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KR20140033407A - 비강내 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 및 성불감증 또는 성욕 감퇴 장애를 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

비강내 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 및 성불감증 또는 성욕 감퇴 장애를 치료하기 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20140033407A
KR20140033407A KR1020137033127A KR20137033127A KR20140033407A KR 20140033407 A KR20140033407 A KR 20140033407A KR 1020137033127 A KR1020137033127 A KR 1020137033127A KR 20137033127 A KR20137033127 A KR 20137033127A KR 20140033407 A KR20140033407 A KR 20140033407A
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KR
South Korea
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testosterone
gel formulation
subject
formulation
testosterone gel
Prior art date
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Application number
KR1020137033127A
Other languages
English (en)
Inventor
웨인 크레프너
시오반 포가티
워너 오브레거
파울 조제 피에르 마리 메스
Original Assignee
트리멜 바이오파마 에스알엘
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 비강내 투여용 저 용량 강도 비강내 테스토스테론 겔 제형 및 성불감증 및/또는 성욕 감퇴 장애를 지닌 여성 피험자를 치료하기 위한 저 용량 강도 비강내 테스토스테론 겔 제형들을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

비강내 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 및 성불감증 또는 성욕 감퇴 장애를 치료하기 위한 이의 용도 {INTRANASAL LOWER DOSAGE STRENGTH TESTOSTERONE GEL FORMULATIONS AND USE THEREOF FOR TREATING ANORGASMIA OR HYPOACTIVE SEXUAL DESIRE DISORDER}
본 발명은 여성에게 테스토스테론을 비강내 전달(intranasal delivery)하기 위한 저 용량 강도의 비강내 테스토스테론 겔 및, 성불감증 및/또는 성욕 감퇴 장애(HSDD)에 걸린 여성을 치료하는 비강 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 여성의 성불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위한 개선된 방법 및 저 용량 강도 비강 테스토스테론 겔 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 여성의 각각의 콧구멍 내의 최적의 해부학적 위치에서 이러한 겔의 정밀한 투여량을 비강내로 분배하여, 테스토스테론의 효과적인 양을 최적의 해부학적 위치에서 각 콧구멍 안에 놓아 영성의 설불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위한 시스템에 관한 것이다.
사람에서 내인성 스테로이드 호르몬의 수준이 감소하면 종종 각종의 바람직하지 않은 임상 증상들을 일으킨다. 예를 들면, 남성에서 테스토스테론 수준이 낮으면(생식샘기능저하증) 발기부전(Impotence), 성욕동(sex drive)의 결핍, 근육 위축 및 골다공증을 포함하는 임상 증상을 일으킬 수 있다. 유사하게, 여성에서, 테스토스테론 및/또는 에스트로겐의 수준이 감소되면, 성욕동의 결핍, 흥분 또는 쾌락의 결핍, 무뎌진 동기에 따른 감소된 에너지 수준 또는 피로, 맥빠진 기분 또는 우울증, 감소된 행복감, 불면증, 과민성, 질 윤활의 부분적인 감소 및 골다공증과 같은 임상적 장애를 포함하는 여성 성장애를 일으킬 수 있다. 또한, 폐경기 동안에 관찰되는 바와 같이, 여성에서 에스트로겐 및/또는 프로게스테론의 수준이 감소되면 종종 열감, 야간 발한, 질위축, 감소된 성욕, 및 골다공증을 포함하는 임상 증상을 일으킨다.
테스토스테론은 역사적으로 남성 호르몬으로서 생각되어져 왔으나, 이는 또한, 주로 난소 및 부신에 의해 소량으로 여성에서 합성된다. 여성에서 테스토스테론의 생리학적 기능은 특히 음모 및 겨드랑이 털, 성욕의 발달; 골 밀도 및 근육긴장도, 성욕, 및 생리학적 행복감의 전체 활력 및 감각에 대한 영향을 포함한다. 폐경전 여성의 테스토스테론 혈장 농도는 폐경 주기 동안에 일반적으로 변동되며, 총 테스토스테론 혈장 농도는 일반적으로 약 15 ng/dL 내지 약 65 ng/dL의 범위이다. 그러나, 폐경 후에 이르는 연령에서, 순환하는 테스토스테론의 수준은 감소하기 시작하는 데, 이는 일반적으로 난소 및 부신 분비에서의 연령-관련된 감소로 인한 것으로 고려된다. 일반적으로, 테스토스테론 결핍증이 있는 여성은 약 20 내지 25 ng/dL 미만의 총 테스토스테론 수준을 갖는 반면, 난소절제된 여성은 약 10 ng/dL 미만의 테스토스테론 수준을 가질 수 있다.
18세 내지 59세의 1,700명 이상의 여성의 국내 건강 및 사회 생활 조사에서, 43%가 여성 성기능 장애(FSD)의 형태를 인지하였다[참조: 예를 들면, Laumann 등: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors; JAMA, 281: 537-544 (1999)].
대부분의 일반적인 여성의 성 문제인, 성욕 감퇴 장애(HSDD)는 성적 환상의 결여 또는 부재 및 현저한 고통 또는 대인관계의 어려움을 유발하는 성적 활동에 대한 욕구를 특징으로 하는 상태이다. 성기능장애는 다른 정신질환으로 인한 것이 아니며 또한 물질(즉, 약물 남용) 또는 일반적인 의학 상태의 직접적인 생리적 효과의 결과도 아니다.
두번째로 가장 흔히 보고된 여성의 성 문제인, 성불감증은 정상적인 성적 흥분 상태 후 오르가즘에 있어서 지속되거나 재발되는 지연 또는, 상기 오르가즘의 부재이며, 현저한 고통 또는 대인관계의 어려움을 유발한다. 여성에게 우수한 질의 오르가즘적 방출을 동반하지 않는 성적 활동이 있는 경우, 성적 활동은 상호간 만족, 친밀한 경험보다는 오히려 정기적인 일 또는 의무가 될 수 있다. 이는 또한 성적 관심 및/또는 대인관계의 어려움의 이차적인 손실을 초래할 수 있다.
성욕 감퇴 장애 및 성불감증은 미국에서 수백만 여성에게 영향을 미치고 있다.
성적 반응은 건강한 여성의 일반적인 집단에서 보고된 성기능장애의 높은 발생을 차치할 수 있는 생식 생활 주기(분만 전 및 분만 후, 폐경 전 및 후)의 다양한 싯점에서 지장을 줄 수 있는 복잡하고 미세한 성교 후 반응이다(참조: 예를 들면, Laumann 등, Supra).
테스토스테론은 성기능장애에 있어서 중추적이고 말초적인 효과를 가지는 것으로 추측되어 있다. 외과적으로 유발시킨 폐경 후 안드로겐 수준의 급격한 감소는, 테스토스테론 수준에 있어서의 감소가 성욕에 있어서의 감소와 관련되어 있다는 가설을 지지해 왔다. 여성에서 1차 순환 안드로겐인, 테스토스테론은 천연적으로 존재하는 스테로이드이다. 여성에 있어서, 안드로겐은 3개의 공급원: 부신, 난소 및 말초 전환으로부터 기원한다. 안드로겐은 난소 및 부신에 의해 분비된다. 폐경 동안 에스트로겐에 있어 급격한 감소와는 대조적으로, 안드로겐의 혈청 수준은 주로 부신 안드로겐 전구체들의 생산시 질병으로 인하여, 여성이 나이를 먹음에 따라 점진적으로 감소한다[참조: 예를 들면, Goldstat 등: Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, and sexual function in pre-menopausal women; Menopause, 10(5): 390-398 (2003)]. 위에서 나타낸 바와 같이, 이는 연령에 따라 난소 및 부신 기능에 있어서의 급격한 저하로 인한 것으로 여겨진다.
18세 내지 75세 여성에서 최근 단면 연구는, 총 테스토스테론 수준 및 자유 테스토스테론 수준이 조기 출산 년도들로부터 시작하여 연령에 따라 유의적으로 감소함을 나타낸다. 천연적으로 존재하는 폐경기와는 대조적으로, 양쪽 난소절제술 경험이 있는 여성은 테스토스테론 생산에 있어서 이의 수준들이 50%까지 감소하는 급격한 감소를 경험한다.
테로스토테론은 분위기, 체 성분, 및 골 무기물 밀도에 중요한 역활을 하는 것으로 보고되어 왔으며 성 기능에 있어서 중추적 및 말초적 효과들을 갖는다[참조: 예를 들면, Davis 등: and rogen replacement in women: a commentary; Menopause, J Clin Endocrinol Metab, 84(6): 1886-1891 (1999); and Goldstat 등, Supra]. 말초에서, 테스토스테론은 성적 흥분 동안 음핵 조직의 충혈 및 질 윤활화를 위해 충혈을 자극하기 위해 산화질소를 필요로 한다.
최근 연구들에서, 테스토스테론은 다수의 성적으로 만족하는 현상들을 증가시키고, 성욕을 증가시키며 HSDD로 고생하는 양쪽 난소절제술을 한 여성 및 자궁 절제한 여성에서 개인적 고통을 감소시키는데 효과적임이 밝혀졌다.
테스토스테론의 중심적 효과들은 잘 특성화되어 있다. 테스토스테론은 성욕을 포함하는 동기 및 보상 제도에 관여하는 각종 뇌 구조들에서 도파민 방출을 자극한다. 테스토스테론은 랫트(rat)에서 기본 조건들 및 성적 자극하에 전시상하부의 내측 시삭전야에서 도파민 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Halaris A.: Neurochemical aspects of the sexual response cycle; CNS Spectrums, 9: 211-216 (2003)]. 연령들이 상이한 건강한 여성에서 fMRI 연구는 편도체 활성의 테스토스테론 수준 의존성 조절을 나타내었으며, 이는 안드로겐 수준들에 있어서 연령-관련된 급격한 감소가 편도체 반응성에 기여함을 제안한다. 또한, 나이가 든 여성에서 감소된 편도체 반응성은 비강내 외인성 테스토스테론을 가진 젊은 여성의 수준들로 회복될 수 있음이 보고되었다[참조: 예를 들면, Wingen 등: Testosterone increases amygdala reactivity in middle-aged women to a young adulthood level; Neuropsychopharmacology, Feb: 34(3) 539-547 (2009)].
여성의 성욕을 증가시키는 안드로겐들의 사용은 1940년도에 로에저(Loeser)에 의해 보고되었다. 살몬[Salmon (1942)]은, 이전에 스스로를 "불감증"으로 고려하고 있던 다수의 젊고 결혼한 여성들이 테스토스테론 프로피오네이트 주사들 후 "오르가즘에 있어서 최고조에 이르는, 성교 만족감에 있어서 현저한 증가"를 경험할 수 있었음을 관찰하였다. 당해 효과들은 주사들을 중지한 후 수주내에 사라졌다[참조: 예를 들면, Traish 등: Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders: a triumph of clinical endocrinology from 1938 to 2008; J Sex Med 4:609-619 (2009)]. 1980년도에, 성기능을 유지하는데 있어서 안드로겐의 역활이 난소절제된 여성들에서 연구되었다[참조: 예를 들면, Sherwin 등: The role of and rogen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women; Psychosomatic Medicine, 49:397-409 (1987)]. 쉐르윈(Sherwin) 등의 연구, 즉, 44명의 여성들의 3개월의 예측된 개방-수준 연구(prospective open-label study)에서, 에스트로겐 및 테스토스테론의 매달 주사들이 성욕, 성적 흥분, 및 다수의 판타지의 비율들을 증가시켰음이 보고되었다. 쉐르윈 등의 연구에서, 성교 및 오르가즘의 비율들은 대조군들과 비교하여 안드로겐 및 에스트로겐으로 처리한 여성에서 보다 더 높았음이 추가로 보고되었다.
지난 20여년에 걸쳐, 80여개에 걸친 연구들이 병용 에스트로겐 치료요법과 함께 또는 당해 치료요법없이 경구, 경피, 설하 또는 비경구 투여 경로를 통한 외인성 테스토스테론을 사용하여 HSDD를 지닌 폐경기 여성에서 수행되어 왔으며, 여기서, 성욕, 성적 흥분, 만족스러운 성적 활동의 빈도, 쾌락 및 반응성에 있어서의 일부 정도의 증가가 이른바 관찰되었다[참조: Traish 등 Supra, 2009].
소수의 연구들이 성욕이 낮은 폐경전 여성에서 수행되어 왔다. 문헌(참조: Goldstat 등, Supra)은 행복감(well-being), 분위기 및 성선 자극호르몬에서 성기능, 성욕이 낮은 폐경기 전 여성에 있어서 경피 테스토스테론 치료요법의 효과를 명백하게 연구하였다. 테스토스테론 치료요법은 위약과 비교시 정신적인 일반 행복감 지수(Psychological General Well-Being Index), 사바츠버그 성적 자체-등급 척도(Sabbatsberg Sexual Self-Rating Scale) 및 우울증 검사(Beck Depression inventory)의 복잡 점수들에 있어서 통계적으로 유의적인 개선들을 초래하였다. 이들 효과들은, 평균 총 테스토스테론 수준들이 치료 전 정상 범위의 아래쪽 끝에, 및 치료 동안 정상 범위의 윗쪽 끝에 존재하는 동안 발견되었다. 그러나, 사바츠베르그 성생활 척도(Sabbatsberg Sexuality Scale)의 상이한 소-척도들에 있어서, 오르가즘에서 테스토스테론 치료의 유의적인 효과가 존재하였다. 당해 연구는, 비록 테스토스테론을 사용한 대부분의 앞서의 연구들이 폐경 후 여성에서 감소된 성욕에 촛점을 맞추고 있다고 해도, 일반적인 성적 행복감 및 오르가즘 둘다에 있어서 폐경전 여성에 있어 구체적으로 측정가능한 효과들이 존재한다.
Intrinsa®는 테스토스테론 서방성 경피 패취(slow-release transdermal patch)이다. Intrinsa®는 병용 에스트로겐 치료요법을 제공받는 양쪽 난소절제된 여성 및 자궁절제된 여성(외과적으로 유발된 폐경)에서 성욕 감퇴 장애(HSDD)의 치료를 위해 처방되고 있다. Intrinsa®를 사용한 임상 연구들은 HSDD를 지닌 폐경 후 여성에서 주요한 안전성 관점으로서 가벼운 안드로겐성 피부 효과들(mild androgenic skin effects)과 함께 성욕의 증가 및 다수의 만족스러운 성적 현상들을 나타내었다[참조: 예를 들면, Shifren 등: Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy; N Eng N Med, 343(10): 682-688 (2000); Braunstein 등: Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoacytive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized placebo-controlled trial; Arch Intern Med, 165(14): 1582-1589 (2005); Buster 등: Testosterone Patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial; Obstet Gynecol, 105(5 Pt 1): 944-952 (2005); Simon 등: Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hyposactive sexual desire disorder; J Clin Endocrinol Metab, 90(9) 5226-5233 (2005); Davis 등: Efficacy and safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: a randomized, placebo-controlled trial; Menopause, 13(3): 387-396 (2006); and Shifren 등: Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: results from the INTIMATE1 study; Menopause, 143:770-779 (2006)].
리비겔(LibiGel)은 여성의 상부 팔에 적용하는 테스토스테론의 겔 제형이다. LibiGel을 사용한 치료는 기본선 및 위약 치료된 개인들에 대해 다수의 만족스러운 성적 현상들을 증가시키는 것으로 보고되어 있다. 유효 투여량의 LibiGel은 폐경전 여성에 대해 정상 범위내에서 테스토스테론 혈액 수준들을 생산함이 추가로 보고되어 있다(참조: www.libigel.org).
Zestra®는 성불감증을 지닌 일부 여성에게 유리할 수 있는 서양지치 종자 오일, 달맞이꽃 오일, 안젤리카 추출물, 콜레우스 추출물(Coleus Forskohlii Extract), 테오브로민, 항산화제{아스코르빌 팔미테이트(비타민 C), 토코페롤(비타민 E)}; 및 향(참조: 미국 특허 제6,737,084호)을 포함하는 식물 오일들 및 추출물들의 배합물이다. Zestra®는 여성에서 욕구, 흥분 및 성적 만족의 척도들에서 유의적인 개선들을 입증하여 왔다(참조: 예를 들면, www.zestra.com).
ArginMaxTM은 L-아르기닌, 인삼, 은행, 다미아나, 칼슘 및 철의 혼합물이다. 여성용 ArginMaxTM은 여성을 위해 특별히 제형화되었다. 이는 칼슘과 철을 함유하여 여성에게 특별한 피로 주제들을 완화시키는데 도움을 준다. 남성 제품에서 미국 인삼은 흥분을 진정시키고 마음의 완화된 상태를 유도하는데 도움을 주는 방향성 약초인, 다미아나로 대체되어 왔다. 여성용 ArginMaxTM은 비타민 A, C, E 및 B-복합 비타민의 RDA 100%를 제공한다. ArginMaxTM은 순환을 개선시킴으로써 여성 성 경험을 안전하게 향상시킨다. 충분한 혈류는 여성 흥분, 충혈 및 윤활화에 중요하다(참조: 예를 들면, www.arginimax.com).
미국에서, 및 전세계를 통해, 수백만명의 여성들이 HSDD 및 성불감증을 겪는다는 사실의 관점에서, 이들 질병들을 치료함으로써 이들 개인들의 삶의 질을 개선시킬 수 있는 효과적인 의학적 치료요법에 대한 현실적이고 즉각적인 필요성이 존재한다. 이러한 즉각적인 필요성을 해결하기 위한 이러한 치료요법의 한가지 치료학적 목표는 HSDD 및/또는 아마도 테스토스테론 결핍으로 인한 성불감증과 일반적으로 관련된 증상들을 완화시키기 위한 희망들에 있어 여성에서 테스토스테론 수준들을 젊은 성인 여성 수준 또는 적어도 자연적인 폐경기 전 상태로 회복하는 것일 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 저 용량 강도 경비(pernasal) 테스토스테론 겔들 및 HSDD 및/또는 성불감증을 치료하기 위한 사용방법들의 발견을 통해 이용가능한 치료요법들을 사용한 성불감증 및/또는 HDDD의 치료와 관련된 제한들 및 단점들을 극복한다. 특히, 본 발명은 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달하여 HSDD 및/또는 성불감증으로 고생하고/하거나 진단되어진 여성들을 치료하기 위한 비강내 투여용으로 특별이 제작된 신규하고 개선된 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형들의 발견을 통해 테스토스테론 투여용으로 현재 이용가능한 선택사항들의 제한들 및 단점들을 극복한다.
용어 "치료학적 유효량"은 여성들에서 여성 성기능장애("FSD"), 즉, 성욕 감퇴 장애("HSDD") 및/또는 여성 오르가즘 장애("성불감증")을 치료하기 위한 테스토스테론 대체 또는 보충 치료요법에서 사용하기 위한 치료학적 또는 예방학적 효과를 유도하기에 충분한 테스토스테론의 양을 의미한다.
따라서, 일반적으로 말해서, 본 발명은 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달하여 성불감증 및/또는 HSDD를 효과적으로 치료하기 위한 비강 투여의 경우 약 0.10 중량% 내지 약 1.5 중량% 범위의 양의 테스토스테론과 함께 제형화된 신규의 개선되고, 실질적으로 자극이 거의 없는, 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형들을 제공한다.
본 발명은 또한 비강 테스토스테론 겔들의 경비 투여용 신규 방법들에 관한 것이다. 일반적으로 말해서, 신규 방법들은 각각의 콧구멍(비공)의 비강내로 비내 테스토스테론 겔들을 침착시켜 테스토스테론 대체 또는 보충 치료요법에서 사용하기 위한, 특히 성불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위해 테스토스테론이 요구되는 여성들을 효과적으로 치료하기 위한 일정하게 효과적인 테스토스테론 뇌 및/또는 혈액 수준들을 제공하기 위해 투여량 한도(dose life)에 걸쳐, 테스토스테론의 치료학적 유효량, 예를 들면, 적용당 약 150mcg/콧구멍(비공) 내지 약 600mcg/콧구멍(비공)을 전달함을 포함한다.
본 발명의 신규 방법들에 따라서, 비강내 테스토스테론 겔들은 각각의 콧구멍의 비강 내부, 바람직하게는 각각의 콧구멍의 비강 내부의 외부 표면 벽의 연골 부분 바로 아래의 외부 표면 벽(비중격의 반대쪽)의 약 중간 내지 약 상부 단면에 국소적으로 침착된다. 겔 침착이 코의 각각의 콧구멍내에서 완료되면, 이후에 외부 코는 피험자(subject)에 의해 부드럽게 및 조심스럽게 짜지고/짜지거나 비벼짐으로써, 침착된 겔이 투여량 한도에 걸쳐 테스토스테론의 지속적인 방출을 위해 비강내 점막들과 접촉하여 잔존한다. 비강 적용으로 침착된 대표적인 테스토스테론 겔 용량 양들은 콧구멍당 약 50 내지 약 150 마이크로리터, 및 바람직하게는 콧구멍당 약 100 마이크로리터이다.
본 발명의 방법들을 수행하는데 있어서, 대략 50 마이크로리터 내지 약 150 마이크로리터의 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔이 피험자의 각각의 콧구멍에 매일 1회 또는 2회, 예를 들면, 1, 2, 3, 4주 이상의 연속된 주들 동안, 또는 2, 3, 4, 5 또는 6일 이상의 연속된 일들 동안, 또는 격일 또는 주당 1, 2 또는 3회와 같이 간헐적으로, 또는 요구될 때 동일한 날 동안 1 또는 2회 적용하여 HSDD 및/또는 성불감증을 치료한다.
본 발명이 비강내 테스토스테론 겔 제형들의 바람직한 농도들, 1일당 수회의 적용들, 치료요법의 주기들, 경비 방법들 및 예비-충전된, 다-투여량 적용 시스템인 것으로 여겨지는 것을 확인하였다고 해도, 당해 분야에서 숙련가는, 원치않는 테스토스테론 치료 제한 반응들 또는 본 발명에 의해 고려된 관련된 부작용들을 유발하지 않고 성불감증 및/또는 HSDD를 효과적으로 치료할 수 있는, 본원에 기술된 것으로서, 유효량의 테스토스테론을 전달하는 비강내 겔 제형 및 일, 주, 월 또는 년당 적용들의 어떠한 다수의 적용들에서, 테스토스테론의 어떠한 효과적인 저 용량 농도, 예를 들면, 약 0.10 중량% 내지 약 1.5 중량%를 이해할 수 있다.
따라서, 본 발명은 성불감증 및/또는 HSDD에 대한 신규하고 개선된 치료를 제공하며, 여기서 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여는: (1) 고 투과성 비강 조직으로 인해 테스토스테론을 전신계적으로 및 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌내로 신속하게 전달; (2) 신속한 작용개시; (3) 간 제1-통과 대사의 회피; (4) 성 경험을 개선시키기 위한 투여의 용이성; (5) 경피 투여로부터의 자극의 회피, 특히 접촉들에 대한 노출 없음, 국소 겔들로부터 이동 없음, 및 국소 패취 제품들로부터 국소 과민성 없음; 및 (6) 주사들 및 국소 또는 설하 정제들과 비교하여, 보다 즐거운 투여 방식을 제공한다.
다시 말해서, 본 발명은 (a) 처방된 치료 요법 또는 주문(on-demand)에 따라 사용하기에 용이하고 편리하며, (b) 치료학적 유효량의 테스토스테론을 신속하게 전달함으로써, 시기 적절한 방식으로 여성 성 기능을 개선시키고, (c) 단순한 사용법을 제공하며, (d) 이전의 외인성 전신계 테스토스테론 치료요법들과 관련된 부작용을 감소시키고, (e) 이전의 국소 겔들 및 국소 패치들과 관련된 국소 자극성을 피하며, (f) 침습성의 고통스러운 테스토스테론 주사들에 대한 필요성을 제거하는 신규하고 개선된 성불감증 및/또는 HSDD를 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 (1) 혈장 테스토스테론 혈장 수준에 있어서 신속한 증가(예를 들면, 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직 후 약 15분 내에 적어도 약 0.4 ng/ml의 수준으로 혈장 테스토스테론에 있어서의 증가); (2) 혈장 테스토스테론 혈장 수준에 있어서의 지속적인 증가(예를 들면, 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여후 적어도 약 6시간 동안 피험자에서 유지된 혈장 테스토스테론 수준에 있어서의 증가); 및 (3) 투여 직후 약 100분 내에 Intrinsa®의 투여 후 혈장 테스토스테론의 최대 수준과 비교하여 혈장 테스토스테론의 보다 높은 최대 수준(예를 들면, Intrinsa®의 경우 약 0.1ng/ml와 비교하여 적어도 약 0.7ng/ml까지 혈장 테스토스테론에 있어서의 증가)를 제공한다.
도 1에서 입증되는 바와 같이, 본 발명의 개선된 혈장 테스토스테론 겔 제형은 현재 이용가능한 성불감증 및 HSDD를 치료하기 위한 치료요법들에 비해 장점들을 제공한다. 예를 들면, 겔 제형의 중량당 약 0.6%의 테스토스테론을 포함하는 본 발명의 테스토스테론 겔 제형이 피험자들에게 비강내 투여된다. 비교시, Intrinsa® 패치로 치료받은 대조군 피험자들은 약 2100 내지 2800 mcg/일(day)의 테스토스테론 투여량을 제공받으며, 이는, 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔들로 치료한 여성이 제공받은 테스토스테론의 대략 3.5 내지 4.5배 이하이다(즉, 본 발명의 0.15%, 0.45%, 및 0.6%의 테스토스테론 겔들의 경우 각각 약 600, 1800, 또는 2400 mcg/일이거나, 본 발명의 0.24%, 0.48% 또는 0.72%의 테스토스테론 겔들의 경우 각각 약 600, 1200 또는 1800 mcg/일). 중요하게도, Intrinsa® 패치와는 달리, 테스토스테론 수준들은 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔들로 치료후 약 12시간 후 기본선으로 회복한다(적어도 본 발명의 0.15% 및 0.45% 겔 제형들의 경우).
Intrinsa®와 비교하여 한가지 독특한 약력학적 프로파일은 도 1에 제공되어 있다. 본 발명의 비강 투여용의 개선된 0.6% 테스토스테론 겔 제형은 비강 투여 후 혈장 테스토스테론 농도를 제공하며, 여기서 (a) 적어도 약 0.4 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 달성되고; (b) 적어도 약 0.7 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 달성되며; (c) 피험자에게 비강 투여 후 적어도 약 10분 내에 혈장 테스토스테론 수준에 있어서의 증가가 달성되고; (d) 피험자에게 비강 투여 직후 적어도 약 6시간 동안 적어도 약 0.4 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 달성되어 유지되며; (e) 피험자에게 비강 투여 직후 적어도 약 13시간 동안 적어도 약 0.3 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 달성되어 유지되고; (f) 적어도 약 0.7 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 피험자들에게 비강 투여 직후 약 100분 내에 달성된다(참조: 도 1).
대조적으로, 도 1에 나열된 바와 같이, Intrinsa®을 사용한 치료 후, 혈장 테스토스테론 수준은 Intrinsa®의 투여 후 적어도 약 3시간 까지 증가하지 않는다. 이후에도, 적어도 약 0.4ng/ml의 혈장 테스토스테론 농도가 투여 후 적어도 약 6.5 시간까지 Intrinsa® 치료된 피험자들에서 관측되지 않는다. Intrinsa®(단지 약 0.68 ng/ml)로 치료한 피험자의 최대 혈장 테스토스테론 수준은 Intrinsa®의 투여 후 약 12시간 까지 관측되지 않는다.
따라서, 본 발명의 비강 투여를 위한 한가지 개선된 테스토스테론 (0.6%) 겔 제형은 비강 투여 후 다음의 혈장 테스토스테론 농도들 중 하나 이상을 제공할 수 있다:
(a) 투여 후 1시간 미만내 적어도 약 0.4 ng/ml의 혈장 테스토스테론 농도;
(b) 투여 후 약 100분 미만내 적어도 약 0.7 ng/ml의 혈장 테스토스테론 농도;
(c) 피험자에 비강 투여 후 적어도 약 10분내 혈장 테스토스테론 농도 증가;
(d) 적어도 약 0.4 ng/ml의 혈장 테스토스테론 농도, 여기서 당해 증가는 피험자에게 비강투여 직후 적어도 약 6 시간 동안 달성되어 유지된다.
(e) 적어도 약 0.3 ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 피험자에게 비강 투여 직후 적어도 약 13시간 동안 달성되어 유지된다; 및/또는
(f) 적어도 약 0.7 ng/ml의 혈장 테스토스테론 농도가 피험자에게 비강 투여 직후 약 100분 내에 달성된다(참조: 도 1).
따라서, 도 1에 예시된 바와 같이, 본 발명은 현재 이용가능한 치료요법들, 예를 들면, Intrinsa®를 사용한 성불감증 및/또는 HSDD의 치료와 관련된 특정 제한들을 극복하며, (1) 편리하고, 용이하며 드러나지않게 투여되는 약제학적 제형; (2) 시기 적절한 방식으로 여성 성기능장애를 개선시키는 신속하게 작용하는 제형; (3) 적용 부위 반응들의 발생빈도 감소; (4) 부작용들이 감소된 제형; 및 (5) 처방된 치료 요법 또는 요구에 따라 사용될 수 있는 제형에 대한 현재의 의학적 요구들에 촛점을 맞추어 성불감증 및/또는 HSDD를 치료한다.
안전성 연구는 또한 실시예 11에 보고된 바와 같이, 본 발명에 따라 수행되었으며, 여기서, 여성들은 본 발명의 0.72% 테스토스테론 겔(약 1200 meg/투여량 투여)로 1일 3회 2일 연속 및 1일 1회 3일 연속으로 치료되어 처음 2일 동안 약 3600 meg/일 및 3일째 연속일에 약 1200 meg의 총 1일 투여량을 생성한다. 실시예 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔은 안정하며 잘 용인되는 것으로 여겨진다.
본 발명에 따른 신규한 비강내 테스토스테론 겔들의 핵심적인 성분들은 (a) 치료학적 유효량의 테스토스테론, (b) 용매, (c) 습윤제, 및 (d) 점도 증가제(증점제)를 포함한다. 본 발명의 개선된 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형들은 중량 당 약 0.10% 내지 약 1.5%, 예를 들면, 약 0.15%, 0.24%, 0.45%, 0.48%, 0.6% 및 0.72%, 및 보다 바람직하게는 약 0.24% 내지 0.72% 양의 테스토스테론과 함께 제형화될 수 있다. 본 발명에 의해 고려된 예시적인 비강 투여된 테스토스테론 겔 제형들은:
(a) 0.15% 테스토스테론, 91.85% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소;
(b) 0.24% 테스토스테론, 91.76% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소;
(c) 0.45% 테스토스테론, 91.55% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소;
(d) 0.48% 테스토스테론, 91.52% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소;
(e) 0.6% 테스토스테론, 91.4% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소; 및
(f) 0.72% 테스토스테론, 91.28% 피마자 오일, 4.0% 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 4% 콜로이드성 이산화규소.
따라서, 본 발명의 비강 투여용의 개선된 테스토스테론 겔 제형은 어떠한 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle), 부형제 및/또는 다른 활성 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 약력학적 방법들, 미세투석법, 시험관내 및 생체내 방법들 및/또는 임상 종점들과 같은 등량체들 또는 생물학적 등가성을 입증하기 위해 선택된 방법과 상관없이, 약제학적으로 등가이고/이거나 치료학적으로 등가이고/이거나, 생물학적 등가성이고/이거나 상호교환가능한 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 고려한다.
따라서, 본 발명은 생물학적 등가성이고/이거나, 약제학적으로 등가성이고/이거나 치료학적으로 등가성인 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들을 고려하며, 특히, 비내 투여에 의해 성불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위해 본 발명의 치료요법에 따라 사용시, 겔 제형 중량당 0.15% 테스토스테론, 젤 제형의 중량당 0.24% 테스토스테론, 겔 제형 중량당 0.45% 테스토스테론, 겔 제형 중량당 0.48% 테스토스테론, 겔 제형 중량당 0.6% 테스토스테론 및 겔 제형 중량당 0.72% 테스토스테론인 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 고려한다. 따라서, 본 발명은 (a) 동일한 용량 형태 속에 동일한 양의 테스토스테론을 함유하는 비강 투여용의 약제학적으로 등가성인 테스토스테론 겔 제형들; (b) 화학적으로 등량성이며, 동일한 용량 요법들로 동일한 개인들에게 투여하는 경우, 비교가능한 생이용률을 생성하는 비강 투여용의 생물학적 등가성인 테스토스테론 겔 제형들; (c) 동일한 용량 요법들로 동일한 개인들에게 투여하는 경우 필수적으로 동일한 효능 및/또는 독성을 제공하는 비강 투여용의 치료학적 등가성인 테스토스테론 겔 제형들; 및 (d) 약제학적으로 등가성이고 생물학적으로 등가성이며 치료학적으로 등가성인 본 발명의 비강 투여용의 상호교환가능한 테스토스테론 겔 제형들을 고려한다.
본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들은 본 발명의 신규 방법들을 실시하는 경우 바람직한 약제학적 제제들인 반면, 본 발명의 신규한 국소 비강내 젤 제형들 및 방법들은 또한 액제, 크림제, 연고제(ointment, salve) 또는 겔제와 같은, 어떠한 적합한 약제학적 제제 속에서, 테스토스테론 단독으로 또는 테스토스테론 또는 뉴로스테로이드 또는 성 호르몬(예를 들면, 테스토스테론, 에스트라디올, 에스트로겐, 오에스트론, 프로게스테론, 등과 같은 안드로겐들 및 프로게스틴들), 신경전달물질들(예를 들면, 아세틸콜린, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 멜라토닌, 히스타민, 글루타메이트, 감마 아미노부티르산, 아스파르테이트, 글리신, 아데노신, ATP, GTP, 옥시토신, 바소프레신, 엔도르핀, 산화질소, 프레그네놀론 등), 프로스타글란딘, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜 등과 같은 벤조디아제핀, 및 실데나필, 타달라필, 바르데나필 등과 같은 PDEF 억제제들과 같은 다른 활성 성분들과 함께 어떠한 적합한 활성 성분의 경비 투여를 고려한다. 본 발명의 신규 방법에 따라 실시하기 위한 추가의 국소 제형들의 예들은, 예를 들면, 미국 특허 제5,578,588호, 제5,756,071호 및 제5,756,071호 및 미국 특허 공보 제2005/0100564호, 제2007/0149454호 및 제2009/0227550호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 전문이 참조로 본원에 혼입되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 비강 투여용의 신규하고 개선된 테스토스테론 겔 제형들을 포함하는 포장된(패키징된) 약제들에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 본 발명의 신규 방법들 및 교시들을 실시하기 위한 비강내 바람직한 부위들에 비강 테스토스테론 겔들을 전략적으로 및 독특하게 침착시키기 위한 경비 투여용의 예비-충전된, 단일 또는 다중-투여량 적용인자 시스템들을 고려한다. 일반적으로, 본 발명의 적용인자 시스템들은 예를 들면, 본 발명의 방법들을 실시하기에 적합한 에어리스 유체(airless fluid), ?-튜브 유체 분배 시스템들(dip-tube fluid dispensing systems), 펌프들, 주사기들 또는 어떠한 다른 시스템들이다. 적용인자 시스템들 또는 펌프들은 예를 들면, 작동기 노즐 또는 뚜껑으로 밀봉된, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔의 단일 투여량 또는 다중 투여량들로 예비-충전된 챔버를 포함한다. 작동기 노즐은 배출구 채널 및 팁(tip)을 포함할 수 있으며, 여기서 작동기 노즐은 (a) 비강내 경비 적용 동안 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔의 단일형 투여량의 지속적인 전달, 및 (b) 본 발명의 신규 방법들 및 교시들에 의해 고려된 것으로서 환자의 각각의 콧구멍내 지시된 위치에서의 침착을 위한 사용자의 콧구멍의 내부 표면에 맞추도록 성형된다. 예비-충전된, 다중-투여량 적용인자 시스템들의 예들은 예를 들면, (a) 업자(독일 66606 사인트 벤텔 쉴러슈트라세 4에 소재하는 Verpackung-GmbH)로부터 이용가능한 COMOD 시스템, (b) 업자(프랑스 샤를레바 RD 149 27380 또는 미국 뉴욕주 10950 노쓰 루트 303 컨저스 250에 소재하는 Airlessystems)로부터 이용가능한 알비온(Albion) 또는 디지탈 에어리스 적용인자 시스템스(참조: 예를 들면, 도 39), (c) 스위스 오베르디이쓰바흐 3672 포스트파흐 부르그도르프슈트라쎄 22에 소재하는 Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG로부터의 비강 주입기, 또는 (d) 본원의 하기 실시예들에 기술된 주사기들을 포함한다.
당해 분야의 숙련가들은, 특정 상황에서 치료학적으로 유효할 본 발명의 저 용량 강도 비강내 테스토스테론 겔내 테스토스테론의 양이 투여 요법, 적용 부위, 특수 겔 제형, 투여 지속성 및 치료되는 상태와 같은 것에 의존할 것임을 이해할 수 있다. 자체로서, 본원에서 구체적인 투여량을 확인하는 것은 일반적으로 실질적이지 않지만; 당해 분야의 숙련가들은 본원에 제공된 안내, 테스토스테론 대체 치료요법, 및 일반적인 시험에 관하여 당해 분야에서 이용가능한 정보를 기초로 적절한 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것으로 여겨진다.
본 발명의 상기 요약은 본 발명의 각각의 기재된 양태 또는 모든 이행을 기술하는 것으로 의도되지 않는다. 당해 기술은 또한 나열된 양태들을 예시한다. 명세서 전체의 몇몇 위치들에서, 안내가 실시예들을 통해 제공되며, 당해 실시예들은 각종 양태들에서 사용될 수 있다. 각각의 예에서, 실시예들은 단지 대표적인 그룹들을 제공하며 배타적인 실시예들로 해석되어서는 안된다.
특허 또는 특허원 파일은 컬러로 제작된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 색상이 있는 도면(들)이 있는 이러한 특허 또는 특허원 공보의 사본들은 요청 및 필요한 요금의 지불시 특허청에 의해 제공될 것이다.
본 발명의 다음 및 다른 목적들, 장점들 및 특징들, 및 동일한 것이 달성되는 방식은 양태들을 나열하는 첨부한 도면들 및 실시예들과 함께 본 발명의 다음의 상세한 설명의 고려시 보다 더 용이하게 명백해질 것이며, 여기서:
도 1은 HSDD로 진단된 피험자들내 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 Intrinsa®과 비교한 것으로서 본 발명의 단일 투여량 테스토스테론 비강 겔 제형(겔 제형의 중량당 0.6% 테스토스테론)의 효과들을 나타낸다(각각의 콧구멍내에 삼각형들-본 발명의 100 마이크로리터 0.6% 테스토스테론 비강 겔 제형; 정사각형- Intrinsa®);
도 2는 성불감증으로 진단된 파검자들내 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 Intrinsa®과 비교한 것으로서 15번째 12시간간격 투여(겔 제형의 중량당 0.6% 테스토스테론) 후 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형의 효과들을 나타낸다(본 발명의 TBS-2 라인-0.6% 테스토스테론 비강 겔 제형(100 mcl*2); 실선-Intrinsa®);
도 3은 HSDD로 진단된 대상체들에서 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 Intrinsa® 단일 투여량과 비교한 것으로서 첫번째 및 5번째의 12시간 간격 투여 후 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형(겔 제형의 중량 당 0.15, 0.45 및 0.6%의 테스토스테론)의 효과들을 나타낸다;
도 4는 HSDD로 진단된 피험자들에서 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 Intrinsa®과 비교하여 0일째(개방된 삼각형들) 및 3일째(투여량 5 - 밀폐된 정사각형-겔 제형의 중량당 0.6% 테스토스테론) 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형의 효과들을 나타낸다;
도 5는 도 1의 사본이나, 1일 및 3일째로부터 0.6% 테스토스테론 겔 및 Intrinsa®에 대한 비교 데이타를 포함한다;
도 6은 1 및 3일째로부터 0.6% 테스토스테론 겔 및 Intrinsa®에 대한 HSDD에 대한 치료 연구로부터의 비교 데이타이다;
도 7은 성불감증으로 진단된 피험자들에서 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 Intrinsa® 단일 투여량과 비교하여 첫번째 및 5번째 12시간간격 투여 후 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형(겔 제형의 중량당 0.15, 0.45 및 0.6% 테스토스테론)의 효과들을 나타낸다;
도 8은 1회째 및 5회째 12시간간격 투여 후 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형[겔 제형의 중량당 0.45%로 3일(투약 1일) 및 0.6% 0일째 및 3일째(ANOR) 테스토스테론]의 효과들을 나타낸다;
도 9는 HSDD 또는 성불감증으로 진단된 피험자들에서 시간(0)대에 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 테스토스테론 겔의 각각의 1일 2회(bi-daily) 투여 전 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형(0.15, 0.45 및 0.6% 테스토스테론)의 축적 효과들을 나타낸다;
도 10(도 12와 동일하지만 AUC Cavg 및 Cmax에 있어서의 표) 대 Intrinsa®(주목-Intrinsa®는 성불감증용으로 승인되지 않았으므로, 이는 본 연구에서 평가되지 않았다);
도 11은 성불감증 또는 HSDD로 진단되고 본 발명의 테스토스테론 비강 겔 제형들(겔 제형의 중량당 0.15%, 0.45% 또는 0.6% 테스토스테론) 또는 위약(성불감증) 또는 Intrinsa®(HSDD)로 치료한 피험자들에 대한 V자형 데이타를 나타낸다;
도 12는 처음 투여량(AUC_0-12) 및 마지막 투여량(AUC_48-60)에 대한 TBS-2 치료들에 대한 테스토스테론 평균 농도의 분포를 나타낸다. 상자 그림은 평균(굵은 실선), 사분위수 간 범위(상자) 및 극단값(수염모양)을 나타낸다. 수평한 회색 실선은 48 내지 60시간으로부터 Intrinsa로 치료 동안 중간 C_평균을 나타내고, 수평한 점선은 48 내지 60시간으로부터 Intrinsa로 치료 동안 최소 및 최대 C_평균을 나타낸다.
도 13은 투여 후 AFSDQ 30 분(좌측) 및 4.5 시간(우측)째에 점수들을 나타낸다. 백색 막대들 = 주기의 개시; 검은색 막대들 = 주기의 종료. 좌측으로부터 우측으로의 그룹들: ANOR 위약, ANOR 저, ANOR 중간, ANOR 고, HSDD Intrinsa 패취(단지 30분에서), HSDD 저, HSDD 중간, HSDD 고;
도 14는 성불감증이 있는 여성들에서 TBS-2 고, TBS-2 중간 및 TBS-2 저 투여량 투여 또는 위약 투여(0 내지 12시간) 후 평균 테스티스테론 수준들에 관한 것이다. 실시예 9에 기술된 것으로서, 당해 약력학적 연구에서, 본 발명의 TBS-2 테스토스테론 생-부착성(bio-adhesive) 겔 제형들의 3개의 상이한 용량 강도들을 12명의 건강한 여성들 및 성불감증 여성들의 혼합 그룹에게 비강내 투여한다. 도 14에 나열된 바와 같이, 테스토스테론 혈청 수준들을 12명의 여성들 각각에게 각각의 TBS-2 제형 또는 위약의 단일 적용 후 2시간 동안 본 발명의 3개의 상이한 테스토스테론 생-부착성 겔 제형들( 실시예 1 내지 5에 보고된 바와 같은, 겔 제형의 중량당 0.15% - , 0.45% 및 0.6% 테스토스테론)에 대해 비교한다. 투여된 총 테스토스테론 용량 강도는 1.2 mg (0.6% 내지 0.6 mg/100μl/콧구멍(비공)), 0.9 mg (0.45% 내지 0.45 mg/100μl/콧구멍(비공)) 또는 0.3 mg (0.15% 내지 0.15 mg/100 μl/콧구멍(비공))이다. 투여 후, 테스토스테론 혈청 수준을 측정하고 비교한다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 3개의 용량 강도들 각각에 대한 단일 투여량 투여 후 테스토스테론에 대한 Cmax 및 Cavg는 여성들에서 정상 테스토스테론 혈청 수준을 초과하지 않는다(3 내지 80 ng/dL);
도 15는 연구 설계(실시예 10)을 나타내며, 여기서, 56명의 성불감증 여성들이 본 발명의 3개의 상이한 테스토스테론 생-부착성 겔 제형들, 즉 실시예 1 내지 5에 보고된 바와 같은, 겔 제형 중량당 0.15% - , 0.45% 및 0.6% 테스토스테론에 관한 진동자 자극 연구(VTS)에 포함된다;
도 16은 실시예 10의 VTS 연구의 오르가즘 결과를 나타내며, 여기서 치료상 및 치료후 상 동안에 달성된 오르가즘들의 수를 비교한다;
도 17은 위약과 비교한 것으로서, 실시예 1 내지 5에 보고된 바와 같이, 본 발명의 3개의 상이한 테스토스테론 생-부착성 겔 제형들, 즉, 겔 제형의 중량당 0.15% - , 0.45% 및 0.6% 테스토스테론에 대한 실시예 10의 VTS 연구의 성 반응 결과들을 나타낸다;
도 18은 위약과 비교한 것으로서, 본 발명의 3개의 상이한 테스토스테론 생-부착성 겔 제형들, 즉, 겔 제형의 중량당 0.15%, 0.45% 및 0.6% 테스토스테론에 대한 실시예 10의 VTS 연구의 VTS 평가 점수를 나타낸다;
도 19는 평균 교정된 자유 테스토스테론 농도들(1회-투여량 집단)을 나타낸다;
도 20은 평균 교정된 총 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 21은 평균 교정된 디하이드로테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 22는 평균 교정된 에스트라디올 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 23은 평균 교정된 SHBG 농도들(단일-투여량 집단)을 나타내고;
도 24는 평균 관측된 자유 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 25는 평균 관측된 총 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 26은 평균 관측된 디하이드로테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 27은 평균 관측된 에스트라디올 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 28은 평균 관측된 SHBG 농도들(단일-투여량 집단)을 나타낸다;
도 29는 평균 자유 테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)을 나타낸다;
도 30은 평균 총 테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)을 나타낸다;
도 31은 평균 디하이드로테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)을 나타낸다;
도 32는 평균 에스트라디올 혈장 농도들(다중-투여량 집단)을 나타낸다;
도 33은 평균 SHBG 혈장 농도들(다중-투여량 집단)을 나타낸다;
도 34는 자유 테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(Spaghetti Concentration Plots)을 나타낸다;
도 35는 총 테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들을 나타낸다;
도 36은 디하이드로테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들을 나타낸다;
도 37은 에스트라디올 혈장 농도들(다중-투여량 집단)에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들을 나타낸다;
도 38은 SHBG 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들을 나타낸다;
도 39는 본 발명에 의해 고려되고 본 발명에 따라 사용된 비강내 주입기를 나타낸다;
상세한 설명
본 발명의 보다 완전한 인식 및 이의 많은 부수적인 장점들의 보다 완전한 인식을 나열하고 제공하는 방법에 의해, 다음의 상세한 설명 및 실시예들이 본 발명의 신규의 보다 적은 용량 강도 비강내 테스토스테론 겔들, 적용 장치들 및 방법들에 관하여 제공된다.
I. 정의들
본 발명의 설명 및 첨부된 특허청구범위의 기술에서 사용된 바와 같이, 단수형들("a", "an" 및 "the")은 상호교환적으로 사용되며 문맥에서 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 또한 복수형들을 포함하며 각각의 의미내에 속하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 것으로서, "및/또는"은 나열된 항목들 중 하나 이상의 모든 가능한 조합들, 및 대체어("or")내에서 해석되는 경우 조합들의 결여를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "적어도 하나"는 나열된 항목들의 "하나 이상"을 의미하는 것으로 의도된다.
단수 단어형들은 복수 단어형들을 포함하는 것으로 의도되며 달리 표현하여 나타내지 않는 한, 적절한 경우 본원에서 상호교환적으로 마찬가지로 사용되며 각각의 의미내에 속하는 것으로 의도된다.
달리 나타내는 경우를 제외하고, 모든 용어들의 대문자 및 비-대문자형들은 각각의 의미내에 속한다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 성분들의 양들, 비들, 및 수치 특성들, 반응 조건들 등은 모든 예들에서 용어 "약"에 의해 변형될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에서 모든 부들, 퍼센트들, 비들은 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이다.
본원에 사용된 것으로서, "생물학적 등가성" 또는 "생물학적 등가성인"은 약제학적으로 등가성인 비강으로 투여된 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 말하며 이들의 생이용성들(흡수율 및 흡수 정도)은 동일한 몰 용량 또는 양으로 투여 후 안정성 및 효능에 관하여, 이들의 치료학적 효과들이 필수적으로 동일한 정도와 유사함을 말한다. 다시 말해서, 생물학적 등가성 또는 생물학적 등가성인은 유사한 조건들하에 동일한 몰 투여량, 예를 들면, 테스토스테론이 이러한 제형으로 남아있을 수 있고 테스토스테론이 흡수될 수 있고/될 수 있거나 성불감증 또는 HSDD에 영향을 미치는 작용 부위에서 이용가능하게 되는 비율에서 투여되는 경우 테스토스테론 작용 부위에서 이러한 제형들로부터 이용가능하게 되는 비율 및 정도에 있어서 유의적인 차이의 부재를 의미한다. 다시 말해서, 동일한 몰 투여량으로부터 치료학적 효과들, 또는 부작용들, 또는 이들 둘다에서 임상적으로 관련된 차이들을 생성하는 것으로 여겨지지 않는, 동일한 몰 투여량으로부터 (동일한 제제 형태의) 비강 투여용의 2개의 테스토스테론 겔 제형 약제학적 제품들의 생이용성들에 있어서 고도의 유사성이 존재한다. 용어 "생물학적 등가성", 및또한 "약제학적 등가성" 및 "치료학적 등가성"은 또한 본원에서 (a) FDA, (b) 미연방규정집(Code of Federal Regulations: "C.F.R."), 표제 21, (c) 캐나다 보건부(Health Canada), (d) 유럽 의약국(European Medicines Agency: EMEA), 및/또는 (e) 일본 보건성(Japanese Ministry of Health and Welfare)에 의해 정의되고/되거나 사용된 바와 같이 본원에 사용된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 비강 투여용의 다른 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들에 대해 생물학적 등가성일 수 있는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 고려한다. 예로서, 비강 투여용의 제1의 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품은, 비강 투여용의 제1의 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품의 적어도 하나의 약력학적 매개변수(들), 예를 들면 Cmax, Tmax, AUC 등의 측정이 본 발명의 비강 투여용의 제2의 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품에 대해 동일한 약력학적 매개변수의 측정과 비교하여 약 ±25% 이하까지 변하는 경우, 본 발명에 따라 비강 투여용의 제2의 테스토스테론 겔 제형 또는 약물 제품에 대해 생물학적 등가성이다.
본원에 사용된 것으로서, "생이용성" 또는 "생이용가능한"은 일반적으로, 전신계적 순환내로 테스토스테론의 흡수율 및 흡수 정도 및, 보다 구체적으로, 테스토스테론이 작용 부위에서 이용가능하게 되거나 약물 제품으로부터 흡수되고 작용 부위에서 이용가능하게 되는 비율 및 정도를 반영하기 위해 의도된 비율 또는 측정들을 의미한다. 다시 말해, 및 예로서, 본 발명의 비강 투여용 저 용량 강도 겔 제형으로부터의 테스토스테론 흡수의 정도 및 비율은 전신계 순환에서 테스토스테론의 시간-농도 곡선으로 반영된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적 등가성" 또는 "약제학적으로 등가성인"은, 동일한 투여 경로시, 동일한 투여 형태에서, 동일한 양의 테스토스테론을 함유하지만, 동일한 투여 경로 및 동일하거나 비교가능한 개요 또는, 효능을 포함하는 실체, 강도, 품질 및 순도의 다른 적용가능한 표준들 및, 경우에 따라 균일성 및/또는 안정성을 충족하는 경우 동일한 불활성 성분들을 필수적으로 함유하지 않는 본 발명의 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 말한다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용된 비강 투여용 다른 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들에 대해 약제학적으로 등가성일 수 있는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 고려한다.
본원에 사용된 것으로서, "치료학적 등가성" 또는 "치료학적으로 등가성(인)"은 (a) 본 발명에 따라 성불감증 또는 HSDD를 치료하기 위한 테스토스테론 약물 제품을 이용하는 경우 동일한 임상 효과와 안정성 프로파일을 생성하고 (b) 약제학적으로 등가성, 예를 들면, 이들이 동일한 용량형의 테스토스테론을 함유하고, 이들이 동일한 투여 경로를 가지며; 이들이 동일한 테스토스테론 강도를 가지는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 의미한다. 다시 말해서, 치료학적 등가성은, 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 제형(즉, 동일한 용량 요법으로 동일한 개인들에게 투여되는 경우 동일한 양의 테스토스테론을 동일한 용량형으로 함유하는)의 화학적 등가성이 동일한 효능 및 독성을 필수적으로 제공할 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형들 또는 약물 제품들을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서 "비강 투여용 테스토스테론 겔 제형"은 용매, 습윤제, 및 점도 증가제와 함께 테스토스테론을 포함하는 제형을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, "증가(하다)"는 혈장 테스토스테론 수준을 말하며, 또한, 혈장 테스토스테론 수준이 치료 전 피험자에서 혈장 테스토스테론 수준과 비교하여 본 발명의 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형으로 치료해 온 피험자에서 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 500, 1000 또는 10,000배 이상 더 큼을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, "혈장 테스토스테론 수준"은, 피험자의 혈장내 테스토스테론의 수준을 의미한다. 혈장 테스토스테론 수준은 당해 분야에 공지된 방법들로 측정된다.
본원에 사용된 것으로서, "진단" 또는 "예후"는 증상들, 신호들, 가족력들, 또는 환자의 건강 상태의 고려와 관련된 다른 데이타, 또는 예를 들면, 성불감증 및/또는 HSDD를 가진 대상체의 고통의 확인을 공유하는 다수의 개인들과의 비교를 토대로, 정보(예를 들면, 생물학적 샘플들, 신호들 및 증상들, 물리적 시험 발견들, 정신적 시험 발견들 등으로부터의 생물학적 또는 화학적 정보)를 사용하여 제공된 질병, 질환, 또는 상태에 대한 특수 치료 또는 처리에 대해 가장 유사한 결과들, 주기들, 및/또는 반응들을 기대하는 것을 말한다.
일부 양태들에 따른 "피험자"는 이의 신호들 및 증상들, 물리적 시험 발견들 및/또는 정신적 시험 발견들이 개개인의 상태(즉, 질병 또는 질환 상태) 및/또는 후보 약물 또는 치료에 대한 반응과 함께 측정되어 기록되어야 하는 개인이다.
본원에 사용된 것으로서 "피험자"는 바람직하게는 사람 피험자이나, 필수적으로 이에 한정되지 않는다. 피험자는 남성 또는 여성일 수 있으며, 바람직하게는 여성이고, 백인, 흑인, 아프리카인, 아시아인, 히스패닉계, 인디언 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 인종 또는 민족일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 피험자는 또한 본 발명의 방법들에 따라 치료될 수 있거나 수의학 또는 약제학적 약물 개발 목적을 위해 스크리닝될 수 있는 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류(예를 들면, 랫트 및 마우스), 토끼, 영장류(비-사람 영장류 포함) 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 양태들에 따른 피험자는 성불감증 및/또는 HSDD에 대한 치료학적 치료가 필요한 환자, 사람 또는 기타를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "치료"는 피험자의 건강(즉, 특수한 질병, 질환, 또는 상태에 관한)의 특수 국면에서 변화를 달성하기 위한 시도에서 도입된 어떠한 약물, 약물 제품, 방법, 과정, 생활방식 변화, 또는 다른 판단을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "약물" 또는 "약물 물질"은 (a) 성불감증을 치료하고/하거나 (b) HSDD를 치료하기 위해 피험자에게 투여하기에 적합한, 화학적 실체 또는 생물학적 실체, 또는 화학적 실체들 및/또는 생물학적 실체들의 조합들과 같은 활성 성분을 말한다. 본 발명에 따라서, 약물 또는 약물 물질은 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약물 제품"은 용어들 "의약", "약제", "치료학적 중재", 또는 "약제학적 제품"과 동의어이다. 보다 바람직하게는, 약물 제품은 본 발명의 방법들에 따라 사용하기 위해 정부 기관에 의해 승인된다. 본 발명에 따라서, 약물 제품은 약물 물질, 즉, 테스토스테론과 제형화된 비강내 겔이다.
"질병", "질환" 및 "상태"는 당해 분야에서 일반적으로 인식되어 있고 비정상 및/또는 바람직하지 않은 것으로 일반적으로 인식되는 개인 또는 환자에서 신호들 및/또는 증상들의 존재를 나타낸다. 질병들 또는 상태들은 병리학적 변화들을 기초로 진단되고 분류될 수 있다. 질병 또는 상태는 Harrison's Principles of Internal Medicine, 1997, 또는 Robbins Pathologic Basis of Disease, 1998과 같은 표준 교재들에 나열된 질병들의 유형들로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 성불감증 또는 HSDD를 지닌 환자 또는 피험자를 "진단하거나" 또는 "환인하는 것"은, 개인이 성불감증 또는 HSDD로 피해를 입는지를 측정하는 과정을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, "대조군 피험자"는 성불감증 및/또는 HSDD로 진단되지 않고/않거나 이들 질병들과 관련된 어떠한 검출가능한 증상들도 나타내지 않는 개인을 의미한다. "대조군 피험자"는 또한 본원에 정의된 바와 같은, 성불감증 및/또는 HSDD로 진행될 위험이 없는 피험자를 의미한다.
II. 질병들
성불감증
성불감증은, 개인이 적절한 자극으로도 오르가즘에 정규적으로 도달할 수 없는 성 기능장애의 유형이다. 남성들에서 당해 상태는 흔히 지연된 사정과 관련된다. 성불감증은 흔히 성 기능장애를 유발할 수 있다. 성불감증은 남성들보다는 여성들에서 보다 더 일반적이며 특히 젊은 남성들에서는 드믈다. 성불감증은 전세계적으로 5명의 여성들 중 1명에 영향을 미치며, 여성들에게 매우 일반적으로 발생한다.
당해 상태는 때때로 정신 의학적 장애로 분류된다. 그러나, 이는 또한 당뇨병성 신경병증, 다발경화증, 생식 불능, 생식기 수술로부터의 합병증들, 골반 외상(예를 들면, 정글짐(climbing frame), 자전거 또는 체조 평균대 위에서 떨어짐에 의해 유발된 기승형요도 손상), 호르몬 불균형들, 전체 자궁절제술, 척수 손상, 마미 증후군(cauda equina syndrome), 자궁 색전증, 분만 외상(겸자들 또는 흡입 또는 크거나 개열된 회음절개술의 사용을 통한 질 파열), 외음부통 및 심혈관병으로부터의 합병증들에 의해 유발될 수 있다.
메스톤(Meston) 등이 제안한 바와 같은 여성 오르가즘의 종합적인 정의는 다음과 같다:
"흔히 자궁 및 항문 수축들 및 성적으로-유도된 혈관충혈(때때로 단지 부분적으로)을 해결하는 근긴장증과 동반되고, 일반적으로 웰빙 및 만족감의 유도와 함께, 골반 횡문근 질주변 근육화의 불수의적인, 율동적인 수축들에 의해 일반적으로 동반되는 변경된 의식 상태를 생성하는 강렬한 쾌락의 (하나의) 가변적인, 일시적 최대 감각".
문헌[참조: The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision (DSM-IV-TR)]은 여성 오르가즘 장애(FOD, 이미 억제된 여성 오르가즘)을 정상적인 성적 흥분 상 후 지속적이거나 재발성 지연, 또는 오르가즘의 존재로 정의한다.
여성 오르가즘을 개시하는 자극의 유형 또는 강도는 여성들 사이에서 광범위하게 변한다. 따라서, DSM-IV-TR에 따라, 여성 오르가즘 장애의 진단은 이들 3개의 기준을 기초로 한다:
·기준 A: 임상의는, 여성의 오르가즘 능력이 그녀의 연령, 성적 경험, 및 그녀가 받은 성적 자극의 적절성을 위해 충분할 수 있는 것보다 낮다고 판단하여야 한다.
·기준 B: 장애가 현저한 고통 또는 개인간 어려움을 유발하여야 한다.
·기준 C: 다른 I 축 장애(다른 성 기능장애 제외)는 여성 오르가즘 장애보다더 더 오르가즘성 기능장애를 고려하지 않으며, 오르가즘성 기능장애는 물질(예를 들면, 남용 약물, 의약화) 또는 일반적인 의학 상태의 직접적인 정신적 효과들로 인하여 배타적이 아니다.
DSM-IV-TR에서, 여성 오르즘 장애 확인자는 다음을 포함한다:
·일생의 또는 획득된
·일반화 또는 상황에 따른
·정신적 또는 조합된 인자들로 인하여.
정상적인 성적 흥분상의 존재는 여성 오르가즘 질환에 대한 전제조건이다. 다시 말해서, 오르가즘의 부재가 성적 활동에 대한 감소된 욕구 기간, 생식기 성적 접촉에 대한 거부감, 또는 감소된 윤활화-팽윤 반응, 과다활성 성적 욕구 장애, 성적 혐오 장애, 또는 여성 성적 흥분 장애 각각과 같은 진단들이, 심지어 성불감증이 일반적인 최종 결과인 경우에서도 더 적절할 수 있다.
성불감증의 광범위한 물리적 및 정신적 원인들은 확인되어 왔다.
이들은 다음을 포함한다:
·성적 학대 또는 강간의 경험
·성적 활동의 지루함 및 단조로움
·플루옥세틴(Prozac), 파르옥세틴(Paxil) 및 세트랄린(Zoloft)을 포함하는 특정 처방 약물들
·호르몬 장애들, 폐경기로 인한 호르몬 변화들, 및 일반적인 건강 및 성적 흥미에 영향을 미치는 만성 질병
·골반에 대한 신경 공급에 영향을 미치는 의학적 상태들(예를 들면, 다발경화증, 당뇨병성 신경병증, 및 척수 손상)
·성에 대한 부정적인 태도들(일반적으로 아동기 또는 청소년기에 배움)
·어떠한 유형의 자극이 가장 우수했느냐는 질문에 대한 부끄러움 또는 어색함
·육체적 원인 관계내에서 갈등 또는 감정적인 친밀감의 결여
물리적 원인들
광범위한 질병들, 정신적 변화들 및 약물들이 오르가즘을 방해할 수 있다:
·의학 질병들. 당뇨병들 및 다발경화증을 포함하는 신경학적 질병들을 포함하는 어떠한 질병도 개인의 성생활의 이러한 부분에 영향을 미칠 수 있다. 오르가즘은 또한 자궁절제술 또는 암 수술들과 같은 부인과 수술들에 의해 영향받을 수 있다. 또한, 오르가즘의 결여는 흔히 고통스러운 성교와 같은 다른 성 문제들과 밀접히 연관된다.
의약들. 많은 처방 및 일반의약품들이 오르가즘을 방해할 수 있다. 이는 혈압약들, 항히스타민들 및 항우울제들을 포함한다. 남성들에 있어, SSRI들은 성불감증 및 만족스러운 성적 활동에 대한 부적절한 발기(발기 부전)를 수득하는 불능을 실질적으로 초래할 수 있다.
알코올 및 약물들. 1잔의 와인은 당신에게 성관계를 원하도록 할 수 있지만 너무나 많은 알코올은 절정에 이르는 당신의 능력을 막을 수 있다; 이와 동일한 것이 불법적인 약물(street drug)들의 진실이다.
노화 과정. 당신이 나이가 들면서, 당신의 해부학, 호르몬들, 신경학적 시스템 및 순환계내 일반적인 변화들이 당신의 성생활에 영향을 미칠 수 있다. 폐경기에 이르는 동안 발생하는 에스트로겐에 있어서의 급격한 감소는 오르가즘의 특히 주목할만한 적이다. 이러한 여성 호르몬의 낮은 수준들은 음핵, 유두 및 피부내 감각들을 감소시키고 질 및 음핵으로의 혈류를 지연시키며, 이는 오르가즘을 전적으로 지연시키거나 중지시킬 수 있다. 여전히, 성불감증은 나이든 여성들에게 한정되지 않는다. 또한 많은 여성들은 성교가 나이가 들면서 보다 만족스러워진다고 말한다.
정신적 원인들
많은 정신적 요인들이 오르가즘에 대한 당신의 능력에 중요한 역활을 하는데, 이는 다음을 포함한다:
· 흥분 또는 우울증과 같은 남성 건강 문제들
· 수행 불안
· 스트레스 및 재정적 압박들
· 문화 및 종교적 믿음들
· 임신 또는 성적으로 전파되는 질병들의 두려움
· 어색함
· 성적 경험들을 즐기는 것에 대한 죄책감
관계 문제들
침대 바깥에서 문제들을 경험하고 있는 많은 쌍들은 또한 침대에서 문제들을 경험할 것이다. 이러한 대단히 중요한 문제들은 다음을 포함할 수 있다:
· 당신의 파트너와의 연락 결여
· 해결되지 않은 갈등들 또는 다툼들
· 성적 요구도들 및 선도도들의 불량한 교통
· 배우자의 부정 또는 배임
남성들 및 여성들 둘다에서 상황에 따른 성불감증의 공통적인 원인은 항-우울제들, 특히 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)들의 사용이다. SSRI 후 성 기능장애(PSSD)는 SSRI 항우울제들의 앞선 사용으로 인해 유발된 보고된 의원성 성 기능장애에 대해 지정된 명칭이다. 비록 SSRI들의 부작용으로서 성불감증의 보고들이 정확하지는 않지만, 이러한 의약들의 사용자들 중 15 내지 50%가 당해 상태에 의해 영향받는 것으로 추정된다. 화학물질 아만타딘은 전부는 아니지만 일부 사람에게서 SSRI-유도된 성불감증을 완화시키는 것으로 밝혀져 왔다.
성불감증의 또 다른 원인은 아편유사물질 탐닉, 특히 헤로인에 대한 탐닉이다.
여성들중 약 15% 정도에서 오르가즘과 관련된 어려움들이 보고되어 있으며, 미국에서 여성들 중 10%의 많은 여성들이 결코 절정에 이르지 못한다. 오르가즘을 느끼는 많은 여성들이 정규적으로 시간의 약 50 내지 70%만 절정에 이른다.
성불감증의 주요 증상들은 오르가즘을 경험하는데 있어서 불능 또는 오르가즘에 이르는데 있어서 긴 지연들이다. 상이한 유형들의 성불감증이 확인되어 왔다.
주요 성불감증
주요 성불감증은, 오르가즘을 경험한 적이 없는 상태이다. 이는, 비록 글라디푸덴달(gladipudendal)(구해면체근) 완화가 결여된 남성들에서 일어날 수 있다고 해도, 여성들에서 유의적으로 보다 일반적이다.
이러한 상태의 여성들은 때때로 비교적 낮은 수준의 성적 흥분을 달성할 수 있다. 혈관 확장의 이유로 욕구 불만, 비휴식, 및 골반 통증 또는 무거운 골반 감각이 발생할수 있다.
발생시, 오르가즘이 달성될 수 없는 이유는 명백하지 않을 수 있다. 이러한 경우들에 있어서, 여성들은, 이들이 배려하는 숙련된 파트너, 충분한 시간 및 사생활, 및 성적 만족에 영향을 미칠 수 있는 의학적 문제들의 부재를 가지는 경우에서 조차 오르가즘에 이를 수 없음을 보고한다. 한 사람의 파트너의 주의 및 기술이 여성의 내부의, 암시된 만족감 수준에 불가분하게 연결되지 않음에 주목하여야 한다. 따라서, 이의 파트너가 적절히 주의를 기울이고 숙련된 여성에서 성불감증은 임상적 수수께끼로서 고려되지 않아야 한다.
일부 사회적 이론가들은, 오르가즘에 대한 불능이, 여성의 성욕이 어느 정도 '잘못'되어 있고 이것이 박토리아 탄압 시대로 거술로 올라간다는 심리사회학적 인식들과 관련될 수 있다고 믿는다. 이러한 관점은 일부 여성들 - 아마도 보다 억압된 환경에서 성장한 여성들이 자연적으로 건강한 성적 느낌을 경험할 수 있는 것으로부터 방해받을 수 있다고 생각되어 진다. 이러한 제안들이 학문적인 사회 이론에 처해있을 수 있지만, 이들은 과학적으로 확립되어지지 않았다. 따라서, 이와 같은 생각은, 많은 것들 중에서 한가지 고려로서 치료의 요소일 수 있지만, 책임있는 임상적 실시가 이를 기초로 안내되거나, 이에 의해 통보되어서는 않된다.
주요한 남성 성불감증은 완전한 남성들보다 주위크기가 작은 남성들에서 보다 흔하다. 많은 남성들이 나이가 들면서, 이들은 심지어 여전히 사정을 하는 경우에도 오르가즘에 이르는 능력을 상실한다. 오르가즘의 쾌락은 나이가 든 남성들에서 감소할 수 있다.
이차적인 성불감증
이차적인 성불감증은 오르가즘들을 갖는 능력의 상실이다. 특히, 당신이 오르가즘들을 느끼곤 하지만, 현재 절정에 이르는데 어려움을 경험한다. 이러한 원인은 알코올 중독, 우울증, 고민, 골반 수술(전체 자궁적제술과 같음) 또는 손상들, 특정 의약들, 질병, 폐경기와 관련된 에스트로겐 결핍 또는 환자의 성적 가치 시스템을 침해하는 현상일 수 있다.
이차적인 성불감증은 전립선절제된 남성들 중에서 50%; 방사선 전립선절제술들 중에서 80%에 근접한다. 이는, 방사선 전립선절제술이 10년 이상 사는 것으로 예측된 젊은 남성들에게 일반적으로 제공되기 때문에 심각한 부작용이다. 보다 많은 연령들에서, 전립선은 개인의 나머지 생애 동안 더 성장하지 않을 수 있다. 이는 일반적으로 전립선 근처를 통과하는, 음경 부위에 제공된 주요 신경들에 대한 손상에 의해 유발된다. 전립선의 제거는 흔히 이들 신경들을 손상시키거나 심지어 완전히 제거함으로써, 성적 반응이 불충분하게 어려워지도록 한다.
전립선에서 이들 신경들의 존재로 인하여, 여성으로의 성전환 남성에서 성 전환 수술을 수행하는 외과의는 전립선을 제거하는 것을 피한다. 이는 이후 새로이 형성된 음핵에 이르는 신경들을 남겨서, 환자가 수술 후 음핵 자극에 반응하지 않을 기회들을 감소시킨다. 또한, 환자에게서 전립선을 남김으로써, 외과의는, 이것이 새로이 형성된 질의 벽에 밀접하게 위치하도록 하며, 이는 수술 후 질 성교 동안 자극을 잠재적으로 증가시킬 수 있다.
상황에 따른 성불감증
일부 상황들에서 오르가즘이 있는 사람들은 다른 사람의 처지일 수 없다. 이는, 당신이 구강 성교 또는 자위행위 동안과 같이, 특정 상황들에서만 오르가즘에 이를 수 있음을 의미한다. 이는 여성들에게서 매우 일반적이다. 실제로, 여성들 중 약 80%가 음핵의 자극으로부터 오르가즘을 경험한다.
개인은 한가지 유형의 자극으로부터 오르가즘을 가질 수 있으나 다른 것으로부터는 오르가즘을 가질 수 없을 수 있거나, 개인은 한명의 파트너와 오르가즘을 성취할 수 있지만 다른 이와는 성취할 수 없거나, 특정 상태들에서만 또는 특정 유형 또는 양의 전희하에서만 오르가즘을 가질 수 있다. 이러한 일반적인 다양성들은 정상적인 성적 표현의 범위내에 있어며 고려되는 문제일 수 없다.
개인이 오르가즘 상태인지의 여부에 영향을 미칠 수 있는 인자들은 피로, 정서적 관심들, 그 또는 그녀가 흥미가 없을 때 성교하여야 하는 압박을 받는 느낌, 또는 파트너의 성 기능장애를 포함한다. 음경-질 성교 동안 여성의 상황에 따른 성불감증의 비교적 일반적인 경우에, 일부 성 치료요법들은, 쌍들이 성교 동안 손 또는 진동 자극을 도입하거나, 음경에 의해 음핵의 자극 또는 치골 결합 또는 둘다가 보다 커지도록 하고, 여성이 운동을 보다 잘 조절하도록 하므로 여성-상위 체위를 사용하는 것을 추천하였다.
일반적인 성불감증
이는, 개인이 어느 파트너와 어떠한 체위에서도 오르가즘을 느낄 수 없음을 의미한다.
무작위 성불감증
일부 사람들은 오르가즘에 있지만 적절하거나 바람직한 정도의 이들의 느낌을 만족시키기에 충분한 경우들에 있지 않다.
예방
성에 대한 건강한 태도, 및 성적 자극 및 반응에 대한 교육은 문제들을 최소화할 것이다.
이들의 성적 요구도들 및 성욕들을 말로 또는 행위로 명확하게 교류하는 쌍들은 오르가즘 기능장애를 거의 경험하지 않을 것이다.
성적 반응이 마음과 신체의 복합적인 조화이며, 둘다가 오르가즘들이 일어나도록 잘 기능하는데 필요하다는 것을 인식하는 것이 중요하다.
증상들
오르가즘 기능장애의 증상은 오르가즘에 이를 수 없거나, 당신이 오르가즘에 도달하기를 원하는 것보다 더 길게 소요되거나, 단지 불만족스러운 오르가즘들을 갖는 것이다.
신호들 및 시험들
완전한 의학적 병력 및 정신적 시험이 수행되는 것이 요구되나, 결과들은 거의 항상 정상이다. 문제가 약물치료를 개시한 후 개시되는 경우, 이는 약을 처방한 의사와 논의하여야 한다. 성 치료요법에서 우수한 전문가가 도움이 될 수 있다.
치료
치료는 교육, 인지 행동 치료요법, 쾌락성 자극에 촛점을 맞춤에 의한 오르가즘 교육, 및 지시된 자위 행위를 포함할 수 있다.
대부분의 여성들은 오르가즘에 도달하기 위해 음핵 자극을 필요로 한다. 이를 성적 활동내로 도입하는 것은 필요한 모든 것일 수 있다. 이것이 문제를 해결하지 못하는 경우, 여성이 자위행위하도록 교육시킴으로써 그녀가 성적으로 흥분되도록 하기 위해 필요한 것이 무엇지를 이해하는 것을 도울 수 있다.
일련의 쌍은 의사소통, 보다 효과적인 자극을 실시하기 위해 연습하며, 농담이 도움이 될 수 있다. 관계의 어려움들이 관여된 경우, 치료는 의사소통 훈련 및 관계 향상 작업을 포함할 수 있다.
의학적 문제들, 새로운 약물 치료들, 또는 치료되지 않은 우울증은 오르가즘성 기능장애가 개선되도록 하기 위한 평가 및 치료를 필요로 할 수 있다.
다른 성적 기능장애(예를 들면, 흥미의 결여 및 성교동안 통증)가 동시에 일어나는 경우, 이들은 치료 계획의 일부로서 촛점을 맞출 필요가 있다.
HSDD
성욕 감퇴 장애(HSDD)는 성 기능장애로 고려되며 DSM-IV의 성적 및 성 동일성 장애(Sexual and Gender Identity Disorder) 하에 나열된다. 이는 첫번째로 억제된 성욕 장애라는 명칭하에 DSM-III에 포함되나, 당해 명칭은 DSM-III-R에서 바뀌었다.
HSDD는 성적 환상 및 일부 기간 동안 성적 활동에 대한 욕구의 결여 또는 부재로 특징화된다. 이것이 장애로서 간주되는 경우, 이는 현저한 고통 또는 개인간 어려움들을 유발하며, 다른 정신적 장애(예를 들면, 우울증), 약물(합법적 또는 불법적), 또는 일부 다른 의학적 상태에 의해 잘 고려되지 않는다.
다양한 아형들이 존재한다. HSDD는 일반적인(성욕의 일반적인 결여) 또는 상황(여전히 성욕을 가지지만, 현재의 파트너에 대한 성욕 결여)일 수 있으며, 이는 후천적(정상적인 성 기능의 기간 후 개시된 HSDD) 또는 평생(개인이 항상 성욕이 없거나 낮다)일 수 있다.
DSM의 초기 상태에서는, 불감증(여성의 경우) 및 발기부전(남성의 경우)로 나열된 단지 2개의 성 기능장애들만이 존재하였다.
1970년대에, 마스터스(Masters) 및 존슨(Johnson)은, 이들이 단지 남성이 경우 조루 및 발기부전, 및 여성의 경우 성불감증 및 질경과 같은 생식기들의 기능만을 다룬 기능장애들을 포함한다고 해도, 성기능장애들을 기술하는 이들의 서적(Human Sexual Inadequacy)을 발표하였다. 마스터스 및 존슨의 연구 전에, 여성 오르가즘은 음핵적 자극보다는 질로부터 주로 기원하는 것으로 추정되었다. 결과적으로, 남녀평등주의자들은, "불감증"이 "남성에 의해 여성이 질 오르가즘들을 갖는 것의 실패로 정의"되었다.
당해 서적 이후에, 성 치료요법은 1970년대 전체에서 증가하였다. 성욕이 낮은 사람들에 대한 성-치료사들로부터의 보고서들이 적어도 1972년부터 보고되어 있지만, 이를 특수한 질환으로서 표지하는 것은 1977년까지 일어나지 않았다. 그 해에, 성 치료사들인 헬렌 싱거 카플란(Helen Singer Kaplan) 및 하롤드 리이프(Harold Lief)는 서로 독립적으로 성욕이 낮거나 없는 사람들에 대한 특수한 분류를 생성할 것을 제안하였다. 리프는 이를 "억제된 성욕"으로 명명하였고, 카플란은 이를 "저활동성 성욕"으로 명명하였다. 이에 대한 주요 동기는, 성 치료요법에 대한 앞서의 모델들이 사람의 파트너에 있어 성적 흥미의 특정 수준들을 짐작하였고 문제들이 질들 또는 수행 불안의 비정상적인 기능/비-기능에 의해 단지 유발되지만 이들 문제들에 기초한 치료요법들이 이들의 파트너를 성적으로 요구하지 않았던 사람들에게 효과적이지 않았기 때문이다. 다음해인 1978년에, 리프 및 카플란은 함께, 카플란과 리프가 둘다 구성원인, DSM III에 대한 성 장애들에 대한 APS' 대책위원회(APS's taskforce)에 대해 제안하였다. 억제된 성욕(ISD)의 진단은 3번째 판이 1980년에 발표된 때 DSM에 추가되었다.
당해 진단을 이해하기 위해서는, 이것이 창조했던 사회적 상황을 인식하는 것이 중요하다. 일부 문화들에서, 낮은 성욕이 정상인 것으로 고려될 수 있으며 높은 성욕은 문제가 있다. 다른 문화들에서, 이는 반대일 수 있다. 일부 문화들은 성욕을 억제하는데 크게 노력한다. 다른 문화들은 이를 자극하기 위해 노력한다. 성욕의 "정상적인" 수준들의 개념들은 문화적으로 의존성이며 드물게 가치-중립적이다. 1970년대에는, 성이 당신에게 좋고 "보다 더 좋게 한다"는 강력한 문화적 메세지들이 있었다. 이러한 환경에서, 성에 습관적으로 관심이 없고 앞선 시대에서 이를 문제로 여기지 않을 수 있는 사람들은, 이것이 고정될 필요가 있는 상황이었다고 보다 더 느꼈다. 이들은 성생활에 대한 우세한 메세지들에 의해 소외감을 느낄 수 있고 점점 더 사람들은 낮은 성욕을 불평하기 위해 성 치료사들에게 갔다. ISD의 진단이 발생했다는 것은 이러한 맥락내에 있었다.
1987년에 발표된 DSM-III의 개정판(DSM-III-R)에서, ISD는 2개의 범주들: 저활동성 성욕 장애 및 성적 혐오 장애(SAD)로 소분류되었다. 전자는 성에 있어서의 흥미의 결여이고 후자는 성에 대한 혐오감이다. 이러한 소분류외에, 당해 변화에 대한 한가지 이유는, DSM-III-R에 대한 성심리 장애들을 전환시키는데 관여한 위원회가, 용어 "억제된"이 정신역학적 원인(즉, 성욕에 대한 상태들이 존재하지만, 개인이 일부 이유로 이들 자체의 성적 흥미를 억제하는 상태들)을 제안한다고 생각하였기 때문이다. 용어 "저활동성 성욕"은 보다 어색하지만, 원인과 관련하여 보다 더 중립적이다. DSM-III-R은, 집단의 약 20%가 HSDD를 가졌던 것으로 평가하였다. DSM-IV(1994)에서, 진단이 "현저한 고통 또는 개인간 어려움"을 필요로 하는 기준이 추가되었다.
원인들
낮은 성욕은, 낮은 성욕이 현저한 고통 및 개인간 어려움을 유발하는 요건 및 낮은 욕구가 DSM에서 다른 장애에 의해 또는 일반적인 의학적 문제로 인해 보다 잘 고려되지 않는 이유로 인하여 HSDD에 대해 등등하지 않으므로, HSDD의 원인이 무엇인지 정확하게 말하기 어렵다. 대신, 낮은 성욕을 유발하는 것이 무엇인지 기술하는 것이 보다 더 용이하다.
남성들에서, 이론적으로 더 많은 유형들의 HSDD/낮은 성욕이 존재하며, 전형적으로 남성들은 3가지 아유형들 중 하나로 진단된다.
생애/일반화됨:
성적 자극(파트너와 함께 또는 단독으로)이 거의 없거나 바라지 않으며 열이 있는 남성.
후천적/환경에 따름:
남성은 앞서 그의 현재 파트너에게 성적으로 흥미를 가졌었으나 현재 이들에 대해 성적 흥미를 결여하였지만 성적 자극에 대한 욕망(즉, 단독으로 또는 그의 현재 파트너외의 다른 어떤이)을 가진다.
후천적/일반화됨:
남성은 앞서 그의 현재 파트너에서 성적 흥미를 가졌었으나, 성적 활동에 있어서의 흥미를 결여하거나, 배우자를 잃거나, 독신이다.
비록 이들 유형들 사이를 구별하는 것이 때때로 어려울 수 있다고 해도, 이들은 필수적으로 동일한 병인학을 가지지 않는다. 일생/일반화된 HSDD의 원인은 알려져 있지 않다. 후천적/일반화된 저 성욕의 경우에, 가능한 원인들은 다양한 의약/건강 문제들, 정신의학적 문제들, 낮은 수준들의 테스토스테론 또는 높은 수준들의 프롤락틴을 포함한다. 한가지 이론은, 성욕이 억제성 요인들 및 자극성 요인들 사이의 균형으로 조절됨을 제안하고 있다. 이는 선택적인 뇌 부위들에서 신경전달물질들을 통해 발현되는 것으로 고려된다. 성욕에 있어서의 감소는 따라서 도파민과 노르에피네프린과 같은 흥분 활성을 가진 신경전달물질들과 세로토닌과 같은 억제 활성을 가진 신경전달물질들 사이의 불균형에 기인할 수 있다. 후천성/환경에 따른 HSDD의 경우에, 가능한 원인들은 남성 파트너의 친밀함 곤란, 관계 문제들, 성적 탐닉, 및 만성 질병을 포함한다. 이들에 대한 증거는 어느 정도 문제가 있다. 낮은 성욕의 일부 청구된 원인들은 경험적 증거를 기초로 한다. 그러나, 일부는 임상적 관찰에 주로 기초한다. 많은 경우들에서, HSDD의 원인은 간단히 알려져 있지 않다.
여성들에서 HSDD의 가능한 원인들인 것으로 여겨지는 몇가지 요인들이 있다. 남성들과 같이, 다양한 의학적 문제들, 정신의학적 문제들(예를 들면, 분위기 장애들), 또는 증가된 양의 프롤락틴은 HSDD를 유발할 수 있다. 다른 호르몬들도 또한 포함되어야 하는 것으로 여겨진다. 또한, 관계 문제들 및 스트레스와 같은 요인들은 여성들에서 감소된 성욕의 가능한 원인들일 것으로 여겨진다.
III . 테스토스테론
스테로이드 호르몬 테스토스테론은 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에서 활성 성분이다. 약물 물질의 제조는 사람들에 대해 잠재적인 위험을 나타내지 않으며; 합성 경로는 잘 특성화되어 있다.
<표 1>
Figure pct00001

구조식
Figure pct00002

Figure pct00003

테스토스테론의 물리 화학적 특성들은 표 2에 나열한다.
<표 2>
Figure pct00004

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 경우 테스토스테론은 백색 또는 옅은 크림성 백색 결정들 또는 결정성 분말로 여겨진다. 이는 메탄올 및 에탄올 속에서 매우 가용성이며, 아세톤 및 이소프로판올 속에서 가용성이고 n-헵탄 속에서 불용성이다. 이는 또한 수중에서 불용성으로 고려될 수 있고(S20℃=2.41 x 10-2　g/L ± 0.04 x 10-2 g/L); 이의 n-옥탄올/물 분배 계수(HPLC에 의해 측정된 log POW)는 2.84이다. 오일들 속에서 테스토스테론의 가용성은 이소프로필미리스테이트 속에서 0.8%, 땅콩 오일 속에서 0.5%, 대두 오일 속에서 0.6%, 옥수수 오일 속에서 0.5%, 면화씨 오일 속에서 0.7% 및 피마자 오일 속에서 4%인 것으로 측정되었다.
테스토스테론이 본 발명의 제형들 속에서 완전히 용해되므로, 약물 물질의 물리적 특징들은 본 발명의 약물 제품, 테스토스테론 겔 제형들의 수행능에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 생산능력은 테스토스테론의 입자 크기에 의해 영향받는다. 50% ≤ 25 마이크론, 90% ≤ 50 마이크론의 입자 크기를 사용하는 경우, 매트릭스내 약물 물질의 가용성은 특히 양호할 수 있다.
본 발명에 따라서, 테스토스테론 약물은 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들로 제형화하는 경우, 예를 들면, 결정성, 무정형, 미세화된, 미세화되지 않은, 분말, 소립자 또는 대립자일 수 있다. 테스토스테론 입자 크기들의 예시적인 범위는 약 0.5 마이크론 내지 약 200 마이크론들을 포함한다. 바람직하게는, 테스토스테론 입자 크기는 약 5 마이크론 내지 약 100 마이크론의 범위이고, 테스토스테론은 결정성 또는 무정형 및 미세화되지 않거나 미세화된 형태이다. 바람직하게는, 테스토스테론은 결정성 또는 무정형 미세화된 형태이다.
테스토스테론의 분자 구조는 생리학적 pH 범위에서 양성자화되거나 탈양성자화될 수 있는 기능성 그룹들을 함유하지 않는다. 따라서, 테스토스테론은 1 내지 14 범위의 pKa 값을 가지지 않는 중성 분자로 고려되어야 한다. 이것이 중성이기 때문에, 테스토스테론은 부형제들과 혼화성이다.
약물 제품
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 비강내 적용을 위해 의도된 테스토스테론의 용액을 함유하는 점성이고 요변성(thixotropic)인, 오일-계 제형들이다. 비-자극성 제형은 내부 코(inner nose)에 부착하도록 설계된다. 또한, 이는 조절 매트릭스로 작용하므로, 비강 점막을 통한 지속된 약물 전달을 허용한다.
테스토스테론 비강내 겔 중의 다른 약력학적으로 불활성인 성분들은 피마자 오일 USP, 올레오일 마크로골글리세라이드 EP 및 콜로이드성 이산화규소 NF이다. 이들 부형제들 중 어느 것도 사람 또는 동물 기원이 아니다. 모든 부형제들은 잘 공지되어 있으며 FDA에 의해 허여된 승인 약물 제품들에 대한 "비활성 성분"내에 나열되어 있다.
문헌 "Handbook of Pharmaceutical Additives"에 따르면, 올레오일 폴리옥시글리세라이드들은 국소용의, 주사가능하고 비강용인 친수성 오일로서 사용된다. FDA-승인된 의약 제품들에서, 이는 국소 유제들/로션제들/크림제들에서 및 질 유제들/크림제들에서 공-유화제로서 사용된다. 프랑스에서 당해 부형제는 "리노-설포르간(Rhino-Sulforgan)"(제조원: 프랑스의 Laboratoire Jolly-Jatel; 10% 올레오일 폴리옥시글리세라이드들 함유) 및 "Huile Gomenolee 2%(제조원: 프랑스의 "Laboratoire Gomenol", 10% 올레오일 폴리옥시글리세라이드들 함유)와 같이 비강 제제들 용으로 승인되어 있다. 따라서, 피마자 오일과 같이, 올레오일 폴리옥시글리세라이드들은, 안정성 및 내성이 최대로 중요한 경우 적용 경로에 적합한 것으로 추론될 수 있다.
올레오일 마크로골글리세라이드들은 또한 Labrafil M 1944 CS, 아프리코트 커넬 오일(apricot kernel oil) PEG-6 에스테르들, 페글리콜(Peglicol)-5-올레이트, 글리세라이드들과 폴리에틸렌 에스테르들의 혼합물로 언급된다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들을 위한 용매로서 사용되는 피마자 오일은 고정 오일이다. 이러한 오일들은 비-휘발성이거나 확산되는 장점(필수 오일들(정유들) 또는 액체 파라핀과는 대조적임)이 있으나, 소수성인 단점을 가진다. 비강 점막은 95 내지 97%의 수분을 함유한다. 올레오일 마크로골-글리세라이드들의 부재하에서, 활성 성분을 함유하는 피마자 오일은 점성 막 위에 비-상호작용 층을 형성할 수 있다. 피마자 오일 층과 점막 사이에 적절한 접촉을 달성하기 위하여, 친수성 올레오일 마크로골-글리세라이드들 오일을 제형에 가하여 피마자 오일과 점성 유체 사이에 유제를 형성한다.
올레오일 마크로골-글리세라이드들은 적용에 따라 약 3 내지 20% 범위의 농도들에서 반-고체들로 사용된다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에서 올레오일 마크로골글리세라이드들의 양은 담체 오일과 점성 막의 보다 우수한 접촉을 허용하기에 충분히 높고 담체 오일 내로 혼입될 수 있는 테스토스테론의 양에 최소의 충격을 가지도록 충분히 낮다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에서 올레오일 마크로골-글리세라이드들의 양호한 농도는 제형의 4%인 것으로 밝혀졌다.
문헌 "Handbook of Pharmaceutical Additives"에 따라서 콜로이드성 이산화규소는 오일 흡수성, 열 안정화제 및 겔화제로서 사용된다. FDA-승인된 의약 제품들에서 이는 치아 겔들, 설하 정제들, 자궁경내 겔, 좌제들, 질 유제들/크림제들/정제들/ 탐폰(tanpon)들 및 흡입용 캅셀제들로 사용된다. 또한, 이는 테스토스테론 경피 패취인 "Testoderm with adhesives"(제조원: Alza Corporation, 1996년에 승인됨)에서 부형제로 사용된다. 따라서, 콜로이드성 이산화규소는, 안전성 및 내성이 최대로 중요한 경우의 적용 경로(예를 들면, 흡입들, 자궁경내, 질 또는 직장 제제들)에 적합하다.
임상 시험 공급물의 경우, 테스토스테론 비강내 겔은 폴리프로필렌으로 제조된 주사기 본체, 폴리에틸렌으로 성형된 플런저(plunger) 및 고밀도 폴리에틸렌으로 제조된 주사기 캡(cap)으로 이루어진 단일-투여량 주사기들로 공급된다. 주사기들은 제2 포장으로서 알루미늄 호일로 둘러싸여져 있다. 주사기(125mg)의 내용물은 0.10 내지 1.5mg의 테스토스테론을 함유한다.
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들 중 오일은 콜로이드성 이산화규소로 농축되어 있으며, 이는 겔-형성제로서 작용한다. 당해 화합물은 올레오겔들을 굳히는데 일반적으로 사용된다.
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 의도된 용량형은 반-고체이며, 액체가 아니다. 당해 제형은 콜로이드성 이산화규소로 농축되어 있다. 콜로이드성 이산화규소는 겔의 요변성 특성들에 기여하여 콧구멍으로의 약물 전달을 단순화시키는 것으로 여겨진다.
콜로이드성 이산화규소는 일반적으로 좌제들과 같이 점막 적용들에서 부형제로서 잘 견디는 불활성 물질이다. 콜로이드성 이산화규소는 당해 제제들 속에서 약 0.5 내지 10%의 범위의 농도들로 전형적으로 사용된다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들 중 콜로이드성 이산화규소의 농도는 겔 제형을 달성하기에 충분하게 높지만 당해 수준에서 담체 오일내로 테스토스테론 혼입시 최소의 충격을 갖는 수준에 있다.
바람직하게는, 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔들은 일반적으로 약 3,000cps 내지 약 27,000cps 범위의 점도를 갖는다. 그럼에도 불구하고 상기-언급된 점도 범위는 바람직한 점도 범위인 것으로 여겨지며, 본 발명의 목적들을 무산시키지 않는 어떠한 적합한 점도들 또는 점도 범위들이 고려됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 뱃취들의 상세한 설명은 표 3에 나타낸다.
<표 3>
Figure pct00005

본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 실온(20 내지 25℃ 또는 68 내지 77℃)에서 저장한다. 또한 실시예 11을 참조한다. 15 내지 30℃ 또는 59 내지 86℉의 온도 이탈은 본 발명들의 테스토스테론 겔 제형들에 대해 허용가능하다. 데이타에 대해 이용가능한 안전성 데이타는 24개월 유통기한을 지지하는데 결정적이다. 단위 투여량 주사기들을 당해 임상 시험을 위한 임상 물질들의 주요 포장을 위해 선택하여 투여의 용이성, 충전 용적(fill volume)을 변화시킴에 의한 다중 투여량들 및 전달된 투여량의 일관성을 생성하는 능력을 허용한다. 주사기는 주사기 본체, 플런저 및 주사기 캡으로 이루어진다. 주사기들 본체는 폴리프로필렌으로 성형되며, 플런저는 폴리에틸렌으로 성형되고 캡은 HDPE이다. 이들 주사기들은 멸균 및 비-멸균 용액들, 액체들 및 겔들을 저 용적들로 전달하도록 제작된다. 환경(즉, 먼지, 광, 습도 및 산소에 대한 노출)으로부터의 추가의 보호를 위해, 주사기들을 호일-라미네이트 오우버랩 파우치(foil-laminate overwrap pouch) 속에 포장한다.
주사기들 및 캡들은 임상 셋팅에 사용하기 위해 설계되며 1993년 6월 14일자 EU Medical Devices Directive 93/42/EEC 및 보정된 바와 같은 요건들을 충족한다. 당해 용기 밀봉체(container closure)는 임상 프로그램의 당해 일부로 사용하기 위하서만 의도되므로, 추가의 연구들은 주사기 및 주사기 성분들에서 수행되지 않습니다( 또한 실시예 11 및 도 39를 참조).
보호의 추가의 요인의 경우, 2개의 주사기들은 알루미늄 호일 파우치로 이루어진 제2의 포장 속에 함유된다. 2개의 주사기들은 알루미늄 호일 파우치내에 포장되고 각각의 파우치는 밀봉된다.
파우치는 a) 폴리에스테르 12 마이크론, b) 알루미늄 12 마이크론 및 c) 폴리에틸렌 75 마이크론의 굴곡성인, 3-층-호일-라미네이트로 이루어진다. 이는 Floeter Flexibles GmbH에 의해 제작되어 "CLIMAPAC II 12-12-75"의 명칭하에 공급된다.
INTRINSA ®
프록터 앤 갬블(Procter & Gamble)은 HSDD의 치료를 위한 활성 물질로서 테스토스테론을 함유하는 경피 치료 시스템을 개발하였다(SD Intrinsa®). 4개의 조절된 임상 연구들이 수행되었다(제IIb 상에서 2개, 제III상에서 2개). 300㎍의 테스토스테론 경피 시스템이 동시 에스트로겐 치료요법에서 외과적으로 폐경기 여성들에서 HSDD의 치료시 효과적이다. 테스토스테론을 제공받은 여성들은 위약을 제공받은 여성들과 비교하여 만족하는 성적 활동의 빈도 증가, 성욕 증가, 및 감소된 고통을 경험하였다. 개선들은 또한 모든 다른 효능 종점들(즉, 흥분, 쾌감, 오르가즘, 반응성, 자아상, 관심들)에서 관찰되었다. 테스토스테론 혈청 수준들은 폐경전 여성들의 생리학적 범위까지 증가하였으나, 당해 범위를 초과하지 않았다.
전체적으로, 치료 이점들은 대략 12주까지 관찰한 전체 만족하는 상황들 및 성욕에 있어서 최대 효과들로서 4주와 같이 조기에 관찰되었다. 유리한 효과들은 24-주 효능기의 나머지에서 유지되었다. 24주째에, 시험 결과들은 Intrinsa®가 위약과 비교하여 전체 만족하는 상황들의 빈도가 유의적으로 증가하였고(p<0.05) 또한 PSFS의 성욕 범위에서 유의적으로 큰 증가 및 위약 환자들에서 개인적 고통에 있어 유의적으로 보다 큰 감소(p<0.05)를 경험하였다. Intrinsa®는 유럽 연합에서 동시 에스트로겐 치료요법을 제공받는 양쪽 난소절제되고 자궁절제된 여성들에서 HSDD의 치료용으로 승인되어 있다.
LIBIGEL ®
업자(Biosante)는 상부 팔에 1일 1회 적용 후 피부를 통해 신속하게 흡수되어, HSDD의 치료 동안 시간에 걸쳐 균일하게 혈류로 테스토스테론을 전달하도록 고안된 테스토스테론 겔을 개발하였다. 1개의 제II상 연구를 수행하였으며 2개의 제 III상 연구들이 진행중에 있다.
제II상 시험 결과들은 기본선에 대해 238%까지 만족하는 성적 현상들의 수를 유의적으로 증가시켰고(p<0.0001); 이러한 증가는 또한 위약에 대해 유의적이었다(p<0.05). 당해 연구에서, LibiGel의 유효 투여량은 폐경전 여성들의 경우 정상 범위내의 테스토스테론 혈액 수준들을 생산하였고 위약 그룹에서 관찰된 것과 유사한 안정성 프로파일을 가졌다. 또한, LibiGel을 제공받은 어떠한 피험자에서 발생한 부작용들로 인한 심각한 부작용들 및 중단들은 없었다.
IV . 용량 및 투여방식
본 발명은 비강내 투여될 테스토스테론의 겔 제형들을 제공하며, 여기서, 당해 제형의 용량은 상기 겔 제형의 중량당 약 0.15%의 테스토스테론 내지 상기 겔 제형의 중량당 약 0.6% 테스토스테론, 예를 들면, 겔 제형의 중량당 0.15%의 테스토스테론, 상기 겔 제형의 중량당 0.45% 테스토스테론 및 겔 제형의 중량당 0.6%이다.
V. 용도들
본 발명의 방법들은 이들 상태들 중 하나 또는 둘다로 진단된 사람에서 성불감증 및/또는 HSDD를 치료하기 위해 사용된다. 본 발명은 또한 이들 상태들 중 하나 또는 둘다로 진단된 환자에서 성불감증 또는 HSDD를 치료하기 위해 사용될 수 있는 비강내 테스토스테론 겔 제형들을 제공한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 방법들 및 물질들은 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법들 및 물질들이 이하에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공보들, 특허원들, 특허들, 및 다른 문헌들은, 이들의 전문이 참조로 혼입된다. 충돌의 경우, 정의들을 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다. 또한, 물질들, 방법들, 및 실시예들은 단지 예시이며 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
지금까지 본 발명을 일반적으로 기술하였지만, 달리 명시하지 않는 한, 이러한 본 발명은, 본 발명을 나열하기 위해 제공되며, 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는 다음의 실시예들을 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
다음 실시예들은 단지 나열의 목적들을 위해 제공되며 본 발명자들이 이들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
테스토스테론의 설명 및 조성
본 발명의 겔 제형들
당해 임상 시험에서 투여될 약물 제품의 3개의 상이한 농도들의 조성들이 하기 표들에 제공된다.
용량형의 설명
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 비강내 적용을 위해 의도된 가용화된 테스토스테론을 함유하는 점성 및 요변성의, 오일-계 제형들이다. 약물 제품은 개요적인 불활성 성분들: 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실-글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 제형화된다.
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 3개의 상이한 투여량들이 비강내 투여된다: 0.15% w/w, 0.45% w/w 및 0.6% w/w. 과잉량(overage)을 각각의 주사기에 가하여 투여 후 주사기내에 보유되는 겔에 대해 계수한다. 당해 과잉량은 주사기내 겔의 용적과 상관없이 23 μL에서 일치한다.
저 용량 강도 비강내 테스토스테론 조성물들
<표 4>
Figure pct00006

<표 5>
Figure pct00007

<표 6>
Figure pct00008

용기
본 발명의 테스토스테론 겔 제형은 단위-투여량 폴리프로필렌 주사기들 속에 공급된다. 각각의 용량의 2개 주사기들을 보호성 알루미늄 호일 파우치 속에 포장한다.
실시예 2
비강내 테스토스테론 겔 제형들
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은, 저활동성 성욕 장애(HSDD) 및 부차적인 성불감증(SA)을 지닌 여성들에서 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대해 Intrinsa® 및 위약과 비교한, 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 3개의 상이한 투여량들의 약동학 및 약력학들을 평가하기 위해 제안된 비강내 겔내 테스토스테론의 제형들이다.
활성 성분인, 테스토스테론은 업자(Bayer Schering)으로부터 입수된다.
비강 전달을 위한 시도들은 다음을 포함한다:
· 폐 투여보다 더 큰 입자들의 요구들(즉, 단지 > 10μm인 입자들만이 충분히 무거워서 호흡관으로 도입하는 것을 피한다);
·농도들은 투여될 수 있는 보다 작은 용적들로 인해 더 높아야 한다;
·부착 부위로부터의 치료제의 신속한 청소는 흡수에 이용가능한 보다 짧은 시간을 초래한다;
·국소 조직 자극을 위한 효능; 및
· 약물 전달 프로파일을 변경시키기 위한 제한된 제형 조작 가능성들.
테스토스테론은 동시 에스트로겐 치료요법을 제공받는 양쪽 난소절제되고 자궁절제된(외과적으로 유도된 폐경기) 여성들에서 HSDD의 치료용으로 처방된다. 이는 또한 남성들에서 생식선기능감퇴증의 치료시 호르몬 대체 치료요법의 치료를 위해 처방된다. 테스토스테론의 투여를 위해 현재 이용가능한 선택들은 경구, 볼내, 주사, 이식 및 경피이다.
비강 테스토스테론(3.2%) 겔, TBS-1 겔은 남성들에서 생식선기능감퇴증의 치료를 위해 개발되어 있으며 몇가지 암상 시험들에서 성기능저하 남성들에게 투여되어 왔다[참조: 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된 문헌: Mattern, C. 등, 2008 The Aging Male 11(4):171-178 (Dec 2008)]. 여성들용 비강내 테스토스테론 겔은 약 0.15% 내지 약 0.6% 테스토스테론 범위의 농도들에서 개발되어 있다.
실시예 3
과잉량
[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]
제형에 과잉량이 추가되지 않는다. 과잉량을 각각의 주사기에 추가하여 투여 후 주사기내에 보유된 겔에 대해 계수한다. 당해 과잉량은, 주사기내 겔의 용적에 상관없이, 23μL에서 일치한다. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들에 대한 이론적 충전량 및 분산량들은 하기 제공된다.
Figure pct00009

실시예 4
물리화학적 및 생물학적 특성들
[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들은 3,000 내지 10,000 mPa x 초(sec) 범위의 점도를 갖는다. 당해 점도는 비강 점막과 접촉시 비강내 겔의 유지를 촉진시키므로 중요하다. 점도가 대략 3,000 mPa x 초(즉, 3,000 센티포이즈) 미만인 경우, 겔은 중력에 의해 비강 밖으로 제거되는 경향이 있다.
실시예 5
배취 제형
[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 3개의 상이한 농도들, 0.15%, 0.45% 및 0.6%를 제안된 임상 시험을 위해 제작한다. 이들 배취들에 대한 배취 제형들은 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]

실시예 6
제조 공정 및 공정 제어들
[본 발명의 테스토스테론 겔 제형들]
물질을 다음 공정에 따라 제조한다.
Figure pct00011

성분들의 혼합-다량의 겔
예비-혼합물을 추진체 혼합기, 완전한 양의 테스토스테론과 피마자 오일 1부를 10분 동안 혼합하여 제조한다.
혼합물 I은 예비-혼합물을 나머지 피마자 오일에 가하고 60분 동안 혼합하여 제조한다. 제품 온도는 전체 혼합 공정 동안 50℃ 이하로 유지된다.
올레오일 폴리옥시글리세라이드들을 40 내지 50℃로 예비 가열하고 10분 동안 혼합한 후 혼합물 I에 가한다. 이를 혼합물 II로 규정한다. 이를 45분 동안 혼합하면서 생성물 온도를 50℃ 이하로 유지시킨다. 이후에 혼합물 II를 체(sieve)를 통해 스크리닝하여 어떠한 용해되지 않은 테스토스테론 응집물들도 제거한다.
혼합물 III은 콜로이드성 이산화규소를 혼합물 II에 가하고 15분 동안 혼합하면서 생성물 온도를 50℃ 이하로 유지시켜 제조한다. 가시적 점검을 당해 단계 후 수행하여, 겔이 투명해지도록 한다.
혼합이 완료된 후 겔을 교반하고 30℃ 이하의 생성물 온도로 냉각한다. 이후에, 생성물을 스테인레스 강 드럼(stainless steel drum)들에 붓고 다량의 겔 샘플을 분석 시험을 위해 취한다.
충전 및 포장 - 임상 공급물
품질 제어 실험실에 의해 최종 겔 혼합물을 방출시킨 후, 충전 및 포장 공정은 예정된 용적을 주사기내로 충전한 후 주사기 뚜껑을 적용시켜 수행한다. 2개의 주사기들을 호일 파우치내로 포장한다.
주사기들을 피펫을 사용하여 보유 탱크로부터 취한 겔로 충전한다. 피펫의 끝을 주사기가 충전된 후 폐기하고 주사기 뚜껑을 적용한다. 각각의 주사기를 개별적으로 표지한다.
표지를 적용한 후, 2개의 주사기들을 예비-형성된 호일 파우치 속에서 포장하고 파우치를 밀봉한다. 각각의 파우치를 표지한다.
실시예 7
성불감증 여성들에서 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 평가
본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 약동학적 및 약력학적 효능을 성불감증 여성들의 연구들에서 평가한다. 성불감증 여성들에서 성적 자극시 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 효과를 또한 측정한다.
환자 집단
한편 18 내지 65세의, 성불감증을 나타내는 건강한 여성들을 평가한다. 16명의 피험자들을 모집한다.
투여
본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 3개의 투여량들을 시험한다: 콧구멍당 150㎍, 450㎍ 및 600㎍. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 총 5개 투여량을 여성들에게 비강내로 1일 2회 비강내 투여한다. 본 발명의 위약 테스토스테론 겔 제형을 대조군으로서 투여한다.
치료 기간
시험 피험자들에게 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 5회 투여량을 3일의 기간에 걸쳐 제공한다.
종점들
주요 종점:
총 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론의 혈장 농도들을 입증된 LC/MS/MS를 사용하여 측정한다. 다음 약동학적 매개변수들을 모든 피험자들에 대해 측정한다:
·각각의 투여 간격에 대해 Cmin, Cmax, tmax, PTF 및 PTS를 측정한다.
·AUC0-τ 및 Cavg를 각각의 투여 간격에 대해 계산한다.
·혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론에 대한 생리학적 참조 범위 내, 미만 및 초과의 퍼센트.
2차적인 종점들:
·효능은 수많은 컴퓨터 및 정신생리학적 시험들로 측정한다.
·안전성은 다음 매개변수들에 따라 모니터링한다:
· 기본선 및 완료 방문시 완전한 혈액 수들.
· 기본선 및 완료시 임상 화학 및 뇨 분석 시험은 선택된 엔도크린 매개변수들, 신장 기능, 간 기능, 골격/심장근 손상, 지질 비정상들, 및 칼슘 항상성에 있어서의 변화들을 평가한다.
· 기본선, 연구일들 및 완료시 혈장 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 각종 호르몬들의 측정.
· 부작용들.
무작위처리
ANOR 집단내 대상체들을 무작위처리하여 본 발명의 테스토스테론 겔 제형(3개 투여량 수준들) 또는 위약을 제공한다. 무작위처리는 하기 설계 배분에 따른다.
Figure pct00012

LD (0.15%)-저 투여량; MD (0.45%)-중간 투여량; HD (0.6%)-고 투여량
맹검
당해 분석은 치료 집단에 따라, 이중-맹검(double-blind) 및 개방 표지 연구 둘다이다. ANOR 그룹내 피험자들의 경우, 연구는 위약-조절되고 이중-맹검된다.
용량 및 용량 요법
모든 피험자들에게 본 발명의 테스토스테론 겔 제형(0.15%, 0.45% 또는 0.6%) 또는 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 위약을 연구 동안 5회 투여한다: 2000시간째 1일, 800 및 2000시간째 2일, 및 800 및 2000시간째 3일. 비강내 겔을 양쪽 콧구멍에 투여한다[콧구멍당 1개 주사기(100μL 용적)).
포장 및 표지
연구 의약은 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 및 위약 겔로 이루어지며 100μL의 겔이 추진되도록 설계된 단일 사용 주사기들 속에 패킹한다. 2개의 주사기들을 호일 파우치 속에 포장한다.
치료 스케줄
피험자들을 4일(3일 밤)의 입원 환자 치료 기간 동안 투여하는 투여 요법으로 무작위처리하고 설계 배분에 따라 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔 제형(3회 투여량 수준들) 또는 위약(ANOR)을 제공한다:
Figure pct00013

무작위 계획은 각각의 연구 센터에서 생성되며 집단 당 4회의 치료의 블록들로 이루어질 것이다.
당해 연구는 4일 연구이다. 연구는 1일째(기본선) 2000 내지 2100 시간들 사이에 연구 약물 투여로 개시한다. 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 프로파일들을 위한 혈액 샘플들을 1 및 3일째에 저녁 투여량 및 투여 후 0 및 60분에 이어서 2일째에 아침/저녁 투여량 후 및 3일째에 아침 투여량 이후에 -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 및 480분에서 채혈한다.
3개의 본 발명의 테스토스테론 겔 제형에 대해 배치된 피험자들의 경우, PD 시험을 2일째에 아침 투여량(정신생리학 시험) 이후 30분 및 4.5 시간에 그리고 3일째에 아침 투여량 이후 30분(컴퓨터 시험)에 수행한다. 피험자들을 첫번 째 투여 전 정신생리학적 진료를 받는다.
피험자들이 반복된 밤 혈액 채취로 인하여 이들의 1일째 날 밤에 머무는 동안 잘 자지 않는 것으로 예상되므로, 정신생리학적 시험 및 컴퓨터 시험의 순서를 상쇄시키지 않는다. 컴퓨터 시험은 정신생리학적 시험보다 수면 고갈로 인해 보다 부정적으로 영향을 받는 것으로 예측된다. 따라서, 2일째에 정신생리학적 시험을 수행하고, 컴퓨터 시험은 3일째에 수행한다.
부작용들을 평가하고 보고한다.
환자 선택 및 제외
당해 연구에서 피험자들은 ANOR을 지닌 여성들이다. 피험자들은 의료 행위 또는 웹사이트 상에서 이용가능한 추가의 정보를 갖는 지역 신문들에 광고들을 통해 일반적인 집단으로부터 모집한다. 스크리닝 방문을 계획하기 전에, 피험자들에게 전화로 일련의 표준화된 질문들을 하여 이들이 연구에 적합할지를 평가한다.
포함 기준
o 18 내지 65세 여성들
o DSM-IV 기준들에 따른 여성 오르가즘 장애(성불감증)의 진단. 현재의 현상은 스크리닝 방문에 의한 기간 동안 적어도 24주내 이어야 한다. 아형을 일반화할 수 있으며 치료 반응(예를 들면, 우울증, 알코올 중독, 수술, 손상)을 피할 수 있는 병인학적 요인들로 인하여 일반화하지는 않는다. 동반 장애로서 HSDD는, 이것이 성불감증 후 개시되는 경우에만 허용한다.
o BMI ≤ 35.
o 여성들은 스크린 방문시 FSDS-R상에서 >11의 점수 및 FSFI에서 <26.55의 점수를 가져야 한다.
o 적어도 12개월의 고정적인 관계인 여성들 또는 오르가즘에 이르기 위한 시도를 위해 주요 방법으로서 자위를 사용하는 미혼 여성.
o 폐경 전 및 폐경 후 여성 - 연구 도입 전 적어도 3개월 동안 생리학적 및 외과적 폐경 후 여성들-에스트로겐/프로게스타겐 치환(ET/P와 결합된 저 투여량) 또는 ET/P 치환에 대해 경험이 없는 폐경 후 여성들.
o 폐경전 이성애자 여성들은 신뢰할만한 출생 조절 방법(즉, OCP 또는 파트너가 콘돔들을 사용하여야 한다)을 할 필요가 있을 것이다.
o 정상의 갑상선 기능, 생리학적 프롤락틴 농도.
o 정상의 이비인후과 시험.
o 서면 동의서 제공.
배제 기준
성 기능에 영향을 미칠 수 있거나, 환자의 안전성을 위협하거나, 불이행에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 다른 임상적으로 관련된 정신의학 장애들의 병력이 평가된다. 이는 조울증들, 정신 이상들, 심각한 흥분, 섭식 장애들, 반사회적 인격장애 등을 포함한다.
o 스크리닝 전 6개월내에 주요 우울 장애 병력 또는 Beck 우출 척도(Beck Depression Inventory) II에 있어서 ≥14의 점수.
o 성적 혐오장애, 물질-유도된 성 기능장애, 성교 곤란(부적절한 전희 자극에 의해 유발되지 않거나 윤활제들에 의해 완화되지 않음), 질경, 성 정체성 장애(Gender Identity Disorder), 성적 도착, 또는 일반적인 의학 상태로 인한 성 기능장애에 대한 DSM-IV 기준(APA)들을 충족하는 피험자들.
o MMQ에 있어서 ≥ 20의 점수로 나타나는 관계 불화를 경험하는 피험자들.
o 공지된 활성 골반 염증병, 뇨관 또는 질 감염/질염, 경부염, 간질성 방광염, 외음부통, 또는 유의적인 질 위축이 있는 피험자들.
o 기본선 방문 전 마지막 6개월내 수유중이거나 수유한 유방을 가진 피험자들.
o 임신 중(스크리닝 방문시 혈청 임신 시험에 의함)이거나 기본선 방문 전 마지막 12개월내 임신중이었던 피험자들.
o 전신 글루코코르티코이드들을 사용한 치료.
o ET/P와 결합된 저 투여량외의 안드로겐들, 에스트로겐들, 또는 게스타겐들(예를 들면, 근육증강제, DHEA, Premarin®(접합된 말 에스트로겐들))과 같은 성 스테로이드 호르몬들을 사용한 치료.
o 갑상선 호르몬들을 사용한 치료(안정한 대체 치료요법의 경우에만).
o 어떠한 유형의 유의적인 병발질환, 특히 간, 신장, 또는 심장병, 어떠한 형태의 당뇨병(제산제를 사용하거나 제산제로 치료된 고지혈증 또는 치료된 갑상선기능저하증을 가진 피험자들은 배제되지 않을 것이나 단, 이들은 적어도 6개월 동안 이들의 약물 투여량에서 안정하여야 한다).
o 비강 질환들(예를 들면, 계절성 또는 반복성 알레르기 비염, 위축성 비염, 폴립증, 코 충혈완화제의 남용, 임상적으로 관련있는 비중격만곡증, 재발성 코피) 또는 수면성 무호흡의 병력.
o 치매 또는 다른 신경변성 질환들, 유기적 뇌 질환, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 공격들, 뇌 수술, 유의적인 뇌 외상, 다발 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 및 간질(어린이에 제한된 열성 경련들은 피험자들을 배제시키지 않는다)의 병력을 지닌 피험자들.
o 기저 세포암을 제외한, 암의 병력.
o 심각하거나 복합적 알레르기들, 심각한 부작용 약물 반응 또는 백혈구감소증의 병력.
o 비정상적인 출혈 경향성들 또는 정맥천자 또는 정맥내 캐뉼라 삽입과 관련되지 않은 혈전정맥염의 병력.
o DVT의 병력.
o B형 간염의 병력, B형 간염 표면 항원에 대한 양성 시험, C형 간염의 병력, C형 간염 항체에 대한 양성 시험, HIV 감염의 병력 또는 HIV 항체들의 입증.
o 유의적인 수면 문제들의 최근 병력. 교대제 근무자는 연구 도입 전 3주 동안 적절한 주-야 리듬(day-night rhythm)을 가질 필요가 있다.
o 매일 알코올 3 단위들 이상의 정규적인 음주가들(1 단위 = 300ml의 맥주, 1잔의 와인, 1잔의 표준량 주정(measure spirit).
o 알코올 또는 합법 또는 불법의 어떠한 약물 물질의 병력, 또는 현재 증거, 남용; 또는 남용 약물 및 알코올에 대한 양성 뇨 약물 및 알코올 스크리닝.
o 연구 기간 동안 OTC 약물(간헐적인 파라세타몰/아스피린 제외) 중지의 어려움.
o 불량한 편집자들 또는 연구 방문에 참여하지 않으려는 피험자들.
o 당해 연구에서 초기 투여량 투여 30일내에 조사 연구의 일부로서 어떠한 약물의 수용.
o 초기 연구 수행 투여 전 12주내에 헌혈(일반적으로 550ml).
피험자들의 치료
연구 방문들
방문 1(15일) - 포함 및 배제 기준을 위한 피험자들의 스크리닝:
· 연구-전 스크리닝은 치료의 개시 전 2주내에 수행한다. 피험자들을, 동의서 양식에 자발적으로 서명한 후 및 등록 전, 임상 연구가 또는 의학적, 성적 및 육체적 병력을 취하고, 인구학적 자료를 기록하고, 활력 징후들(혈압, 안정시 심박수, 체중, 및 신장)을 포함하는 통상의 육체적 시험을 수행할 그/그녀의 지정 의사가 인터뷰한다.
·FSFI 및 FSDS-R, 및 MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W를 투여한다.
·이비인후과 시험을 ENT 전문가가 수행한다.
·정맥 혈액을 밤새 절식 후 CBC(헤모글로빈, 헤모글로빈 A1c, 적혈구용적율, MCV, MCHC, RBC, 백혈구 감별 계산(WBC & differential)), 임상 화학 프로파일(Na/K, 글루코즈, 뇨, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 뇨산, LDL, HDL, 트리글리세라이드들, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK)을 위해 수집한다.
·에스트라디올, 유리 테스토스테론, 유리 테스토스테론(퍼센트), 난포 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 프롤락틴, 프로게스테론, 성 호르몬 결합 글로불린, 총 테스토스테론, 및 데하이드로에피안드로스테론 설페이트를 수집한다.
·TSH, 총 및 유리 트리-요오도티로닌, 총 및 유리 티록신을 위한 혈액 샘플을 수득한다.
·뇨를 비중, 글루코즈, 케톤들, 빌리루빈, pH, 우로빌리노겐, 백혈구들, 아질산염들을 측정하기 위해 수집한다.
·피험자들은 B 및 C형 간염을 가지고 있으며, HIV 시험(혈장내 B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체, HIV 항체들)을 수행한다.
·뇨 약물 스크리닝을 암페타민들, 벤조디아제핀들, 칸나비노이드들, 코카인, 아편유사물질들, MDMA에 대해 수행한다. 양성 시험이 있는 피험자들은 등록하지 않는다.
·에탄올을 음주측정기로 스크리닝할 것이다.
방문 2(1일째) - 기본선, 무작위화, PK 혈액 샘플링 및 PD 시험의 개시:
·피험자들을 3일 밤 정체시키는 동안 오후에 병원에 입원시킨다.
·체크인 시험을 수행하여 허용되지 않는 의약들(OTC 및 처방약), 약물들, 알코올 또는 담배들에 대해 체크하는 것을 수행한다. 피험자들에게 병원 입원 전 48시간 동안 알코올을 중지할 것을 요청한다. 알코올 소비는 병원에서 밤에 머무는 동안 어떠한 시간에도 엄격하게 금지된다. PK 프로파일을 위한 혈액 수집들 동안 식품 섭취와 관련한 제한들은 없다.
·스크리닝에서와 동일한 약물들의 남용에 대한 뇨 시험들을 반복한다.
·임신은 뇨 시험을 사용하여 배제시킨다(경우에 따라).
·활력 징후들(혈압, 안정기 심박수, 및 체중)을 체크한다.
·혈액을 CBC, 화학 프로파일, 호르몬 프로파일, 및 임신 시험을 위해 채취한다.
·뇨분석 및 뇨 약물 스크리닝을 위한 뇨를 음주측정 시험을 수행하면서 수집한다.
·투여 및 혈액 샘플 채취 전에, 피험자들은 정신생리학적 친숙도 시험을 수행하며, 여기서 중립 및 성애 영화들을 보여주고 VPA를 기록하여 시험 과정들 및 명백한 성애 자극에 노출시켜 획득한 것을 기록한다. 수득된 데이타는 분석을 위해 사용되지 않는다.
·정맥 캐뉼라(cannula)를 팔뚝 혈관에 위치시킬 것이며, 혈액 시료채취를 연구 약물의 밤새 투여 전 1시간째에 개시한다.
·피험자들에게 2000 내지 2100 시간 사이에 투여한다.
·혈액 샘들들을 투여 후 -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 및 480분에서 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준들을 위해 수거한다.
·치료 계획들에 따른 무작위처리를 당해 방문시 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
·피험자들을 밤새 병원에 둔다.
방문 3(2일째) -PK 혈액 샘플채취:
·활력 징후들을 수득한다.
·호르몬 프로파일을 수집한다.
·피험자들에게 800 내지 900 및 2000 내지 2100 시간 사이에 연구 약물을 투여한다(Intrinsa® 부재). 혈액 샘플들은 투여 후 0 및 60분째에 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준들을 위해 수거한다.
·본 발명의 3개의 테스토스테론 겔 제형, -아암들(arms) 또는 위약 겔에 배치된 피험자들의 경우, 정신생리학적 시험을 오전에 투여 후 30분 및 4.5시간째에 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
·피험자들은 병원에 밤새 둔다.
방문 4(3일째) - PK 혈액 샘플채취 및 PD 시험:
·활력 징후들을 수득한다.
·호르몬 프로파일을 수집한다.
·피험자들은 800 내지 900 및 2000 내지 2100시간 사이에 연구 약물을 투여한다. 혈액 샘플들을 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준을 위해 아침 투여량의 투여 후 0 및 60분째에 및 저녁 투여량의 투여 후 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 및 480분째에 수거한다.
·본 발명의 3개의 테스토스테론 겔 제형 - 아암들 또는 위약 겔에 대해 배치된 피험자들에 대해, 컴퓨터 시험을 아침에 투여 후 30분째에 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
방문 5(4일째) - 퇴원-마무리:
·활력 징후들을 포함하는 육체적 시험.
·정맥 혈액을 밤새 절식 후, CBC(헤모글로빈, 헤모글로빈 A1c, 적혈구용적율, MCV, MCHC, RBC, 백혈구 감별 계산), 임상 화학 프로파일(Na/K, 글루코즈, 뇨, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 뇨산, LDL, HDL, 트리글리세라이드들, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK)을 위해 수집한다.
·에스트라디올, 유리 테스토스테론, 유리 테스토스테론(퍼센트), 난포 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 프롤락틴, 프로게스테론, 성 호르몬 결합 글로불린, 총 테스토스테론, 및 데하이드로에피안드로스테론 설페이트를 위한 적절한 혈액 샘플들.
·뇨를 비중, 글루코즈, 케톤들, 빌리루빈, pH, 우로빌리노겐, 백혈구들, 아질산염들을 측정하기 위해 수집한다.
·안전성 평가를 기록한다.
임상 평가들
스크리닝 및 공변량 설문지들을 임상 평가들을 위해 사용한다.
BDI
우울증 증상들의 현재 수준을 색인하기 위해, 21개-항목 BDI-II(참조: Beck, Steer, & Brown. 1996), 더치 적응(Dutch adaptation)(참조: Van der Does, 2002)을 투여한다. BDI 총 점수에 대한 범위는 0 내지 63이며, 점수들이 높을 수록 우울증 증상들이 보다 심함을 나타낸다.
MMQ
모즐리 결혼 설문지(Maudsley Marital Questionnaire)(MMQ; Crowe, 1978)는 일반적인 관계, 성관계 및 일반적인 생활과의 불만족도를 측정하는 20개-항목 자가-기록 도구이다. MMQ는 우수한 신뢰성 및 유효성이 입증되었다. MMQ의 더치 버젼의 정신력 측정 품질들은 또한 만족스러운 것으로 밝혀졌다(참조: Arrindell, Boelens, & Lambert. 1983). 점수들이 높을 수록 더 큰 불만족도를 나타낸다.
FSFI
여성의 성 기능화 수준을 여성 성 기능 지수(Female Sexual Function Index)(FSFI; Rosen, Brown, Heiman, 등 2000)로 평가한다. FSFIⓒ는 19개 질문들로 이루어진 자가-투여된 설문지이다. 당해 규모는 6개의 도메인들: 욕구, 흥분, 윤활, 오르가즘, 만족, 및 고통을 포함한다. 총 점수에 대한 범위는 2 내지 36이며, 점수들이 낮을 수록 더 열악한 성 기능을 나타낸다. FSFI의 정신력측정 품질은 만족스럽다(참조: Wiegel, Meston, & Rosen. 2005). 성적 불만들이 있거나 없는 대략 350명의 여성들로 이루어진 더치 샘플을 기준으로 하여, FSFI의 내부 일치도 및 안정성은 만족 내지 우수한 것으로 밝혀졌다. 성적으로 기능성인 여성들과 기능장애인 여성들을 구별하기 위한 FSFI이 능력은 성적 불만들의 존재 또는 부재를 예측하기 위한 능력이므로 탁월하였다(참조: ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006).
FSDS-R
성 기능장애로 인한 개인적 고통의 여성의 수준을 여성 성 고통 척도-개정판(참조: FSDS-Rⓒ; Derogatis, Clayton, Lewis-D'Agostino, 등 2008)에 의해 평가한다.
항목들은 지난 30일 동안 성가시거나 고통을 유발하는 부정적 느낌 및 문제들에 대해 질문한다. FSDSⓒ(12개-항목 버젼)의 신뢰성 및 유효성은 성적으로 기능성인 여성들과 기능장애인 여성들의 상이한 샘플들에서 평가하여 왔다. FSDSⓒ의 경우, 결과들은 비차원적인 인자 구조, 고도의 내부 일치성, 및 시험-재시험 신뢰성을 나타내었다. FSDSⓒ은 이의 3개의 확인 연구 각각에서 성적으로 기능장애인 여성들과 기능성인 여성들 사이에 높은 정도의 불일치를 나타내었다. 더치 샘플에서의 결과들은 FSDS의 일차원적 구조 및 이의 신뢰성 및 정신적 유효성을 지지하였다(참조: ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006). 추가의 질문(질문 13)을 인증된 FSDSⓒ에 추가하여 왔다. 당해 질문은 성욕과 구체적으로 관련된 고통에 관한 것이다. 성적 고통의 최대 수준을 나타내는 FSDS-Rⓒ의 최대 총점은 '52'이다. FSDS-R® 총 점수와 질문 13 점수 단독 둘다는 분석될 것이다.
공변량 설문지들
성 만족 지수(ISS)
성 만족 지수(ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981)에 의해 평가된 것으로서 여성의 성 만족 수준. 당해 25개-항목 설문지를 피험자들에게 질의하여 0 내지 100 사이 범위일 수 있는 총점을 가져오는 이들의 성 관계의 다양한 국면들을 평가한다. 점수들이 높을 수록 보다 더 큰 성 만족도에 상응한다. 당해 측정은 각종 샘플들을 사용하여 우수한 우수한 면, 수렴, 판별식 타당성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예시적인 항목들은 "나는 나의 파트너가 우리의 성생활을 즐기는 것을 느낀다", "나는, 성이 아름답다고 생각한다", 및 "나의 파트너는 성적으로 매우 흥분되어 있다"이다. 본 연구의 목적을 위해, ISS를 독일어로 해석한다.
SDI-II
여성의 성욕 수준을 성욕 목록(Sexual Desire Inventory-II: SDI-II; Spector, Carey, & Steinberg. 1996)으로 평가한다. SDI-II는 파트너와의 성 활성에 대한 개인의 욕구를 측정하는 2개의 7개-항목 자가-보고서 규모들: 양자 성욕 규모(Dyadic Sexual Desire scale), 및 자가색정 성 활동에 대한 개인의 욕구를 측정하는 단독 성욕 규모(Solitary Sexual Desire scale)로 이루어진다. 2개의 소규모들은 내부적으로 일치한다(크론바흐(Cronbach) α: 양자 규모 = 0.86; 단독 규모 = 0.96).
성적 흥분/성 억제(SESII-W)
여성들에 대한 성 억제/흥분 목록(Sexual Inhibition/Excitation Inventory for women: SESII-W; Graham, Sanders, & Milhausen. 2006)을 사용하여 성 흥분 및 성 억제에 대한 개인의 경향을 평가한다. 이는 성 억제 및 성 흥분에 영향을 미칠 수 있는 자극 상황들 또는 성적흥분 및 억제에 대한 일반적인 설명들을 언급하는 36개 항목들로 이루어진다. 지시들은 여성들에게 현재 가장 대표적인 반응이 무엇인지 또는 항목이 이들에게 적용되지 않은 경우에 이들이 반응할 것으로 생각하는 방법을 보고하도록 요청한다. 항목들은 "강력하게 불일치" 내지 "강력하게 일치"의 4-점 리커트-등급 규모(Likert-rating scale)로 등급이 매겨져 있다. SESII-W는 8개의 보다 낮은 순서 인자들을 가지며, 이는 궁극적으로 2개의 보다 높은 순서 인자들, 성적 흥분 및 성적 억제에 부과된다. 설문지는 우수한 시험-재시험 신뢰성 및 수렴 및 판별 유효성을 나타내며 성적 흥분 및 성적 억제는 비교적 독립적인 인자들인 것으로 여겨진다. 당해 목록은 네덜란드에서 이미 사용중이지만, 정신측정용 특성들은 아직 시험되지 않았다.
효능 약력학적 시험
컴퓨터 시험
단일 표적 암묵적 협회 업무(Single target Implicit Association Task: StIAT):
문헌[참조: Wigboldus 등 (2005)]에 따라, 당해 연구에 사용된 stIAT를 설계하여 성적 자극을 사용한 피험자의 정서적 연합들을 평가한다(참조: Brauer, van Leeuwen, Janssen, 등 submitted). 피험자들에게 지시하여 자판상의 좌측 또는 우측 반응 키를 누름으로써 가능한 한 신속하게 성 행위들을 묘사하는 사진들(즉, 표적 자극) 및 적절한 상위 범주(즉, "성", "양성", "음성")에 대해 "양성" 또는 "음성" 의미들(즉, 자극 속성)을 나타내는 단어들을 분류한다. 이들 범주들(성, 양성, 음성)에 대해 사용된 이들 표지들은 컴퓨터 스크린 상에서 지속적으로 가시적이다. stIAT는 실습과 시험 블록들의 조합으로 이루어진다(참조: Greenwald, McGhee & Schwartz. 1998 for detailed methodology). 당해 시험 블록은 시도들의 하나의 '비합동' 및 하나의 '합동' 블록으로 이루어진다. 비합동 블록에서 "성" 및 "음성"은 단일 키 상에 맵핑(mapping)되고 다른 것에서 "양성"으로 맵핑되는 반면, 합동 블록에서, "성" 및 "양성"은 동일한 키 상에 맵핑되고 다른 것에서 "음성"으로 맵핑된다. 2개의 실험 블록들 사이의 반응 시간에 있어서의 차이는, 성이 양성 또는 음성으로 보다 강력하게 관련되는지를 반영하는 것으로 추정된다. 합동 블록에서 보다 신속한 반응들(다른 블록과 비교됨)은 양성과 성 사이에 보다 강력한 연합들을 반영하며, 비합동 블록에서 보다 신속한 반응들은 음성과 성 사이에서 보다 강력한 연합들을 반영한다. 반응 키들(즉, 블록 순서)를 공유하는 표적-속성 조합들, 및 좌측 또는 우측 키 반응 요건들은 역균형을 이룬다. 각각의 중요한 블록은 40개의 시도들로 이루어지며, 이의 반응들은 2개의 반응 키들에 걸쳐 동등하게 분할되었다. 표적 범주는 국제정서사진체계(International Affective Picture System: IAPS; Center for the Study of Emotion 및 Attention, 1995)로부터의 성 영상들의 5개 표본 자극과 함께 다음 번호들: 4800, 4652, 4658, 4659, 및 4672로 이루어진다. 속성 카테고리들은 20개의 일반적으로 양성 및 20개의 일반적으로 음성인 단어들로 이루어지므로(참조: Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner 등 2008), 성과의 보다 세계적인 정서적인 협회들을 반영한다. 이들 단어들은 길이 및 빈도에 대해 제어되었다. 유효성과 관련하여, stIAT 강도는 보다 느린 반응 시간들을 흔히 유도하는 이중의 반대 범주들로 인하여 높은 효과 크기들에 있다(범주화 결정은 고려하는데 몇가지 가능성들이 존재하므로 노력을 요한다).
사진 협회 업무(Picture Association Task: PAT)
문헌[참조: van Leeuwen and Macrae (2004)]에서 개발된 당해 업무는 정서적 점화 업무(Affective Priming Task)(예를 들면, Bargh, Chaiken, Govender, 등 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, 등 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994)에 기초하며, 여기서 표적 단어들은 다른 단어 또는 표적 단어의 범주화 속도에 영향을 미치는 영상에 의해 선행된다. PAT에서는, 그러나, 표적 단어들 및 영상들이 동시에 나타난다. 본 연구에 사용된 PAT에서, 피험자들은 성 또는 중립적 사진들 상에 겹쳐진 양성 또는 음성 단어들로 나타난다(참조: Brauer, van Leeuwen, Janssen, 등 submitted). 이들은 2개의 컴퓨터 키들 중 하나를 누름으로써 양성 또는 음성으로 가능한 한 신속하게 단어들을 범주화하도록 지시받는다. 피험자들은 또한 스크린에 나타난 단어들에 촛점을 맞추고, 배경 영상들은 업무에 중요성이 없고 사진 자극이 속하는 범주들(성, 중립)이 설명되지 않으므로 집중하지 않도록 지시받는다. 따라서, PAT는 업무 수행능에 있어서 사진적 배경 자극의 정서적 가치의 의도되지 않은 영향을 포착한다. 단어들(양성 또는 음성)에 대한 정확한 반응을 선택하는 시간은 단어의 유의성(valence) 및 배경 영상(성 또는 중립)의 유의성 사이의 조화에 의해 영향을 받으므로, 피험자들에 대한 사진의 유의성을 직접 나타낸다. 단어 범주들은 10개의 양성 단어들과 10개의 음성 단어들로 이루어진다. 반면, stIAT 일반적인 양성 및 음성 단어들을 선택(예를 들면, 행복, 존경, 전쟁, 미움)하는 반면, PAT는 성 상황에 적용가능하지만 성 사진들에 의해 개시되는 내용과 단어들의 내용 사이의 개념적 중복을 생성하도록 성 경험들(예를 들면, 즐거운, 황홀한, 더러운, 역겨운)을 배타적으로 말하지 않는 양성 및 음성 단어들로 이루어진다. 이들 단어들은 네덜란드의 파일럿 연구로부터 입수되며, 여기서 여성 피험자(N=20)들은 각각의 양성 및 음성 단어에 대해 이것이 각각 얼마나 잘 양성 또는 음성 성 상황을 기술하였는지에 대해 7-점 라이커트 눈금(7-point Likert scale)에 나타내도록 요청받았다(참조: Brauer & Laan, 2008). 단어들은 사진상에 4개의 무작위처리된 위치들 중 하나에 나타나서 연상-관련 반응들을 피하고 피험자들이 영상 위로 그들의 눈을 이동할 수 있도록 보장한다. 성 사진들은 성교곤란을 지닌 여성에서 성 자극을 사용한 암묵적 연합들에 대한 다른 연구로부터 얻었다(참조: Brauer, de Jong, Huijding 등, 2009). 이들 사진들은 다양한 성 행위들[예를 들면, 키스, 커닐링구스(cunnilingus), 펠라티오(fellatio), 성교(coitus)]를 나타낸다. 각각의 성 사진을 기초로, 성 영상을 재빨리 움직이고, 중립적 자극을 남김으로써 대조 사진을 생성시켰다. 모든 사진들을 600 x 480 필셀로 표준화하고 휘도 및 대조를 조화시킨다. 각각의 자극들은, 피험자들이 결정할 때까지 또는 3,000ms가 흐를때까지 스크린 상에 남는다. 10회의 실제 시도들 후, 80회의 시험 시도들이 나타난다. 각각의 단어를 성 사진 및 중립 사진과 무작위로 쌍을 이루게 하여, 20회로 각각 나타난 4개의 상이한 조합들을 생성시킨다: 양성 단어들과 성 영상들, 음성 단어들과 성 영상들, 양성 단어들과 중립 영상들, 음성 단어들과 중립 영상들. 시도들의 표시 순서는 피험자들내에 역 균형을 이루며, 반응 키 맵핑(예를 들면, 양성/음성 또는 음성/양성)은 피험자들을 따라 역균형을 이룬다. 컴퓨터는 정확성과 각각의 반응의 잠재성을 기록한다. 유효성과 관련하여, PAT의 강도는, 이것이 stIAT에서의 경우와 같이, 동시에 상이한 자극 범주들에 기여할 필요성으로 인하여 가능한 해석 편향에 민감하지 않다는 것이다.
도트 프로브 업무(Dot probe task: DOT)
도트-프로브 업무(DOT)는 성 및 중립의 가시적 자극에 대한 참여 선호도를 평가한다. 당해 업무에서, 피험자들에게 500ms 동안 컴퓨터 스크린 상에 2개의 영상을 나란히 나타낸다. 2개의 영상들이 사라지면, 작은 도트에 의해 나타난 표적 자극은 영상들 중 하나 대신 나타난다. 피험자들에게 도트의 위치(측면)를 나타내도록 요청한다. 평균 RT들을 3개의 범주들: 1) 중립 중립 2) 중립 하에 도트를 갖는 중립 성 3) 성하에 도트를 갖는 중립 성에 대해 계산된다. 도트가 특정 부류의 자극대신 나타날 때 반응 시간이 보다 빠른 경우 이는 당해 자극의 부류에 대한 주의 편향을 나타낸다.
정신생리학적 시험
생식기 반응(VPA)
정신생리학적 시험은 성행위 동안 자가 유도된 성애 성적 환상(3분), 저-강도 성애 필름 클립(5분), 및 고-강도 성애 필름 클립(5분)(참조: Laan 등, in preparation)에 대한 생식기 반응[질 수축 폭(vaginal pulse amplitude)] 및 주관적 성적 환상의 평가로 이루어진다. 성적 상태들은 피험자들이 집중 과제(단순한 산술 문제들)을 완료하는 동안 다양한 자극간 간격들에 의해 분리되어 기본선으로 회귀(return-to-baseline)하도록 한다. 성애 자극 시험은 8분 중립 필름으로 선행되어 기본선 수준들을 확립한다. VPA는 신트착(Sintchak) 및 기어(Geer)(1975)에 의해 초기 개발된 장치들을 기초로 한 버트 몰렌캄프(Bert Molenkamp)(참조: Technical Support, Department of Psychology, University of Amsterdam)에 의해 개발된 질 포토플레티스모그래피(photoplethysmograph)를 사용하여 측정한다. 광원(3mm LED, λ=620nm) 및 광학 센서(Texas Instruments TSL250)를 100개의 배취들 속에서 생산하여 거의 동등한 전기적 특성들을 갖는 연구에 사용된 모든 포토플레티스모그래프들을 생성한다. 시그날-조건화 확장기는 12 dB/옥타브(octave), 0.7-Hz 필터를 사용하여 직접적인 현재의 성분으로부터 VPA를 분리시킨다. VPA에 대한 추가의 필터링은 24 dB/옥타브, 0.4 Hz 고-통과(high-pass)이다. VPA 시그날을 100 Hz에서 케이틀리(Keithley) KPCI3107 A/D 전환기를 사용하여 윈도우 2000 PC 시스템에서 작동시켜 디지탈화한다. 프로브의 깊이 및 광원의 배향은 광학 센서의 5cm 내에 전선에 부착된 장치(9-x2-cm FDA-승인된 퍼스펙스 플레이트(perspex plate))로 조절한다. 피험자들에게 플레이트가 이들의 음순에 접촉될 때까지 프로브를 삽입시키라고 지시한다. 프로브 및 플레이트는 표준 부서 프로토콜에 따라 멸균된다.
성 느낌들 및 영향(SAQ)
성애 자극 전 및 직전에 피험자들에게 다음의 5개 규모들로 이루어진, 성적 느낌들 및 영향을 측정하는 설문지를 성적 자극 동안 채우도록 한다: 성적 흥분[Cronbach's α=0.87); 생식기 감각들(Cronbach's α =0.96); 관능성(Cronbach's α =0.73); 양성 효과(Cronbach's α =0.93); 및 음성 효과(Cronbach's α =0.65). 각각의 의문은 문장의 뒤에 온다: "필름을 보는 동안, 본인이 느꼈다:" 이후 양성, 음성, 육체적 또는 성적 경험을 기록하는데, 예를 들면, 기분좋은; 걱정된; 생식기 펄싱 또는 약동; 성적으로 흥분됨. 당해 항목들은 1(전혀 없음) 내지 7(강함) 규모로 측정한다.
급성 여성 성욕( AFSDQ )
정신생리학적 시험 전 및 후에, 피험자들은 급성 여성 성욕 설문지(참조: Laan, Heiman, 발표되지 않음)을 채운다. 당해 설문지는 성애 자극에서 성적 흥미를 평가하며 후천적 HSDD인 여성들과 성적으로 기능성인 대조군들 사이를 구별하는 것으로 입증되어 있다(참조: Laan 등, in preparation)
통계적 방법
약동학적 매개변수들의 계산
· Cmin, Cmax, 및 tmax를 실제 측정한 값들로부터 취한다. 값들은 치료된 피험자들에서 테스토스테론 투여 시간에 비례하여 측정한다.
· 농도 곡선하 영역(Area under the concentration curve: AUC)을 0 내지 24시간 간격, 및 BID 투여량 간격들에 대해 사다리꼴 규칙을 사용하여 평가한다.
· 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 및 위약을 1일째 저녁 투여량 후 및 본 발명의 테스토스테론 겔 제형, 위약 및 Intrinsa® 패취(이는 1일째 적용되었다) 에 대한 3일째 저녁 투여량 후 PK 평가들 - AUC, 총 및 유리 테스토스테론의 농도들, DHT, 에스트라디올, SHBG. Cavg, Cmin, Cmax, tmax, AUC0-t, PTF, 및 PTS의 분석. Cavg은 또한 12시간 기간 동안 및 경우에 따라 τ로 계산한다. Intrinsa®에 있어서 피험자들의 경우, 24시간 계산이 수행된다.
·투여량 간격(Cavg)에서 평균 농도를 다음 식: Cavg = AUC0-τ /τ(여기서, τ는 투여 간격 시간이다)를 사용하여 AUC로부터 계산한다.
· 변동을 통한 피크(Peak Trough Fluctuation: PTF) 및 스윙을 통한 피크(Peak Trough Swing: PTS)를 다음과 같이 계산한다:
o PTF = (Cmax - Cmin) / Cavg
o PTS = (Cmax - Cmin) / Cmin
· 혈장 테스토스테론 농도가 10 내지 70 ng/dl의 참조 범위 초과, 이내 및 이하인 시간 퍼센트를 계산한다.
약력학적 데이타의 통계적 분석
stIAT:
비정확한 반응들은 분석들로부터 제외한다. 또한, 300ms보다 짧거나 3000ms보다 긴 RT는 분석으로부터 제외한다. stIAT 데이타와 관련하여, 문헌[참조: Wigboldus, Holland & van Knippenberg (2005)]에서는 각각의 피험자의 경우, 합동 및 비합동 블록들에 있어서 속성 항목들에 대한 정확한 반응의 중간 반응 잠재성을 사용한다. 이에 이어서, 2개의 실험 블록들의 중간 반응 시간들을 다른 하나로부터 감하여 stIAT 효과(즉, stIAT 효과 = 중간(성/음성) - 중간(성/양성))을 수득한다. 음성 stIAT 효과들은 성 자극을 사용한 비교적 보다 강력한 음성 연합들을 나타낸다.
stIAT 효과는 고정 인자 치료를 사용한 변화량, 그룹(HSDD 및 SA) 및 그룹에 의한 상호작용 치료의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산한다.
PAT:
정확한 반응들의 중간 반응 잠재성들을 문헌[참조: van Leeuwen and Macrae (2004)]에 따라 계산한다. 양성 및 음성 단어들에 대한 기본선 반응들을 교정하기 위해, 차이 점수들을 성 사진들에 겹쳐진 양성 단어들로부터 성 사진들 상에 겹쳐진 중립 단어들에 대한 RT들을 감하여 계산한다. 성 및 중립 사진들에 겹쳐진 음성 단어들에 대해 동일하게 수행한다[즉, 성/+ = RT (성/양성 단어들) - RT (중립/양성 단어들) 및 성/- = RT (성/음성 단어들) - RT (중립/음성 단어들. 성/+ < 성/- = 성과의 자동 양성 연합들).
2개의 PAT 변화량들(RT 양성 및 RT 음성)을 고정된 요인들 처리를 사용한 변화량, 그룹(ANOR) 및 치료에 의한 그룹의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산될 것이다.
DOT:
각각의 피험자에 대해 성하의 도트를 사용한 범주 중립 성에 대한 평균 RT와 중립하에 도트를 사용한 범주 중립 성에 대한 평균 RT를 계산하여 DOT 효과(즉, DOT 효과 = 중립하의 도트를 사용한 평균 중립 성 - 성하에 도트를 사용한 평균 중립 성)를 수득한다. DOT 점수가 높을 수록 성 자극에 대한 비교적 보다 강력한 참여를 나타낸다.
DOT 효과를 고정된 요인 처리를 사용한 변화량, 그룹(ANOR) 및 그룹에 의한 상호작용 치료의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산될 것이다.
VPA :
버트 몰렌캄프(Bert Molenkamp)(Technical Support, Department of Psychology, University of Amsterdam)가 개발한 컴퓨터 프로그램으로 수행된 VPA 인공물 삭제 후, 최고-최저 폭(peak-to-trough amplitude)을 각각의 나머지 파동으로부터 계산한다. VPA는 몇가지 조건들 동안 매 30초마다 평균을 낸다: 중립 필름(8분), 자가 유도된 성적 환상(3분), 저 강도 성애 필름 클립(5분) 및 고 강도 성애 필름 클립(5분). 모든 조건들을 2회 제공한다: 비강 겔의 적용 후 0.5시간째 1회 및 비강 겔의 적용 후 4.5시간째 1회.
성적 환상동안 VPA, 저 강도 필름 및 고 강도 필름을 별도로 분석하고 상이한 시간(투여 후 0.5 시간 및 4.5 시간)을 또한 별도로 분석하여 6개 분석물을 수득하였다. 조건 및 순간 동안 VPA를 고정된 요인들 치료, 그룹(ANOR), 시간, 치료에 의한 그룹, 시간에 의한 치료 및 무작위적 요인 피험자 및 평균 VPA 점수의 혼합 모델 분석으로 공변량으로서 중립 필름 동안 분석한다. 대조들을 모델내에서 계산한다.
SAQ:
5개의 SAQ 규모 각각에 대해 조건 및 순간 동안 평균 반응을 요인들 처리, 그룹(ANOR) 및 및 처리에 의한 그룹을 사용한 변화의 분석을, 공변량으로서 성 자극 전 점수와 함께 분석하였다. 대조들은 모델내에서 계산한다.
AFSDQ:
순간 동안 성적 자극 후 ASFDQ 점수를 요인들 치료, 그룹(ANOR), 및 치료에 의한 그룹을 사용한 변화의 분석; 및 공변량으로서 성 자극 이전의 점수를 사용하여 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산된다.
변화량의 분석을 위한 요건들을 충족시키는데 필수적인 경우 데이타를 로그-전환한다. 결과들은 역-전환되며 변화 % 로 기록한다.
처리에 의해 시간에 따른 최소 제곱법 평균들 추정치들의 그래프들은 최대 및 최소 프로파일 각각에 대한 상부 및 하부 95% 신뢰도를 나타내는 오차 바아(error bar)들로 나타낸다. 대조들의 최소 제곱법 평균들을 표로 만든다.
분석물들이 제공된 데이타를 사용하여 기술된 모델들에 따라 실현가능하지 않은 경우, 분석들을 조절한다. 고려되는 경우 유용한 추가 탐구 분석들을 수행한다.
안전성 데이타의 통계적 분석
비강 내성: 비강 내성 데이타는 요약 표들에 나타낸다. 통계적 분석은 수행되지 않을 것이다.
활력 징후들 및 임상 실험실 매개변수들:
모든 실험실 시험 값들 및 기본선으로부터의 변화들을 요약하는 표를 각각의 치료 그룹에 대해 나타낸다. 매개변수들이 이들의 참조 범위의 ±20%인 경우, 이들 발견들의 임상적 유의성을 평가한다.
당해 분석의 결과들은 도 1, 및 도 4 내지 6에 나타낸다. 다음 표 3 및 표 9 내지 11은 성불감증 또는 HSDD로 진단된 피험자들에서 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔 비강 제형들의 효과들 사이의 결과들을 비교한다.
실시예 8
테스토스테론 비강 겔의 평가
HSDD를 가진 여성들에서 본 발명의 제형
본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 약동학적 및 약력학적 효능을 HSDD를 지닌 여성들의 연구들에서 평가한다. HSDD를 지닌 여성들에서 성적 자극들에 있어 본 발명의 테스토스테론 겔 제형들의 효과를 또한 측정한다.
투여량
본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 3개의 투여량들을 시험한다: 콧구멍당 150㎍, 450㎍ 및 600㎍. 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 총 5개 투여량을 1일 2회 여성들에게 비강내 투여한다. Intrinsa® 패취(300mg의 테스토스테론)를 HSDD 집단에서 대조군으로서 투여한다.
환자 집단
한편, 18 내지 65세의, HSDD를 나타내는 건강한 여성들을 평가한다. 16명의 피험자들을 각각의 처방에 대해 모집한다.
치료 기간
시험 피험자에게 본 발명의 테스토스테론 겔 제형의 5개 투여량들을 3일 기간에 걸쳐 제공한다.
종점들
주요 종점:
총 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론의 혈장 농도들을 승인된 LC/MS/MS를 사용하여 측정한다. 다음의 약동학적 매개변수들을 모든 대상체들에 대해 측정한다:
· 각각의 투여 간격에 대해 Cmin, Cmax, tmax, PTF 및 PTS를 측정한다.
· AUC0-τ Cavg를 각각의 투여 간격에 대해 계산한다.
·혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론에 대한 생리학적 참조 범위 이내, 미만 및 초과의 퍼센트.
2차적인 종점들:
·효능은 수많은 컴퓨터 및 정신생리학적 시험들로 측정한다.
·안전성은 다음 매개변수들에 따라 모니터링한다:
· 기본선 및 완료 방문시 완전한 혈액 수.
· 기본선 및 완료시 임상 화학 및 뇨 분석 시험은 선택된 엔도크린 매개변수들, 신장 기능, 간 기능, 골격/심장근 손상, 지질 비정상들, 및 칼슘 항상성에 있어서의 변화들을 평가한다.
· 기본선, 연구일들 및 완료시 혈장 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 각종 호르몬들의 측정.
· 부작용들.
무작위처리
HSDD 집단내 대상체들을 무작위처리하여 본 발명의 테스토스테론 겔 제형(3개 투여량 수준들) 또는 Intrinsa® 패취를 제공한다. 무작위처리는 하기 설계 배분에 따른다.
Figure pct00014

(0.15%)-저투여량; MD (0.45%)-중간 투여량; HD (0.6%)-고 투여량
맹검
당해 분석은 치료 집단에 따라, 이중-맹검 및 개방 표지 연구 둘다이다. HSDD 집단의 경우, 비강내 투여 대 패치 투여의 맹검은 용이하지 않으므로, 이는 부분적으로 개방-표지 연구이다. HSDD 집단내 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 투여량은 맹검이다.
용량 및 용량 요법
HSDD 집단내 피험자들의 3/4(75%)에게 본 발명의 테스토스테론 겔 제형(0.15%, 0.45% 또는 0.6%)을 연구 동안 5회 투여한다: 2000시간째 1일, 800 및 2000시간째 2일, 및 800 및 2000시간째 3일. 비강내 겔을 양쪽 코에 투여한다[콧구멍당 1개 주사기(100μL 용적)). 대상체들의 나머지 1/4(25%)에게는 연구 기간 동안 피험자의 하복부에 남아있을 1일째 2000시간에 Intrinsa® 패취를 투여한다. 상기 패치는 피험자를 퇴원시키기 전 4일째에 제거한다.
포장 및 표지
연구 의약은 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 및 본 발명의 테스토스테론 겔 제형과 위약 겔로 이루어지며 100μL의 겔이 추진되도록 설계된 단일 사용 주사기들 속에 패킹한다. 2개의 주사기들을 호일 파우치 속에 포장한다. HSDD 집단에 대한 활성 대조군, Intrinsa®은 제조업자로부터의 이의 원래의 포장으로 남는다.
치료 스케줄
피험자들을 4일(3일 밤)의 입원 환자 치료 기간 동안 투여하는 투여 요법으로 무작위처리하고 설계 배분에 따라 본 발명의 비강내 테스토스테론 겔 제형(3회 투여량 수준들) 또는 Intrinsa® (HSDD)을 제공한다:
Figure pct00015

무작위 계획은 각각의 연구 센터에서 생성되며 집단 당 4회의 치료들의 블록들로 이루어질 것이다.
당해 연구는 4일 연구이다. 연구는 1일째(기본선)에 2000 내지 2100 시간들 사이에 연구 약물 투여로 개시한다. 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 프로파일들을 위한 혈액 샘플들을 1 및 3일째에 저녁 투여량 후 -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 및 480분에 및 2일째에 아침/저녁 투여량들 투여 후 0 및 60분째에(Intrinsa 아암 제외, 2일 및 3일 아침에서 60분은 채혈하지 않는다) 및 3일째 아침 투여량 후 채혈한다.
3개의 본 발명의 테스토스테론 겔 제형에 대해 배치된 피험자들의 경우, PD 시험을 2일째에, 아침 투여량(정신생리학 시험) 후 30분 및 4.5시간에 및 아침 투여량 후 3일째, 아침 투여량(컴퓨터 시험) 후 30분에 수행한다. 피험자들을 1회 투여 전 실제 정신생리학적 주기를 겪는다.
피험자들이 반복된 밤 혈액 채취로 인하여 이들의 1일째 날 밤에 머무는 동안 잘 자지 않는 것으로 예상되므로, 정신생리학적 시험 및 컴퓨터 시험의 순서를 반대로 균형맞추지는 않는다. 컴퓨터 시험은 정신생리학적 시험보다 수면 고갈로 인해 보다 음성적으로 영향을 받는 것으로 예측된다. 따라서, 2일째에 정신생리학적 시험을 수행하고, 컴퓨터 시험은 3일째에 수행한다. Intrinsa® 패치에 대해 무작위처리된 피험자들의 경우, 정신생리학적 시험을 3일째에 800 내지 900시간 사이에 수행하고 3일째 오후의 1600 내지 1700시간 사이에 컴퓨터 시험을 수행하다.
부작용들을 평가하여 기록한다.
환자 선택 및 제외
당해 연구에서 피험자들은 HSDD을 지닌 여성들이다. 피험자들은 의료 행위 또는 웹사이트 상에서 이용가능한 추가의 정보를 갖는 지역 신문들에 광고들을 통해 일반적인 집단으로부터 모집한다. 스크리닝 방문을 계획하기 전에, 피험자들에게 전화로 일련의 표준화된 질문들을 하여 이들이 연구에 적합할지를 평가한다.
포함 기준
o 65세 이하 여성들
o 스크리닝 방문시 DSM-IV 기준들에 따른, 일반적으로 획득된 유형인, HSDD의 주요 진단을 사용한 폐경기 여성들. 현재의 현상은 스크리닝 방문에 의한 기간 동안 적어도 24주내 이어야 한다. 2차 여성 성적 흥분 장애 및/또는 여성 오르가즘 장애는 동반되는 경우(co-morbid)에 허용된다. 당해 포함 기준은, HSDD가 여성 성적 흥분 장애 및/또는 여성 오르가즘 장애 이전에 시작되는 경우에만 충족되며, HSDD는 연구자들의 판단시, 피험자에 대해 더 중요하다.
o BMI ≤ 35.
o 여성들은 스크린 방문시 FSDS-R상에서 >11의 점수 및 FSFI에서 <26.55의 점수를 가져야 한다.
o 적어도 12개월의 고정적인 관계인 여성들
o 생리학적 및 외과적 폐경후 여성들 - 연구 도입 전 적어도 3개월 동안 에스트로겐/프로게스테론 치환(ET/P와 결합된 저 투여량) 또는 ET/P 치환에 대해 경험이 없는 폐경 후 여성들.
o 정상의 티로이드 기능, 생리학적 프롤락틴 농도.
o 정상의 이비인후과 시험.
o 서면 동의서 제공.
배제 기준 - HSDD
o MINI에 의해 평가되는 것으로서, 성 기능에 영향을 미칠 수 있거나, 환자의 안전성을 위협하거나, 불이행에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 다른 임상적으로 관련된 정신의학 장애들의 병력이 평가된다. 이는 조울증들, 정신 이상들, 심각한 흥분, 섭식 장애, 반사회적 인격장애 등을 포함한다.
o 스크리닝 방문 전 6개월 내에 주요 우울증 장애의 병력 또는 Beck 우출 척도(Beck Depression Inventory) II에 있어서 ≥14의 점수.
o 성적 혐오장애, 물질-유도된 성 기능장애, 성교 곤란(부적절한 전희 자극에 의해 유발되지 않거나 윤활제들에 의해 완화되지 않은), 질경, 성정체성 장애, 성적 도착, 또는 일반적인 의학 상태로 인한 성 기능장애에 대한 DSM-IV 기준(APA)들을 충족하는 피험자들.
o 공지된 활성 골반 염증병, 뇨관 또는 질 감염/질염, 자궁경관염, 간질성 방광염, 외음부통, 또는 유의적인 질위축을 지닌 피험자들.
o MMQ에 있어서 ≥ 20의 점수로 나타나는 관계 불화를 지닌 여성들.
o 전신 글루코코르티코이드들을 사용한 치료.
o ET/P와 결합된 저 투여량보다 많은 안드로겐들, 에스트로겐들, 또는 게스타겐들(예를 들면, 근육증강제, DHEA, Premarin®(접합된 말 에스트로겐들))과 같은 성 스테로이드 호르몬들을 사용한 치료.
o 갑상선 호르몬들을 사용한 치료(안정한 대체 치료요법의 경우에만).
어떠한 유형의 유의적인 병발질환, 특히 간, 신장, 또는 심장병, 어떠한 형태의 당뇨병(제산제들을 사용하거나 치료된 고지혈증 또는 치료된 갑상선기능저하증을 가진 피험자들은 배제되지 않을 것이나 단, 이들은 적어도 6개월 동안 이들의 약물 투여량에서 안정해 왔어야 한다).
비강 질환들(예를 들면, 계절성 또는 반복성 알레르기 비염, 위축성 비염, 폴립증, 비 충혈완화제의 남용, 임상적으로 관련있는 비중격만곡증, 재발성 코피) 또는 수면성 무호흡.
치매 또는 다른 신경변성 질환들, 유기적 뇌 질환, 뇌졸중, 일시적인 허혈성 공격들, 뇌 수술, 유의적인 뇌 외상, 다발 경화증, 척수 손상, 말초 신경병증, 및 간질(어린이에 제한된 열성 경련은 피험자들을 배제시키지 않는다)의 병력을 지닌 피험자들.
기저 세포암을 제외한, 암의 병력.
심각하거나 복합적 알레르기들, 심각한 부작용 약물 반응 또는 백혈구감소증의 병력.
비정상적인 출혈 경향성들 또는 정맥천자 또는 정맥내 캐뉼라 삽입과 관련되지 않은 혈전정맥염의 병력.
DVT의 병력.
· B형 간염의 병력, B형 간염 표면 항원에 대한 양성 시험, C형 간염의 병력, C형 간염 항체에 대한 양성 시험, HIV 감염의 병력 또는 HIV 항체들의 입증.
· 유의적인 수면 문제들의 최근 병력. 교대제 근무자들은 연구 도입 전 3주 동안 적절한 주-야 리듬을 가질 필요가 있다.
· 매일 알코올 3 단위들 이상의 정규적인 음주가(1 단위 = 300ml 맥주, 1잔의 와인, 1잔의 표준량 주정).
· 알코올 또는 합법 또는 불법의 어떠한 약물 물질의 병력, 또는 현재 증거, 남용; 또는 남용 약물 및 알코올에 대한 양성 뇨 약물 및 알코올 스크리닝.
· 연구 기간 동안 OTC 약물(간헐적인 파라세타몰/아스피린 제외) 중지의 어려움.
· 불량한 편집자들 또는 연구 방문에 참여하지 않으려는 피험자들.
· 당해 연구에서 초기 투여량 투여 30일내에 조사 연구의 일부로서 어떠한 약물의 수용.
· 초기 연구 투여 전 12주내에 헌혈(일반적으로 550ml).
피험자들의 치료
연구 방문들
방문 1(15일) - 포함 및 배제 기준을 위한 피험자들의 스크리닝:
· 연구-전 스크리닝은 치료의 개시 전 2주내에 수행한다. 피험자들을, 동의서에 자발적으로 서명한 후 및 등록 전, 임상 연구가 또는 의학적, 성적 및 육체적 병력을 취하고, 인구학적 자료를 기록하고, 활력 징후들(혈압, 안정시 심박수, 체중, 및 신장)을 포함하는 통상의 육체적 시험을 수행할 그/그녀의 지정 의사가 인터뷰한다.
·FSFI 및 FSDS-R, 및 MMQ, BDI-II, ISS, SIDI-II, SESII-W를 투여한다.
·이비인후과 시험을 ENT 전문가가 수행한다.
·정맥 혈액을 밤새 절식 후 CBC(헤모글로빈, 헤모글로빈 A1c, 적혈구용적율, MCV, MCHC, RBC, 백혈구 감별 계산(WBC & differential)), 임상 화학 프로파일(Na/K, 글루코즈, 뇨, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 뇨산, LDL, HDL, 트리글리세라이드, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK)을 위해 수집한다.
·에스트라디올, 유리 테스토스테론, 유리 테스토스테론(퍼센트), 난포 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 프롤락틴, 프로게스테론, 성 호르몬 결합 글로불린, 총 테스토스테론, 및 데하이드로에피안드로스테론 설페이트를 수집한다.
·TSH, 총 및 유리 트리-요오도티로닌, 총 및 유리 티록신을 위한 혈액 샘플을 수득한다.
·뇨를 비중, 글루코즈, 케톤들, 빌리루빈, pH, 우로빌리노겐, 백혈구들, 아질산염들을 측정하기 위해 수집한다.
·피험자들은 B 및 C형 간염을 가지고 있으며, HIV 시험(혈장내 B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체, HIV 항체들)을 수행한다.
·뇨 약물 스크리닝을 암페타민들, 벤조디아제핀들, 칸나비노이드들, 코카인, 아편유사물질들, MDMA에 대해 수행한다. 양성 시험이 있는 피험자들은 등록하지 않는다.
·에탄올을 음주측정기로 스크리닝한다.
방문 2(1일째) - 기본선, 무작위화, PK 혈액 샘플링 및 PD 시험의 개시:
· 피험자는 3일 밤 동안 오후에 병원에 입원한다.
·체크인 시험을 수행하여 허용되지 않는 의약들(OTC 및 처방약), 약물들, 알코올 또는 담배들에 대해 체크하는 것을 수행한다. 피험자에게 병원에 입원하기 전 48시간 동안 알코올을 중지할 것을 요청한다. 알코올 소비는 병원에서 밤에 머무는 동안 어떠한 시간에도 엄격하게 제한된다. PK 프로파일을 위한 혈액 수집 동안 식품 섭취와 관련한 제한들은 없다.
·스크리닝에서와 같이 동일한 약물의 남용에 대한 뇨 시험들을 반복한다.
·임신은 뇨 시험을 사용하여 배제시킨다(경우에 따라).
·활력 징후들(혈압, 안정기 심박수, 및 체중)을 체크한다.
·혈액을 CBC, 화학 프로파일, 호르몬 프로파일, 및 임신 시험을 위해 채취한다.
·뇨분석 및 뇨 약물 스크리닝을 위한 뇨를 음주측정 시험을 수행하면서 수집한다.
·투여 및 혈액 샘플 채취 전에, 피험자는 정신생리학적 친숙도 시험을 수행하며, 여기서 중립 및 성애 영화들을 보여주고 VPA를 기록하여 시험 과정들 및 명백한 성애 자극에 노출시켜 획득한 것을 기록한다. 수득된 데이타는 분석을 위해 사용되지 않는다.
·정맥 캐뉼라를 팔뚝 혈관에 위치시키며, 혈액 시료채취를 연구 약물의 밤새 투여 전 1시간째에 개시한다.
·피험자들에게 2000 내지 2100 시간 사이에 투여한다.
·혈액 샘들들을 투여 후 -60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 및 480분에서 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준들을 위해 수거한다.
·치료 계획들에 따른 무작위처리를 당해 방문시 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
·피험자들을 밤새 병원에 남겨 둔다.
방문 3(2일째) - PK 혈액 샘플채취:
·활력 징후들을 수득한다.
·호르몬 프로파일을 수집한다.
·피험자들에게 800 내지 900 시간 및 2000 내지 2100 시간 사이에 연구 약물을 투여한다(Intrinsa® 부재). 혈액 샘플들은 투여 후 0 및 60분째에 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준들을 위해 채혈한다. Intrinsa®에 있어 피험자들의 경우, 800 내지 900 시간 및 2000 내지 2100 시간 사이에 0 시 채혈을 수득한다.
·본 발명의 3개의 테스토스테론 겔 제형들, -아암들(arms) 또는 위약 겔에 배치된 피험자들의 경우, 정신생리학적 시험을 아침에 투여 후 30분 및 4.5시간째에 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
·피험자들은 병원에 밤새 둔다.
방문 4(3일째) - PK 혈액 샘플채취 및 PD 시험:
·활력 징후들을 수득한다.
·호르몬 프로파일을 수집한다.
·피험자들은 800 내지 900 시간 및 2000 내지 2100시간 사이에 연구 약물을 투여한다(Intrinsa® 부재). 혈액 샘플들을 혈장 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 수준들을 위해 아침 투여량의 투여 후 0 및 60분째에 및 저녁 투여량의 투여 후 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 및 480분째에 채혈한다. Intrinsa® 를 제공받은 피험자들은, 이들이 신규 투여량을 제공받았던 경우에서와 같이 아침 투여량에 대해 0시 채혈 및 저녁에 모든 시간에 채혈한다.
·본 발명의 3개의 테스토스테론 겔 제형들 - 아암들 또는 위약 겔에 대해 배치된 피험자들에 대해, 컴퓨터 시험을 아침에 투여 후 30분째에 수행한다. Intrinsa® 패취에 대해 무작위처리된 여성들의 경우, 정신생리학적 시험을 800 내지 900 시간 사이에 3일째에 수행한다. 컴퓨터 시험을 3일째 1600 내지 1700 시간 사이에 수행한다.
·안전성 평가를 기록한다.
방문 5(4일째) - 퇴원-마무리:
·활력 징후들을 포함하는 육체적 시험.
·정맥 혈액을 밤새 절식 후, CBC(헤모글로빈, 헤모글로빈 A1c, 적혈구용적율, MCV, MCHC, RBC, 백혈구 감별 계산), 임상 화학 프로파일(Na/K, 글루코즈, 뇨, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알부민, 칼슘, 인산염, 뇨산, LDL, HDL, 트리글리세라이드들, AST, ALT, ALP, GGT 및 CK)을 위해 수집한다.
·에스트라디올, 유리 테스토스테론, 유리 테스토스테론(퍼센트), 난포 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 프롤락틴, 프로게스테론, 성 호르몬 결합 글로불린, 총 테스토스테론, 및 데하이드로에피안드로스테론 설페이트를 위한 적절한 혈액 샘플들.
·뇨를 비중, 글루코즈, 케톤들, 빌리루빈, pH, 우로빌리노겐, 백혈구, 아질산염을 측정하기 위해 수집한다.
· Intrinsa® 패취를 제거한다(경우에 따라).
·안전성 평가를 기록한다.
임상 평가들
스크리닝 및 공변량 설문지들을 임상 평가들을 위해 사용한다.
BDI
우울증 증상들의 현재 수준을 색인하기 위해, 21개 -항목 BDI-II(참조: Beck, Steer, & Brown. 1996), 더치 적응(Dutch adaptation)(참조: Van der Does, 2002)을 투여하였다. BDI 총 점수에 대한 범위는 0 내지 63이며, 점수들이 높을 수록 우울증 증상들이 더 심함을 나타낸다.
MMQ
모즐리 결혼 설문지(MMQ; Crowe, 1978)는 일반적인 관계, 성관계 및 일반적인 생활과의 불만족도를 측정하는 20개-항목 자가-기록 측정이다. MMQ는 우수한 신뢰성 및 유효성이 입증되었다. MMQ의 더치 버젼의 정신력 측정력은 또한 만족스러운 것으로 밝혀졌다(참조: Arrindell, Boelens, & Lambert. 1983). 점수들이 높을 수록 보다 큰 불만족도를 나타낸다.
FSFI
여성의 성 기능화 수준을 여성 성 기능 지표(Female Sexual Function Index)(FSFI; Rosen, Brown, Heiman, 등 2000)로 평가한다. FSFIⓒ는 19개 질문들로 이루어진 자가-투여된 설문지이다. 당해 규모는 6개의 도메인들: 욕구, 흥분, 오르가즘, 만족, 및 고통을 함유한다. 총 점수에 대한 범위는 2 내지 36이며, 점수들이 낮을 수록 더 열악한 성 기능을 나타낸다. FSFI의 정신력측정 품질은 만족스럽다(참조: Wiegel, Meston, & Rosen. 2005). 성적 불만들이 있거나 없는 대략 350명의 여성들로 이루어진 더치 샘플을 기준으로 하여, FSFI의 내부 일치도 및 안정성은 만족 내지 우수한 것으로 밝혀졌다. 성적으로 기능성인 여성들과 기능장애인 여성들을 구별하기 위한 FSFI이 능력은 성적 불만들의 존재 또는 부재를 예측하기 위한 능력이므로 탁월하였다(참조: ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006).
FSDS-R
성 기능장애로 인한 개인적 고통의 여성의 수준을 여성 성 고통 척도-개정판(참조: FSDS-Rⓒ; Derogatis, Clayton, Lewis-D'Agostino, 등 2008)에 의해 평가한다.
항목들은 지난 30일 동안 성가시거나 고통을 유발하는 부정적 느낌 및 문제들에 대해 질문한다. FSDSⓒ(12개-항목 버젼)의 신뢰성 및 유효성은 성적으로 기능성인 여성들과 기능장애인 여성들의 상이한 샘플들에서 평가하여 왔다. FSDSⓒ의 경우, 결과들은 비차원적인 인자 구조, 고도의 내부 일치성, 및 시험-재시험 신뢰성을 나타내었다. FSDSⓒ은 이의 3개의 확인 연구 각각에서 성적으로 기능장애인 여성들과 기능성인 여성들 사이에 높은 정도의 불일치를 나타내었다. 더치 샘플에서의 결과들은 FSDS의 일차원적 구조 및 이의 신뢰성 및 정신적 유효성을 지지하였다(참조: ter Kuile, Brauer, & Laan, 2006). 추가의 질문(질문 13)을 인증된 FSDSⓒ에 추가하여 왔다. 당해 질문은 성욕과 구체적으로 관련된 고통에 관한 것이다. 성적 고통의 최대 수준을 나타내는 FSDS-Rⓒ의 최대 총점은 '52'이다. FSDS-R® 총 점수와 질문 13 점수 단독 둘다는 분석될 것이다.
성 만족 지수(ISS)
성 만족 지표(ISS; Hudson, Harrison, & Crosscup. 1981)에 의해 평가된 것으로서 여성의 성 만족 수준. 당해 25개-항목 설문지를 피험자들에게 질의하여 0 내지 100 사이 범위일 수 있는 총점을 가져오는 이들의 성 관계의 다양한 국면들을 평가한다. 점수들이 높을 수록 보다 더 큰 성 만족도에 상응한다. 당해 측정은 각종 샘들들을 사용하여 우수한 우수한 면, 수렴, 판별식 타당성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예시적인 항목들은 "나는 나의 파트너가 우리의 성생활을 즐기는 것을 느낀다", "나는, 성이 아름답다고 생각한다", 및 "나의 파트너는 성적으로 매우 흥분되어 있다"이다. 본 연구의 목적을 위해, ISS를 독일어로 해석한다.
SDI-II
여성의 성욕 수준을 성욕 목록(Sexual Desire Inventory-II: SDI-II; Spector, Carey, & Steinberg. 1996)으로 평가한다. SDI-II는 파트너와의 성 활성에 대한 개인의 욕구를 측정하는 2개의 7개-항목 자가-보고서 규모들: 양자 성욕 규모(Dyadic Sexual Desire scale), 및 자가색정 성 활동에 대한 개인의 욕구를 측정하는 단독 성욕 규모(Solitary Sexual Desire scale)로 이루어진다. 2개의 소규모들은 내부적으로 일치한다(크론바흐(Cronbach) α: 양자 규모 = 0.86; 단독 규모 = 0.96).
성적 흥분/성 억제(SESII-W)
여성들에 대한 성 억제/흥분 목록(Sexual Inhibition/Excitation Inventory for women: SESII-W; Graham, Sanders, & Milhausen. 2006)을 사용하여 성 흥분 및 성 억제에 대한 개인의 경향을 평가한다. 이는 성 억제 및 성 흥분에 영향을 미칠 수 있는 자극 상황들 또는 성적흥분 및 억제에 대한 일반적인 설명을 언급하는 36개 항목들로 이루어진다. 지시들은 여성들에게 현재 가장 대표적인 반응이 무엇인지 또는 항목이 이들에게 적용되지 않은 경우에 이들이 반응할 것으로 생각하는 방법을 보고하도록 요청한다. 항목들은 "강력하게 불일치" 내지 "강력하게 일치"의 4-점 리커트-등급 규모(Likert-rating scale)로 등급이 매겨져 있다. SESII-W는 8개의 보다 낮은 순서 인자들을 가지며, 이는 궁극적으로 2개의 보다 높은 순서 인자들, 성적 흥분 및 성적 억제에 부과된다. 설문지는 우수한 시험-재시험 신뢰성 및 수렴 및 판별 유효성을 나타내며 성적 흥분 및 성적 억제는 비교적 독립적인 인자들인 것으로 여겨진다. 당해 목록은 네덜란드에서 이미 사용중이지만, 정신측정용 특성들은 아직 시험되지 않았다.
효능 약력학적 시험
컴퓨터 시험
단일 표적 암묵적 협회 업무(StIAT):
문헌[참조: Wigboldus 등 (2005)]에 따라, 당해 연구에 사용된 stIAT를 설계하여 성적 자극을 사용한 피험자의 정서적 연합들을 평가한다(참조: Brauer, van Leeuwen, Janssen, 등 submitted). 피험자들에게 지시하여 자판상의 좌측 또는 우측 반응 키를 누름으로써 가능한 한 신속하게 성 행위들을 묘사하는 사진들(즉, 표적 자극) 및 적절한 상위 범주(즉, "성", "양성", "음성")에 대해 "양성" 또는 "음성" 의미들(즉, 자극 속성)을 나타내는 단어들을 분류한다. 이들 범주들(성, 양성, 음성)에 대해 사용된 이들 표지들은 컴퓨터 스크린 상에서 지속적으로 가시적이다. stIAT는 실습과 시험 블록들의 조합으로 이루어진다(참조: Greenwald, McGhee & Schwartz. 1998 for detailed methodology). 당해 시험 블록은 시도들의 하나의 '비합동' 및 하나의 '합동' 블록으로 이루어진다. 비합동 블록에서 "성" 및 "음성"은 단일 키 상에 맵핑되고 다른 것에서 "양성"으로 맵핑되는 반면, 합동 블록에서, "성" 및 "양성"은 동일한 키 상에 맵핑되고 다른 것에서 "음성"으로 맵핑된다. 2개의 실험 블록들 사이의 반응 시간에 있어서의 차이는, 성이 양성 또는 음성으로 보다 강력하게 관련되는지를 반영하는 것으로 추정된다. 합동 블록에서 보다 신속한 반응들(다른 블록과 비교됨)은 양성과 성 사이에 보다 강력한 연합들을 반영하며, 비합동 블록에서 보다 신속한 반응들은 음성 및 성 사이에서 보다 강력한 연합들을 반영한다. 반응 키들(즉, 블록 순서)를 공유하는 표적-속성 조합들, 및 좌측 또는 우측 키 반응 요건들은 역균형을 이룬다. 각각의 중요한 블록은 40개의 시도들로 이루어지며, 이의 반응들은 2개의 반응 키들에 걸쳐 동등하게 분할되었다. 표적 범주는 국제정서사진체계(International Affective Picture System: IAPS; Center for the Study of Emotion 및 Attention, 1995)로부터의 성 영상들의 5개 표본 자극과 함께 다음 번호들: 4800, 4652, 4658, 4659, 및 4672로 이루어진다. 속성 카테고리들은 20개의 일반적으로 양성 및 20개의 일반적으로 음성인 단어들로 이루어지므로(참조: Dotsch & Wigboldus, 2008; Dotsch, Wigboldus, Langner 등 2008), 성과의 보다 세계적인 정서적인 협회들을 반영한다. 이들 단어들은 길이 및 빈도에 대해 제어되었다. 유효성과 관련하여, stIAT 강도는 보다 느린 반응 시간들을 흔히 유도하는 이중의 반대 범주들로 인하여 높은 효과 크기들에 있다(범주화 결정은 고려하는데 몇가지 가능성들이 존재하므로 노력을 요한다).
사진 협회 업무( Picture Association Task : PAT )
문헌[참조: van Leeuwen and Macrae (2004)]에서 개발된 당해 업무는 정서적 점화 업무(Affective Priming Task)(예를 들면, Bargh, Chaiken, Govender, 등 1992; Fazio, Sanbonmatsu, Powell, 등 1986; Hermans, De Houwer, & Eelen, 1994)에 기초하며, 여기서 표적 단어들은 다른 단어 또는 표적 단어의 범주화 속도에 영향을 미치는 영상에 의해 선행된다. PAT에서는, 그러나, 표적 단어들 및 영상들이 동시에 나타난다. 본 연구에 사용된 PAT에서, 피험자들은 성 또는 중립적 사진들 상에 겹쳐진 양성 또는 음성 단어들로 나타난다(참조: Brauer, van Leeuwen, Janssen, 등 submitted). 이들은 2개의 컴퓨터 키들 중 하나를 누름으로써 양성 또는 음성으로 가능한 한 신속하게 단어들을 범주화하도록 지시받는다. 피험자들은 또한 스크린에 나타난 단어들에 촛점을 맞추고, 배경 영상들은 업무에 중요성이 없고 사진 자극이 속하는 범주들(성, 중립)이 설명되지 않으므로 집중하지 않도록 지시받는다. 따라서, PAT는 업무 수행능에 있어서 사진적 배경 자극의 정의적 가치의 의도되지 않은 영향을 포착한다. 단어들(양성 또는 음성)에 대한 정확한 반응을 선택하는 시간은 단어의 유의성 및 배경 영상(성 또는 중립)의 유의성 사이의 조화에 의해 영향을 받으므로, 피험자들에 대한 사진의 유의성을 직접 나타낸다. 단어 범주들은 10개의 양성 단어들과 10개의 음성 단어들로 이루어진다. 반면, stIAT 일반적인 양성 및 음성 단어들을 선택(예를 들면, 행복, 존경, 전쟁, 미움)하는 반면, PAT는 성 상황에 적용가능하지만 성 사진들에 의해 개시되는 내용과 단어들의 내용 사이의 개념적 중복을 생성하도록 성 경험들(예를 들면, 즐거운, 황홀한, 더러운, 역겨운)을 배타적으로 말하지 않는 양성 및 음성 단어들로 이루어진다. 이들 단어들은 네덜란드의 파일럿 연구로부터 입수되며, 여기서 여성 피험자(N=20)들은 각각의 양성 및 음성 단어에 대해 이것이 각각 얼마나 잘 양성 또는 음성 성 상황을 기술하였는지에 대해 7-점 라이커트 눈금(7-point Likert scale)에 나타내도록 요청받았다(참조: Brauer & Laan, 2008). 단어들은 사진상에 4개의 무작위처리된 위치들 중 하나에 나타나서 연상-관련 반응들을 피하고 피험자들이 영상 위로 그들의 눈을 이동할 수 있도록 보장한다. 성 사진들은 성교곤란을 지닌 여성들에서 성 자극을 사용한 암묵적 연합들에 대한 다른 연구로부터 얻었다(참조: Brauer, de Jong, Huijding 등, 2009). 이들 사진들은 다양한 성 행위들[예를 들면, 키스, 커닐링구스(cunnilingus), 펠라티오(fellatio), 성교(coitus)]를 나타낸다. 각각의 성 사진을 기초로, 성 영상을 재빨리 움직이고, 중립적 자극을 남김으로써 대조 사진을 생성시켰다. 모든 사진들을 600 x 480 필셀로 표준화하고 휘도 및 대조를 조화시킨다. 각각의 자극들은, 피험자들이 결정할 때까지 또는 3,000ms가 흐를때까지 스크린 상에 남는다. 10회의 실제 시도들 후, 80회의 시험 시도들이 나타난다. 각각의 단어를 성 사진 및 중립 사진과 무작위로 쌍을 이루게 하여, 20회로 각각 나타난 4개의 상이한 조합들을 생성시킨다: 양성 단어들과 성 영상들, 음성 단어들과 성 영상들, 양성 단어들과 중립 영상들, 음성 단어들과 중립 영상들. 시도들의 표시 순서는 피험자들내에 역 균형을 이루며, 반응 키 맵핑(예를 들면, 양성/음성 또는 음성/양성)은 피험자들을 따라 역균형을 이룬다. 컴퓨터는 정확성과 각각의 반응의 잠재성을 기록한다. 유효성과 관련하여, PAT의 강도는, 이것이 stIAT에서의 경우와 같이, 동시에 상이한 자극 범주들에 기여할 필요성으로 인하여 가능한 해석 편향에 민감하지 않다는 것이다.
도트 프로브 업무(Dot probe task: DOT)
도트-프로브 업무(DOT)는 성 및 중립의 가시적 자극에 대한 참여 선호도를 평가한다. 당해 업무에서, 피험자들에게 500ms 동안 컴퓨터 스크린 상에 2개의 영상을 나란히 나타낸다. 2개의 영상들이 사라지면, 작은 도트에 의해 나타난 표적 자극은 영상들 중 하나 대신 나타난다. 피험자들에게 도트의 위치(측면)을 나타내도록 요청한다. 평균 RT를 3개의 범주들: 1) 중립 중립 2) 중립 하에 도트를 갖는 중립성 3) 성하에 도트를 갖는 중립 성에 대해 계산된다. 도트가 특정 부류의 자극대신 나타날 때 반응 시간이 보다 빠른 경우 이는 당해 자극의 부류에 대한 주의 편향을 나타낸다.
정신생리학적 시험
생식기 반응( VPA )
정신생리학적 시험은 성행위 동안 자가 유도된 성애 성적 환상(3분), 저-강도 성애 필름 클립(5분), 및 고-강도 성애 필름 클립(5분)(참조: Laan 등, in preparation)에 대한 생식기 반응[질 수축 폭(vaginal pulse amplitude)] 및 주관적 성적 환상의 평가로 이루어진다. 성적 상태들은 피험자들이 집중 과제(단순한 산술 문제들)을 완료하는 동안 다양한 자극간 간격들에 의해 분리되어 기본선으로 회귀(return-to-baseline)하도록 한다. 성애 자극 시험은 8분 중립 필름으로 선행되어 기본선 수준들을 확립한다. VPA는 신트착(Sintchak) 및 기어(Geer)(1975)에 의해 초기 개발된 장치들을 기초로 한 버트 몰렌캄프(Bert Molenkamp)(참조: Technical Support, Department of Psychology, University of Amsterdam)에 의해 개발된 질 포토플레티스모그래피(photoplethysmograph)를 사용하여 측정한다. 광원(3mm LED, λ=620nm) 및 광학 센서(Texas Instruments TSL250)를 100개의 배취들 속에서 생산하여 거의 동등한 전기적 특성들을 갖는 연구에 사용된 모든 포토플레티스모그래프들을 생성한다. 시그날-조건화 확장기는 12 dB/옥타브(octave), 0.7-Hz 필터를 사용하여 직접적인 현재의 성분으로부터 VPA를 분리시킨다. VPA에 대한 추가의 필터링은 24 dB/옥타브, 0.4 Hz 고-통과(high-pass)이다. VPA 시그날을 100 Hz에서 케이틀리(Keithley) KPCI3107 A/D 전환기를 사용하여 윈도우 2000 PC 시스템에서 작동시켜 디지탈화한다. 프로브의 깊이 및 광원의 배향은 광학 센서의 5cm 내에 전선에 부착된 장치(9-x2-cm FDA-승인된 퍼스펙스 플레이트(perspex plate))로 조절한다. 피험자들에게 플레이트가 이들의 음순에 접촉될 때까지 프로브를 삽입시키라고 지시한다. 프로브 및 플레이트는 표준 부서 프로토콜에 따라 멸균된다.
성 느낌들 및 영향( SAQ )
성애 자극 전 및 직전에 피험자들에게 다음의 5개 규모들로 이루어진, 성적 느낌들 및 영향을 측정하는 설문지를 성적 자극 동안 채우도록 한다: 성적 흥분[Cronbach's cc=0.87); 생식기 감각들(Cronbach's α =0.96); 관능성(Cronbach's α =0.73); 양성 효과(Cronbach's α =0.93); 및 음성 효과(Cronbach's α =0.65). 각각의 의문은 문장의 뒤에 온다: "필름 동안, 본인이 느꼈다:" 이후 양성, 음성, 육체적 또는 성적 경험을 기록하는데, 예를 들면, 기분좋은; 걱정된; 생식기 펄싱 또는 약동; 성적으로 흥분됨. 당해 항목들은 1(전혀 없음) 내지 7(강함) 규모로 측정한다.
급성 여성 성욕(AFSDQ)
정신생리학적 시험 전 및 후에, 피험자들은 급성 여성 성욕 설문지(참조: Laan, Heiman, 발표되지 않음)을 채운다. 당해 설문지는 성애 자극에서 성적 흥미를 평가하며 후천적 HSDD인 여성들과 성적으로 기능성인 대조군들 사이를 구별하는 것으로 입증되어 있다(참조: Laan 등, in preparation)
통계적 방법
약동학적 매개변수들의 계산
· Cmin, Cmax, 및 tmax를 실제 측정한 값들로부터 취한다. 값들은 치료된 피험자들에서 테스토스테론 투여 시간에 비례하여 측정한다.
· 농도 곡선하 영역(AUC)을 0 내지 24시간 간격, 및 BID 투여량 간격들에 대해 사다리꼴 규칙을 사용하여 평가한다.
· 본 발명의 테스토스테론 겔 제형 및 위약을 1일째 저녁 투여량 후 및 본 발명의 테스토스테론 겔 제형, 위약 및 Intrinsa® 패취(이는 1일째 적용되었다) 에 대한 3일째 저녁 투여량 후 PK 평가들 - AUC, 총 및 유리 테스토스테론의 농도들, DHT, 에스트라디올, SHBG. Cavg, Cmin, Cmax, tmax, AUC0-t, PTF, 및 PTS의 분석. Cavg은 또한 12시간 기간 동안 및 경우에 따라 τ로 계산한다. Intrinsa®에 있어서 피험자들의 경우, 24시간 계산이 수행된다.
·투여량 간격(Cavg)에서 평균 농도를 다음 식: Cavg = AUC0-τ /τ(여기서, τ는 투여 간격 시간이다)를 사용하여 AUC로부터 계산한다.
· 변동을 통한 피크(Peak Trough Fluctuation: PTF) 및 스윙을 통한 피크(Peak Trough Swing: PTS)를 다음과 같이 계산한다:
o PTF = (Cmax - Cmin) / Cavg
o PTS = (Cmax - Cmin) / Cmin
· 혈장 테스토스테론 농도가 10 내지 70 ng/dl의 참조 범위 초과, 이내 및 이하인 시간 퍼센트를 계산한다.
약력학적 데이타의 통계적 분석
stIAT :
비정확한 반응들은 분석들로부터 제외한다. 또한, 300ms보다 짧거나 3000ms보다 긴 RT는 분석으로부터 제외한다. stIAT 데이타와 관련하여, 문헌[참조: Wigboldus, Holland & van Knippenberg (2005)]에서는 각각의 피험자의 경우, 합동 및 비합동 블록들에 있어서 속성 항목들에 대한 정확한 반응의 중간 반응 잠재성을 사용한다. 이에 이어서, 2개의 실험 블록들의 중간 반응 시간들을 다른 하나로부터 감하여 stIAT 효과(즉, stIAT 효과 = 중간(성/음성) - 중간(성/양성))을 수득한다. 음성 stIAT 효과들은 성 자극을 사용한 비교적 보다 강력한 음성 연합들을 나타낸다.
stIAT 효과는 고정 인자 치료를 사용한 변화량, 그룹(HSDD 및 SA) 및 그룹에 의한 상호작용 치료의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산한다.
PAT :
정확한 반응들의 중간 반응 잠재성들을 문헌[참조: van Leeuwen and Macrae (2004)]에 따라 계산한다. 양성 및 음성 단어들에 대한 기본선 반응들을 교정하기 위해, 차이 점수들을 성 사진들에 겹쳐진 양성 단어들로부터 성 사진들 상에 겹쳐진 중립 단어들에 대한 RT들을 감하여 계산한다. 성 및 중립 사진들에 겹쳐진 음성 단어들에 대해 동일하게 수행한다[wmr, 성/+ = RT (성/양성 단어들) - RT (중립/양성 단어들) 및 성/- = RT (성/음성 단어들) - RT (중립/음성 단어들. 성/+ < 성/- = 성과의 자동 양성 연합들).
2개의 PAT 변화량들(RT 양성 및 RT 음성)을 고정된 요인들 처리를 사용한 변화량, 그룹(ANOR) 및 치료에 의한 그룹의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산될 것이다.
DOT :
각각의 피험자에 대해 성하의 도트를 사용한 범주 중립 성에 대한 평균 RT와 중립하에 도트를 사용한 범주 중립 성에 대한 평균 RT를 계산하여 DOT 효과(즉, DOT 효과 = 중립하의 도트를 사용한 평균 중립 성 - 성하에 도트를 사용한 평균 중립 성)를 수득한다. DOT 점수가 높을 수록 성 자극에 대한 비교적 보다 강력한 참여를 나타낸다.
DOT 효과를 고정된 요인 처리를 사용한 변화량, 그룹(ANOR) 및 그룹에 의한 상호작용 치료의 분석으로 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산될 것이다.
VPA :
버트 몰렌캄프(Bert Molenkamp)(Technical Support, Department of Psychology, University of Amsterdam)가 개발한 컴퓨터 프로그램으로 수행된 VPA 인공물 삭제 후, 최고-최저 폭(peak-to-trough amplitude)을 각각의 나머지 파동으로부터 계산한다. VPA는 몇가지 조건들 동안 매 30초마다 평균을 낸다: 중립 필름(8분), 자가 유도된 성적 환상(3분), 저 강도 성애 필름 클립(5분) 및 고 강도 성애 필름 클립(5분). 모든 조건들을 2회 제공한다: 비강 겔의 적용 후 0.5시간째 1회 및 비강 겔의 적용 후 4.5시간째 1회.
성적 환상 동안 VPA, 저 강도 필름 및 고 강도 필름을 별도로 분석하고 상이한 시간(투여 후 0.5 시간 및 4.5 시간)을 또한 별도로 분석하여 6개 분석물을 수득하였다. 조건 및 순간 동안 VPA를 고정된 요인들 치료, 그룹(ANOR), 시간, 치료에 의한 그룹, 시간에 의한 치료 및 무작위적 요인 피험자 및 평균 VPA 점수의 혼합 모델 분석으로 공변량으로서 중립 필름 동안 분석한다. 대조들을 모델내에서 계산한다.
SAQ :
5개의 SAQ 규모 각각에 대해 조건 및 순간 동안 평균 반응을 요인들 처리, 그룹(ANOR) 및 및 처리에 의한 그룹을 사용한 변화의 분석을, 공변량으로서 성 자극 전 점수와 함께 분석하였다. 대조들은 모델내에서 계산한다.
AFSDQ :
순간 동안 성적 자극 후 ASFDQ 점수를 요인들 치료, 그룹(ANOR), 및 치료에 의한 그룹을 사용한 변화의 분석; 및 공변량으로서 성 자극 이전의 점수를 사용하여 분석한다. 대조들은 모델내에서 계산된다.
변화량의 분석을 위한 요건들을 충족시키는데 필수적인 경우 데이타를 로그-전환한다. 결과들은 역-전환되며 변화%로 기록한다.
처리에 의해 시간에 따른 최소 제곱법 평균들 추정치들의 그래프들은 최대 및 최소 프로파일 각각에 대한 상부 및 하부 95% 신뢰도를 나타내는 오차 바아들로 나타낸다. 대조들의 최소 제곱법 평균들을 표로 만든다.
분석물들이 제공된 데이타를 사용하여 기술된 모델들에 따라 실현가능하지 않은 경우, 분석들을 조절한다. 고려되는 경우 유용한 추가 탐구 분석들을 수행한다.
안전성 데이타의 통계적 분석
비강 내성: 비강 내성 데이타는 요약 표들에 나타낸다. 통계적 분석은 수행되지 않을 것이다.
활력 징후들 및 임상 실험실 매개변수들:
모든 실험실 시험 값들 및 기본선으로부터의 변화들을 요약하는 표를 각각의 치료 그룹에 대해 나타낸다. 매개변수들이 이들의 참조 범위의 ±20%인 경우, 이들 발견들의 임상적 유의성을 평가한다.
당해 분석의 결과들은 도 2, 3 및 도 7 및 8에 나타낸다. 다음 표 3 및 표 9 내지 11은 성불감증 또는 HSDD로 진단된 피험자들에서 본 발명의 저 용량 강도 테스토스테론 겔 비강 제형들의 효과들 사이의 결과들을 비교한다.
실시예 9
53명의 성불감증 여성들 및 본 발명의 3개의 상이한 테스토스테론 생-접착성 겔 제형들( 실시예 1 내지 5에 보고된 바와 같이, 겔 제형의 중량당 테스토스테론 0.15%-, 0.45% 및 0.6%)에 관한 약동학적(" PK ") 및 약력학적 (" PD ") 연구
대상:
도 14에 나타낸 바와 같이, 이러한 PK 및 PD 연구는 성불감증이 있는 여성들에서 위약과 비교하여, 본 발명의 테스토스테론 생-부착성 겔 제형들(실시예 1 내지 5에 보고된 것으로서, 겔 제형의 중량당 0.15%-, 0.45% 및 0.6% 테스토스테론)의 각각의 단일 투여량 투여 후 질 수축 폭("VPA")을 측정하는 혈청 테스토스테론 약동학적 프로파일 및 약력학적 반응.
방법:
성불감증을 지닌 총 12명의 여성들(n=12)을 당해 위약 및 활성 비교측정기 PK 및 PD 연구에 포함시킨다. 각각의 여성들에게 4일의 상이한 날들에 단위-투여량 주사기를 통해 투여된 콧구멍당 100μL의 4회의 상이한 단일 비강태 투여량들을 제공한다[즉, 당해 연구에서 12명의 여성들 각각은 TBS-2 고 투여량(1.2 mg - 0.6 중량%의 테스토스테론 - 0.6mg/100 μL/콧구멍(비공)], TBS-2 중간 투여량[0.9 mg - 0.45중량%의 테스토스테론 - 0.45mg/100 μL/콧구멍(비공)] 또는 TBS-2 저 투여량[0.3 mg - 0.15 중량%의 테스토스테론 - 0.15mg/100 μL/콧구멍(비공)], 및 위약 TBS-2 (성불감증 집단). 흔한 PK 혈청 앰플들을 비강내 투여량 투여 후 처음 12시간 동안 각각의 여성으로부터 수집한다. 초기 약력학적 효능을 질 수축 폭(VPA)을 사용하여 조사한다. VPA는 질로의 혈류의 척도(충혈)이다. 안전성은 PK 및 PD 연구를 통해 모니터링한다.
결과들:
PK 결과들은, 증가하는 투여량 수준들에서 혈장 테스토스테론 수준들에 있어 증가함을 나타낸다(참조: 도 14). 투여후 혈장 테스토스테론 0-12의 평균 농도들은: (a) TBS-2 고 투여량[1.2 mg - 0.6 중량%의 테스토스테론 - 0.6 mg/100 μL/콧구멍(비공)] - 약 처음 투여 100분 후 약 70 ng/dL, 처음 투여 250분 후 약 50ng/dL, 및 투여 후 약 350분 후 약 40 ng/dL 및 이후; (b) TBS-2 중간 투여량[0.9 mg - 0.45 중량%의 테스토스테론 - 0.45 mg/100μL/콧구멍(비공)] - 처음 투여 약 25분 후 약 55 ng/dL, 처음 투여 약 250분 후 약 35ng/dL, 및 투여 후 약 350분 후 약 35-30 ng/dL 및 이후; 및 (c) TBS-2 저 투여량[0.3 mg - 0.15 중량%의 테스토스테론 - 0.15 mg/100μL/콧구멍(비공)] - 처음 투여 약 100분 후 약 28 ng/dL; 처음 투여 약 250분 후 약 23ng/dL 및 투여 후 350분 후 약 20 ng/dL 및 이후이다.
3개의 TBS-2 용량 강도들 각각에 대한 단일 투여량 투여 후 테스토스테론에 대한 테스토스테론 Cmax 및 Cavg는 여성들에서 정상의 테스토스테론 혈청 수준(3-80 ng/dL)을 초과하지 않는다.
모든 TBS-2 용량 강도들의 경우, 테스토스테론 수준은 단일 투여량의 투여 후 기본선으로 회귀한다.
연구의 PD 국면과 관련하여, 투여량 후 0.5 시간 및 4.5 시간에서 TBS-2 용량 강도들 대 위약 각각에 대한 여성들에 있어서 VPA 반응시 양호한 통계적으로 유의적인 차이들이 존재한다.
결론:
현재 본 발명의 테스토스테론 생-부착성 겔들이 적용된 TBS-2는 (i) prn 기준, 즉 요구시 유일하게 취할 수 있고, (ii) 이상적인 안전성 프로파일을 가지는데, 즉, 안드로겐-관련 부작용들이 없는 것으로 여겨지고, 테스토스테론 약물 부하가 낮으며 (iii) 테스토스테론 이동의 위험이 없는 것으로 현재 여겨진다.
실시예 10
성불감증을 지닌 56명의 여성들의 진동식 촉각 자극 연구 (" VTS ")
목적:
성불감증을 지닌 56명의 여성들에서 투여량 투여 후 0.5, 2.0, 4.0 및 8.0 시간에서 오르가즘에 있어서 고 투여량 TBS-2 (실시예 1 내지 5에 보고된 바와 같이, 1.2 mg - 0.6중량%의 테스토스테론 - 0.6 mg/100 μL/콧구멍(비공))의 단일 투여량의 효과 평가. 당해 연구의 다른 목적은 TBS-2 비강내 투여 후 오르가즘에 이르기까지의 시간 및 오르가즘의 질을 평가하기 위한 것이다. 또한, 당해 VTS 연구의 목적은 흥분, 관능성 및 생식기 자극에 있어서 고 투여량 TBS-2의 효과를 측정하고 안전성을 평가하기 위한 것이다(참조: 도 15).
방법:
당해 VTS 연구는 가시적인 성적 자극과 결합된 진동 자극을 사용한 단일-센터, 무작위처리된, 단일-맹검, 위약-제어된, 5개-아암 평행 그룹 연구이다(n=56). 도 15를 참조한다.
당해 VTS 연구 프로토콜에 따라서, 각각의 여성들에게 비강내 단일의 고-투여량의 TBS-2[1.2 mg - 0.6 중량%의 테스토스테론-0.6 mg/100 μL/콧구멍(비공)]을 투여한다.
당해 VTS 연구의 인구통계는 다음과 같으며, 도 15를 참조한다:
· 무작위처리된 59명의 여성중 56명이 당해 연구를 완료하였다.
· 프로토콜 위반들로 인해 3명 모두 중퇴하였다.
· 평균 연령 27.8세
·87.5% 주요 성불감증, 12.5% 2차적인 성불감증
·모든 무작위처리된 피험자들은 마르티알 질(Martial Quality) 및 우울증에 대한 도입 기준을 충족하였다.
· 환자들 중 3%(97명 중 3명)는 방문 2에 오르가즘으로 인하여 배제되었다.
결과:
도 16에 나타낸 바와 같이, 고 투여량의 TBS-2로 치료한 보다 많은 여성들이 위약과 비교하여 오르가즘들을 보고한다. 실제로, 치료 상 후 4주 동안, 고 투여량의 TBS-2로 치료한 여성들 8명이 위약을 제공받은 여성들의 경우 오르가즘이 없는 것과 비교하여 총 8회의 오르가즘들을 보고한다. 치료 상과 관련하여, 고 투여량의 TBS-2로 치료한 여성들 8명은 위약을 제공받은 여성들의 경우 2회 오르가즘과 비교하여 총 4회의 오르가즘들을 보고한다(참조: 도 16).
추가의 VTS 연구 결과 및 발견들은 다음을 포함한다:
·오르가즘까지의 시간은 고 투여량 TBS-2 투여 후 12.17 분 내지 18.22 분 범위이다;
·TBS-2를 투여받은 여성들에 의한 오르가즘은 위약을 투여받은 여성들에 의한 오르가즘과 비교하여 보다 유쾌하고 보다 강한 것으로 보고된다;
· 보다 많은 TBS-2 여성들이 위약과 비교하여 높은 흥분을 보고한다(83.3% 대 16.7%). 도 17 및 18을 참조한다;
· TBS-2 여성들은 보다 더 많은 성욕을 보고한다(AFSDQ 점수들). 또한 도 17 및 18을 참조한다;
·자극에 대한 양성 반응은 TBS-2의 경우 보다 더 알려졌다. 도 18을 참조한다;
·실시예 9에 보고된 바와 같이, TBS-2 고, 중간 및 저 투여량과 위약 사이에 VPA에 있어서 통계적으로 유의적인 차이들이 존재한다(기본선으로부터의 평균 변화);
·총 테스토스테론 수준들은 정상의 최상위로 증가한다(평균 약 66.7 ng/dL);
·평균 유리 테스토스테론 수준들은 약 6.35 pg/mL(만성 치료들은 약 3.1 내지 4.0 pg/mL를 달성한다);
·다른 발견들 - 환자 피드백
(a) 여성들은 자택 세팅을 선호한다.
(i) 입원, 시험자에 대한 사고들은 집중을 방해한다
(ii) 세팅으로 인하여 여전히 약간 긴장한다
(iii) 가정이 더 잘 세팅되어 있다
(iv) 가정에서, 더 편안하다
(v) 위치로 인하여 이동이 약간 제한된다
(b) 일부 여성들에게 중요한 파트너 포함
(i) 실제 생활 파트너와 함께하면, 더 우수할 수 있다
(ii) 그(파트너)가 없다는 것에 대한 죄의식
(iii) 남성과 함께 더 좋음
안전성:
심각한 부작용들은 없다
총 18개의 부작용들이 보고되었다.
(i) 약함 및 연구 말기에 해결
(ii) 연구 의약과 관련되지 않은 5개
(iii) 알려지지 않은 병인 3개(가능하게는 관련됨)
(iv) 활성 치료 및 부작용들과 관련되지 않음
(v) 위약은, 여성들의 50%가 부작용들을 보고한 반면, TBS-2는 19.1%이다.
· 내분비학 결과들(SHBG, 알부민, 헤모글로빈)에 있어 차이는 없다.
결론
· 적절한 음핵 자극만이 성불감증을 치료하는데 충분하지 않다.
· 실시예 10 및 11로부터의 데이타는 효과적인 자극 외에 효과적인 자극 TBS-2 약제 개입의 성공을 지적한다.
· TBS-2 데이타는, 투여량 후 2 내지 8시간 사이의 양성 반응을 나타낸다.
· TBS-2는 여성들에서 성적 반응을 유발하고 증진시키는 것으로 여겨진다.
· TBS-2는 정상 범위내에서 총 테스토스테론 및 유리 테스토스테론 수준들을 유지하는 것으로 여겨진다.
·TBS-2는 안전한 것으로 여겨지며 만성 테스토스테론 치료로 일반적으로 관측된 부작용이 관찰되지 않는다.
·안락한 환경(가정 셋팅) 및 파트너 상호작용이 오르가즘의 달성에 중요한 역활을 할 수 있다.
실시예 11
1. 표제
3회 투여량 수준들에서 건강한 폐경전 여성 피험자들에서 비강내 테스토스테론 겔(TBS-2)의 개방-표지된, 단일 및 다중 적용
2. 개요
주요 목적은 600㎍, 1200㎍ 및 1800㎍의 투여량에서 TBS-2의 비강내 적용의 1회 투여, 및 1200㎍의 TBS-2의 1일 3회(t.i.d)로 3일 동안 다중 투여 후 수득된 약동학적(PK) 프로파일을 통한 총 테스토스테론의 생이용성을 평가하기 위한 것이다.
제2 목적들은 600㎍(0.24%), 1200㎍(0.48%) 및 1800㎍(0.72%)의 투여량에서 TBS-2의 비강내 적용의 1회 투여, 및 1200㎍(0.72%)의 TBS-2의 3일 동안(처음 2일 동안 t.i.d, 및 3번째 날 아침에 1회) 다중 투여 후 수득된 PK 프로파일을 통한 유리 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 성 호르몬-결합 글로불린(SHBG) 및 에스트라디올의 생이용성을 평가하고 TBS-2의 안전성을 평가하기 위한 것이다.
A. 방법
이는 건강한, 정상 주기의 성인 여성들에서 TBS-2의 안전성, 내성, 및 PK를 평가하기 위해 설계된 제1상의, 단일-센터의, 무작위처리된, 개방-표지 평행-그룹 연구이었다. 피험자들을 3개의 치료 그룹(집단 1, 집단 2, 또는 집단 3)에 대해 1:1:1 기준으로 주기 1 동안 지정하고 600㎍, 1200㎍, 또는 1800㎍의 투여량(콧구멍당 300㎍, 600㎍ 및 900㎍의 단일 투여량)에서 TBS-2의 비강내 적용의 단일 투여량을 투여하였다. 주기 1의 말기에, 연구의 다중-투여량 부분을 할 의사가 있고 지속할 수 있는 이들 3개 집단으로부터 샘플링한 총 8명의 대상체들을 선택하여 주기 2에 참여시켰다. 주기 2 동안, 대상체들에게 1200㎍의 TBS-2(콧구멍당 600㎍)을 2일 동안 1일 3회 투여하고 3일째날 아침에 1회 투여하였다. 피험자들을 주기 1에서 투여 전 3주까지 적격성에 대해 스크리닝(방문 1)하고, 투여 전날(방문 2, 1일째) 0700 시간째에 임상 조사 단위(CRU)에 참여시켰다. 2일째에, 피험자에게 단일 투여량의 TBS-2를 투여하고 CRU를 안전성 모니터링 및 PK 평가를 위해 투여 후 72시간(4일째) 동안 유지시켰다. 주기 2 동안, 피험자를 CRU에 0700 시간째에 투여당일(방문 3, 1일째)에 참여시켰다. 1일 및 2일째에, 피험자에게 0800 시간(± 30분), 1600 시간(±30분), 및 2400 시간(±30분)에서 TBS-2를 투여하였다. 3일째에, 피험자들에게 0800 시간째(±30분)에 TBS-2를 투여하였다.
주기 1 동안, 기본선 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론(DHT), 및 에스트라디올 농도의 측정을 위해 혈액 샘플들을 1일째 0745시간에 및 이어서 0800 시간 시계 시간에 대해 상대적인 15, 30, 및 45분, 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 및 23.5　시간에 수집하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 혈장 농도의 측정을 위해 혈액 샘플들을 2일째(투여량 후 15, 30, 및 45분 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 및 20) 및 3일째(투여량 후 24, 32, 40, 및 48시간)에 입원 기간 동안 수집하였다.
주기 2 동안, 기본선 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, DHT, 및 에스트라디올 농도에 대한 혈액 샘플을 0745　시간(예를 들면, 연구 약물 투여 전 15분)째에 수집하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 농도에 대한 혈액 샘플을 1일째(투여 전[투여 전 15분] 및 1545 및 2345 시간), 2일째(1545 및 2345 시간), 3일째(15, 30, 및 45분 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 및 20　시간), 및 4일째(24, 32, 40, 및 48 시간)에서 수집하였다.
연구 동안 수행된 다른 평가들은 부작용(AEs), 임상 실험 평가들(화학[호르몬 프로파일 포함], 혈액학, 및 뇨분석), 활력 징후들 평가들(수축기 및 확장기 혈압[BP], 심박수[HR], 호흡 속도[RR], 및 체온 포함)의 모니터링 및 육체적 시험들을 포함한다. 또한, 이비인후과 시험 발견들, 12개-리드 심전도(ECG) 판독물, 병력, 및 병행 의약 사용을 기록하였다.
B. 피험자들의 수(계획되고 분석됨)
계획: 총 24명의 피험자들을 포함하도록 계획하였다.
포함: 총 24명의 피험자들을 포함하였으며 주기 1에서 치료에 무작위적으로 지정하였다: 집단 1에 8명의 피험자들, 집단 2에 8명의 피험자들, 집단 3에 8명의 피험자들. 연구의 다중 투여량 부분을 지속할 의사가 있고 유지시킬 수 있는 이들 3개 집단들로부터 샘플링된 총 8명의 피험자들을 선택하여 주기 2에 참여시켰다.
분석: 24명의 피험자들 모두를 안전성 분석에 포함시키고 24명의 피험자들을 PK 분석에 포함시켰다.
C. 포함을 위한 진단 및 주요 기준들
폐경 전이고, 18.5 내지 35 kg/m2의 체질량 지수(포함)를 가졌으며, 포함 기준들 모두를 충족시키고 배제 기준들은 충족시키지 않았으며, 동의서를 제공한 18 내지 40세 사이의 건강한, 정상 주기의 여성들(포함)을 연구에 포함시켰다.
D. 시험 제품, 투여량 및 투여 방식, 배취 번호
당해 연구에 사용된 TBS-2는 0.24% 테스토스테론 겔이 들어있는 예비충전된 디스펜서에 공급되어 콧구멍당 300㎍의f 테스토스테론을 전달하는 비강내 테스토스테론 겔(집단 1), 콧구멍당 600㎍의 테스토스테론의 비강내 단일 투여량을 전달하기 위한 0.48% 케스토스테론 겔(집단 2[단일-투여량] 및 다중 투여량 그룹), 및 콧구멍당 900㎍의 테스토스테론의 단일 비강내 투여량을 전달하기 위한 0.72% 테스토스테론 겔(집단 3)이었다. 당해 연구에 사용된 TBS-2 약물 물질의 로트 번호들은 IMP11008, IMP11009 및 IMP11010이었다.
당해 임상 시도에 사용된 약물 제품의 3개의 상이한 농도들의 조성들은 하기 CMC 단락 및 표 3.2.P.1-1-3에서 제공된다.
E. 치료 기간
당해 연구는 집단 1, 2 및 3에 대한 1 기간을 포함하며 스크리닝 개시부터 연구 후 방문까지 개개 피험자 참여의 기간은 대략 25일이었다. 당해 연구는 다중-투여량 그룹의 경우 총 30 내지 36일의 2 주기를 포함하였다.
F. 평가 기준들
안전성: 안전성은 연구 전체에서 평가되었으며 AEs, 임상 시험 평가들(화학[호르몬 프로파일 포함], 혈액학, 및 뇨 분석), 활력 징후들, 및 12개-리드 EGC를 포함하였다. 육체적 및 이비인후과 시험을 수행하고 병력 및 병행 의약 사용을 기록하였다.
약동학: 테스토스테론의 혈장 농도의 측정을 위한 전혈 샘플들(유리 및 총), SHBG, DHT, 및 에스트라디올을 명시된 시점들에서 수집하였다. 실제 샘플링 싯점을 기록하여 PK 계산에 사용하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, DHT, 및 에스트라디올에 대한 약동학적 매개변수들을 허용된 데이타로서 모든 피건자들에 대해 표준 비-구획 방법들로 계산하였다. 단일 투여량 집단들(집단 1, 2 및 3)에 따른 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올의 혈장 농도에 대해 측정된 PK 매개변수들은 0 내지 마지막 측정가능한 농도 시점에서 혈장 농도 시간 곡선하 영역(AUC0-t), 0시부터 무한대까지 혈장 농도 곡선 하의 영역(AUC0-∞), 투여후 관측된 최대 농도(Cmax), 투여 시간에 대해 상대적인 관측된 Cmax의 시간(tmax), 말기 제거율 상수(λz), 및 제거 반감기(t½)을 포함하였다. 다중-투여량 집단에 따른 혈장 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 농도에 대해 평가한 PK 매개변수들은 0 내지 투여 간격에서 농도-시간 곡선하 영역(AUC0 -τ, 여기서 t는 8시간이다), Cmax, tmax, 다중 투여동안 투여 간격에 걸친 최소 농도(Cmin), 정체기에서 투여량 직전 측정한 투여량 전 농도(Cpd), 평균 정체상 농도(Cavg), 트로우 파동에 대한 피크(peak to trough fluctuation: PTF) %, 및 트로우 스윙에 대한 피크(peak to trough swing: PTS) %를 포함하였다.
G. 통계적 방법들
당해 연구는, PK 특성들 및 TBS-2의 안전성 및 내성을 평가하였다. 파워 계산들은 수행되지 않았다. 당해 연구의 샘플 크기는 통계적 가설 시험을 기반으로 측정되지 않았다. 전형적인, 조기 단계 PK 연구들을 기초로 하여, 집단 당 8명의 피험자들의 그룹에게 적절한 임상 정보를 제공하여 연구의 대상들을 만족시켰다. 데이타를 치료 그룹 및 전체에 의한 안전성 변수들 각각에 대해 기술 표준(샘플 크기, 평균, 중간, 표준 편차[SD], 최소, 및 최대)를 사용하여 요약하였다. 당해 연구동안 모든 방문들로부터의 데이타를 데이타 목록들에 나타내었다.
5개 분석물들(테스토스테론[총 및 유리], SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올)에 대한 농도-시간 데이타를 유효 분석법으로 측정하고 PK 매개변수를 계산하였다. 실제 샘플링 시점들을 기록하여 PK 계산들을 위해 샘플에 대한 투여량으로부터 실제 경과된 시간의 계산시 사용하였다. 24 시간 투여량 전 프로파일로부터의 기본선 분석물 농도들을 PK 매개변수들의 계산 전 투여량 투여 후 시간-조화된 분석물 농도로부터 감하였다.
개개 PK 매개변수들을 WinNonlin(제조원: Pharsight Corporation)을 사용함으로써 PK 집단에서 각각이 피험자 프로파일에 대해 평가하고 데이타 목록에서 나타내었다. 데이타를 기술적 통계(평균, SD, 변이계수[CV] %, 신뢰 구간, 중간값, 최소 및 최대)를 사용하여 요약하고 치료 그룹으로 나타낸다. 기하학적 평균들은 AUC 및 Cmax 추정들을 위해 포함시키고 일부 다른 PK 매개변수들을 포함시켰다. SAS®에서 일반화된 선형 모델(GLM)을 사용하여, 변수 분석(ANOVA)을 자연로그(In) 전환된 매개변수들 AUC0-t, AUC0-8, AUC0-t, Cavg, 및 Cmax 및 전환되지 않은 매개변수들 t½ 및 λz에서 0.05의 유의성 수준으로 수행하였다. 대상체간 CV를 AUC0-t, AUC0-8, AUC0-t, 및 Cmax에 대해 ANOVA 계산상 오차를 사용하여 계산하였다.
단일 투여량 투여(주기 1) 후 투여량 선형성을 AUC0-t, AUC0-8, 및 Cmax에 대해 자연-로그 전환 후 평가하였다.
PK 매개변수들에 대한 다음의 주기 1 비교들을 수행하였다:
· 비교 1: 600㎍ (0.24%) TBS-2 대 1200㎍ 0.48% TBS-2;
· 비교 2: 600㎍(0.24%) TBS-2 대 1800㎍ 0.72% TBS-2;
· 비교 3: 1200㎍(0.48%) TBS-2 대 1800㎍ 0.72% TBS-2.
3. 표들 및 도면들의 목록
표 9 1: 연구 스케줄
표 9 2: 약동학적 샘플 수집의 스케줄
표 11 1: 병력(단일-투여량 집단)
도 19: 평균 수정된 유리 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 20: 평균 수정된 총 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 21: 평균 수정된 디하이드로테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 22: 평균 수정된 에스트라디올 농도들(단일-투여량 집단)
도 23: 평균 수정된 SHBG 농도들(단일-투여량 집단)
도 24: 평균 관찰된 자유 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 25: 평균 관찰된 총 테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 26: 평균 관측된 디하이드로테스토스테론 농도들(단일-투여량 집단)
도 27: 평균 관찰된 에스트라디올 농도들(단일-투여량 집단)
도 28: 평균 관찰된 SHBG 농도들(단일-투여량 집단)
도 29: 평균 유리 테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)
도 30: 평균 총 테스토스테론 농도들(다중-투여량 집단)
도 31: 평균 디하이드로테스토스테론 혈장 농도들(다중-투여량 집단)
도 32: 평균 에스트라디올 혈장 농도들(다중-투여량 집단)
도 33: 평균 SHBG 혈장 농도들(다중-투여량 집단)
도 34: 유리 테스토스테론 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(다중-투여량 집단)
도 35: 총 테스토스테론 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(다중-투여량 집단)
도 36: 디하이드로테스토스테론 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(다중-투여량 집단)
도 37: 에스트라디올 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(다중-투여량 집단)
도 38: SHBG 혈장 농도들에 대한 평균을 사용한 스파게티 농도 플롯들(다중-투여량 집단)
표 11 22: 유리 테스토스테론 요약(단일 투여량 집단)
표 11 23: 총 테스토스테론 요약(단일 투여량 집단)
표 11 24: 디하이드로테스토스테론 요약(단일 투여량 집단)
표 11 25: 에스트라디올 요약(단일 투여량 집단)
표 11 26: SHBG 요약(단일 투여량 집단)
표 11 27: 다중 투여량 프로파일에 대한 유리 테스토스테론 요약(다중 투여량 집단)
표 11 28: 기본선에서 유리 테스토스테론 농도(단일 투여량 집단)
표 11 29: 다중 투여량 프로파일에 대한 총 테스토스테론 요약(다중-투여량 집단)
표 11 30: 기본선에서 총 테스토스테론 농도(단일 투여량 집단)
표 11 31: 다중 투여량 프로파일에 대한 디하이드로테스토스테론 요약(다중 투여량 집단)
표 11 32: 기본선에서 디하이드로테스토스테론 농도(단일 투여량 집단)
표 11 33: 다중 투여량 프로파일에 대한 에스트라디올 요약(다중 투여량 집단)
표 11 34: 기본선에서 에스트라디올 농도(단일 투여량 집단)
표 11 35: 다중 투여량 프로파일에 대한 SHBG 요약(다중-투여량 집단)
표 11 36: 기본선에서 SHBG 농도(단일 투여량 집단)
표 11 37: 투여량 특성화 분석(단일 투여량 집단)
표 11 38: 일부 약동학적 매개변수에 대한 변수 분석(단일 투여량 집단)
표 11 39: 주기 1 및 주기 2에서 1200㎍의 TBS-2를 제공받은 피험자들에 대한 약동학적 매개변수들 AUC0-8 및 AUC0-24에 대한 쌍을 이룬 t-시험
표 12 1: 시스템 기관 부류 및 바람직한 팀에 의한 치료-위급한 부작용들의 발생(단일 투여량 집단)
표 12 2: 시스템 기관 분류 및 바람직한 기간에 의한 치료 - 위급한 부작용들의 발생(다중 투여량 집단)
표 12 3: 부작용을 지닌 대상체들(단일- 및 다중 투여량 집단)
표 12 4: 투여량 후 새로운 비정상 혈액학 시험 평가 결과들을 사용한 피험자들(단일- 및 다중-투여량 집단들)
표 12 5: 투여량 후 신규의 비정상 화학 시험 평가 결과들을 갖는 피험자들(단일- 및 다중-투여량 집단들)
표 12 6: 투여량 후 신규의 비정상 뇨분석 시험 평가 결과들을 갖는 피험자들(단일- 및 다중-투여량 집단들)
표 12 7: 비정상적인 기본 귀, 코, 및 인후 시험 결과들을 갖는 피험자들(단일- 및 다중-투여량 집단들)
4. 약어들 및 용어들의 용어사전
AE 부작용
ALT 알라닌 트랜스아미나제
ANOVA 변수의 분석
AST 아스파르테이트 트랜스아미나제
AUC 혈장 농도 시간 곡선 하 영역
AUC0-∞ 0 내지 무한대의 AUC
AUC0-t 0 내지 마지막 측정가능한 농도 시점의 AUC
AUC0-τ 다중-투여량 기간 동안 0 내지 투여 간격의 AUC (여기서 t는 8시간이다)
AUC0-8 단일 투여량 기간 동안 0 내지 8시간의 AUC
BMI 체질량 지수
BP 혈압
BUN 혈액 우레아 질소
Cavg 평균 정체상 농도
CFR 연방법 조항
CI 신뢰 구간
CK 크라아틴 키나제
CL 청소
Cmax 투여 후 관측된 최대 농도
Cmin 다중 투여 동안 투여 간격에 걸쳐 최소 농도
ConcBase 기본선 농도
ConcBC 기본선 교정된 농도
ConcBLQ BLQ로부터 교정된 활성 투여량 농도
Cpd 정체상에서 투여량 직전 측정된 투여량 전 농도
CRF 경우별 보고서 형태
CRU 임상 조사 단위
CS 임상적으로 유의적인
CV 변동 계수
DHT 디하이드로테스토스테론
ECG 심전도
eCRF 전자 경우 보고서 형태
FDA 식품 의약청
FSD 여성 성 기능장애
GCP 우수한 임상의
GGT 감마-글루타밀 트랜스퍼라제
GLM 일반화된 선형 모델
HbsAg B형 간염 표면 항원
HCV C형 간염 바이러스
HIV 사람 면역결핍성 바이러스
HR 심박수
ICF 동의서
IRB 기관 감사 위원회
ln 대수
MedDRA 조절 활성들에 대한 의학 사전
NCS 임상적으로 유의적이지 않음
OTC 처방전
PD 약력학적
PI 연구원장
PK 약동학적
PTF 트로우 파동에 대한 피크%
PTS 트로우 스윙에 대한 피크 %
RR 호흡 속도
SAP 통계적 분석 계획
SD 표준 편차
SHBG 성 호르몬-결합 글로불린
t½ 제거 반감기
tmax 투여시간에 대해 관찰된 Cmax의 시간
VPA 질 수축 폭
λz 말기 제거 속도 상수
5. 윤리학
A. 임상시험심사위원회 ( IRB )
연구 및 어떠한 보정들도 각각의 센터에 대해 임상시험심사위원회(IRB)가 고찰하였다. 어떠한 후속적인 프로토콜 보정들 또는 통지서 정정들도 어떠한 변화가 개시되기 전에 IRB에 의해 승인되었다.
B. 연구의 윤리적 수행
당해 연구는 헬싱키 선언서 및 현재의 우수한 임상 숙련의(GCP)로부터 기원하는 윤리학적 원칙에 따라서 및 지역 벌률 요건들 및 21 CFR 312에 부합하여 수행되었다.
C. 피험자 정보 및 동의
피험자 정보지 및 통지서(ICF)의 양식 및 내용은 연구장(PI), IRB, 및 업자(Trimel Pharmaceuticals Corp.)(이후 Trimel로 언급함)에 의해 동의되었다. 연구에 참여하기 위한 각각의 피험자들의 자필 동의서를 어떠한 연구의 구체적인 과정들이 수행되기 전에 수득하였다. 연구 팀의 PI 또는 의학적으로 자격이 부여된 구성원은 연구 약물들, 치료 배치의 방식, 가능한 위험들 및 잇점들, 및 연구-관련 손상의 발생시 이용가능한 보상 또는 치료의 충분한 설명과 함께 피험자에게 제공되었다.
연구에 참여하는 것에 동의한 피험자들을 지정하여 ICF와 약속하였다. ICF는 또한 지정된 부서 직원이 서명하고 만났다. 원래 및 모든 정정된 서명하고 만난 ICF들은 연구 부서에서 유지되고, 이들 형태들의 사본들은 피험자에게 제공되었다.
6. 시험자들 및 연구 관리 구조
당해 연구는 미국에서 1개 시험 부서에서 수행되었다. 시험 부서에서 PI는 경우 보고서 형태(CRF)에 제공된 데이타의 유효성 및 정확성에 책임을 졌다. CRF의 완료에 대한 저자의 위임이 허용되었지만, PI는 이의 정확한 완료를 책임졌으며 당해 연구에서 피험자들의 참여의 실제의 및 정확한 반영인 완료된 CRF에 서명하는 것을 요구받았다.
시험 부서에서 PI는 프로토콜 서명 페이지에 서명하였다. 당해 페이지에 서명함으로써, PI는 연구 프로토콜에 따라 연구를 수행하고 또한 임상 연구자들의 의무들에 관한 요건들 및 적용가능한 규제 기관들의 모든 다른 적절한 요건들에 부합하는데 동의하였다.
7. 서론
TBS-2는 성불감증의 치료용으로 개발된다.
A. 배경
성불감증은 성욕 감퇴 장애 이후 두번째로 가장 흔하게 보고된 여성들의 성 문제이다. 기관(Global Survey of Sexual Attitudes and Behaviors)은 29개 나라들에서 40 내지 80세의 9000명의 여성들(포함)에서 성 문제들을 평가하였다. 오르가즘에 이르는데 있어 불능의 만연은 17.7%(북유럽) 내지 41.2%(남아시아)의 범위이었다. 31,000명 이상의 여성들의 PRESIDE 조사에서, 대략 10%가 고통과 함께 낮은 욕구를 보고하였고 거의 5%가 고통으로 오르가즘에 이르는데 곤란성을 보고하였다. 성불감증은 정상의 성적 흥분상 이후 오르가즘에 있어서 지속되거나 재발된 지연, 또는 이의 부재로서 현저한 고통 또는 개인간 어려움을 유발하는 것으로 고려되어 있다. 여성이 우수한 품질의 오르가즘성 해방을 동반하지 않는 성적 활성을 갖는 경우, 성적 활동은 상호적으로 만족하는, 친밀한 경험이라기 보다는 일 또는 의무가 될 수 있다. 이는 또한 성적 흥미의 부차적인 손실 및/또는 개인간 곤란성들을 초래할 수 있다.
여성들에서 주요 순환 안드로겐인, 테스토스테론은 난소들 및 부신들에서 분비되는 천연적으로 발생하는 스테로이드이다. 폐경기 동안 에스토로겐의 급격한 감소와는 대조적으로, 안드로겐들의 혈청 수준들은 부신 안드로겐 전구체들의 생산시 감소로 인하여 주로 여성이 나이를 들어감에 따라 서서히 감소한다. 테스토스테론은 분위기, 신체 조성, 및 골 무기질 밀도의 조절시 역활을 하며 성 기능에서 중추 및 말초 효과들을 갖는다. 말초에서, 테스토스테론은 성적 흥분 동안 음핵 조직의 충혈 및 질 윤활화를 자극시 성적 흥분 동안 산화질소를 필요로 한다. 테스토스테론은 성욕을 포함하는, 동기 및 보상 시스템들에 관여된 각종 뇌 구조들에서 도파민 방출을 자극한다. 테스토스테론은 기본 조건들 하에서 및 랫트들에서 성 자극으로 전 시상하부의 내측 시삭전야 부위에서 도파민 방출을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
여성의 성욕을 증가시키는 안드로겐들의 용도는 1940년 뢰저(Loeser)에 의해 최초로 보고되었다. 살몬(Salmon)은, 이전에 자신들을 "불감증"으로 고려하였던 다수의 젊은 결혼한 여성들이 테스토스테론 프로피오네이트 주사 후 "오르가즘에 있어서 절정에 달하는 성교 만족감에 있어서 현저한 증가"를 경험할 수 있었으며, 당해 효과들은 주사들의 중지 후 수주 내에 감소하였음을 관찰하였다. 1980년대에, 성 기능을 유지하는데 있어 안드로겐들의 역활이 난소절제된 여성들에서 연구되었다. 44세 여성들의 당해 3개월의, 가능성의 개방-표지 연구에서 에스트로겐과 테스토스테론의 매달 주사들이 성욕의 비율들, 성적 흥분, 및 쾌감들의 수를 증가시켰다. 또한, 성교 및 오르가즘의 비율들은 대조군들과 비교하여 안드로겐들과 에스트로겐으로 치료한 여성들에서 더 높았다. 지난 20년에 걸쳐, 80개 이상의 연구들이 병용 에스트로겐 치료요법과 함께 또는 이의 부재하에서 경구, 경피, 설하 또는 비경구 투여 경로를 통해 외인성 테스토스테론을 사용함에 의해 성욕 감퇴 장애을 지닌 여성에서 수행되어, 성욕, 오르가즘, 흥분, 만족스러운 성적 활동의 빈도, 유쾌함 및 반응성을 초래하였다.
트리멜(Trimel)은 부형제로서 피마자 오일, 올레오일 폴리옥시글리세라이드, 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 0.24% 내지 0.72% 테스토스테론을 함유하는 비강내 테스토스테론 겔을 개발하였다. TBS-2는 각각의 콧구멍내로 동일하게 적용되는 투여량으로 투여된다. 당해 제형은 전신계 순환내로 신속한 흡수 및 신속한 제거, 제1-통과 대사의 결여, 한 사람으로부터 다른 사람으로 이동의 회피, 및 사용 용이성을 포함하는 많은 유리한 특징들을 갖는다. 이는 테스토스테론의 역활을 시험하고, 다른 FSD들의 부재하에 TBS-2가 특히 일반적으로 성 기능 및 성불감증에서 직접적인 효과를 가지는지의 여부를 시험하기 위해 수행된 조사 프로그램에서 논리적인 다음 단계이다.
2개의 약동학적(PK)/약력학적(PD) 연구들을 수행하여 편도체 반응에 있어서 테스토스테론의 효과 및 성적 자극과 관련된 PD 종점들을 평가하여 왔다. 제1의 PD 연구(CMO-nr: 2004/144)는, 안드로겐 수준들에 있어서 연령-관련된 감소가 감소된 편도체 활성과 관련되었는지, 및 외인성 테스토스테론이 편도체 활성을 회복시킬 수 있는지를 조사하였다. 향상된 테스토스테론 수준들은 상측 전두엽 반응들과 양성적으로 및 개인간에 안와전두 피질 반응들과 음성적으로 관련되었으며, 이는 편도체 조절에 있어서 테스토스테론-유도된 변화들을 반영할 수 있다. 이들 결과들은 감정의 신호들에 있어서 테스토스테론의 조절 역활을 지지하며 테스토스테론이 오르가즘을 개시하는데 필요한 감각을 향상시킴을 제안한다.
제2 연구(TBS-2-2010-01)는, 테스토스테론 패취 및 위약과 비교하여 TBS-2 및 성기능 PD의 3개 투여량 수준들의 PK를 평가하였다. PK 결과들은 투여량 수준들이 증가하는 혈장 테스토스테론 수준들에 있어서 선형 증가를 입증하였다. 제1의 PK 시리즈들 동안에, TBS-2 고-투여량 그룹에서 평균 혈장 테스토스테론 농도 및 혈장 농도-시간 곡선(AUC)하의 영역은 평균 농도와 동일한 수준 및 정체상에서 테스토스테론 패취의 AUC에 도달하였다. 제2의 PK 시리즈 동안, TBS-2 고-투여량 그룹에서 평균 혈장 테스토스테론 농도 및 AUC는 테스토스테론 패취 그룹에서 평균 혈장 테스토스테론 농도 및 AUC보다 더 보다 높은 수준들에 이르렀으나, 여전히 정상의 생리학적 범위의 상한치내에 있다. 성 기능 PD 효능은 질 수축폭(VPA) 주관적 흥분 설문지들, 및 유효한 컴퓨터 업무들에 있어서 테스토스테론의 역활을 평가함으로써 조사되었다. 유의적인 차이들은 성불감증 집단에서 여성들에 있어 테스토스테론 투여 후 VPA 반응에서 관찰되었다. TBS-2를 제공받은 여성들(참조: 상기 실시예 9 및 10)은 테스토스테론 패취를 제공받은 여성들과 비교하여 생식기 반응 및 주관적 성적 측정에 있어서 보다 큰 반응성을 가졌다.
당해 연구에서 조사하의 제품, 0.24%, 0.48% 및 0.72% 농도에서 TBS-2는 생접착성 비강내 테스토스테론 겔이다. 경피 투여(Intrinsa, 병용된 에스트로겐 치료요법을 제공받은 양쪽의 난소절제된 및 자궁절제된[외과적으로 유도된 폐경기] 여성들에서 성욕감퇴 장애(HSDD)의 치료를 위해 유럽 연합에서 승인된 테스토스테론 경피 패취)와는 대조적으로, 비강 점막을 통한 생부착성 TBS-2의 투여는 전신계 순환내로 신속한 흡수를 허용한다. 신속한 빌생 및 보다 높은 피크 농도는 요구되는 테스토스테론의 보다 낮은 총 농도들을 사용하여 성욕 및 오르가즘을 향상시키는데 있어 보다 효과적이므로, 효능을 증가시키고 부작용들을 감소시키는 것으로 추측된다. 또한, TBS-2는 "필요한" 방법으로 성불감증을 완화시킴으로써 테스토스테론에 대한 만성 노출을 피하는데 효과적인 것으로 입증될 수 있다.
8. 연구 목적들
A. 주요 목적
당해 연구의 주요 목적은 600㎍, 1200㎍, 및 1800㎍의 투여량에서 TBS-2의 비강내 적용의 단일 투여, 및 1200㎍ TBS-2의 처음 2일 동안 1일 3회(t.i.d) 및 3일째 아침에 1회의 다중 투여 후 수득된 PK 프로파일을 통해 총 테스토스테론의 생이용성을 평가하기 위한 것이었다.
B. 2차적인 목적들
·600㎍, 1200㎍, 및 1800㎍의 투여량들에서 TBS-2의 비강내 적용의 단일 투여, 및 3일(처음 2일 동안 1일 3회(t.i.d) 및 3일째 아침에 1회)로 제공된 1200㎍ TBS-2의 다중 투여 후 수득된 PK 프로파일들을 통해 유리 테스토스테론, 성 호르몬-결합 글로불린(SHBG), 디하이드로테스토스테론(DHT), 및 에스트라디올의 생이용성을 평가하기 위함.
· TBS-2의 안전성 평가하기 위함.
9. 연구 계획
A. 전체 설계 및 계획 설명
이는 건강하고, 정상 주기인 성인 여성들에서 제1상의, 단일-센터, 무작위처리된, 개방-표지 평행-그룹 연구였다. 대략 24명의 건강한 성인 여성들을 포함시켰다. 피험자들을 3개 치료 그룹(집단 1, 집단 2, 또는 집단 3) 중 1개 그룹에 대해 1:1:1 기준으로 주기 1 동안 무작위로 지정하고 단일 투여량의 TBS-2의 비강내 적용을 600㎍, 1200㎍ 또는 1800㎍(콧구멍당 300㎍, 600㎍, 및 900㎍의 단일 투여량들)의 투여량들에서 TBS-2의 비강내 적용의 단일 투여량을 투여하였다. 주기 1의 말기에, 연구의 다중-투여량 부분을 할 의사가 있고 지속시킬 수 있는 이들 3개 집단들로부터 샘플링한 총 8명의 대상체들을 선택하여 주기 2에 참여시켰다. 주기 2 동안에, 대상체들에게 2일 동안 1200㎍ TBS-2(콧구멍당 600㎍)를 t.i.d.로 투여하였고 3번째 날 아침에 1회 투여하였다.
피험자들을 주기 1의 투여 전 3중까지 적격성에 대해 스크리닝(방문 1)하고, 기본선 테스토스테론 측정 동안 투여 전(방문 2, 1일) 일에 0700 시간째에 임상 조사 단위(CRU)에 참여시켰다. 2일째에, 피험자들에게 단일 투여량의 TBS-2를 투여하고 투여량 후(4일째) 72시간 동안 CRU에서 안전성 모니터링 및 PK 측정들을 위해 남겼다. 피험자들을 병원으로부터 4일째에 퇴원시키고, 주기 2를 지속하지 않았던 피험자들 또한 종료 평가들을 진행하였다. 이들의 주기에 따라, 주기 2에 참여하기 위해 선택된 피험자들을 방문 3(주기 2)을 위한 주기 1의 포함 후 대략 26 내지 32일째에 CRU로 돌려보냈다. 주기 2 동안에, 피험자들을 투여일(방문 3, 1일째)에 0700 시간째에 CRU에 참여시켰다. 1 및 2일째에, 피험자들에게 0800 시간(±30분), 1600시간(±30분), 및 2400 시간(±30분)째에 TBS-2를 투여하였다. 3일째에, 피험자들에게 0800 시간째에 TBS-2를 투여하였다. 피험자들을 3일째 투여 후 48시간 동안 CRU에 안전성 모니터링 및 PK 측정들을 위해 남겼다. 피험자들을 5일째에 병원으로부터 퇴원시켰다.
주기 1 동안, 기본선 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론 (DHT), 및 에스트라디올 농도의 측정을 위한 혈액 샘플들을 0745 시간째에 1일에 및 0800 시간 계시 시간(clock time)에 대해 15, 30, 및 45분 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 및 23.5　시간째에 수집하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 농도의 측정을 위한 혈액 샘플들을 2일째(투여량 후 15, 30, 및 45　분 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 및 20　시간째) 및 3일 째(투여량 후 24, 32, 40, 및 48　시간째)에 입원 기간 동안 수집하였다. 주기 2 동안, 기본선 혈청 테스토스테론 농도에 대한 혈액 샘플을 0745　시간(즉, 약물 투여를 연구하기 전 15분째)에 수집하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플들을 입원 기간 동안 1일째(투여량 전[투여 전 15분] 및 1545　및 2345 시간), 2일째(1545 및 2345　시간), 3일째(15, 30, 및 45　분 및 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 및 20　시간), 및 4일째(24, 32, 40, 및 48　시간)째에 수집하였다.
연구 동안 수행된 다른 평가들은 부작용들(AEs), 임상 시험 평가들(화학[호르몬 프로파일 포함], 혈액학, 및 노 분석), 활력 징후들 평가들(수축기 및 확장기 혈압[BP], 심박수[HR], 호흡 속도[RR], 및 체온), 및 육체적 시험들의 모니터링을 포함하였다. 또한, 이비인후과 시험 발견들, 12-리드 심전도(ECG) 판독물들, 병력, 및 병용 의약 사용을 기록하였다.
B. 대조군 그룹들의 연구 설계 및 선택의 논의
이는 주기 1(단일-투여량)에서 피험자들의 3개 집단들(집단 1, 2, 및 3) 및 주기 2에서 다중-투여량 집단에서 TBS-2의 제1상, 단일-센터의, 무작위처리된, 개방-표지 평행-그룹 연구이었다. 대략 24명의 건강한 여성들에게 600㎍, 1200㎍, 또는 1800㎍의 TBS-2의 단일 비강태 투여량을 제공받아 TBS-2의 안전성, 내성, 및 PK를 평가하였다. 대상체들은 주기 1 동안 4일 동안 및 주기 2동안 5일 동안 CRU에 국한되었다.
C. 연구 집단의 선택
포함 기준들
피험자들은 다음 포함 기준들 모두를 충족한 경우에 연구 포함을 위해 적격이었다:
1. 18 내지 40세의 여성 피험자들.
2. 26 내지 32일 사이의 규칙적인 월경 주기들을 가진 피험자들.
3. 연구전, 연구 동안 및 연구의 종료 후 1개월까지 신뢰할 만한 출생 조절 방법들의 1회 사용에 동의하여야만 하는 출산 가능성이 있는 여성들:
a. 외과적으로 불임(난관 결찰).
b. 연구 개시 전에 적어도 3개월 동안 자궁내 피임기구 준비됨.
c. 차단 피임법(파트너가 살정자제가 들어있는 콘돔 사용).
d. 금욕.
4. 약물들 남용, B형 간염-표면 항원(HbsAg), C형 간염, 사람 면역결핍성 바이러스(HIV), 및 임신(혈청 β-HCG)에 대해 음성인 피험자들.
5. 18.5 kg/m2 내지 35 kg/m2 사이의 체질량 지수(BMI)를 갖는 피험자들(포함).
6. 정상적인 귀, 코, 및 인후(ENT) 시험을 갖는 피험자들.
7. 정상의 갑상선-자극 호르몬(TSH) 값들을 갖는 피험자들.
8. 육체적 시험, 12-리드 ECG, 및 활력 징후들에 있어서 임상적으로 유의적이지 않은 발견들을 갖는 피험자들.
9. 정상의 갑상선 기능, 생리학적 프롤락틴 농도를 갖는 피험자들.
10. PI가, 이들이 임상적으로 유의적이지 않았음을 결정하지 않는 한, 허용되는 범위를 벗어나는 임상 시험 값들이 없는 피험자들.
11. 서면 동의서를 이해하고 제공할 수 있었던 피험자들.
12. 전체 연구 기간 동안 이용가능하고 서명된 ICF에 의해 입증된 것으로서, 프로토콜 요건들에 부합할 의지가 있었던 피험자들.
배제 기준.
피험자들은 다음의 배제 기준들 중 어느 것에 충족되는 경우 연구 참여로부터 배제되었다.
1. 테스토스테론(예를 들면, Intrinsa 패취)에 대한 고민감성의 공지된 병력.
2. 다낭성 난소 증후군의 공지된 병력.
3. PI 또는 의학적 지정에 의해 임상적으로 유의적인 것으로 판단되지 않는 한, 심장, 폐, 위장, 내분비, 근골격, 신경학적, 정신의학, 혈액학적, 생식, 간, 또는 신장 병의 공지된 병력 또는 존재.
4. 유방암과 같은 에스트로겐-반응성 종양들의 존재 또는 공지된 병력 및/또는 기저 세포 암종을 제외한 어떠한 암의 병력.
5. 흔한 임상적으로 유의적인 좌창의 공지된 병력.
6. 다모증의 공지된 병력.
7. 비강 수술, 구체적으로, 비갑개 성형술, 비중격성형술, 코 성형술, "코 성형수술", 또는 만성부비동염의 병력.
8. 비골 골절들 전.
9. 비염, 비루, 및 비강 울혈과 같은 활성 알레르기들.
10. 점막 염증 질환들, 구체적으로 수포창 및 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome).
11. 부비동 질병, 구체적으로 급성 부비강염, 만성 부비강염, 또는 알레르기성 진균 부비강염.
12. 비강 질환들(예를 들면, 폴립증, 반복 코출혈[1개월당 >1의 코 출혈], 코막힘 완화제들이 남용) 또는 수면성 무호흡의 병력.
13. 비강내 의약 전달, 구체적으로, 비강 코르티코스테로이드 및 옥시메타졸린을 함유하는 비강 스프레이들(예를 들면, 드리스탐 12-시간 비강 스프레이)의 어떠한 형태의 사용.
14. B형 간염의 병력, HbsAg에 대한 양성 시험, C형 간염의 병력, C형 간염 항체에 대한 양성 시험, HIV 감염의 병력, 또는 HIV 항체들의 입증.
15. 약물들, 식품, 곤충 자상들, 환경적 알레르기원들을 포함하는 심한 알레르기 반응의 어떠한 병력, 또는 약물들의 흡수, 분포, 대사, 또는 배출을 방해하는 것으로 공지된 어떠한 조건.
16. 연구 약물 투여 6개월내에 정신 질환들의 진단 및 통계적 매뉴얼(4판)에 따른 약물 남용 또는 알코올 남용의 어떠한 병력.
17. 앞선 12개월내의 어떠한 호르몬 치료요법을 사용한 현재의 치료, 연구 약물 투여 및/또는 어떠한 다른 처방 의약들의 30일내 테스토스테론 대사를 방해하는 약물들을 사용한 처리. 연구 동안 처방전(OTC) 의약을 삼가하는데 있어서의 곤란성.
18. 연구 약물 투여 전 30일내에 경구, 경피, 및 이식 피임약 또는 연구 약물 투여 전 1년내 데포트 피임약 주사의 사용.
19. 임신 또는 수유의 증거.
20. 수유 중 또는 스크리닝 방문 전 6개월내 수유했던 피험자들.
21. 연구 약물 투여 전 30일내에 다른 조사 약물의 투여.
22. 연구 약물 투여 전에 56일내 혈액 헌혈.
23. 당해 연구에 앞선 7일내에 혈장사혈 프로그램에서 혈장 공여자로서 어떠한 참여.
24. 정맥천자에 대한 과민증.
25. 혈장사혈 또는 정맥 천자와 관련되지 않은 비정상적인 출혈 경향성 또는 혈전정맥염의 병력.
26. 심부정맥혈전증 또는 응고 질환들의 병력.
치료요법 또는 평가로부터 피험자들의 제거
연구 약물을 제공받은 후 연구를 포기한 피험자들은 포기 이유에 상관없이 대체되지 않았다.
피험자는 다음의 이유들 중 어느 것에 의해 연구로부터 조기에 중지될 수 있다:
· 연구 프로토콜 및 과정들과의 유의적인 불응성.
· 연구 진행을 방해한 중간 발병.
· PI의 의견에서 피험자의 안전성을 방해할 수 있었던 임상적으로 유의적인 비정상적 시험 발견들을 포함하는 민감성 AE.
· 연구의 포기가 피험자의 가장 큰 관심이었다는 원칙적인 조사자의 결정.
D. 치료들
투여된 치료들
피험자들을 주기 1 동안 3개의 치료 그룹들(집단 1, 집단 2, 또는 집단 3)에 대해 1:1:1 기준으로 무작위적으로 지정하고 600㎍, 1200㎍, 또는 1800㎍의 투여량들(콧구멍당 300㎍, 600㎍ 및 900㎍의 단일 투여량)에서 TBS-2의 비강내 적용의 단일 투여량을 투여하였다. 주기 1의 말기에, 연구의 다중-투여량 부분을 할 의사가 있고 지속할 수 있는 이들 3개 집단들로부터 샘플링한 총 8명의 피험자들을 선택하여 주기 2에 참여시켰다. 주기 2 동안, 피험자들에게 1200㎍의 TBS-2(콧구멍당 600㎍)을 2일 동안 1일 3회 투여하고 3일째날 아침에 1회 투여하였다.
치료 1: 집단 1에 대해 주기 1의 2일째에 0800 시간(±30분)에 제공된 600㎍의 총 투여량에 대해, 콧구멍당 300㎍의 테스토스테론의 단일 투여량을 전달하기 위한 0.24% 테스토스테론 겔이 예비충전된 TBS-2 분배기들.
치료 2: 집단 2에 대해 주기 1의 2일째에 0800 시간(±30분)에 제공된 1200㎍의 총 투여량에 대해, 콧구멍당 600㎍의 테스토스테론의 단일 투여량을 전달하기 위한 0.48% 테스토스테론 겔이 예비충전된 TBS-2 분배기들.
치료 3: 집단 3에 대해 주기 1의 2일째에 0800 시간(±30분)에 제공된 1800㎍의 총 투여량에 대해, 콧구멍당 900㎍의 테스토스테론의 단일 투여량을 전달하기 위한 0.72% 테스토스테론 겔이 예비충전된 TBS-2 분배기들.
치료 4: 주기 2의 1일 및 2일째에 0800 시간(±30분), 1600 시간(±30분), 및 2400 시간(±30분)에 1일 3회(t.i.d.), 및 주기 2의 3일째에 0800 시간(±30분)에 아침에 1회로 제공된 1200㎍의 총 투여량에 대해, 콧구멍당 600㎍의 테스토스테론의 단일 투여량을 전달하기 위한 0.48% 테스토스테론 겔이 예비충전된 TBS-2 분재기들(다중투여 그룹).
피험자들에게 예비충전된 계량기를 사용함으로써 TBS-2 겔을 비강내 적용하기 위한 적절한 과정을 지시하였다. 역누 약물은 주기 2의 2일째에 0800 시간에 및 주기 2의 1, 2, 및 3일째에 자가-투여하였다. TBS-2의 자가-투여는 연구 개인이 모니터링하였다. 피험자에게 연구 약물 투여 즉시, 및 투여 후 처음 1시간 동안 이들의 코를 불거나 훌쩍이지 말라고 지시하였다.
연구 제품들의 확인
활성 연구 약물은 0.24%, 0.48%, 또는 0.72% TBS-2를 함유하는 예비충전된 분배기들 속에 공급하였다.
TBS-2 겔들을 예빙충전된 분재기들 속에 포장하였다. 다중 투여량 분배기를 비강내로 겔 침착시키기 위해 사용하였다. 분배기는비-가압 용기로부터 비강내로 작동당 125μL이 TBS-2 겔을 분배시키도록 설계된 수동 분배 시스템이었다. 다중-투여량 분배기의 주요 성분들은 폴리프로필렌으로 이루어진 배럴, 기재, 펌프, 및 작동기, 및 폴리에틸렌으로 이루어진 피스톤을 포함하였다(참조: 도 39 및 하기 CMC 단락).
모든 연구 약물 박스들 및 분배기들을 표지하고 적용가능한 조절 요건들에 따라 공급하였다. 자격이 있는 허가된 연구 개인이 무작위처리 스케줄당 연구를 위해 단위 투여량들을 제조하였다. 연구 약물은 피험자들에게 제공되는 양물의 양에 대해 명확하게 표지된, 적절한 단위-투여량 호일 파우치들로 제공되었다.
연구 약물은 15℃ 내지 25℃ (59℉ 내지 77℉)의 조절된 실온에서 안전한 위치에 보관하였다. 저장 위치는 적절한 연구 개인만이 허용되는 접근이 제한된 잠겨진 방이었다.
PI, 또는 승인된 대표자(예를 들면, 공동-조사자)는, 모든 연구 약물이 안전 지역내에, 추천된 저장 조건들하에서, 및 적용가능한 조절 요건들에 따라 저장되었음을 보장하였다.
연구의 종료 또는 완료시, 및 업자(Trimel)로부터의 서면결재시, 모든 사용하지 않고/않거나 부분 사용된 연구 약물을 회수하거나 Trimel이 규정한 바와 같이 조사 위치에서 파괴하였다.
치료 그룹들에 대한 피험자들의 지정 방법
무작위 배치 스케줄은 Premier Research가 작성하였으며 연구 개시 전 CRU에서 PI에 제공되었다.
등록 기준들을 충족하는 피험자들을 3개의 치료 그룹들 중 1개에 1:1:1 기준으로 무작위배치로 지정하였다.
연구에서 투여량들의 선택
600㎍, 1200㎍, 및 1800㎍의 투여량들을 임상 약리학적 데이타를 기준으로 한 당해 연구를 위해 선택하였으며, 제1상 연구에 적절하다. 지금까지 완료한 동물 독성 연구들은 TBS-2 노출과 관련된 어떠한 일반적이지 않거나 예상치못한 독성들을 제안하지 않는다. 피험자들은 TBS-2를 사용한 부작용들을 경험하는 것으로 예상되지 않았다.
각각의 피험자에 대한 투여량의 선택 및 시기조절
연구 약물을 주기 1의 2일째에 투여하였다(단일-투여량). 주기 2 동안(다중-투여량), 연구 약물을 1 및 2일, 및 3일 아침에 1일 3회 투여하였다. 피험자들을 주기 1 동안 4일 동안 및 주기 2 동안 5일 동안 CRU에 두었다.
맹검
이는 개방-표지 연구이었으며; 피험자들은 치료 지정들에 대해 맹검처리되지 않았다.
사전 및 병용 치료요법
테스토스테론의 대사를 방해하는 약물들을 사용한 어떠한 처방 또는 비처방 의약 또는 치료의 사용은 연구 약물 투여 30일 내에 및 최종 연구 방문까지 금지되었다. 어떠한 형태의 비강내 의약 전달, 구체적으로 비강 코르티코스테로이드들 및 옥시메타졸린-함유 비강 스프레이들(예를 들면, 드리스탄 12-시간 비강 스프레이)는, 최종 연구 방문까지 금지되었다. 어떠한 호르몬 치료요법을 사용한 현재의 치료도 연구 약물 투여 전 12개월 동안 및 최종 연구 방문까지 금지되었다. 또한 약물 투여 전 30일내 경구, 경피, 또는 이식 피임약들 또는 연구 약물 투여 전 1년내 데포트 피임약들(depot contraceptives)의 사용도 금지되었다. 또한, 다른 조사 약물의 투여는 연구 약물 투여 전 30일내에 금지되었다. 비합법적인 약물들의 사용은, 피험자가 당해 연구에 등록하는 동안 허용되지 않았다.
연구 전체에서, PI는 적절한 지지적 관리를 제공하는데 필수적인 것으로 고려되는 어떠한 병용 치료요법을 처방할 수 있었다. PI는 1일전 30일 내에 또는 병용 의약들이 연구 동안 요구되었던 경우 의약들을 사용한 어떠한 피험자의 스폰서에게 알려야 했다. 피험자가 연구에 등록하거나 연구 동안 의약들을 섭취할 결정은 스폰서 및 PI에 의해 함께 이루어졌으며 의약의 사용이 피험자의 안전성 또는 연구 데이타의 해석에 절충하지 않는다는 이들의 의견을 기초로 하였다. 모든 의약들은 투여 전 30일내에 복용되었고 모든 병용 치료요법은 CRF의 적절한 단락에서 기록되었다.
치료 순응도
연구 약물의 투여량들을 제공받은 피험자들은 연구 개인이 투여량 후 1시간 동안 모니터링하여 TBS-2 지시들에 대한 순응도를 보증하였다. 피험자들은 CRU에 주기 1 동안 4일, 및 주기 2 동안 5일 동안 입원하였고 밀착 모니터링되었다. 약물 분배 로그는 유지되었다. 약동학적 결과들은 순응도를 확인하기 위해 이용가능하였다.
연구 약물은 주기 1의 2일째에 투여되었다(단일 투여량). 주기 2(다중-투여량) 동안, 연구 약물은 1일 및 2일째에 3일째 아침에 1일 3회 투여되었다. 피험자들은 주기 1 동안 4일 및 주기 2 동안 5일 동안 CRU에 입원하였다.
E. 약동학적 및 안전성 변수들
평가된 약동학적 및 안전성 측정들 및 흐름도
연구 스케줄은 표 9-1에 나타낸다.
[표 9-1]
Figure pct00016

Figure pct00017

측정들의 적절성
당해 연구에 포함된 측정들은 제I상 단일 및 다중 투여량 연구에 전형적인 것이었다.
약동학적 약물 농도 측정들
테스토스테론(유리 및 총), SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올 농도의 측정을 위한 전혈 샘플들을 표 9-2에 나타낸 각각의 싯점에서 수집하였다. 수집 데이타 및 시간은 CRF에 가장 가까운 분으로 기록하였다. 전혈 샘플들은 직접적인 정맥채혈로 수득하였으며; 헤파린 록(heparin lock) 또는 IV 내재 카테터(IP indwelling catheter)의 사용은 조기 싯점 PK 샘플 수집들을 위해 허용되었다. 각각의 피험자에 대해 PK 분석을 위해 수집한 혈장 샘플들의 용적은 주기 1 동안 대략 120mL이었고 주기 2 동안 92mL였다.
[표 9-2]
약동학적 샘플 수집의 스케줄
Figure pct00018

약동학적 매개변수 평가
5개 분석물들[테스토스테론(총 및 유리), SHBG, 디하이드로테스토스테론 및 에스트라디올]에 대한 농도-시간 데이타를 측정하고 PK 매개변수들을 이들로부터 계산하였다. 실제 샘플링 시점들을 기록하고 PK 계산들용 샘플에 대한 투여량으로부터 실제 경과된 시간의 계산시 사용하였다. 각각의 투여는 콧구멍 각각에 대해 수행하고, 투여 시간은 첫번째 콧구멍 투여시간이었다. 5개의 상이한 분석물들 각각에 대한 농도 단위들은 상이할 수 있었으므로 농도의 최종 단위들은 농도들에 보고된 생분석학적 실험실 데이타를 반영하였다. PK 매개변수들의 단위들은 분석물 농도 단위들로부터 기원하였다. 24시간 투여량 전 프로파일로부터의 기본선 분석물 농도들을 PK 매개변수들의 계산 전에 보고된 분석물 농도들로부터 감하였다.
다음의 PK 매개변수들을 PK 특성화를 위한 단일-투여량(집단 1, 2, 및 3)에 따라 계산하였다. 프로파일 간격들은 제1 투여량의 개시로부터의 것들이며 투여일에 수집한 마지막 샘플까지 지속하였다. PK 매개변수들은 윈논린(WinNonlin) 프로그램에 의해 사용된 표준 방법들로 평가하였고 짧은 설명들이 하기 제공된다. 말기 제거 상의 측정은 윈논린 문서에 보다 상세히 설명되었다. Cmin, Cmax, 및 tmax는 실제 측정 값들로부터 취하였으나 Cmin 및 Cmax의 경우는 기본선 교정으로부터 취하였음에 주목한다.
Figure pct00019

다음 PK 매개변수들을 다중-투여량(다중-투여량 그룹)에 따라 계산하였다:
Figure pct00020

Figure pct00021

PK 매개변수들의 추가의 탐구 분석물들은 필요에 따라 수행될 수 있다.
안전성 측정들
안전성 측정들은 AE들, 임상 시험 평가들(화학[호르몬 프로파일 포함], 혈액학, 및 뇨분석), 활력 징후들, 및 12-리드 ECG들을 포함하였다. 또한, 육체적 및 이비인후과 시험들을 수행하였으며 병력 및 병용 의약 사용을 기록하였다. 안전성 측정들을 표 9-1에 명시된 시간들에서 수행하였다. PI는 해결 또는 기본선으로 회복까지 연구 약물 투여 후 모든 임상적으로-유의적인 비정상적 발견들을 이행하였다.
부작용들
AE는 원인 관계에 상관없이, Trimel 제품들을 사용한 임상 연구에 참여하는 사람에서 발생하는 신호들, 증상들, 질병, 또는 실험실 또는 생리학적 관찰들의 형태의 어떠한 뜻밖의, 바람직하지 않고, 계획되지 않은 임상 현상이다. 기존 상태는 약물 투여를 연구하기 전 존재하고 피험자의 병력의 일부로서 보고되는 것이다. 기존하는 상태들은 연구의 과정 동안 기존 상태의 빈도, 강도, 또는 특성이 악화된 경우에만 AE로 보고하였다.
실험실 비정상들은, 이들이 임상 신호들 또는 증상들과 관계되거나, 의학적 개입을 필요로 하는 경우 외에는 AE들로 고려하지 않았다. 그러나, 처해있는 의학 상태로부터 독립적이고 의학적 또는 외과적 개입이 요구되거나, 연구 약물 중단 또는 중지를 초래하는 실험실적 비정상(예를 들면, 임상 화학[호르몬 프로파일], 혈액학, 뇨 분석 포함)에서 검출된 임상적으로 유의적인 변화)을 AE로 고려하였다.
임상적으로 유의적인 실험실적 비정상들을 포함하는 임상적으로 유의적인 것으로 판단된 모든 AE들은 해결 또는 기본선으로의 회복까지 수반되었다.
F. 경중도 등급
모든 AE들 또는 SAE들을 다음의 등급 척도를 사용하여 중증도에 대해 평가하였다:
경도 피험자에 의해 용이하게 내성인 현상; 일시적이거나 약한 불만(일반적으로 <48　시간); 의학적 개입/치료요법이 요구되지 않음.
중등도 정상의, 매일의 활동들을 방해할 수 있는 현상; 일부 보조가 요구될 수 있음; 의학적 개입/치료요법이 요구되지 않거나 최소임.
중증 이들의 정상의, 매일 활동을 수행하는 것으로부터 피험자들을 방지하는 현상; 일부 보조가 일반적으로 요구됨; 의학적 개입/치료요법이 요구되고, 입원들이 가능.
AE의 중증도에 있어서 변화들이 1일 1회보다 더 빈번히 발생하는 경우, 그날 경험에 대한 최대 중증도를 주목하였다. 중증도 부류가 일수에 걸쳐 변한 경우, 이들 변화들을 별도로 기록하였다(명백한 시작일들과 함께). AE의 중증도는 CRF의 AE 면의 적절한 단락에 기록하였다. 중증도의 평가는 "심각성"의 평가로부터 구별되었다. 중증 현상은 심각성에 대한 기준들을 충족하지 않을 수 있으며 심각한 현상은 약한 것으로 평가될 수 있었다.
G. 인과관계 등급
각각의 보고된 부작용에 대해, PI를 다음 규모를 사용함으로써 연구 약물에 대한 현상의 관계의 평가를 이루었다:
정의: 약물 투여 및 포기의 타당한 일시적인 관계가 존재하고, 약물 재개시 후 나시 나타난다.
개연성: 약물 투여의 타당한 일시적인 관계가 존재한다.
가능성: 약물 투여의 타당한 일시적인 관계가 존재하지만 다른 인자들에 충분히 관련될 수 있다.
예상외: 약물 투여의 타당한 일시적인 관계가 없다.
비공지 : 약물 섭취의 관련성을 확립하기 위한 충분한 요소들이 없다.
비관련성 : 약물 투여를 연구하기에 관련될 수 없다.
H. 심각한 부작용들
PI는 각각의 AE를 심각하거나 심각하지 않은 것으로 분류하였다. 일련의 부작용(SAE)을 다음 결과들 중 어느 것을 초래한 어떠한 투여량을 발생시키는 어떠한 AE로서 정의하였다:
· 사망3
· 삶을 위협함13
· 입원환자 입원 요구 또는 기존의 입원의 연장
· 지속되거나 유의적인 장애/불능 초래c
· 생식기 비정상/출산 결함 초래
· 또한, 사망을 초래하지 않을 수 있고, 삶을 위협하지 않을 수 있거나, 입원이 요구되지 않을 수 있는 중요한 의학적 현상들은 적절한 의학적 판단을 기초로 하는 경우 SAE로 고려할 수 있으며, 이들은 피험자를 위태롭게할 수 있고 상기 나열된 결과들 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있다. 예: 응급실 또는 집에서 집중적인 치료를 요하는 알레르기성 기관지경련.
주목:
a. 사망은 결과이었으며 AE가 아니었다. 사망의 경우, 사망 원인은 AE로 기록되었다. 유일한 예외는, 원인이 알려지지 않은 경우 "급사"이었다.
b. 삶을 위협하는 AE들은 어떠한 약물 부작용 경험을 포함하였으며, 이는, PI의 관점에서, 대상체를 이것이 발생하는 반응으로부터 사망의 즉각적인 위험에 두었다. 이는 보다 심각한 형태로 발생하여, 사망을 유발할 수 있는, 반응을 포함하지 않았다.
c. 장애는 정상적인 삶 기능들을 수행하는 개인의 능력에 있어서 실질적인 파괴로 정의하였다.
사망을 초래하거나 삶을 위협하는 모든 SAE들은, 원인 관계에 상관없이, Trimel(또는 설계자)에게 현상을 부서가 안지 24시간 내에 보고되었다. 초기 SAE 보고서의 사본은 1일 업무일내에 수령되어 왔다. Trimel에 보고가능한 모든 다른 SAE들 또는 다른 현상들은 Trimel(또는 설계자)에게 1일 업무일내에 전달되었다. 정보가 SAE를 구성했는지의 여부에 대한 어떠한 의심도 존재하는 경우, 당해 정보는 당해 연구 목적을 위해 SAE로 처리되었다.
임상 실험실 시험들
임상 실험실 시험들은 표 9-1에 제공된 스케줄에 따라 수행되었다.
혈청 화학 평가들은 나트륨, 칼륨, 염화물, 글루코즈, 우레아, 크레아티닌, 칼슘, 포스페이트, 요산, 총 빌리루빈, 알부민, 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 알칼린 포스파타제, 감마-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT), 크레아틴 키나제(CK), 및 콜레스테롤 및 호르몬 프로파일들을 포함하였다.
호르몬 프로피일들은 TSH, 총 및 유리 트리-요도티로닌, 총 및 유리 티록신, FSH, 프롤락틴, 및 프로게스테론을 포함하였다.
혈액학 평가들은 백혈구수, 헤모글로빈, 및 혈구를 포함하였다.
뇨분석을 당, 빌리루빈, 케톤들, 비중, 혈액, pH, 단백질, 우로빌리노겐, 아질산염들, 백혈구들, 및 경우에 따라 현미경적 실험을 포함하였다.
CRU에 대한 스크리닝 및 참여시, 뇨 표본을 수득하여 남용(대마초, 코카인, 아편유사물질들, 암페타민들, 펜사이클리딘, 벤조디아제핀들 및 바르비투레이트들) 약물들을 시험하고 알코올을 알코올 호흡 시험의 사용으로 시험하였다.
HbsAg, 항HCV, 및 HIV에 대한 시험은 스크리닝(방문 1)에서만 수행하였다. 샘플들은 업자(MEDTOX Laboratories, Inc.)가 분석하였다.
활력 징후들
활력 징후 측정들은 수축기 및 확장기 BP 및 HR, 체온, 및 RR을 포함하였다. 활력 징후들 평가들은 표 9-1에 명시된 시간들에서 수행하였다.
12-리드 심전도
표준 12-리드 ECG를 스크리닝(방문 1)에서만 평가하였다.
다른 안정성 측정들
육체적 시험들을 표 9-1에 명시된 시간들에서 수행하였다.
ENT(이비인후과적) 비강 내시경 검사는 방문시 수행하였다. 기본 ENT(이비인후과적) 실험들은 표 9-1에 명시된 시간들에서 수행하였다; 부서 주치의는 피험자들을 시험하여 후속적으로 비강 점막에 대해 어떠한 임상적으로 유의적인 변화들을 확인하였다.
병용 의약들은 연구 전체에서 모니터링하였다.
I. 데이타 품질 보증
당해 연구는 GCP들에 따라 훈련되고 경험이 있는 개인에 의해 모니터링되었다. 임상 연구 모니터 요원은 연구 보고서들을 고찰하여 프로토콜, 정확도, 완성도, 및 데이타의 일관성에 대한 밀착성; 및 임상 조사의 수행시 지역 법률들에 대한 밀착성을 입증하였다. 임상 모니터 요원은 부서와 정규적인 접촉을 유지하였으며 피험자 의학 보고서들 및 CRF들에 있어서 도입들을 증명하는데 필요한 다른 연구-관련 보고서들에 접근하였다.
전자 CRF들(eCRFs)을 당해 연구에 사용하고 단지 피험자의 이름 첫글자, 생년일만을 포함시키고, 확인인자들로서 eCRF들 상에 지정된 피험자 번호를 포함시켰다. PI는, eCRF 상의 정보가 기원한 기원 서류들의 이용성 및 신뢰성을 보증하였으며 프로토콜에 요약된 바와 같이 서류 보유 과정들에 부합하도록 요구되었다. 사례 보고서 양식들을 정확성을 위해 검토하고 서명하고 PI가 날을 기록하였다.
J. 통계적 방법들 샘플 크기의 측정
통계 및 분석 계획들
당해 연구 프로토콜에 나타난 통계 방법들은 통계 분석 계획(SAP)에 기술된 것들로 대체하였다. 당해 연구는 PK 특성들 및 또한 TBS-2의 안전성 및 내성을 평가하였다. 파워 계산들을 수행되지 않았다. 데이타는 치료 그룹 및 전체에 의한 안전성 변수들 각각에 대해 설명적 통계량들(샘플 크기, 평균, 중간, 표준 편차[SD], 최소, 및 최대)를 사용하여 요약하였다. 연구 동안 모든 방문들로부터의 데이타는 데이타 목록들에 나타내었다.
5개 분석물들(테스토스테론[총 및 유리], SHBG, 디하이드로테스토스테론, 및 에스트라디올)에 대한 농도-시간 데이타는 유효한 검정법으로 측정하고 PK 매개변수들을 계산하였다. 실제 샘플링 싯점들을 기록하고 PK 계산들을 위해 샘플에 대한 투여량으로부터 실제 경과 시간의 계산시 사용하였다. 콧구멍 각각에 대해 각각의 투여가 이루어지므로, 투여 시간은 처음 콧구멍 투여의 시간이었다. 투여량 전 24시간 프로파일로부터의 기본선 분석물 농도들을 PK 매개변수들의 계산 전 투여량 투여 후 시간-조화된 분석물 농도들로부터 감하였다.
혈장 TBS-2 농도-시간 데이타를 Phoenix WinNonlin(제조원: Pharsight Corporation)을 사용하여 분석하였다. 테스토스테론(유리 및 총), SHBG, DHT, 및 에스트라디올에 대한 PK 매개변수들(약동학적 매개변수 추정치들로 언급)을 허용된 데이타로서 모든 피험자들에 대해 표준 비구획 방법들로 계산하였다. PK 집단에서 각각의 피험자의 프로파일에 대해 추정된 개인의 PK 매개변수들을 데이타 목록들에 나타내었다. 데이타는 설명적 통계량들(평균, SD, 변동계수율%[CV], 신뢰 구간(CI), 중간, 최소, 및 최대)를 사용하여 요약하고 처리 그룹으로 나타낸다.
기하 평균들을 AUC 및 Cmax 추정치들을 위해 포함시키고 일부 다른 PK 매개변수들을 위해 포함시켰다. SAS®에서 일반화된 선형 모델(GLM) 과정을 사용함으로써, 변화량 분석(ANOVA)을 자연 대수(In) 변환된 매개변수들 AUC0-t, AUC0-∞, AUC0-τ, Cavg, 및 Cmax 상에서 및 변환되지 않은 매개변수들 t½ 및 λz 상에서 0.05의 유의성 수준에서 수행하였다. 피험자간 CV를 AUC0-t, AUC0-∞, AUC0-τ, 및 Cmax에 대해 ANOVA 계산상 오차율을 사용하여 계산하였다.
1회 투여량 투여 후 투여량 선형성(주기 1)을 투여된 투여량에 대해 AUC0-t, AUC0-∞, 및 Cmax를 정규분포시킨 후 평가하였다.
PK 매개변수들에 대한 다음 주기 1 비교들을 수행하였다:
비교 1: 600㎍의 0.24% TBS-2 대 1200㎍의 0.48% TBS-2;
비교 2: 600㎍의 0.24% TBS-2 대 1800㎍의 0.72% TBS-2;
비교 3: 1200㎍의 0.48% TBS-2 대 1800㎍의 0.72% TBS-2.
샘플 크기의 측정
당해 연구를 위한 샘플 크기를 통계적 가설 시험을 기초로 측정하지 않았다. 대표적인, 조기-단계 PK 연구들을 기초로 하여, 집단 당 8명의 피험자들의 그룹들이 연구의 목적들을 만족시키기 위한 적절한 임상 정보를 제공하기에 충분하였다.
중간 분석
공식적인 중간 분석은 당해 연구에서 수행되지 않았다. 그러나, 농도 데이타가 주기 1 이후 및 다시 주기 2 이후 생분석적 실험실로부터 수령된 경우, 모든 PK TLF들을 실제 계획된 샘플 채취 시간들보다는 오히려 계획된 샘플 채취 시간들에 의해 이용가능한 데이타의 한계에 제공되었다. 다중-투여량 데이타는 주기 2 이후 이용가능하였다. 예비 PK 분석 또는 예비 표들, 목록들, 및 도면들의 품질 대조 시험은 중간 분석을 위해 완료하였으며 중간 PK 매개변수들의 시험은 중간 분석을 위해 완료하지 않았다.
K. 연구 또는 계획된 분석들의 수행시 변화들
제1의 초안 분석이 수행된 후 데이타의 계획된 PK 분석을 세부화하는 SAP에 대한 변화들이 있었다. 이들은 SAP에서 제공된 바와 같이 PK 매개변수들의 추가의 탐구 분석들의 범주내에 속하였다.
제1 분석은 SAP(교정된 tau = 8시간)을 수반하였으나, 제거 반감기는 수집 기간의 전체 48시간 동안 적절히 추정될 수 없었다.
약동학적 상담가들이 PK 분석을 지시하였으며 PK 분석 계획들에 변화들을 가하여 PK 결과들이 가장 잘 나타나도록 하였다. 최종 분석에서 다수의 추가의 PK 매개변수들을 분석에 가하고 추가의 시험들을 수행하였다.
제1 라운드의 상담가 조언들은 PK 분석에 대해 이들 첨가물들을 요청하였다:
1. 양쪽 주기들에서 1200㎍ 투여량을 제공받은 3명의 피험자들의 개개 특징들.
데이타는 유리, 총 및 디하이드로-테스토스테론에 대한 생분석으로부터의 BLQ-교정된 원래의 데이타의 플롯들을 포함하였다. 총 9개가 3개의 분석물들 각각에 대해 3으로 표시한다.
2. 생분석가(Bioanalyst)(ConcBLQ)로부터의 BLQ-교정된 데이타에서 AUC0-8 및 AUC0-24를 재계산한다. 이들 매개변수들을 신규 표에서 주기 1과 주기 2 사이에서 ANOVA로 비교하였다. 주기 1(단일 투여량) 및 주기 2(다중 투여량)에서 1200㎍ 투여량을 제공받은 단지 3명의 피험자들이 존재하였다. 요청된 ANOVA는 1200㎍ 투여량을 제공받은 3명의 피험자들 및 또한 모든 8명의 피험자의 데이타에서 이루어졌다.
제2 라운드의 상담가 조언들은 다음을 요청하였다. 상담가 둘다는 SAP의 PK 단락을 고찰하고 다음 조언들을 하였다.
1. AUC를 단일 투여량에 대해 교정된 기본선을 사용하여 AUC0-8 또는 AUC0-24에 대해 요청하였으나 다중 투여량에 대해서 교정된 기본선에서는 요청하지 않았다. 둘다가 제공되었다.
2. AUC0-8는 단일 투여량에 대해 교정된 기본선인 24시간에 한정되도록 요청되었다.
3. C24에서 농도는 단일-투여량에 대한 PK 매개변수로 보고되어야 했다.
4. SAP에 있어서의 오차는, tau가 12시간인 경우 12시간으로 부정확하게 제공된 경우 주목되었다.
5. PK 매개변수들에 대해 가해질 다중-투여량으로부터 C0 및 C24가 요청되었다.
6. Cavg는 8시간의 투여 간격(tau)을 기초로 하였음에 주목하였다.
10. 연구 피험자들.
A. 피험자들의 배치
총 24명의 피험자들을 주기 1에 등록시켰다; 8명의 피험자들 각각을 집단 1, 집단 2, 및 집단 2으로 무작위처리하였다. 모든 24명의 피험자들이 주기 1을 완료하였다.
주기 1에 이어서, 총 8명의 피험자들은 주기 2를 지속하였다. 모든 8명의 피험자들이 주기 2를 완료하였다.
B. 프로토콜 편차들
본 연구동안 보고된 프로토콜 편차들은 작았으며 연구의 결과에 영향을 미치는 것으로 예측되지 않았다. 24명의 피험자들 중 총 6명(25.0%)이, 빠진 활력 징후들 평가들 또는 2 또는 3분까지의 윈도우의 PK 채혈의 프로토콜 편차들을 가졌다.
11. 약동학 평가
A. 분석된 데이타 시트들
· 단일-투여량 집단: 무작위 처리되고 연구 동안 적어도 1개 투여량의 TBS-2를 제공받은 모든 피험자들; 24명의 피험자들(100%)이 당해 집단에 포함되었다(단락 14.1. 표 14.1.1a)
· 다중-투여량 집단: 연구 주기 2에서 지속하도록 선택된 단일 투여량 집단에서 모든 피험자들; 8명의 피험자들(100%)이 당해 집단에 포함되었다(단락 14.1, 표 14.1.1b)
B. 인구통계학적 및 다른 기본선 특성들
인구통계학적 데이타
주기 1에서 대부분의 피험자들은 백인(24명의 피험자들 중 19명[79.2%], 이어서 흑인인 피험자들 퍼센트(24명의 피험자들 중 4명[16.7%) 및 아메리칸 인디안 또는 알라스카 원주민/백인인 피험자들(24명의 피험자들 중 1명[4.2%])이었다. 유사한 수의 피험자들은 히스패닉계 또는 라틴계가 아니었다(24명의 피험자들 중 13명[54.2%]) 및 히스패닉 또는 라틴계(24명의 피험자들 중 11명[45.8%]). 평균(SD) 연령은 29.8(5.86)이었다. 평균(SD) 신장은 161.02(6.667)cm이었고, 체중은 66.36　(11.378)kg이었으며, BMI는 25.61(4.079)　kg/m2이었다. 대부분의 피험자들은 정상의 BMI(24명의 피험자들 중 13명[54.2%])이었고, 과체중 피험자인 피험자들의 퍼센트(24명의 피험자들 중 7명[29.2%]) 및 비만인 피험자(24명의 피험자들 중 4명[16.7%])이 뒤를 이었다.
주기 2에서 대부분의 피험자들은 백인(8명의 피험자들 중 5명[62.5%])이었고, 흑인인 피험자들(8명의 피험자들 중 2명[25.0%]) 및 아메리칸 인디언 또는 알라스카 원주민/백인인 피험자들(8명의 피험자들 중 1명[12.5%])이 뒤를 이었다. 유사한 수의 피험자들은 히스패닉계 또는 라틴계(8명의 피험자들 중 5명[62.5%])이었고 히스패닉계 또는 라틴계(8명의 피험자들 중 3명[37.5%])가 뒤를 이었다. 평균(SD) 연령은 30.3(6.48)세이었다. 평균(SD) 신장은 160.8(3.99)cm이었고, 체중은 61.13(9.815)kg이었으며, BMI는 23.65(3.454)kg/m2이었다. 대부분의 피험자들은 정상의 BMI(8명의 피험자들 중 6명[75.0%])를 가졌으며, 이어서 과체중(8명의 피험자들 중 2명[25.0%])이 뒤를 이었다.
기본선 특성들
병력
스크리닝에서 보고된 피험자 병력은 표 11.1에서 신체 시스템에 의해 요약된다.
현재의 활성인 비-배제성 병력 상태들은 다음의 신체 시스템들에서 전체적으로 적어도 10%의 피험자들에 의해 보고되었다: 신경 시스템(24명의 피험자들 중 15명[62.5%]), 비뇨생식기 시스템(24명의 피험자들 중 7명[29.2%]), 피부기관(24명의 피험자들 중 4명[16.7%]), 및 알레르기 상태들(24명의 피험자들 중 4명 [16.7%]).
[표 11-1]
Figure pct00022

D. 선행 및 병용 의약들
병욕 의약들은 당해 연구 동안 보고되지 않았다.
전체적으로, 10명의 피험자들이 선행 의약들을 보고하였다. 대부분의 보고된 선행 의약들은 비처방 알레르기성 또는 소염 의약들 및 다중 비타민들이었다.
E. 치료 준수의 측정
모든 피험자들을 연구 부서에서 투여 동안 관찰하였고 연구 약물 투여를 준수하였다.
F. 개인 피험자 데이타의 목록
약동학적 분석
당해 연구에서 약동학적으로 드러난 3개의 투여량들이 존재하였다: 3개 투여량들을 단일-투여량 기간 동안 프로파일링하고 1개 투여량을 다중-투여량 기간 동안 프로파일링하였다. 단일 투여량 프로파일은 별도의 집단들에서 600, 1200, 및 1800㎍의 테스토스테론의 투여량들을 포함한 반면, 다중 투여량 기간은 단지 1200㎍의 테스토스테론 투여량만을 포함하였다. 각각의 투여량을 유리 및 총 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 에스트라디올, 및 SHBG에 대해 프로파일링하였다. 각각의 투여량 그룹에 8명의 피험자들이 존재하였다.
당해 결과들을 농도들에 대해 우선 나타낸 후 PK 매개변수들에 대해 나타낸다.
G. 농도 결과들
주기 1: 단일 투여량 프로파일
평균 농도 프로파일들을 기본선 교정 후 5개 분석물들 각각에 대해 다음 도들에서 나타낸다. 유리 테스토스테론 및 총 테스토스테론 농도 도들은 증가하는 테스토스테론 투여량에 대한 농도의 가장 근접한 관계를 나타낸다(각각 도 19 및 도 20). 디하이드로테스토스테론 분석물은 서로 명확하게 차별화되지 않는 보다 적은 투여량과 비교하여 1800㎍의 투여량 사이에서 명백한 차별을 제공한다(도 21). 반대는 600㎍의 최저 투여량인 경우 에스트라디올 농도들에서 관찰되며, 이는 2개의 보다 많은 투여량들로부터 명확하게 구별되고, 서로 명확하게 차별화되지 않는다(도 22). SHBG 농도들은 투여된 테스토스테론 투여량들(도 23) 사이에 명확하게 구별되지 않는다.
유리 및 총 테스토스테론 및 보다 적은 정도의 디하이드로테스토스테론 농도들은 기본선과 활성 투여량 사이에서 보다 명확하게 차별화된다(각각 도 24, 도 25, 및 도 26). 에스트라디올 및 SHBG 농도들은 동일한 투여량들에서 기본선 농도들과 오우버랩되는 투여후 곡선들을 갖는다(각각 도 27 및 도 28).
주기 2: 다중 투여량 프로파일들
유리 테스토스테론 및 총 테스토스테론 평균 도들은 약 12 내지 16시간째에 투여 시기에서 최대 농도들 및 플래토(plateau)에 대해 감소하는 가장 명확한 투여량 효과를 나타낸다. 농도들은 투여량 후 10시간 째에 기본선 수준들까지 돌아가는 것으로 보인다. 이들 2개의 플롯 트랙은 근접하여 이들은 규모가 조절되면 과부과되는 것으로 여겨진다(도 19 및 도 20 각각). 디하이드로테스토스테론 농도들은 또한 투여 시기에 피크를 나타내나 유리 및 총 테스토스테론과 같이 명확하지는 않다(도 21). 에스트라디올 및 SHBG 농도들에 있어서 아주 약간의 차이가, 투여량이 투여된 경우의 농도에서 스파이크(spike)의 부재에 기여할 수 있는 다중-투여량 프로파일의 관찰 기간에 걸쳐 관찰될 수 있다(각각 도 32 및 도 33).
피험자 522-03은 최종 투여량 후 12시간째에 다른 7명의 피험자들과 비교하여 유사한 감소를 나타내지 않은 유리 테스토스테론 농도들을 가졌다(도 34). 피험자 522-03에 대한 유리 테스토스테론 농도들은 또한 12시간 후 최대 농도들이었으나 유리 테스토스테론 농도들에서와 같이 다른 7명의 피험자들과 상이하지 않았다(도 35). 투여량에 대한 관계는, 각각의 피험자에 대해 필수적으로 일정한 SHBG 농도들을 사용한 순서에서 디하이드로테스토스테론, 에스트라디올, 및 SHBG를 발견하기가 크게 어려우나 상이한 농도들에서는 그렇지 않다(각각 도 36, 도 37, 및 도 38).
H. 약동학적 매개변수 추정들
약동학적 매개변수들을 Phoenix WinNonlin Version 6.2를 사용하여 추정하였다.
주기 1: 단일 투여량 약동학적 매개변수 추정들
모든 PK 매개변수 추정치들을 기본선-교정된 농도들을 사용하여 처음 24시간째에 수행하였다. 각각의 개인에 대해 단일 투여량 프로파일들로부터 추정된 PK 매개변수들은 첨부 16.2, 목록　16.2.5.1.2a에 나타내고 단락　14.2, 표　14.4.2a에 나타낸다. 다음 표(표 11-22)는 단일 투여량 PK 매개변수들에 대한 데이타를 나타내나 SD 및 중간값은 빠졌다.
모든 24명의 피험자들은 유리 및 총 테스토스테론에 대해 λz(말기 제거율)을 추정한 프로파일들을 가졌다. 단지 12명의 피험자들만이 디하이드로테스토스테론에 대해 λz를 추정한 프로파일들을 가졌고, 에스트라디올의 경우는 11명, 및 SHBG의 경우 9명이었다. λz의 부재하게, 제거 반감기, t½ 및 AUC0-∞은 계산될 수 없었다.
유리 테스토스테론
유리 테스토스테론의 경우, 평균 Cmax는 투여량에 대한 비례 원칙을 제안하는 투여된 투여량을 밀접하게 따랐다. 평균 AUC0-8는 600㎍ 투여량 내지 1200㎍ 투여량과 비례하였으나(2.00 투여량 비와 비교하여 1.94) 1800㎍ 투여량에 대해서는 어느 정도 더 낮았다(3.00 투여량 비와 비교하여 3.55 비). AUC의 다른 척도들은 투여량과 명확하게 거의 관련되지 않았으며 AUC0-8과 같이 강력하게 투여량에 대해 비례적 관계를 제안하지 않았다. 이는 아마도 표들에서 알 수 있는 바와 같이 처음 8시간내에 가장 우세한 투여량으로부터의 농도에 있어서 증가에 기인하는 것 같았다. λZ값들은 투여량들에 걸쳐 유사하였다.
[표 11-22]
Figure pct00023

총 테스토스테론
총 테스토스테론 Cmax 매개변수들은 AUC 척도들 모두에서와 같이 증가하는 투여량으로 증가하였다. λz 척도들은 투여량에 대해 유사하였다(표 11-23).
[표 11-23]
Figure pct00024

디하이드로테스토스테론
디하이드로테스토스테론 PK 매개변수들은 다수의 매개변수 값들을 손실하고 있었으며 일부 전체 프로파일들은 기본선 교정 후 손실되었다; 24개의 프로파일들 중 18개만이 나타났고 λz는 24개 프로파일들 중 12개에서만 추정될 수 있었다. 평균 Cmax, AUC0-8, 및 AUC0-∞ 값들은 600㎍ 투여량으로부터 1200㎍ 투여량으로 감소하였지만 이후에 1800㎍ 투여량의 경우 증가하였다. 다른 AUC 척도들은 투여량 증가와 함께 노출이 증가하는 것으로 입증되었다. λz 값은 각각의 투여량에 대해 거의 유사하였다(표 11-24).
[표 11-24]
Figure pct00025

에스트라디올
Cmax 및 AUC 척도들에 대한 에스트라디올 PK 매개변수들은 1200㎍ 및 1800㎍ 투여량들의 경우 유사하였지만 600㎍ 투여량으로부터의 값들 미만으로 일치하였다. 예를 들어 평균 Cmax 비들은 각각 1200㎍ 및 1800㎍ 투여량들과 비교하여 600㎍ 투여량의 경우 0.61 및 0.64이었다. AUC0-8에 대한 유사한 비들은 각각 0.31 및 0.47이었으며, 여기서, 2.00 및 3.00의 비들은 비례적으로 나타낼 수 있다. 또한, 600㎍ 투여량은 N=8인 반면, 1200㎍ 및 1800㎍ 투여량들 둘다는 N=7임에 주목한다. λz 값들은 유사하였다(표 11-25).
[표 11-25]
Figure pct00026

SHBG
SHBG Cmax 및 AUC0-8, AUC0-24, 및 AUC0-t 값들은 600㎍ 및 1200㎍ 투여량들에 대해 유사하였다. λz 는 이들 피험자들 대부분에 대해 특성화되지 않았다(표 11-26).
[표 11-26]
Figure pct00027

I. 주기 2: 다중 투여량 약동학적 매개변수 추정들
각각의 개인에 대해 다중 투여량 프로파일들로부터 추정된 PK 매개변수들은 첨부 16.2, 목록 16.2.5.1.2b에 나타내고 단락　14.2, 표　14.4.2b에 요약하였다. 다음 표들은 다중 투여량 매개변수들에 대해서 단락　14.2에 요약해서 나타내었고, 다중-투여량 PK 매개변수들에 대해서는 표 14.4.2b에 요약해서 나타내었지만, SD 및 중간값은 생략했다. 모든 피험자들에게 7회 투여량들의 1200㎍의 테스토스테론를 제공하였다.
유리 테스토스테론
1200㎍의 테스토스테론의 투여량들을 당해 연구의 단일 및 다중 투여량 주기들 둘다에서 사용하였으므로, 이는 이들 PK 매개변수들과 비교하기에 유용한 것으로 여겨질 수 있다. 그러나, 이는, 단일 투여량 데이타가 기본선-교정된 데이타를 기초로 하는 반면 다중 투여량 데이타는 그렇지 않으므로 유용하지 않을 수 있다. 그러나, 단일 투여량 기간으로부터 기본선 농도 데이타는 다중 투여량 데이타와 비교하여 고찰될 수 있다. 표 11-28에서의 데이타는 기본선으로부터의 것이므로, 투여량은, 모든 농도들이 투여량 전이므로 관련되지 않는다.
다중 투여량 기간에 관찰된 최소 및 최대 값들은 모든 3개의 투여량 집단들에 대해 기본선 기간에 관찰된 최소 및 최대 값들보다 더 크다. 이는, 테스토스테론 다중 투여가 기본선 값들에 걸쳐 최소 및 최대 유리 테스토스테론 농도들 둘다를 증가시키며 다중 투여 후 유리 테스토스테론 농도들에 있어서 예측된 증가를 제공함을 입증한다(표 11-27) 및 (표 11-28).
AUC0-8 및 AUC0-z는, 투여 간격이 8시간 이므로 동일하다. AUC0-24 시간은 8시간의 마지막 투여량 기간으로 연장되지만 또한 앞선 16시간을 포함한다. %PTF 및 %PTS는 Cavg 또는 Cmin에 의해 각각 나눈 경우 Cmax 및 Cmin 사이의 퍼센트 차이를 나타낸다.
[표 11-27]
Figure pct00028

[표 11-28]
Figure pct00029

총 테스토스테론
85.80 내지 242.00　ng/dL의 총 테스토스테론 PK Cmax 범위에 이어 다중 투여를 기본선에서 관찰된 41.10 내지 58.00 ng/dL의 최대 테스토스테론 농도 범위에 대해 비교한다. 25.20 내지 79.50 ng/dL 총 테스토스테론의 Cmin 범위에 이은 다중 투여를 기본선에서 관찰된 총 테스토스테론의 최소 값의 8.00 내지 12.70 ng/dL 범위와 비교하였다. Cmax 및 Cmin 둘다는 테스토스테론 투여량 투여의 효과; Cmax에 있어서 3배 효과 및 Cmin에 있어서 3배 효과(표 11-29 및 표 11-30)를 나타내지만, 당해 축적은 마지막 투여 후 24시간내에 사라진다.
[표 11-29]
Figure pct00030

[표 11-30]
Figure pct00031

디하이드로테스토스테론
디하이드로테스토스테론 관찰들은 기본선 관찰들로부터 보다 큰 차이를 나타내지 않는다. 30.50ng/dL의 다중 투여량 기간으로부터 최대 디하이드로테스토스테론 Cmax는 기본선에서 관찰된 32.60 Cmax와 비교가능하다. 6.32 ng/dL의 다중 투여량 기간으로부터의 최소 Cmin은 기본선에서 관찰된 5.02 ng/dL과 비교가능하다. 테스토스테론 투여의 효과는 기본선에 대한 디하이드로테스토스테론 농도들과 비교시 관찰되지 않는다(표 11-31 및 표 11-32).
[표 11-31]
Figure pct00032

[표 11-32]
Figure pct00033

에스트라디올
기본선 관찰 기간 동안에 24시간에 걸쳐 관찰된 에스트라디올 Cmin 농도는 17.00 pg/mL(단일 투여량 기간에서 24명의 피험자들의 17.00 내지 20.90 pg/mL의 범위)이었으며, 이는 다중 투여량 기간에서 12.70 pg/mL(8명의 피험자들의 12.70 내지 95.20 pg/mL 범위)와 비교한다. 에스트라디올 Cmax 농도는 기본선 기간 동안 122.00이었고 다중 투여량 기간 동안 145.00이었다. 이들 농도들에 있어서 일부 차이가 있지만, 이들은 유사하다(표 11-33 및 표 11-34).
[표 11-33]
Figure pct00034

[표 11-34]
Figure pct00035

SHBG
기본선 관찰 기간으로부터의 SHBG Cmin는 15.30 nmol/L인 반면 다중 투여량 기간으로부터의 Cmin는 19.90 nmol/L이었다. SHBG Cmax는 137.00 nmol/L인 반면 다중 투여량 기간으로부터 Cmax는 100.00 nmol/L이었다. SHBG 농도들에 있어서 테스토스테론 투여로 부터의 효과는 명백하지 않다(표 11-35 및 표 11-36).
[표 11-35]
Figure pct00036

[표 11-36]
Figure pct00037

J. 약동학적 매개변수 통계적 시험
단일 투여량에서 투여량 비례성 분석
단락　14.2, 표　14.4.3은 투여량 비례성의 분석을 나타낸다. 표 11-37은 log-변환된 PK 매개변수들의 선형 회귀 분석을 나타내기 위한 당해 표로부터 요약하였다.
투여량 비례성은, 투여된 투여량에 있어서의 증가가 노출의 척도(PK 매개변수)에 있어서 비례적인 증가들에 의해 동반되는 경우 발생한다. 선형 회귀 모델은 예측인자 변수로서 투여량(600, 1200, 및 1800㎍)을 사용함으로써 목적한 PK 매개변수들 각각에 대해 핏팅한다:
PK = 기울기 * 투여량 + 절편(Intercept).
투여량 비례성 가설은, 절편의 95% 신뢰 한계가 0을 포함하는 경우 거부될 수 없다.
투여량 비례성은 유리 테스토스테론의 경우에 AUC0-24, AUC0-8, 및 AUC0-t에 대해서만 거절되었다.
[표 11-37]
Figure pct00038

분산 분석을 사용한 투여량 쌍식 시험(dose pair-wise test)
표 11-38은 투여량 표준화 후 ANOVA를 사용한 단일 투여량 PK 매개변수들의 쌍식 비교들을 나타낸다. 결과들은, AUC0 -24, AUC0 -8, 및 AUC0 -t에 대한 유리 테스토스테론 AUC 척도들을 제외하고 3개의 쌍식 비교들 중 적어도 1개에 대한 모든 분석물들에 대한 투여량 표준화된 값들에 있어서 차이들이 존재하였음을 밝혔다.
[표 11-38]
Figure pct00039

단일 내지 다중 투여량의 AUC 0-8 및 AUC 0-24 의 쌍식 t-시험 비교
1200㎍ 투여량에서 단일 및 다중 투여량 기간 둘다에 참여한 3명의 피험자들이 존재하였다. AUC0 -8 및 AUC0 -24에 대한 교정되지 않은 매개변수들은 유리 테스토스테론, 총 테스토스테론, 및 디하이드로테스토스테론 분석물 농도로부터 다중 투여량 프로파일로부터 교정되지 않은 매개변수들에 대한 비교를 위해 계산하였다. 표 11-39는 유리 테스토스테론, 총 테스토스테론, 및 디하이드로테스토스테론에 대한 쌍식 t-시험을 사용함으로써 이들 3명의 피험자들로부터의 AUC0-8 및 AUC0 -24를 비교한다. 이들 log 전환된 비교들의 결과들이 제공되어 있다.
[표 11-39]
Figure pct00040

95% CI의 유리 테스토스테론 비교들은 AUC 척도들 둘다에 대해 차이에 있어 0을 포함하였으므로, 단일 및 다중 투여량 AUC 척도들 사이에 등가성은 거부될 수 없었다. 총 테스토스테론 95% CI들은 AUC0-8의 경우 0을 포함하였지만 AUC0-24의 경우 포함하지 않았으므로 등가성은 AUC0-8에 대해 거부될 수 없으나 AUC0-24의 경우 거부될 수 있었다. 분석물 디하이드로테스토스테론에서, 95% CI도 0을 포함하지 않았으므로, 등가성은 AUC들 둘다에서 거부되었다.
통계적 및 분석적 항목들
K. 공변량에 대한 조정들
적용되지 않음.
L. 중퇴자 또는 잃어버린 데이타의 취급
잃어버리거나 부분적인 AE 및 병용 의약 데이타들을 취급하기 위하여, 다음 법칙들을 적용하였다:
1. 부분 AE 및 병용 의약 개시일들의 경우, 년도가 공지되어 있지 않다면, 잃어버린 값을 지정하였다. 달이 공지되어 있지 않고 년이 최초 투여일의 년도와 일치하는 않는 한, 최초 투여일의 달 및 날을 도입하였다; 달리는 1월이 지정되었다. 날이 공지되지 않고 달 및 년이 최초 투여일의 달 및 년도와 일치하지 않는 한, 최초 투여일의 날짜를 도입하였다; 반면 "01"을 지정하였다.
2. 부분 AE 및 병용 의약 최종일들의 경우, 년이 알려지지 않았다면, 잃어버린 값을 지정하였다. 달이 공지되지 않았다면, '12'월을 지정하였다. 날이 공지되지 않았다면 달의 최종일을 지정하였다.
상기 법칙들을 시행 한 후, 잃어버린 개시일 또는 중지일들을 지닌 AE들(또는 의약들)이 치료 전 또는 치료시기/치료 후인지를 측정하기 위해, 다음 전략을 사용하였다:
1. 개시일 및 중지일 둘다를 잃어버린 경우, 대부분의 보존적 시도를 취하고 AE(또는 의약)을 치료-위급(또는 병용)으로 고려하였다.
2. 개시일을 잃어버렸지만 중지일을 잃어버리지 않았고 연구 투여량 투여일 이후인 경우, 대부분의 보전적 시도를 취하고 AE(또는 의약)을 치료-위급(또는 병용)인 것으로 고려하였다.
3. 개시일을 잃어버렸으나 중지일을 잃어버리지 않았고 연구 투여 당일 또는 전이고 서명한 동의서 일 이후인 경우, AE(또는 의약)을 전처리(또는 사전)로 고려하였다.
4. 개시일을 잃어버리지 않았으나 중지일을 잃어버린 경우, 대부분의 보존 시도를 취하고 의약을 병용으로 고려하였지만 AE는 개시일로 정의하였다.
AE의 잃어버린 중증도는 가장 큰 중증으로 도입하였고; AE에 대한 잃어버린 연구 약물 인과관계는 "관련됨"으로 도입시켰다.
M. 중간 분석 및 데이타 모니터링
중간 분석들은 상기 중간 분석 단락에 논의되어 있다.
N. 다중-센터 연구들
적용되지 않음.
O. 다중 비교/다양성
소수의 쌍식 비교들을 수행하였으나, 제1형 오차율은, 이들이 탐색 분석들이므로 조절하였다.
P. 피험자들의 "약동학적 소세트 "의 사용
모든 피험자들을 PK 분석들에 포함시켰다.
Q. 등가성을 나타내도록 의도된 활성-대조군 연구들
적용되지 않음.
R. 소그룹들의 시험
적용되지 않음
개개 반응 데이타의 표화
적용되지 않음
약물 투여량, 약물 농도, 및 반응에 대한 관계
적용되지 않음
약물-약물 및 약물-질병 상호작용들
적용되지 않음
피험자별 디스플레이들
적용되지 않음
약동학 결론들
1. 단일 투여량 기본선 교정된 유리 및 총 테스토스테론 농도들은 증가하는 테스토스테론 투여량에 대해 농도의 가장 명확한 관계를 갖는다. 디하이드로테스토스테론 분석물 농도들은 최저 투여량들과 비교하여 1800㎍ 투여량 사이에 명확한 구별을 제공하며, 상기 투여량은 서로 명확하게 구별되지 않는다. 약간의 변화가 에스트라디올 농도들에서 관찰되며, 여기서 이는 600㎍의 최저 투여량이고, 이는 2개의 보다 많은 투여량과 명확하게 구별되고, 이들 2개의 투여량은 서로 명확히 구별되지 않는다. SHBG 농도들은 투여된 테스토스테론 투여량들 사이에 명확하게 구별되지 않는다.
2. 다중 투여량 농도들은 교정된 기본선이 아니었지만 유사한 그래프적 평가들을 갖는다. 유리 및 총 테스토스테론 농도들은 투여량으로 인해 농도 증가의 가장 명확한 입증이다. 디하이드로케스토스테론 농도에 있어서 보다 보통의 증가는 투여시기에 관찰되나, 에스트라디올 및 SHBG의 농도에 있어서 아주 적은 증가가 투여 시기에 관찰된다. 이들 투여량에서 BID를 제공하는 경우, 테스토스테론은 2 내지 4배 축적되나, 12 내지 15시간 후 기본선으로 회복한다.
3. 약동학적 매개변수들은 개별적으로 나열되며 단일 투여량 및 다중 투여량 프로파일들에 대해 요약된다. 투여량 비례성의 정규적인 통계적 시험은 단일-투여량 프로파일들에서 수행되었다.
4. 모든 3개이 투여량들에 따른 선형 회귀를 사용한 단일 투여량 프로파일의 시험은, 유리 테스토스테론 PK 매개변수들 AUC0-8, AUC0-24, 및 AUC0-t이, 투여량 비례성이 거부되지 않았던 문석물 매개변수들만이었음을 나타내었다.
5. ANOVA를 사용한 단일 투여량 프로파일로부터의 투여량들의 쌍식 시험은 선형 회귀와 일치하였으며 또한, 유리 테스토스테론 AUC0-8, AUC0-24, 및 AUC0-t 매개변수들이, 투여량 비례성이 적어도 하나의 투여량 비교에 대해 거부될 수 없음을 나타낸 분석물 매개변수들만이었음을 나타내었다.
6. 동일한 1200㎍의 투여량 수준에서 단일 및 다중 투여량 프로파일 둘다에 참여한 3명의 피험자들을 AUC0 -8 및 AUC0 -24에 대해 짝을 이룬 t-시험을 사용하여 비교하였다. 교정되지 않은 단일 및 다중 투여량 프로파일들 사이의 등가성은 디하이드로테스토스테론에 대해, 및 총 테스토스테론을 사용한 AUC0 -24에 대해 매개변수들 둘다에 대해 거부되었지만 프로파일들 사이의 등가성은 유리 테스토스테론 매개변수들 중 어느 하나에 대해서도 거부되지 않았다.
12. 안전성 평가
A. 노출 정도
연구 약물 투여는 연구 직원 감독하에 임상 부서에서 수행되었다.
B. 부작용들
치료 위급 부작용들의 요약
연구 동안에 중지를 야기하는 사망, SAE들, 또는 AE들은 없었다. 대부분의 TEAE들은 시스템 기관 부류들의 일반적인 장애들(비강 관련 현상들), 투여 부위 상태들 및 호흡, 흉부, 및 중격 장애들에 있었다. 대부분의 TEAE들은 중증도에 있어서 약하였고 연구 의약과는 가능성이 없거나 관련되지 않았다.
치료 위급 부작용들의 표시
TEAE들의 발생은 표 12-1 및 표 12-2에서 주기 1의 경우 나타낸다.
[표 12-1]
Figure pct00041

[표 12-2]
Figure pct00042

부작용들의 분석
주기 1에서 부작용들
전체적으로, 24명의 피험자들 중 11명(45.8%)이 주기 1에서 적어도 하나의 TEAE를 경험하였다. 대부분의 피험자들은 일반적인 장애들의 TEAE들 및 투여 부위 상태들(24명의 피험자들 중 7명[29.2%]이 경험) 및 호흡기, 흉부, 및 종격 장애들(24명의 피험자들 중 5명[20.8%]이 경험)을 경험하였다. 1명 이상의 피험자가 경험한 TEAE들은 카테터 부위 홍반(24명의 피험자들 중 3명[12.5%]) 및 카테터 부위 출혈, 카테터 부위 염증, 현기증, 및 비강 출혈(24명의 피험자들 중 2명[8.3%]이 각각 경험)이었다(표 12-1)
주기 1에서 대부분의 TEAE들은 약한 중증도였다. 24명의 피험자들 중 10명(41.7%)은 약간의 TEAE들을 경험하였다. 24명의 피험자들 중 1명(4.2%)만이 중간의 TEAE들을 경험하였다. 피험자　522-53(집단 2)는 1일째에 중증의 두통 및 현기증을 경험하였다. TEAE들 둘다는 다음날 치료없이 해결되었고 연구 약물과 관련될 가능성이 없는 것으로 고려되었다.
전체적으로, 24명의 피험자들 중 4명(16.7%)은 연구 의약과 가능하게는 관련된 것으로 고려된 TEAE들을 경험하였다. 24명의 피험자들 중 3명(12.5%)은 연구 의약과 관련될 가능성이 없는 것으로 고려된 TEAE들을 가졌고 24명의 피험자들 중 4명(16.7%)은 연구 의약과 관련되지 않은 것으로 고려된 TEAE들을 가졌다.
주기 2에서 부작용들
전체적으로, 8명의 피험자들 중 4명(50.0%)은 주기 2에서 적어도 1회의 TEAE를 경험하였다. 일반적인 장애들 및 투여 부위 상태들은 8명의 피험자들 중 2명(25.0%)에서 발생하였다. 8명의 피험자들 각각 중 1명(12.5%)이 경험한 TEAE들은 카테터 부위 통증, 카테터 부위 정맥염, 소화불량, 두통, 및 비통이었다(표 12-2).
주기 2에서 TEAE들 대부분은 중간 중증도였다. 전체적으로, 8명의 피험자들 중 3명(37.5%)은 약한 TEAE들을 경험하였다. 8명의 피험자들 중 1명(12.5%) 만이 중증의 TEAE를 경험하였다. 피험자　522-29는 2일째에 중간 중증도의 두통 강도에 있어서 증가를 경험하였다. TEAE는 치료없이 2일 후 해결되었고 연구 약물과 가능하게는 관련된 것으로 고려되었다.
전체적으로, 8명의 피험자들 중 2명(25.0%)은 연구 의약과 가능하게는 관련된 것으로 고려되었고 8명의 피험자들 중 2명(25.0%)은 연구 의약과 관련되지 않은 것으로 고려된 TEAE들을 경험하였다.
주기 1 및 주기 2에서 부작용들(역 반응들)
주기 1 및 주기 2에서 부작용들(연구 약물과 가능하게, 아마도, 또는 정확하게 관련된 것으로 고려된 TEAE들로 정의됨)은 표 12-3에 나타낸다.
총 6명의 피험자들이 연구 동안 부작용들을 경험하였다: 주기 1에서 24명의 피험자들 중 4명(16.7%) 및 주기 2에서 8명의 피험자들 중 2명(25.0%). 모든 부작용들은 연구 약물과 가능하게 관련된 것으로 고려되었다. 피험자　522-29(주기 2)는 TEAE로 각각 기록된 두통의 2개 부작용들을 가졌다: 중증도에 있어서 중간으로 증가한 약한 두통.
[표 12-3]
Figure pct00043

피험자에 의한 부작용들의 목록
부작용들은 첨부　16.2, 목록　16.2.7.1에 나열한다. 주기 1 및 주기 2에서 부작용들(연구 약물과 가능하게, 아마도, 또는 정확하게 관련된 것으로 고려된 TEAE들로 정의됨)은 첨부 16.2, 목록　16.2.7.4에 피험자로 나열된다.
C. 사망, 기타 심각한 부작용들, 및 다른 유의적인 부작용들
연구 동안 중지를 초래하는 사망, SAE들, 또는 AE들은 없었다.
D. 임상 시험 평가들
각각의 실험실 매개변수의 평가
시간에 따른 실험실 값들
실험실 값들에 있어서 시간에 따른 변화들은 계산하지 않았다.
개개 피험자 변화들
스크리닝에 존재하지 않았던 비정상의 실험실 값들을 갖는 피험자들은 표 12-4(혈액학), 표 12-5(화학), 및 표 12-26(뇨 분석)에 나타낸다.
[표 12-24]
Figure pct00044

[표 12-25]
Figure pct00045

[표 12-26]
Figure pct00046

개인의 임상적으로 유의적인 비정상들
비정상의 임상 실험 결과들은 TEAE들로 기록되지 않았다.
E. 활력 징후들, 육체적 시험들, 및 안전성과 관련된 다른 관찰들
활력 징후들
어떠한 비정상적인 활력 징후들도 PI에 의해 기록되지 않거나 TEAE로 기록되지 았았다.
검진
3명의 피험자들은 PK 혈액 샘플 정맥 천자 부위와 관련된 비정상적인 육체적 실험 결과들을 가졌다. 이들 결과들 중 어느 것도 임상적으로 유의적인 것으로 고려되지 않았다.
· 피험자　522-35 (1200㎍) - 주기　2, 5일: 좌측 요골 부위에 대해 약간의 정맥염
· 피험자　522-38(1200㎍) - 주기　2, 5일: 좌측 요골 부위에 따가움/쓰림
· 피험자　522-51 (1200　㎍) - 주기 1, 4일: 좌측 AC IV 부위에서 약간의 따가움
HEENT 또는 PK 혈액 샘플 천자 부위와 관련된 것들을 제외하고는, 다른 비정상적인 육체적 시험 결과들은 보고되지 않았다.
비강 내시경 시험
ENT 비강 내시경 시험 발견들은 스크리닝에서 보고되지 않았다(첨부 16.2, 목록　16.2.4.3.2).
2명의 피험자들은 PI에 의해 임상적으로 유의적인 것으로 해석된 주기 1에서 4일째에 ENT 시험 발견들을 가졌다: 피험자 522-37 (600㎍)은 약간 비루를 가졌고 피험자　522-53 (1200㎍)는 좌측 비루 점막에 약한 홍반을 가졌다.
기본 ENT 시험들에서 모든 비정상적인 발견들은 표 12-27에 나타낸다.
[표 11-27]
Figure pct00047

F. 안전성 결론들
연구 동안 중지를 초래하는 사망들, SAE들, 또는 AE들은 없었다. 대부분의 TEAE들은 일반적인 장애들, 투여 부위 상태들 및 호흡, 흉부, 및 종격 장애(비강 관련 현상들)의 시스템 기관 부류들내에 있었다. 대부분의 TEAE들은 중증도에 있어 약하였고 연구 의약과 가능성이 없거나 관련되지 않았다.
주기 1에서, 24명의 피험자들 중 총 11명(45.8%)이 적어도 1회의 TEAE를 경험하였다. 1명 이상의 피험자가 경험한 것들은 카테터 부위 부종(24명의 피험자들 중 3명[12.5%]이 경험) 및 카테터 부위 출혈, 카테터 부위 염증, 현기증, 및 비강 출혈(24명의 피험자들 중 2명[8.3%]만 경험)이었다.
주기 1에서 대부분의 TEAE들은 약간의 중증도이었다. 24명의 피험자들(41.7%) 중 총 10명이 약한 TEAE들을 경험하였다. 24명의 피험자들 중 1명(4.2%)만이 중간의 TEAE들을 경험하였다. 피험자　522-53 (1200　㎍)는 1일째에 중간 중증도의 두통 및 현기증을 경험하였다. TEAE들 둘다는 다음날 치료없이 해결되었고 연구 약물과 관련성이 없을 가능성이 있는 것으로 고려되었다.
주기 2에서 8명의 피험자들 중 총 4명(50.0%이 적어도 1회의 TEAE를 경험하였다. 일반적인 장애들 및 투여 부위 상태들은 8명의 피험자들 중 2명(25.0%)에서 발생하였다. 8명의 피험자들 중 1명(12.5%)이 경험한 TEAE들 각각은 카테터 부위 통증, 카테터 부위 정맥염, 소화불량, 두통, 및 비통이었다.
주기 2에서 TEAE들의 대부분은 약한 중증도였다. 전체적으로, 8명의 피험자들 중 3명(37.5%)이 약한 TEAE들을 경험하였다. 8명의 피험자들 중 1명(12.5%) 만이 중간의 TEAE를 경험하였다. 피험자　522-29는 2일째에 중간 중증도의 두통 강도에 있어서 증가를 경험하였다. TEAE는 2일 후 치료없이 해결되었고 연구 약물과 가능하게 관련된 것으로 고려되었다.
총 6명의 피험자들이 연구 동안 부작용들을 경험하였다(연구 약물과 가능하게는, 아마도, 또는 정확하게 관련된 것으로 고려된 TEAE들로 정의됨); 주기 1에서 4명의 피험자들 및 주기 2에서 2명의 피험자들, 모든 부작용들은 연구 의약과 가능하게 관련된 것으로 고려되었다. 피험자　522-29(주기 2, 600㎍)는 각각 TEAE로서 기록된 2개의 두통 부작용: 중증도에 있어서 중간으로 증가하는 약한 두통을 가졌다.
총 6명의 피험자들이 연구 동안 부작용들을 경험하였다: 주기 1에서 24명의 피험자들 중 4명(16.7%) 및 주기 2에서 8명의 피험자들 중 2명(25.0%). 모든 부작용들은 연구 의약과 가능하게 관련된 것으로 고려되었다. 피험자　522-29(주기 2)는 각각 TEAE로서 기록된 두통 부작용: 중증도에 있어서 중간으로 증가한 약한 두통을 가졌다.
임상 실험실 시험들 또는 활력 징후들과 관련된 TEAE들은 없었다. 2명의 피험자들은 주기 1에서 4일째에 PI에 의해 임상적으로 유의적인 것으로 해석된 ENT 시험 발견들을 가졌다: 피험자 522-37(600㎍)는 약간의 비루를 가졌고 피험자　522-53(1200　㎍)는 좌측 콧구멍 점막에 대해 약한 홍반을 가졌다.
13. CMC 단락
임상 배취들에 사용된 테스토스테론 배취, 80402960이 USP 명세서들에 따라 출원인에 의해 완전히 시험되었다.
약물 제품, TBS-2는 여성들에서 성불감증의 치료를 위해 비강 적용으로 의도된 가용화된 테스토스테론을 함유하는 점성의 생부착성 오일-계 제형이다.
약물 제품은 다음의 개요의 불활성 성분들과 함께 제형화된다: 피마자 오일, 올레오일 폴리옥시글리세라이드들, 및 콜로이드성 이산화규소. TBS-2는 백색, 비-에어로졸, 다중 투여, 계량된 펌프 용기 속에 공급된다. 용기들은 뚜껑이 부착된 배럴들(Albion 15ml) 및 펌프들(VP39/140H)로서 별도로 공급된다. 용기 밀폐는 약제학적 용도를 위해 허용되는 물질들을 사용하여 제작된다. 도 39 참조.
용기 밀폐는 대기압 및 요구된 투여량을 전달하기 위해 설계된 장치에 의존한다. VP39/140 펌프의 작동기를 가압하는 경우, 밸브는 펌프 메카니즘으로 개봉된다. 이는 대기압이 피스톤에서, 겔-함유 Albion 15ml 배럴의 기저를 통해 상부로 끌어올리도록 작동하도록 한다. 결과적으로, 겔은 장치의 끝을 통해 상부로 올려진다. 전달된 겔의 실제 및 정밀한 양은 VP39/140 펌프 설계의 기능이다. 작동이 멈추면, 펌프 메카니즘내 스프링이 밸브를 닫아서, 피스톤 상의 대기압의 효과를 중지시켜 작동기가 이의 출발 위치로 돌아온다.
환자는 그의 손을 작동기의 펌프 위에 두어 펌프 위의 손가락이 코의 기저에 도달할 때까지 작동기 끝으로 전진하도록 지시받는다. 작동기의 끝의 개방은 비강 점막에 닿아야 한다. 환자는 펌프를 누르고 겔은 비강 점막위에 배출된다. 각각의 투여량은 콧구멍당 1개의 작동인, 2개의 작동들로 이루어진다.
임상 시험에 사용될 약물 제품의 3개의 상이한 농도들의 조성들은 표 3.2.P.1-1-3에 제공된다.
[표 3.2.P.1-1]
Figure pct00048

[표 3.2.P.1-2]
Figure pct00049

[표 3.2.P.1-3]
Figure pct00050

연구는 USP<51> 항미생물 효능 시험에 따라 완료하여 미생물 성장이 용기 밀폐 시스템 속에서 충전 후 및 사용 동안 부재하도록 하였다. 당해 연구는 다중 투여량 분배기 속에 충전된 4.5% 테스토스테론 겔로 수행한다.
16개의 다중 투여량 분배기들을 당해 연구에서 시험한다. 각각의 다중 투여량 분배기들에 0.05mL의 표준화된 미생물 분산액들[칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스퍼질러스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Sraphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)] 중 하나를 피스톤의 끈을 통해 접종한다. 이들 미생물들은, 이들이 USP <51> 비강 제품들에 대한 항미생물 효능 시험에서 추천한 미생물들이다. 접종에 사용된 미생물들의 이론적 농도는 mL당 100,000 내지 1,000,000개 미생물들이다. 다음 21일 동안, 2회의 작동들을 매일 각각의 다중 투여량 분배기상에서 수행하여 실제 사용(2회의 작동들은 1회 투여량과 동일하다)을 반영한다.
접종된 분배기들을 20 내지 25℃에서 상향으로 항온처리한다. 샘플들 각각을 항온처리 후 1, 7, 14 및 21일째에 시험한다. 당해 연구는 21일에 걸쳐 수행한다. 1일 시점을 선택하여 최악의 경우 시나리오를 평가한다. 샘플들의 시험은 매일 작동들 후 수행한다. 모든 시점들에 대해, 배럴내에 남아있는 겔을 시험한다. 피스톤을 제거하고 배럴내 남아있는 겔을 추가로 시험하여 존재하는 시험 미생물들의 수를 10g의 샘플을 사용하여 측정한다. 샘플을 이들 간격들에서 외관상 어떠한 관찰된 변화들(예를 들면, 색상, 점도)에서 시험한다. 각각의 분배기를 샘플링 후 버린다. 결과들은 표 3.2.P.2.5-1에 나타낸다.
[표 3.2.P.2.5-1]
Figure pct00051

[표 3.2.P.2.5-2]
Figure pct00052

요약하면, 에스. 아우레우스(S. Aureus ) 및 및 피. 아에루기노사(P. Aeruginosa)는 14일째에 초기 수로부터 2.0 이상의 감소를 나타내었고 21일째에 14일 계수로부터 증가를 나타내지 않았다. 효모 씨, 알비칸스(C. Albicans) 및 에이. 브라실리엔시스(A. Brasiliensis)는 14 및 21일째에 초기 계산된 수로부터 증가를 나타내지 않았다. 다중 투여량 분배기 속에 포장된 테스토스테론 비강 겔은 항미생물 효능 시험을 위한 기준들을 충족한다.
TBS-2 임상 물질, 0.24%, 0.48% 및 0.72%의 3개의 상이한 농도들은 제안된 임상 시험을 위해 제작될 것이다. 이들 배취들에 대한 배취 제형들은 표3.2.P.3.2-1에 나타낸다.
[표 3.2.P.3.2-1]
Figure pct00053

TBS-2 대형 겔을 배취 방출을 위해 다음 명세들에 대해 시험한다.
[표 3.2.P.5.1-1]
Figure pct00054

TBS1 RC4 - 17-하이드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온(델타-6-테스토스테론); EP 불순물 I TBS1 RC5-17-하이드록시안드로스트-4-엔-3온(에피테스토스테론); EP 불순물 C
다중 투여량 분배기 속에 포장된 TBS-2 겔을 배취 방출에 대해 다음 명세들에 따라 시험한다.
[표 3.2.P.5.1-2]
Figure pct00055

TBS1 RC4-17-하이드록시안드로스타-4,6-디엔-3-온(델타-6-테스토스테론); EP 불순물 I TBS1 RC5-17-하이드록시안드로스트-4-엔-3온 (에피테스토스테론); EP 분순물 C
USP당 전달된 투여량 균일성을 방출 시험으로서 가하여 분배기의 성능을 입증하였다. 또한, 관련된 화합물에 대해 시험하는 분석 과정을 변형시켰다. 겔의 점도 및 물 함량은 정보 목적들만을 위해서 방출시 시험한다. 이들 분석 과정들은 당해 단락에 기술한다.
10개의 개개 배럴들을 취하여 표 3.2.P.5.2.1.1-1에서 요약한 방법에 따라 전달된 투여량 균일성에 대해 시험한다. 각각의 분배기는 펌프를 10회 작동시켜 프라이밍한다. 제1 투여량의 약물 함량, 즉, 작동들 #11 및 #12 및 최종 투여량(10회 투여량의 표지 청구 기준, 즉, 20회 작동들), 즉, 작동 #29 및 #30을 시험한다. 10회 투여량들(20회 작동)의 평균을 기록한다.
[표 3.2.P.5.2.1.1-1]
Figure pct00056

최종 제품 중의 관련된 화합물들 TBS1 RC4(불순물 I/△-6-테스토스테론) 및 TBS1 RC5 (분순물 C/에피테스토스테론)를 HPLC에 의해, 및 또한 표 3.2.P.5.2.1.2-1에 요약된 방법에 따라 공지되지 않은 분순물들을 분석한다.
[표 3.2.P.5.2.1.2-1]
Figure pct00057

TBS-2의 점도의 측정은 회전 점도계를 사용하여 수행한다. 결과들은 정보 목적들을 위해 보고한다.
겔내 물의 함량을 USP 방법 1a당 직접적인 적정 측정을 사용하여 측정한다. 수분 함량의 결과들을 정보 목적들을 위해 보고한다.
USP당 검정 및 전달된 투여량 균등성을 방출 시험으로 가하여 분배기의 수행능을 입증한다. 또한, 관련 화합물들을 시험하기 위한 분석 과정을 변형시켰다. 이들 분석 과정들의 확인은 당해 단락에 기술되어 있다.
검정 및 전달된 투여량 방법은 표 3.2.P.5.3.1-1에 나열된 매개변수들에 따라 확인되었다.
[표 3.2.P.5.3.1-1]
Figure pct00058

Figure pct00059

HPLC에 의한 관련 화합물들/분해 생성물들. 당해 방법은 표 3.2.P.5.3.2-1 및 3.2.P.5.3.2-2에 나타낸 수행 특성들에 따라 입증하였다.
[표 3.2.P.5.3.2-1]
Figure pct00060

Figure pct00061

[표 3.2.P.5.3.2-2]
Figure pct00062

분석 방법은 입증 계획에 기술된 허용 기준들을 충족하는 것으로 결론지을 수 있다.
제I상 시도를 위해, TBS-2의 대량의 겔 배취를 제작하고 표 3.2.P.5.4-1에 요약한다. 대량의 겔 배취들 IMP1 1005, IMP1 1006 및 IMP1 1007로부터의 뱃취 분석 데이타는 표 3.2.P.5.4-2에 나타내며 최종 약물 제품 배취들 IMP1 1008, IMP1 1009 및 IMP1 1010로부터의 배취 분석 데이타는 표 3.2.P.5.4-3에 나타낸다.
[표 3.2.P.5.4-1]
Figure pct00063

[표 3.2.P.5.4-2]
Figure pct00064

[표 3.2.P.5.4-3]
Figure pct00065

Figure pct00066

앞서의 명세서에서 수행된 유일한 변화는 USP당 전달된 투여량 균일성에 대한 추가의 시험으로, 분배기의 수행을 입증한다. 다음은 의도된 용도에 대한 이들의 지속가능성 및 허용가능한 기준에 대한 정당화에 관한 논의가 들어있는 명세서내 당해 시험의 설명이다.
비강 작동기로부터 배출된 겔의 전달된 투여량을 개개 다중 투여량 분배기의 개시 및 말기에 샘플로부터 활성 성분에 대해 분석한다. 각각의 분배기는 펌프를 10회 작동시켜 프라이밍한다. 제1 투여량의 약물 함량, 즉, 작동들 #11 및 #12 및 최종 투여량(10회 투여량들의 표지 청구 기준, 즉 20회 작동들), 즉, 작동 #29 및 #30을 가정용 HPLC 방법을 사용하여 시험하여 비강 작동기로부터 전달된 활성성분의 양을 측정하고, 이를 표지 청구의 퍼센트로 나타낸다.
전달된 투여량 균일성 시험은 작동당 및 총 투여량(2회 작동들)당 투여량의 균일성을 입증하며 표지 청구와 일치하고, 비강 작동기로부터 배출된다.
제안된 허용 기준들은 비강 스프레이 및 흡입 용액, 현탁액, 및 분무 약물 제품들에 대한 전달된 투여량 균일성 및 안내-화학, 제조 및 조절들 서류에 관한 USP <601>를 기초로 한다:
측정당 활성물질의 양은 10개 용기들로부터 20회 측정들중 2개 이상에 대해 LC의 80 내지 120%를 벗어나지 않으며; 측정들 중 어느 것도 75 내지 125%의 LC를 벗어나고 각각의 개시 및 말기 측정들에 대한 평균은 85 내지 115%의 LC를 벗어나지 않는다.
TBS-2는 VP39/140H 펌프 및 뚜껑과 함께 폴리프로필렌으로 구성된 Albion 15 ml 배럴속에 포장된다. 배럴을 진공하에 겔로 무공기시스템 실험실 충전 장치(Airlesssystems Laboratory filling unit)(제조원: Airlesssystems, 프랑스 샤를레바 27380 RD 149 소재)을 사용하여 충전시켜 125 mg의 겔이 효과적으로 배출되도록 한다.
Albion 15 ml 배럴에 대한 표적 충전 중량은 10.0 ± 1.0g이다.
품질 조절 척도들은 포장 성분들에 대해 제안된다. VP 39/140H 펌프 및 뚜껑이 있는 Albion 15 ml 배럴 상의 물질 정보는 표 3.2.P.7-1 상에 제공된다. 공급업자 방출 CoA외에, 용기 밀폐 시스템은 수용시 재시험되어 표 3.2.P.7-2에 요약된 명세들을 따른다. Albion 15 ml 배럴 Lot 10318UV12101에 대한 CoA는 첨부 5에 제공된다. 15 ml의 Albion 병 및 PMP VP 39/140H 15 Albion + 디지탈 작동기 + 둥근 뚜껑 15 ml Albion은 도 39에 제공된다.
[표 3.2.P.7-1]
Figure pct00067

[표 3.2.P.7-2]
Figure pct00068

TBS-2의 3개의 임상 배취 대량 배취들(IMP1 1005, IMP1 1006 및 IMP1 1007) 을 GMP 설비에서 제작하였다. 이후에, 각각의 배취를 표 3.2.P.8.1에 요약한 바와 같이 다중 투여량 분배기 속에 충전하였다.
[표 3.2.P.8.1]
Figure pct00069

대량 겔은 실시간 조건들 25 ± 2℃, 60 ± 5 % RH하에 저장될 것이고 표 3.2.P.8.3.-2에 나타낸 시간 간격들에서 시험될 것이다.
[표 3.2.P.8.3-2]
Figure pct00070

[표 3.2.P.8.1-3]
Figure pct00071

다중 투여량 분배기들을 실시간 저장(25±2℃, 60±5 % RH), 중간 시간 저장(30±2℃, 65±5 % RH) 및 가속화된 저장 조건들(40±2℃, 75±5 % RH)하에 저장하고 표 3.2.P.8.1-4에 나타낸 스케줄에 따라 시험하였다. 10개의 분배기들은 각각의 시점에서 분석될 것이다.
[표 3.2.P.8.1-4]
Figure pct00072

TBS-2 최종 제품의 품질 및 상응하는 허용 기준을 확인하기 위해 사용된 특성은 표 3.2.P.8.1-5에 나열한다.
[표 3.2.P.8.1-5]
Figure pct00073

안전성 연구들로부터의 결과들은 데이타가 생성된 후 제안된 어떠한 동향들 및 반감기에 대해 평가될 것이다. 실온, 중간 및 가속화된 안전성 연구들은 진행중이며 업데이트된 데이타는 요청시 이용가능하다.
TBS-2 대량 및 최종 제품은 단락 3.2.P.8.1에 기술된 바와 같이 안전성 프로그램에 두어질 것이다. 안전성 업데이트들은 유용하게 제공될 것이다.
본 발명에 따른 4.5% 테스토스테론 겔을 동일한 용기 밀폐 시스템, 폴리프로필렌으로 구성되고 VP39/140H 펌프 및 두껑이 있는 Albion 15ml 배럴 속에 포장한다. 정성적인 제형은 0.24% 0.48% 및 0.72% 겔들의 경우와 같이 4.5% 겔에 대해 동일하며, 단지 피마자 오일과 테스토스테론의 비율이 상이하다. 표들 3.2.P.8.3-1 및 3.2.P.8.3-2는 폴리프로필렌으로 구성되고 VP39/140H 펌프 및 뚜껑이 있는 Albion 15 ml 배럴내에 포장된 테스토스테론 겔의 안전성에 대한 지지 데이타를 제공한다. 당해 지지 데이타는, 분배기 속에 포장된 겔이 효능 및 순도에 대해 적절한 보호를 제공하며 허용 기준들내에 있음을 나타낸다.
[표 3.2.P.8.3-1]
Figure pct00074

[표 3.2.P.8.3-2]
Figure pct00075

14. 논의 및 전체 결론들
A. 피험자들의 요약
이는 주기 1(단일 투여량)에서 피험자들의 3개 집단들(집단 1, 2, 및 3) 및 주기 2에서 다중 투여량 집단의 제1상, 단일-센터, 무작위처리되고, 개방-표지 평행-그룹 연구이었다. 총 24명의 건강한 여성들에게 비강내 600㎍, 1200㎍, 또는 1800㎍의 TBS-2를 제공하여 TBS-2의 안전성, 내성, 및 PK를 평가하였다.
B. 약동학적 결론들
당해 연구로부터의 결과들은, 유리 테스토스테론 농도들 및 AUC0-8, AUC0-24, 및 AUC0-t 매개변수들이 투여량 비례함을 나타낸다. 총 테스토스테론 농도들 및 매개변수들이 투여량을 명확히 반영하지만, 가장 강한 투여량 비례성 관계는 유리 테스토스테론을 사용하는 경우이다. 투여량 비례성은 선형 회귀 및 매개변수들의 쌍식 투여량 비교 둘다로 시험하며, 시험들 둘다는, 유리 테스토스테론 농도들이 투여량 비례적이었다는 점에서 애매하다. 다른 분석물 농도들은 약간의 변화인 디하이드로테스토스테론에 이어 적은 변화의 에스트라디올 및 최종적으로 변화가 거의 없는 SHBG의 순서로 투여량을 사용하여 거의 변하지 않았다.
추가로, 단일 투여량 프로파일들과 다중 투여량 프로파일들 사이의 등가성은 유리 테스토스테론 AUC0-8 및 AUC0-24 매개변수들중 어느 하나에 대해 거부되지 않았으며, 이는 다중 투여 후 유리 테스토스테론의 어떠한 축적도 거의 없음을 제안한다. 그러나, 당해 결과는 각각의 프로파일에서 1200㎍을 제공받은 3명의 피험자들로 한정된다. 단일-투여량 매개변수 계산들은 유리 테스토스테론, 총 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론의 교정되지 않은 농도들에서 다중-투여량 매개변수들에 대한 비교를 위해 수행된다. 약동학적 분석은 정상 범위들 및 기본선 범위들로 보고된 5개의 내인성 분석물들을 기초로 한다. 다음 표는 정상 범위, 관찰된 기본선 범위들 및, 투여량 집단에 의한 기본선 범위들의 파괴를 나타낸다.
Figure pct00076

혼주된 기본선 범위들을 갖는 정상 범위들의 이들 데이타 비교들은, 유리 테스토스테론(min 및 max), 디하이드로테스토스테론(max), 에스트라디올(min) 및 SHBG(min 및 max)에 대한 정상 범위들 밖에 속한다.
C. 안전성 결론들
연구 동안 중지를 초래하는 사망, SAE들, 또는 AE들은 없었다. 대부분의 TEAE들은 일반적인 장애들(비강 관련 현상들) 및 투여 부위 상태들 및 호흡기, 흉부, 및 종격 장애들의 시스템 기관 부류들내에 있다. 이는 PK 혈액 샘플 채취에 대한 천자 및 비강내 연구 약물 투여를 예측하지 못하게 제공하지 않는다. 대부분의 TEAE들은 중증도에 있어서 약하고 연구 의약과는 가능성이 없거나 관련되지 않는다.
TBS-2는 AE들 및 활력 징후들과 관련하여 안전하고 잘 견디어지는 것으로 여겨진다.
본원에 인용된 특허들, 특허 문서들, 논물들, 초록들 및 다른 공보들의 기재들은, 각각이 개별적으로 혼입되는 바와 같이 이들의 전문들이 참조로 본원에 혼입된다. 충돌하는 경우, 정의들을 포함하는 본 명세서가 조절할 것이다. 본 발명에 대한 각종 변형들 및 변경들이 본 발명의 영역 및 취지에서 벗어남이 없이 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 나열된 양태들 및 실시예들은 단지 예들로서 제공되며 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 영역은 하기 나타낸 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (166)

  1. 하기를 포함하는, 비강 투여용 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형:
    a. 상기 겔 제형의 중량당 약 0.1% 내지 약 1.5% 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle).
  2. 청구항 2에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  8. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  9. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  10. (a) 테스토스테론 약 0.1 중량% 내지 1.5 중량%를 포함하는 비강 투여용 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  11. (a) 테스토스테론 약 0.1 중량% 내지 1.5 중량%를 포함하는 비강 투여용 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  13. 청구항 10 또는 11에 있어서, 포장된 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자에게 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 효과적으로 치료함을 포함하여, 성불감증을 치료하는 방법.
  15. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍(비공)에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하여, HSDD를 치료하는 방법.
  16. 성불감증으로 진단된 피험자의 각각의 콧구멍 내에 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형을 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 상기 겔 제형당 약 0.1중량% 내지 1.5 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용의 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  18. HSDD로 진단된 피험자의 각각의 콧구멍 내에 테스토스테론 겔 제형을 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 상기 겔 제형당 약 0.1중량% 내지 1.5 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용의 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량% 내지 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  21. 청구항 18에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  22. 청구항 18에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  23. 청구항 18에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량% 내지 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  26. 청구항 1에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  28. 청구항 10에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량% 내지 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 포장된 약제.
  29. 청구항 10에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  30. 청구항 10에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  31. 청구항 10에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  32. 청구항 11에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량% 내지 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 포장된 약제.
  33. 청구항 11에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  34. 청구항 11에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  35. 청구항 11에 있어서, 상기 저 용량 강도 테스토스테론 겔 제형이 당해 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 방법.
  36. 피험자에게 테스토스테론 겔 제형을 비강 투여한 직후 약 10분 내에 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.4ng/ml로 증가시키는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  37. 피험자에게 테스토스테론 겔 제형을 비강 투여한 직후 약 100분 내에 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.7ng/ml로 증가시키는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  38. 피험자에게 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여한 직후 적어도 약 10분 내에 혈장 테스토스테론 수준을 증가시키는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  39. 피험자에게 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직후 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.3ng/ml의 수준으로 증가시키고, 여기서 당해 증가는 피험자 내에서 약 6시간 동안 유지되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  40. 피험자에게 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직후 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.4ng/ml로 증가시키고, 여기서 당해 증가는 적어도 6시간 동안 유지되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  41. 피험자에게 혈장 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직후 약 60분 동안 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 0.7ng/ml로 증가시키는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  42. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.6 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  43. 청구항 36 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  44. a. 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하고,
    여기서 적어도 약 0.4ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 피험자에게 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직후 약 6시간 동안 피험자 내에서 유지되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  45. a. 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하고,
    여기서 적어도 약 0.7ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이 피험자에게 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여 직후 약 60분 내에 피험자 내에서 성취되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  46. 청구항 36 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  48. 청구항 46에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  49. 청구항 46에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  50. 청구항 36 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  51. 청구항 36 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  52. 청구항 36 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  53. 청구항 36 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  54. (a) 약 0.6 중량%로 포함되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물; 및
    (b) 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  55. (a) 약 0.6 중량%로 포함되는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물; 및
    (b) 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  56. 청구항 54 또는 55에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  57. 청구항 54 또는 55에 있어서, 포장된 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  58. 청구항 36 내지 57 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  59. 청구항 36 내지 57 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 효과적으로 치료함을 포함하는, 성욕 감퇴 장애(HSDD)의 치료 방법.
  60. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍 내로 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.6 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 고생하거나 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  62. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍 내로 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.6 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 고생하거나 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  64. a. 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형은 당해 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 약 10분 내에 적어도 약 0.4ng/ml로 혈장 테스토스테론 수준을 증가시키는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  65. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형은 당해 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 약 100분 내에 적어도 약 0.7ng/ml로 혈장 테스토스테론 수준을 증가시키는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  66. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형의 투여는 당해 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 적어도 약 10분 내에 혈장 테스토스테론 수준을 증가시키는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  67. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여는 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.3ng/ml의 수준으로 증가시키고, 여기서 당해 증가는 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 약 6시간 동안 피험자 내에서 유지되는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  68. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여는 혈장 테스토스테론 수준을 적어도 약 0.4ng/ml의 수준으로 증가시키고, 여기서 당해 증가는 피험자에게 비강 투여한 직후 적어도 6시간 동안 유지되는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  69. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 테스토스테론 겔 제형의 비강 투여는 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 혈장 테스토스테론 수준을 약 60분 동안 적어도 0.7ng/ml로 증가시키는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  70. 청구항 64 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  71. a. 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 적어도 약 0.4ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이, 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 약 6시간 동안 피험자 내에서 유지되는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  72. a. 약 0.72 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하며,
    여기서, 적어도 약 0.7ng/ml의 혈장 테스토스테론 수준이, 테스토스테론 겔 제형을 피험자에게 비강 투여한 직후 약 60분 내에 피험자 내에서 달성되는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  73. 청구항 63 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  75. 청구항 73에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  76. 청구항 73에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  77. 청구항 64 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  78. 청구항 64 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  79. 청구항 64 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  80. 청구항 64 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  81. (a) 약 0.72 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  82. (a) 약 0.72 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  83. 청구항 81 또는 82에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  84. 청구항 82 또는 83에 있어서, 상기 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  85. 청구항 64 내지 84 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  86. 청구항 29 내지 49 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하는, HSDD의 치료 방법.
  87. 테스토스테론 겔 제형을 성불감증으로 고생하거나 성불감증으로 진단된 피험자의 각각의 콧구멍 내로 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 상기 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 고생하거나 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  88. 청구항 87항에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내 수용하는 방법.
  89. 테스토스테론 겔 제형을 HSDD로 고생하거나 HSDD로 진단된 피험자의 각각의 콧구멍 내로 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 상기 겔 제형당 약 0.72 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 고생하거나 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  90. 청구항 89항에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내 수용하는 방법.
  91. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.45중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  92. 청구항 91에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  93. 청구항 92에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  94. 청구항 93에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  95. 청구항 93에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  96. 청구항 91 또는 92에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  97. 청구항 91 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  98. 청구항 91 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  99. 청구항 91 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  100. (a) 약 0.45 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  101. (a) 약 0.45 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성용 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  102. 청구항 100 또는 101에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  103. 청구항 100 또는 101에 있어서, 상기 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  104. 청구항 91 내지 99 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자에게 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  105. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하는, HSDD의 치료 방법.
  106. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 테스토스테론 겔 제형당 약 0.45 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  107. 청구항 106에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔 제형을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  108. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.45 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  109. 청구항 108에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  110. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  111. 청구항 110에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  112. 청구항 111에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  113. 청구항 112에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  114. 청구항 112에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  115. 청구항 100 또는 111에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  116. 청구항 110 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  117. 청구항 110 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  118. 청구항 110 내지 115 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  119. (a) 약 0.48 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  120. (a) 0.48 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  121. 청구항 119 또는 120에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  122. 청구항 119 또는 120에 있어서, 상기 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  123. 청구항 110 내지 118 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자에게 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  124. 청구항 110 내지 118 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하는, HSDD의 치료 방법.
  125. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  126. 청구항 125에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔 제형을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  127. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.48 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  128. 청구항 127에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  129. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.15 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  130. 청구항 129에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  131. 청구항 130에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  132. 청구항 130에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  133. 청구항 130에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  134. 청구항 129 또는 130에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  135. 청구항 129 또는 134에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  136. 청구항 129 또는 134에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  137. 청구항 129 또는 134에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  138. (a) 약 0.15 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  139. (a) 약 0.15 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  140. 청구항 138 또는 139에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  141. 청구항 138 또는 139에 있어서, 상기 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  142. 청구항 129 내지 137 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  143. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하는, HSDD의 치료 방법.
  144. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.15 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  145. 청구항 144에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  146. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.15 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  147. 청구항 146에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  148. a. 테스토스테론 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론; 및
    b. 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형.
  149. 청구항 148에 있어서, 용매, 습윤제, 및 점도 증가제를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  150. 청구항 149에 있어서, 상기 용매가 피마자 오일인 테스토스테론 겔 제형.
  151. 청구항 150에 있어서, 상기 습윤제가 올레오일 폴리옥실글리세라이드인 테스토스테론 겔 제형.
  152. 청구항 150에 있어서, 상기 점도 증가제가 콜로이드성 이산화규소인 테스토스테론 겔 제형.
  153. 청구항 148 또는 149에 있어서, 피마자 오일, 올레오일 폴리옥실글리세라이드들 및 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는 테스토스테론 겔 제형.
  154. 청구항 148 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 생등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  155. 청구항 148 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 약제학적으로 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  156. 청구항 148 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔 제형이 치료학적 등가성 제형인 테스토스테론 겔 제형.
  157. (a) 약 0.24 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증을 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  158. (a) 약 0.24 중량%를 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물; 및
    (b) 상기 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 치료하기 위한 관련 지시사항들을 포함하는 포장된 약제.
  159. 청구항 157 또는 158에 있어서, 상기 테스토스테론이 치료학적 유효량의 테스토스테론 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 존재하는 포장된 약제.
  160. 청구항 157 또는 158에 있어서, 상기 약제를 필요로 하는 피험자를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 포장된 약제.
  161. 청구항 148 내지 156 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자에게 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 효과적으로 치료함을 포함하는, 성불감증의 치료 방법.
  162. 청구항 148 내지 156 중 어느 한 항에 따른 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 비강내 투여하여 치료학적 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성욕 감퇴 장애(HSDD)를 효과적으로 치료함을 포함하는, HSDD의 치료 방법.
  163. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 성불감증을 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 성불감증으로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  164. 청구항 163에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
  165. 테스토스테론 겔 제형을 피험자의 각각의 콧구멍에 1일에 적어도 1회 적용하여 유효량의 테스토스테론을 전달함으로써 HSDD를 치료함을 포함하여, 겔 제형당 약 0.24 중량%의 테스토스테론을 포함하는 비강 투여용 테스토스테론 겔 제형을 사용하여 HSDD로 진단된 피험자를 비강내 치료하는 방법.
  166. 청구항 165에 있어서, 상기 피험자가 테스토스테론 겔을 1일에 2회 비강내로 수용하는 방법.
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