펜토바르비탈의 복막내 주사로 마취시켰다. 좌측 공통 좌골 신경을 대퇴부의 중앙 수준에서 노출시키고, 그 주위에 4-0 견사를 사용하여 약 1 mm 공간으로 4개의 결찰부를 느슨하게 흐르게 하였다. 좌골 신경 결찰을 제외하고는 동일한 방법으로 샴 수술을 수행하였다. CCI 수술 7일 후, 냉이질통을 Tanimoto-Mori S 등(Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-90)에 의해 기재된 바와 같이 온도 제어기(Mode13300-0, CAL Controls Inc, USA)를 구비한 콜드 플레이트(LHP-1700CP, TECA, USA)를 이용하여 평가하였다. 동물을 스테인레스강 플레이트(15 x 33 cm)상의 투명한 아크릴 박스(10 x 12 x 12 cm)로 구성된 장치에 순응시켰다. 콜드 플레이트의 표면을 10℃로 유지시키고, 플레이트의 온도를 0.1℃의 정밀도로 연속적으로 모니터링하였다. 시험을 위하여, 래트를 콜드 플레이트 위에 올려놓고, 발 움추림 잠복기(paw withdrawal latency; PWL)를 화합물 투여 전후에, 120초의 컷-오프 값으로 측정하였다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 경구, 피하 또는 복막내 투여하였다. 억제율을 다음과 같이 계산하였다;
(계산식 1)
억제율(%) = PWL 약물 -PWL 비히클 /PWL 샴 -PWL 비히클 X 100
본 발명의 일부 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타내었다(>30% 억제).
신경병증성 통증; 정적이질통의 만성협착손상(CCI)-유발 모델
수컷 스프라그-돌리 래트를 두 그룹으로 나누어 사료와 물을 마음대로자유롭게 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용하였다. Bennett GJ 및 Xie YK(Pain 1988, 33: 87-107)의 방법에 따라 CCI을 유발하였다. 래트(253-322 g)를 나트륨 펜토바르비탈의 복막내 주사로 마취시켰다. 좌측 공통 좌골 신경을 대퇴부의 중앙 수준에서 노출시키고, 그 주위에 4-0 견사를 사용하여 약 1 mm 공간으로 4개의 결찰부를 느슨하게 흐르게 하였다. 좌골 신경 결찰을 제외하고는 동일한 방법으로 샴 수술을 수행하였다. 정적이질통을 Field MJ 등(Pain 1999, 83: 303-311)에 의해 기재된 바와 같이 CCI 수술 후 14일째 되는 날에 폰 프레이 헤어(VFHs)를 이용하여 평가하였다. 동물을 실험에 앞서 그리드 바텀 케이지에 순응시켰다. 오름차순의 힘(0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 g)으로 VFHs를 뒷발의 발바닥 표면에 인가하였다. 각각의 VFH을 몸의 같은 쪽에 난(ipsilateral) 발에 6초 동안 또는 움추림 반응이 일어날 때까지 적용하였다. 일단 움추림 반응이 일어나면, 반응이 일어나지 않을 때까지 후속 내림차순 VFH로 시작하여 발을 재시험하였다. 반응 도출에 요구되는 힘의 최저량을 발 움추림 역치(PWT)로 기록하였다. 동물이 무해한 1.4 그램 VFH 이하에 반응하면 정적이질통이 있는 것으로 규정하였다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 경구, 피하 또는 복막내 투여하였다. 억제율을 다음과 같이 계산하였다;
(계산식 2)
억제율(%) = log 10 (PWT 약물 )-log 10 (PWT 비히클 )/log 10 (PWT 샴 )-log 10 (PWT 비히클 ) X 100
본 발명의 일부 화합물은 본 모델에서 강력한 활성을 나타내었다(>30% 억제).
신경병증성 통증; 냉이질통 및 기계적 이질통의 옥살리플라틴-유발 모델
실험 개시시에 6주령 또는 7주령인 수컷 C57BL/6 마우스 또는 스프라그-돌리 래트를 사용하였다. 동물을 그룹으로 나누어 사료와 물을 마음대로 자유롭게 먹을 수 있도록 허용하면서 12-h 명암 사이클(07:00 점등)하에 수용하였다. 연구는 Gauchan, P 등(Gauchan, P., et al. NeuroSci Lett, 2009, 458, 93-95)의 방법에 준하여 수행되었다. 옥살리플라틴(Sigma, St. Louis, MO)을 5% 글루코스에 용해시켰다. 옥살리플라틴(3-4 mg/kg)을 1주 또는 2주 동안 주 1회 또는 2회 복막내 주사하였다. 냉이질통의 평가를 위해, 아세톤에 대한 핥기(licking) 시간 또는 행동 스코어 또는 콜드 플레이트상에서의 PWL 및 발 움추림 카운트를 측정하였다. 아세톤 테스트를 위해, 동물을 손으로 쥐고, 주사기의 끝이 평평한 바늘에 형성된 아세톤 액적(50 microL)을 뒷발의 발바닥 표면에 부드럽게 접촉시켰다. 동물을 즉시 바닥이 투명한 아크릴 케이지에 넣고, 행동을 케이지 밑에서 비디오테이프에 녹화하였다. 비디오 녹화를 재생하여 60초 기간에 걸쳐서 발바닥 영역의 핥기에 보낸 시간을 측정하였다. 아세톤을 10 내지 15분 간격으로 3회 적용하고, 핥기 시간의 평균을 계산하였다. 콜드 플레이트 테스트를 위해, 냉이질통을 Tanimoto-Mori S 등(Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-90)에 의해 기재된 바와 같이 온도 제어기(Mode13300-0, CAL Controls Inc, USA)를 구비한 콜드 플레이트(LHP-1700CP, TECA, USA)를 이용하여 평가하였다. 동물을 스테인레스강 플레이트(15 x 33 cm)상의 투명한 아크릴 박스(10 x 12 x 12 cm)로 구성된 장치에 순응시켰다. 콜드 플레이트의 표면을 10℃로 유지시키고, 플레이트의 온도를 0.1℃의 정밀도로 연속적으로 모니터링하였다. 시험을 위하여, 동물을 콜드 플레이트 위에 올려놓고, PWL를 화합물 투여 전후에, 180초의 컷-오프 값으로 측정하였다. 기계적 이질통을 VFHs를 이용하여 평가하였다. 동물을 실험 개시에 앞서 그리드 또는 메시 바텀 케이지에 순응시켰다. 오름차순의 힘(0.16, 0.4, 0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 g)으로 VFHs를 뒷발의 발바닥 표면에 인가하였다.
일단 움추림 반응이 일어나면, 반응이 일어나지 않을 때까지 후속 내림차순 VFH로 시작하여 발을 재시험하였다. 반응 도출에 요구되는 힘의 최저량을 발 움추림 역치(PWT)로 기록하였다. 시험을 위하여, 화합물 투여 전후에 PWT를 측정하였다. 본 발명의 화합물 또는 이들의 비히클을 경구, 피하 또는 복막내 투여하였다.
본 발명의 화합물은 본 모델에서 냉이질통 또는 기계적 이질통에 강력한 활성을 나타내었다.
본원에 인용된 등록된 특허, 특허 출원, 및 학술 논문을 포함한(이에 국한되지 않음) 모든 간행물은 각각 전부 본원에 참조로 원용된다. 비록 본 발명은 개시된 양태를 참조로 상기에서 설명되었지만, 당업자라면 상세히 기술된 구체적 실험이 발명의 일례에 지나지 않는다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 취지로부터 일탈함이 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (11)

  1. TRPM8 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00038

    상기 식 (I)에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R3와 R4는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고; R5와 R6는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 질소 원자 및 탄소 원자 중에서 독립적으로 선택되고; 여기에서 질소의 개수는 2개 이하이며;
    Z는 H, Ar2 또는 화학식: R7N(R8)C(=O)-로 표시되는 치환기이고, 여기에서 R7 및 R8은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 5 내지 10-원 아릴 및 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로; C3-C8 사이클로알킬, 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 치환기를 독립적으로 가질 수 있거나; 또는 R7과 R8이, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 4 내지 8-원 환을 형성하고, 여기에서 4 내지 8-원 환은 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, 옥소, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되며;
    Ar1은, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C- 또는 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 아릴이고; 상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Ar2는, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, C1-C4 알킬실릴, 디(C1-C4 알킬)실릴, 트리(C1-C4 알킬)실릴, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬, R9C(=O)N(R10)-, NH2(HN=)C-, 5 내지 10-원 아릴옥시 또는 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬로 임의로 치환될 수 있는, 아릴이고; 상기 아릴옥시, 아릴 및 C3-C7 사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, R9N(R10)C(=O)- 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 HO(O=)C-C0-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, 니트로, 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C1-C4 알킬설포닐아미노알킬, C3-C7 사이클로알킬, R11C(=O)N(R12)-, R11C(=O)N(R12)C1-C4 알킬, R11N(R12)SO2N(R13)C0-C4 알킬, R11N(R12)C(=O)N(R13)C0-C4 알킬, NH2(HN=)C-, C3-C7 사이클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로사이클릴 및 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있으며;
    R11, R12 및 R13은 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; p가 2 이상일 때, X는 동일하거나 상이할 수 있고;
    Y는 화학 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자이고; Y가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자일 때, 상기 치환기 Y는 R7 및 R8의 정의로부터 독립적으로 선택된 치환기를 가질 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 질병 또는 장애가 만성 통증, 냉이질통과 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절통, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각예민, 신경 손상, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 허혈증, 과민성 장 증후군, 신경퇴행, 섬유근통, 뇌졸중, 소양증, 불안증과 우울증을 포함한 정신 질환 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환, 즉, COPD와 같은 염증성 장애, 폐고혈압, 다른 스트레스-관련 장애를 포함한 불안증, 배뇨근 과활동성 또는 과활동성 방광, 요실금, 신경인성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 과반사, 특발성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 불안정, 양성 전립선 비대증, 및 하부요로증상과 같은 비뇨기 질환 또는 장애, 및 이들의 조합을 포함하는, 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항에 기재된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 포유 동물에 투여함을 포함하는, 인간을 포함한 포유류 대상에서 TRPM8 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 질병 또는 장애가 만성 통증, 냉이질통과 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절통, 암 통증, 신경통, 신경병증, 통각예민, 신경 손상, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통, 허혈증, 과민성 장 증후군, 신경퇴행, 섬유근통, 뇌졸중, 소양증, 불안증과 우울증을 포함한 정신 질환 및 천식 및 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환, 즉, COPD와 같은 염증성 장애, 폐고혈압, 다른 스트레스-관련 장애를 포함한 불안증, 배뇨근 과활동성 또는 과활동성 방광, 요실금, 신경인성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 과반사, 특발성 배뇨근 과활동성 또는 배뇨근 불안정, 양성 전립선 비대증, 및 하부요로증상과 같은 비뇨기 질환 또는 장애, 및 이들의 조합을 포함하는 염증, 통증 및 비뇨기 질환 또는 장애 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    Z는 Ar2이고;
    Ar1은, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬 또는 R9C(=O)N(R10)-로 임의로 치환될 수 있는, 5 내지 7-원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ar2는, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, C1-C4 알킬실릴, 디(C1-C4 알킬)실릴, 트리(C1-C4 알킬)실릴, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬 또는 R9C(=O)N(R10)-로 임의로 치환될 수 있는, 불포화 아릴이고; 상기 C3-C7 사이클로알킬은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오, R9N(R10)C(=O)- 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    n이 0이고 Y가 결합이면, q는 1, 2 또는 3이고;
    X는 HO(O=)C-C0-C4알킬, 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 알킬설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있으며;
    m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
    Ar1은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 2-피리디닐이고;
    m은 0이고;
    n은 0이고;
    Y는 화학 결합이고;
    R5 및 R6는 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R5과 R6는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    q는 1, 2 또는 3이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 탄소 원자이고;
    Z는 Ar2이고;
    Ar2는 불포화 5 내지 8-원 아릴이고,
    p가 1일 때, X는 HO(O=)C-이고; p가 1보다 클 때, 하나의 X는 HO(O=)C-이고 나머지 X는 HO(O=)C-C0-C4알킬, 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 시아노, 알킬설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R11N(R12)C(=O)- 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있으며;
    p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; p가 1보다 클 때, X는 동일하거나 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤즈아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-메틸벤즈아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N,N-디메틸벤즈아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-tert-부틸벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-사이클로헥실에틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-메톡시벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-이소프로필벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-클로로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-시아노벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3,4-디클로로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-클로로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(3-페닐프로필)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-3-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(3-플루오로-4-메틸벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(3,5-디클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(트리메틸실릴)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-시아노사이클로프로필)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-메틸벤조산;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-하이드록시피리딘-3-설폰아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메틸벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-메톡시벤조산;
    2-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)페닐)아세트산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-펜에틸설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-사이클로프로필벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(티오펜-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피리딘-4-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(퓨란-2-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(피콜린아미도)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-(6-메틸피리딘-3-일)벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    (R)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(4-페녹시벤질)설파모일)벤조산;
    4-(N-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로부틸메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(티오펜-3-일메틸)설파모일)벤조산;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(메틸설폰아미도메틸)벤젠설폰아미드;
    N-(4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤질)아세트아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(((N,N-디메틸설파모일)아미노)메틸)벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((3,3-디메틸우레이도)메틸)벤젠설폰아미드;
    4-(N-벤질-N-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-클로로벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-페닐피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(퓨란-2-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(티오펜-3-일)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-클로로벤조산;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-3-플루오로벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)-2-플루오로벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(사이클로펜틸메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐사이클로프로필)설파모일)벤조산;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-우레이도벤젠설폰아미드;
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(설파모일아미노)벤젠설폰아미드;
    (S)-4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-N-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)설파모일)벤조산;
    4-(N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)설파모일)벤조산; 및
    N-벤질-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)벤젠-1-설폰아미드,
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 식(IVa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00039

    상기 식 (IVa)에서,
    R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는, 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소 및/또는 질소를 함유할 수 있는 3 내지 6-원 환을 형성하고; 상기 환은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    m은 0이고;
    A1, A2, A3 및 A4는 탄소 원자이고;
    Ar1은, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, 니트로, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, 시아노, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-C4 알킬 C(=O)-, HO(O=)C-, C1-C4 알킬-O(O=)C-, R9N(R10)C(=O)-, C1-C4 알킬설포닐아미노, C3-C7 사이클로알킬 또는 R9C(=O)N(R10)-로 임의로 치환될 수 있는, 2-피리디닐이고;
    R9 및 R10은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 5 내지 10-원 아릴, 5 내지 10-원 아릴 C0-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    상기 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 디(C1-C4 알킬)아미노, C1-C4 알킬티오 및 니트로; C3-C8 사이클로알킬, 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로사이클릴 및 알킬은 C1-C4 알킬 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기를 독립적으로 가질 수 있거나; 또는 R9와 R10은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있는 4 내지 8-원 환을 형성하고, 여기에서 4 내지 8-원 환은 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, 옥소, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X는 할로겐 및 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    COOPG는 설포닐아미드에 대해 p-위치에 있으며;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고; p가 2 이상일 때, X는 동일하거나 상이할 수 있고;
    PG는 보호기이다.
  9. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. TRPM8 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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