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KR20130140688A - 기질 메탈로프로테나제 저해제 - Google Patents

기질 메탈로프로테나제 저해제 Download PDF

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KR20130140688A
KR20130140688A KR1020137010363A KR20137010363A KR20130140688A KR 20130140688 A KR20130140688 A KR 20130140688A KR 1020137010363 A KR1020137010363 A KR 1020137010363A KR 20137010363 A KR20137010363 A KR 20137010363A KR 20130140688 A KR20130140688 A KR 20130140688A
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South Korea
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oxo
benzotriazine
butanoic acid
sulfonyl
Prior art date
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Withdrawn
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KR1020137010363A
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English (en)
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쿠마르 케라 마노즈
소니 아제이
사티게리 지텐드라
사티게리 비스와자나니
다스 비스와지트
에이. 클리페 이안
쿠마르 바트나가르 프라디프
레만 압둘 라우프 압둘
무시브 아르피타
사하 수브함
쿠마르 야다브 네에라즈
아함메드 사비르
알. 레디 라나드히르
레이 압히지트
스리바스타바 푸니트
고쉬 다스티다르 수난다
Original Assignee
랜박시 래보러터리스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물과, 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화에 의해서 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 죽상 경화증, 안구 건조증, 협착증과 허혈성 심질환을 일으키는 신생내막증식, 뇌졸중, 신장 질환, 종양 전이 및 기타 염증성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

기질 메탈로프로테나제 저해제{MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 설포닐 및 옥시 아세트산 유도체와, 이의 합성 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물과, 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화에 의해 천식, 류마티스 관절염, COPD, 비염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 죽상 경화증, 안구 건조증, 협착증과 허혈성 심질환을 일으키는 신생내막증식(neointimal proliferation), 뇌졸중, 신장 질환, 종양 전이 및 기타 염증성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
메탈로프로테나제(MMPs)는 대부분의 포유동물에서 발견되는 자연 발생하는 프로테나제(효소)의 상과(superfamily)이다. 상기 상과는 다수의 세포 타입에 의해서 생성되는 아연-함유 효소를 가지며 구조적 및 기능적 특징을 공유하는 26개 이상의 부재를 포함한다. 구조적 및 기능적 고려 사항에 근거하여, 프로테나제는 상이한 과(families)와 아과(subfamilies)로 분류되며[Vartak et al., J. Drug Targeting, 15, p. 1-20 (2007); and Hopper, FEBS, 354, p. 1-6 (1994)], 예컨대 콜라게나제(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13), 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9), 메탈로엘라스타제(MMP-12), MT-MMPs(MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 및 MMP-25), 마트리라이신(matrilysins)(MMP-7 및 MMP-26), 스트로멜라이신(stromelysins)(MMP-3, MMP-10 및 MMP-11) 및 쉬드다제(sheddases), 예컨대 TNF-전환 효소(TACE 및 ACE)가 있다.
메탈로프로테나제는 배아 발생, 골 형성과 생리 기간 중의 자궁 리모델링과 같은 리모델링에 관여하는 생리학적 질환 프로세스에서 중요하다고 믿어진다. MMPs의 한가지 주요 생물학적 기능은 조직 또는 기질의 다양한 성분들을 가수분해하는 이들의 역량에 의해서 결합조직(connective tissues) 또는 세포외 기질(extra-cellular matrix)의 분해를 촉매화하는 것이다. 결합 조직을 분해하는 역할 이외에, MMPs는 다른 MMPs의 자이모겐 (프로) 형태의 활성화에 관여함으로써 MMP 활성화를 유도한다. 또한, MMPs는 많은 병리 상태에 관련된 TNF-알파의 생합성에 관여한다.
마크로파지 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로 또한 알려져 있는 MMP-12는 활성화된 마크로파지에서 발현되고, 죽상동맥경화성 병변내 거품 세포(foam cells)에서 뿐만 아니라 흡연자의 폐포 마크로파지로부터 분비되는 것으로 보인다. MMP-12 유전자적중(knockout) 마우스 연구는 상당한 폐기종의 발전을 보여주므로, 이의 COPD에서의 역할을 뒷받침한다. MMP-9(젤라티나제 B, 92 kDa 타입 IV 콜라게나제)는 프로엔자임으로 분비되고 이후에 생체내 프로테아제 캐스케이드를 통해 활성화되는 MMP과의 하나의 부재이다.
MMP-9의 농도는 천식, 간질성 폐섬유증(IPF), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)과 같은 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 증가된다. MMP-9의 단백질분해 역량 때문에, MMP-9는 심한 천식과 COPD와 같은 만성 염증 질환에서 기도 및 폐의 조직 리모델링에 관여한다. 또한, MMP-9는 다른 프로테아제 및 사이토킨의 활성 뿐만 아니라 세포외 기질의 성분들의 분해를 조절하는 역량 때문에 생리학적으로 중요하다. MMP-9는 호중구(neutrophils), 마크로파지, 파골세포에서 분비되며, 사이토킨 및 성장 인자에 의해서 쉽게 유도되고, 다양한 생리학적 및 병리학적 프로세스에서 역할을 한다.
MMP의 과발현 또는 과활성화, 또는 MMP와 기질 메탈로프로테나제의 자연(예컨대, 내생) 조직 저해제 사이의 불균형은 결합 조직 또는 세포외 기질의 분해를 특징으로 하는 질환의 발병기전과 관련된다.
1 이상의 MMPs의 활성 저해는 다양한 염증, 자가면역 및 알레르기 질환, 예컨대 관절의 염증, 위장관의 염증, 피부의 염증, 콜라켄 리모델링, 상처 치유 장애 등의 치료에 이점을 가질 수 있다.
MMP 저해제의 디자인과 치료 적용에 의해 효소들 중 MMP 부류의 효과적인 저해제가 되는 분자는 활성 부위 Zn2+ 이온에 킬레이팅할 수 있는 관능기(예컨대, 카르복실산, 히드록삼산 또는 설피드릴)를 요구하는 것으로 알려져 있다[Whittaker et al, Chem. Rev., 99 p. 2735-76 (1999)].
WO 2004/046119에서는 항당뇨제, 저지질제(hypolipidaemic agent) 및 저콜레스테롤제(hypocholesterolemic agent)에 유용한 치환된 아랄킬 유도체를 기술하였다. EP 0 364 804에서는 비(非)-펩티드 렌닌 저해제인 화합물을 기술하였다. 미국특허 제4,833,161호에서는 당뇨병, 비만증 및 죽상경화증의 치료에 유용한 카르복실산유도체를 기술하였다. WO 2004/096764는 부분입체이성질성 기(diastereotopic group)를 갖는 비입체이성질성(nonstereogenic) 4급 탄소 원자에 인접한 입체이성질성(stereogenic) 탄소 원자를 갖는 키랄 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. WO 03/008380은 α2β1 인테그린 저해 활성(integrin inhibitory activity)을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. WO 2004/110974에서는 기질 메탈로프로테나제 효소의 저해제로서 기술된 화합물 및 이들의 생리학적 관능성 유도체를 기술하였다. WO 2004/113279에서는 기질 메탈로프로테나제의 인용된 저해제를 기술하였다. WO 2005/026120에서는 기질 메탈로프로테나제의 저해제로 또한 기술된 화합물을 기술하였다. 미국특허출원 제2003/0139453호에서는 아연 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질환을 치료하는데 유용한 디플루오로부티르산 화합물을 기술하였다. WO 2006/090235에서는 천식과 기타 질환의 치료를 위한 기질 메탈로프로테나제 저해제로 기술된 5-페닐-펜타노산 유도체를 기술하였다.
몇개의 MMP 서브타입에 있어서 선택성이 있는 저해제의 동정을 위한 연구가 실시되었다. 향상된 선택성을 갖는 MMP 저해제는 치료되는 질환의 발병 기전에 관여하지 않는 MMP의 저해과 관련된 가능한 부작용을 회피하였다.
또한, 더 선택성을 갖는 MMP 저해제의 사용으로 질환의 치료에 대해 요구되는 양보다 더 적은 저해제의 양을 투여할 수 있고, 투여 후에 다수의 MMP 중에 생체내에 분배된다. 또한, 더 적은 양의 화합물을 투여함으로써 치료 활성에 요구되는 저해제의 도스(dose)와 독성이 관찰되는 저해제의 도스(dose) 사이에 안전성 한계(margin of safety)를 향상시켰다.
많은 약제(drug)가 비대칭 3차원 분자, 예컨대 키랄로 존재하므로, 존재하는 키랄 중심의 수에 따라 몇개의 입체이성질체를 포함할 것이다. 단일 이성질체로서 키랄 중심을 갖는 신규한 화합물을 평가하는 것은 약리학적 및 독성학적 측면에서 이들의 효과를 이해하기 위해서 중요하다. 거울상이성질체/부분입체이성질체 사이에 약력학적(pharmacodynamic), 약물동력학적(pharmacokinetic) 및/또는 독성학적(toxicological) 차이가 있다. 이들의 표적 환경에 근거하여 천연 생리학적 매체가 아키랄(achiral)인 경우 조차도, 이들의 수용체/효소는 작용제, 길항제 또는 저해제의 오직 하나의 광학적 순수한 거울상이성질체에 우선순위가 있다. 약물동력학적 견해로부터, 키랄성은 약물의 흡수, 분배, 대사 및 제거에 영향을 줄 수 있다. 순수한 단일의 이성질체는 상기 약물동력학적 파라미터에 대해 이점을 제공할 수 있으므로, 약물 후보자로서 이러한 분자의 개발가능성이 더 좋다. 또한, 키랄성은 차례로 약물동력학과 분자의 개발에 완전한 효과를 갖는 키랄 분자의 생리화학적 특성 및 결정성의 현저한 효과가 있다고 알려져 있다. 상술된 것 이외에, 바람직하지 않은 분자 표적을 갖는 원치않는 이성질체의 반응에 의해서 발생될 수 있는 약리학적, 약물동력학적 및 독성학적 문제를 피하기 위해서 약물 후보체로서 단일 이성질체를 우선적으로 개발하는 것이 조절 원리 가이드(regulatory principles guide)의 하나이다.
상기에서, 순수한 단일 이성질체를 제조하기 위한 합성 전략은 복잡한 약학적 시험을 위해 다량의 화합물을 제조해야할 뿐만 아니라 비용과 효율성 면에서 이성질체 분리의 분석 기술에 있어서 이점을 제공한다. 그러므로, 단일 키랄 이성질체인 본 발명의 화합물은 라세미 화합물과 비교하여 향상된 유효성, 향상된 약물동력학적 및/또는 향상된 생리화학적 특성을 갖는다.
본 발명은 종래 기술에서 겪었던 문제점을 극복하는데 있다.
본 발명은 기질 메탈로프로테아제 저해제로 작용하는 몇개의 설포닐 또는 옥시 아세트산 유도체, 이들의 합성 방법 및 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 화합물을 사용하여 기질 메탈로프로테나제의 과발현 및 과활성화에 의해 다양한 염증, 자가면역 및 알레르기 질환과, 기타 염증 장애의 치료에 유효한 치료제 또는 예방제로서 사용되는 기질 메탈로프로테나제 저해제에 관한 것이다.
본 발명은 이중 MMP-9/12 저해제이고 바람직한 활성 프로파일을 갖는 신규한 화합물 부류를 기술하였다. 본 발명의 화합물은 유익한 효능 및/또는 선택성을 갖는다.
상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제공되며, 이는 염증 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 예를 들어 경구, 국소, 직장, 비강 또는 비경구 경로를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여 또는 동시-투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 서방형 제형으로 투여 또는 동시-투여될 수 있다.
특정 거울상이성질체가 예로서 보여지더라도, 동일한 활성 형태를 갖는 라세미체, 부분입체이성질체, N-옥시드, 다형체, 약학적 허용가능한 염, 약학적 허용가능한 용매화물, 코-크리스탈(co-crystals), 프로드러그(prodrugs) 및 대사산물이 또한 제공된다. 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이들의 대사산물, 라세미체, 거울상이성질체, N-옥시드, 다형체, 용매화물, 코-크리스탈, 프로드러그 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 함께 약학적 허용가능한 담체 및 선택적으로 포함되는 부형제를 또한 포함한다.
치료적 유효량의 본 발명의 1 이상의 화합물이 1 이상의 다른 치료제, 예를 들어 다른 항염증제, 베타 작용제, 항고혈압제, 면역억제제 및 항감염제와 배합하여 사용될 수 있다.
다른 목적은 하기 명세서에 기술될 것이며, 일부는 하기 기술로부터 명확해지거나 또는 본 발명의 실시에 의해서 배울 수 있다.
하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기에서,
Figure pct00002
는 (비)치환 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Figure pct00003
는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
U는 결합, -NH-, -C(=O)-, -(CH2)n-, -C(=S)-, -O-, -SO2- 또는 -S-를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수를 나타내며;
V는 결합, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -SO2-를 나타내고;
W는 결합, -NH-, -C(=O)-, (CH2)n-, -C(=S)-, -O-, -S- 또는 -SO2-를 나타내며;
X1은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
R은 H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타내고, n은 상기에 정의된 바와 같으며, m은 0-2의 정수임}를 나타내고;
Figure pct00004
는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타낸다:
Figure pct00005
(여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, v는 0 또는 1-4의 정수임).
하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
상기에서,
Figure pct00007
는 (비)치환 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Figure pct00008
는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
L1은 결합, -(CH2)n-, -NHC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -SO2-, -NHC(=O)(O)-, -O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-, -(CH2)nOC(=O)NH-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)- 또는 -NHC(=S)NH-를 나타내고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수를 나타내며;
X1은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
R은 H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타내고, n은 상기에 정의된 바와 같으며, m은 0-2의 정수임}를 나타내고;
Figure pct00009
는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타낸다:
Figure pct00010
(여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, v는 0 또는 1-4의 정수임).
상기 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전이성질체, N-옥시드, 다형체, 약학적 허용가능한 염 및 약학적 허용가능한 용매화물, 프로드러그 및 동일한 활성 형태를 갖는 대사산물 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이들의 대사산물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 위치이성질체, N-옥시드, 다형체, 용매화물 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 함께 약학적 허용가능한 담체 및 선택적으로 포함된 부형제를 또한 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I/Ia의 화합물을 포함하고, 하기 예를 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다:
2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 1),
2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 2),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 3),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 4),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 5),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 6),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 7),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 8),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 9),
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 10),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 11),
2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 12),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 13),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 14),
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 15),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 16),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 17),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 18),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 19),
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 20),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산 (화합물 21),
2-{[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 22),
2-{[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 23),
2-{[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진- 3(4H)-일)부타노산 (화합물 24),
2-{[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 25),
2-{[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 26),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산 (화합물 27),
2-{[(4'-메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 28),
2-{[(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 29),
2-({2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 30),
2-{[2-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 31),
2-{[2-(4'-에틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 32),
2-{[2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 33),
2-{[2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 34),
2-{[2-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 35),
2-({2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 36),
2-{[2-(4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 37),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 38),
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 39),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 40),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 41),
2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 42),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 43),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일] 설포닐}부타노산 (화합물 44),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일] 설포닐} 부타노산 (화합물 45),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 46),
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 47),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 48),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 49),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 50),
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 51),
2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 52),
2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 53),
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 54),
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 55),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 56),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 57),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 58),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 59),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 60),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 61),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 62),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 63),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 64),
2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 65),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 66),
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 67),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]부타노산 (화합물 68),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 69),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 70),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 71),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 72),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 73),
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 74),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 75),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 76),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 77),
2-[(2-{4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 78),
2-[(2-{4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 79),
2-{[2-(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 80),
2-{[2-(4-{[(3-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 81),
2-{[2-(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 82),
2-{[2-(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 83),
2-{[2-(4-{[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 84),
2-[(4-{[(3-에톡시페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 85),
2-{[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페닐]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 86),
2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 87),
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 88),
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 89),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 90),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 91),
2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 92),
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 93),
2-[(4-{[(3-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 94),
2-[(4-{[(2-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 95),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 96),
2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 97),
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설포닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 98),
2-({4-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 99),
2-[(4-{[(2-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 100),
2-({4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 101),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 102),
2-({4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 103),
2-{[4-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 104),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 105),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 106),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 107),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 108),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 109),
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일] 설파닐}부타노산 (화합물 110),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 111),
2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 112),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 113),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 114),
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 115),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 116),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 117),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 118),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 119),
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 120),
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 121),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 122),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 123),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 124),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 125),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 126),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 127),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 128),
2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 129),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 130),
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 131),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 132),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 133),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 134),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 135),
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 136),
2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 137),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 138),
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 139),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 140),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 141),
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 142),
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 143),
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 144),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 145),
4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 146),
4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 147),
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진- 3(4H)-일)부타노산 (화합물 148),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 149),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 150),
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 151),
2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 152),
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 153),
2-(비페닐-4-일설파닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 154),
2-[(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 155),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 156),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 157),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 158),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 159),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 160),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 161),
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 162),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 163),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 164),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 165),
2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 166),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 167),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 168),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 169),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 170),
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 171),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 172),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 173),
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 174),
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 175),
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 176),
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 177),
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 178),
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 179),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 180),
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 181),
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 182),
2-[(4-{[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 183),
2-[(4-{[(2,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 184),
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-(페닐아세틸)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 185),
2-(4-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 186),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐) 카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 187),
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 188),
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 189),
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 190),
2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 191),
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 192),
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 193),
4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 194),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 195),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 196),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 197),
2-(2-클로로벤질)-2-[(2-{4-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 198),
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 199),
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 200),
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 201),
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 202),
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 203),
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 204),
2-[(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 205),
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 206),
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 207),
2-[(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 208),
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 209),
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 210),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 211),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 212),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 213),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 214),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 215),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 216),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 217),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 218),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 219),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 220),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 221),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6,7-디플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 222),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 223),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 224),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 225),
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 226),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 227),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 228),
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 229),
이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이들 중 하나의 약학적 허용가능한 염을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 본 발명에 기술된 1 이상의 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위해 화학식 I/Ia에 따른 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다양한 염증성 및 알레르기 질환을 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I/Ia에 따른 화합물을 제공하며, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I/Ia에 따른 화합물을 제공하며, 다양한 염증성 및 알레르기 질환은 천식, 류마티스 관절염, COPD, 안구 건조증, 비염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 죽상 경화증, 안구 건조증, 협착증과 허혈성 심질환을 일으키는 신생내막증식, 뇌졸중, 신장 질환 또는 종양 전이가 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다양한 염증성 및 알레르기 질환을 치료하기 위해서 사용되는 1 이상의 기타 치료제와 배합되는 치료적 유효량의 화학식 I/Ia의 화합물에 관한 것이다. 이러한 치료제의 예로는 하기를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 항염증제, 실험용 또는 시판용 (i) 예컨대 비스테로이드성 항염증제 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 페나메이트, 피라졸론, 살리실레이트, PDE-4/p38 MAP 카이나제/카뎁신 저해제, CCR-3 길항제, iNOS 저해제, 트립타제 및 엘라스타제 저해제, 베타-2 인테그린 길항제, 세포 부착 저해제(특히, ICAM), 아데노신 2a 작용제; (ii) 류코트리엔 LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시게나제 저해제 및 PAF-수용체 길항제; (iii) Cox-2 저해제; (iv) 기타 MMP 저해제; (v) 인터루킨-I 저해제; (vi) 코르티코스테로이드, 예컨대 알클로메타손, 암시노나이드, 아멜로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로티카손, 시클로메타손, 데플라자코르트, 데프로돈, 덱스부데소나이드, 디플로라손, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루니솔라이드, 할로메타손, 할로프레돈, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 울로베타솔, 로플레포나이드, GW 215864, KSR 592, ST-126, 덱사메타손 및 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물. 바람직한 코르티코스테로이드는 예를 들어 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 덱사메타손을 포함함; (vii) 카뎁신-S 저해제;
2) 베타-작용제, 실험용 또는 시판용 (i) 적당한 β2-작용제는 예를 들어 1 이상의 알부테롤, 살부타몰, 빌톨테롤, 피르부테롤, 레보살부타몰, 툴로부테롤, 테르부탈린, 밤부테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤 및 이들의 약학적 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함한다. 1 이상의 β2-작용제는 당분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해서 선택될 수 있거나 또는 이후에 발견될 수 있다. (ii) β2-작용제는 예를 들어 미국특허 제3,705,233호; 제3,644,353호; 제3,642,896호; 제3,700,681호; 제4,579,985호; 제3,994,974호; 제3,937,838호; 제4,419,364호; 제5,126,375호; 제5,243,076호; 제4,992,474호; 및 제4,011,258호에 기술된 1 이상의 화합물을 포함할 수 있다;
3) 항고혈압제, (i) ACE 저해제, 예컨대 에날라프릴, 리시노프릴, 발사르탄, 텔미사르탄 및 퀴나프릴; (ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 작용제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 에프로사르탄; (iii) β-차단제; 및 (iv) 칼슘 채널 차단제;
4) 면역억제제, 예를 들어, 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트, 항염증성 코르티코스테로이드; 및
5) 항감염제(예컨대, 항생제, 항바이러스제).
하기 정의가 본 발명에서 사용된 용어에 적용된다:
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 완전 포화 탄화수소 사슬을 나타내며, 선택적으로 1 이상의 할로 원자로 치환되며, 달리 명시하지 않는 한 1-20개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, n-테트라데실, 트리플루오로메틸, 클로로에틸 등으로 예시된다.
용어 "알케닐"은 달리 명시하지 않는 한, 시스 또는 트란스 기하학의 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며 바람직하게는 2-20개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비(非)분지쇄형 불포화 탄화수소기를 나타낸다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 2-프로페닐 및 이소프로페닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3-20개의 탄소 원자를 갖는 비(非)방향족 사이클기를 나타내며, 1-3개의 고리를 형성하고, 선택적으로 1 이상의 올레핀 결합을 포함할 수 있다. 폴리사이클 고리 시스템은 스피로, 융합 또는 브리지 배열일 수 있다. 시클로알킬기는 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 아다만타닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥탄, 트리사이클[3.3.1.1]데칸 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 6-14개의 탄소 원자를 가지며 융합되거나 또는 직접 결합될 수 있는 3개 이하의 고리를 갖는 방향족 시스템을 나타낸다. 이러한 아릴기의 대표적인 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 페난트렌, 안트라세닐, 아줄레닐 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 또한 완전한 방향족이 아닌 1 이상의 고리를 포함할 수 있으며; 이러한 시스템의 예로는 인단, 인덴, 2,3-디히드로벤조푸란 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5-14개의 탄소 원자를 가지며 융합되거나 또는 직접 결합될 수 있는 3개 이하의 고리를 가지며, N, O 및 S로부터 선택된 1-8개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 이리디닐, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 속사졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 등이 있다.
용어 "헤테로시클릴"은 비(非)방향족 모노사이클 또는 폴리사이클 고리 시스템을 나타내며, 3-12개의 고리 원자를 갖는 융합, 스피로 또는 브릿지일 수 있고 N, O 및 S로부터 선택된 8개 이하의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 고리 시스템의 예로는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 이소퀴놀린, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 디히드로피리딘, 디히드로이속사졸, 디히드로벤조푸란, 아자비시클로헥산, 디히드로인돌, 테트라히드로퀴놀린, 피롤리딘, 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 테트라히드로피리딘, 벤즈티아진, 벤족사지닐, 이소인돌린, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 페녹사진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬알킬", "아릴알킬", "헤테로아릴알킬", "헤테로시클릴알킬"은 알킬기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기를 각각 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 O-알킬기를 나타내며, 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로게노-C1-C6 알킬"은 1 이상의 수소(들)가 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다.
용어 "할로게노-C1-C6 알콕시"는 할로겐 원자가 C1-C6 알콕시기에 결합된 것을 나타낸다. 이러한 기의 예로는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-브로모에톡시 등을 포함한다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH를 나타낸다.
용어 "티올"은 -SH기를 나타낸다.
용어 "알킬티올"은 수소가 알킬로 치환될 때 티올기를 나타내며, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, t-부틸티오, 시클로프로필티오 등이 있다.
용어 "시아노"는 C≡N을 나타낸다.
용어 "아지도"는 N=N=N을 나타낸다.
용어 "이탈기(leaving group)"는 합성 조건하에서 불안정하고 한정된 조건하에서 합성 생성물로부터 쉽게 분리되는 특성을 나타내거나 또는 잠재적으로 나타내는 기를 나타낸다. 이탈기의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시 또는 히드록시 라디칼 등을 포함한다.
용어 "보호기(protecting groups)"는 분자의 화학적 변형 중에 영향을 받지 않고 남겨지길 바라는 분자의 위치에서 화학 반응을 방지하는 부분(moieties)을 나타낸다. 달리 명시하지 않는 한, 보호기는 예컨대 히드록시, 아미노 또는 카르복시와 같은 기에 사용될 수 있다. 보호기의 예로는 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y에서 찾을 수 있다. 사용된 카르복실 보호기, 아미노 보호기 또는 히드록시 보호기의 종류는 유도된 부분/부분들이 다음 반응의 조건에 안정하고 분자의 나머지 부분을 방해하지 않고 제거될 수 있다면 중요하지 않다.
본 발명에 기술된 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하므로 부분입체이성질체가 생성될 수 있다. 이러한 화합물들은 또한 위치이성질체(conformers)/회전이성질체(rotamers)로서 존재할 수 있다. 상기 화합물들의 이러한 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 각 입체 탄소는 R 또는 S 형태를 가질 수 있다. 본 출원에 예시된 특정 화합물이 특정 입체화학 배열로 나타낼 수 있을 지라도, 주어진 키랄 중심에서 맞은 편에 입체화학을 갖는 화합물 또는 이의 혼합물이 고려된다.
본 발명의 일부를 형성하는 "약학적 허용가능한 염"이라는 용어는 카르복실산 성분의 염을 포함하며, 이는 해당하는 염기 부가 염(base addition salt)을 제공하기 위해 적당한 염기와 상기 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 수산화 알칼리금속; 수산화마그네슘 및 수산화칼슘과 같은 수산화 알칼리토금속이 있다. 또한, 유기 염기의 염, 예컨대 라이신, 아르기닌, 구아니딘, 에탄올아민, 콜린 등; 무기 염기의 염, 예컨대 암모늄 또는 치환된 암모늄염이 또한 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 약학적 허용가능한 유기산 및 무기산, 예를 들어 히드로할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드; 다른 무기산 및 이들의 해당하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노-아릴설포네이트, 예컨대 에탄 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 벤젠 설포네이트; 및 다른 유기산 및 이들의 해당하는 염, 예컨대 아세테이트, 타르타레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트 등으로 상기 화합물을 처리함으로써 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 염 형태는 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 본 발명에 기술된 화합물과 다르지만, 그러나 상기 염은 본 발명의 목적에 있어서 그외에는 균등하다.
용어 "약학적 허용가능한 용매화물"은 물을 갖는 용매화물(예컨대, 히드레이트) 또는 약학적 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올을 갖는 용매화물 등을 나타낸다. 상기 용매화물은 또한 본 명세서의 범위내에 포함된다. 또한, 본 발명에 기술된 화합물에 대한 결정 형태의 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다.
용어 "다형체"는 본 발명에 기술된 화합물에 있어서 모든 결정 형태 뿐만 아니라 비정질 형태를 포함하며, 이는 본 발명내에 포함된다.
용어 "약학적 허용가능한 담체"는 비독성, 비활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제(filler), 희석제, 캡슐화 물질 또는 조제 보조제를 포함한다.
용어 "약학적 허용가능한"은 동물, 특히 인간에 사용에 있어서 연방 또는 주 정부의 규제 관청에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 일반적으로 인정되는 약전에 기술된 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 치료 방법에 잠재적으로 유익한 효과를 갖는 염증 상태 및 자가면역 장애의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 호흡기관의 질환, 예컨대 천식(알레르겐-유발 천식 반응), 낭성 섬유증, 기관지염(만성 기관지염 포함), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐렴, 비염 및 상기도 염증 질환(URID), 인공호흡기 유발 폐손상, 규폐증(silicosis), 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 특발성 폐 섬유증, 기관지 폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 관절염, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 전염성 관절염, 건선성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 라이터(Reiter) 증후군, 통풍성 관절염 및 인공관절 부전(prosthetic joint failure), 통풍, 급성 활액막염(acute synovitis), 척추염, 및 비-관절 염증 상태, 예를들면 헤르니아(herniated)/파열(ruptured)/탈출(prolapsed) 추간판 증후군, 활액낭염, 건염, 건초염(tenosynovitis), 섬유근통 증후군 및 인대 염좌 및 국부 근골격 스트레인과 관련된 기타 염증 상태, 위장관 염증 장애, 예를 들어 궤양성 대장염, 게실염(diverticulitis), 크론(Crohn) 질환, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군과 위염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 자가면역 외분비증, 자가면역 뇌척수염, 당뇨병, 종양 혈관 신생 및 전이, 유방암, 대장암, 직장암, 폐암, 신장암, 난소암, 위암, 자궁암, 췌장암, 간암, 설암, 후두암 및 전립선암 등의 암, 흑색증, 급성 및 만성 백혈병, 치주 질환, 퇴행성신경 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 간질, 근육 퇴행, 서혜부 탈장, 망막 변성, 당뇨성 망막증, 황반변성, 안구 염증, 골흡수 질환, 골다공증, 골화석증, 이식 대 숙주 반응, 이식거부 반응, 패혈증, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 결핵, 일반적인 간질과 특발성 기질화 폐렴, 세균성 수막염, 전신 악액질, 감염 또는 악성 종양에 의한 악액질, 후천적 면역 결핍 증후군(AIDS)에 의한 악액질, 말라리아, 나병, 리슈만편모충증, 라임병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 췌장염, 간염, 자궁내막증, 염증 및/또는 외상과 관련된 통증, 피부의 염증 질환, 예를 들어, 피부염, 피부병, 피부 궤양, 건선, 습진, 전신 혈관염, 혈관성 치매, 혈전증, 죽상 경화증, 재협착증, 재관류 손상, 플래그 석회화(plaque calcification), 심근염, 동맥류, 뇌졸중, 폐 고혈압, 좌심실 리모델링 및 심장 마비를 포함한다. 치료에 대한 본 발명의 참고문헌은 설정된 상태의 치료 뿐만 아니라 예방까지 확장되는 것을 당분야의 통상의 지식을 가진 자는 이해할 것이다.
본 발명에 기술된 화합물은 예를들면 유기 합성에 잘 알려져 있는 기술 및 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 친숙한 기술에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에 기술된 방법은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다. 그러나, 이는 본 발명에 기술된 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단은 아니다. 또한, 본 발명에 기술된 다양한 합성 단계는 목적하는 화합물을 수득하기 위해서 교대 순서로 실시될 수 있다.
따라서, 화학식 X의 화합물은 하기 반응식 I에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 I]
Figure pct00011
화학식 II의 화합물은 2가지 경로를 통해 반응할 수 있다.
경로 A: 화학식 II의 화합물(여기서, G는 O 또는 S임)의 개환으로 화학식 III의 화합물(여기서, Rp는 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴과 같은 카르복시 보호기임)을 제공하며, 이는 화학식 IV의 화합물(여기서,
Figure pct00012
는 상기에 정의된 바와 같고, 헤테로사이클은 N-부착됨)과 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하고, 그후 화학식 VI의 화합물(여기서, Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시임)과 커플링 반응(coupling)하여 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
경로 B: 화학식 II의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 제공한다. 화학식 VIII의 화합물의 개환으로 화학식 IX의 화합물을 제공하며, 그후 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
화학식 VII의 화합물은 그후 가수분해하여 화학식 X의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물의 반응(경로 A)은 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 물, 디옥산, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란 또는 혼합물에서 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 이의 혼합물의 존재하에 초기에 실시되고, 이후 촉매 예를 들어 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸 암모늄 아이오다이드의 선택적 존재하에 염기 예를 들어 중탄산나트륨의 존재하에 알킬 할라이드 예를 들어 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 알릴 브로마이드와 반응한다.
화학식 V의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 용매 예를 들어 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이의 혼합물에서 포스핀 예를들어 트리페닐 포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀의 존재하에 미츠노부(Mitsunobu) 시약 예를 들어 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD), 디벤질아조디카르복실레이트(DBAD), 아조디카르보닐디피페리다이드(ADDP) 또는 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD)의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링 반응은 비스-(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 II 디클로라이드(Pd(dppf)Cl2), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)[Pd(Ph3P)4], 팔라듐 아세테이트 또는 디클로로비스트리페닐포스핀 팔라듐(II)의 존재하에 1 이상의 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세톤, 물 또는 디옥산내에 적당한 염기 예를 들어 탄산칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 플루오르화칼륨으로 수행된다.
화학식 VIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링 반응(경로 B)은 화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링 반응과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VIII의 화합물의 반응은 화학식 III의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 IX의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 화학식 V의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 X의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물의 가수분해 반응은 1 이상의 용매 예를 들어 테트라히드로푸란, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴 또는 디옥산내에 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨에서 실시될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 하기 반응식 II에 의해서 제조될 수 있다.
[반응식 II]
Figure pct00013
화학식 X의 화합물(G가 S일때)이 산화되어 화학식 XI의 화합물을 제공한다.
화학식 XI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 X의 화합물의 산화 반응은 용매 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 물, 테트라클로로메탄 또는 이의 혼합물내에 산화제 예를 들어 메타클로로퍼벤조산 또는 옥손과 실시될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물은 하기 반응식 III에 의해서 제조될 수 있다.
[반응식 III]
Figure pct00014
따라서, 화학식 XIV의 화합물(여기서, Rm은 Br 또는 N02이고, Rp는 상기에 정의된 바와 같음)은 산화 반응하여 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 화학식 XV의 화합물은 화학식 XVI의 화합물(여기서, X는 이탈기 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트 등임)과 반응하여 화학식 XVII의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XIV의 화합물의 산화 반응은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 산화하는 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 XVII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응은 용매 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드내에서 염기 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 이의 혼합물의 존재하에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 촉매 예를 들어 t-부틸 암모늄 아이오다이드, t-부틸 암모늄 브로마이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드의 존재하에서 실시될 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물은 하기 반응식 IV에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 IV]
Figure pct00015
따라서, 화학식 XIX의 화합물은 O-보호되어 화학식 XX의 화합물(여기서, Rp는 상기에 정의된 바와 같음)을 제공할 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 N-보호되어 화학식 XXI의 화합물(여기서, Rpr은 디-tert-부틸 디카르보네이트, t-Boc, F-moc, 벤질, 토실 또는 카르보벤질옥시로부터 선택된 아미노 보호기임)을 제공할 수 있다. 화학식 XXI의 화합물이 산화되어 화학식 XXII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물(여기서, X는 상기에 정의된 바와 같음)과 반응하여 화학식 XXIII의 화합물을 제공하고, 이후 N-탈보호되어 화학식 XXIV의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XIX의 화합물의 O-보호는 메탄올 및 황산의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XX의 화합물의 N-보호는 아미노 보호기 예를 들어 벤질클로로포르메이트, 디-tert-부틸 디카르보네이트, Boc 무수물 또는 Fmoc 클로라이드와, 염기 예를 들어 트리에틸아민, 중탄산나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨의 존재하에 용매 예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, t-부탄올 또는 테트라히드로푸란내에서 실시될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXI의 화합물의 산화는 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 산화하는 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 XXIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXII의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응은 화학식 XVII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIII의 화합물의 N-탈보호는 1 이상의 용매 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 물 또는 사염화탄소내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산의 존재하에서 실시될 수 있다.
화학식 XXVI, 화학식 XXIX, 화학식 XXXII의 화합물들은 하기 반응식 V에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 V]
Figure pct00016
따라서, 화학식 XVII의 화합물(여기서, Rm은 상기에 정의된 바와 같음)이 2가지 경로를 통해 반응할 수 있다.
경로 C: 화학식 XVII의 화합물(Rm이 Br일때)은 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXV의 화합물을 제공하며, 이후 가수분해하여 화학식 XXVI의 화합물을 제공한다.
경로 D: 화학식 XVII의 화합물(Rm이 N02일때)이 환원되어 화학식 XXIV의 화합물을 제공한다.
경로 E: 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물(여기서, Rk 및 z은 상기에 정의된 바와 같음)과 커플링 반응하여 화학식 XXVIII의 화합물을 제공하며, 이후 가수분해하여 화학식 XXIX의 화합물을 제공한다.
경로 F: 화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXX의 화합물(여기서, Rj는 -(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-이고, Rk 및 X는 상기에 정의된 바와 같음)과 커플링 반응하여 화학식 XXXI의 화합물을 제공한다. 화학식 XXXI의 화합물은 이후에 가수분해하여 화학식 XXXII의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XXV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링 반응(경로 C)은 화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXV의 화합물의 가수분해는 화학식 VII의 화합물을 화학식 X의 화합물로의 가수분해와 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XVII의 화합물의 환원(경로 D)은 1 이상의 환원제 예를 들어 팔라듐-탄소/수소, 라니(Raney) 니켈/수소, 백금/수소 또는 이의 혼합물의 존재하에 용매 예를 들어 메탄올, 테트라히드로푸란, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물내에서 실시될 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXVII의 화합물의 커플링 반응(경로 E)은 용매 예를 들어 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴 또는 아세톤내에서 염기 예를 들어 트리에틸아민(TEA), N-메틸-모르폴린(NMM), N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)에 의해서 실시될 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXVIII의 화합물의 가수분해는 화학식 VII의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해하는 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 XXXI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXX의 화합물의 커플링 반응(경로 F)은 화학식 XXVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXVII의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXI의 화합물의 가수분해는 화학식 VII의 화합물을 화학식 X의 화합물로 가수분해하는 것과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XLI의 화합물은 또한 하기 반응식 VI에 의해서 제조될 수 있다.
[반응식 VI]
Figure pct00017
따라서, 화학식 XXXIII의 화합물은 2가지 경로를 통해 반응할 수 있다.
경로 G: 화학식 XXXIII의 화합물은 환원되어 화학식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXXIV의 화합물은 화학식 XXX의 화합물과 반응하여 화학식 XXXV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXXV의 화합물은 반응하여 화학식 XXXVI의 화합물을 제공하고 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVII의 화합물을 제공한다.
경로 H: 화학식 XXXIII의 화합물이 반응하여 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공한다. 화학식 XXXVIII의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXIX의 화합물을 제공한다. 화학식 XXXIX의 화합물은 환원되어 화학식 XL의 화합물을 제공한다. 화학식 XL의 화합물은 화학식 XXX의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXXVII의 화합물을 제공한다.
화학식 XXXVII의 화합물은 이후에 가수분해되어 화학식 XLI의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XXXIV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXIII의 화합물의 환원 반응(경로 G)은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물로 환원하는 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 XXXV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXIV의 화합물과 화학식 XXX의 화합물의 커플링 반응은 화학식 XXVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXVII의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXVI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXV의 화합물의 반응은 화학식 III의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXVII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXVI의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 화학식 V의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXIII의 화합물의 반응(경로 H)은 화학식 III의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXIX의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXVIII의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 화학식 V의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XL의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXIX의 화합물의 환원 반응은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XXIV의 화합물로 환원하는 방법과 유사하게 실시될 수 있다.
화학식 XXXVII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XL의 화합물과 화학식 XXX의 화합물의 커플링 반응은 화학식 XXVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXIV의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XLI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXXVII의 화합물의 가수분해는 화학식 X의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물의 가수분해와 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XXXII의 화합물은 또한 하기 반응식 VII에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 VII]
Figure pct00018
따라서, 화학식 XLI의 화합물은 산화되어 화학식 XXXII의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XXXII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLI의 화합물의 산화는 화학식 XI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 X의 화합물의 산화와 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XLV의 화합물은 하기 반응식 VIII에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 VIII]
Figure pct00019
따라서, 화학식 XLII의 화합물은 산화되어 화학식 XLIII의 화합물을 제공한다. 화학식 XLIII의 화합물은 화학식 XVI의 화합물과 반응하여 화학식 XLIV의 화합물을 제공한다. 화학식 XLIV의 화합물이 가수분해되어 화학식 XLV의 화합물을 제공한다.
화학식 XLIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLII의 화합물의 산화는 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 산화하는 방법과 동일하게 실시할 수 있다.
화학식 XLIV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLIII의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응은 화학식 XXIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XXII의 화합물과 화학식 XVI의 화합물의 반응과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XLV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLIV의 화합물의 가수분해는 화학식 X의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물의 가수분해와 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 XLVIII의 화합물은 하기 반응식 IX에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 IX]
Figure pct00020
따라서, 화학식 XLIV의 화합물은 탈보호되어 화학식 XLVI의 화합물을 제공한다. 화학식 XLVI의 화합물은 벤질화되어 화학식 XLVII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XLVII의 화합물은 가수분해되어 화학식 XLVIII의 화합물을 제공한다.
화학식 XLVI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLIV의 화합물의 탈보호는 산 예를 들어 보론 트리플루오라이드 또는 알루미늄 트리클로라이드의 존재하에 용매 예를 들어 디에틸에테르, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름 또는 이의 혼합물내에서 실시될 수 있다.
선택적으로, 벤질 탈보호는 (i) 용매 예를 들어 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 이의 혼합물의 존재하에 수소화 조건 예를 들어 H2/Pd-C에서; 또는 (ii) 용매 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물내에서 트랜스퍼 수소화(transfer hydrogenation) 예를 들어 암모늄 포르메이트/Pd-C에 의해서; 또는 (iii) 용매 예를 들어 테트라히드로푸란내에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ)에 의해서 실시될 수 있다.
화학식 XLVII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLVI의 화합물의 반응은 염기 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 피리딘, 아세트산나트륨, 티오황산나트륨 또는 디이소프로필 에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재하에 용매 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 물, 디옥산, 디메틸설폭시드, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물내에서 실시될 수 있다.
화학식 XLVIII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XLVII의 화합물의 가수분해는 화학식 X의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물의 가수분해와 유사한 방법으로 실시될 수 있다.
상기 반응식에서, 특정 시약 예를 들어 염기, 산, 용매, 축합제(condensing agents), 가수분해제, 촉매 등이 기술되었으며, 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지되어 있는 다른 시약, 예를 들어 다른 산, 염기, 용매, 축합제, 환원제, 탈보호제, 가수분해제, 촉매 등이 사용될 수 있다고 이해된다. 유사하게, 반응 온도 및 기간은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람의 역량 안에서 과도한 실험 없이 목적하는 필요에 따라서 조절될 수 있다.
본 발명에 기술된 화합물은 치료를 위한 동물에게 경구, 국소, 직장, 비강 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 기술된 약학적 조성물은 1 이상의 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 조제된 본 발명에 기술된 화합물의 약학적 유효량을 포함한다.
경구 투여를 위한 고체형 조제는 캡슐, 태블릿, 필(pills), 분체, 과립, 로진지(lozenges), 트로키(troches), 카셰(cachets) 및 좌약(suppositories)을 포함한다. 고체형 조제에 있어서, 활성 화합물은 1 이상의 비활성, 약학적 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합될 수 있고; 경구 투여를 위한 태블릿 및 캡슐은 종래의 부형제 예컨대 결합제 및/또는 용해 개선제 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스, 전분의 점질물, 젤라틴, 소르비톨, 시럽, 아카시아, 또는 트라가칸트; 충전제(fillers) 또는 벌크제(bulking agent) 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 슈거, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 락토스; 윤활제 예를 들어 탈크, 실리카, 폴리에틸렌글리콜, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산; 붕해제(disintegrating agents) 및 바인더(binder) 예를 들어 크로스카르멜로스 나트륨, 프리젤라틴화 스타치, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 감자 전분; 활택제(glidants) 예를 들어 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 또는 탈크; 부착방지제(antiadherants) 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 소듐 라우릴 설페이트; 및 코팅재(coating materials)를 포함할 수 있다.
캡슐, 태블릿 또는 필은 또한 완충제(buffering agents)를 포함할 수 있다.
태블릿, 캡슐, 필 또는 과립은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 알려진 장용 코팅(enteric coatings) 또는 다른 코팅과 같이 활성 성분의 분비를 조절하기 위한 1 이상의 코팅 또는 쉘(shells)을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적 실시예
태블릿 조제는 일반적으로 0.01 mg 내지 500 mg의 활성 화합물을 포함할 수 있으며 태블릿 충전 중량은 50 mg 내지 1000 mg이다. 예가 하기에 설명되었다.
성분 양 %w/w
활성 화합물 0.01 mg 내지 20 mg
미세결정질 셀룰로스 약 50% 내지 약 90%
크로스카르멜로스 소듐 약 1% 내지 약 10%
프리젤라틴화 전분 약 1% 내지 약 15%
폴리비닐 피롤리돈(K-30) 약 5% 내지 약 12%
탈크 약 0.1% 내지 약 2%
마그네슘 스테아레이트 약 0.1% 내지 약 2%
콜로이드성 실리콘 디옥사이드 약 0.1% 내지 약 2%
경구 투여용 액체형 조제는 약학적 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서제를 포함한다. 이러한 액체형 조제에서, 활성 화합물은 물 또는 1 이상의 비독성 용매, 가용화제 또는 유화제, 예를 들어 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예를 들어 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이의 혼합물과 혼합될 수 있다. 경구 조성물은 또한 1 이상의 보조제 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제(perfuming agents) 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
주사용 조제(injectable preparations) 예를 들어 무균 주사(sterile injections) 및 수성 현탁액은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 방법에 따라 조제될 수 있고, 특히 1 이상의 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 조제될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 운반체(vehicles) 및 용매는 1 이상의 물, 링거 용액, 등장 염화나트륨 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약은 상기 약물을 적당한 무자극 부형제 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 일상적인 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로, 직장에서 용융되어 약물을 방출한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 무균 조건하에서 1 이상의 약학적 허용가능한 담체 및 선택적으로 요구될 수 있는 보존제 또는 완충제와 혼합될 수 있다. 안과용 조제, 귀약, 안연고, 파우더 및 용액이 또한 본 발명의 범위안에 포함된다.
약학적 조제는 단위 투여 형태(unit dosage form)일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 조제는 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 도스(dose)로 나눠질 수 있다. 단위 투여 형태는 바이알 또는 앰플내에 별개의 캡슐, 파우더, 연고, 캡슐, 사쉐(sachets), 태블릿, 젤, 크림을 포함하는 포장된 조제 또는 이러한 포장된 형태의 조합일 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 절차를 설명하기 위해서 기재하였다. 이러한 실시예는 명세서의 특정 측면을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실험 절차
다양한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란 등이 문헌에 기술된 바와 같은 절차에 따라 다양한 건조 시약을 사용하여 건조된다.
개시 물질의 합성
실시예 A: 3-[(4-브로모페닐)설파닐]디히드로푸란-2( 3H )-온의 합성
0 ℃에서 아르곤 분위기하에 디클로로메탄(200 mL)내의 p-브로모티오페놀(30.0 g, 0.157 mol)의 용액에, 트리에틸 아민(48.0 g, 0.476 mol) 및 이후에 디클로로메탄(200 mL)내의 브로모락톤(27.4g, 0.1666 mol)의 용액을 적상(drop wise)으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반한다. 상기 반응은 물을 첨가함으로써 워크업(work up)하고, 디클로로메탄에서 추출하며, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 농축하며, 60-120 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 화합물을 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용출시킨다.
수율: 16 g
실시예 B: 3-(4-브로모페녹시)디히드로푸란-2( 3H )-온의 합성
0 ℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)내의 4-브로모페놀(5 g, 0.028 mol)의 용액에, 60% 수소화나트륨(1.38 g, 0.05 mol)이 첨가된다. 이를 약 0 ℃에서 약 30분 동안 교반한다. 그후 α-브로모부티로락톤(7.19 g, 0.043 mol)이 첨가되고, 반응 혼합물이 0 ℃에서 약 2시간동안 교반되며, 이어서 약 1 시간동안 실온에서 교반된다. 상기 반응 혼합물이 ~4시간동안 약 100 ℃로 가열된다. 마지막으로, 상기 반응 혼합물이 물로 퀀칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트에서 추출하며, 유기층을 브라인(brine)과 물로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다: 15 g의 미정제 생성물(crude product)이 수득되며, 목적하는 생성물을 수득하기 위해 용리액(eluent)으로서 25% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 100-200 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제된다.
수율: 8 g
질량: 256.69 (M-1)
실시예 C: 3-[(4-브로모벤질)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온의 합성
에탄올(127 mL)내의 3-머캅토-디히드로푸란-2-온(11.1 g, 0.042 mol)의 용액에, 탄산칼륨(11.7 g, 0.084 mol)을 첨가한다. 4-브로모벤질브로마이드(11.1 mL, 0.0423 mol)가 상기 수득된 용액에 적상으로 약 10분동안 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 2시간동안 실온에서 교반된다. 에탄올이 감압하에서 제거되고, 화합물이 에틸 아세테이트 및 물에서 추출된다. 이는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되며, 순수한 화합물이 6% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 수득된다.
수율: 9.2g
질량: 287.21 (M+1)
실시예 D: 3-[(4-브로모벤질)옥시]디히드로푸란-2( 3H )-온의 합성
수소화나트륨(1.4g, 0.058 g)이 약 0 ℃에서 디메틸포름아미드(50 mL)내에 2-히드록시-부티로락톤(5 g, 0.049 mol)의 용액에 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 15분동안 동일한 온도에서 교반되고, 4-브로모벤질브로마이드(12.2 g, 0.049 mol)가 상기에 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 한밤동안 실온에서 교반되고, 물(50 mL)로 퀀칭되며, 에틸 아세테이트로 추출된다. 조합된 유기 추출물이 물과 브라인으로 세척되고, (Na2S04) 건조하며, 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 표제의 화합물을 수득하기 위해서 20% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 컬럼에서 정제한다.
수율: 6.7 g
실시예 E: 메틸{[2-(4-니트로페닐)에틸]설파닐}아세테이트의 합성
단계 1: 2-(4-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트의 합성
디클로로메탄내에 4-니트로페닐 에탄올(20 g, 0.119 mol)의 용액에 트리에틸아민(50 mL, 0.358 mol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(11.11 mL, 0.143 mol)가 약 0 ℃에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 2 시간동안 실온에서 교반된다. 이어서, 워크업에서, 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄에서 추출되고, 물과 포화 브라인 용액으로 세척된다. 용매를 증발시켜서 표제의 혼합물을 수득한다.
수율: 15.6 g
질량: 246.33 (M+1)
단계 2: 메틸{[2-(4-니트로페닐)에틸]설파닐}아세테이트의 합성
메탄올(571 mL)내의 2-(4-니트로페닐)에틸 메탄설포네이트(28 g, 0.114 mol)의 용액에, 메틸 티오글리콜레이트(11.2 mL) 및 탄산칼륨(31.5 g)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 4시간동안 실온에서 교반된다. 반응이 완료된 후에, 용매는 감압하에서 증발시키고, 미정제의 반응 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고 물과 브라인으로 세척된다. 유기층이 무수 황산나트륨상에서 건조되고 농축된다. 상기는 표제의 화합물을 수득하기 위해서 5% 에틸 아세테이트-헥산내의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제된다.
수율: 30 g
질량: 255.47 (M+1)
하기 중간체가 상기 합성 절차를 사용하여 제조된다:
메틸[(4-니트로벤질)설파닐]아세테이트
실시예 F: 메틸{[4-(벤질옥시)벤질]설파닐}아세테이트의 합성
단계 1: [4-(벤질옥시)페닐]메탄올의 합성
탄산칼륨(40 g, 0.289 mol) 및 벤질 브로마이드(22.5 mL, 0.188 mol)가 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(434 mL)내의 4-(2-히드록시에틸)페놀(20 g, 0.144 mol)의 용액에 첨가되고, 이는 약 20시간동안 ~25 ℃에서 교반된다. 반응을 완료한 후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 포화 브라인 용액으로 세척한다. 미정제의 화합물이 표제의 화합물을 제공하기 위해서 용리액으로 헥산내 20% 에틸 아세테이트에 의해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제된다.
수율: 24 g
질량: 246.55 (M+18)
단계 2: 4-(벤질옥시)벤질 메탄설포네이트의 합성
상기 화합물의 합성은 개시 물질로서 [4-(벤질옥시)페닐]메탄올을 사용하여 실시예 E의 단계 1에 기술된 바와 동일한 절차로 실시된다.
수율: 32 g
단계 3: 메틸{[4-(벤질옥시)벤질]설파닐}아세테이트의 합성
상기 화합물의 합성은 개시 물질로서 4-(벤질옥시)벤질 메탄설포네이트를 사용하여 실시예 E의 단계 2에 기술된 바와 유사한 절차로 실시된다.
수율: 27 g
실시예 G: 에틸[(4-니트로페닐)설파닐]아세테이트의 합성
디클로로메탄(50 mL)내의 p-니트로티오페놀(5.0 g, 0.0322 mol)의 용액에, 트리에틸 아민(9.7 g, 0.0967 mol)이 약 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 첨가되고, 이후 에틸 브로모 아세테이트(6.4 g, 0.0387 mol)의 용액을 적상으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 5시간동안 교반한다. 수득된 혼합물이 디클로로메탄에서 추출되고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
수율: 6.5g
실시예 H: 에틸[(4-브로모벤질)설파닐]아세테이트의 합성
에탄올(125 mL)내의 에틸-2-머캅토 아세테이트(1 g, 0.0083 mol) 용액에, 탄산칼륨(2.3 g, 0.016 mol) 및 4-브로모벤질 브로마이드(2.63 g, 0.01 mol)가 약 0 ℃에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물을 약 2시간동안 실온에서 교반한다. 이어서, 에탄올을 감압하에서 제거하고, 상기 화합물이 에틸 아세테이트에서 추출되며, 물로 세척한다. 상기는 용리액으로서 6% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 표제의 화합물을 제공한다.
수율: 0.85 g
질량: 287.3 (M-1)
하기 중간체가 상기 합성 절차에 의해서 제조된다:
에틸{[2-(4-브로모페닐)에틸]설파닐}아세테이트
질량: 325.40 (M+Na)
에틸[(4-브로모페닐)설파닐]아세테이트
실시예 I: 3-[(4-니트로페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온의 합성
약 0 ℃에서 아르곤 분위기하의 디클로로메탄(75 mL)내의 p-니트로 티오페놀(10.0 g, 0.0645 mol)의 용액에, 트리에틸 아민(19.4 g, 0.1935 mol)을 첨가하고, 이후 디클로로메탄(75 mL)내의 브로모락톤(11.1 g, 0.067 mol) 용액을 적상으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 약 30분동안 교반한다. 이어서 상기 미정제의 화합물은 물을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄에서 추출함으로써 수득된다. 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 농축하며 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해서 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 11 g
반응식 I에 대한 합성 절차:
실시예 1
경로 A:
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산(화합물 171)의 합성
단계 1: 메틸 2-[(4-브로모페닐)설파닐]-4-히드록시부타노에이트의 합성
디메틸포름아미드(40 mL) 및 물(10 mL)내의 3-[(4-브로모페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온(10.0 g, 0.0366 mol)의 용액에, 수산화나트륨(1.75 g, 0.0439 mol)이 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 약 30분동안 교반된다. 수득된 혼합물에, 중탄산나트륨(3.6 g, 0.043 mol), 18 크라운 6(0.96 g, 0.0036 mol) 및 메틸 아이오다이드(7.7 g, 0.054 mol)가 첨가되고, 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 용리액으로서 8% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 8.0 g
단계 2: 메틸 2-[(4-브로모페닐)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트의 합성
아르곤 분위기하에 테트라히드로푸란(90 mL)내의 메틸 2-[(4-브로모페닐)설파닐]-4-히드록시부타노에이트(8 g, 0.0262 mol)의 용액에, 7-메톡시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(5.5 g, 0.031 mol) 및 트리페닐 포스핀(10.3 g, 0.039 mol)이 첨가되고, 약 0 ℃로 냉각되고, 이후 DIAD(7.9 g, 0.039 mol)가 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 약 30분동안 교반된다. 수득된 반응 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 건조되며, 농축되고, 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔 컬럼으로 정제되어 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 2 g
LCMS: 465.97 (M+1)
단계 3: 메틸 2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트의 합성
아르곤 분위기하에 디메틸포름아미드(10 mL)내의 메틸 2-[(4-브로모페닐)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.5 g, 0.0010 mol)의 용액에, 탄산칼륨(0.446 g, 0.00323 mol) 및 페닐 보론산(0.366 g, 0.0021 mol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 약 3시간동안 약 100 ℃에서 가열된다. 수득된 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 농축하며, 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 0.3 g
LCMS: 510.11 (M+1)
단계 4: 2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란(5 mL) 및 메탄올(5 mL)내의 메틸 2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.3 g, 0.0005 mol)의 용액에, 수산화리튬(0.037 g, 0.0008 mol) 수용액이 첨가되고, 반응 혼합물이 약 1시간동안 교반된다. 수득된 혼합물에, 나트륨 비설파이드(sodium bisulphite) 용액을 첨가하여 산성화시키고, 이후 에틸 아세테이트에서 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 분취 TLC(preperative TLC)에 의해 정제하여, 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 0.080 g
LCMS: 496.06 (M+1)
NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)-δ8.11-8.14 (1H, d, J=12Hz), 7.46-7.60(8H, d, J=8Hz), 7.23-7.25(1H, d, J=8Hz), 4.52(2H, m), 3.87-3.97(6H, m), 3.3(1H, s), 2.34(1H, m), 2.18(1H, m).
하기 화합물들이 상기 합성 경로에 의해서 제조된다:
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 75)
질량: 551.03(M+NH4+)
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 105)
질량: 480.22
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 106)
질량: 482.13
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 107)
질량: 466.20
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 108)
질량: 480.22
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 109)
질량: 465.75 (M+1)
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 110)
질량: 500.22
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 111)
질량: 502.17 (M+2)
2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 112)
질량: 476.28
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 113)
질량: 468.22
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 114)
질량: 464.25
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 115)
질량: 450.20
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 116)
질량: 460.22
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 117)
질량: 462.23
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 118)
질량: 464.25
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 119)
질량: 486.22
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 120)
질량: 516.19
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 121)
질량: 516.29 (M+1)
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 122)
질량: 532.20
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 123)
질량: 532.20
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 124)
질량: 484.17
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 125)
질량: 480.25
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 126)
질량: 480.16
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 127)
질량: 518.14
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 128)
질량: 496.20
2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 129)
질량: 550.12
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 130)
질량: 476.22
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 131)
질량: 476.22
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 132)
질량: 462.11
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 133)
질량: 515.99
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 134)
질량: 460.30
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 135)
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 136)
질량: 463.23
2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 137)
질량: 446.28
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 138)
질량: 466.25
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 139)
질량: 450.42
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 140)
질량: 464.39
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 141)
질량: 468.38
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 142)
질량: 492.40
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 143)
질량: 460.55
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 144)
질량: 499.39
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 145)
질량: 515.96 (M+K)
4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 146)
질량: 499.55 (M+1)
4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 147)
질량: 499.75 (M+1)
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 148)
질량: 449.20 (M+1)
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 149)
질량: 448.25 (M+1)
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 150)
질량: 450.27 (M+1)
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 151)
질량: 454.26 (M+1)
2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 152)
질량: 448.31 (M+1)
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 153)
질량: 436.29 (M+1)
2-(비페닐-4-일)설파닐-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 154)
질량: 418.26(M+1)
2-[(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 155)
질량: 454.26 (M+1)
2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 166)
질량: 474.26 (M+1)
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 167)
질량: 446.23 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 168)
질량: 460.28 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 169)
질량: 486.15 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 170)
질량: 486.22 (M+1)
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 172)
질량: 479.18
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 173)
질량: 516.28
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 174)
질량: 478.31
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 175)
질량: 480.34
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 176)
질량: 452.19
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 177)
질량: 508.36
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 178)
질량: 476.19
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 179)
질량: 480.31
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 180)
질량: 482.18
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 181)
질량: 516.06
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 211)
질량: 436.26
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 212)
질량: 468.48 (M-1)
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 213)
질량: 470.21 및 472.16 (M+1) (Cl=35 또는 Cl=37)
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 214)
질량: 504.29
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 215)
질량: 454.21
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 216)
질량: 472.22
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 217)
질량: 466.24
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 218)
질량: 450 (M+1)
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 219)
질량: 454.21
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 220)
질량: 472.16
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 221)
질량: 466.31
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6,7-디플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 222)
질량: 470.41 (ES -ve)
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 223)
질량: 484.19
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 224)
질량: 478.51 (ES -ve)
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 225)
질량: 452.19
(2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 226)
질량: 435.25
경로 B:
실시예 2: 2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산(화합물 156)의 합성
단계 1: 3-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}디히드로푸란-2(3 H )-온의 합성
N,N-디메틸포름아미드(26 mL)내의 3-[(4-브로모벤질)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온(1.5 g, 0.00522 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(2.16 g, 0.0156 mol)이 첨가된다. 상기 혼합물에, 4-클로로벤젠보론산(1.63 g, 1.0104 mol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.6 g, 0.522 mmol)이 첨가된다. 상기 수득된 용액이 약 6시간동안 약 110 ℃에서 가열된다. 또한, 상기 반응 혼합물이 물을 첨가함으로써 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트(40 mL)에서 2번 추출된다. 유기층이 분리되고, 황산나트륨하에 건조되며, 감압에서 농축된다. 상기 미정제의 화합물의 정제는 20% 에틸 아세테이트-헥산으로 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 실시하여 표제의 화합물을 수득한다(수율: 2.1g).
단계 2: (2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-히드록시부타노일)나트륨의 합성
N,N'-디메틸포름아미드:물(15 mL:4 mL)내의 3-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}디히드로푸란-2(3H)-온(2 g, 0.00628 mol)의 용액에 수산화나트륨(0.327 g, 0.00817 mol)이 0 ℃에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 2시간동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 어떠한 워크업 없이 다음 단계를 위해서 직접 수득된다.
단계 3: 2-(4'-클로로-비페닐-4-일메틸설파닐)-4-히드록시-부티르산 알릴 에스테르의 합성
N,N'-디메틸포름아미드:물(15 mL:4 mL)내의 (2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-히드록시부타노일)나트륨(2 g, 0.00628 mol)의 용액에, 중탄산나트륨(634 mg, 0.00075 mol), 18-크라운-6(0.166 g, 0.628 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.815 mL, 0.00943 mol)가 첨가되고, 실온에서 한밤동안 교반된다. 상기를 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하며, 정제 없이 다음 단계를 위해 직접 수득한다.
수율: 1.2 g
MS - 375.41 (M-1)
단계 4: 프로프-2-엔-1-일-2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(5 mL)내의 2-(4'-클로로-비페닐-4-일메틸설파닐)-4-히드록시-부티르산 알릴 에스테르(0.216 g, 0.574 mmol)의 용액에, 트리페닐 포스핀(0.301 g, 0.0011 mol) 및 벤조트리아지논(0.101 g, 0.689 mmol)이 실온에서 첨가된다. ~0 ℃에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.174 mL, 0.00088 mol)가 상기에 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 약 1시간동안 교반된다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물이 감압하에서 농축되고, 헥산내 10% 에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해서 직접 정제되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 110 mg
단계 5: 2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산의 합성
아세토니트릴(2 mL)내의 프로프-2-엔-1-일 2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.17 g, 0.309 mmol)의 용액에, 모르폴린(0.269 mL, 3.09 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.035 g, 9 mmol)이 실온에서 첨가된다. 상기를 약 1 시간동안 실온에서 교반한다. 아세토니트릴이 감압하에 제거되고; 상기 화합물이 에틸 아세테이트에서 추출되어 불순물을 제거한다. 수성층이 나트륨 비설페이트로 산성화되고, 순수한 표제의 화합물이 에틸 아세테이트에서 추출된다.
수율: 121 mg
MS - 478.49 (M-1)
NMR (MeOD, 400 MHz): δ.227(1H, d, J=8Hz), 8.042(1H, d, J=8Hz) 7.921(1H, t, J=6.8Hz), 7.781(1H, t, J=8Hz), 7.55-7.32(8H, m) 4.52(2H, t, J=6.8Hz), 3.93-3.84(2H, m), 3.35-3.25(3H, m), 2.44(1H, dd, J=6.8Hz), 2.14(1H, dd, J=6.4Hz).
하기 화합물들은 상기 합성 절차를 사용하여 제조된다:
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 157)
질량: 478.49 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 158)
질량: 494.4 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 159)
질량: 482.45 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 160)
질량: 478.63 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 161)
질량: 532.47 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 162)
질량: 500.24 (M-1)
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 227)
질량: 448.55 (ES -ve)
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 228)
질량: 447.61 (ES -ve)
2-(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 229)
질량: 464.53 (ES -ve)
실시예 3: 2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산 (화합물 195)의 합성
단계 1: 3-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}디히드로푸란-2(3 H )-온의 합성
3-{[2-(4-브로모페닐)에틸]설파닐}디히드로푸란-2(3H)-온(5 g, 16.6 mmol)이 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)내에 용해되고, 탄산칼륨(6.88 g, 49.8 mmol)이 상기에 첨가된다. 상기 혼합물에, 4-클로로벤젠보론산(5.18 g, 33.2 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(1.9 g, 1.66 mmol)이 상기에 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 110 ℃에서 ~6 시간동안 가열된다. 이어서, 상기를 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(40 mL)에서 추출한다. 유기층이 분리되고, 황산나트륨하에 건조되고, 감압에서 농축된다. 미정제의 화합물의 정제가 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 실시된다.
수율: 2.1 g
질량: 355.18 (M+Na)
단계 2: 메틸 2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-히드록시부타노에이트의 합성
메탄올:물(40 mL:5 mL)내의 3-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}디히드로푸란-2(3H)-온(3.7 g, 0.011 mmol)의 용액에, 수산화나트륨(0.445 g, 0.011 mmol)이 0 ℃에서 첨가된다. 상기는 실온에서 약 2시간동안 교반된다. 상기 반응은 어떠한 워크업없이 다음 단계를 위해서 직접 수득된다.
N,N-디메틸포름아미드:물(15 mL:4 mL)내의 (2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-히드록시부타노일)나트륨(3.7 g, 0.011 mmol)의 용액에, 중탄산나트륨(0.936 g, 0.011 mmol), 메틸 아이오다이드(2.15 mL, 0.0334 mmol)가 첨가되고, 실온에서 한밤동안 교반된다. 상기는 에틸 아세테이트에서 추출되고, 물로 세척되고, 정제 없이 다음 단계를 위해서 직접 수득된다.
수율: 1.3 g (미정제).
MS: 363.28 (M-1)
단계 3: 2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸설파닐]-4-(6-플루오로-4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일)-부티르산 메틸 에스테르의 합성
테트라히드로푸란(5 mL)내의 2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸설파닐]-4-히드록시-부티르산 메틸 에스테르(0.4 g, 0.00109 mol)의 용액에, 트리페닐 포스핀(0.574 g, 0.00219 mol) 및 6-플루오로 벤조트리아지논(0.216 g, 0.00131 mol)이 실온에서 첨가된다. 0 ℃에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.332 mL, 0.0016 mol)가 상기에 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 약 1시간동안 교반된다. 완료 후에, 상기 반응 혼합물이 감압하에서 농축되고, 용리액으로서 헥산내 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 직접 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 330 mg
단계 4: 2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란:메탄올:물(3 mL:1 mL:1 mL)내의 2-[2-(4'-클로로-비페닐-4-일)-에틸설파닐]-4-(6-플루오로-4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일)-부티르산 메틸 에스테르(0.3 g, 0.821 mmol)의 용액에, 수산화리튬(50 mg, 0.034 mol)이 ~0 ℃에서 첨가된다. 상기는 실온에서 약 2시간동안 교반된다. 미정제의 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 희석되고, 나트륨 비설페이트로 산성화되며, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출된다. 정제는 용리액으로서 디클로로메탄내의 10% 메탄올을 사용하여 2 mm 분취 TLC에서 실시되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 122 mg
LCMS: 496.3 (M-1)
NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 7.9(1H, d, J=8.4Hz), 7.654(2H, d, J=8.4Hz), 7.560(2H, d, J=8Hz), 7.481(2H, d, J=8.4Hz), 7.303(2H, d, J=8Hz), 4.47(2H, s), 2.86-2.66(4H, m), 2.48-2.31(2H, m).
하기 화합물들이 상기 합성 경로에 의해서 제조된다:
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 163)
질량: 514.27 (M-1)
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 164)
질량: 494.44 (M-1)
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 165)
질량: 494.37 (M-1)
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 196)
질량: 494.29 (M-1)
반응식 II에 대한 합성 절차
실시예 4: 4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산(화합물 48)의 합성
클로로포름(10 mL)내의 4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산(0.1 g, 0.00019 mol)의 용액에, 메타클로로퍼벤조산(0.133 g, 0.00077 mol)이 약 0 ℃에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 1 시간동안 교반된다. 수득된 반응 혼합물이 디클로로메탄에서 추출되고, 유기층이 황산나트륨으로 건조되며, 농축되고, 분취 TLC에 의해서 정제되며, 10% 메탄올/디클로로메탄에서 용출되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.030 g
LCMS: 548.09 (M+1)
NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.09-8.12(2H, d, J=12Hz), 7.84-7.99(7H, m), 7.58-7.59(1H, d, J=4Hz), 7.40-7.43(1H, d, J=4Hz), 4.41-4.45(2H, m), 3.95-3.98(3H, s), 3.89(1H, m), 2.36(2H, m).
실시예 5: 2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산(화합물 6)의 합성
메탄올(2 mL)내의 2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산(0.02 g, 0.430 mmol)의 용액에, 최소량의 물내의 옥손(0.1 g) 용액이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 한밤동안 교반되고, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출되며, 물과 브라인 용액으로 세척된다. 유기층이 황산나트륨상에서 건조되고, 농축하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 40 mg
질량: 510.24 (M-1)
NMR (DMS0-d 6 , 400MHz): δ 8.14(1H, d, J=8Hz), 7.88(1H, s), 7.70-7.68(2H, m), 7.64-7.56(2H, m), 7.54-7.51(5H, m), 4.78-4.64(1H, m), 4.59-4.43(2H, m), 4.31-4.21(2H, m), 2.70-2.58(2H, m), 2.54(3H, s).
하기 화합물들이 상기 합성 경로에 의해 제조된다:
2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 2)
질량: 480.22
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 3)
질량: 512.19
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 4)
질량: 510.30
2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 5)
질량: 528.11 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 7)
질량: 496.32 (M-1)
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 8)
질량: 510.17 (M-1)
2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 9)
질량: 564.29 (M-1)
4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 10)
질량: 532.16
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 11)
질량: 533.90/532.09
2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 12)
질량: 508.22
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 13)
질량: 500.15
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 14)
질량: 496.19
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 15)
질량: 482.21
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 16)
질량: 498.12
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 17)
질량: 492.20
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 18)
질량: 494.24
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 19)
질량: 496.21
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 20)
질량: 493.7 (M-1)
2-{[2-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 35)
질량: 395.61 (M-130, 분획화(fragmentation))
2-({2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 36)
질량: 480.29
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 39)
질량: 547.99
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 40)
질량: 563.97
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 41)
질량: 563.97
2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산(화합물 42)
질량: 506.12
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 43)
질량: 478.09
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 44)
질량: 492.14
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 45)
질량: 533.95
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 48)
질량: 548.09
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 49)
질량: 510.24
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 50)
질량: 512.21
2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 51)
질량: 540.29
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 56)
질량: 508.13
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 57)
질량: 514.04
2- [(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 58)
질량: 549.91
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 59)
질량: 528.08
2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 60)
질량: 516.06
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 61)
질량: 512.16
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 62)
질량: 512.16
2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 63)
질량: 548.10
2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 64)
질량: 528.21
2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 65)
질량: 581.96
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 66)
질량: 508.17
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 67)
질량: 508.17
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]부타노산 (화합물 68)
질량: 494.14
2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 69)
질량: 514.09
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 70)
질량: 548.13
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 71)
질량: 510.23
2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 89)
질량: 482.2
2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 90)
질량: 496.3
2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 91)
질량: 496.3
2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 93)
질량: 492.45
2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 96)
질량: 492.38
2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 97)
질량: 478.46
2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설포닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 98)
질량: 495.43
2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 197)
질량: 524.15 (M-1)
4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 199)
질량: 525.89 (M-1)
반응식 III에 대한 합성 절차
실시예 6(R m 이 Br일때): 2-(4-브로모-페닐메탄설포닐)-4-(4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일)-부티르산 에틸 에스테르(화합물 21의 중간체)의 합성
단계 1: 에틸 [(4-브로모벤질)설포닐] 아세테이트의 합성
디클로로메탄내의 에틸[(4-브로모벤질)설파닐]아세테이트(5 g, 0.0173 mol)의 용액에, m-클로로퍼벤조산(8.95 g, 0.0519 mol)이 약 0 ℃에서 첨가되고, 실온에서 약 2시간동안 교반된다. 이후 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄-물에서 추출되고, 유기층이 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척된다. 이후 미정제의 화합물이 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제되고, 순수한 표제의 화합물이 50% 에틸 아세테이트 헥산에서 수득된다.
수율: 4.2 g
MS: 321.24 (M-1)
단계 2: 2-(4-브로모-페닐메탄설포닐)-4-(4-옥소-4 H -벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일)-부티르산 에틸 에스테르의 합성
(4-브로모-페닐메탄설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(0.250 g, 0.778 mmol), 벤조트리아지논 에틸브로마이드(0.237 g, 0.934 mol), 탄산칼륨(0.322 g, 2.33 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 아이오다이드(72 mg, 0.194 mol)를 N,N'-디메틸포름아미드(5 mL)내에 함께 넣고, 한밤 동안 약 80 ℃에서 가열한다. 이후 미정제의 반응 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 물과 브라인 용액으로 세척된다. 상기는 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여, 20% 에틸 아세테이트 헥산내 순수한 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 214 mg
MS: 494.24 (M-1)
반응식 III에 대한 합성 절차
실시예 7(R m 이 NO 2 일때): 프로필 2-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트(화합물 1의 중간체)의 합성
단계 1: 에틸 [(4-니트로페닐)설포닐]아세테이트의 합성
약 0 ℃에서 클로로포름(70 mL)내의 에틸[(4-니트로페닐)설파닐]아세테이트(6.5 g, 0.0269 mol)의 용액에, 메타 클로로퍼벤조산(18 g, 0.107 mol)이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 약 1시간동안 교반된다. 상기 반응이 나트륨 메타 비설파이트 용액에 의해 퀀칭된다. 미정제의 표제의 화합물이 디클로로메탄에서 추출되고, 황산나트륨으로 건조되며, 농축되고, 10% 에탄올/디클로로메탄에서 용출되는 분취 TLC에 의해서 정제된다.
수율: 6.7g
LCMS: 274 (M+1)
단계 2: 에틸 2-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
아르곤 분위기하에 디메틸포름아미드(5 mL)내의 에틸 [(4-니트로페닐)설포닐]아세테이트(0.5 g, 0.0018 mol)의 용액에, 탄산칼륨(0.745 g, 0.0054 mol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)(0.066 g, 0.0001 mol) 및 벤조트리아지논 에틸 브로마이드(0.697 g, 0.0027 mol)가 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 4 시간동안 약 50 ℃에서 교반된다. 미정제의 화합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하며, 농축하고, 8% 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카켈 컬럼에 의해서 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.65 g
LCMS: 447.36 (M+1)
반응식 IV에 대한 합성 절차:
실시예 8: 에틸 2-[(4-아미노페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트(화합물 53의 중간체)의 합성
단계 1: 메틸[(4-아미노페닐)설파닐] 아세테이트의 합성
메탄올(200 mL)내의 4-아미노티오글리콜산(34 g)의 용액에, 황산(10 mL)이 실온에서 첨가되고, 이후에 반응 혼합물이 ~70 ℃로 약 12시간동안 가열된다.
용매가 증발되고, 반응 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출하면서 물로 세척한다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 이후 용매가 증발된다. 정제는 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 실시하여 목적하는 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 37 g
LCMS (m/z): 198 (M+1)
단계 2: 메틸({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설파닐)아세테이트의 합성
실온에서 디클로로메탄(250 mL)내의 메틸 [(4-아미노페닐)설파닐]아세테이트(31 g, 0.157 mol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(100 mL, 0.472 mol) 및 트리에틸아민(26 mL, 0.188 mol)이 첨가된다. 이후 반응 혼합물이 약 6시간동안 실온에서 교반된다. 그후에, 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄에서 추출되면서 물로 세척한다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 이후 용매가 감압하에서 증발되고, 정제는 용리액으로서 30% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 실시하여 목적하는 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 56 g
LCMS (m/z): 298.22 (M+1)
단계 3: 메틸({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설포닐)아세테이트의 합성
클로로포름(400 mL)내의 메틸({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설파닐)아세테이트(56 g, 0.170 mol)의 용액에, m-클로로퍼벤조산(88 g, 0.150 mol)이 실온에서 첨가되고, 이후에 반응 혼합물이 약 3시간동안 동일한 온도에서 교반된다. 그후에, 중탄산나트륨의 수용액이 상기 반응 혼합물로 첨가되고, 디클로로메탄으로 추출된다. 유기층이 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 이후에 용매가 증발되고 목적하는 표제의 생성물이 수득된다.
수율: 42 g
LCMS (m/z): 347.47 (M+NH4 +)
단계 4: 메틸 2-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
실온에서 N,N'-디메틸포름아미드(150 mL)내의 메틸 ({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설포닐)아세테이트(11 g, 0.033 mol)의 용액에, 벤조트리아지논 에틸 브로마이드(12.7 g, 0.050 mol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(nBu4NI)(3.08 g, 0.008 mol) 및 탄산칼륨(13.8 g, 0.100 mol)이 첨가되고, 이후에 상기 반응 혼합물이 50 ℃까지 약 6시간동안 가열된다. 그후에, 용매가 증발되고, 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되면서 물로 세척하고, 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 용매가 증발되고, 정제는 용리액으로서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔(60-120 메쉬) 컬럼에서 실시하여 목적하는 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 11 g
LCMS (m/z): 503.40 (M+1)
단계 5: 메틸 2-[(4-아미노페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
약 0 ℃에서 디클로로메탄(100 mL)내의 메틸 2-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(11 g)의 용액에, 트리플루오로아세트산(22 mL)이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실온에서 약 3시간동안 교반된다. 이어서, 상기 반응 혼합물이 농축되고, 중탄산나트륨 수용액이 첨가되고, 에틸 아세테이트로 추출하면서 물로 세척한다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 용매가 증발되어 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 9g
LCMS (m/z): 403.12 (M+1)
반응식 V에 대한 합성 절차
경로 C(R m 이 Br일때)
실시예 9: 4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산(화합물 21)의 합성
단계 1: 메틸 4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-({[4'-(트리플루오로-메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노에이트의 합성
N,N'-디메틸포름아미드(5 mL)내의 2-(4-브로모-페닐메탄설포닐)-4-(4-옥소-4H-벤조[d][1,2,3]트리아진-3-일)-부티르산 에틸 에스테르(0.25 g, 0.506 mmol)의 용액에, 탄산칼륨(0.209 g, 1.51 mmol)이 첨가된다. 상기 혼합물에, 트리플루오로메톡시 페닐보론산(0.166 g, 0.809 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(58.4 g, 0.05 mol)이 첨가된다. 수득된 용액이 약 110 ℃에서 약 6시간동안 가열된다. 또한, 상기 반응 혼합물이 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되고, 에틸 아세테이트에서 2번 추출된다. 유기층이 분리되고, 황산나트륨하에 건조되며, 감압하에서 농축된다. 미정제의 화합물의 정제가 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 실시되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 214 mg
MS - 521.40 (M-1)
단계 2: 4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산의 합성
테트라히드로푸란:메탄올:물(3 mL:1 mL:1 mL)내의 메틸 4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로-메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노에이트(0.141 g, 0.000245 mol)의 용액에, 수산화리튬(11 mg, 0.000262 mol)이 약 0 ℃에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 2 시간동안 실온에서 교반된다. 미정제의 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 먼저 희석되고, 나트륨 비설페이트로 산성화되며, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출된다. 정제는 용리액으로서 디클로로메탄내의 10% 메탄올을 사용하여 2 mm 분취 TLC로 실시하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 112 mg
질량: 546.39 (M-1)
NMR (DMSO-d 6 +D2O, 400MHz): δ 8.243-7.868(4H, m), 7.757(2H, d, J=8.4Hz), 7.605(2H, d, J=8.4Hz), 7.497-7.296(4H, m), 4.912-4.878(1H, m), 4.583-4.480(3H, m), 3.686-3.667(1H, m), 2.439-2.360(2H, m).
하기의 화합물들이 상기 합성 경로에 의해서 제조된다:
2-{[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 22)
질량: 522.68
2-{[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 23)
질량: 494.44
2-{[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 24)
질량: 490.34
2-{[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 25)
질량: 535.18(M-1+4) 디-클로로 패턴
2-{[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 26)
질량: 494.44
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산 (화합물 27)
질량: 530.34
2-{[(4'-메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 28)
질량: 492.35
2-{[(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 29)
질량: 480.22
2-{[2-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 31)
질량: 507.94
2-{[2-(4'-에틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 32)
질량: 504.28
2-{[2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 33)
질량: 512.41
2-{[2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 34)
질량: 501.21
2-{[2-(4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 37)
질량: 492.35
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 38)
질량: 560.58
경로 D: (R m 이 NO 2 일때)
실시예 10: 메틸 2-[(4-아미노페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(100 mL)/메탄올(100 mL)내의 메틸 2-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.650 g, 0.00014 mol)의 용액에, Pd/C(0.26 g)가 첨가되고, 이후에 진공하고, 벌룬(balloon)에 의한 수소압을 가하고, 약 5시간동안 교반한다. 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.6 g
LCMS (m/z): 417.37 (M+1)
경로 E
실시예 11: 2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산 (화합물 88)의 합성
단계 1: 메틸 2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에서 테트라히드로푸란(15 mL)내의 메틸 2-[(4-아미노페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.42 g, 1.044 mmol)의 용액에, 트리에틸 아민(0.16 g, 1.567 mmol) 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트(0.16 g, 1.149 mmol)가 첨가된다. 반응 혼합물이 약 1시간동안 실온에서 교반된다. 수득된 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출된다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 정제는 용리액으로서 60% 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔(60-120 메쉬) 컬럼에서 실시하여 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 300 mg
LCMS (m/z): 540.1 (M+1)
단계 2: 2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란:메탄올:물(각각 8 mL)내의 메틸 2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.3 g, 0.556 mmol)의 용액에, 수산화리튬(0.035 g, 0.834 mmol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 약 2시간동안 교반된다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물이 농축되고, 나트륨 비설페이트 수용액으로 산성화되며, 에틸 아세테이트로 추출된다. 유기층이 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 용매가 증발된다. 정제는 20% 메탄올:디클로로메탄을 사용하면서 분취 TLC 플레이트(두께 2 mm)에 의해서 실시되어 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 120 mg
LCMS (m/z): 526.33 (M+1)
1HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz); δ 11.06(1H, s, COOH), 9.99(1H, s, NH), 8.21(2H, m), 8.15(2H, m), 7.90(4H, m), 7.03(4H, m), 4.4(2H, m), 3.78(1H, m), 2.30(2H, m)
하기의 화합물들이 상기 합성 경로에 의해서 제조된다.
2-[(4-{[(3-에톡시페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 85)
질량: 552.50 (M+1), 574.46 (M+Na)
2-{[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페닐]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 86)
질량: 616.70 (M+Na)
경로 F:
실시예 12: 2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산(화합물 53)의 합성
단계 1: 메틸 2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
0 ℃에서 디클로로메탄내의 메틸 2-[(4-아미노페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.2 g, 0.497 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(0.2 g, 1.990 mmol) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드(0.23 g, 1.492 mmol)가 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 실온에서 약 2시간동안 교반되고, 이후에 디클로로메탄으로 추출하면서 물로 세척한다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조된다. 용매가 증발되고, 용리액으로 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제를 실시하여 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 350 mg
LCMS (m/z): 525.22 (M+1)
단계 2: 2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란:메탄올:물(10 mL:10 mL:5 mL)내의 메틸 2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.35 g, 0.667 mmol)의 용액에, 수산화리튬(0.042 g, 1.001 mmol)이 실온에서 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 2시간동안 교반된다. 그 후에, 상기 혼합물을 농축하고, 나트륨 비설페이트의 수용액을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층이 수집되고, 무수 황산나트륨상에서 건조되고, 용매가 증발된다. 정제는 이동상으로서 20% MeOH:CH2Cl2를 사용하면서 분취 TLC 플레이트(두께 2 mm)에 의해서 실시하여 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 20 mg
MS (m/z):511.18 (M+1)
1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz); δ 10.7(1H, s, COOH), 8.21(2H, m), 8.17(2H, m), 7.86(6H, m), 7.61(1H, m), 7.11(1H, m), 4.43(2H, m), 3.79(1H, m), 2.29(2H, m)
하기 화합물들이 상기 합성 경로에 의해 제조된다:
2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 1)
질량: 507.30 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 46)
질량: 493.15 (M+1)
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 47)
질량: 523.20 (M+1)
2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 52)
질량: 523.22 (M+1)
2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 53)
질량: 511.18
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 54)
질량: 511.37 (M+1)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 55)
질량: 527.25 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노 페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 72)
질량: 587.22
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 73)
질량: 603.21
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 74)
질량: 561.09 (M+1)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 76)
질량: 519.31
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 77)
질량: 525.22
2-[(2-{4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 78)
질량: 511.40
2-[(2-{4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 79)
질량: 483.42
2-{[2-(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 80)
질량: 549.30
2-{[2-(4-{[(3-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 81)
질량: 553.32
2-{[2-(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 82)
질량: 537.36
2-{[2-(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 83)
질량: 546.95
2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 87)
질량: 553.41 (M+1)
2-({4-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 99)
질량: 499.38 (M+1), 521.41 (M+Na)
2-[(4-{[(2-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 100)
질량: 507.35 (M+1), 529.37 (M+Na)
2-({4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 101)
질량: 457.40 (M+1), 479.36 (M+Na)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 102)
질량: 499.38 (M+1), 521.34 (M+1)
2-({4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 103)
질량: 485.39 (M+1), 507. 41 (M+Na)
2-{[4-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]설포닐} -4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 104)
질량: 579.32 (M+1), 601.21 (M+Na)
2-[(4-{[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 183)
질량: 536.99 (M+1), 558.96 (M+Na)
2-[(4-{[(2,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 184)
질량: 566.96 (M+1), 588.93 (M+Na)
4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-(페닐아세틸)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 185)
질량: 528.93 (M+1)
반응식 VI에 대한 합성 절차
실시예 13: 4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산(화합물 187)의 합성
경로 G:
단계 1: 3-[(4-아미노페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3 H )-온의 합성
테트라히드로푸란(100 mL)/메탄올(100 mL)내의 3-[(4-니트로페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온(10.0 g, 0.04184 mol)의 용액에, Pd/C(4 g)가 첨가되고, 진공시켜서 벌룬에 의한 수소압이 가해진다. 상기 반응 혼합물이 약 2시간동안 교반되고, 이후에 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 농축하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 5.0 g
질량: 209
LCMS: 210.27 (M+1)
단계 2: 4-메틸- N -{4-[(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)설파닐]페닐}벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(10 mL)내의 3-[(4-아미노페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온(0.2 g, 0.0009 mol)의 용액에, 트리에틸아민(0.272 g, 0.0026 mol)이 아르곤 분위기하에서 약 0 ℃에서 첨가된다. 이후에, 4-메틸벤조일 클로라이드(0.162 g, 0.0010 mol)가 15분동안 천천히 적상으로 첨가된다. 수득된 반응 혼합물이 디클로로메탄에서 추출되고, 중탄산나트륨으로 세척된다. 유기층이 황산나트륨으로 건조되고, 농축되며, 용리액으로서 8% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에서 정제되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.15 g
LCMS: 328.38 (M+1)
단계 3: 메틸 4-히드록시-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노에이트의 합성
디메틸포름아미드(4 mL) 및 물(1 mL)내의 4-메틸-N-{4-[(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)설파닐]페닐}벤즈아미드(0.3 g, 0.0008 mol)의 용액에, 수산화나트륨(0.040 g, 0.0010 mol)이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 30분동안 교반되고, 이후에 중탄산나트륨(0.083 g, 0.0009 mol), 18 크라운 6(0.021 g, 0.00008 mol) 및 메틸 아이오다이드(0.177 g, 0.0012 mol)가 첨가되고, 한밤동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트로 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 농축하며, 용리액으로서 8% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해서 정제되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.3 g
단계 4: 메틸 4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(10 mL)내의 메틸 4-히드록시-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노에이트(0.15 g, 0.00038 mol)의 용액에, 6-메톡시벤조트리지논(0.074 g, 0.00042 mol) 및 트리페닐 포스핀(0.149 g, 0.00057 mol)이 아르곤 분위기하에서 첨가된다. 이후에 상기 반응 혼합물이 0 ℃로 냉각되고, DIAD(0.115 g, 0.00057 mol)가 상기에 첨가되고, 약 30분동안 교반된다. 상기 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 농축하고, 용리액으로서 7% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.14 g
단계 5: 4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐] 부타노산의 합성
테트라히드로푸란(5 mL)/메탄올(5 mL)내의 메틸 2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.200 g, 0.0004 mol)의 용액에, 수산화리튬(0.025 g, 0.0006 mol) 수용액이 첨가되고, 반응 혼합물이 약 1 시간동안 교반된다. 수득된 혼합물이 나트륨 비설파이트 용액으로 산성화되고, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키고, 농축하며, 용리액으로서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 분취 TLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.04 g
LCMS: 503.15 (M-1)
NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 10.20(1H, s), 8.10-8.12(1H, d, J=8Hz), 7.84-7.86(2H, d, J=8Hz), 7.69-7.71(2H, d, J=8Hz), 7.54-7.60(2H, d, J=8Hz), 7.31-7.39(4H, d, J=8Hz), 4.49(2H, m), 3.94(3H, s), 3.71(1H, m), 2.37(1H, m), 2.15(1H, m).
경로 H:
실시예 14: 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산(화합물 202)의 합성
단계 1: 메틸 4-히드록시-2-[(4-니트로페닐)설파닐]부타노에이트의 합성
디메틸포름아미드(8 mL) 및 물(2 mL)내의 3-[(4-니트로페닐)설파닐]디히드로푸란-2(3H)-온(2.0 g, 0.0083 mol)의 용액에, 수산화나트륨(0.4 g, 0.010 mol)이 첨가되고, 반응 혼합물이 약 30분동안 교반된다. 상기에, 중탄산나트륨(0.836 g, 0.009 mol), 18 크라운 6(0.211 g, 0.0008 mol) 및 메틸 아이오다이드(1.7 g, 0.012 mol)가 첨가되고, 한밤동안 교반된다. 수득된 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조시키며, 농축하고, 용리액으로 8% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 1.8 g
단계 2: 메틸 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-니트로페닐)설파닐]부타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(100 mL)내의 메틸 4-히드록시-2-[(4-니트로페닐)설파닐]부타노에이트(8.8 g, 0.0315 mol)의 용액에, 6-메틸 벤조트리아지논(6 g, 0.0378 mol) 및 트리페닐 포스핀(12.3 g, 0.0475 mol)이 아르곤 분위기하에 첨가되고, 약 0 ℃로 냉각되며, 이후에 DIAD(9.5 g, 0.0475 mol)가 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 30분동안 교반된다. 상기 수득된 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층이 건조되며, 농축되고, 용리액으로서 7% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼에 의해 정제되어 표제의 화합물이 수득된다.
수율: 10.0 g
단계 3: 메틸 2-[(4-아미노페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
테트라히드로푸란(100 mL)/메탄올(100 mL)내의 메틸 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-니트로페닐)설파닐]부타노에이트(10.0 g, 0.025 mol)의 용액에, Pd/C(10 g)가 첨가된다. 진공으로 하고, 이어서 수소압이 벌룬에 의해서 가해진다. 상기 반응 혼합물이 약 5시간동안 교반된다. 수득된 혼합물이 셀라이트를 통해서 여과되고, 농축되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 4.5 g
단계 4: 메틸 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노에이트의 합성
디클로로메탄(10 mL)내의 메틸 2-[(4-아미노페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.200 g, 0.00050 mol)의 용액에, 피리딘(0.113 g, 0.0016 mol)이 아르곤 분위기하에 첨가되고, 약 0 ℃로 냉각되며, 이후에 p-아니조일 클로라이드(0.101 g, 0.00059 mol)가 적상으로 천천히 첨가된다. 물을 첨가함으로써 워크업이 실시되고, 디클로로메탄에서 추출되며, 중탄산나트륨으로 세척하며, 황산나트륨으로 유기층을 건조하고, 농축하며, 용리액으로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 60-120 실리카겔 컬럼에 의해서 정제하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.16 g
단계 5: 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산의 합성
테트라히드로푸란(5 mL)/메탄올(5 mL)내의 메틸 4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노에이트(0.150 g, 0.00028 mol)의 용액에, 수산화리튬(0.018 g, 0.00043 mol) 수용액이 첨가된다. 상기 반응 혼합물이 약 1 시간동안 교반된다. 수득된 혼합물이 나트륨 비설파이트 용액으로 산성화되고, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출되고, 황산나트륨으로 유기층을 건조하며, 농축하고, 분취 TLC로 정제하고, 10% 메탄올/디클로로메탄에서 용리하여 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 0.1 g
LCMS (m/z): 503.03 (M-1)
NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 10.17(1H, s), 8.02-8.08(2H, dd, J=8Hz), 7.93-7.95(2H, d, J=8Hz), 7.86-7.88(1H, d, J=8Hz), 7.72-7.74(2H, d, J=8Hz), 7.40-7.42(2H, d, J=8Hz), 7.04-7.06 2H, d, J=8Hz), 4.49-4.53(2H, t, J=8Hz), 3.82(3H, s), 3.73-3.77(1H, m), 2.49-2.52(3H, s), 2.26-2.28(1H, m), 2.11-2.14(1H, m).
반응식 VII에 대한 합성 절차
실시예 15: 2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산(화합물 200)의 합성
클로로포름(10 mL)내의 2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산(0.100 g, 0.00020 mol)의 용액에, 메타클로로퍼벤조산(mcpba)(0.139 g, 0.00081 mol)이 첨가되고, 반응 혼합물이 약 0 ℃로 냉각되며, 약 1시간동안 교반된다. 수득된 혼합물이 나트륨 메타 비설파이트 용액을 사용하여 산성화되고, 디클로로메탄에서 추출하며, 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 분취 TLC에 의해서 정제하고, 10% 메탄올/디클로로메탄에서 용리하여 표제의 화합물을 수득하였다.
수율: 0.05 g
LCMS (m/z): 519.00 (M-1)
NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 10.51(1H, s), 8.00-8.06(2H, d, J=8Hz), 7.84-7.93(6H, m), 7.72-7.74(2H, d, J=8Hz), 7.33-7.35(2H, d, J=8Hz), 4.39-4.42(2H, m), 3.81(1H, m), 2.48-2.50(3H, s), 2.38(3H, s), 2.28(2H, m).
하기 화합물들이 상기 합성 경로에 의해서 제조된다:
4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 189)
질량: 535.15
4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 190)
질량: 519.18
4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 201)
질량: 519.12
2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 206)
질량: 534.97
2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 207)
질량: 576.02
2-[(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 208)
질량: 534.18
2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 209)
질량: 522.96 (M-2)
2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 210)
질량: 540.98
반응식 VIII에 대한 합성 절차
실시예 16: 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산(화합물 92)의 합성
단계 1: 메틸({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)아세테이트의 합성
메탄올(450 mL)내의 메틸({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설파닐)아세테이트(27 g, 0.085 mol)의 용액에, 물(600 mL)내의 옥손(157 g, 0.256 mol) 용액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 실온(~25 ℃)에서 한밤동안 교반된다. 반응 완료 후에, 상기 미정제의 화합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 물로 세척되고, 60-120 메쉬 크기의 실리카겔 컬럼에 의해 정제되고, 30% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리되어 표제의 화합물을 수득한다.
수율: 26 g.
질량: 347.45 (M-1)
단계 2: 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
아르곤 분위기하에 디메틸포름아미드(157 mL)내의 메틸({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)아세테이트(11 g, 0.0315 mol)의 용액에, 탄산칼륨(8.72 g, 0.0631 mol), TBAI(3.5 g, 0.009 mol) 및 벤조트리지논 에틸 브로마이드(8.01 g, 0.0315 mol)가 첨가된다. 수득된 반응 혼합물이 약 50 ℃로 가열되고, 약 4 시간동안 교반된다. 완료시에, 물이 첨가되고, 에틸 아세테이트에서 추출하며, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하며, 60-120 실리카겔 컬럼에 의해 정제하고, 8% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 순수한 표제의 화합물을 수득하였다.
수율: 7.3 g
단계 3: 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란(3 mL)/메탄올(1 mL)내의 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.2 g, 0.38 mmol)의 용액에, 수산화리튬(0.016 g, 0.38 mmol) 수용액이 첨가되고, 상기 반응 혼합물이 약 1 시간동안 교반된다. 반응 완료 시에, 나트륨 비설파이트 용액이 첨가되어 산성화되고, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출되며, 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하며, 분취 TLC에 의해 정제되며, 10% 메탄올/디클로로메탄에서 용리되어 순수한 표제의 화합물이 수득된다.
수율: 83 mg
질량: 506.37 (M-1)
NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.27-8.19(2H, m), 8.091(1H, t, J=7.2Hz), 7.935(1H, t, J=7.6Hz), 7.44-7.32(5H, m), 7.17-6.94(4H, m), 5.07(2H, s), 4.54(2H, m), 3.75(2H, m), 3.51-3.35(1H, m), 2.97(2H, m), 2.51(2H, m).
반응식 IX에 대한 합성 절차
실시예 17: 2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산(화합물 191)의 합성
단계 1: 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
디클로로메탄(12 mL)내의 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.469 g, 0.9 mmol)의 용액에, 디메틸설파이드(0.33 mL, 0.00450 mol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.580 g, 0.00450 mol)가 실온에서 첨가되고, 약 4일동안 교반된다. 상기 반응 혼합물이 이후에 디클로로메탄에서 추출되고, 물로 세척하며, 50% 에틸 아세테이트/헥산내의 분취 TLC에서 정제하고, 10% 메탄올/디클로로메탄에서 용리하여 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 100 mg
질량: 432.40 (M+1)
단계 2: 메틸 2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노에이트의 합성
탄산칼륨(0.192 g, 0.139 mol) 및 3-플루오로벤질 브로마이드(0.096 mL, 0.765 mol)가 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)내의 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.3 g, 0.639 mmol)의 용액에 실온에서 첨가되고, 상기를 주변 조건(ambient conditions)에서 한밤동안 교반한다. 반응 완료 후에, 상기 반응 혼합물이 에틸 아세테이트에서 추출되고, 물과 포화 브라인 용액으로 세척된다. 미정제의 화합물이 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제되고, 헥산내 20% 에틸 아세테이트로 용리되어 표제의 화합물을 제공한다.
수율: 450 mg
단계 3: 2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4 H )-일)부타노산의 합성
테트라히드로푸란(1 mL) 및 메탄올(2 mL)내의 메틸 2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노에이트(0.452 g, 0.838 mmol)의 용액에, 수산화리튬(0.028 g, 0.683 mmol) 수용액이 첨가되고, 반응 혼합물이 실온(~25 ℃)에서 한밤동안 교반된다. 상기 수득된 혼합물에, 나트륨 비설파이트 용액이 첨가되어 산성화되고, 이후에 에틸 아세테이트에서 추출된다. 유기층이 황산나트륨으로 건조되고, 농축되고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 분취 TLC에 의해 정제하여 표제의 생성물을 수득한다.
수율: 120 mg
질량: 632.25 (M-1)
NMR(DMSO-d 6 , 400MHz):δ 8.24-8.17(2H, dd, J=7.6Hz & 8Hz), 8.07(1H, t, J=7.6Hz), 7.92(1H, t, J=7.2Hz), 7.442(2H, d, J=6.4Hz), 7.29-7.16(8H, m), 6.98(2H, t, J=8Hz), 5.12(2H, s), 4.73(2H, s), 3.66-3.37(2H, m), 3.23-3.19(2H, m), 2.99(2H, m), 2.51-2.34(2H, m).
하기 화합물들이 하기의 유사한 합성 경로에 의해서 합성된다:
2-(4-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 186)
질량: 632.25 (M-1)
2-(2-클로로벤질)-2-[(2-{4-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 198)
질량: 664.12 (M-2, Cl 패턴)
실시예: 기질 메탈로 프로테나제(MMPs)에 대한 분석
본 발명의 신규한 화학물 및 본 발명에 사용된 해당하는 표준물이 100% DMSO에서 제조되고(원료 10 mM), 이어서 희석물이 만들어 진다[MMP 분석 완충액: 50 mM HEPES, 10 mM CaCl2, 150 nM NaCl, 1 μM 아연 아세테이트, 600 μM CHAPS (pH 7.4). 전체 길이 또는 촉매 영역에서 발현되는 사람 MMPs가 분석에 사용된다. 콜라게나제(MMP-1), 젤라티나제(MMP-9), 엘라스타제(MMP-12) 및 멤브레이트 타입-1(MMP-14)이 분해되고, 시약 APMA(4-아미노 페닐 머큐릭 아세테이트)를 사용하여 활성화하여 활성 촉매 영역을 수득한다. 일반적인 100 μl 반응 분석 혼합물에서, 1.0 μl의 목적하는 MMP 효소가 1.0 μl의 NCEs/표준물의 존재 또는 부재하에 완충 용액에서 30분동안 배양된다. 상기 반응은 목적하는 형광 기질-FAMTAMRA (FAM-Thr-Pro-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-Arg-Lys-TAMRA-NH2)로 웰(well)당 10μM의 최종 농도에서 개시하고, 반응은 45분동안 진행되도록 하고, 속도율(rate of velocity)이 Exc 495 nm 및 emi 525 nm에서 모니터된다(RFUs에서 증가). 블랭크(blank) 반응 속도(효소 없음)를 각 값에서 뺀다. % 제어 활성(% control activity) = (저해율/제어속도) x 100. IC50 값은 저해제의 존재하에 5-6 포인트 도스 반응 곡선(dose response curve)을 사용하여 Graph-Pad prism version 4.2 소프트웨어에 의해 최소 자승 회귀 분석 방법(least square regression analsysis method)을 사용하여 계산된다. IC50 값은 중복 분석 데이터에 대해 평균을 내고, 값을 표로 만든다. 본 발명은 이중 MMP-9/12 저해제로서 작용하는 화합물에 관한 것이며, 목적하는 활성 프로파일을 갖는다.
본 발명에 기술된 화합물의 MMP9 활성은 마리마스태트(marimastat)에 대한 약 -1.4 nM 내지 3.2 nM과 비교하여, 약 10 μM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 1 μM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 650 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 50 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 30 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 2.6 nM, 또는 약 12 nM 내지 약 2.6 nM의 IC50 값을 제공한다.
본 발명에 기술된 화합물의 MMP12 활성은 마리마스태트(marimastat)에 대한 약 0.2 nM 내지 0.9 nM과 비교하여, 약 10 μM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 1 μM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 300 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 100 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 50 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 30 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 20 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 15 nM 내지 약 0.13 nM, 또는 약 7 nM 내지 약 0.13 nM의 IC50 값을 제공한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00021

    상기에서,
    Figure pct00022
    는 (비)치환 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    Figure pct00023
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    U는 결합, -NH-, -C(=O)-, -(CH2)n-, -C(=S)-, -O-, -SO2- 또는 -S-를 나타내고, n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수를 나타내며;
    V는 결합, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -SO2-를 나타내고;
    W는 결합, -NH-, -C(=O)-, (CH2)n-, -C(=S)-, -O-, -S- 또는 -SO2-를 나타내며;
    X1은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
    R은 H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타내고, n은 상기에 정의된 바와 같으며, m은 0-2의 정수임}를 나타내고;
    Figure pct00024
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타낸다:
    Figure pct00025

    (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, v는 0 또는 1-4의 정수임).
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00026

    상기에서,
    Figure pct00027
    는 (비)치환 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    Figure pct00028
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    L1은 결합, -(CH2)n-, -NHC(=O)(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, SO2NH-, -NHSO2-, -SO2-, -NHC(=O)(O)-, -O-(CH2)n-, -(CH2)n-O-, -(CH2)nOC(=O)NH-, -C(=S)NH-, -NHC(=S)- 또는 -NHC(=S)NH-을 나타내고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수를 나타내며;
    X1은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 나타내고;
    R은 H, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타내고, n은 상기에 정의된 바와 같으며, m은 0-2의 정수임}를 나타내고;
    Figure pct00029
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타낸다:
    Figure pct00030

    (여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, v는 0 또는 1-4의 정수임).
  3. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 약학적 허용가능한 염:
    2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 1),
    2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 2),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 3),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 4),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 5),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 6),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 7),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 8),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 9),
    4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 10),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 11),
    2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 12),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 13),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 14),
    2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 15),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 16),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 17),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 18),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 19),
    2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 20),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산 (화합물 21),
    2-{[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 22),
    2-{[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 23),
    2-{[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진- 3(4H)-일)부타노산 (화합물 24),
    2-{[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 25),
    2-{[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 26),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메틸}설포닐)부타노산 (화합물 27),
    2-{[(4'-메톡시비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 28),
    2-{[(4'-플루오로비페닐-4-일)메틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 29),
    2-({2-[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 30),
    2-{[2-(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 31),
    2-{[2-(4'-에틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 32),
    2-{[2-(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 33),
    2-{[2-(4'-시아노비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 34),
    2-{[2-(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 35),
    2-({2-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 36),
    2-{[2-(4'-메틸비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 37),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 38),
    4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 39),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 40),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 41),
    2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 42),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 43),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 44),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 45),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 46),
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 47),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 48),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 49),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 50),
    2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 51),
    2-[(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 52),
    2-[(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 53),
    2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 54),
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 55),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 56),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 57),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 58),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 59),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 60),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 61),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 62),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 63),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 64),
    2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 65),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 66),
    2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 67),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]부타노산 (화합물 68),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 69),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설포닐}부타노산 (화합물 70),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설포닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 71),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 72),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({2-[4-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르보닐}아미노)페닐]에틸}설포닐)부타노산 (화합물 73),
    2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 74),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 75),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 76),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(2-{4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]부타노산 (화합물 77),
    2-[(2-{4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 78),
    2-[(2-{4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 79),
    2-{[2-(4-{[(3-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 80),
    2-{[2-(4-{[(3-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 81),
    2-{[2-(4-{[(3-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 82),
    2-{[2-(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 83),
    2-{[2-(4-{[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노}페닐)에틸]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 84),
    2-[(4-{[(3-에톡시페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 85),
    2-{[4-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)페닐]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 86),
    2-[(4-{[(2,6-디메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 87),
    2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 88),
    2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 89),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 90),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 91),
    2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 92),
    2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 93),
    2-[(4-{[(3-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 94),
    2-[(4-{[(2-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 95),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 96),
    2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설포닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 97),
    2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설포닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 98),
    2-({4-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 99),
    2-[(4-{[(2-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 100),
    2-({4-[(시클로프로필카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 101),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-[(티오펜-2-일카르보닐)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 102),
    2-({4-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}설포닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 103),
    2-{[4-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]설포닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 104),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 105),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 106),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 107),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 108),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 109),
    4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 110),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 111),
    2-[(4'-메톡시-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 112),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 113),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 114),
    2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 115),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 116),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 117),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 118),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 119),
    4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 120),
    4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 121),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 122),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 123),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 124),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 125),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 126),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 127),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 128),
    2-{[4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 129),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 130),
    2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 131),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 132),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 133),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 134),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 135),
    2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 136),
    2-[(4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 137),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 138),
    2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 139),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 140),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 141),
    2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 142),
    2-[(3',4'-디메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 143),
    4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 144),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 145),
    4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 146),
    4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]부타노산 (화합물 147),
    2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진- 3(4H)-일)부타노산 (화합물 148),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 149),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 150),
    2-[(3',4'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 151),
    2-[(3'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 152),
    2-[(4'-플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 153),
    2-(비페닐-4-일설파닐)-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 154),
    2-[(2',3'-디플루오로비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 155),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 156),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 157),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 158),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 159),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 160),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 161),
    2-{[(4'-클로로비페닐-4-일)메틸]설파닐}-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 162),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 163),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 164),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 165),
    2-[(4'-tert-부틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 166),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 167),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(프로판-2-일)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 168),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 169),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 170),
    2-[(3'-플루오로-4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 171),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 172),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]설파닐}부타노산 (화합물 173),
    2-[(4'-메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 174),
    2-[(3'-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 175),
    4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]설파닐}부타노산 (화합물 176),
    2-[(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 177),
    2-[(4'-에틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 178),
    2-[(4'-플루오로-3'-메틸비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 179),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 180),
    2-[(3',4'-디클로로비페닐-4-일)설파닐]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 181),
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 182),
    2-[(4-{[(3-메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 183),
    2-[(4-{[(2,5-디메톡시페닐)아세틸]아미노}페닐)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 184),
    4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-({4-(페닐아세틸)아미노]페닐}설포닐)부타노산 (화합물 185),
    2-(4-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 186),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 187),
    4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 188),
    4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 189),
    4-(8-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 190),
    2-(3-플루오로벤질)-2-[(2-{4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 191),
    4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 192),
    4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 193),
    4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]부타노산 (화합물 194),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 195),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설파닐}-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 196),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 197),
    2-(2-클로로벤질)-2-[(2-{4-[(2-클로로벤질)옥시]페닐}에틸)설포닐]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 198),
    2-{[2-(4'-클로로비페닐-4-일)에틸]설포닐}-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 199),
    4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 200),
    4-(7-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)-2-[(4-{[(4-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]부타노산 (화합물 201),
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 202),
    2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 203),
    2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 204),
    2-[(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설파닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 205),
    2-[(4-{[(4-메톡시페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 206),
    2-[(4-{[(3,4-디클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 207),
    2-[(4-{[(4-에틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 208),
    2-[(4-{[(4-플루오로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 209),
    2-[(4-{[(4-클로로페닐)카르보닐]아미노}페닐)설포닐]-4-(6-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 210),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 211),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 212),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3 (4H)-일)부타노산 (화합물 213),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일]부타노산 (화합물 214),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 215),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 216),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 217),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(5-메틸-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 218),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 219),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 220),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 221),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(6,7-디플루오로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 222),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-클로로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 223),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(7-메톡시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 224),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 225),
    (2R)-2-[(4'-클로로비페닐-4-일)옥시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 226),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 227),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(1-옥소프탈라진-2(1H)-일)부타노산 (화합물 228),
    2-[(4'-클로로비페닐-4-일)메톡시]-4-(2,4-디옥소-2H-1,3-벤족사진-3(4H)-일)부타노산 (화합물 229).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 함께, 약학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환 또는 알레르기 질환을 가진 동물 또는 사람의 치료 또는 예방에 사용하는, 화합물
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 알레르기 질환은 천식, 류마티스 관절염, COPD, 안구 건조증, 비염, 골관절염, 건선성 관절염, 건선, 폐섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군, 치주염, 다발성 경화증, 치은염, 죽상 경화증, 안구 건조증, 협착증과 허혈성 심질환을 일으키는 신생내막증식, 뇌졸중, 신장 질환 또는 종양 전이인, 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    하기로부터 선택된 1 이상의 부가의 활성 성분을 추가로 포함하는, 약학적 조성물:
    (a) 하기로부터 선택된 항염증제: (i) 비스테로이드성 항염증제 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 페나메이트, 피라졸론, 살리실레이트, PDE-4/p38 MAP 카이나제/카뎁신 저해제, CCR-3 길항제, iNOS 저해제, 트립타제 및 엘라스타제 저해제, 베타-2 인테그린 길항제, 세포 부착 저해제(특히, ICAM), 아데노신 2a 작용제; (ii) 류코트리엔 LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-저해제, 5-리폭시게나제 저해제 및 PAF-수용체 길항제; (iii) Cox-2 저해제; (iv) 기타 MMP 저해제; (v) 인터루킨-I 저해제; 및 (vi) 코르티코스테로이드, 예컨대 알클로메타손, 암시노나이드, 아멜로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 시클레소나이드, 클로베타솔, 클로티카손, 시클로메타손, 데플라자코르트, 데프로돈, 덱스부데소나이드, 디플로라손, 디플루프레드네이트, 플루티카손, 플루니솔라이드, 할로메타손, 할로프레돈, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 울로베타솔, 로플레포나이드, GW 215864, KSR 592, ST-126, 덱사메타손 및 이의 약학적 허용가능한 염, 용매화물. 바람직한 코르티코스테로이드는 예를 들어 플루니솔라이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드 및 덱사메타손을 포함함;
    (b) 하기로부터 선택된 베타-작용제: 1 이상의 β2-작용제 - 알부테롤, 살부타몰, 빌톨테롤, 피르부테롤, 레보살부타몰, 툴로부테롤, 테르부탈린, 밤부테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 살메테롤, 카르모테롤, 아르포르모테롤, 포르모테롤 및 이들의 약학적 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물;
    (c) 하기로부터 선택된 항고혈압제: (i) ACE 저해제, 에날라프릴, 리시노프릴, 발사르탄, 텔미사르탄 및 퀴나프릴; (ii) 안지오텐신 II 수용체 길항제 및 작용제, 예컨대 로사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄 및 에프로사르탄; (iii) β-차단제; 및 (iv) 칼슘 채널 차단제;
    (d) 하기로부터 선택된 면역억제제: 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트, 항염증성 코르티코스테로이드; 및
    (e) 항감염제.
  8. 하기 단계를 포함하는, 화학식 X의 화합물[R이 H이고, X1이 G(O 또는 S)이며, U-V-W-는 결합이고, A는 페닐일때 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 X]
    Figure pct00031

    (a) 화학식 II의 화합물을 전환(converting)하여 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 II]
    Figure pct00032

    [화학식 III]
    Figure pct00033

    (b) 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물이 반응하여 화학식 V의 화합물을 제공하고, 상기 화학식 V의 화합물이 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure pct00034

    [화학식 V]
    Figure pct00035

    [화학식 VI]
    Figure pct00036

    [화학식 VII]
    Figure pct00037

    (c) 상기 화학식 VII의 화합물이 탈보호되어 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;
    또는
    (d) 화학식 II의 화합물과 화학식 VI의 화합물이 커플링 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 II]
    Figure pct00038

    [화학식 VI]
    Figure pct00039

    [화학식 VIII]
    Figure pct00040

    (e) 상기 화학식 VIII의 화합물이 전환되어 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 IX]
    Figure pct00041

    (f) 상기 화학식 IX의 화합물과 화학식 IV의 화합물이 반응하여 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure pct00042

    [화학식 VII]
    Figure pct00043

    (g) 상기 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 화학식 X의 화합물을 제공하는 단계;
    상기에서,
    G는 O 또는 S이고;
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이며;
    Figure pct00044
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며;
    Figure pct00045

    Figure pct00046
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    m은 0-2의 정수이고;
    z는 0-2의 정수이며;
    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시임.
  9. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XI의 화합물[R이 H이고, X1이 SO2이며, U-V-W-는 결합이고, A는 페닐일때 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XI]
    Figure pct00047

    a) 화학식 X의 화합물(G는 S일때)을 산화하여 화학식 XI의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 X]
    Figure pct00048

    상기에서,
    Figure pct00049
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    m은 0-2의 정수이고;
    Figure pct00050
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00051

    z는 0-2의 정수이고; 및
    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시임.
  10. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XXVI의 화합물[R이 H이고, X1이 SO2이며, U-V-W-는 결합이고, A는 페닐일때 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XXVI]
    Figure pct00052

    (a) 화학식 XIV의 화합물(Rm이 Br 또는 N02임)을 산화하여 화학식 XV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XIV]
    Figure pct00053

    [화학식 XV]
    Figure pct00054

    (b) 상기 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응하여 화학식 XVII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XVI]
    Figure pct00055

    [화학식 XVII]
    Figure pct00056

    (c) 상기 화학식 XVII의 화합물(여기서, Rm은 Br임)을 화학식 VI의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 VI]
    Figure pct00057

    [화학식 XXV]
    Figure pct00058

    (d) 상기 화학식 XXV의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXVI의 화합물을 제공하는 단계;
    상기에서,
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이며;
    X는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트이고;
    Figure pct00059
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)n-NHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    Figure pct00060
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00061

    m은 0-2의 정수이고;
    z는 0-2의 정수이며; 및
    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시임.
  11. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XXIX의 화합물[R이 H이고, X1이 SO2이며, U는 -NH-이고, V는 -CO-이며, W는 -NH-이고, A가 페닐인 화학식 I] 및 화학식 XXXII의 화합물[R이 H이고, X1이 S02이며, W는 -NH-이고, V-U는 -Rj-(-(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-)이며, A는 페닐인 화학식 I]을 제조하는 방법:
    (a) 화학식 XIX의 화합물을 O-보호하여 화학식 XX의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XIX]
    Figure pct00062

    [화학식 XX]
    Figure pct00063

    (b) 상기 화학식 XX의 화합물을 N-보호하여 화학식 XXI의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXI]
    Figure pct00064

    (c) 상기 화학식 XXI의 화합물을 산화하여 화학식 XXII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXII]
    Figure pct00065

    (d) 상기 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응하여 화학식 XXIII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XVI]
    Figure pct00066

    [화학식 XXIII]
    Figure pct00067

    (e) 상기 화학식 XXIII의 화합물을 탈보호하여 화학식 XXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXIV]
    Figure pct00068

    또는
    (f) 화학식 XVII의 화합물(여기서, Rm은 N02임)을 환원하여 화학식 XXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XVII]
    Figure pct00069

    [화학식 XXIV]
    Figure pct00070

    (g) 상기 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXVIII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXVII]
    Figure pct00071

    [화학식 XXVIII]
    Figure pct00072

    (h) 상기 화학식 XXVIII의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXIX의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXIX]
    Figure pct00073

    또는
    (i) 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXXI의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXIV]
    Figure pct00074

    [화학식 XXX]
    Figure pct00075

    [화학식 XXXI]
    Figure pct00076

    (j) 상기 화학식 XXXI의 화합물을 가수분해하여 화학식 XXXII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXXII]
    Figure pct00077

    상기에서,
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이고;
    Rpr은 디-tert-부틸 디카르보네이트, t-Boc, F-moc, 벤질, 토실 또는 카르보벤질옥시로부터 선택된 아미노 보호기이며;
    Figure pct00078
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    m은 0-2의 정수이고;
    X는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트이며;
    Figure pct00079
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며;
    Figure pct00080

    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시이고; 및
    z는 0-2의 정수임.
  12. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XLI의 화합물[R이 H이고, X1이 S이며, W는 -NH-이고, V-U는 -Rj-(-(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-)이며, A는 페닐인 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XLI]
    Figure pct00081

    (a) 화학식 XXXIII의 화합물을 환원하여 화학식 XXXIV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXXIII]
    Figure pct00082

    [화학식 XXXIV]
    Figure pct00083

    (b) 상기 화학식 XXXIV의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응하여 화학식 XXXV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXX]
    Figure pct00084

    [화학식 XXXV]
    Figure pct00085

    (c) 상기 화학식 XXXV의 화합물을 화학식 XXXVI의 화합물로 전환하는 단계;
    [화학식 XXXVI]
    Figure pct00086

    (d) 상기 화학식 XXXVI의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure pct00087

    [화학식 XXXVII]
    Figure pct00088

    (e) 상기 화학식 XXXVII의 화합물을 가수분해하여 화학식 XLI의 화합물을 제공하는 단계;
    또는
    (f) 화학식 XXXIII의 화합물을 화학식 XXXVIII의 화합물로 전환하는 단계;
    [화학식 XXXIII]
    Figure pct00089

    [화학식 XXXVIII]
    Figure pct00090

    (g) 상기 화학식 XXXVIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링 반응하여 화학식 XXXIX의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 IV]
    Figure pct00091

    [화학식 XXXIX]
    Figure pct00092

    (h) 상기 화학식 XXXIX의 화합물을 환원하여 화학식 XL의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XL]
    Figure pct00093

    (i) 상기 화학식 XL의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XXX]
    Figure pct00094

    (j) 상기 화학식 XXXVII의 화합물을 탈보호하여 화학식 XLI의 화합물을 제공하는 단계;
    상기에서,
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이고;
    Figure pct00095
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며;
    Figure pct00096

    Figure pct00097
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    m은 0-2의 정수이고;
    X는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트이며;
    Rj는 -(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-이고;
    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시이고; 및
    z는 0-2의 정수임.
  13. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XXXII의 화합물[R이 H이고, X1이 SO2이며, W가 -NH-이고, V-U가 -Rj-(-(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-)이며, A는 페닐인 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XXXII]
    Figure pct00098

    (a) 화학식 XLI의 화합물을 산화하여 화학식 XXXII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XLI]
    Figure pct00099

    상기에서,
    Figure pct00100
    는 C6-C12 아릴, C3-C12 시클로알킬, C6-C12 헤테로아릴 또는 C6-C12 헤테로시클릴을 나타내며, 선택적으로 각각은 R1으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시, 아지도, 티올, 알킬티올, -(CH2)n-ORf, -C(=O)-Rf, -COORf, -NRfRq, -(CH2)n-C(=O)NRfRq, -(CH2)n-NHC(=O)-Rf, -(CH2)n-O-C(=O)-NRfRq, (CH2)nNHC(=O)NRfRq, -(CH2)n-O-C(=O)-Rf, -(CH2)n-NH-C(=O)-Rf 또는 -(CH2)nS(=O)m-NRfRq {여기서, Rf 및 Rq는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로시클릴을 나타냄}을 나타내고;
    n은 0 또는 1 내지 2 사이의 정수이며;
    m은 0-2의 정수이고;
    Rj는 -(CH2)0-1-CO-, -C(O)O-, -SO2-이며;
    Rk는 H, 할로, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로게노-C1-C6 알킬, 할로게노-C1-C6 알콕시이고;
    z는 0-2의 정수이며;
    Figure pct00101
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타냄:
    Figure pct00102
  14. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XLV의 화합물[R이 H이고, X1이 SO2이며, U가 -CH2-이고, V가 -결합이며, W가 -O-이고, A와 B가 페닐인 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XLV]
    Figure pct00103

    (a) 화학식 XLII의 화합물을 산화하여 화학식 XLIII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XLII]
    Figure pct00104

    [화학식 XLIII]
    Figure pct00105

    (b) 상기 화학식 XLIII의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응하여 화학식 XLIV의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XVI]
    Figure pct00106

    [화학식 XLIV]
    Figure pct00107

    (c) 상기 화학식 XLIV의 화합물을 가수분해하여 화학식 XLV의 화합물을 제공하는 단계;
    상기에서,
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이고;
    X는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 트리플레이트이며; 및
    Figure pct00108
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택됨:
    Figure pct00109
  15. 하기 단계를 포함하는, 화학식 XLVIII의 화합물[R이 아릴알킬(벤질)이고, X1이 SO2이며, U가 -CH2-이고, V가 -결합이며, W가 -O-이고, A와 B가 페닐인 화학식 I]을 제조하는 방법:
    [화학식 XLVIII]
    Figure pct00110

    (a) 화학식 XLIV의 화합물을 탈보호하여 화학식 XLVI의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XLIV]
    Figure pct00111

    [화학식 XLVI]
    Figure pct00112

    (b) 상기 화학식 XLVI의 화합물을 반응하여 화학식 XLVII의 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 XLVII]
    Figure pct00113

    (c) 상기 화학식 XLVII의 화합물을 가수분해하여 화학식 XLVIII의 화합물을 제공하는 단계;
    상기에서,
    Rp는 카르복시 보호기, 예컨대 메틸, 에틸, 알릴, 벤질, t-부틸 및 실릴기이고; 및
    Figure pct00114
    는 하기로부터 선택되는 모노사이클, 비사이클 또는 폴리사이클 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타냄:
    Figure pct00115


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Patent event code: PA01051R01D

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