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KR20140041567A - 정신 분열증의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐 인단 - Google Patents

정신 분열증의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐 인단 Download PDF

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KR20140041567A
KR20140041567A KR20137033717A KR20137033717A KR20140041567A KR 20140041567 A KR20140041567 A KR 20140041567A KR 20137033717 A KR20137033717 A KR 20137033717A KR 20137033717 A KR20137033717 A KR 20137033717A KR 20140041567 A KR20140041567 A KR 20140041567A
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KR
South Korea
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deuterium
phenyl
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모르텐 요르겐센
페테르 혼가르 안데르센
클라우스 기에르비 옌센
메테 그라우룬드 베네가르
라시나 바돌로
미켈 포그 야콥센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 중추신경계의 도파민 수용체 D1 및 D2 및 5HT2 수용체에서 활성을 갖는 중수소화 1-피페라지노-3-페닐-인단 및 이의 염, 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약제, 중추신경계에서의 질환 치료에서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

정신 분열증의 치료를 위한 중수소화 1-피페라지노-3-페닐 인단 {DEUTERATED 1-PIPERAZINO-3-PHENYL INDANES FOR TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}
본 출원은 2011 년 6 원 20 일에 제출된 미국 가출원 제 61/498,651 호 및 2011 년 9 월 21 에 제출된 제 61/537,103 호의 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에서 참조 인용된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전체가 본원에서 참조 인용된다. 이러한 문헌의 개시 내용은 그 전체가 본 출원에서 참조 인용되어, 현재 본원에 기재 및 청구된 본 발명의 당업자에게 공지된 기술 상태를 더 충분히 기재한다.
본 발명의 분야
본 발명은 중추신경계에서 도파민 D1 및 D2 수용체 및 세로토닌 5HT2 수용체에서 활성을 갖는 중수소화 1-피페라지노-3-페닐-인단 및 이의 염, 상기 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제, 및 중추신경계 질환의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 문헌이 완전하게 인용된다. 이러한 문헌의 개시 내용이 본 출원에 참조 인용되어, 본 발명이 관련된 당업계의 기술 상태를 더 완전하게 기재한다.
4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 및 이의 염, 이러한 염을 함유하는 약학 조성물 및 이의 의료 용도 (정신 분열증 또는 정신병적 증상을 포함한 기타 질환의 치료를 포함함) 는 WO2005/016900 에 개시되어 있다. 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진은 하기 화학식 (X) 를 갖고, 이하 화합물 (X) 로 나타내어진다:
Figure pct00001
.
EP 638 073 은 피페라진 고리의 2- 및/또는 3-위치에서 치환된 3-아릴-1-(1-피페라지닐)인단의 트랜스 이성질체의 군을 언급하고 있다. 화합물은 도파민 D1 및 D2 수용체 및 5-HT2 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 것으로 기재되어 있고, 정신 분열증을 포함하는 중추신경계의 여러 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되어 있다.
상기 화학식 (X) 의 거울상 이성질체는 [Boegesoe 등, J. Med . Chem ., 1995, 38, 페이지 4380-4392] 에 의해 푸마레이트 염의 형태로 기재되어 있다 (표 5, 화합물 (-)-38 참조). 이러한 문헌은 화합물 38 의 (-)-거울상 이성질체가 시험관내에서 약간의 D1 선택성을 나타내는 강력한 D1/D2 길항제 (antagonist) 라는 것을 결론내렸다. 이 화합물은 또한 강력한 5-HT2 길항제로 기재되어 있다. 또한 상기 화합물은 랫트 (rat) 에서 강경증을 유도하지 않는다는 것이 언급되어 있다.
정신 분열증의 병인학은 알려져 있지는 않지만, 1960 년 초에 세워진 정신 분열증의 도파민 가설 (Carlsson, Am . J. Psychiatry 1978, 135, 164-173) 은 이러한 장애 하에 있는 생물학적 메카니즘을 이해하기 위한 이론적 틀을 제공하였다. 이의 가장 간단한 형태에서, 도파민 가설은 정신 분열증이 도파민 과활성화 상태와 연관된다는 것을 명시하고 있는데, 이러한 개념은 오늘날 시장에서의 모든 항정신병 약물이 일부 도파민 D2 수용체 길항작용을 발휘한다는 사실에 의해 뒷받침된다 (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28-37). 그러나, 뇌의 변연계 영역에서의 도파민 D2 수용체의 길항작용은 정신 분열증의 양성 증후의 치료에서 중요한 역할을 한다는 것이 일반적으로 수용되는 한편, 뇌의 선조 영역에서의 D2 수용체 차단은 추체외로증상 (EPS: extrapyramidal symptom) 을 야기한다. EP 638 073 에 기재된 바와 같이, 혼합 도파민 D1/D2 수용체 저해의 프로파일은 정신분열증 환자의 치료에서 사용된 일부 소위 "비정형" 항정신병 화합물, 특히 클로자핀 (8-클로로-11-(4-메틸피페라진-1-일)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀) 에 의해 관찰되었다.
또한, 선택적 D1 길항제는 수면 장애 및 알코올 남용의 치료와 관련되어 있다 (D.N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3(2):284-288).
도파민은 또한 정서 장애의 병인학에서 중요한 역할을 할 수 있다 (P. Willner, Brain . Res . Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 및 237-246; Boegesoe 등, J. Med . Chem ., 1985, 28, 1817-1828).
EP 638 073 에는 상이한 질환, 예컨대 정신분열증 환자에서의 음성 증후를 포함한 정신 분열증, 우울증, 불안증, 수면 장애, 편두통 발병 및 신경 이완제-유도 파킨슨 증상의 치료를 위해 제안된 화합물이 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 수용체 길항제에 대해 얼마나 친화성을 갖는지가 기재되어 있다. 5-HT2A 수용체 길항작용은 또한 고전적 신경 이완제에 의해 유도된 추체외로 부작용의 발생 정도를 감소시키기 위해 제안되었다 (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67-69).
화합물에서 중수소 원자 (D) 에 의한 수소 원자 (H) 하나 이상의 동위원소 치환은, 반응 속도, 예를 들어 화합물의 대사에 영향을 줄 수 있는 물리적 동위원소 효과를 발생시킬 수 있다. 이는 특히 동위원소 대체가 속도 제한 단계에서 파쇄 또는 형성된 화학 결합에서 있을 때의 경우이다. 상기 경우에서, 변화는 1차 동위원소 효과로 칭해진다. 동위원소 치환(들) 이 파쇄된 하나 이상의 결합에 포함되지 않을 경우, 2차 동위원소 효과로 칭해지는 더 작은 속도 변화가 관찰될 수 있다.
본 발명은 화합물 (X) 의 대사 부위 M1, M2 및 M3 중 하나 이상에서 수소 원자 (H) 하나 이상이 중수소 원자 (D) 로 치환되는 화합물을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 Y 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제공한다:
Figure pct00002
[식 중, R1-R10 은 독립적으로 수소 또는 중수소이고, R1-R10 중 하나 이상은 약 50 % 이상의 중수소를 포함함].
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (Y) 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료에서, 화학식 (Y) 의 화합물 또는 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료를 위한 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약제의 생산을 제공한다.
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상에게 화학식 (Y) 의 화합물 또는 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 제공한다:
Figure pct00003
(S)-(XV).
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 [(S)-BINAP]Rh(I)BF4 로 화합물 (XIV) 을 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (S)-(XV) 의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00004
(S)-(XV).
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 L-(+)-타르타르산으로 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d5)-인단-1-일)-1(d3), 2,2-트리메틸-피페라진을 처리하는 것을 포함하는, 화합물 (1R,3S)-(IV) 의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 더 다른 기타 목적 및 이점은 본원의 개시로부터 당업자에게 명백해질 것이며, 이는 단순히 설명적이고, 비제한적이다. 따라서, 기타 구현예가 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 인식될 것이다.
도 1 은 화합물 (X) 의 주요 대사 부위를 나타낸다.
도 2 는 각각 (1R,3S)-거울상이성질체로서 화합물 (I) 및 화합물 (XI) 을 나타낸다.
도 3 은 화합물 (II) 및 화합물 (V) 의 NMR 스펙트럼을 나타낸다. 화합물 (II) [도 3A] 및 화합물 (V) [도 3B] 의 양성자-디커플링 및 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼의 선택된 영역이 나타나 있다.
도 4 는 화합물 (IV) 의 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 5 는 냉동 보존된 개 간세포에서 화합물 (X) 및 화합물 (I) (0.1 마이크로M) 의 대사에 의한 대사 화합물 (XI) 의 형성을 나타낸다 (n = 2, 막대는 최대 및 최소 결과를 나타냄).
도 6 은 냉동 보존된 개 간세포에서 화합물 (X) 및 화합물 (I) (1 마이크로M) 의 대사에 의한 대사 화합물 (XI) 의 형성을 나타낸다 (n = 2, 막대는 최대 및 최소 결과를 나타냄).
도 7 은 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (II), (IV) 및 (X) (1 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 8 은 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (II), (IV) 및 (X) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 9 는 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (III) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 10 은 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (V) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 11 은 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (VI) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 12 는 인간 간 마이크로솜에서 화합물 (VII) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 13 은 화합물 (I)-(VII), (X)-(XI) 및 (XIX)-(XXI) 의 화학 구조를 나타낸다.
도 14 는 재조합 인간 간 CYP2C19 에 의한 화합물 (II) 및 (X) (10 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 15 는 재조합 인간 간 CYP2C19 에 의한 화합물 (IV) 및 화합물 (X) (1 마이크로M) 의 대사에 의한 데스메틸 대사물의 형성을 나타낸다 (n=3, 막대는 표준 편차를 나타냄).
도 16 은 화합물 (IV) 에 대한 쥐에서의 PCP-유도 활동항진을 나타낸다.
도 17 은 화합물 (IV) 에 대한 랫트에서의 강직증 반응을 나타낸다.
도 18 은 화합물 (IV) 의 히드로겐 타르트레이트 염의 2 개의 배치에 대한 X-선 디프렉토그램을 나타낸다.
비정형 항정신병제는 제약 산업에 의한 수많은 연구의 대상이었으며, 정신 장애, 예컨대 정신 분열증, 조울증, 치매, 불안 장애 및 강박 신경증 (OCD) 에서 전망을 나타내고 있다. 이러한 약제의 작용 메카니즘은 알려지지 않고 남아 있지만; 모든 항정신병제는 도파민 시스템에 어느 정도 따르고 있다. 대부분의 비정형 항정신병제는 도파민 아형 수용체 1 및 2 (각각 D1 및 D2) 및 세로토닌 수용체 아형 2 (5-HT2) 에서 활성을 나타낸다. 일부 경우에서, "비정형" 의 명칭은 추체외로 부작용을 유도하지 않는 항정신병제에 부여되지만; 일부 비정형 항정신병제는 전형적 항정신병제를 사용해 관찰되는 것보다 더 적은 정도이긴 하지만 추체외로 부작용을 여전히 유도한다는 것이 밝혀져 있다 (Weiden, P.J., "EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same" J. Psychiatr . Pract. 2007, 13(1): 13-24; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨). 승인된 비정형 항정신병제는 예를 들어 아미술파라이드 (Solian), 아리피프라졸 (Abilify), 아세나핀 (Saphris), 블로난세린 (Lonasen), 클로티아핀 (Entumine), 클로자핀 (Clozaril), 일로페리돈 (Fanapt), 루라시돈 (Latuda), 모사프라민 (Cremin), 올란자핀 (Zyprexa), 팔리페리돈 (Invega), 페로스피론 (Lullan), 퀘티아핀 (Seroquel), 레목시프라이드 (Roxiam), 리스페리돈 (Risperdal), 세르틴돌 (Serdolect), 수플리라이드 (Sulpirid, Eglonyl), 지프라시돈 (Geodon, Zeldox) 및 조테핀 (Nipolept) 을 포함한다. 여러 다른 것들이 현재 개발되고 있다. 비정형 항정신병제의 메카니즘은 잘 이해되지 않기 때문에 이러한 약물과 관련된 부작용은 고안되기가 어렵다. 따라서, 현존하는 요법에 비해 감소된 부작용 및/또는 개선된 치료적 프로파일을 위한 잠재성을 갖는 추가적 항정신병 요법이 요구되고 있다.
한 양상에서, 본 발명은 화합물 (X) 의 대사 부위 M1, M2 및 M3 중 하나 이상에서 하나 이상의 수소 원자 (H) 가 중수소 원자 (D) 로 치환되는 화합물을 제공한다. 화합물 (X) 및 이의 변형은 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; 미국 특허 공개 번호 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; 및 J. Med. Chem . 1995, 38, 4380-4392 에 기재되어 있고; 상기 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
물리적 동위원소 효과는 도 1 에 나타낸 대사 부위 M1, M2 및 M3 중 하나 이상에서의 대사 속도에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 발명자들은 M1, M2 및 M3 으로 본원에서 나타내어지는 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 (화합물 (X)) 의 3 개의 주요 대사 부위를 확인하였고, 도 1 에 나타냈다.
산화적 대사에 적용되는 부위에서 화합물의 중수소화는 일부 경우에 1차 동위원소 효과로 인해 화합물 대사 속도를 감소시킬 수 있다. C-H 결합 절단 단계가 속도 제한적인 경우, 상당한 동위원소 효과가 관찰될 수 있다. 그러나, 다른 단계가 화합물의 대사 속도를 추진시키는 경우, C-H 결합 절단 단계는 속도 제한적이 아니고, 동위원소 효과는 약간 유의할 수 있다. 또한, 반응 속도가 중수소에 의한 치환 시에 증가되는 음성 동위원소 효과 (negative isotope effect) 가 관찰될 수 있다. 따라서, 산화적 효소 대사에 적용되는 부위에서의 중수소 혼입은 예상대로 약동학에 영향을 주지 않는다 (예를 들어 미국 특허 번호 7,678,914; Drug Metab . Dispos. 1986, 14, 509; Arch . Toxicol. 1990, 64, 109; Int. Arch . Occup . Environ . Health 1993, 65(Suppl. 1): S139 참조; 본원에서 상기 각각은 그 전체가 참조 인용됨). 중수소 혼입의 효과는 많은 약물 또는 약물 부류에 대해 예측불가능하게 작용하지 않는다. 비중수소화 유도체에 비해 감소된 대사성 제거가 일부 중수소화 화합물에 의해 관찰되는 한편, 기타 화합물의 대사는 영향을 받지 않는다. 중수소 혼입에 관한 예측성의 결여를 나타내는 연구의 예는, 미국 특허 번호 6,221,335; J. Pharm . Sci. 1975, 64, 367-391; Adv . Drug. Res. 1985, 14, 1-40; J. Med . Chem . 1991, 34, 2871-2876; Can . J. Physiol. Pharmacol . 1999, 79-88; Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed. (2004), 422; Curr . Opin . Drug Dev. 2006, 9, 101-109; Chemical Res . Tox. 2008, 1672; Harbeson, S.L and Tung, R.D. "Deuterium in Drug Discovery and Development," in Ann . Rep . Med . Chem . 2011, 46, 404-418 를 포함하고; 상기 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다. 심지어 공지된 대사 부위에서의 중수소 혼입은 대사 프로파일에 예측불가능한 영향을 준다. 특정 약물의 대사 프로파일이 중수소 혼입으로 인해 변화되는 대사 스위치가 산출될 수 있으므로, 동일한 약물의 비중수소화 동족체에 의해 관찰된 것에 비해 상이한 비율의 (또는 상이한) 대사물을 산출한다. 신규 대사 프로파일은 중수소화 동족체의 뚜렷한 독물학 프로파일을 산출할 수 있다. 중수소 혼입의 잠재적 문제에 더하여 이는 생리적 환경에서 중수소/수소 교환의 가능성이다 (Adv . Drug . Res. 1985, 14, 1-40; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
일부 구현예에서, 중수소 원자에 의한 화합물 (X) 의 하나 이상의 수소 원자의 동위원소 치환은 대사 속도에 영향을 주는 물리적 동위원소 효과를 발생시킨다.
중수소 원자에 의한 화합물 (X) 의 수소 원자의 동위원소 치환은, 예를 들어 화합물 (I) 로부터의 데스메틸 대사물 (화합물 (XI)) 의 형성에서 화합물 (X) 의 대사로부터의 화합물 (XI) 의 형성에 비해 약 50% 감소 (도 2) 가 나타나는, 개 간세포에서 발생하는 것으로 보여지는 중수소화 화합물의 더 적은 대사를 산출한다.
임의로 1-메틸기의 중수소화와 조합된 자유 페닐의 중수소화 (화합물 (II) 및 (IV)) 는, 놀랍게도 비중수소화 화합물 (화합물 (X)) 에 비해 인간 간 마이크로솜에서 생성된 데스메틸 대사물의 양을 감소시킨다. 또한 놀랍게도, 1-메틸기의 중수소화는 개에서의 대사에는 영향을 주지만 인간 간세포에는 영향을 주지 않았으므로, 약학적 특성에 있어서의 중수소화의 예측불가능성을 시사한다.
감소된 대사의 효과는 중수소화된 모 화합물의 더 높은 생물학적 이용성 및 더 적은 대사산물 형성이다. 이론에 얽매임 없이, 본 출원의 실험 부분에 기재된 결과를 바탕으로, 동일한 효과가 인간에서의 다중 투여 이후에 나타날 것으로 예상되어, 더 적은 투여량이 인간에게 투여되는 것을 허용하는데, 즉 전신, 예를 들어 간에 덜 부담이 되고, 덜 빈번한 투여를 허용한다.
데스메틸 대사물 (화합물 (XI)) 는 hERG 친화성을 갖는 것으로 공지되어 있으므로 QTc 연장에 잠재적으로 기여한다. 상기 언급된 바와 같이, 1-메틸기의 중수소화와 임의 조합된 자유 페닐의 중수소화 (화합물 (II) 및 (IV)) 는 놀랍게도 비중수소화 화합물 (화합물 (X)) 에 비해 인간 간 마이크로솜에서 생성된 데스메틸 대사물의 양을 감소시킨다. 따라서 그리고 이론에 얽매임 없이, 화합물 (X) 를 투여했을 때에 비해 화합물 (X) 의 중수소화 변형물 [예를 들어 화학식 (Y) 의 화합물] 을 투여했을 때, 심장에 덜 부담이 되는 결과 및 hERG 채널과의 더 적은 상호 작용이 있을 것임이 예상된다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 예시적 구현예에서 더 상세하게 기재된다.
정의
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)" 은 화합물 (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및/또는 (VII) 를 의미하고, 이의 염, 수화물 및/또는 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 상이한 형태, 예컨대 염, 수화물 및/또는 용매화물로 제조되고, 본 발명은 화합물의 모든 다양한 형태를 포함하는 조성물 및 방법을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "본 발명의 조성물(들)" 은 화합물 (Y), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), 및/또는 (VII) 또는 이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 조성물을 의미한다. 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 화학적 성분 예를 들어 부형제, 희석제, 비히클 또는 담체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 방법(들)" 은 본 발명의 화합물 및/또는 조성물에 의한 처리를 포함하는 방법을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약" 은 거의, 대략, '~쯤' 또는 '~의 영역' 을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "약" 이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 설정된 수치 값의 위 및 아래의 경계를 연장시키는 것에 의해 이 범위를 변화시킨다. 일반적으로 용어 "약" 은 20 % 위 또는 아래 (높음 또는 낮음) 의 변화로 나타낸 값의 위 및 아래의 수치 값을 변형시키기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 "유효량", "충분량" 또는 "치료적 유효량" 은 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 바람직한 결과에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양이다. 이와 같이, 유효량은 예를 들어 고통 또는 병상, 또는 이의 하나 이상의 증상의 심각성 및/또는 기간을 감소 또는 개선시키거나, 고통 또는 병상과 관련된 상태의 진전을 방지하거나, 고통 또는 병상과 관련된 하나 이상의 증상의 재발생, 전개 또는 개시를 방지하거나, 또다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들) 을 향상 또는 다르게는 개선하기에 충분할 수 있다. 유효량은 또한 원치 않는 부작용을 피하거나 실질적으로 약화시키는 화합물의 양을 포함한다.
본원에서 사용되고 당업계에서 익히 이해되는 바와 같이, "치료" 는 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 제한 없이, 하나 이상의 증상 또는 병상의 경감 또는 개선, 질환 규모의 축소, 질환의 안정화 상태 (즉, 악화되지 않음), 질환 확산의 방지, 질환 진전의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 및 검출가능 또는 검출불가능한 병의 차도 (일부 또는 전체) 를 포함할 수 있다. "치료" 는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존에 비해 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
용어 "이것이 필요한" 은 병상 예를 들어 정신병 또는 정신적 장애로부터의 증상적 또는 비증상적 경감이 필요한 것을 나타낸다. 이것이 필요한 대상은 예를 들어 정신병 또는 정신적 장애와 관련된 병상에 관한 치료를 받거나 받지 않을 수 있다.
용어 "담체" 는 화합물이 이와 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 상기 약학적 담체의 비제한적 예는 액체, 예컨대 물 및 오일, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함한다. 약학적 담체는 또한 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약학적 담체의 기타 예는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005) 에 기재되어 있다. (그 전체가 본원에서 전체로서 참조 인용됨).
본원에서 사용된 용어 "동물", "대상" 및 "환자" 는 제한 없이 포유류, 동물 (예를 들어, 고양이, 개, 말, 돼지 등) 및 인간을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "동위원소 변형" 은 중수소 원자에 의해 중수소 원자를 포함하지 않는 모 화합물에서 하나 이상의 수소를 치환하여 수득된 화합물을 의미한다.
원소는 대부분의 합성 화합물에서 천연 동위원소 존재비 (natural isotopic abundance) 로 존재하고, 중수소의 내재적 혼입을 산출한다. 그러나, 중수소와 같은 수소 동위원소의 천연 동위원소 존재비는 본원에 나타낸 화합물의 안정한 동위원소 치환도에 비해 중요하지 않다 (약 0.015%). 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 위치에서 중수소로서의 원자의 명시는 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비보다 상당히 더 크다는 것을 나타낸다. 특정 동위원소로 명시하지 않은 임의의 원자는 당업자에게 명백한 바와 같이 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다.
화합물 (Y) 는 화합물 (X) 의 동위원소 변형물이다.
일부 구현예에서, 화합물 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 은 화합물 (X) 의 동위원소 변형물이다.
M1 은 대사되기 쉬운 화합물 (X) 의 부위이고; M1 은 화합물 (X) 의 피페라진의 6-위치의 -CH2- 로 이루어진다.
M2 는 대사되기 쉬운 화합물 (X) 의 부위이고; M2 는 화합물 (X) 의 피페라진의 N-결합 메틸로 이루어진다.
M3 은 대사되기 쉬운 화합물 (X) 의 부위이고; M3 은 화합물 (X) 의 페닐기로 이루어진다.
모 화합물은 치환 또는 파쇄, 예를 들어 대사적 파쇄에 의해 수득된 이의 유도체를 위한 기초인 화학적 화합물이다. 본 발명의 맥락에서, 모 화합물은 활성 약학 성분 (API) 이다.
일부 구현예에서, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자는 이의 천연 동위원소 존재비로 존재한다. 일부 구현예에서, 중수소로 명시되지 않은 임의의 수소 원자는 중수소의 1% 미만 동위원소 존재비로 존재한다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (Y) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제공한다:
Figure pct00005
[식 중, R1-R10 은 독립적으로 수소 또는 중수소이고, R1-R10 중 하나 이상은 약 50% 이상의 중수소를 포함함].
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (Y) 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료에서, 화학식 (Y) 의 화합물 또는 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료를 위한 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약제의 생산을 제공한다.
보다 또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (Y) 의 화합물 또는 화학식 (Y) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물은 라세미체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 거울상 이성질체적으로 강화된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
.
일부 구현예에서, R1 및 R2 은 중수소를 포함하거나, R3-R5 는 중수소를 포함하거나, R6-R10 은 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 은 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 는 중수소를 포함하고, R3-R5 는 수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R3-R5 는 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, R3-R5 는 수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R6-R10 은 중수소를 포함한다. 일부 구현예에서, R6-R10 은 중수소를 포함하고, R3-R5 는 수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R1-R5 는 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R1, R2 및 R6-R10 은 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R3-R10 은 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, R1-R10 은 중수소를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00010
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00011
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00012
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00013
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00014
이다.
일부 구현예에서, 화합물은
Figure pct00015
(1R,3S)-(VII) 이다.
일부 구현예에서, 화합물 중 약 75% 이상은 중수소로 명시된 각각의 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자는 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구현예에서, 화합물 중 약 85% 이상은 중수소로 명시된 각각의 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자는 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구현예에서, 화합물 중 약 90% 이상은 중수소로 명시된 각각의 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자는 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.
일부 구현예에서, 화합물은 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트 및 타르트레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 푸마레이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 수소 푸마레이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 말레에이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 수소 말레에이트 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 숙시네이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 수소 숙시네이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 타르트레이트 염이다. 일부 구현예에서, 화합물은 히드로겐 타르트레이트 염이다.
일부 구현예에서, 화합물은 (1R,3S)-(IV) 의 히드로겐 타르트레이트 염이다.
일부 구현예에서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환은 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 조울증 또는 조울증에서의 조증이다. 일부 구현예에서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환은 정신분열증이다.
일부 구현예에서, 방법은 또한 하나 이상의 신경 이완제와의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 용도는 또한 하나 이상의 신경이완제의 사용을 포함한다.
일부 구현예에서, 신경 이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여는 경구, 설하선 또는 구강 (buccal) 이다. 일부 구현예에서, 투여는 경구이다.
일부 구현예에서, 대상은 포유류이다. 일부 구현예에서, 대상은 설치류, 고양이, 개, 원숭이, 말, 돼지, 소 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 설치류, 고양이, 개, 원숭이, 소 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 쥐, 랫트, 고양이, 개, 원숭이 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 쥐, 랫트, 개, 원숭이 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 쥐, 랫트, 개 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 쥐, 랫트 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 개 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상은 인간이다.
일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 40% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 50% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 60% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 65% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 70% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 75% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 80% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 85% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 90% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 95% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 97% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물에서 "D" 로서의 위치의 지정은 그 위치에서 약 99% 초과의 최소 중수소 혼입을 갖는다.
약학적으로 허용가능한 염
본 발명은 또한 화합물의 염, 전형적으로 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산의 염을 포함한다.
적합한 무기 산의 대표적 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 대표적 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 또한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 예는 [Berge, S.M. et al., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 2] 및 [Gould, P.L., Int . J. Pharmaceutics 1986, 33, 201-217] 에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 각각의 내용이 본원에 참조 인용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태, 및 약학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태에 필적하는 것으로 여겨진다.
주제 및 부제는 오로지 편의를 위해 본원에서 사용되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 한다.
본 명세서에서 임의의 및 모든 예 또는 예시적 언어 ("이를테면", "예를 들어", "예" 및 "예컨대" 를 포함) 의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 발명의 기재의 맥락에서 단수 형태의 용어 사용은 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 반대되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 여겨진다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 대략적 값의 대표값이다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정에 대해 제공된 모든 정확한 예시적 값은 적절한 곳에서 "약" 으로 변형된 상응하는 대략적 측정값을 또한 제공하는 것으로 여겨질 수 있음).
요소(들) 에 대한 참조로 "포함하는", "갖는", "포괄하는" 또는 "함유하는" 과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 양상 또는 임의의 양상의 본원에서의 상세한 설명은, 달리 나타내어지거나 문맥에 의해 명백하게 반대되지 않는 한, 특정 원소(들) 로 "이루어지는", "본질적으로 이루어지는" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 양상 또는 유사한 양상들에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 예시적 합성은 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; 미국 특허 출원 번호 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; 및 J. Med. Chem . 1995, 38, 4380-4392에 기재된 방법에 의해 쉽게 달성될 수 있으며; 상기 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다. 상기 방법 및 유사한 방법은 중수소화 시약 및/또는 중간체를 사용하고/하거나 당업계에 공지된 프로토콜에 따른 화학적 구조에 중수소 원자를 도입하는 것이 수행될 수 있다.
또한 예시적 합성 방법은 주변 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여, 3-브로모-6-클로로-인단-1-온의 처리를 통해 인다논 A 를 중간체 C 로 전환하는 것을 포함한다 (A; 이러한 물질에 대한 참조를 위해 Boegesoe EP 35363 A1 19810909 및 Kehler, Juhl, Puechl, WO 2008025361 을 참고함; 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) (도식 1). 여과에 의한 침전된 아민 히드로브로마이드 염의 제거 및 여과액의 농축은 6-클로로-인덴-1-온 (B) 를 제공할 것이다. 이러한 물질은, 상승된 온도 (예를 들어 약 100 ℃) 에서 아르곤 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어 1,4-디옥산 및 물의 약 10:1 용매 혼합물) 중 [Rh(ndb)2]BF4 (비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트) 및 라세미체 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 의 1:1 혼합물의 촉매량 및 약 1 등가의 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 페닐-d5-보론산과 반응될 수 있다. 반응 종결은 6-클로로-3-페닐-d5-인단-1온 (C) 를 제공할 것이다.
도식 1. 중간체 C 의 합성예.
Figure pct00016
저온 (약 -15 ℃) 에서 테트라히드로푸란 및 물의 ~10:1 용매 혼합물 중 환원 염기 예컨대 나트륨 보로히드라이드 (~2 등가) 에 의한 6-클로로-3-페닐-d 5 -인단-1-온 (C) 의 처리는, 카르보닐기의 상응하는 알코올로의 환원을 야기할 것이다 (도식 2). 반응 종결은 라세미체 시스-6-클로로-3-페닐-인단-1-올 (D) 을 제공할 것이다. 이러한 물질의 주변 온도에서 용매 예컨대 디-이소-프로필 에테르 중 비닐 부티레이트 (약 5 등가) 및 Novozym435® 에 의한 처리는 반응 종결 후에 (1S,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-올 (E) 을 제공할 것이다.
도식 2. 중간체 E 의 합성예.
Figure pct00017
대안적으로, 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란 또는 페닐 보론산을 사용하여 A 로부터 E 까지의 순서를 수행하는 것은 (1S,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-올 (E') 을 산출할 것이다 (도식 3).
도식 3. 중간체 E' 의 합성예.
Figure pct00018
E' 를 수득하기 위한 추가 대안적 합성 방법이 특허 문헌 (Dahl, Woehlk Nielsen, Suteu, Robin, Broesen WO2006/086984 A1; Bang-Andersen, Boegesoe Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngsoe Mow WO2005/016901 A1; 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 에 개시되어 있다. 이러한 과정은 기질 중 하나로서 벤질 시아나이드를 필요로 한다. 벤질 시아나이드-d 7 (Aldrich 시판, 카탈로그 # 495840) 또는 페닐-d 5 -아세토니트릴 (Aldrich 시판, 카탈로그 # 495859 또는 CDN 시판 카탈로그 # D-5340 또는 Kanto 시판 카탈로그 # 49132-27) 을 사용하는, 동일한 과정은 E 를 야기할 수 있다 (도식 4). 시판 요소에 대한 대안으로서, 벤질 시아나이드-d 7 및 페닐-d 5 -아세토니트릴이 각각 나트륨 시아나이드 및 벤질-d 7 클로라이드 (Aldrich 시판, 카탈로그 # 217336) 및 벤질-2,3,4,5,6-d 5 클로라이드 (Aldrich 시판, 카탈로그 # 485764) 로부터 제조될 수 있다.
도식 4. 중간체 E 및 E' 의 합성예
Figure pct00019
약 -18 ℃ 에서 테트라히드로푸란 중 약 4 등가의 디-이소-프로필에틸아민 및 약 2 등가의 메탄술폰산 무수물에 의한 E 의 처리 이후 약 -5 ℃ 로의 느린 가열 및 이후 약 4 등가의 2,2-디메틸-피페라진에 의한 처리는 반응 이후 정제될 수 있는 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-d 5 -인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 (F) 의 형성을 산출할 것이다 (도식 5). 대안적으로, 하나는 대개 C1 에서 배열의 유지와 함께 알코올 E 를 상응하는 염화물로 전환하여, (1S,3S)-1-클로로-3-d 5-페닐-인단 (E"; 유사하게 E' 는 (1S,3S)-1-클로로-3-페닐-인단 (E"') 으로 전환될 수 있음) 을 산출할 수 있다. 염화물 E" 은 2,2-디메틸-피페라진과 반응되어 F 를 제공할 수 있다. 최종 단계는 각각 화합물 (II) 를 제공하기 위해서는 요오도메탄 또는 화합물 (IV) 를 제공하기 위해서는 d 3 -요오도메탄을 사용함으로써 화합물 (I)·부탄이산의 제조에 관해 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 대안적으로 하기 기재되는 바와 같이, 메틸기 또는 d 3-메틸기는 각각 HCHO/HCOOH 또는 DCDO/DCOOD 에서의 환류에 의해 자리잡힐 수 있다.
도식 5. 중간체 F 및 화합물 (II) 및 (IV) 의 합성예
Figure pct00020
(2-아미노-2-메틸-프로필)-카르밤삼 tert-부틸 에스테르 (G) 는 2-메틸-프로판-1,2-디아민 및 디-tert-부틸 디카르보네이트로부터 제조될 수 있다 (대안적으로, G 는 시판되고 있음: Prime 카탈로그 #POI-1362-MB4; Rovathin 카탈로그 # NX45401). G 와 할로아세틸 할라이드 예컨대 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 브로마이드의 반응은 각각 [2-(2-클로로-아세틸아미노)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 [2-(2-브로모-아세틸아미노)-2-메틸-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (H) 를 산출할 것이다 (도식 6). 산 이후 염기에 의한 H 의 변형의 처리는 6,6-디메틸-피페라진-2-온 (I) 의 형성을 야기할 것이다. 이러한 물질은 리튬 알루미늄 중수소화물에 의한 처리에 의해 2,2-디메틸-5,5-d 2-피페라진 (J) 으로 환원될 수 있다.
도식 6. 중간체 J 의 합성예.
Figure pct00021
대안적으로, J 는 2-아미노-2-메틸-프로피온산으로부터 제조될 수 있다. 2-아미노-2-메틸-프로피온산 및 디-tert-부틸 디카르보네이트의 반응은 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (K) 를 제공할 것이다 (도식 7). 산 관능기는 적합한 커플링제 예컨대 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU) 또는 1-에틸-3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) 의 존재 하에 O,N-디메틸-히드록실아민과의 반응에 의해 상응하는 Weinreb 아미드로 전환되어, [1-(메톡시-메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (L) 를 제공할 수 있다. Weinreb 아미드의 선택적 환원은 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (M) 를 산출한다. 알데히드 M 및 아미노-아세트산 메틸 에스테르를 포함하는 환원성 아민화는 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (N) 를 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산에 의한 카르바메이트 에스테르 N 의 처리는 피페라지논 I 의 형성을 산출할 것이고, 이는 리튬 알루미늄 중수소화물에 의한 처리시에 피페라진 J 를 산출한다.
도식 7. 중간체 J 의 대안적 합성예.
Figure pct00022
E 의 화합물 (II) 및 (IV) 로의 전환에 관해 기재된 바와 같은 2,2-디메틸-피페라진 대신 J 를 사용하는 것은 각각 화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 를 산출할 것이다. 유사하게, 2,2-디메틸-피페라진 및 E 대신 E' 및 J 를 사용하는 것은 화합물 (III) 및 화합물 (V) 를 산출할 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 [(S)-BINAP]Rh(I)BF4 로 화합물 (XIV) 를 처리하는 것을 포함하는, 화합물
Figure pct00023
의 제조 방법을 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 L-(+)-타르타르산으로 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3), 2, 2-트리메틸-피페라진을 처리하는 것을 포함하는, 화합물 (1R,3S)-(IV) 타르트레이트의 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3), 2, 2-트리메틸-피페라진은 이의 상응하는 숙시네이트 염으로부터 생성된다.
일부 구현예에서, 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3), 2, 2-트리메틸-피페라진 숙시네이트는 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 말레에이트 염으로부터 생성된다.
일부 구현예에서, 아세토페논-d 5 는 에놀 에테르로 전환된다. 일부 구현예에서, 에놀 에테르는 실릴 에놀 에테르이다. 일부 구현예에서, 아세토페논-d 5 의 에놀 에테르는 상응하는 비닐 보로네이트로 전환된다. 일부 구현예에서, 아세토페논-d 5 의 에놀 에테르는 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리된다. 일부 구현예에서, 비닐 보로네이트는 2-할로-5-클로로벤즈알데히드로 처리된다.
일부 구현예에서, 화합물은 라세미체로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 70% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 75% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 80% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 85% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 90% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 92% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 95% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 97% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 99% 초과의 거울상 이성질체 과량으로 존재한다.
약학 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단일 또는 다중 투여량으로, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 또는 단독으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적 기술 예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (University of the Sciences in Philadelphia, ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005) 에 개시된 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의의 기타 공지된 아쥬반트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 추가 예시적 조성물은 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; 미국 특허 출원 번호 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; 및 J. Med . Chem . 1995, 38, 4380-4392 에 기재되어 있고; 이들 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
약학 조성물은 임의의 적합한 경로 예컨대 경구, 비강, 국소 (구강 및 설하선을 포함) 및 비경구 (피하, 근육내, 척추 강내, 정맥내 및 피내를 포함) 경로에 의한 투여를 위해 특이적으로 제형화될 수 있다. 상기 경로는 치료하고자 하는 대상의 일반적 상태 및 연령, 치료하고자 하는 병상의 성질 및 활성 성분에 가변적일 것임이 이해될 것이다.
자유 염기로서 계산된 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 적합하게는 약 1.0 내지 약 160 mg/일, 더 적합하게는 약 1 내지 약 100 mg, 예를 들어 바람직하게는 약 2 내지 약 55, 예컨대 약 2 내지 약 15 mg, 예를 들어 약 3 내지 약 10 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 500 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 500 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 400 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 300 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 200 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 160 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 100 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 60 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 2 mg 내지 약 30 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 2 mg 내지 약 15 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 3 mg 내지 약 10 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 60 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 50 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 40 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 30 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 20 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 10 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 5 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 3 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 2 mg 이다. 일부 구현예에서, 일일 투여량은 약 1 mg 이다.
비경구 경로 예컨대 정맥내, 척추 강내, 근육내 및 유사 투여의 경우, 전형적 투여량은 경구 투여에 사용되는 투여량의 절반 정도이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이용된다. 적합한 유기 및 무기 산의 예는 본원에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 시클로덱스트린을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 수중 시클로덱스트린을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 조성물은 수중 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다.
장애의 치료
본 발명은 또한 정신병, 특히 정신분열증 또는 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 예를 들어 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애 및 정신병적 증상을 나타내는 기타 정신병적 장애 또는 질환 예를 들어 조울증 예컨대 조울증의 조증을 포함하는 중추 신경계 질환의 치료를 위해서와 같은 본 발명의 화합물의 의료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; 미국 특허 출원 번호 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; 및 J. Med . Chem . 1995, 38, 4380-4392 (이들 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 에 기재된 것과 같은 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 예를 들어 미국 특허 번호 5,807,855; 7,648,991; 7,767,683; 7,772,240; 8,076,342; 미국 특허 출원 번호 2008/0269248; 2010/0069676; 2011/0178094; 2011/0207744; WO 2005/016900; EP 0 638 073; 및 J. Med. Chem . 1995, 38, 4380-4392 (이들 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 에 기재된 것과 같은 기타 치료제와 함께 조합 요법으로서 본 발명의 화합물의 의료적 용도에 관한 것이다.
본원에 개시된 임의의 구현예의 하나 이상의 특징이 본 발명의 범주 내에서 조합 및/또는 재배열되어, 본 발명의 범주 내에 또한 있는 추가 구현예를 산출할 수 있음이 인식될 것이다.
당업자는 단지 통상적 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 하기 비제한적 실시예에 의해 기재된다.
실시예
실시예는 본 발명의 더 완전한 이해를 용이하게 하기 위해 아래 제공된다. 하기 실시예는 본 발명을 이루고 실시하는 예시적 방식을 설명한다. 그러나, 본 발명의 범주는 이러한 실시예에 개시된 특정 구현예에 제한되지 않고, 이는 오로지 설명의 목적인데, 이는 대안적 방법이 유사한 결과를 얻는데 이용될 수 있기 때문이다.
크로마토그래피에 의한 화합물 정제는 전형적으로 헵탄으로부터 에틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트, 트리에틸아민 및 메탄올의 혼합물로의 용리액 구배를 사용하여 수행되는, 수동 플래시 크로마토그래피 또는 자동 플래시 크로마토그래피를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피의 적용을 나타낸다.
LCMS 방법의 상세한 설명.
화합물 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) 및 (VII) 은 하기 방법을 사용한 LCMS 에 의해 특징지어진다 (표 1):
표 1: LCMS 분석 방법
Figure pct00024
Figure pct00025
키랄 HPLC 방법의 상세한 설명
거울상 이성질체 순도는 LC Rev.A.08.03[847] 를 위한 ChemStation 을 사용하고 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Hewlett Packard 1100 시리즈 시스템에서 검정되었다. HPLC 방법 매개변수는 아래 표에 기재되어 있다 (표2). 화합물 (X) 는 약 13.6-13.7 분의 보유 시간을 갖는 한편, 이의 거울상 이성질체 4-((1S,3R)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진은 8.5-8.6 분에 용리된다.
표 2: 키랄 HPLC 분석 방법
Figure pct00026
실시예 1 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진·부탄이산 (화합물(I)·부탄이산 염) 의 제조
도식 8. 화합물 (I) 의 합성
Figure pct00027
1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 히드로클로라이드 (11.1 g) 을 톨루엔 (74 mL) 및 물 (74 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 히드로클로라이드의 제조는 특허 문헌 (Dahl, Woehlk Nielsen, Suteu, Robin, Broesen WO2006/086984 A1; Bang-Andersen, Boegesoe, Jensen, Svane, Dahl, Howells, Lyngsoe Mow WO2005/016901 A1; 이들 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 에 개시되어 있다. 수중 12.0 M 수산화칼륨 (5.38 ml), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (1.42 g) 및 d 3 -요오도메탄 (Aldrich 카탈로그 # 176036; 2.4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다 (도식 8). 혼합물을 유리 필터를 통해 분별 깔대기에 여과하였다. 필터 상의 고체를 톨루엔 (50 ml) 으로 분별 깔대기에 세척하였다. 수성 층을 톨루엔 (100 ml) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 농축 수성 암모니아 (100 mL) 및 이후 물 (100 ml) 로 세척한 후, 이를 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 약간 황색인 오일을 수득하였다. 오일을 진공 하에 -78 ℃ 로 냉각시켰고, 이는 오일을 고체화하였다. 실온으로 가온시, 오일은 반-고체가 되었다.
이러한 물질을 아세톤 (30 mL) 에 용해시키고; 분별 플라스크에서 부탄이산 (3.46 g) 을 아세톤 (30 mL) 에 현탁시키고, 환류시까지 가온하였다 (모든 이산이 용액이되지는 않음). 산 현탁액을 미정제 생성물의 용액에 첨가하고, 추가 아세톤 (50 mL) 를 부탄이산 잔여물에 첨가한 후, 용액에 부었다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 밤새 부분 침전이 발생하였고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 아세톤 (70 ml) 에 재용해시키고, 환류시까지 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진·부탄이산 (화합물 (I)·부탄이산; 7.61 g) 을 얻었다. LC-MS (방법 131): RT(UV) 1.57 분; UV/ELS 순도 100%/100%; 측정된 질량 358.0. 3 개의 중수소 원자의 혼입 >99%. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M2 대사 부위에 해당하는 36.4 ppm 부근에서 7중선을 나타내고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR-스펙트럼에서 단일선으로 붕괴된다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
실시예 2 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진·부탄이산 (화합물 (I)·부탄이산 염) 의 대안적 제조 방법
물 (100 mL), 농축 수성 수산화칼륨 (40 mL) 및 톨루엔 (250 mL) 의 혼합물 사이에서 23.4 g 의 염을 분할함으로써 상응하는 히드로클로라이드 염으로부터 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 자유 염기를 제조하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 농축 수성 수산화칼륨 (10 ml) 의 혼합물로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 톨루엔 (75 ml) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진의 자유 염기 (21.0 g) 를 무색 오일로서 수득하였다. 이러한 물질을 톨루엔 (150 mL) 및 물 (150 mL) 의 혼합물에 용해시킨 후, 12.0 M 수성 수산화칼륨 (11.3 mL), 테트라-N-부틸암모늄 브로마이드 (2.98 g), 및 d 3 -요오도메탄 (4.9 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.
반응 종결 및 정제를 상기 기재된 바와 같이 수행하고, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진·부탄이산 (화합물 (I)·부탄이산 염; 14.34 g; 48.9%) 을 수득하였다.
실시예 3 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-d 5 -인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 (화합물 (II)) 및 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-d 5 -인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (IV)) 의 제조
테트라히드로푸란 (600 ml) 중 화합물 A (57 g) 의 용액에 30 분에 걸쳐 트리에틸아민 (30 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 유지하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 재침전시켜, 화합물 B (31 g) 를 황색 고체로서 수득하였다. 1,4-디옥산/물 (900 mL/ 90 mL) 중 화합물 페닐-d 5 -보론산 (25 g) 의 용액에 [Rh(ndb)2]BF4 (1.3 g), 라세미체 BINAP (2.1 g) 및 트리에틸아민 (14 mL) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 N2 하에 2 시간 동안 실온에서 유지하였다. 이후 화합물 인데논 (19 g) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 침전된 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여, 인다논 C (10 g) 을 얻었다.
도식 9. 화합물 C 의 합성.
Figure pct00028
테트라히드로푸란 (170.8 L) 에 13.4 kg 의 3-브로모-6-클로로-인단-1-온 (A; 이러한 물질에 대한 참조의 경우, 참고: Boegesoe EP 35363 A1 19810909 및 Kehler, Juhl, Pueschl, WO 2008025361; 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 을 용해시키고, 용액을 0-5 ℃ 로 냉각시켰다 (도식 9). 트리에틸아민 (9.1 L) 를 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 0-5 ℃ 에서 교반한 후, 트리에틸아민 (2.48 L) 의 추가 분획을 0.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 30 L 로 농축시킨 후, n-헵탄 (102 L) 를 첨가하였다. 부피를 60 L 로 감소시켰다. 추가 n-헵탄 (203 L) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (17.2 kg) 을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 잔여 고체를 n-헵탄 (100 L) 으로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 30 L 로 농축시키고, 1 시간 동안 0-5 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 원심 분리하고, 잔여 고체를 건조하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 6-클로로-인덴-1-온 (화합물 B; 2.42 kg) 을 수득하였다.
2-메틸-테트라히드로푸란 (85 L) 및 N,N-디메틸 아세트아미드 (12.4 L) 를 반응기에 첨가한 후, 칼륨 아세테이트 (10.9 kg) 및 비스(파나콜레이토)디보론 (14.8 kg) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. Pd(dppf)Cl2-DCM (0.91 kg) 을 첨가한 후, 브로모벤젠-d 5 (9.0 kg) 및 2-메틸-테트라히드로푸란 (12.2 L) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 80-85 ℃ 로 가열한 후, 온도를 주변 온도로 강하시켰다. 미정제 혼합물을 규조토 및 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과-케이크를 2-메틸-테트라히드로푸란 (31 L) 으로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 약 25 L 로 농축하면서 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하였다. n-헵탄 (52 L) 및 7% 수성 NaHCO3 (31 L) 을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 0.5 시간 동안 7% 수성 NaHCO3 (31 L) 와 함께 교반하였다. 합쳐진 수성 층을 0.5 시간 동안 n-헵탄 (22 L) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 0.5 시간 동안 25% 수성 NaCl (50 L) 로 세척하였다. 유기 층을 농축하면서 온도를 35 ℃ 미만으로 유지하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란 (화합물 B'; 10.5 kg) 을 수득하였다.
반응기에 순서대로 1,4-디옥산 (85 L), 6-클로로-인덴-1-온 (상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조된 화합물 B; 9.09 kg), 1,5-시클로옥타디엔 (0.2 L), 비스(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (0.52 kg), 트리에틸아민 (5.5 L), 4,4,5,5-테트라메틸-2-d 5-페닐-[1,3,2]디옥사보롤란 (화합물 B'; 6.5 kg), 및 1,4-디옥산 (26 L) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 48-53 ℃ 로 가열하고, 그 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 2M 수성 HCl (13 kg) 의 첨가에 의해 반응을 종결하였다. 이후, n-헵탄 (110 L), 메틸 tert-부틸 에테르 (32 L), 및 물 (90 L) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.3 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 0.3 시간 동안 물 (90 L) 로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 0.3 시간 동안 메틸 tert-부틸 에테르 (30 L) 및 n-헵탄 (57 L) 의 혼합물로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 실리카 겔 (13 kg) 을 통해 여과하였다. 여과-케이크를 n-헵탄 및 메틸 tert-부틸 에테르의 2:1 혼합물 (19.5 kg) 으로 세척하였다. 여과액을 약 25 L 로 농축하였다. n-헵탄 (45 L) 을 첨가하고, 이 부피를 약 25 L 로 감소시켰다. n-헵탄 (45 L) 을 첨가하고, 이 부피를 약 35 L 로 감소시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 0-5 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 원심 분리하고, 잔여 고체를 건조시켜, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 라세미체 6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-온 (화합물 C; 8.4 kg) 을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (90 L) 을 반응기에 첨가한 후, 물 (10 L) 및 6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-온 (화합물 C; 7.73 kg) 을 첨가하였다 (도식 10). 혼합물을 -35 - -30 ℃ 로 냉각시켰다. 나트륨 보로히드라이드 (1.5 kg) 을 분획씩 첨가하면서, 온도를 -35 - -30 ℃ 에서 유지하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 -35 - -30 ℃ 에서 교반한 후, 이를 주변 온도로 가온시켰다. 2M 수성 HCl (7.6 kg) 을 첨가하여 과량의 나트륨 보로히드라이드를 켄칭시키면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. 물 (17 L) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (67 L) 를 첨가하고, 혼합물을 0.3 시간 동안 교반하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 (39 L) 로 0.3 시간 동안 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 0.3 시간 동안 염수 (36 kg) 으로 세척하였다. 유기 층을 실리카 겔 (6.4 kg) 을 통해 여과하였다. 여과-케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (20 L) 로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 약 30 L 로 농축하면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. n-헵탄 (55 L) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 30 L 로 농축하면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0-5 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 원심 분리하고, 여과-케이크를 n-헵탄 (12 L) 로 세척한 후, 이를 또다시 원심 분리하였다. 잔여 고체를 건조하여, 미정제 D 를 수득하였다. 4.87 kg 의 이러한 물질을 메틸 tert-부틸 ether (20 L) 에 용해시키고, 0.25 시간 동안 Na2SO4 (2 kg) 로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과-케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (4.4 L) 로 세척하였다. 합쳐진 여과액을 약 20 L 로 농축하면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. n-헵탄 (32 L) 을 첨가하고, 혼합물을 약 25 L 로 농축시키면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. n-헵탄 (16 L) 을 첨가하고, 혼합물을 약 20 L 로 농축시키면서, 온도를 45 ℃ 미만으로 유지하였다. 고체를 여과하고, 건조하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 라세미체 시스-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-올 (화합물 D; 4.99 kg) 을 수득하였다.
도식 10. 화합물 E 의 합성 및 분리
Figure pct00029
2-이소프로폭시프로판 (200 ml) 중 라세미체 시스-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-올 (화합물 D; 50 g) 의 용액에 비닐 부티레이트 (120 ml) 및 Novozym-435 (15 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2 일 동안 유지하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 실리칼 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 (1S,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-올 (화합물 E; 13 g) 을 수득하였다.
THF (100 ml) 중 (1S,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-올 (화합물 E; 7 g) 의 용액에 밤새 주변 온도에서 SOCl2 (6.6 g) 로 처리하였다. 혼합물을 얼음-냉각수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 염화물 (7.5 g) 을 수득하였다. 이러한 물질 3.5 g 을 2-부타논 (50 ml) 에 용해시키고, 밤새 환류 하에 K2CO3 (2.7 g) 의 존재 하에서 2,2-디메틸-피페라진 (1.7 g) 과 반응시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하고, 잔여물을 용리액으로서 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유, v/v) 을 사용하여 Synergi C18 컬럼 (250mm*50mm, 10 마이크로m) 이 장착된 Shimadzu FRC-10A 장치에서 예비 HPLC 에 의해 정제하여, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 (화합물 F; 2.6 g) 을 수득하였다.
HCHO/HCOOH (3 mL/3 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 (화합물 F; 2.2 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 NaOH 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 (화합물 (II); 1.89 g) 을 얻었다. LC-MS (방법 WXV-AB05): RT(UV) 2.43 분; UV/ELS 순도 95.1%/99.6%; 측정된 질량 360.2. 5 개의 중수소 원자 혼입 >95%. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M3 대사 부위에 해당하는 126.1, 127.2, 및 128.2 ppm 부근에서 3 개의 삼중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 3 개의 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
DCDO/DCOOD (4 mL/4 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 (화합물 F; 3.0 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 10% 수성 NaOH 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-1-d 3-메틸-2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (IV); 2.14 g) 을 수득하였다. LC-MS (방법 WXV-AB10): RT(UV) 2.06 min; UV/ELS 순도 98%/100%; 측정된 질량 363.3. 8 개의 중수소 원자의 혼입 > 94%. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M2 대사 부위에 해당하는 36.4 ppm 부근에서 7중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M3 대사 부위에 해당하는 126.1, 127.2, 및 128.2 ppm 부근에서 3 개의 삼중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 3 개의 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
실시예 4: 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (III)), 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3-2,2-디메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (V)), 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-d 5-인단-1-일)-1-메틸-d 3-2,2-디메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (VI)), 및 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-d 5-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (VII) 의 제조
메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (9:1, 1.2 L) 에 2-아미노-2-메틸-프로피온산 (50.0 g) 을 현탁시켰다 (도식 11). 1M 수성 NaOH (450 mL) 를 모든 고체가 용해될 때까지 교반과 함께 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (Boc2O; 214.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. EtOAc (500 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (화합물 K; 90 g) 을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
도식 11. 중간체 J 의 합성.
Figure pct00030
디클로로메탄 (900 ml) 중 수득된 2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로피온산 (화합물 K; 60.0 g) 및 1-에틸-3(2-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC·HCl; 86.4 g) 의 혼합물을 주변 온도에서 교반한 후, N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (35.3 g) 및 트리에틸아민 (150 ml) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 대부분의 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 DCM 및 수성 NaHCO3 사이에서 분할하였다. 유기 층을 3M 수성 HCl 로 세척한 후, 염수로 세척하고, 이후 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, [1-(메톡시-메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 L; 28.2 g) 를 다음 단계를 위해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
-40 ℃ 에서 건조 디에틸 에테르 (1.5 L) 중 [1-(메톡시-메틸-카르바모일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 L; 42.0 g) 의 교반되는 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (7.8 g) 을 첨가하였다. 이후 이 온도에서 약 5 분 동안 교반하였다. 과량의 LiAlH4 를 수중 칼륨 수소 술페이트의 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 3M 수성 HCl 사이에서 분할하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 다음 단계를 위해 충분히 순수한 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 M; 29 g) 를 수득하였다.
아미노-아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (80.6 g) 및 Et3N (160 mL) 를 DCM (1000 mL) 에 용해시키고, 15 분 동안 교반하여, 염으로부터 아민을 유리시켰다. 이후, DCM (600 mL) 중 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 M; 29.0 g) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, NaBH(OAc)3 (102 g) 를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 을 첨가하였다. 수성 층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, (2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 N; 26.5 g) 를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
DCM (800 mL) 중 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-프로필아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (화합물 N; 26.5 g) 의 혼합물을 주변 온도에서 교반하고, TFA (180 mL) 를 적가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 30-40 ℃ 에서 교반한 후, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 용해된 톨루엔 및 물 사이에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여 고체를 에탄올 (400 ml) 및 메탄올 (90 ml) 의 혼합물에 용해시켰다. K2CO3 (207 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DCM (2500 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 6,6-디메틸-피페라진-2-온 (화합물 I; 5.85 g) 을 다음 단계를 위해 충분히 순수한 백색 고체로서 수득하였다.
THF (20 ml) 중 6,6-디메틸-피페라진-2-온 (화합물 I; 3.6 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 교반하였다. 리튬 알루미늄 중수소화물 (LiAlD4; 3.6 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, Na2SO4 를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 대부분의 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 0.5 시간 동안 주변 온도에서 EtOAc 중 HCl 의 포화 용액에 현탁시켰다. 고체를 여과 제거하고, 건조하여, 2,2-d 2-6,6-디메틸-피페라진을 다음 단계를 위해 충분히 순수한 비스-히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (화합물 J·2HCl; 5.3 g).
THF (50 ml) 중 화합물 E' (5 g) 의 용액에 SOCl2 (4.7 g) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다 (도식 12). 혼합물을 얼음 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 상응하는 염화물 (5.3 g) 을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. 3.3 g 의 이러한 물질을 2-부타논 (50 ml) 에 용해시키고, 밤새 환류 하에 K2CO3 (8.28 g) 의 존재 하에서 2,2-d 2-6,6-디메틸-피페라진 (화합물 J; 3 g) 과 반응시켰다. 고체를 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로 물 및 아세토니트릴 (0.1%TFA, v/v 함유) 을 사용하여 Synergy C18 컬럼 (250mm*50mm, 10 마이크로m) 이 장착된 Shimadzu FRC-10A 장치에서 예비 HPLC 에 의해 정제하여, 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 O; 1.7 g) 을 수득하였다.
도식 12. 화합물 (III) 및 화합물 (V) 의 합성.
Figure pct00031
HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 O; 0.5 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 NaOH 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (III); 0.33 g) 을 수득하였다. LC-MS (방법 WXV-AB30): RT(UV) 1.42 분; UV/ELS 순도 100%/100%; 측정된 질량 357.2. 두 개의 중수소 원자의 혼입 >97%. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M1 대사 부위에 상응하는 49.5 ppm 부근에서 5중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M3 대사 부위에 해당하는 126.1, 127.2, 및 128.2 ppm 부근에서 3 개의 삼중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 3 개의 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
DCDO/DCOOD (1 mL/1 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 O; 0.7 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 NaOH 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3-2,2-디메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (V); 0.49 g) 을 수득하였다. LC-MS (방법 WXVAB25): RT(UV) 2.13 분; UV/ELS 순도 100%/100%; 측정된 질량 360.2. 5 개의 중수소 원자의 혼입 >95%. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M2 대사 부위에 해당하는 36.4 ppm 부근에서 7중선으로 나타났고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소 디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M1 대사 부위에 해당하는 49.5 ppm 부근에서 5중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
THF (100 ml) 중 (1S,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-올 (화합물 E; 7 g) 의 용액을 밤새 주변 온도에서 SOCl2 (6.6 g) 로 처리하였다 (도식 13). 혼합물을 얼음 냉각수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 염화물 (7.5 g) 을 수득하였다.
도식 13. 화합물 (VI) 및 화합물 (VII) 의 합성.
Figure pct00032
1.8 g 의 이러한 물질을 2-부타논 (30 ml) 에 용해시키고, 밤새 환류 하에 K2CO3 (5.5 g) 의 존재 하에서 2,2-d 2-6,6-디메틸-피페라진 (화합물 J; 1.4 g) 과 반응시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 물 및 아세토니트릴을 사용하여 Synergy C18 컬럼 (250mm*50mm, 10 microm) 이 장착된 Shimadzu FRC-10A 장치에서 예비 HPLC 에 의해 정제하여, 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 P; 1.7 g) 을 수득하였다.
DCDO/DCOOD (1.5 mL/1.5 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 P; 1 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 NaOH 사이에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-1-d 3-메틸-2,2-디메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (VI); 0.55 g) 을 수득하였다. LC-MS (방법 WuXiAB25): RT(UV) 2.13 min; UV/ELS 순도 98.2%/100%; 측정된 질량 365.2. 10 개의 중수소 원자의 혼입 >91%. 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M2 대사 부위에 상응하는 36.4 ppm 부근에서 7중선을 나타내고; 이러한 신호는 양성자- 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M1 대사 부위에 해당하는 49.5 ppm 부근에서 5중선을 나타내고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M3 대사 부위에 상응하는 126.1, 127.2, 및 128.2 ppm 부근에서 3 개의 삼중선을 나타냈고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 3 개의 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
HCHO/HCOOH (1 mL/1 mL) 중 1-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-3,3-d 2-5,5-디메틸-피페라진 (화합물 P; 0.7 g) 의 용액을 밤새 환류하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 EtOAc 및 10% 수성 NaOH 사이에 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4-((1R,3S)-6-클로로-3-d 5-페닐-인단-1-일)-1-메틸-2,2-디메틸-피페라진-6,6-d 2 (화합물 (VII); 0.47 g) 을 수득하였다. LC-MS (방법 WXV-AB30): RT(UV) 1.33 min; UV/ELS 순도 97.4%/100%; 측정된 질량 362.3. 7 개의 중수소 원자의 혼입 >93%=. 양성자-디커플링된 13C NMR 스펙트럼은 중수소화 M1 대사 부위에 상응하는 49.5 ppm 부근에서 5중선을 나타내고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 단일선으로 붕괴되었다. 양성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼은 또한 중수소화 M3 대사 부위에 상응하는 126.1, 127.2 및 128.2 ppm 부근에서 3 개의 삼중선을 나타내고; 이러한 신호는 양성자- 및 중수소-디커플링 13C NMR 스펙트럼에서 3 개의 단일선으로 붕괴되었다. 모든 기타 신호는 두 스펙트럼 모두에서 단일선이었다. 광학 순도 >95% ee.
실시예 5: 수소가 아닌 중수소를 포함하는 위치(들)의 NMR 측정의 상세한 설명
13C 에 대해 150.91 MHz 에서 작동하는 5 mm TCI 저온 탐침이 장착된 Bruker 600-Avance-III 분광계에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 용매 CDCl3 를 양성자-디커플링된 실험을 위한 내부 참조로 사용하면서, 양성자- 및 역 게이트 중수소-디커플링 스펙트럼을 게이트 락 (gated lock) 을 사용하여 기록하였다. 본 발명의 화합물에 관한 2 개의 스펙트럼 사이의 차이(들) 은 중수소 원자의 위치(들) 을 측정하였다. 아래 표 (표 3) 에 요약된 이러한 정보를 측정된 전기분무 질량 분광분석 데이터와 조합하는 경우, 중수소화도, 본 발명의 화합물의 구조가 분명하게 지정될 수 있다.
표 3. 화합물의 탄소 NMR 데이터.
Figure pct00033
화합물 (II) 및 화합물 (V) 의 13C 양성자-디커플링 (하부 스펙트럼) 및 13C 양성자- 및 중수소-디커플링 (상부 스펙트럼) NMR 스펙트럼의 관련된 영역이 대표적 예로서 도 3 에 나타나 있다. 화합물 (II) [도 3A] 및 화합물 (V) [도 3B] 의 양성자-디커플링 및 양성자- 및 중성자-디커플링 13C NMR 스펙트럼의 선택된 영역.
실시예 6: 중수소화도를 측정하기 위한 전자분무 질량 분광 분석의 상세한 설명
장치: 화합물의 산성 수용액의 질량 스펙트럼은 Hewlett Packard 사중극 질량 분광계 모델 1100 LC-MSD 에서 수득되었다. 액체 크로마토그래피를 질량 분광계에 연결된 Agilent 1100 HPLC-시스템에서 수행하였다.
실험: 2 ml 메탄올 + 18 ml 10 mM 암모늄 포르메이트 pH 3.0 중에 약 2 mg 의 물질을 용해시킴으로써 샘플의 용액을 제조하였다. 이후, 분석 전에 용액을 100 배 희석하였다. "깨끗한" 피크를 얻기 위해, Waters X-bridge C18, 3.5 마이크로m (150x2.1mm) 컬럼, 및 이동 상으로서 0.1% 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴 50/50 을 사용하여 샘플을 크로마토그래피하였다. 이러한 과정은 중수소화된 본 발명의 화합물 및 소량의 중수소-결핍 종 모두를 함유하는, 약 3.6 분에 용리된 관심 대상인 화합물의 피크 하나를 산출하였다. 이러한 피크로부터 수득된 질량 스펙트럼을 목표 분자의 스페시에이션 (speciation) 을 평가하는데 사용하였다. 결과는 100% 까지 첨가된 물질의 총량 중 백분율로 분석되었다. 화합물의 실제 효능은 분석되지 않았고, 단지 중수소 결핍 종의 상대적 함량이 분석된다.
대표적 예로서, 화합물 (IV) 의 질량 스펙트럼은 도 4 에 나타나 있다. 질량 363.1u (362.1u + 1.0u) 및 동위원소 이온 363.1u, 364.1u, 365.1u 및 366.1u 을 갖는 양성자화 화합물 (V) [M+H ]+ 의 동위원소 패턴은 비율 100: 25.3 : 34.9 : 7.9 이었고; C20H22N2ClD8 에 대한 계산은 비율 100: 25.2: 34.9: 8.3 을 산출하였다. 또한 D7-동족체 및 D3-동족체는 각각 질량 362.1u 및 358.1u 에서 관찰되었다. 364u, 365u 및 366u 에서의 신호는 주로 (천연 분포로 인해) 12C 및 35Cl 대신 13C 및/또는 37Cl 동위원소를 함유하는 양성자화 분자로 인한다. 이러한 데이터는 8 개의 중수소 원자의 혼입이 94% 초과임을 보여준다.
실시예 7: 실험적 결합 검정
인간 D 2 결합 검정의 상세한 설명
120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 1 mM EDTA 를 함유하는 50 mM Tris pH 7.4 검정 완충액 중 SPA-기재 경쟁-결합으로서 검정을 수행하였다.
1.5　nM 3H-라클로프라이드 (Perkin Elmer, NET 975) 를 시험 화합물과 혼합한 후, 90 마이크로L 의 총 부피로 20 마이크로g 의 균질화 인간 D2 수용체 막-제조 및 0,25 mg SPA 비이드 (WGA RPNQ 0001, Amersham) 를 첨가하였다. 실온에서 60 분 동안 진탕 인큐베이션 하에 검정 플레이트를 둔 후, 신틸레이션 계수기에서 계수하였다 (TriLux, Wallac). 약 15 % 의 첨가된 방사성 리간드로 구성되는 총 결합은 검정 완충액을 사용하여 정의되는 한편, 비특이적 결합은 10 마이크로M 할로페리돌의 존재 하에 정의되었다. 비특이적 결합은 약 10% 의 총 결합으로 구성되었다.
데이터 지점은 3H-라클로프라이드의 특이적 결합의 백분율로 표현되고, IC50 값 (3H-라클로프라이드 특이적 결합의 50% 저해를 야기하는 농도) 은 에스자형 가변적 기울기 곡선 맞춤 (sigmoidal variable slope curve fitting) 을 사용하는 비선형 회귀 분석에 의해 측정되었다. Cheng Prusoff 방정식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)) 로부터 해리 상수 (Ki) 를 계산하였는데, 여기서 자유 방사성 리간드 L 의 농도는 검정에서 첨가된 3H-라클로프라이드의 농도에 가깝다. 3H-라클로프라이드의 KD 는 3회 측정으로 각각 수행된 2 개의 독립적 포화 검정으로부터 1.5 nM 로 측정되었다.
인간 D 1 결합 검정의 상세한 설명
120 mM NaCl, 5 mM KCl, 4 mM MgCl2, 1,5 mM CaCl2, 1 mM EDTA 를 함유하는 50 mM Tris pH 7.4 검정 완충액 중 SPA-기재 경쟁-결합으로서 검정을 수행하였다. 약 1　nM 3H-SCH23390 (Perkin Elmer, NET 930) 를 시험 화합물과 혼합한 후, 2,5 마이크로g 의 균질화 인간 D1 수용체 막-제제 및 0,25 mg SPA 비이드 (WGA RPNQ 0001, Amersham) 를 60 마이크로L 의 총 부피로 첨가하였다.
검정 플레이트를 실온에서 60 분 동안 진탕 인큐베이션 시킨 후, 플레이트를 원심분리한 후, 신틸레이터 계수기 (TriLux, Wallac) 에서 계수하였다. 약 15 % 의 첨가된 방사성 리간드로 구성되는 총 결합은 검정 완충액을 사용하여 정의된 반면, 비특이적 결합은 10 마이크로M 할로페리돌의 존재 하에 정의되었다.
데이터 지점을 특이적 결합의 백분율 및 IC50 값 (특이적 결합의 50 % 저해를 야기하는 농도) 으로 표현하였고, 에스자형 가변적 기울기 곡선 맞춤을 사용한 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다. Cheng Prusoff 방정식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)) 로부터 해리 상수 (Ki) 를 계산하였는데, 여기서 자유 방사성 리간드 L 의 농도는 검정에서 첨가된 방사성 리간드의 농도에 가깝다.
인간 5- HT 2A 결합의 상세한 설명
실험은 Cerep Contract Laboratories (Cat. ref. # 471) 에서 수행하였다.
화합물의 핵심 효과를 증명하기 위해 설정된 생체내에서 화합물 (I) 을 또한 시험하였다. 생체내 결합에 의해, D2 수용체에 대한 화합물의 생체내 친화도를 평가하고, 표적의 60% 의 점유를 관찰하였다. D2 수용체의 점유는 동물 모델 및 환자에서의 항정신적 효과와 밀접하게 연결된다.
랫트 뇌에서 D 2 수용체에 대한 생체내 결합의 상세한 설명
생체내 결합은, 약간의 변형 (Kapur S. et al, J Pharm Exp Ther, 2003, 305, 625-631; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 과 함께 Andersen 등 (Eur J Pharmacol, (1987) 144:1-6; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨) 에 따라 수행하였다. 간략하게는, 6 마리의 랫트 (암컷, Wistar, 180-200 g) 를 30 분 동안 피하로 20 mg/kg 시험 화합물에 의해 처리한 후, 9.4 마이크로 Ci [3H]-라클로프라이드를 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 수여하였다.
방사성 리간드의 주입 15 분 이후, 동물을 경추파열법으로 죽이고, 뇌를 빠르게 제거하고, 선조체 및 소뇌를 절개해내고, 5 mL (20 mL 중 소뇌) 얼음 냉각 완충액 (50 mM K3PO4, pH 7.4) 에서 균질화시켰다. 1.0 mL 의 균질화물을 0.1% PEI-함침 Whatman GF/C 여과기를 통해 여과하였다. 이는 단두 이후 60 초 내에 완료하였다. 여과기를 5 ml 의 얼음 냉각 완충액으로 2 회 세척하고, 신틸레이터 계수기에서 계수하였다. 비히클 처리된 동물의 군을 선조체에서의 [3H]-라클로프라이드 총 결합 및 소뇌에서의 비특이적 결합을 측정하는데 사용하였다. BCA 단백질 측정 검정에 의해 균질화물을 단백질 함량에 관하여 측정하였다 (Smith P.K. et al (1985) Anal. Biochem., 150: 6-85; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
실시예 8: 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 (화합물 (X)) 및 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (I)) 의 대사의 조사
냉동보존된 개 (암컷 비글 견) 간세포 (현탁액 중 1 백만 세포/mL, 50 마이크로L/웰) 를, 1M HEPES 로 완충된 DMEM 고 글루코오스 중에 37 ℃ 수조에서 96 웰 플레이트에서 15 분 동안 사전 인큐베이션하였다. 세포 현탁액을 50 마이크로L 시험 화합물과 함께 (최종 농도 0.1 또는　1 마이크로M 의 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1,2,2-트리메틸-피페라진 (화합물 (X)) 또는 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3 -2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (I)) 첨가하고, 또한 0, 15, 45, 75 및 120 분 동안 인큐베이션하였다. 세포 현탁액에 대한 100 마이크로L 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응을 중단하고, 이후 샘플을 데스메틸 대사물 (화합물 (XI) 의 LC-MS 분석을 위해 제거하였다. 데이터를 내부 표준에 대한 MS 영역으로 표현하였다.
결과 (도 5 및 도 6) 는 냉동 보존된 개 간세포에서 생성된 데스메틸 대사물 (화합물 (XI)) 의 양이 0.1 마이크로 M 의 농도 (도 5) 및 1 마이크로 M 의 농도 (도 6) 모두에서 모 화합물 (화합물 (X)) 로부터보다 중수소화 형태 (화합물 (I)) 로부터 더 낮다는 것을 보여준다.
실시예 9: 화합물의 약학적 시험.
4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-d 3-메틸-2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (I)):
4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-d 3-메틸-2,2-디메틸-피페라진 (화합물 (I)) 를 3 개의 시험관내 검정에서 도파민 D1, 도파민 D2 및 세로토닌 5-HT2A 친화도에 대해 시험하였다.
결합 검정 부분에서와 같이 실험을 수행하였다. 실험 결과는 하기와 같이 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-일)-1-메틸-d 3-2,2-디메틸-피페라진에 대한 친화성을 나타냈다:
D1: Ki 측정 평균 (log mean) = 7.5 nM (pKi 0.88 +/- 0.15)
D2 : Ki 측정 평균 = 34 nM (pKi 1.54 +/- 0.11)
5HT2A: IC50 = 1.14 nM.
이러한 결합 친화성은 화합물 (I) 이 항정신 효과를 발휘할 가능성이 있는 생물학적 활성을 가짐을 나타낸다.
화합물 (II) 및 화합물 (IV) 의 약학적 시험
"결합 검정" 부분에 기재된 바와 같이 실험을 수행하였다. 두 화합물에 대한 실험 결과를 아래 제시한다.
화합물 (II) 및 화합물 (IV) 를 두 개의 시험관내 검정에서 도파민 D1 및 도파민 D2 친화성에 대해 시험하였다.
화합물 (IV):
D1: Ki 측정 평균 = 26.1 nM (pKi 1.42 +/- 0.03)
D2 : Ki 측정 평균 = 26.7 nM (pKi 1.43 +/- 0.04)
화합물 (II):
D1: Ki 측정 평균 = 23.2 nM (pKi 1.37 +/- 0.03)
D2 : Ki 측정 평균 = 26.5 nM (pKi 1.42 +/- 0.03).
이러한 결합 친화성은 화합물 (II) 및 (IV) 가 항정신병 효과를 발휘할 가능성이 있는 생물학적 활성을 가짐을 나타낸다.
화합물 (II) 및 (IV) 를 또한 화합물의 핵심 효과를 증명하기 위해 설정된 생체내에서 시험하였다. 생체내 결합에 의해, D2 수용체에 대한 화합물의 생체내 친화성이 평가되었고, 표적의 70% (화합물 (IV)) 및 75% (화합물 (II)) 의 점유가 관찰되었다. D2 수용체의 점유는 동물 모델 및 환자에서의 항정신병적 효과와 밀접하게 연결된다.
Cerep Contract Laboratories (Cat. Refs. # 44, 46 및 471) 에서의 병행 분석에서 화합물 (I)-(VII) 및 (X) 를 검정하였다. 수용체 결합의 결과를 아래 표 4 에 열거하였다.
표 4. D1, D2 및 5-HT2a 에 대한 화합물의 결합.
Figure pct00034
실시예 10: 모아진 인간 간 마이크로솜 ( HLM ) 에서의 대사 조사
모아진 인간 간 마이크로솜 (pooled human liver microsome) (50 공여자, Xenotech 사로부터 입수) 을 37 ℃ 에서 1 마이크로M 또는 10 마이크로M 의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물은 50 mM Tris-HCl, 154 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 NADPH 재생계 (1 mM NADP+, 5 mM 이소시트르산, 1 unit/mL 이소시트르산 데히드로게나아제, Sigma-Aldrich 사제) 를 함유하였다. 단백질 농도는 0.2 mg/ml 이었고, 최종 부피는 0.5 ml 이었다. 10 분 예비-인큐베이션 이후, 화합물의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 180 분 이후, 내부 표준을 함유하는 중단 시약 0.5 ml 에 준세포 분획을 수송함으로써 반응을 종료하였다. 인큐베이션을 3회 수행하였다. 샘플을 4000 g (4 ℃, 15 분) 에서 원심 분리하고, 상청액을 HPLC-MS/MS 로 분석하였다. 데이터를 내부 표준에 대한 MS 영역으로 표현하였다.
결과를 3회 측정값 ±SD 의 평균으로 나타냈다. 도 7 및 도 8 은 인간 간 마이크로솜에서 생성된 데스메틸 대사물의 양이 1 마이크로M 의 농도 (도 7) 및 10 마이크로M 의 농도 (도 8) 모두에서 비중수소화 화합물 (화합물 (X)) 로부터보다 중수소화 형태 (화합물 (II) 및 화합물 (IV)) 로부터 더 낮다는 것을 보여준다. 화합물 (III) 의 결과는 도 9 에 나타나 있다. 화합물 (V) - (VII) 의 결과는 도 10-12 에 각각 나타나 있다. 화합물 (II), (IV) 및 (X) 의 데스메틸 대사물은 각각 화합물 (XX) 및 (XI) 이다 (도 13 참조).
재조합 인간 간 CYP2C19 및 CYP3A4 를 사용한 조사
재조합 인간 간 CYP2C19 또는 CYP3A4 동종효소 (BD biosciences 사제) 를 1 마이크로M 또는 10 마이크로M 화합물 (X), 화합물 (II) 또는 (IV) 와 함께 37 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 혼합물은 50 mM Tris-HCl, 154 mM KCl, 5 mM MgCl2 및 NADPH 재생성계 (1 mM NADP+, 5 mM 이소시트르산, 1 unit/mL 이소시트르산 데히드로게나아제, Sigma-Aldrich 사제) 를 함유하였다. 단백질 농도는 0.5 mg/mL 였고, 최종 부피는 0.5 mL 이었다. 10 분 예비-인큐베이션 이후, 화합물 (X), 화합물 (II) 및/또는 화합물 (IV) 를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 180 분 이후, 내부 표준을 함유하는 중단 시약 0.5 ml 에 준세포 분획을 수송함으로써 반응을 종료하였다. 인큐베이션을 3 회 수행하였다. 샘플을 4000 g (4 ℃, 15 분) 에서 원심 분리하고, 상청액을 HPLC-MS/MS 로 분석하였다. 데이터를 내부 표준에 대한 MS 영역으로 표현하였다.
결과 (도 14 및 도 15) 는 재조합 인간 간 CYP2C19 효소와의 인큐베이션 이후 생성된 데스메틸 대사물의 양은 10 마이크로 M 의 농도 (도 14, 화합물 (II)) 및 1 마이크로 M 의 농도 (도 15, 화합물 (IV)) 모두에서 비중수소화 화합물 (화합물 (X)) 로부터보다 중수소화 형태 (화합물 (II) 및 화합물 (IV)) 로부터 더 낮다는 것을 보여준다. 상응하는 결과가 화합물 (II) 의 경우 1 마이크로 M 의 농도에서 및 화합물 (IV) 의 경우 10 마이크로 M 의 농도에서 수득되었다.
상응하여, 재조합 인간 간 CYP3A4 효소와의 인큐베이션에 의해 생성된 데스메틸 대사물의 양은 1 마이크로 M 및 10 마이크로 M 의 농도 모두에서 비중수소화 화합물 (화합물 (X)) 로부터보다 중수소화 형태 (화합물 (II) 및 (IV)) 로부터 더 낮았다.
실시예 11: 화합물 (IV) 의 약리학.
PCP -유도 활동항진
쥐에서의 화합물 (IV) 투여량-의존성 역 PCP-유도 활동항진은 항정신적 효율성의 지표이다 (도 16). 화합물 (IV) 타르트레이트를 시험 30 분 전에 피하로 (s.c.) 투여하였다. PCP 히드로클로라이드 (2,3 mg/kg) 를 시험 직전에 피하로 투여하였다. 빔 차단의 수 (계수) 로서 60 분 동안 보행 활동량을 측정하였다. 8 내지 16 마리의 수컷 쥐를 각 군에 사용하였다. ## 는 비히클-PCP 에 대한 P<0.01 을 나타낸다 (변화의 일원 (one-way) 분석 [ANOVA] 이후 본페로니 후속-hoc 시험 (Bonferroni post-hoc test)). PCP 는 차단 NMDA 수용체이고, 그자체가 정신분열증과 관련된 과다-글루탐산성 상태의 모델에 사용된다. PCP 는 정신분열증 환자의 양성, 음성 및 인지 증상을 연상시키는 동물에서의 거동 효과를 제공한다 (Jentsch, J.D. 및 Roth, R. H. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 201-225; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨). PCP-유도 활동항진은 통상적으로 항정신성 화합물의 평가를 위한 검정으로서 사용된다 (Jackson, D.M. et al., Pharmacol Biochem Behav . 1994; 48: 465-471; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
강경증
강경증은 행동 반응을 개시하는 능력의 약물-유도 억제를 반영하는 것으로 생각된다. 랫트에서 강경증 시험은 잠재적 항정신성 약물의 EPS 부담을 위해 통상적으로 및 널리 사용되는 예비임상적 스크리닝 시험이다. 강경증은 일반적으로 급성 약물 투여 후에 평가됨에도 불구하고, 시험은 인간에서 EPS (즉, 유사 파킨슨병, 근육긴장이상) 를 유도하기 위한 항정신성 약물의 성향에 관한 신뢰성 있는 예측 변수인 것으로 증명되었다 (Elliott, P.J. et al, J. Neural . Transm . Park. Dis . Dement . Sect . 1990; 2: 79-89; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
화합물 (IV) 은 EPS 부담을 연상시키는 랫트에서의 강경증을 투여량-의존적으로 유도하였다. 강경증을 유도하는 최소 유효 투여량은 10 mg/kg 이었다 (도 17). 화합물 (IV) 타르트레이트를 시험 30 분 전에 피하로 투여하였다. 8 마리의 수컷 Sprague Dawley 랫트를 각각의 군에서 사용하였다. # 는 비히클에 대해 P<0.05 를 나타내고 ## 는 P<0.01 을 나타낸다 (일원 ANOVA 이후 본페로니 후속-hoc 시험). 이러한 투여량은 항정신병 활성을 나타내는 투여량보다 100 배 더 높다 (도 16).
실시예 12: 인간 약물동력 연구.
화합물 (IV) 및 화합물 (X) 의 약물동력을 건강한 젊은 남성에서의 다수회 경구 투여 연구에서 비교하였다. 연구 참여자들은 18 일 동안 3 mg 의 화합물 (IV) 및 3 mg 의 화합물 (X) 의 일일 투여량을 수여받았고, 화합물 및 이의 탈메틸화 대사물 모두의 노출을 측정하기 위해 마지막 투여 이후 24 시간 (1 회 투여 간격) 동안 혈액 샘플을 수집하였다.
모든 연구 참여자들에 대해, 화합물 (IV) 에 대한 투여 간격 (AUC 0-24) 에 대한 시간-혈장 농도 곡선 하의 영역은 화합물 (X) 에 대해서 보다 높았다 (평균 104 h*ng/mL 대 98　h*ng/mL). 반대 방향으로의 일관된 이동이 각각 화합물 (XX) 및 화합물 (XI) 에 대해 117　h*ng/mL 및 120 h*ng/ml 의 평균 AUC 0-24 로 탈메틸화 대사물에 대해 관찰되었다.
실시예 13: 케톤 중간체의 촉매적 거울상 이성질체 합성.
이러한 실시예는 (S)-6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-온, 화합물 (XV), 및 (S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-온, 화합물 (XVIII) 의 합성을 개시한다.
(S)-6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-온, 화합물 (XV) 은 자유 페닐기가 중수소화된 화합물 (X) 의 중수소화 변형물의 합성에서 가치있는 빌딩 블록인 것으로 증명되었다.
일반 실험
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 질소 하에 수행하였다. 반응은 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석 및 LC-MS 에 의해 모니터링되었다. 모든 시약은 구입하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 스팟은 자외선 (UV) 광 (254 nm) 에 대한 노출에 의해 또는 에탄올 또는 염기성 수성 칼륨 퍼망가네이트 (KMnO4) 중 포스포몰리브덴산 (PMA) 의 5% 용액에 의한 염색 및 이후 가열에 의해 시각화되었다. Merck C60 (40-63 ㎛, 230-240 mesh) 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. NMR 스펙트럼을 500 또는 600 MHz (1H NMR) 에서 기록하고, 잔여 용매 피크에 대해 보정하였다. 하기 약어를 NMR 데이터에 대해 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선. 커플링 상수는 0.5 Hz 근처로 반올림된다. 거울상 이성질체 과잉률은 키랄 HPLC 에 의해 측정되었다.
LC-MS 방법:
Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 컬럼; 2.1 x 50 mm (물 + 0.1 % 포름산 (A) 및 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1 % 포름산 (B) 으로 이루어지는 2성분 구배의 1.2 ml/min 의 흐름으로 60 ℃ 에서 작업됨).
키랄 HPLC 방법:
Phenomenex Lux 5 μ 셀룰로오스-2 컬럼; 250 x 4.6 mm (n-헥산:이소프로판올:디에틸아민, 90:10:0.1 의 0.6 ml/min 의 흐름으로 30 ℃ 에서 작업됨).
(S)-6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-온 (화합물 (XV)) 의 합성 (도식 14)
도식 14. 화합물 (XV) 의 합성
Figure pct00035
1-페닐(d 5)-비닐 트리플루오로메탄술포네이트 (XII):
CH2Cl2 (25.0 mL) 중 아세토페논-d 5 (1.56 g, 12.5 mmol) 의 용액에 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.52 mL, 15.0 mmol) 을 첨가하였다. 이후, N,N-디이소프로필에틸아민 (3.04 mL, 17.5 mmol) 을 적가하면서, 반응 혼합물을 얼음 물 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 1.5 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.63 mL, 3.74 mmol) 을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.09 mL, 6.24 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (25 mL) 및 실리카 겔 (5 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 톨루엔 (10 ml) 으로 세척하고, 여과액을 증발하여 진공 하에 건조시켜, 미정제 화합물 (XII) (3.11 g, 82%, 순도 (NMR): 약 85%) 를 어두운 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δH 5.38 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 4.0 Hz).
5-클로로-2-(1-페닐(d 5)-비닐)벤즈알데히드 (XIV) (Takagi, J.; Takahashi, K.; Ishiyama, T.; Miyaura, N. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 8001-8006; Simeone, J. P.; Sowa, J. R. Jr. Tetrahedron 2007, 63, 12646-12654; 각각은 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
톨루엔 중 화합물 (XII) (3.11 g, 10.3 mmol, 순도 (NMR): 약 85%) 의 용액에 트리페닐포스핀 (108 mg, 0.685 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.61 g, 10.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (240 mg, 0.342 mmol) 및 칼륨 페놀레이트 (1.92 g, 14.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 교반하였다. 이는 단리되지 않은 혼합물 중 화합물 (XIII) 을 산출하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올 (10 ml) 및 물 (5 ml) 을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (495 mg, 0.428 mmol), 칼륨 카르보네이트 (4.73 g, 34.2 mmol) 및 2-브로모-5-클로로벤즈알데히드 (1.88 g, 8.56 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml) 및 톨루엔 (50 ml) 사이에서 분할하였다.
유기 상을 분리하고 물 (50 ml) 로 2 회 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 증발하여, 진공 하에 건조시켰다. 잔여물을 80:1 n-헵탄:EtOAc 혼합물로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 (XIV) (1.66 g, 74%) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
(S)-6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-온 (XV) (Kundu, K.; McCullagh, J. V.; Morehead, A. T. Jr. J. Am . Chem . Soc . 2005, 127, 16042-16043; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
실온에서 10 분 동안 아세톤 (7.5 ml) 중 ((R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)(노르보르나디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (37 mg, 0.0404 mmol) 의 N2-플러싱된 용액을 통해 수소를 버블링하였고, 그 동안에 용액의 색채는 오렌지색에서 더 갈색을 띄는 적색으로 변화하였다. 용액을 함유하는 플라스크를 이후 N2 기체로 간단히 플러싱하였다. 이후 아세톤 (7.5 ml) 중 (XIV) (526 mg, 2.02 mmol, 순도 (LC-MS): 95%) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔과 혼합하고, 증발하여 진공 하에 건조시켰다. 수득된 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 생성물을 10:1 n-헵탄:EtOAc 혼합물로 용리하여, 화합물 (XV) (495 mg, 96%, 96.0% ee) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00037
(S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-온 (XVIII) 의 합성 (도식 15)
도식 15. 화합물 (XVIII) 의 합성
Figure pct00038
(E)-1-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-페닐프로-2-펜-1-온 (XVI):
물 (17.0 ml) 중 수산화나트륨 (2.34 g, 58.6 mmol) 의 얼음 냉각 용액에 벤즈알데히드 (0.746g, 7.03 mmol) 를 첨가한 후, 메탄올 (17.0 mL) 중 5-클로로-2-히드록시아세토페논 (1.00 g, 5.86 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이를 24 시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 벌크를 진공 하의 증발에 의해 제거하였다. 수성 잔여물을 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세척하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 증발하여 진공 하에 건조시켰다. 잔여물을 최소 부피의 CH2Cl2 에 용해시키고, n-펜탄을 첨가하였고, 이는 침전을 산출하였다. 수득된 현탁액을 여과하고, 침전물을 소량의 냉각 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 화합물 (XVI) (695 mg, 46%) 을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
트리플루오로메탄술폰산 4-클로로-2-((E)-(3-페닐-아크릴로일))-페닐 에스테르 (XVII):
CH2Cl2 (10.0 mL) 중 화합물 (XVI) (517 mg, 2.00 mmol) 의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (697 ㎕, 4.00 mmol) 를 첨가하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (437 ㎕, 2.60 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 및 물 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 증발하여 진공 하에 건조시켰다. 잔여물을 4:1 n-헵탄:EtOAc 으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (XVII) (757 mg, 97 %) 를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00040
(S)-6-클로로-3-페닐-인단-1-온 (XVIII) (Minatti, A.; Zheng, X.; Buchwald, S. L. J. Org . Chem . 2007, 72, 9253-9258; 본원에서 그 전체가 참조 인용됨).
DMF (2.0 mL) 중 화합물 (XVII) (195 mg, 0.500 mmol) 의 용액에 실온에서 양성자-스폰지 (214 mg, 1.00 mmol), 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.025 mmol) 및 (R)-3,5-XylMeOBIPHEP (35 mg, 0.05 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 시간 동안 85 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각하고, TBME (15 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 물로 3 회 (3 x 20 mL) 세척하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 증발하여 진공 하에 건조하였다. 잔여물을 10:1 n-헵탄:EtOAc 로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 화합물 (XVII) (94 mg, 77%, 64.0% ee) 을 수득하였다.
Figure pct00041
재침전에 의한 화합물 (XVIII) 의 거울상강화 (Enantioenrichment)
화합물 (XVII) (940 mg, 3.87 mmol, 96% ee) 을 최소 부피의 끓는 에탄올 (99% v/v) 에 용해시켰다. 용액을 함유하는 유리 플라스크를 공기 중에 둠으로써 생성된 용액을 천천히 냉각시켰다. 형성된 침전물을 용액으로부터 여과하여, 화합물 (XVIII) (700 mg, 99.9% ee, 74%) 을 얻었다. 화합물 (XVIII) 의 제 2 수확이 냉동기 (-8℃) 에서 여과액을 냉각하여 화합물 (XVIII) (80 mg, 98.6% ee, 9%) 을 얻음으로써 얻어질 수 있다.
화합물 (XVIII) 에 대한 분석 데이터 (NMR 및 LC-MS) 는 상기 보고된 것과 동일하였다.
실시예 14: 화합물 (IV) 의 대규모 제조
하기 과정을 화합물 (IV) 의 타르트레이트 염의 대규모 제조를 위해 개발하였다.
도식 16: rac-트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-3,3-디메틸-피페라진 말레에이트의 합성
Figure pct00042
과정:
1.) 2.01 kg (16.9 mol) 티오닐클로라이드 및 7.2 kg 테트라히드로푸란을 혼합하고, 반응물을 10-15 ℃ 로 냉각시킨다.
2.) 7.2 kg THF 중 2.76 kg (11.1 mol) (XXII) 의 용액을 천천히 첨가하고, 완료 후 5.9 kg 테트라히드로푸란을 첨가한다.
3.) 반응물을 약 90 시간 동안 15 ℃ 에서 교반한다.
4.) 16.7 kg 물을 11 ℃ 로 냉각하고, 반응물에 천천히 첨가하고, 이후 7.8 kg 27.7% 수성 수산화나트륨을 천천히 첨가한 후, 10 kg 에틸아세테이트를 첨가한다.
5.) 혼합물을 20-40 분 동안 교반한다.
6.) 상을 분리하고, 유기 상을 약 6L 부피로 감소시킨다.
7.) 16 kg 메틸 이소부틸케톤을 첨가하고, 그 부피를 약 8 L 로 감소시킨다.
8.) 1.58 kg (11.4 mol) 칼륨 카르보네이트, 1.69 kg (14.8 mol) 2,2-디메틸피페라진 및 13.6 kg 메틸 이소부틸 케톤을 첨가한다.
9.) 반응물을 90-95 ℃ 에서 35 시간 동안 교반한다.
10.) 실온으로 냉각시킨 후에 11 kg 의 물을 첨가하고, 혼합물을 30-60 분 동안 교반한다.
11.) 상을 분리한다. 13.7 kg 물을 유기 상에 첨가하고, 혼합물을 30-60 분 동안 천천히 교반한다.
12.) 상을 분리하고, 유기 상을 블랭크 여과한다.
13.) 5 kg 메틸 이소부틸 케톤, 7.8 kg 물 및 5.9 kg 36% 수성 수소 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 30-60 분 동안 50 ℃ 에서 교반한다.
14.) 상을 분리한다. 8 kg 메틸 이소부틸 케톤을 첨가하여, 물 상 및 혼합물을 10-15 ℃ 로 냉각시킨다.
15.) 3.5 kg 메틸 이소부틸 케톤 및 7.8 kg 25% 수성 암모니아의 혼합물을 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 60-90 분 동안 20-25 ℃ 에서 교반한다.
16.) 상을 분리하고, 유기 상을 10.5 kg 물로 세척한다.
17.) 유기 상을 8L 로 감소시킨다.
18.) 1.19 kg (10.25 mol) 말레산 및 9 kg 메틸 이소부틸 케톤을 첨가하고, 반응물을 이후 75-80 ℃ 로 가온한다.
19.) 10-15 ℃ 로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 10 kg 메틸 이소부틸 케톤으로 세척한다.
20.) 고체를 약 20 시간 동안 50 ℃ 의 진공 오븐에서 건조하여, 3.47 kg (68% 수율) 의 (XXV) 말레에이트를 수득한다.
(XXV) 말레에이트의 NMR 데이터:
Figure pct00043
도식 17: rac-트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3), 2,2-트리메틸-피페라진 숙시네이트의 합성
Figure pct00044
과정:
1.) 1.1 kg (2.38 mol) (XXV) 말레에이트, 11 L 메틸 tert부틸 에테르, 1.8 L 물 및 1 L 25% 수성 암모니아를 1-2 시간 동안 교반한다.
2.) 상을 분리하고, 유기 상을 2L 물로 2 회 세척한다.
3.) 254 g (3.85 mol) 85% 수성 수산화칼륨 및 1.5 L 물의 용액을 유기 상에 첨가한 후, 450 g (3.11 mol) 메틸(d3)요오다이드 (CD3I) 를 첨가한다.
4.) 반응물을 16-24 시간 동안 20-25 ℃ 에서 교반한다.
5.) 2 L 물을 첨가하고, 침전된 부산물을 여과한다.
6.) 0.8 L 물 및 0.2 L 25% 수성 암모니아를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 20-40 분 동안 교반한다.
7.) 상을 분리하고, 유기 상을 2L 물로 세척한다.
8.) 상을 분리하고, 38 g (0.48 mol) 아세틸클로라이드를 유기 상에 첨가하고, 이를 20-40 분 동안 교반한다.
9.) 0.8 L 물 및 0.2 L 25% 수성 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 20-40 분 동안 교반한다.
10.) 상을 분리하고, 유기 상을 2L 물로 세척한다.
11.) 유기 상을 감소시켜 건조하고, 아세톤을 첨가한다.
12.) 225 g (1.91 mol) 숙신산 및 아세톤을 첨가하여, 반응 부피를 약 6-6.5 L 로 만든다.
13.) 반응물을 가온하여 환류시키고, 이후 5-10 ℃ 로 냉각시킨다.
14.) 침전물을 여과하고, 1L 아세톤으로 세척한다.
15.) 고체를 16 시간 초과 동안 50 ℃ 에서 진공 오븐 중에 건조시켜, 630 g (55% 수율) 의 (XXVII) 숙시네이트를 수득한다.
(XXVII) 숙시네이트의 NMR 데이터:
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz, ppm): 7.33 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.26 (dd, 1H, J=8.1 Hz, J=2.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=5.1 Hz), 4.46 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=5.8 Hz), 2.65-2.56 (m, 4H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 4H, 숙신산), 2.31 (bs, 1H), 2.13 (d, 1H, J=10.9 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J=13.7 Hz, J=7.8 Hz, J=6.0 Hz), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
도식 18: 4-((1R,3S)-6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3),2,2-트리메틸-피페라진 L(+)-타르트레이트의 합성
Figure pct00045
과정:
1.) 1.0 kg (2.08 mol) (XXVII) 숙시네이트, 8 L 에틸 아세테이트, 2L 물 및 1L 25% 수성 암모니아를 0.5-1 시간 동안 교반한다.
2.) 상을 분리하고, 유기 상을 2L 물로 세척한다.
3.) 유기 상을 약 1.5 L 로 감소시킨다.
4.) 10L 아세톤 및 312 g (2.08 mol) L(+)-타르타르산을 첨가한다.
5.) 반응물을 가온하여 환류시키고, 이후 5-10 ℃ 로 냉각시킨다.
6.) 침전물을 여과하고, 1.2L 아세톤으로 세척한다.
7.) 습윤 여과케이크를 재충전하고, 11 L 절대 에탄올을 첨가한다.
8.) 반응을 가온하여 환류시키고, 이후 5-10 ℃ 로 냉각한다.
9.) 침전물을 여과하고, 1.2 L 절대 에탄올로 세척한다.
10.) 고체를 16 시간 초과 동안 50 ℃ 의 진공 오븐에서 건조하여, 395 g (37% 수율) 의 (IV) L(+)-타르트레이트를 수득한다.
(IV) L(+)-타르트레이트의 NMR 데이터:
Figure pct00046
실시예 15: 화합물 (IV) 의 염의 물리화학적 특징 분석
화합물 ( IV ) 의 pK a 및 log P/D
공용매로서 MeOH 를 사용하여 이온 강도 0.16 에서 염기의 전위차 적정에 의해 pKa 를 측정하였다. 동일한 샘플 용액에 대한 3 회 반복 적정의 3 개의 시리즈를 낮은 pH 로부터 높은 pH 까지 통상적 방식으로 수행하고, 블랭크 감산에 의해 이러한 적정 각각으로부터 차이 곡선 (difference curve) 을 산출하였다. 각각의 MeOH:물 비율에서 추정 pKa-값을 차이 곡선으로부터 계산하고, pKa 값을 0 의 MeOH 함량에 대한 외삽법에 의해 측정하였다.
낮은 pKa 값은 데이터가 오로지 ~3 아래에서 신뢰가능하게 발견되므로 전위차 적정에 의해 측정되기에 너무 낮다. 높은 pKa 는 8.9 + 0.1 인 것으로 측정되었다.
공용매로서 MeOH 를 사용하는 이온 강도 0.16 에서의 염기의 적정 동안 침지 탐침 흡수 분광학 검출 (Dip Probe Absorption Spectroscopy detection) 에 의해 낮은 pKa 를 측정하였다. 이온화의 함수로서 흡수 스펙트럼의 변화를 pKa-값을 계산하는데 사용하였다. 동일 샘플 용액에 대한 3 회 반복 적정의 2 개의 시리즈를 낮은 pH 로부터 높은 pH 까지 추가 검출로서 광 다이오드 어레이와 함께 수행하였다. 각각의 MeOH:물 비율에서 추정 pKa-값을 흡수 스펙트럼의 변화에 대한 표적 인자 분석에 의해 계산하고, pKa 값을 0 의 MeOH 함량에 대한 외삽법에 의해 측정하였다.
결과: 낮은 pKa 는 2.5 + 0.1 인 것으로 측정되었다.
27 ℃ 및 이온 강도 약 0.16 에서 적정에 의해 logD 프로파일을 측정하였다. 동일한 용액 중 샘플에 대한 3 회 반복 적정의 시리즈를 낮은 pH 로부터 높은 pH 까지 수행하였다. 제 1 적정은 용액에 존재하는 소량의 n-옥탄올을 사용해 수행하였고, 제 2 및 제 3 적정은 증가된 양을 사용해 수행하였다.
블랭크 감산에 의해 이러한 적정 각각으로부터 차이 곡선을 산출하고, 이러한 차이 곡선으로부터 추정 pKa 값 (p0Ka) 을 계산하였다. 실제 pKa 값과 조합된 n-옥탄올:물 비율에 의한 추정 pKa 값의 변화 (△pKa) 로부터, LogP 값을 계산하고, LogD 프로파일을 유도하였다. 하기 값이 측정되었다: Log P = 5.4+ 0.4 및 Log D7 .4 = 3.9+ 0.4
DSC 에 의해 측정된 융점
화합물 (IV) 의 (R,R)-히드로겐 타르트레이트 염의 융점을 5°/분으로 샘플을 가열하는 TA 장치 DSC Q1000 을 사용하는, 색차 주사 열량계 (DSC) 를 사용해 측정하였다. 샘플을 뚫린 작은 구멍을 갖는 피복 팬에 두었다.
용융 흡열의 개시 및 피크 온도에 의해 용융을 특징 분석하고, 융해의 엔탈피를 피크 영역으로부터 계산하였다. DSC 온도 기록도를 기준으로, 187.4 ℃ 의 개시 온도 및 189.4 ℃ 에서의 최대 피크를 밝혀냈다. 융해의 엔탈피는 49 kJ/mol 에 상응하는 96 J/g 이었지만, 온도 기록도는 용융이 분해 하에 일어난다는 것을 나타냈고, 이는 엔탈피가 아마도 용융 이외의 에너지를 함유할 것임을 의미한다.
용해도
화합물 (IV) 의 (R,R)-히드로겐 타르트레이트 염의 용해도를 수용액 및 시클로덱스트린에서 측정하였고, 하기에 결과를 나타냈다 (표 5):
표 5. 화합물 (IV) 의 (R,R)-히드로겐 타르트레이트 염의 용해도.
Figure pct00047
다형성
타르트레이트의 무용매 결정 형태 하나를 단리하였다. 이러한 형태의 XRPD 를 도 18 에 나타내고, 본원에서 "다형체 A" 로 명시하였다.
화합물 (IV) 의 염
4 개의 염을 99% EtOH 로부터의 화합물 (IV) 의 침전에 의해 제조하였다.
분석 데이터를 아래 표에 나타냈다 (표 6).
표 6. 화합물 (IV) 의 염에 대한 데이터
Figure pct00048
*****
본 발명이 상기 설명적 구현예에서 기재 및 설명되고는 있지만, 본 개시는 오로지 설명으로써 이루어지며, 본 발명의 실행의 상세한 사항의 수많은 변화가 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있고, 이는 오로지 하기 청구항에 의해서만 제함됨이 이해된다. 개시된 구현예의 특징은 본 발명의 범주 및 취지 내에서 다양한 방식으로 조합 및/또는 재배열되어, 본 발명의 범주 내에 또한 있는 추가 구현예를 제공할 수 있다. 당업자는 단지 통상적 실험을 사용하여, 본 개시에 상세하게 기재된 특정 구현예에 대한 수많은 등가물을 인식 또는 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 하기 청구항의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 화학식 Y 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    Figure pct00049

    [식 중, R1-R10 은 독립적으로 수소 또는 중수소이고, R1-R10 중 하나 이상은 약 50 % 이상의 중수소를 포함함].
  2. 제 1 항에 있어서, R6-R10 이 각각 중수소인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3-R5 가 각각 수소인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R3-R5 이 각각 중수소인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00050
    (1R,3S)-(II) 인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00051
    (1R,3S)-(VII) 인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    Figure pct00052
    (1R,3S)-(IV) 인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    Figure pct00053
    (1R,3S)-(VI) 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 중수소인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R3-R5 가 각각 중수소인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R3-R5 가 각각 수소인 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Figure pct00054
    (1R,3S)-(V) 인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    Figure pct00055
    (1R,3S)-(III) 인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 중 약 85 % 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비 (natural isotopic abundance) 로 존재하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 중 약 90% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00056
    의 히드로겐 타르트레이트 염인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 다형체 형태 A 로 존재하고, 도 18 에 나타낸 바와 같은 XRPD 회절 패턴을 갖는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, 화합물 중 약 85% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00057
    의 히드로겐 타르트레이트 염인 약학 조성물.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 담체가 수중 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하고, 화합물 중 약 85% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 조성물.
  22. 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료에서, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  23. 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료용 약제의 생산을 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환이 정신 분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 조울증, 또는 조울증의 조증인 용도.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 용도.
  26. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환이 정신 분열증인 용도.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환이 정신 분열증이고, 약학 조성물이
    Figure pct00058
    (1R,3S)-(IV) 의 히드로겐 타르트레이트 염의 유효량 및 수중 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하고, (IV) 중 약 85% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 용도.
  28. 정신병, 정신병적 증상을 포함하는 기타 질환, 정신병적 증상을 나타내는 정신병적 장애 또는 질환의 치료가 필요한 대상에게 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 정신병 또는 정신병적 증상을 포함하는 질환이 정신 분열증인 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 하나 이상의 신경 이완제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 신경 이완제가 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 조성물이
    Figure pct00059
    의 히드로겐 타르트레이트 염을 포함하는 방법.
  33. 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 중 약 85% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 방법.
  34. 제 28 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수중 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 방법.
  35. Figure pct00060
    의 히드로겐 타르트레이트 염의 유효량 및 수중 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 정신 분열증의 치료가 필요한 대상에서 정신 분열증의 치료 방법으로서, (IV) 중 약 85% 이상이 중수소로 명시된 각각의 위치에서 중수소 원자를 갖고, 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자가 대략 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 치료 방법.
  36. 화학식
    Figure pct00061
    의 화합물.
  37. [(S)-BINAP]Rh(I)BF4 으로 화합물 (XIV) 를 처리하는 것을 포함하는, 화합물
    Figure pct00062
    의 제조 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, [(S)-BINAP]Rh(I)BF4 가 촉매량으로 사용되는 방법.
  39. a) 비스(피나콜레이토)디보론에 의한
    Figure pct00063
    의 처리 및 b) 2-브로모-5-클로로벤즈알데히드에 의한 처리를 포함하는, 화합물
    Figure pct00064
    의 제조 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 비스(피나콜레이토)디보론에 의한
    Figure pct00065
    의 처리가 Pd(II) 의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 2-브로모-5-클로로벤즈알데히드에 의한 처리가 Pd(0) 의 첨가를 추가로 포함하는 방법.
  42. L-(+)-타르타르산에 의한 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3),2,2-트리메틸-피페라진의 처리를 포함하는, 화합물 (1R,3S)-(IV) 타르트레이트의 제조 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 라세미체 트랜스-1-(6-클로로-3-페닐(d 5)-인단-1-일)-1(d 3), 2, 2-트리메틸-피페라진이 이의 상응하는 숙시네이트 염으로부터 생성되는 방법.
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AR094054A1 (es) * 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma
PT3679018T (pt) 2017-09-07 2022-04-05 Otsuka Pharma Co Ltd Processo industrial de monoalquilação de um nitrogénio de piperidina em derivados de piperidina com alquilo deuterado
WO2020089147A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 H. Lundbeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
US11535600B2 (en) 2018-12-03 2022-12-27 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1R,3S)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,2-dimethyl-1-(methyl-d3)piperazine
EA202191731A1 (ru) * 2018-12-21 2021-10-28 Консерт Фармасьютикалз, Инк. Дейтерированные формы и производные волинансерина
CA3132953A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
WO2005016901A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196284A (en) 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
GB8427125D0 (en) 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
DK286990D0 (da) 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
JP2001517666A (ja) 1997-09-23 2001-10-09 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ATE552247T1 (de) * 2003-08-18 2012-04-15 Lundbeck & Co As H Succinat- und malonatsalz von trans-4-(1r,3s)-6- chlor-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2- trimethylpiperazin und die verwendung als medikament
RU2366654C2 (ru) 2004-06-08 2009-09-10 ЭнЭсЭйБи, ФИЛИАЛ АФ НЕУРОСЕРЧ СВИДЕН АБ, СВЕРИЙЕ Новые дизамещенные фенилпиперидины/пиперазины в качестве модуляторов допаминовой нейротрансмиссии
WO2005121087A1 (en) 2004-06-08 2005-12-22 A. Carlsson Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
AU2006215956A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 H. Lundbeck A/S Tartrate and malate salts of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine
TWI453198B (zh) 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TWI376373B (en) 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
CN101273024A (zh) 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物
BRPI0620587A2 (pt) 2005-12-01 2011-11-16 Auspex Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, método de tratar um mamìfero sofrendo de uma doença ou condição envolvendo recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado ao receptor de monoamina, método de tratar um mamìfero contra dependência quìmica compreendendo co-administração de um primeiro componente e um segundo componente, uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição envolvendo a recaptação de monoamina ou distúrbio relacionado a receptor de monoamina e uso de um composto para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma dependência quìmica
JP4986462B2 (ja) 2006-01-27 2012-07-25 シャープ株式会社 太陽電池ストリングおよびその製造方法、ならびに、その太陽電池ストリングを用いる太陽電池モジュール
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
WO2008086158A1 (en) 2007-01-04 2008-07-17 Smithkline Beecham Corporation Benzodihydroquinazoline as pi3 kinase inhibitors
WO2008128166A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
AU2008242703B2 (en) 2007-04-19 2011-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
EP1997479A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Helm AG Stabilized amorphous candesartan cilexetil compositions for oral administration
ES2395137T3 (es) 2007-06-12 2013-02-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivados de azapéptidos como inhibidores de la proteasa VIH
US20090062303A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched ziprasidone
EP2285377A1 (en) * 2008-05-07 2011-02-23 H. Lundbeck A/S Method for treating cognitive deficits
JP2012504560A (ja) * 2008-10-03 2012-02-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 経口製剤
KR20110110097A (ko) 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
US20120071554A1 (en) 2008-10-28 2012-03-22 Liu Julie F Deuterated 2-propylpentanoic acid compounds
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
US8557994B2 (en) 2009-07-27 2013-10-15 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched pyridinonecarboxamides and derivatives
US8658236B2 (en) * 2009-08-21 2014-02-25 Deuteria Beverages, Llc Alcoholic compositions having a lowered risk of acetaldehydemia
KR101149529B1 (ko) 2009-09-11 2012-05-25 한국화학연구원 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN102020522A (zh) * 2009-09-21 2011-04-20 陈松源 氘代药物的制备方法和应用
WO2011047315A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Subsitituted benzimidazoles
WO2011059080A1 (ja) * 2009-11-16 2011-05-19 第一三共株式会社 同位体置換されたジアミン誘導体
ES2647361T3 (es) 2010-01-07 2017-12-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de sales de amonio cuaternario
CN103209949B (zh) 2010-11-09 2016-08-10 株式会社钟化 卤化茚酮类及使用其的光学活性茚满酮类或光学活性茚满醇类的制造方法
WO2012093165A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 H. Lundbeck A/S Method for resolution of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan, 1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
ES2779225T3 (es) 2011-04-08 2020-08-14 Sphaera Pharma Pte Ltd Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos
US8575174B2 (en) * 2011-06-20 2013-11-05 H. Lundbeck A/S Deuterated 1-piperazino-3-phenyl-indanes for treatment of schizophrenia
AU2013326850B2 (en) 2012-10-04 2017-09-21 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
AR094054A1 (es) 2012-12-19 2015-07-08 H Lundbeck As 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022293A1 (en) * 1992-04-28 1993-11-11 H. Lundbeck A/S 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
WO2005016901A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 H. Lundbeck A/S Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine

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Publication number Publication date
US20200131143A1 (en) 2020-04-30
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