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KR20140023358A - 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온 - Google Patents

선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1h-벤즈이미다졸-2-일]-1h-퀴놀린-2-온 Download PDF

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KR20140023358A
KR20140023358A KR1020137030212A KR20137030212A KR20140023358A KR 20140023358 A KR20140023358 A KR 20140023358A KR 1020137030212 A KR1020137030212 A KR 1020137030212A KR 20137030212 A KR20137030212 A KR 20137030212A KR 20140023358 A KR20140023358 A KR 20140023358A
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KR
South Korea
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amino
methylpiperazin
fluoro
pharmaceutically acceptable
benzimidazol
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020137030212A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 시
마이클 윅
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종에 걸린 대상체에서 고형 종양을 감소시키는 방법에 대해 기술한다.

Description

선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 {4-AMINO-5-FLUORO-3-[6-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-1H-QUINOLIN-2-ONE FOR USE IN THE TREATMENT OF ADENOID CYSTIC CARCINOMA}
본 발명은 선양 낭성 암종의 치료를 위한 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 그의 수용체 (FGFR)를 억제하는 특정 화합물의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 예컨대 4-아미노-5-플루오로-3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여, 예를 들어 FGF/FGFR 경로를 통해, 선양 낭성 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
섬유모세포 성장 인자 (FGF) 및 그의 수용체 (FGFR)는 혈관신생, 혈관형성 및 상처 치유는 물론, 배아 발생시의 조직 패턴화 및 사지 형성에서 도구적인 역할을 하는 고도로 보존된 단백질 군이다. FGF 및 FGFR은 세포 이동, 증식 및 생존에 영향을 줌으로써, 건강 및 질환에 대하여 광범위한 영향을 끼친다.
FGFR 족은 4종의 주요 수용체 유형인 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4를 포함한다. 이들 수용체는 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질내 도메인을 가지는 막횡단 단백질이다. 각 세포외 도메인은 2개 또는 3개 중 어느 하나인 이뮤노글로불린 (Ig) 도메인을 함유한다. 제3 Ig 도메인의 C-말단 영역이 다른 FGFR-IIIb 및 FGFR1-IIIc와 같이, 일부 FGFR은 특정 분자 분절이 다른 상이한 이소형으로 존재한다. 막횡단 FGFR은 이량체화에 의해 활성화되며, FGFR 이량체, FGF 리간드, 및 헤파린 글리칸 또는 프로테오글리칸의 복합체로 세포 표면에 존재하는 단량체성 티로신 키나제 수용체이다. FGFR에의 FGF 리간드 결합에 의한 세포외 FGFR 활성화는 세포 내부의 신호전달 사건의 캐스케이드를 개시함으로써 수용체 티로신 키나제 활성을 개시한다.
미국 특허 번호 7,678,890은 FGFR 융합 단백질에 대해, 그리고 암에서 FGFR1 및 FGFR3 및/또는 FGFR4가 종종 과-발현된다는 것에 대해 개시하고 있다. FGFR1은 B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병을 포함한 백혈병; 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 림프절외 림프종을 포함한 림프종; 형질세포종을 포함한 골수종; 골 및 연조직의 악성 신생물을 포함한 육종; 뇌의 악성 신생물을 포함한 신경계 암; 여성 유방의 악성 신생물을 포함한 유방암; 바터 팽대부(ampulla of Vater), 충수, 결장, 십이지장, 식도, 간, 췌장, 복강, 직장, 소장 및 위의 악성 신생물을 포함한 소화관/위장 암; 부신, 랑게르한스 섬 및 갑상선의 악성 신생물을 포함한 내분비 암; 안구의 악성 신생물을 포함한 안구 암; 방광, 신장, 전립선 및 고환의 악성 신생물을 포함한 비뇨생식기 암; 자궁 경부, 자궁근층, 난소, 자궁, 자궁내막, 태반 및 외음부의 악성 신생물을 포함한 부인과 암; 후두, 타액선, 비강, 구강, 이하선 및 혀의 악성 신생물을 포함한 두경부 암; 폐, 흉선 및 기관의 악성 신생물을 포함한 호흡기/흉부 암; 및 피부 암에서 과-발현된다.
FGFR3는 버킷 림프종을 포함한 림프종; 골 및 연조직의 악성 신생물을 포함한 육종; 뇌의 악성 신생물을 포함한 신경계 암; 여성 유방 및 남성 유방의 악성 신생물을 포함한 유방암; 바터 팽대부, 결장, 십이지장, 식도, 담낭, 간, 췌장, 직장, 소장 및 위의 악성 신생물을 포함한 소화관/위장 암; 랑게르한스 섬 및 갑상선의 악성 신생물을 포함한 내분비 암; 방광, 신장, 전립선, 고환 및 요관의 악성 신생물을 포함한 비뇨생식기 암; 자궁 경부, 난소, 자궁, 자궁내막 및 외음부의 악성 신생물을 포함한 부인과 암; 후두, 구강, 이하선, 혀 및 편도의 악성 신생물을 포함한 두경부 암; 폐의 악성 신생물을 포함한 호흡기/흉부 암; 및 피부 암에서 과-발현된다.
FGFR4는 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종; 골, 심장 및 연조직의 악성 신생물을 포함한 육종; 여성 유방의 악성 신생물을 포함한 유방암; 결장, 십이지장, 식도, 담낭, 간, 췌장, 직장, 소장 및 위의 악성 신생물을 포함한 소화관/위장 암; 부신 및 랑게르한스 섬의 악성 신생물을 포함한 내분비 암; 신장 및 고환의 악성 신생물을 포함한 비뇨생식기 암; 난소 및 자궁내막의 악성 신생물을 포함한 부인과 암; 이하선의 악성 신생물을 포함한 두경부 암; 폐의 악성 신생물을 포함한 호흡기/흉부 암; 및 피부 암에서 과-발현된다.
선양 낭성 암종 (ACC)은 저조한 예후를 가지는, 천천히 성장하기는 하지만 공격적인 암이다. ACC는 두경부에서 발견되는 타액선, 그리고 유방, 자궁경부, 외음부 및 기관세지에서 발견되는 외분비 선에서 증식한다. 전사 인자 유전자 MYB 및 NFIB와 관련되어 있는, 두경부의 ACC에서 확인된 재발 및 종양 특이적 t(6;9) 전위에도 불구하고, 본 발명 이전에는 분자 발병기전을 거의 알지 못하였다. 전이성 선양 낭성 암종에 대한 임의의 전신 요법을 지지하는 증거는 제한적이며, 이와 같은 종양에 대하여 예상가능한 상당한 영향력이 있는 단일 제약 작용제 또는 제약 작용제들의 조합은 개시되어 있지 않다. 따라서, 선양 낭성 암종에 걸린 환자를 위한 충족되지 못한 수요가 아직도 존재한다.
하기 화학식 I의 도비티닙(dovitinib)으로도 지칭되는 화합물 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 티로신 수용체 키나제 (RTK)와 같은 소정의 단백질 키나제를 억제한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
화합물 I, 그의 호변이성질체, 또는 모노-락트산 염을 포함한 제약상 허용되는 염에 대해서는 미국 특허 번호 6,605,617, 6,774,237, 7,335,774 및 7,470,709, 및 미국 특허 출원 일련번호 10/982,757, 10/982,543 및 10/706,328, 그리고 PCT 출원 공개 WO 2006/127926 및 WO 2009/115562에 기술되어 있다. 조직학에 의해 선양 낭성 암종 (ACC) 원발성 종양의 형태구조를 가지는 것으로 확인된 ACC 특이적 이종이식편(xenograft) 모델을 사용하였을 때, 도비티닙은 원발성 ACC 이종이식편에서 종양 성장을 억제하는 데에 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명은 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 FGFR1의 탈조절에 기인하는 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 선양 낭성 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선양 낭성 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종에 걸린 대상체에서 고형 종양을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 섬유모세포 성장 인자 수용체 FGFR1에 의해 매개되는 선양 낭성 암종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도를 제공한다.
본 발명은 선양 낭성 암종이 두경부의 타액선 및 누선, 후두의 선, 폐의 기관세지, 유방의 유선, 난관 및 외음부의 바르톨린선에 위치하는 것인, 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 선양 낭성 암종 치료용 약제의 제조를 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 ACC 진행의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로서, 상기 화합물은 상기 징후 진행의 치료 또는 예방에 사용되는 유일한 활성 성분이다.
본 발명에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온은 그의 락테이트염 형태, 예를 들어 모노 락테이트 형태일 수 있다.
본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염과 도세탁셀의 조합물에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 조합물은 ACC, 예를 들어 두경부의 타액선 및 누선, 후두의 선, 폐의 기관세지, 유방의 유선, 난관 및 외음부의 바르톨린선의 ACC의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 예를 들어 락테이트염 형태는 하기와 같이 투여된다: 1주 기준으로 5일 동안 일당 500 mg, 이어서 2일간 치료 생략.
도 1은 ACC 원발성 종양과 상응하는 ACC 이종이식편의 유전자 발현 상관관계를 요약한다.
도 2는 포스포스캔(Phosphoscan)™ 분석에 의해 정상적인 타액선에 비해 ACC에서 모두 증가된 것으로 검출된 FGFR1 포스포펩티드를 요약한다.
도 3은 양성 타액선 조직과 비교하였을 때의, ACC 원발성 종양에서의 FGFR1 전사체의 함수로서의 FGFR1 유전자로부터의 마이크로어레이 유전자 발현 데이터를 요약한다.
도 4는 ACC 종양에서는 FGFR1 인산화가 발생하나 정상 타액선에서는 발생하지 않는다는 것을 나타내는 웨스턴 블롯 분석을 요약한다.
도 5는 FGFR1 발현 및 Tyr 653/4에서의 상시적인 인산화를 확인해주는 상응하는 저계대 ACC 이종이식편의 웨스턴 블롯 분석을 요약한다.
도 6은 도비티닙, 도세탁셀 및 양자의 조합물로 치료되었을 때의, 38일차까지의 누드 마우스에서의 ACC 이종이식편의 종양 성장을 요약한다.
도 7은 도비티닙, 도세탁셀 및 양자의 조합물로 치료되었을 때의, 38일차까지의 누드 마우스에서의 ACC 이종이식편의 종양 성장을 요약한다.
도 8은 도비티닙 치료 1주기 후의 종양 직경의 70% 감소를 나타내는, ACC 환자에서의 도비티닙 치료 전 및 후의 ACC 표적 병변 (안면)의 방사선학적 영상화 데이터를 요약한다.
본 발명은 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 섬유모세포 성장 인자 수용체 FGFR1의 탈조절에 기인하는 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 선양 낭성 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서는, 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선양 낭성 암종을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 치료 유효량의 BGJ398 (노파르티스(Novartis) 사), 포나티닙 (AP-24534), ARQ-087, E-3810, KI23057 및 FP-1039 (FGF 트랩(trap))에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선양 낭성 암종을 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시양태에서는, 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 BGJ398 (노파르티스 사), 포나티닙 (AP-24534), ARQ-087, E-3810, KI23057 및 FP-1039 (FGF 트랩)에서 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 선양 낭성 암종을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명에 있어서, 선양 낭성 암종은 예를 들어 두경부의 타액선 및 누선, 후두의 선, 폐의 기관세지, 유방의 유선, 난관 및 외음부의 바르톨린선에서 선택되는 선에 속하는 선의 선양 낭성 암종을 지칭한다.
본 발명은 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염과 도세탁셀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 선양 낭성 암종의 치료를 위한 유일한 활성 성분으로서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
진단된 ACC를 나타내는 환자의 90%가 전사 인자 유전자 MYB 및 NFIB와 관련되어 있는, 두경부의 ACC에서 확인된 재발 및 종양 특이적 t(6;9) 전위를 가지지만, 본 발명 이전에는 분자 발병기전을 거의 알지 못하였다. 본 발명에 따라, 특징적인 융합 유전자를 가지며 조직학적으로 확인된 ACC 이종이식편이 사용되었다. 상기 ACC 이종이식편은 원발성 ACC 종양의 조직학적 특징을 나타내며, 다중 계대에 걸쳐 통상적인 ACC 형태구조를 유지한다 (데이터 미기재). ACC 이종이식편은 유전자 발현에 있어서 상응하는 ACC 원발성 종양 (문헌 [Am. J. Path. 161, 1315-1323 (2002)])과, 그리고 본 발명에 따라 사용되는 예시적인 ACC 이종이식편에 대하여 요약된 것 (데이터 미기재)과 유사하다.
세포 신호전달 포스포펩티드 분석 (포스포스캔™)을 사용하여, 총 6종의 원발성 ACC 종양, 3종의 ACC 이종이식편 및 4종의 정상적인 타액선 (NSG)을 비교하였다. 포스포티로신 잔기의 분석은 1092종의 별개 포스포펩티드들이 검출되었음을 나타내었다. FGFR1 유전자와 관련되어 있는 포스포펩티드들의 하위군집이 NSG와 비교하였을 때 ACC 종양에서 2배 더 많이 인산화된 것으로 나타났다. 총 3종의 FGFR1 포스포펩티드들이 검출되었으며, 모두 정상적인 타액선에 비해 ACC에서 증가되었다 (도 2).
4종의 FGFR1 유전자용 프로브 군집으로부터의 마이크로어레이(Microarray) 유전자 발현 데이터는 양성인 타액선 조직과 비교하였을 때, ACC 원발성 종양에서 통계적으로 유의성 있는 FGFR1 전사체의 증가를 나타내었다 (도 3). 웨스턴 블롯 분석은 ACC 종양에서는 FGFR1 인산화가 일어나지만, 정상 타액선에서는 일어나지 않음을 나타내었다 (도 4). 상응하는 저계대 ACC 이종이식편의 웨스턴 블롯 분석은 FGFR1 발현 및 Tyr 653/4에서의 상시적인 인산화를 확인해 주었다 (도 5). ACC 종양에서 FGFR1은 돌연변이되어 있지 않다는 것이 확인되었다.
MYB와 FGFR 사이의 관계에 대해 기술하고 있는 연구들 (문헌 [MYB upregulates FGF2/bFGF expression in melanoma cells, Cell Growth Diff 8:1199, 1997]; [MYB upregulates FGF4 expression in HeLa cells, J Biol Chem 277:4088, 2002]; [FGFR1 signaling cooperates with MYB in primitive erythroid precursors to maintain proliferation and suppress differentiation, Oncogene 21:400, 2002]) 및 FGFR1 프로모터 영역에 MYB-반응 요소가 존재한다는 지식을 바탕으로, ACC 이종이식편이 활성화 및 협력의 뛰어난 모델이 된다는 것이 확인되었다.
ACC 이종이식편: 공여자 모델로부터의 조직을 면역결핍 마우스에 이식하고, 종료점에 도달할 때까지 종양을 성장시킨 후, 그 시점에 샘플을 조직 유형 및 기원에 대한 조직학적 확인을 위하여 전송하였다. 일단 확인되고 나면, 살아있는 모체가 수집 및 저장되는 시점에 성장 특징이 안정화될 때까지, 확립된 ACC 이종이식편 모델을 발현시켰다. 한 실시양태에 따라, 특정 ACC 이종이식편에서 종양 성장을 억제함에 있어서, 도비티닙의 효능을 평가하였다.
도비티닙은 수많은 원발성 ACC 이종이식편에서 종양을 억제함에 있어서 놀랍도록 효과적인 것으로 나타났다 (도 6 및 7).
또한, 인간 임상 시험에서는 1주기 치료 후에도, 도비티닙이 ACC 종양 성장을 감소시킴에 있어서 놀랍도록 효과적인 것으로 나타났다.
지금부터, 하기의 실시예들을 참조하여 본 발명의 구체적인 실시양태들이 설명될 것이다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위하여 개시되는 것으로써, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 받아들여져서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
실시예 1
면역결핍 마우스에 이식된 선양 낭성 암종 공여자 모델로부터 ACC×6 이종이식편 종양주를 유도한다. 종양은 누드 마우스에서의 생착(engraftment)에 의해 유지한다. 1 mm3 단편을 각 시험 동물의 우측 옆구리에 피하로 이식한다. 주당 2회 및 매일, 평균 부피가 100-150 mm3에 도달할 때까지, 캘리퍼를 사용하여 종양을 측정한다. 종양 세포 이식 7일 후, 연구 D1 (1일차)에, 100-1250 mm3의 개별 종양 크기를 가지는 마우스 10마리의 군으로 동물들을 분류한다. mm3로 나타내는 종양 크기는
Figure pct00002
로 계산되는데, 여기서 "w"는 mm로 나타낸 종양의 너비이며, "l"은 길이이다. 종양 중량은 1 mg이 종양 부피 1 mm3와 등가라는 가정하에 추정한다.
효능 연구를 위하여, 도비티닙 및 그의 비히클을 각각 28 연속일 동안 하루 1회 (qd×28) 경구로 (p.o.) 투여한다. 도세탁셀은 5회 투여 동안 격일로 하루 1회 (qod×5) i.v.로 투여한다. 조합된 모든 약물은 30-60분 이내에 투여한다. 이전의 BW가 이월되는 주말을 제외하고, 투여 부피인 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)은 투여일에 측정하였을 때의 각 동물의 중량에 맞춘다.
1일차 (D1)에 연구를 시작한다. D28 (28일차)까지, 종양 부피 변화로부터 효능을 측정한다. 효능은 D28에 확인한다.
통계 및 그래프 분석을 목적으로, 각 동물에 대하여 D1 (투여 개시)과 종료일 사이의 종양 부피의 차이인 ΔTV를 측정하였다. 각 치료군에 대하여, 하기의 관계로써 종료일의 반응을 계산하였다: T/C (%) = 100 × ΔT/ΔC (ΔT > 0인 경우, 여기서 ΔT = (종료일의 약물-치료군의 평균 종양 부피) - (D1의 약물-치료군의 평균 종양 부피)이며, ΔC = (종료일의 대조군의 평균 종양 부피) - (D1의 대조군의 평균 종양 부피)임).
40% 이하의 T/C 값을 달성하는 치료를 잠재적으로 치료적 활성인 것으로 분류하였다.
도 7은 28일차까지의 치료 반응을 나타낸다. (n)은 치료-관련, 사고 또는 미지의 원인으로 사멸하지 않은 군내 동물의 수이다. 평균 부피는 군 평균 종양 부피이며; 변화는 D1과 D28 사이의 차이이다. T/C는 100×(ΔT/ΔC)로써, 대조군에서의 변화 (ΔV)와 비교한 치료군의 평균 종양 부피(ΔT)의 1일차와 28일차 사이의 %변화이다.
통계적 유의성은 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis)에 의해 포스트 호크 던의 다중 비교 시험(post hoc Dunn's multiple comparison test)을 사용하여 나타내었으며; ns = 유의성 없음; 지정된 군 대비 * = p < 0.05; ** = p < 0.01; *** = p < 0.0001이다. 50 mg/kg의 도비티닙을 사용한 단일요법은 5/10 mg/kg의 도세탁셀 단일요법과 비교하였을 때 상당한 성장 억제 중앙값 (P < 0.001)으로 이어졌다. 도비티닙과 도세탁셀의 조합 요법은 도비티닙 및 도세탁셀 단일요법 각각에 비해 상당한 (P < 0.01) 개선을 제공하였다.
실시예 2
면역결핍 마우스에 이식된 선양 낭성 암종 공여자 모델로부터 ACC×5M1 이종이식편 종양주를 유도한다. 종양은 누드 마우스에서의 생착에 의해 유지한다. 1 mm3 단편을 각 시험 동물의 우측 옆구리에 피하로 이식한다. 주당 2회 및 매일, 평균 부피가 100-150 mm3에 도달할 때까지, 캘리퍼를 사용하여 종양을 측정한다. 종양 세포 이식 7일 후, 연구 D1 (1일차)에, 100-750 mm3의 개별 종양 크기를 가지는 마우스 10마리의 군으로 동물들을 분류한다. mm3로 나타내는 종양 크기는
Figure pct00003
로 계산되는데, 여기서 "w"는 mm로 나타낸 종양의 너비이며, "l"은 길이이다. 종양 중량은 1 mg이 종양 부피 1 mm3와 등가라는 가정하에 추정한다.
효능 연구를 위하여, 도비티닙 및 그의 비히클을 각각 64 연속일 동안 하루 1회 (qd×64) 경구로 (p.o.) 투여한다. 도세탁셀은 5회 투여 동안 격일로 하루 1회 (qod×5) i.v.로 투여한다. 조합된 모든 약물은 30-60분 이내에 투여한다. 이전의 BW가 이월되는 주말을 제외하고, 투여 부피인 10 mL/kg (0.2 mL/20 g 마우스)은 투여일에 측정하였을 때의 각 동물의 중량에 맞춘다.
1일차 (D1)에 연구를 시작한다. D64 (64일차)까지, 종양 부피 변화로부터 효능을 측정한다.
통계 및 그래프 분석을 목적으로, 각 동물에 대하여 D1 (투여 개시)과 종료일 사이의 종양 부피의 차이인 ΔTV를 측정하였다. 각 치료군에 대하여, 하기의 관계로써 종료일의 반응을 계산하였다: T/C (%) = 100 × ΔT/ΔC (ΔT > 0인 경우, 여기서 ΔT = (종료일의 약물-치료군의 평균 종양 부피) - (D1의 약물-치료군의 평균 종양 부피)이며, ΔC = (종료일의 대조군의 평균 종양 부피) - (D1의 대조군의 평균 종양 부피)임).
50% 이하의 T/C 값을 달성하는 치료를 잠재적으로 치료적 활성인 것으로 분류하였다.
해당 신생물이 종료점 부피 (800 mm3)에 도달하였을 때, 또는 연구 최종일 (D64)에 각 동물을 안락사시켰다. 종양이 종료점 부피에 도달한 각 동물에 대하여, 하기의 방정식으로 종료점까지의 시간 (TTE)을 계산하였다:
Figure pct00004
(여기서 TTE는 일수로 나타내며, 종료점 부피는 mm3으로 나타내고, b는 절편이며, m은 log-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 수득되는 선의 기울기임). 데이터 세트는 연구 종료점 부피를 초과하는 제1 관측치, 및 종료점 부피 달성 직전의 3개 연속 관측치로 구성된다. 계산된 TTE는 보통 종양 크기를 위하여 동물이 안락사되는 일수 미만이다.
종료점에 도달하지 못한 종양을 가지는 동물에는 최종일과 동일한 TTE 값이 할당된다. 치료-관련 (TR) 원인 또는 비-치료-관련 전이 (NTRm)에 의해 사멸된 것으로 분류된 동물에는 사멸일과 동일한 TTE 값이 할당된다. 비-치료-관련 (NTR) 원인에 의해 사멸된 것으로 분류된 동물은 TTE 계산에서 배제한다.
치료 효능은 대조군과 비교한 치료군의 TTE 중앙값의 증가인 종양 성장 지연 (TGD) = T - C (일수로 나타냄), 또는 대조군의 TTE 중앙값의 백분율인
Figure pct00005
로 정의되는 TGD로부터 측정하였는데, 여기서 T는 치료군의 TTE 중앙값이며, C는 대조군 1의 TTE이다.
치료 효능은 최종일에 연구에 남아 있는 동물들의 종양 부피로부터, 그리고 회귀 반응의 수로부터 측정될 수도 있다. MTV(n)는 종양이 종료점 부피를 달성하지 않은 남아 있는 동물들의 수 n에서의 D64의 종양 부피 중앙값으로 정의된다.
치료는 동물에서 종양의 부분 회귀 (PR) 또는 완전 회귀 (CR)를 야기할 수 있다. PR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3개 연속 측정치에 있어서 그의 D1 부피의 50% 이하이고, 이들 3개 측정치들 중 하나 이상에서 13.5 mm3 이상임을 나타낸다. CR은 종양 부피가 연구 과정 동안의 3개 연속 측정치에 있어서 13.5 mm3 미만이었음을 나타낸다. 연구 종료시 CR인 동물은 추가적으로 무-종양 생존자 (TFS)로 분류한다.
도 8은 연구 종료점 (D64, 64일차 또는 종양 부피 750 mm3 중 어느 것이든 먼저 도달하는 것)까지의 치료 반응을 나타낸다. 통계적 유의성은 Log순위 시험(Logrank test)으로 분석하는데: ns = 유의성 없음; 지정된 군 대비 * = p < 0.05; ** = p < 0.01; *** = p < 0.0001이다. MTV(n)은 TGD 분석일의 동물의 수 (종료점 종양 부피를 가지는 동물은 배제)에 있어서의 종양 부피 중앙값 (mm3)이다.
50 mg/kg의 도비티닙을 사용한 단일요법은 49의 %TGD로 이어졌다. 생존 연장은 유의성이 있었다 (P < 0.05). 도비티닙과 도세탁셀의 조합은 상응하는 도비티닙 단일요법 (P < 0.05) 및 상응하는 도세탁셀 단일요법 (P < 0.001)에 비해 상당히 개선되었다.
실시예 3
도비티닙을 사용한 선양 낭성 암종 환자의 치료
단계 IV 선양 낭성 암종에 걸린 52세 연령의 여성 환자를 도비티닙 임상 시험에 등록하였다.
환자는 원래 20년 전에 우측 볼 점막에 단계 II의 충분히 분화된 ACC에 걸린 것으로 진단되었었다. 환자는 이전에 30세에 우측 볼 점막 및 우측 상단 턱의 종양 절제를 사용하여 치료된 바 있으며, 방사선 요법 후, 이어지는 5FU (250 mg/m2), 시플라틴 (40 mg/m2), 독소루비신 (20 또는 27 mg/m2) 및 시클로포스파미드 (400 mg/m2)를 사용한 화학요법으로 치료된 바 있었다.
44세에 ACC의 재발이 발생하였으며, 환자는 다시 우측 볼 및 턱밑 림프절의 수술을 사용하여 치료된 바 있다. 이후 환자는 방사선 요법에 이어지는 화학요법 (TS-1, 120 mg/일)을 사용하여 치료되었었다.
환자를 도비티닙 임상 시험에 등록하고, 도비티닙 500 mg 5일 및 2일 생략으로 치료하였다. 도 8에 요약되어 있는 바와 같이, 치료 1주기 (4주) 후, 우측 안면 표적 병변에 70%의 종양 직경 감소가, 그리고 26%의 표적 병변 총 직경 감소가 있었다. 인간 환자 임상 시험으로부터의 방사선학적 영상화 데이터는 ACC를 나타내는 환자에서 종양 성장을 감소시킴에 있어서의 도비티닙 효과를 확실하고도 명백하게 나타내었다.

Claims (8)

  1. 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  2. 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염을 도세탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종에 걸린 대상체에서 고형 종양을 감소시키거나 고형 종양의 진행을 예방하는 방법.
  3. 선양 낭성 암종에 걸린 대상체에서 고형 종양을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도.
  4. 선양 낭성 암종의 치료에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염과 도세탁셀의 조합물.
  5. 치료 유효량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 도세탁셀 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 선양 낭성 암종에 걸린 대상체에서 고형 종양을 감소시키는 방법.
  6. 선양 낭성 암종에 걸린 환자에서 고형 종양의 성장을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제4항에 따른 조합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 선양 낭성 암종이 두경부의 타액선 및 누선, 후두의 선, 폐의 기관세지, 유방의 유선, 난관, 외음부의 바르톨린선(Bartholin's gland) 및 이들의 조합에서 선택되는 선의 선양 낭성 암종인, 제1항에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 제4항에 따른 조합물, 제2항 또는 제5항에 따른 방법, 또는 제3항 또는 제6항에 따른 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 1주 기준으로 5일 동안 1일당 500 mg에 이어서 2일간 치료 생략으로 환자에게 투여하는 것인, 제1항 또는 제7항에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 제4항 또는 제7항에 따른 조합물, 제2항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제3항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 용도.
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