[go: up one dir, main page]

KR20130044382A - 화합물 및 그의 치료 용도 - Google Patents

화합물 및 그의 치료 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130044382A
KR20130044382A KR1020127025575A KR20127025575A KR20130044382A KR 20130044382 A KR20130044382 A KR 20130044382A KR 1020127025575 A KR1020127025575 A KR 1020127025575A KR 20127025575 A KR20127025575 A KR 20127025575A KR 20130044382 A KR20130044382 A KR 20130044382A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
formula
amido
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020127025575A
Other languages
English (en)
Inventor
아담 제이. 윌라드센
제프리 더블유. 라크만
브렛 알. 머피
웨스톤 알. 주드
인 철 김
세-호 김
다니엘 페오도레 지가
크레이그 엠. 야거
트레이시 씨. 플레이셔
리안 티. 테리-로렌조
제이 제이. 보니페이스
다니엘 피. 파커
이안 에이. 맥알렉산더
매튜 그레고리 벌사비치
데이비드 엠. 다스트럽
Original Assignee
마이렉시스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 마이렉시스 인코포레이티드 filed Critical 마이렉시스 인코포레이티드
Publication of KR20130044382A publication Critical patent/KR20130044382A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D307/48—Furfural
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 유용한 화합물, 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

화합물 및 그의 치료 용도{COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 발명은 일반적으로 의약화학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실전이효소(Nampt)를 억제하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하여 질환, 특히 Nampt의 억제에 호의적으로 반응하는, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nampt; 비스파틴(visfatin) 및 전구-B-세포 콜로니-증진 인자 1(PBEF: pre-B-cell colony-enchancing factor 1)로서도 공지되어 있음)는 니코틴아미드(NaM)과 5-포스포리보실-1-피로포스페이트가 축합하여 니코틴아미드 모노뉴클레오티드를 형성하는 것을 촉진한다. 이는, 세포가 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 제조하는데 사용하는 한 생합성 경로에서 최초의 속도-제한 단계이다.
NAD+는 많은 중요한 세포 기능을 갖는다. 고전적으로, 이것은 대사 경로에서 중요 조효소로서의 역할을 하는데, 여기서 이것은 그의 산화된 형태(NAD+)와 그의 환원된 형태(NADH) 사이에서 계속해서 순환한다. 더욱 근래에는, NAD+는 게놈 완전성의 유지, 스트레스 반응, 및 Ca2+ 신호 전달에 관여하는 것으로 밝혀졌는데, 여기서 이것은 각각 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP), 서투인(sirtuins) 및 cADP-리보스 신타제를 포함하는 효소에 의해 소비된다(문헌 [Belenky, P. et al., NAD+ metabolism in health and disease. Trends Biochem. Sci.32, 12-19(2007)]을 참고).
NAD+는 산화환원 반응에서 매우 중요한 조효소로서, 당분해 및 시트르산 사이클에서 요구되는데, 여기서 이것은 생성된 고 에너지 전자들을 수용하고, NADH로서, 이러한 전자를 전자 수송 쇄에 넘긴다. 고 에너지 전자의 NADH-매개된 공급은, 대부분의 ATP가 호기성 세포 내에서 생성되는 산화적 인산화의 추진력이다. 따라서, 세포 내에 이용가능한 충분한 수준의 NAD+가 존재하는 것은 세포 내의 적당한 ATP 수준을 유지하는데 있어서 매우 중요하다. 당연히, Nampt 억제에 의해 세포내 NAD+의 수준이 감소하면, 결국에는 ATP의 고갈이 초래되고 궁극적으로는 세포가 사멸할 것이라는 것을 예측할 수 있다.
상기 내용을 보건대, Nampt의 억제제가 암의 치료를 위한 항암제로서 개발되고 있다는 것은 놀랍지 않은 일일 것이다. 실제로, 현재 2종의 Nampt 억제제가 암 치료에 대한 임상 시험에서 시험되고 있다(문헌 [Holen, K. et al. The pharmacokinetics, toxicities, and biologic effects of FK866, a nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis inhibitor. Invest. New Drugs. 26, 45-51 (2008)];[Hovstadius, P. et al. A Phase I study of CHS 828 in patients with solid tumor malignancy. Clin. Cancer Res. 8, 2843-2850(2002)];[Ravaud, A. et al., Phase I study and pharmacokinetic of CHS-828, a guanidino-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumours: an ECSG/EORTC study. Eur. J. Cancer, 41, 702-707 (2005)]; 및 [von Heideman, A. et al. Safety and efficacy of NAD depleting cancer drugs: results of a phase I clinical trial of CHS 828 and overview of published data. Cancer Chemother. Pharmacol. (2009) Sept. 30[Epub ahead of print]]).
따라서, 암의 치료에서 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에서도 사용될 수 있는, Nampt를 억제하는 화합물이 분명히 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 Nampt의 활성을 억제하는 화학적 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에서 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, Y, Y1, Y2 및 Z0는 하기에서 정의되는 바와 같다.
본 발명은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, Y, Y1, Y2, Y3 및 Z는 하기에서 정의되는 바와 같다.
본 발명은 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, Y, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 하기에서 정의되는 바와 같다.
본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 추가로 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
상기 식에서, o, p, q, Y, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 하기에서 정의되는 바와 같다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명은 Nampt의 활성을 억제하므로 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에서 사용될 수 있는 화학적 화합물을 제공한다. 따라서, 한 관련된 측면에서, 본 발명은 또한 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 상기 질환 및 장애 및 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 요법, 특히 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 갖는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 상기 질환 및 장애 및 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법도 포함된다.
또한, 본 발명은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 제2형 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증과 관련된 증상을 치료하거나 또는 그의 발현을 지연하는 방법을 추가로 제공한다. 이러한 방법은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 제2형 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 갖거나 발병 위험을 갖는 개체에게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 바람직하게는 제약 조성물 또는 의약의 형태로서 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 조합 요법에서 사용될 수 있다. 따라서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 제2형 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증과 관련된 증상을 치료 또는 그의 발현을 지연하는 조합 요법 방법도 제공된다. 이러한 방법은, 이를 필요로 하는 환자에게, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 이것과 함께 또는 개별적으로, 하나 이상의 기타 항암, 항염증, 항-류마티스 관절염, 항-제2형 당뇨병, 항-비만, 항-T-세포 매개 자가면역 질환 또는 항-허혈 요법을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 실시양태의 상기 및 기타 이점 및 특징, 및 이를 달성하는 방식을, 바람직한 예시적인 실시양태를 설명하는 첨부된 실시예와 관련하여 쓰여진 하기 본 발명의 상세한 설명을 숙지하면 보다 명확하게 알게 될 것이다.
달리 언급이 없는 한, 본원에서 사용된 모든 전문적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 보통 숙련자들이 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수는 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기술된다. 상충되는 경우에는, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선한다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시하는 것이며 제한하려는 의도는 없다.
당업자라면 본 발명의 기타 특징 및 이점을 하기 상세한 설명 및 하기 특허청구범위로부터 명백하게 알게 될 것이다.
도 1(A)는 Nampt의 활성과 PARP의 활성이 NAD+/NaM 사이클에서의 그들의 상이한 작용을 통해 어떻게 상호연결되어 있는지를 보여주며; 도 1(B)는 특정 유형의 DNA 손상에 의한 BRCA-숙련 세포에서의 PARP 활성화가, NAD+ 회수를 위해 Nampt 활성을 필요로 하도록, 니코틴아미드(NaM)로의 NAD+ 전환을 어떻게 초래하는지를 보여주며; 도 1(C)는 생존을 위해 PARP를 필요로 하는 BRCA-결함 세포에서, PARP 억제제와 Nampt 억제제가 어떻게 상승작용을 일으켜서 세포 사멸을 초래할 수 있는지를 보여준다.
1. 정의
본원에서 사용된 바와 같은, 본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "알킬"이라는 용어는, 달리 구체적으로 정해지지 않는 한, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다(본원에서 출현할 때, "1 내지 20"과 같은 수치적 범위는 각각 주어진 범위 내의 정수를 지칭한다; 예를 들어 "1 내지 20개의 탄소 원자"란 알킬 기가 1, 2 또는 3개의 탄소 원자, 또는 그 초과의 탄소 원자 내지 총 20개 이하의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미함). 알킬 기는 치환되지 않은 형태, 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다(할로겐 치환기, 예를 들어 퍼클로로의 경우를 제외하고는, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기가 존재할 수 있음). 예를 들어, C1 -6 알킬 기는, 임의로 치환될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 지방족 기를 지칭한다(예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 등을 포함함).
본원에서 사용된 바와 같은 "저급 알킬"이란 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알킬렌"이라는 용어는 2개의 연결점을 갖는(즉 "2가" 쇄) 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 예를 들어, "에틸렌"은 기 -CH2-CH2-를 나타내고, "메틸렌"은 기 -CH2-를 나타낸다. 알킬렌 쇄 기는 다중 메틸렌 기라고 생각될 수도 있다. 예를 들어, 에틸렌은 두 개의 메틸렌 기를 함유한다. 알킬렌 기는 치환되지 않은 형태 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수도 있다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "알케닐"이라는 용어는, 쇄 내의 탄소 원자들 중 둘 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, (쇄 길이가 달리 구체적으로 정해지지 않는 한) 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 2가 쇄 라디칼을 의미한다. 알케닐 기는 치환되지 않은 형태, 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수도 있다(할로겐 치환기, 예를 들어 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우를 제외하고는, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기를 가짐). 예를 들어, C2-6 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 쇄 내의 탄소 원자들 중 둘 사이에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다(예를 들어 임의로 치환될 수 있는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 포함함).
본원에서 사용되는 바와 같은 "알케닐렌"이라는 용어는 두개의 연결점을 갖는 알케닐 기를 의미한다. 예를 들어, "에테닐렌"은 기 -CH=CH-를 나타낸다. 알케닐렌 기는 치환되지 않은 형태일 수 있거나 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수도 있다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "알키닐"이라는 용어는, 쇄 내의 탄소 원자들 중 둘 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, (쇄 길이가 달리 구체적으로 정해지지 않는 한) 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 치환되지 않은 형태, 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수도 있다(할로겐 치환기, 예를 들어 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우를 제외하고는, 일반적으로 1 내지 3개의 치환기를 가짐). 예를 들어, C2-6 알키닐 기는, 임의로 치환될 수 있는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 쇄 내의 탄소 원자들 중 둘 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 지칭한다(예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐을 포함함).
본원에서 사용된 바와 같은 "알키닐렌"이라는 용어는 두개의 연결점을 갖는 알키닐을 의미한다. 예를 들어, "에티닐렌"은 기 -C≡C-를 나타낸다. 알키닐렌 기는 치환되지 않은 형태일 수 있거나 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수도 있다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "카르보사이클"이라는 용어는 시클로알킬 및 비-방향족 부분 포화 카르보시클릭 기, 예컨대 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 의미한다. 카르보사이클은 치환되지 않은 형태, 또는 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "시클로알킬"이라는 용어는, 단독의("모노시클릭 시클로알킬") 또는 또 다른 시클로알킬, 시클로알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된(즉 이러한 다른 고리와 인접한 쌍의 탄소 원자들을 공유하는)("폴리시클릭 시클로알킬") 완전 포화 3- 내지 8-원 시클릭 탄화수소 고리(즉, 알킬의 시클릭 형태)를 지칭한다. 따라서, 시클로알킬은 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 시클로알킬이 Cx 시클로알킬로서 지칭되는 경우, 이는 (또 다른 고리에 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있는) 완전 포화 시클릭 탄화수소 고리가 x개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 시클로알킬이 화학적 실체 상의 치환기로서 언급될 때, 이는 시클로알킬 모이어티가 시클로알킬의 완전 포화 시클릭 탄화수소 고리 내의 단일 탄소 원자를 통해 실체에 부착됨을 의도한 것이다. 이와 대조적으로, 시클로알킬 상의 치환기는 시클로알킬의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 시클로알킬 기는 치환되지 않을 수 있거나, 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "시클로알케닐"이라는 용어는, 단독의("모노시클릭 시클로알케닐") 또는 또 다른 시클로알킬, 시클로알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된(즉 이러한 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자들을 공유하는)("폴리시클릭 시클로알케닐"), 이중 결합을 갖는 비-방향족 부분 포화 3- 내지 8-원 시클릭 탄화수소 고리(즉 알케닐의 시클릭 형태)를 지칭한다. 따라서, 시클로알케닐은 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리, 폴리시클릭 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 시클로알케닐이 Cx 시클로알케닐로서 지칭되는 경우, 이는 (또 다른 고리에 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있는) 비-방향족 부분 포화 시클릭 탄화수소 고리가 x개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐을 의미한다. 시클로알케닐이 화학적 실체 상의 치환기로서 언급될 때, 이는 시클로알케닐 잔기가 시클로알케닐의 (이중 결합을 갖는) 비-방향족 부분 포화 고리 내의 탄소 원자를 통해 실체에 부착됨을 의도한 것이다. 이와 대조적으로, 시클로알케닐 상의 치환기는 시클로알케닐의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 시클로알케닐 기는 치환되지 않은 형태, 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 바와 같은 "헤테로사이클"(또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로")은, 탄소 원자, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로부터 형성되고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, 질소가 임의로 4급화될 수 있는 포화 또는 부분 포화 3원 내지 7원 비-방향족 시클릭 고리("모노시클릭 헤테로사이클")를 의미한다. "헤테로사이클"이라는 용어는 또한 또 다른 모노시클릭 시클로알킬, 시클로알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된(즉 이러한 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자들을 공유하는) 상기 비-방향족 헤테로원자-함유 시클릭 고리를 갖는 기("폴리시클릭 헤테로사이클")를 포함한다. 따라서, 헤테로사이클은 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리, 폴리시클릭 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 헤테로사이클이 화학적 실체 상의 치환기로서 언급될 때, 이는 헤테로사이클 모이어티가 헤테로사이클의 포화 또는 부분 포화 고리 내의 원자를 통해 실체에 부착됨을 의도한 것이다. 이와 대조적으로, 헤테로사이클 상의 치환기는 헤테로사이클의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. "포화 헤테로사이클"에서, 상기에 기술된 비-방향족 헤테로원자-함유 시클릭 고리는 완전히 포화된 반면, "부분 포화 헤테로사이클"은, 이것과 융합된 다른 고리에 상관없이, 비-방향족 헤테로원자-함유 시클릭 고리 내에 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다. 헤테로사이클은 치환되지 않은 형태, 또는 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
포화 또는 부분 포화 헤테로사이클 기의 몇몇 예는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 단독으로서 또는 또 다른 기의 일부로서의 "아릴"은 고리 내에 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 전-탄소 방향족 고리("모노시클릭 아릴")을 의미한다. 모노시클릭 방향족 고리 외에도, "아릴"이라는 용어는 또한 또 다른 시클로알킬, 시클로알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된(즉 이러한 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자들을 공유하는) 상기 전-탄소 방향족 고리("폴리시클릭 아릴")도 포함한다. 아릴이 Cx 아릴로서 지칭될 때, 이는 (또 다른 고리에 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있는) 전-탄소 방향족 고리가 x개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다. 아릴이 화학적 실체 상의 치환기로서 언급될 때, 이는 아릴 모이어티가 아릴의 전-탄소 방향족 고리 내의 원자를 통해 실체에 부착됨을 의도한 것이다. 이와 대조적으로, 아릴 상의 치환기는 아릴의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. 비-제한적으로, 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴은 치환되지 않은 형태, 또는 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이라는 용어는, 고리 내에 산소, 질소 또는 황 또는 그의 조합인 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 고리 원자를 갖는, 7개 이하의 고리 원자를 갖는 안정한 방향족 고리("모노시클릭 헤테로아릴")를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로-방향족 고리 외에도, "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 또 다른 시클로알킬, 시클로알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된(즉 이러한 다른 고리와 인접한 한 쌍의 탄소 원자들을 공유하는) 상기 모노시클릭 헤테로-방향족 고리를 갖는 기("폴리시클릭 헤테로아릴")를 포함한다. 헤테로아릴이 화학적 실체 상의 치환기로서 언급될 때, 이는 헤테로아릴 모이어티가 헤테로아릴의 헤테로방향족 고리 내의 원자를 통해 실체에 부착됨을 의도한 것이다. 이와 대조적으로, 헤테로아릴 상의 치환기는 헤테로아릴의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 치환되지 않은 형태, 또는 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기를 갖는 치환된 형태일 수 있다.
유용한 헤테로아릴 기는 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 예를 들어 비-제한적으로 2H-피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 (피리디닐), 예를 들어 비-제한적으로 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 예를 들어 비-제한적으로 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 기가 고리 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-산화물의 형태, 예를 들어 피리딜 N-산화물, 피라지닐 N-산화물 및 피리미디닐 N-산화물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "히드로"라는 용어는 결합된 수소 원자(-H 기)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "히드록실"이라는 용어는 -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알콕시"라는 용어는 -O-(C1-12 알킬)를 지칭한다. 저급 알콕시는 -O-(저급 알킬) 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알키닐옥시"라는 용어는 -O-(C2-12 알키닐)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "시클로알킬옥시"라는 용어는 -O-시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "헤테로시클로옥시"라는 용어는 -O-헤테로사이클 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "아릴옥시"라는 용어는 -O-아릴 기를 지칭한다. 아릴옥시 기의 예는 페녹시 및 4-메틸페녹시를 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다.
"아릴알콕시" 및 "헤테로아릴알콕시"라는 용어는 본원에서는 아릴 기 및 헤테로아릴 기로 치환된 알콕시 기를 의미하는 것으로 사용된다. 아릴알콕시 기의 예는 벤질옥시 및 페네틸옥시를 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같은 "메르캅토" 또는 "티올" 기라는 용어는 -SH 기를 지칭한다.
"알킬티오" 기라는 용어는 -S-알킬 기를 지칭한다.
"아릴티오" 기라는 용어는 -S-아릴 기를 지칭한다.
"아릴알킬"이라는 용어는 본원에서는 상기에서 정의된 아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 알킬 기를 의미하는 것으로 사용된다. 아릴알킬 기의 예는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸 등을 포함한다. 아릴알킬 기는 치환되지 않을 수 있거나, 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 본원에서는, 임의의 헤테로아릴 기에 의해 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴알킬은 치환되지 않을 수 있거나, 결과물인 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 실시양태에서 사용되기에 적합한 한, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알케닐"이라는 용어는 본원에서는 상기에서 정의된 임의의 헤테로아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 임의의 알케닐 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"아릴알키닐"이라는 용어는 본원에서는 상기에서 정의된 임의의 아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 임의의 알키닐 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"헤테로아릴알케닐"이라는 용어는 본원에서는 상기에서 정의된 임의의 헤테로아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 임의의 알케닐 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"아릴알콕시"라는 용어는 본원에서는 상기에서 정의된 임의의 아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 알콕시 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"헤테로아릴알콕시"는 본원에서는 임의의 상기에서 정의된 헤테로아릴 기에 의해 치환된 상기에서 정의된 임의의 알콕시 기를 의미하는 것으로 사용된다.
"할로알킬"은 하나 이상의 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자로 치환된 알킬 기, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸기를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "카르보닐"기라는 용어는 -C(=O)R"기(여기서 R"은, 본원에서 정의된 바와 같은, 히드로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (고리 탄소를 통해 결합된) 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알데히드" 기라는 용어는 R"이 히드로인 카르보닐 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "시클로케톤"이라는 용어는 고리를 형성하는 탄소 원자들 중 하나가 이것에 이중 결합된 산소를 갖는, 즉 고리 탄소 원자들 중 하나가 -C(=O) 기인, 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "티오카르보닐" 기라는 용어는 본원에 기술된 바와 같은 R"을 갖는 -C(=S)R" 기를 지칭한다.
"알카노일"은 -C(=O)-알킬 기를 지칭한다.
"헤테로시클로노일"기라는 용어는 알카노일 기의 알킬쇄에 연결된 헤테로시클로 기를 지칭한다.
"아세틸"기라는 용어는 -C(=O)CH3 기를 지칭한다.
"알킬티오카르보닐"은 -C(=S)-알킬 기를 지칭한다.
"시클로케톤"이라는 용어는 고리를 형성하는 탄소 원자들 중 하나가 이것에 이중 결합된 산소를 갖는, 즉 고리 탄소 원자들 중 하나가 -C(=O) 기인, 카르보사이클 또는 헤테로사이클 기를 지칭한다.
"O-카르복시" 기라는 용어는 -OC(=O)R" 기(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"C-카르복시" 기라는 용어는 -C(=O)OR" 기(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "카르복실산"이라는 용어는 R"이 히드로인 C-카르복시 기를 지칭한다. 즉, "카르복실산"이라는 용어는 -COOH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "에스테르"라는 용어는, R"이 히드로가 아니라는 것만 제외하고는 R"이 상기에서 정의된 바와 같은(예를 들어 이것은 메틸, 에틸 또는 저급 알킬임), 본원에서 사용된 바와 같은 C-카르복시 기이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "C-카르복시 염"이라는 용어는, -C(=O)O-M+ 기(여기서 M+은 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 지칭한다.
"카르복시알킬"이라는 용어는 -C1-6 알킬렌-C(=O)OR"(즉, 알킬 기가 -C(=O)OR"(여기서 R"은 본원에서 정의됨)로 치환된, 주요 구조에 연결된 C1-6 알킬 기)를 지칭한다. 카르복시알킬의 예는 -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -(CH2)4COOH 및 -(CH2)5COOH를 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
"카르복시알케닐"은 -알케닐렌-C(=O)OR"(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
"카르복시알킬 염"이라는 용어는 -(CH2)rC(=O)O-M+(여기서 M+는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r은 1 내지 6임)을 지칭한다.
"카르복시알콕시"라는 용어는 -O-(CH2)rC(=O)OR"(여기서 r은 1 내지 6이고, R"은 본원에서 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
"Cx 카르복시알카노일"은 카르복실산 또는 카르복시알킬 기에 의해 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬 기에 부착된 카르보닐 기(-(O=)C-)를 의미하고, 여기서 탄소 원자의 총 개수는 x(2 이상의 정수)이다.
"Cx 카르복시알케노일"은 카르복실산 또는 카르복시알킬 또는 카르복시알케닐 기에 의해 치환된 알케닐 또는 알킬 또는 시클로알킬알킬 기에 부착된 카르보닐 기(-(O=)C-)를 의미하고, 여기서 하나 이상의 이중 결합(-CH=CH-)이 존재하고, 탄소 원자의 총 개수는 x(2 이상의 정수)이다.
"카르복시알콕시알카노일"은 R"OC(=O)-C1-6 알킬렌-O-C1-6 알킬렌-C(=O)-(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)을 지칭한다.
"아미노"는 -NRxRy 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"알킬아미노"는 C1 -6 알킬인 치환기를 갖는 아미노 기를 의미한다.
"아미노알킬"은 알킬 기가 아미노 치환기를 갖는, 분자의 주요 구조에 연결된 알킬 기를 의미한다.
"4급 암모늄"은 -+N(Rx)(Ry)(Rz) 기(여기서 Rx, Ry 및 Rz는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"니트로"라는 용어는 -NO2 기를 지칭한다.
"O-카르바밀"이라는 용어는 -OC(=O)N(Rx)(Ry) 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"N-카르바밀"이라는 용어는 RyOC(=O)N(Rx)- 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"O-티오카르바밀"이라는 용어는 -OC(=S)N(Rx)(Ry) 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"N-티오카르바밀"이라는 용어는 RxOC(=S)NRy- 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"C-아미도"는 -C(=O)N(Rx)(Ry) 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"N-아미도"는 RxC(=O)N(Ry)- 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(=S)N(Rx)(Ry) 기(여기서 Rx 및 Ry는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"히드록시아미노카르보닐"은 -C(=O)N(Rx)(OH) 기(여기서 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
"알콕시아미노카르보닐"은 -C(=O)N(Rx)(알콕시) 기(여기서 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
"시아노" 및 "시아닐"이라는 용어는 -C≡N 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "니트릴" 기라는 용어는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"시아네이토"라는 용어는 -CNO 기를 지칭한다.
"이소시아네이토"라는 용어는 -NCO 기를 지칭한다.
"티오시아네이토"라는 용어는 -CNS 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토"라는 용어는 -NCS 기를 지칭한다.
"옥소"라는 용어는 -C(=O)- 기를 지칭한다.
"술피닐"이라는 용어는 -S(=O)R" 기(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"술포닐"이라는 용어는 -S(=O)2R" 기(여기서 R"은 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"술폰아미드"라는 용어는 -(Rx)N-S(=O)2R" 기(여기서 R" 및 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"아미노술포닐"은 (Rx)(Ry)N-S(=O)2-(여기서 Rx 및 Ry은 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
"아미노술포닐옥시"는 (Rx)(Ry)N-S(=O)2-O- 기(여기서 Rx 및 Ry은 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
"술폰아미드카르보닐"은 R"-S(=O)2-N(Rx)-C(=O)-(여기서 R" 및 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 의미한다.
"알카노일아미노술포닐"은 알킬-C(=O)-N(Rx)-S(=O)2- 기(여기서 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
"트리할로메틸술포닐"이라는 용어는 X3CS(=O)2- 기(여기서 X는 할로임)를 지칭한다.
"트리할로메틸술폰아미드"라는 용어는 X3CS(=O)2N(Rx)- 기(여기서 X는 할로이고 Rx는 본원에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
R"은 각각 임의로 치환된, 히드로, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Rx, Ry 및 Rz는 히드로 및 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"메틸렌디옥시"라는 용어는 산소 원자가 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 -OCH2O- 기를 지칭한다.
"에틸렌디옥시"라는 용어는 산소 원자가 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 -OCH2CH2O- 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "임의로 치환된"이라는 문구는 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다.
달리 구체적으로 언급되거나 결합 기호(단일선, 이중선 또는 삼중선)에 의해 나타내어지지 않은 한, 언급된 기에의 연결점은 가장 오른쪽에 언급된 기 상에 있을 것이다. 따라서, 예를 들어, 히드록시알킬 기는 알킬을 통해 주요 구조에 연결되고 히드록실은 알킬 상의 치환기이다.
2. 치료 화합물
본 발명은 Nampt의 활성을 선택적으로 억제하는 화학적 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에서 사용될 수 있다.
구체적으로는, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
Y는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되거나;
Y1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OC(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)O-, -C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-, -N(R)C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OS(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2O-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)O-, -C(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)-, -N(R)C(=S)N(R)-, -C(=S)-, -OC(=S)-, -C(=S)O-, -S(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2-, -S(=O)2N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)S(=O)2-가 임의로 1, 2 또는 3회 개입된(interrupted), C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌이고;
Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -O-C1-4 알킬렌-C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-C1-4 알킬렌-O-, -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, 또는 -N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고;
Z0는 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로노일, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 임의의 상기 기는 임의로 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카르보닐, 헤테로시클로노일, O-카르복시, C-카르복시, 카르복실산, 에스테르, C-카르복시 염, 카르복시알킬, 카르복시알케닐렌, 카르복시알킬 염, 카르복시알콕시, 카르복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술폰아미드카르보닐, 알카노일아미노술포닐, 트리할로메틸술포닐 또는 트리할로메틸술폰아미드로 1회 이상 치환되고;
여기서 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
여기서 Y 및 Y1의 목적상, R은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알케닐 또는 C1-4 알키닐이고;
여기서 Y2의 목적상, R은 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐이거나 Z0의 탄소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
단, 화합물은
에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
1,1'-부탄-1,4-디일비스[3-(피리딘-3-일메틸)우레아];
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아; 또는
1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아
가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00006
상기 식에서,
Z0 및 Y2는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
단, 화합물은 1,1'-부탄-1,4-디일비스[3-(피리딘-3-일메틸)우레아]가 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia1>
Figure pct00007
상기 식에서,
Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R7은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia2>
Figure pct00008
상기 식에서,
Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-55 알킬, C1-55 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R7은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00009
상기 식에서,
Z0 및 Y2는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib1>
Figure pct00010
상기 식에서,
Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 몇몇 실시양태는 화학식 Ib2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib2>
Figure pct00011
상기 식에서,
Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib3>
Figure pct00012
상기 식에서,
Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00013
상기 식에서,
Z0 및 Y1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
단, 화합물은
에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산; 또는
4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산
이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure pct00014
상기 식에서,
Z0 및 Y1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00015
상기 식에서,
Z는 히드로, 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐이고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되거나;
Z 또는 Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
Y 및 Y1 R은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 Y2의 목적상, R은 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐이거나, Y3의 탄소 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;
Y3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
단, 화합물은
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아;
1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산; 또는
4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산
이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIa>
Figure pct00016
상기 식에서,
Z, Y2 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIa1>
Figure pct00017
상기 식에서,
Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIa2>
Figure pct00018
상기 식에서,
Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIa3>
Figure pct00019
상기 식에서,
Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIa4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIa4>
Figure pct00020
상기 식에서,
Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb>
Figure pct00021
상기 식에서,
Z, Y2 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단 S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb1>
Figure pct00022
상기 식에서,
Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb2>
Figure pct00023
상기 식에서,
Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb3>
Figure pct00024
상기 식에서,
Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb4>
Figure pct00025
상기 식에서,
Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb5>
Figure pct00026
상기 식에서,
Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb6>
Figure pct00027
상기 식에서,
Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIb7의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIb7>
Figure pct00028
상기 식에서,
Z 및 Y2는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIc의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIc>
Figure pct00029
상기 식에서,
Z, Y1 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIc1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIc1>
Figure pct00030
상기 식에서,
Z 및 Y1은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3, R4 및 R7은 화학식 IIc에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IId의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IId>
Figure pct00031
상기 식에서,
Z, Y1 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IId1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IId1>
Figure pct00032
상기 식에서,
Z 및 Y1은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2 및 R7은 화학식 IId에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00033
상기 식에서,
Y, Y1, Y2 및 Y3은 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
Y4가 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는, 임의로, 치환되지 않은 C1-4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-4 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
단 p가 0이고, Y1이 2가 페닐이고, Y2가 -C(=O)N(H)- 또는 -OC(H)2C(=O)N(H)-이고, Y3이 페닐 또는 피리디닐인 경우, Y4는 존재하거나 Y3 상의 임의의 치환기는 -C(=O)NH2가 아니고;
단, 화합물은
1-(6-메톡시-3-피리딜)-3-[[4-(3-피리딜메톡시)페닐]메틸]우레아;
1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아;
1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
벤즈아미드, N-(3-아미노-4-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-3-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-히드록시페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, 2-클로로-5-니트로-N-[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-;
벤즈아미드, N-[4-[[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]페닐]-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[2-[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]에틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
1,3-벤젠디카르복사미드, N,N'-비스[3-(디에틸아미노)프로필]-5-[[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]벤조일]아미노]-;
우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-[2-(3-피리디닐)에틸]-;
우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-3-피리디닐-;
우레아, N-(6-메틸-3-피리디닐)-N'-[2-[2-(페닐메톡시)페닐]에틸]-;
우레아, N-(6-메톡시-3-피리디닐)-N'-[4-(페닐메톡시)페닐]-;
4,6-피리미딘디카르복사미드, N4-[[4-[[[(2,6-디클로로-4-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]메틸]-N6-[(3-메톡시페닐)메틸]-;
벤젠술폰아미드, 4-플루오로-N-[4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-; 또는
헥산아미드, 2-[2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시]-N-[2-클로로-4-[[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-5-히드록시페닐]-
이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa>
Figure pct00034
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y2, Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Y2 및 n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa1>
Figure pct00035
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-4 알킬이거나, R3와 R4는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa2>
Figure pct00036
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa3>
Figure pct00037
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y4 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa4>
Figure pct00038
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y4 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa5>
Figure pct00039
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIa6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIa6>
Figure pct00040
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb>
Figure pct00041
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q, Y2, Y3 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않고;
단, p가 0이고, Y2가 -C(=O)N(H)- 또는 -OC(H)2C(=O)N(H)-이고, Y3이 페닐 또는 피리딜인 경우, Y4는 존재하거나 또는 Y3 상의 임의의 치환기는 -C(=O)NH2가 아니고;
단, 화합물은
1-(6-메톡시-3-피리딜)-3-[[4-(3-피리딜메톡시)페닐]메틸]우레아;
에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
벤즈아미드, N-(3-아미노-4-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-3-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-히드록시페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, 2-클로로-5-니트로-N-[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-;
벤즈아미드, N-[4-[[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]페닐]-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]메틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[2-[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]에틸]-;
벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
1,3-벤젠디카르복사미드, N,N'-비스[3-(디에틸아미노)프로필]-5-[[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]벤조일]아미노]-;
우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-[2-(3-피리디닐)에틸]-;
우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-3-피리디닐-;
우레아, N-(6-메틸-3-피리디닐)-N'-[2-[2-(페닐메톡시)페닐]에틸]-;
우레아, N-(6-메톡시-3-피리디닐)-N'-[4-(페닐메톡시)페닐]-;
4,6-피리미딘디카르복사미드, N4-[[4-[[[(2,6-디클로로-4-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]메틸]-N6-[(3-메톡시페닐)메틸]-;
벤젠술폰아미드, 4-플루오로-N-[4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-; 또는
헥산아미드, 2-[2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시]-N-[2-클로로-4-[[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-5-히드록시페닐]-
이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb1>
Figure pct00042
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q, Y3 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb2>
Figure pct00043
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q, Y3 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb3>
Figure pct00044
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q, Y3 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb4>
Figure pct00045
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1 -4 알킬, 할로, C1 -4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb5>
Figure pct00046
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb6>
Figure pct00047
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb7의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb7>
Figure pct00048
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb8의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb8>
Figure pct00049
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1 -4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb9의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb9>
Figure pct00050
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
u는 0 또는 1이고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb10의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb10>
Figure pct00051
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIb11의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIb11>
Figure pct00052
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIc의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IIIc>
Figure pct00053
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y2, o, p 및 q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
o, p 및 q 영역 또는 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00054
상기 식에서,
o, p, q, Y, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
단, Y1이 2가 페닐이고 q가 0이고 p가 1일 때, Y4가 존재하고;
단, Y1이 C2-8 알킬렌이고 q가 0일 때, Y4가 존재하고;
단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa>
Figure pct00055
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y2, Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Y2 및 n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa1>
Figure pct00056
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-4 알킬이거나, R3와 R4는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa2>
Figure pct00057
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
Y3, Y4 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa3>
Figure pct00058
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
Y4 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa4>
Figure pct00059
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
Y4 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa5>
Figure pct00060
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVa6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVa6>
Figure pct00061
상기 식에서,
Y는 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb>
Figure pct00062
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
o, p, q, Y2, Y3 및 Y4는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않고;
단, q가 0이고 S, T, U 및 V가 탄소이고 p가 1일 때, Y4가 존재하고;
단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb1의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb1>
Figure pct00063
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에서 정의된 바와 같고;
o, p, q, Y3 및 Y4는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb2의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb2>
Figure pct00064
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p, q, Y3 및 Y4는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb3의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb3>
Figure pct00065
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p, q 및 Y4는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb4의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb4>
Figure pct00066
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p, q 및 Y4는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1 -4 알킬, 할로, C1 -4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb5의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb5>
Figure pct00067
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb6의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb6>
Figure pct00068
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb7의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb7>
Figure pct00069
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVa에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVb8의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVb8>
Figure pct00070
상기 식에서,
Y 및 R6은 상기 화학식 IVb에 대해 정의된 바와 같고;
o, p 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IVc의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
<화학식 IVc>
Figure pct00071
상기 식에서,
Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
Y2, o, p 및 q는 상기 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고;
R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
단, Y2가 -C(=O)N(H)-일 때, Y4는 존재한다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 및 Id의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z0는 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로노일, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 상기 각각의 기는 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카르보닐, 헤테로시클로노일, O-카르복시, C-카르복시, 카르복실산, 에스테르, C-카르복시 염, 카르복시알킬, 카르복시알케닐렌, 카르복시알킬 염, 카르복시알콕시, 카르복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술폰아미드카르보닐, 알카노일아미노술포닐, 트리할로메틸술포닐 또는 트리할로메틸술폰아미드로 1회 이상 치환된다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 및 Id의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z0는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 및 Id의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z0는 임의로 치환된 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로노일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 임의로 치환된 히드록시알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 임의로 치환된 술폰아미드로 1회 이상 임의로 치환된 아릴이다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 및 Id의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z0는 제2 아릴로 치환된 제1 아릴이고, 여기서 각각의 제1 아릴 및 제2 아릴은 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 헤테로시클로노일, 할로, 히드로, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아미노알콕시, 헤테로시클로알콕시, 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 술폰아미드로 1회 이상 임의로 독립적으로 치환된다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 제1 아릴은 페닐이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 제2 아릴은 페닐이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 제1 아릴 및 제2 아릴은 둘 다 페닐이다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic 및 Id의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z0는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 2-피리디닐, 임의로 치환된 3-피리디닐, 임의로 치환된 4-피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 오르토-비페닐, 임의로 치환된 1-나프탈레닐, 임의로 치환된 2-나프탈레닐, 임의로 치환된 퀴나졸린, 임의로 치환된 베조티아디아진, 임의로 치환된 인돌, 및 임의로 치환된 피리도피리미딘이다.
화학식 II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId 및 IId1의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 히드로, 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 헤테로시클로노일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아미노알콕시, 헤테로시클로알콕시, 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 술폰아미드이다.
화학식 II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId 및 IId1의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z는 히드로, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사디아졸, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 시클로헥실, 임의로 치환된 시클로헥실아미노, 임의로 치환된 피페리디닐아미노, 또는 임의로 치환된 피롤리딘이다.
화학식 IIa3, IIa4, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc1, IId1, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11 및 IIIc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1은 존재하지 않거나, 1, 2, 3 또는 4회 존재한다. 화학식 IIIa6, IIIb8 및 IIIb11의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1은 5회 존재한다.
화학식 IIa3, IIa4, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc1, IId1, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVa3, IVa4, IVa5, IVb3, IVb4, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1은 전자-끄는 기이고, 예컨대, 비-제한적인 예를 들자면 할로, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, C-카르복시, O-카르복시, C-아미도 및 N-아미도이다.
화학식 IIIa4, IIIb5, IVa4 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 존재하지 않고, R1은 2회 또는 3회 존재하고, 각 경우의 R1은 전자-끄는 기이다.
화학식 IIa3, IIa4, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc1, IId1, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVa3, IVa4, IVa5, IVb3, IVb4, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1은, 각각 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 추가로 치환된, C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 또는 알킬티오로부터 선택된다.
화학식 IIIa5, IIIb7, IIIb10 및 IIIc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 존재하지 않거나 1, 2, 3, 4 또는 5회 존재한다. IIIa5, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIc, IVa5, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는, 각각 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 추가로 치환된, C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 또는 알킬티오로부터 선택된다.
화학식 IIa3, IIa4, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc1, IId1, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVa3, IVa4, IVa5, IVb3, IVb4, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00072
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다.
화학식 IIIa5, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIc, IVa5, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R5는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00073
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다.
화학식 IIIa5, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIc, IVa5, IVb5, IVb7 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R1 및/또는 R5는 존재하고, 하기에 나타내어진 비페닐 고리 상에 위치한다.
Figure pct00074
상기 식에서, R1 및 R5는 각각 하기로부터 선택된다.
Figure pct00075
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고; 단, R1과 R5가 둘 다 비페닐 고리 상에 존재할 때, R1은 C1 -4 할로알킬(예컨대, 예를 들어 트리플루오로메틸) 또는 할로(예컨대, 예를 들어 클로로)이다.
화학식 Ia2, Ib2, Id, IIa2, IIa4, IIb2, IIb5, IId, IId1, IIIa2, IIIa4, IIIa6, IIIb2, IIIb5, IIIb5IIIb8, IIIb11, IVa2, IVa4, IVa6, IVb2, IVb4, IVb6 및 IVb8의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R2는 수소 또는 시클로프로필이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y의 목적상 R은 수소이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y1의 목적상 R은 수소이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2의 목적상 R은 수소이다.
화학식 Ib1, Ic, IIb1, IIb4, IIc, IIc1, IIIa1, IIIa3, IIIa5, IIIb1, IIIb4, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIc, IVa1, IVa3, IVa5, IVb1, IVb3, IVb5 및 IVb7의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 수소 또는 둘 다 플루오로이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
화학식 Ib, Ib1, Ib2, Ib3, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVa3, IVb4, IVa5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R6은 존재하지 않거나 1, 2, 3 또는 4회 존재한다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R6은 존재하지 않거나 플루오로, 메틸 또는 트리플루오르메틸이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, R6은 존재하지 않는다.
화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 4, 5 또는 6이다. 화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 4이다. 화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 5이다. 화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 6이다. 화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된다. 화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIIa, IIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n 영역의 임의의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, o는 0이다. 화학식 IIIIII, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, o는 1이다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, o는 2이다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, o 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, o 영역의 임의의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, p는 0이다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, p는 1이다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, p는 2이다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, p 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된다. 화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, p 영역의 임의의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, q는 0이다. 화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, q는 1이다. 화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, q는 2이다. 화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된다. 화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, q 영역의 임의의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 Ib3, IIb3, IIb6, IIIb3, IIIb6 및 IIIb9의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, u는 0이다. 화학식 Ib3, IIb3, IIb6, IIIb3, IIIb6 및 IIIb9의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, u는 1이다. 화학식 Ib3, IIb3, IIb6, IIIb3, IIIb6 및 IIIb9의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, u가 1일 때, u 영역의 메틸렌 기는 플루오로 또는 메틸로 치환된다. 화학식 Ib3, IIb3, IIb6, IIIb3, IIIb6 및 IIIb9의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, u가 1일 때, u 영역의 메틸렌 기는 완전히 포화된다.
화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId 및 IId1의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, 임의의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 I, II, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 페닐이다. 화학식 I, II, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 2-피리딜이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, Y는 치환되지 않거나, 화학식 I 및 II에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4회 치환된다. 더욱이, 몇몇 이러한 실시양태에서, Y의 임의의 치환기는 할로(예컨대, 예를 들어 플루오로), 메틸, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 메톡시, 아미노, 히드록실 또는 메르캅토이다.
화학식 I, II, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 3-피리디닐이다. 화학식 I, II, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 4-피리디닐이다. 화학식 I, II, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않거나 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4회 치환된다. 화학식 I, II, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y의 임의의 치환기는 할로(예컨대, 예를 들어 플루오로), 메틸, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 메톡시, 아미노, 히드록실 또는 메르캅토이다. 화학식 I, II, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이거나 4번 위치에서 NH2로 치환된 3-피리디닐이다.
화학식 II, IIa, IIa2, IIb, IIb2 및 IId의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z 및/또는 Y3 상의 임의의 치환기는 Y3이 전자-결핍 아릴 또는 헤테로아릴 고리이도록 선택된다.
화학식 IIa4, IIb5 및 IId1의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Z 및/또는 R1은 페닐 고리가 전자-결핍이도록 선택된다.
화학식 III, IIIa, IIIa2, IIIb, IIIb2, IV, IVa, IVa2, IVb 및 IVb2의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 존재하지 않고, Y3 상의 임의의 치환기는 Y3이 전자-결핍이도록 선택된다.
화학식 I, Ic, Id, II, IIc, IIc1, IId, IId1, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환된다.
화학식 I, Ic, Id, II, IIc, IIc1, IId, IId1, III 및 IV의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y1은 2가 시클로헥실, 2가 피페리디닐, 2가 페닐, 2가 피리디닐, 2가 피리미디닐, 2가 티오페닐, 및 2가 트리아졸릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소 원자는 임의로 추가로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환된다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)- 또는 -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌- 또는 -C1 -4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1 -4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -SCH2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)CH2-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)C(=O)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C(=O)N(R)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S(=O)2CH2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S(=O)CH2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -CH2S-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -CH2N(R)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -CH2S(=O)2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -CH2S(=O)-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C(=O)O-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -OC(=O)-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)SO2-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 에틸렌이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 프로필렌이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 n-부틸렌이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -O-C1 -4 알킬렌-N(R)C(=O)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -O-C1 -4 알킬렌-C(=O)N(R)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)C(=O)-C1 -4 알킬렌-O-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C(=O)N(R)-C1 -4 알킬렌-O-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-S(=O)2-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-S(=O)-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S(=O)2-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S(=O)-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1 -4 알킬렌-SO2N(R)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1 -4 알킬렌-N(R)SO2-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -SO2N(R)-C1 -4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)SO2-C1 -4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -O-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-O-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -S-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-S이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -N(R)-C1 -4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1 -4 알킬렌-N(R)-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1 -4 알킬렌-N(R)-C1 -4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-C(=O)-0-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIb7, III, IIIa, IIIb, IIIc, IV, IVa, IVb 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y2는 -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R은 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
화학식 II, IIa, IIa1, IIa2, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIc, IId, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVb, IVb1 및 IVb2의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 2가 페닐, 2가 피리디닐 또는 2가 피리미디닐이고, 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 치환되고, 2가 고리의 경우, 임의로 추가로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVb, IVb1, IVb2, IVb3 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 임의로 존재하고, 존재한다면, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVb, IVb1, IVb2, IVb3 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 존재한다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVb, IVb1, IVb2, IVb3 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 페닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 옥시디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴(예컨대, 예를 들어, 2H-피롤릴), 피롤린, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐)(예컨대, 예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노-이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예컨대, 예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 트리아진, 디옥사닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로헥세닐로부터 선택되는 기이고, 여기서 각각의 기는 임의로 화학식 III에서 Y4에 대해 정의된 바와 같이 치환된다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVb, IVb1, IVb2, IVb3 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 옥시디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 기는 임의로 화학식 III에서 Y4에 대해 정의된 바와 같이 치환된다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVb, IVb1, IVb2, IVb3 및 IVb4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y4는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00076
상기 식에서, V는 N 또는 C(H)이고, W는 N, O, C(H) 또는 S이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된다.
화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, S, T, U 및 V 중 둘 이상은 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, S만이 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, T만이 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, U만이 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, V만이 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, T 및 V는 질소이다. 화학식 Ib, IIb, IIIb, IIIb10, IIIb11, IIIc, IVb, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, S 및 U는 질소이다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, p는 0이다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, p는 0이고, o는 0이다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, p는 0이고, o는 0이다.
화학식 III, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, p는 0이고, o는 0이고, R6은 존재하지 않는다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, n은 4, 5 또는 6이다.
화학식 III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5 및 IVa6의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, Y는 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q는 1이고, n은 4, 5 또는 6이고, n 및 q의 메틸렌 기는 모두 완전히 포화된다.
화학식 Ib, Ib1, Ib2, Ib3, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6 및 IIb7의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R6 및 R7은 존재하지 않는다.
화학식 Ib, Ib1, Ib2, Ib3, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6 및 IIb7의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, R6 및 R7은 존재하지 않고, 임의의 메틸렌 기는 완전히 포화된다.
화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3 및 IIa4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 4, 5 또는 6이고, R7은 존재하지 않는다.
화학식 Ia, Ia1, Ia2, IIa, IIa1, IIa2, IIa3 및 IIa4의 각각의 화합물의 몇몇 실시양태에서, n은 4, 5 또는 6이고, R7은 존재하지 않고, 임의의 메틸렌 기는 완전히 포화된다.
본 발명의 화합물은 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물 뿐만 아니라, 그의 임의의 전술된 입체화학 이성질체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 제약상 허용되는 염, 전구약물, N-산화물 형태, 4급 아민 및 용매화물을 포함한다.
치료 용도를 위해서는, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 염은 제약상 허용되는 반대이온을 갖는 특정 염이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 산과 염기의 염을 예를 들어 제약상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용할 수도 있다. 모든 염은, 제약상 허용되든지 허용되지 않든지간에, 본 발명의 범주 내에 속한다.
본원에서 언급된 바와 같은 제약상 허용되는 부가염은 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물이 형성할 수 있는 치료 활성 비-독성 산 부가염을 포함함을 의미한다. 염기 형태를 적당한 산, 예컨대 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시-아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 및 유사한 산으로 처리함으로써, 염을 편리하게 수득할 수 있다. 역으로, 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 양성자를 함유하는, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을, 적당한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료 활성 비-독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4종의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 유기 염기와의 염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디-올, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
부가염이라는 용어는 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "4급 아민"이라는 용어는, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물이, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물 중 하나의 염기성 질소와 적당한 4급화제, 예컨대, 예를 들어, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드 사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄염이라고 정의된다. 우수한 이탈기를 갖는 기타 반응물, 예컨대 알킬 트리플루오로메탄술포네이트, 알킬 메탄술포네이트 및 알킬 p-톨루엔술포네이트를 사용할 수도 있다. 4급 아민은 양으로 하전된 질소를 갖는다. 제약상 허용되는 반대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택된 반대이온을 이온 교환 수지를 사용하여 도입시킬 수 있다.
본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 무기산 과의 알칼리 염 및/또는 유기 산과의 염으로서 예시된 모든 염을 포함한다. 또한, 제약상 허용되는 염은 무기 염기의 산 염 뿐만 아니라 유기 염기의 산 염을 포함한다. 그의 수화물, 용매화물 등도 본 발명에 포함된다. 또한, N-산화물 화합물도 본 발명에 포함된다.
본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 및 그의 N-산화물, 부가염, 4급 아민 및 입체화학 이성질체 형태 중 몇몇은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 입체화학 이성질체 형태로서 존재할 수 있다는 것을 알 것이다.
상기에서 사용된 바와 같은 "입체화학 이성질체 형태"라는 용어는 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 및 그의 N-산화물, 부가염, 4급 아민 또는 생리학상 기능적 유도체가 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태라고 정의된다. 달리 언급되거나 지시되지 않은 한, 화합물의 화학적 명칭은, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 및 그의 N-산화물, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 각각의 개별 이성질체 형태를 함유하고, 기타 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 즉 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유하는, 모든 가능한 입체화학 이성질체 형태의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 시클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 입체화학 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다고 분명히 의도된다.
"N-산화물"은, 하나 또는 여러 개의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함함을 의미한다.
본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물 중 몇몇은 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 비록 이러한 형태는 상기 화학식에 명확하게 나타나 있지 않지만 본 발명의 범주 내에 포함된다.
바람직한 실시양태에서는, 하기 실시예에서 기술된 세포독성 검정(즉, 세포독성 검정)에서 결정된 바와 같은, 약 100 nM 미만의 IC50을 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 표 1A 및 1B 및 3A 및 3B에 열거된 화합물이 제공된다.
본 발명의 모든 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물은, 임의의 결합된 수소 원자에 대해, 동일한 위치에서 결합된 중수소 원자를 포함할 수도 있다. 수소 원자를 중수소 원자로 치환하는 것은 당업계에서 통상적이다. 예를 들어 그 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 번호 5,149,820 및 7,317,039를 참고하도록 한다. 이러한 중수소화는 때때로 기능상으로는 그의 수소화된 대응물과 상이한 화합물을 초래하지만, 종종 중수소화되지 않은 형태에 비해 유리하게 변화된 성질을 갖는 화합물을 초래한다. 예를 들어, 특정한 경우에서, 특정한 결합된 수소 원자를 중수소 원자로 대체하면, 중수소화된 화합물의 물질 분해 대사가 중수소화되지 않은 화합물에 비해 느려져서, 중수소화된 화합물은 이러한 화합물을 투여받은 개체의 신체 내에서 보다 긴 반감기를 나타낸다. 이는 특히 수소화된 화합물의 물질 분해 대사가 시토크롬 P450 시스템에 의해 중개되는 경우에 그러하다. 그 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. (1999) 77:79-88]을 참고하도록 한다.
3. 제약 조성물 및 배합물
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물들 중 하나, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 의약으로서 사용되기 위한 조성물 또는 제약 조성물을 제공한다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 의약 또는 제약 조성물은, 치료 유효량 또는 예방 유효량의, 하나 이상의, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함한다.
몇몇 이러한 실시양태에서, 조성물 또는 제약 조성물은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 조성물 또는 제약 조성물은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
전형적으로, 본 발명의 화합물들 중 하나, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물은 총 체중을 기준으로 1일 약 0.01 ㎍/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양에서 효과적일 수 있다. 활성 성분을 한번에 첨가할 수 있거나, 수많은 작은 투여량으로 분할하여 예정된 시간 간격으로 투여할 수 있다. 각각의 투여를 위한 적합한 투여량 단위는 예를 들어 약 1 ㎍ 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 5 ㎍ 내지 약 1000 ㎎일 수 있다. 많은 이러한 기타 항암 화합물의 약리학 및 독성학은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ] 및 [The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ]을 참고하도록 한다. 당업계에서 사용되는 이러한 화합물의 치료 유효량 및 적합한 투여량 범위는 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물에 적용될 수 있다.
상기에서 설명된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 개별적인 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 치료 유효량은, 당업자들이 명백하게 알고 있는 바와 같이, 사용된 화합물의 활성, 환자의 신체 내에서의 사용된 화합물의 안정성, 호전되어야 할 상태의 중증도, 치료받는 환자의 총 체중, 투여 경로, 신체에 의한 화합물의 흡수, 분포 및 배출의 용이성, 치료받는 환자의 연령 및 민감성 등을 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아닌 인자에 따라 다양할 수 있다. 다양한 인자들이 시간 경과에 따라 변함에 따라 투여량을 조절할 수 있다.
제약 조성물에서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물은 상기에 기술된 바와 같은, 임의의 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다.
경구 전달을 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 당업계에 모두 공지되어 있는 결합제, 윤활제, 붕해제 및 감미제 또는 향미제를 포함하는 배합물에 도입시킬 수 있다. 배합물은 폐쇄된 젤라틴 캡슐 또는 압축 정제의 형태로 경구적으로 전달될 수 있다. 캡슐 및 정제를 임의의 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 캡슐 및 정제의 향, 맛, 색 및 형상을 개질하기 위해서, 캡슐 및 정제를 당업계에 공지된 다양한 코팅으로써 코팅할 수도 있다. 또한, 지방 오일과 같은 액체 담체를 캡슐에 첨가할 수도 있다.
적합한 경구용 배합물은 용액, 현탁액, 시럽, 츄잉껌, 웨이퍼, 엘릭시르제 등의 형태일 수도 있다. 원한다면, 특수한 형태의, 향, 맛, 색 및 형상을 개질하기 위한 통상적인 작용제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 사용 전에 용액 또는 현탁액으로 전환될 수 있는 동결건조 형태로 비경구적으로 투여할 수도 있다. 이러한 배합물에서, 희석제 또는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 및 생리 염수 완충제를 사용할 수 있다. 기타 통상적인 용매, pH 완충제, 안정화제, 항박테리아제, 계면활성제 및 항산화제를 모두 첨가할 수 있다. 비경구용 배합물을 임의의 통상적인 용기, 예컨대 바이알 및 앰플에 저장할 수 있다.
국소 투여 경로는 비강, 협측, 점막, 직장 또는 질 도포를 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 로션, 크림, 연고, 겔, 분말, 페이스트, 분무액, 현탁액, 점적제 및 에어로졸로 배합할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 흡습제 및 안정화제를 배합물에 첨가할 수 있다. 국소 투여의 특수한 형태는 경피 패치에 의한 전달이다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물과 사용될 수 있는 경피 패치를 제조하는 방법은 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌 [Brown, et al., Annual Review of Medicine, 39:221-229(1988)]에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 지속 방출을 위한 피하 이식도 적합한 투여 경로일 수 있다. 이는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 임의의 적합한 배합물의 형태로 피하 공간, 예를 들어 전복벽 아래에 이식하기 위한 수술 절차를 필요로 한다. 예를 들어 문헌 [Wilson et al., J. Clin. Psych. 45:242-247(1984)]을 참고하도록 한다. 히드로겔을 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 지속 방출을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 히드로겔은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이것을 전형적으로, 고분자량 생체적합성 중합체를 가교시켜, 물에서 팽창하여 겔-유사 물질을 형성하는 망상구조를 만듬으로써, 제조한다. 바람직하게는, 히드로겔은 생체분해성 또는 생체흡수성이다. 예를 들어 문헌 [Phillips et al., J.Pharmaceut.Sci., 73:1718-1720(1984)]을 참고하도록 한다.
본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 수용성 비-면역원성 비-펩티드 고분자량 중합체에 접합시켜 중합체 접합체를 형성할 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물 중 하나 이상을 폴리에틸렌 글리콜에 공유 결합시켜 접합체를 형성한다. 전형적으로, 이러한 접합체는 개선된 용해성, 안정성 및 감소된 독성 및 면역원성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 환자에 투여할 때, 접합체 내의 이러한 화합물은 보다 긴 신체 내 반감기를 가질 수 있고, 보다 우수한 효능을 나타낸다. 일반적으로 문헌 [Burnham, Am. J. Hosp. Pharm., 15:210-218(1994)]을 참고하도록 한다. PEG화(PEGylated) 단백질은 현재 단백질 대체 요법 및 기타 치료 용도에서 사용되고 있다. 예를 들어, PEG화 인터페론(페그-인트론 A(PEG-INTRON A)?)은 B형 간염의 치료에서 임상적으로 사용된다. PEG화 아데노신 데아미나제(아다겐(ADAGEN)?)는 중증 복합형 면역부전증(SCIDS)을 치료하는데 사용된다. PEG화 L-아스파라기나제(온캅스파(ONCAPSPAR)?)는 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 치료하는데 사용되고 있다.
중합체와, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물 및/또는 그의 중합체 자체 사이의 공유 결합은 생리학적 조건에서 가수분해적으로 분해가능하다. 이러한 접합체는 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 신체 내에서 용이하게 방출할 수 있다. 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물의 제어 방출을, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 일반적으로 당업계에 공지된 마이크로캡슐, 나노캡슐 또는 히드로겔 내에 도입시킴으로써, 달성할 수도 있다.
리포솜도 또한 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 리포솜은 다양한 지질, 예컨대 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 그의 유도체로 만들어진 미셀이다. 다양한 개질된 지질이 사용될 수도 있다. 리포솜은 본 발명의 화합물의 독성을 감소시킬 수 있고, 그의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포솜 현탁액을 제조하는 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811; 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976)]을 참고하도록 한다.
4. 치료 방법
본 발명은 Nampt 억제제를 사용하는 요법에 반응하는 질환 및 장애를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자(인간 또는 기타 동물)를, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 처리하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명은, 인간 요법에 유용한 의약의 제조에 있어서의, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
몇몇 이러한 실시양태에서, 이러한 요법은, 인간 환자에 있어서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 요법을 포함한다.
몇몇 이러한 실시양태에서, 이러한 요법은, 인간 환자에 있어서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 발현을 지연시키거나 증상을 경감시키는 요법을 포함한다.
본 발명은 또한, 단리된 세포를, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 처리하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "화합물로 처리함"이라는 문구는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을, 단리된 세포 또는 동물에게 직접 투여하거나, 세포 또는 동물 내에서의 하나 이상의 본 발명의 화합물의 존재 또는 형성을 초래하는 또 다른 작용제를 세포 또는 동물에게 투여하는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 인간 세포를 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물에 접촉시키는 것을 포함하는, 인간 세포 내에서의 Nampt의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 세포는 인간 환자의 신체 내에 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은, 시험관 내의 세포, 또는 온혈 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히는 인간에게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 세포 또는 동물 내에서의 하나 이상의 본 발명의 화합물의 존재 또는 형성을 초래하는 또 다른 작용제를 투여하는 것을 포함한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 한번에 단일 용량으로 투여할 수 있거나, 수많은 보다 작은 용량으로 분할하여 예정된 시간 간격으로 투여할 수 있다. 각각의 투여에 적합한 투여량 단위를 화합물의 효과적인 1일 양 및 약동학에 근거를 두고 결정할 수 있다.
a. 암의 치료:
특정 실시양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 환자는 인간 환자이다.
몇몇 실시양태에서, 방법은 이러한 처리를 필요로 하는 환자를 식별하는 것을 포함한다. 암에 걸린 환자는 당업계에 공지된 통상적인 진단 기술 뿐만 아니라 본원에서 하기에 논의되는 방법에 의해 식별될 수 있다.
상기에 기술된 바와 같이, Nampt는 NaM으로부터 NAD+의 생성에서 최초의 속도-제한 단계를 촉진하며, NAD+는 당분해, 시트르산 사이클 및 산화적 인산화에 의한 세포성 ATP의 생성에 매우 중요하다. 이러한 메카니즘 등에 의해, Nampt 억제에 의한 세포성 NAD+ 수준의 감소는 세포성 ATP의 고갈 및 궁극적으로는 세포 사멸을 초래한다. 종양 세포는 보다 높은 에너지 요구량 및 당분해에 대한 증가된 의존성 때문에 정상 세포보다 NAD+ 및 ATP 손실에 대해 보다 민감할 것으로 생각된다. "와버그(Warburg) 효과"로서 공지된 바와 같이(문헌 [Warburg, O. On respiratory impairment in cancer cells. Science 124, 269-270(1956)]), 여러가지의 암 세포는, 산소가 이용가능함에도 불구하고, 산화적 인산화에 비해 증가된 당분해를 나타낸다. 산화적 인산화로부터 당분해 의존으로의 전환은 미토콘드리아 손상 및/또는 산소부족 종양 주변미세환경(문헌 [Hsu, P.P 및 Sabatini, D.M. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell 134, 703-707(2008)]을 참고) 및/또는 종양유전자 및/또는 종양 억제자에 의한 세포 재프로그래밍으로부터 초래된 것이라고 생각된다(문헌 [Levine, A.J. and Puzio-Kuter A.M. Science. 330, 1340-1344(2010)]을 참고). 종양 세포 내의 에너지 수준의 고갈과 관련해서, Nampt 억제제는 기타 당분해 효소의 억제제와 유사하고, 이것들 중 몇몇은 암에 대한 전임상 시험 또는 임상 시험에서 시험되고 있다(문헌 [Pelicano H. et al. Glycolysis inhibition for anticancer treatment. Oncogene 25, 4633-4646(2006)]을 참고).
증가된 에너지 요구량 외에도, 종양 세포는 DNA 손상 및 게놈 불안정성에 반응한 보다 높은 NAD+ 턴오버(turnover) 때문에 NAD+ 손실에 보다 민감하다. 이러한 모델에 따르면, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)는, 알킬화제, 이온화 방사선 및 산화적 스트레스에 반응하여 DNA를 복구하도록 폴리(ADP-리보스)를 생성함에 따라 NAD+를 소비한다(문헌 [Galli M. et al. The nicotinamide phosphoribosyltransferase: a molecular link between metabolism, inflammation, and cancer. Cancer Res. 70, 8-11(2010)]을 참고). 실제로, Nampt 발현을 감소시키거나 Nampt 활성을 억제함으로써 이러한 NAD+ 손실을 보충할 수 없게 함으로써 세포를 PARP 활성화에 민감하게 한다(문헌 [Rongvaux, et al. Nicotinamide phosphoribosyl transferase/pre-B cell colony-enhancing factor/visfatin is required for lymphocyte development and cellular resistance to genotoxic stress. J. Immunol. 181, 4685-4695(2008)]).
암 세포의 증가된 대사적 요구량(문헌 [Luo et al., Cell. 136(5):823-37(2009). Erratum in: Cell., 2009 Aug 21;138(4):807])은 암 세포가 ATP의 세포 공급원을 유지하기 위해서 충분한 수준의 NAD+를 요구한다는 것을 암시한다. 이러한 요구, 및 NAD+ 합성에서 Nampt가 하는 중대한 역할은 암 세포가 적당한 Nampt 활성을 매우 필요로 함을 암시한다. 결장암(문헌 [Hufton et al., FEBS Lett. 463(1-2):77-82(1999)], [Van Beijnum et al., Int. J. Cancer. 101(2):118-27(2002)]), 난소암(문헌 [Shackelford et al., Int J. Clin. Exp. Pathol. 3(5): 522-527(2010)]), 전립선암(문헌 [Wang et al., Oncogene 30:907-921(2011)]) 및 GBM 암(문헌 [Reddy et al., Cancer Biol. Ther. 7(5):663-8(2008)])에서 Nampt 과다-발현에 대한 보고서 및 여러 기타 암에서 Nampt를 코딩하는 유전자의 증폭에 대한 의견도 이러한 가설과 일치한다. 면역조직화학 분석은, 유방암, 폐암, 악성 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 고환암의 생검의 20% 초과에서 Nampt의 강한 발현이 일어남을 암시한다(www.proteinatlas.org). NAD+는 산화환원 반응에서 보조인자로서 작용하는 외에도, NAD+는 모노- 및 폴리-ADP 리보실트랜스퍼라제(PARP), 클래스 III 히스톤 데아세틸라제(서투인) 및 ADP-리보스 시클라제를 위한 기질로서도 작용한다. PARP는 세포성 NAD+의 주요 소비자인 것으로 보이며(문헌 [Paine et al., Biochem. J. 202(2):551-3(1982)]), 구강암(문헌 [Das, B.R., Cancer Lett. 73(1):29-34(1993)]), 간세포 암종(문헌 [Shiobara et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 16(3):338-44(2001)], [Nomura et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 15(5):529-35(2000)]), 직장암(문헌 [Yalcintepe et al., Braz. J. Med. Biol. Res. 38(3):361-5(2005); Epub 2005, Mar 8.]), 백혈병 및 난소암(문헌 [Singh N, Cancer Lett. 58(1-2):131-5(1991)])에서 증가된 폴리 ADP-리보실화 활성에 대한 증거가 존재한다. 암에서의 증가된 ADP-리보실화는 DNA 복구에서의 PARP의 역할(문헌 [Durkacz et al., Nature. 283(5747):593-6(1980)], [deMurcia et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(14):7303-7(1997)], [Simbulan-Rosenthal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96(23):13191-6(1999)]), 게놈 불안정성에 직면하여 게놈 완전성을 유지할 필요성 및 그 결과의 점 돌연변이, 결손, 염색체 재배열 및 이수성의 축적을 반영할 수 있다(문헌 [Hartwell and Kastan, Science. 266(5192):1821-8(1994)]). PARP-1 그 자체는 유방암에서 과-발현된다고 보고되어 있고, 여기서 그의 발현은 게놈 불안정성과 역관계에 있다(문헌 [Biechi et al., Clin. Cancer Res. 2(7):1163-7(1996)]).
더욱이, Nampt 전사는 결장암(문헌 [van Beijnum JR, et al. Target validation for genomics using peptide-specific phage antibodies: a study of five gene products overexpressed in colorectal cancer. Int. J. Cancer. 101, 118-127(2002)] 및 [Hufton SE, et al. A profile of differentially expressed genes in primary colorectal cancer using suppression subtractive hybridization. FEBS Lett. 463, 77-82(1999)]) 및 교모세포종 암(문헌 [Reddy PS, et al. PBEF1/NAmPRTase/Visfatin: a potential malignant astrocytoma/glioblastoma serum marker with prognostic value. Cancer Biol. Ther. 7, 663-668(2008)])에서 상향조절되는 것으로 알려져 있고, 여전히 Nampt 유전자가 기타 암에서 증폭될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Nampt를 과다발현시키는 암의 치료 방법을 제공한다.
상기 내용을 보건대, Nampt 활성의 억제는 다양한 암의 치료에 효과적이라고 생각된다. 이러한 주장을 뒷받침하는 내용이 하기 실시예 섹션, 구체적으로 "Nampt 억제는 다양한 암 세포 유형에 대해 세포독성인 것으로 밝혀짐"이라는 섹션에 있다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 다양한 암을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로는, 결장암, 전립선암, 유방암, NSCLC, 육종 암, 췌장암, SCLC, 위암, 골수종 암, 난소암, 림프종 암 및 신경교종 암에 상응하는 암 세포 유형은 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물에 의해 사멸된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 결장암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 유방암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 육종 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 SCLC 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 위암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골수종 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 림프종 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 신경교종 암의 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "암"이라는 용어는 당업계에서 통상적인 의미를 갖는다. 암은 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 동물 또는 인간 신체의 임의의 상태를 포함한다. 치료될 암은 비정상적 세포의 제어되지 않는 성장 및 전이를 특징으로 하는 질환군을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다양한 표준 암 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌고, 따라서 다양한 암의 치료에서 유용성을 갖는 것으로 생각된다. 그러나, 바람직한 본 발명의 방법은 Nampt 억제제를 사용한 치료에 대해 효과적으로 반응하는 것으로 밝혀진 암을 치료함을 포함한다. 더욱이, "암을 치료함"이란, 진단되었으나 아직 자각증상이 없는 암을 포함하여, 암의 여러 단계들 중 임의의 한 단계에 있는 환자를 치료함을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 구체적인 암은 Nampt 억제제를 사용한 치료에 효과적으로 반응하는 암이다. 이러한 암은 호지킨(Hodgkin) 질환, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투세포 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름스(Wilms') 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연부조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골원성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 신경모세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암 및 전립선 암종을 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
a.1 Nampt 억제제를 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 암의 식별 방법
중요하게는, NAD+는 (1) 키누레닌 경로를 통한 L-트립토판으로부터의 새로운 합성; (2) 프라이스-한들러(Preiss-Handler) 경로를 통한 니코틴산(NA)로부터의 합성; 및 (3) 니코틴아미드/니코틴산 리보스 키나제를 통한 니코틴아미드 리보시드 또는 니코틴산 리보시드로부터의 합성을 포함하는 여러 Nampt-의존성 경로에 의해서도 생성될 수 있다(문헌 [Khan, J.A. et al., Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery. Expert Opin. Ther. Targets. 11(5):695-705(2007)]을 참고). 그러나, 이러한 상이한 NAD+ 합성 경로들은 일반적으로 조직-특이적이며, 이를테면 새로운 경로는 간, 뇌 및 면역 세포 내에 존재하고, 프라이스-한들러 경로는 주로 간, 신장 및 심장에서 활성적이고, 니코틴아미드 리보시드 키나제 경로의 Nrk2는 뇌, 심장, 골격 근육에서 발현된다(문헌 [Bogan, K.L. and Brenner, C. Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annu. Rev. Nutr. 28:115-30(2008)] 및 [Tempel, W. et al., Nicotinamide riboside kinase structures reveal new pathways to NAD+. PLoS Biol. 5(10):e263(2007)]).
이러한 대안적인 NAD+ 합성 경로 중에서, 프라이스-한들러 경로가 암 세포의 경우에 아마도 가장 중요할 것이다. 이러한 경로의 최초의 속도-제한 단계인, 니코틴산(NA)으로부터 니코틴산 모노뉴클레오티드(NAMN)으로의 전환은 효소 Naprt1에 의해 촉진된다.
따라서, 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 환자를 분류하고 본 발명의 화합물의 치료 범위를 잠재적으로 확대하는 방법 중 하나는 Naprt1 발현 수준이 감소되거나 없는 암을 식별하는 것이다. 이러한 암은 이론적으로는 이러한 대안적인 경로를 통한 세포성 NAD+를 덜 대체할 수 있는 반면에 Nampt 억제제로서 치료될 수 있다. 따라서, 이것은 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 보다 민감하다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 암을 식별하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 상기 암의 생검 샘플을 수득하고, 비-암성 대조군 조직에 비해, NAD 생합성을 위한 경로(예를 들어 트립토판, 키누레닌 경로, 니코틴산 회수 경로, 니코틴아미드 리보시드 경로)에서의 효소의 발현 수준을 결정하는 것을 포함하고, 여기서 이러한 경로에서의 효소(예를 들어 Naprt1, Qprt, NRK-1)의 발현 수준이 비-암성 대조군 조직에 비해 감소되면, 그 암은 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 것으로 식별된다.
몇몇 이러한 실시양태에서, Naprt1 유전자의 발현 수준을 결정하는 방법은 Naprt1-코딩 전사체(즉 Naprt1-코딩 mRNA)의 발현 수준을 결정하거나 Naprt1 단백질 그 자체의 발현 수준을 결정함을 포함한다. 이러한 실시양태의 경우, Naprt1-코딩 전사체 또는 Naprt1 단백질 그 자체의 발현 수준을 결정하는 임의의 허용되는 수단을 사용할 수 있고, 이러한 허용되는 수단은 진핵 유전자의 발현 수준을 결정하는데에 숙달한 당업자들의 기술 수준 내에 있다. 이러한 허용되는 수단은 예를 들어 Naprt1-코딩 전사체의 수준을 측정하는 정량적 PCR(qPCR), 또는 발현된 Naprt1 단백질의 수준을 측정하는 ELISA를 포함할 수 있다. 특정 진핵 유전자의 발현을 결정하는 것에 관여하는 구체적인 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 낮은 Naprt1 발현 수준을 나타내는 암 세포를 갖는 암을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 낮은 Naprt1 발현 수준을 나타내는 암을 치료하는 방법을 포함한다.
세포주를 본 발명의 예시적인 화합물로 처리하고 면역블롯팅 및 정량적 RT-PCR을 통해 NA 구조(rescue) 및 Naprt1 발현에 대해 검사하였다(하기 NA 구조 및 Naprt1 발현 검정 섹션을 참고). Naprt1 발현은 뇌암, 폐암, 림프종, 골수종 및 골원성 육종에서 최저였다. 더욱이, NA 구조에 내성을 갖는 것으로 보고된 교모세포종 및 육종 세포주는 감소된 Naprt1 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Watson, et al. Mol. Cell. Biol. 29(21):5872-88(2009)]).
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 교모세포종과 같은 뇌암을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 폐암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골육종 암의 치료 방법을 제공한다.
a.2 NA를 투여함으로써 본 발명의 화합물의 독성을 제한하는 방법
상기에서 기술된 NA 구조 현상을 보건대, Naprt1 발현 수준이 감소되거나 없는 이러한 암은 본 발명의 Nampt 억제제를 사용한 치료에 보다 민감한 반면에, 이러한 암에 걸린 환자에 NA를 투여하면 Nampt 억제와 관련된 기타 조직에서의 독성을 방지할 수 있다.
이러한 개념을 지지하기 위해서, NA를 투여받은 마우스가 최대 허용 용량을 초과하는 투여량의 Nampt 억제제를 투여받은 후에도 생존함을 보여주는 실험을 수행하였다(또한 문헌 [Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 20(5):346-54(2009)] 및 [Watson, et al. The small molecule GMX1778 is a potent inhibitor of NAD+ biosynthesis: strategy for enhanced therapy in nicotinic acid phosphoribosyltransferase 1-deficient tumors. Mol. Cell. Biol. 29(21):5872-88(2009)]을 참고). 이러한 현상은 당업계에서 "NA 구조"라고 지칭된다.
세포주를 본 발명의 예시적인 화합물로 처리하고 면역블롯팅 및 정량적 RT-PCR을 통해 NA 구조 및 Naprt1 발현에 대해 검사하였다. NA 구조의 결핍은 뇌암, 폐암, 림프종, 골수종 및 골원성 육종에서 최대였다. 더욱이, NA 구조에 내성을 갖는 것으로 보고된 교모세포종 및 육종 세포주는 감소된 Naprt1 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Watson, et al. Mol. Cell. Biol. 29(21):5872-88(2009)]).
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본원에서 개시된 암의 치료 방법은, 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어, 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 투여하는 외에도 니코틴산 또는 생체 내에서 니코틴산을 형성할 수 있는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을, 단독-요법을 위해 결정된 본 발명의 특정 화합물에 대한 최대 허용 용량을 초과하는 용량으로 투여할 수 있다.
몇몇 이러한 실시양태에서, NA의 투여는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 NA를 투여함, NA와 하나 이상의 본 발명의 화합물을 동시투여함, 또는 환자를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리하고 이어서 NA를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
b. 전신성 또는 만성 염증의 치료
내장 지방 조직에서의 Nampt 발현은 염증유발 유전자 CD68 및 TNFα의 발현과 상관있는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Chang et al.; Metabolism. 59(1):93-9(2010)]). 몇몇 연구에서는 Nampt 발현에 반응하여 반응성 산소 화학종의 증가 및 NF-카파(kappa)B의 활성화가 초래됨이 밝혀졌다(문헌 [Oita et al.; Pflugers Arch. (2009); Romacho et al.; Diabetologia. 52(11):2455-63(2009)]). Nampt 혈청 수준은 염증성 장 질환을 갖는 환자에서 증가하고 질환의 활성과 상관이 있다는 것이 밝혀졌다(문헌 [Moschen et al.; Mutat. Res. (2009)]). 한 연구에서는 심지어는 염증에서 Nampt를 위한 특정 메카니즘, 이를테면 높은 수준의 Nampt는 세포성 NAD+ 수준을 증가시켜 NAD-의존성 데아세틸라제, SirT6을 통한 TNF의 전사후 상향조절을 초래함이 제안되었다(문헌 [Van Gool et al. Nat. Med. 15(2):206-10(2009)]). 더욱이, Nampt의 억제는 염증성 시토카인 IL-6 및 TNF-α의 수준의 감소를 초래한다(문헌 [Busso et al. PLoS One. 21;3(5):e2267(2008)]). 또다른 연구에서, Nampt 억제는 T-림프구에서 TNF-α 및 IFN-γ의 생성을 억제하는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Bruzzone et al.; PLoS One.;4(11):e7897(2009)]).
상기 내용을 보건대, Nampt 활성의 억제는 다양한 암으로부터 초래된 전신성 또는 만성 염증을 치료하는데 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 전신성 또는 만성 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
c. 류마티스 관절염의 치료
Nampt 수준은 관절염의 마우스 모델에서 증가하였고 이러한 마우스를 Nampt 억제제로 처리하면 관절염 증상이 경감되었다(문헌 [Busso et al. PLoS One. 21;3(5):e2267(2008)]). 또한, Nampt 억제는, 기질로서의 NAD에 대한 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제(PARP)의 의존성을 통해 PARP의 활성의 감소를 초래할 수 있기 때문에, 단독 또는 PARP 억제제와의 조합으로서의 Nampt 억제제는 PARP 억제제에 의해 치료될 수 있는 임의의 질환에서 효과적일 수 있다. 이와 관련해서, PARP 억제제는 관절염 모델에서 효능을 나타내었다(문헌 [Kroger et al. Inflammation. 20(2):203-215(1996)]).
상기 내용을 보건대, Nampt 활성의 억제는 RA의 치료에 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 단독으로서 또는 PARP 억제제와의 조합으로서 투여함으로써 RA를 치료하는 방법을 제공한다.
d. 비만 및 당뇨병의 치료
비스파틴이라고도 공지된 Nampt는, 인슐린 유사작용제로서 작용하는, 내장 지방에서 발견되는 아디포카인으로서 기술되었다(문헌 [Fukuhara et al. Science 307:426-30(2007)]). 이러한 논문은 결국 취소되었고 기타 그룹은 Nampt가 인슐린 수용체를 결합시킨다는 것을 확증하는데 실패하였다. 그럼에도 불구하고, 많은 후속 논문들은 Nampt 발현과 비만 및/또는 당뇨병 사이의 상관관계를 계속 보고하고 있다. 비록 어떤 논문은 이러한 상관관계가 제2형 당뇨병에 걸린 비만 환자에 대해서만 특이적이라는 것을 밝혔음에도 불구하고(문헌 [Laudes, et al.; Horm. Metab. Res. (2010)]), 한 논문에서는 Nampt 발현 및 순환하는 Nampt 수준의 증가가 비만 환자에서 관찰되었다고 하였다(문헌 [Catalan et al.; Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. (2010)]). 또다른 연구에서는 BMI와 체지방 질량 및 Nampt 혈장 수준 사이에 상관관계가 있으나, Nampt의 뇌척수액 수준과는 역 상관관계가 있다고 보고되었다(문헌 [Hallschmid et al.; Diabetes. 58(3):637-40(2009)]). 비만대사 수술 후에, 현저한 체중 감소를 보인 환자는 간 내의 감소된 Nampt mRNA 수준을 보였다(문헌 [Moschen et al.; J. Hepatol. 51(4):765-77(2009)]). 끝으로, 심각한 비만과 상관있는 희귀 단일 뉴클레오티드 다형성이 Nampt에서 식별되었다(문헌 [Blakemore, et al.; Obesity 17(8):1549-53(2009)]). 이러한 보고서와 대조적으로, Nampt 수준은 비만의 래트 모델에서는 변하지 않았다(문헌 [Mercader et al.; Horm. Metab. Res. 40(7):467-72(2008)]). 더욱이, Nampt의 순환 수준은 HDL-콜레스테롤과 상관관계가 있고 트리글리세리드와 역 상관관계가 있어서(문헌 [Wang et al.; Pflugers Arch. 454(6):971-6 2007)]), Nampt가 비만에 관여한다는 것에 반박하였다. 끝으로, Nampt는 베타-세포에 의한 인슐린 분비의 양성 조절자인 것으로 나타났다(문헌 [Revollo et al. Cell Metab. 6(5):363-75(2007)]). 이러한 효과는 Nampt의 효소 활성을 필요로 하는 것 같았고, 외부로부터의 NaMN의 첨가에 의한 세포 배양 모델에서 모방될 수 있다.
Nampt 억제는 기질로서의 NAD에 대한 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제(PARP)의 의존성을 통해 PARP의 활성을 감소시킬 수 있기 때문에, 단독 또는 PARP 억제제와의 조합으로서의 Nampt 억제제는 PARP 억제제에 의해 치료될 수 있는 임의의 질환에서 효과적일 수 있다. 이와 관련해서, PARP 억제제는 제1형 당뇨병 모델에서 효능을 나타내었다(문헌 [Drel et al. Endocrinology. 2009 Dec;150(12):5273-83. Epub 2009 Oct 23]).
상기 내용을 보건대, 언급된 대조적인 결과에도 불구하고, Nampt 활성의 억제는 비만 및 당뇨병, 및 이러한 및 기타 대사성 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 비만 및 당뇨병, 및 이러한 및 기타 대사성 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
e. T-세포 매개 자가면역 질환의 치료
Nampt 발현은 활성화된 T-세포에서 상향조절된 것으로 나타났으며(문헌 [Rongavaux et al.; J. Immunol. 181(7):4685-95 2008]), I상 임상 시험에서는 Nampt 억제제로 처리된 환자에서 림프구감소증이 보고되었다(문헌 [von Heideman et al.; Cancer Chemother. Pharmacol. (2009)]에 개관됨). 또한, T-세포 자가면역 질환인 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)의 마우스 모델에서, Nampt 억제는 임상적 질환 지표 및 척수에서의 탈수초화의 감소를 초래하였다(문헌 [Bruzzone et al.; PLoS One.4(11):e7897(2009)]).
상기 내용을 보건대, Nampt 활성의 억제는 T-세포 매개 자가면역 질환, 및 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 T-세포 매개 자가면역 질환, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
f. 허혈의 치료
Nampt 억제는 기질로서의 NAD에 대한 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제(PARP)의 의존성을 통해 PARP의 활성을 감소시킬 수 있기 때문에, 단독 또는 PARP 억제제와의 조합으로서의 Nampt 억제제는 PARP 억제제에 의해 치료될 수 있는 임의의 질환에서 효과적일 수 있다. PARP 억제제 FR247304는 뇌허혈의 시험관내 및 생체내 모델에서 신경원 손상을 감쇠시키는 것으로 나타났다(문헌 [Iwashita, et al. J. Pharmacol Exp. Ther. 310(2):425-36(2004), Epub 2004 Apr 9]). 마찬가지로 PARP 억제제는 안 허혈 증후군(문헌 [Mester et al. Neurotox. Res. 16(1):68-76(1009) Epub 2009 Apr 9]) 또는 허혈 재관류(문헌 [Crawford et al. Surgery. 2010 Feb 2.[Epub ahead of print]])를 포함하는 만성 저관류-유도된 신경원성 질환의 임상적 관리에서 효과적일 수 있다는 제안이 있다.
상기 내용을 보건대, Nampt 활성의 억제는 허혈 및 이러한 상태와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적이라고 생각된다. 따라서, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 단독으로서 또는 PARP 억제제와의 조합으로서 투여함으로써 허혈 및 이러한 상태와 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
5. 조합 요법
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 하나의 본 발명의 화합물과, 및 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 치료 유효량의 하나 이상의 기타 화합물로, 이러한 치료를 필요로 하는 환자를 처리함으로써, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 조합 요법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자(인간 또는 또 다른 동물)를 하나의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 항암 요법으로 처리함으로써 암을 치료하는 조합 요법을 제공한다. 이러한 기타 항암 요법은 전통적인 화학요법제, 표적화된 작용제, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법, 면역 보조제 등을 포함한다. 조합 요법에서, 본 발명의 화합물들 중 하나, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 하나 이상의 기타 항암 요법과 별도로 또는 함께 투여할 수 있다.
구체적으로는, Nampt 억제는 다양한 화학요법제 또는 세포독성제의 효과에 대해 세포를 민감하게 만드는 것으로 나타났다. 구체적으로는, Nampt 억제는 아밀로리드(amiloride), 미토마이신 C, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (MNNG), 멜팔란, 다우노루비신, 시타라빈(아라(Ara)-C) 및 에토포시드에 대해 세포를 민감하게 만드는 것으로 나타났다(문헌 [Ekelund, S. et al. Chemotherapy 48:196-204(2002)]; [Rongvaux, A. et al. The Journal of Immunology 181(7):4685-95(2008)]; [Martinsson, P. et al. British Journal of Pharmacology 137:568-73(2002)]; [Pogrebniak, A. et al. European Journal of Medical Research 11(8):313-21(2006)]). Nampt 억제제와 조합된 락테이트 데히드로게나제 A 억제제, 프로스타글란딘 H2 신타제 2(PGHS-2) 억제제는 효과적인 암 치료제라고 생각된다. 비록 Nampt 억제제와 기타 세포 사멸제 사이의 이러한 상승작용을 뒷받침하는 메카니즘(들)은 충분히 조사되진 않았지만, Nampt 억제는 세포에 명백하게 독성이지는 않은 용량 및 노출 시간에서 NAD+의 세포 수준의 강하를 초래한다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 거의 치사량에 가까운 NAD+의 강하는 세포를 기타 세포독성제, 및 특히 DNA 복구 효소인 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)를 활성화시키는 화합물에 취약하게 만든다고 생각되는데, 왜냐하면 PARP는 기질로서의 NAD+를 필요로 하고 이것의 효소 작용 동안에 NAD+를 소비하기 때문이다(도 1A).
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 투여하는 외에도 치료 유효량의 PARP 활성화제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 본원에서 개시된 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 몇몇 이러한 실시양태에서, 암 세포는 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖는다. 또한, 몇몇 이러한 실시양태에서, 방법은 기능적 HR 시스템을 갖는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 식별을 수행하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 더욱이, PARP 활성화제 외에, 몇몇 실시양태에서, 본원에서 개시된 암의 치료 방법은, PARP 활성화제도 아니고 본 발명의 화합물도 아닌 치료 유효량의 비-DNA 손상제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어 암이 DNA 손상을 복구하기 위한 기능적 HR 시스템을 갖는 경우에, 효능을 위해 DNA 손상에 의존하지 않는 추가의 화학요법제를 투여할 수 있다. DNA를 손상시키지 않는 화학요법제는 당업계에 공지되어 있다.
PARP 효소를 활성화시킬 수 있는 제제 또는 치료제는 알킬화제(메틸 메탄 술포네이트 (MMS), N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (MNNG), 니트로소우레아(N-메틸-N-니트로소우레아 (MNU), 스트렙토조토신, 카르무스틴, 로무스틴), 질소 머스타드(멜팔란, 시클로포스파미드, 우라무스틴, 이포스파미드, 클로람부실, 메클로레타민), 알킬 술포네이트(부술판), 플라틴(시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트), 비-고전적 DNA 알킬화제(테모졸로미드, 다카르바진, 미토졸라미드, 프로카르바진, 알트레타민)), 방사선(X-선, 감마선, 하전된 입자, UV, 전신성 또는 표적화된 방사성동위원소 요법), 및 기타 DNA 손상제, 예컨대 토포이소머라제 억제제(캄프토테신, 베타-라파콘, 이리노테칸, 에토포시드), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론), 반응성 산소 발생제(메나디온, 퍼옥시니트라이트) 및 항-대사물(5-FU, 랄테트렉세드, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 티오구아닌, 플루다라빈, 아자티오프린, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 클라드리빈, 엽산, 플록수리딘)을 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
또한, 효소 티미딜레이트 신타제(TS)를 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 화합물로 처리된 종양 또는 종양 세포주는 본 발명의 화합물과 같은 Nampt 억제제에 보다 민감해질 수도 있다고 생각된다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 투여하는 외에도 치료 유효량의 티미딜레이트 신타제 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 본원에서 개시된 암의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 티미딜레이트 신타제 억제제는 티미딜레이트 신타제를 직접적으로 또는 간접적으로 억제한다. 티미딜레이트 신타제 억제제는 과거 수십년에 걸쳐 개발된 5-FU, 랄트리트렉세드, 페메트렉세드, 및 기타 TS 억제제를 포함한다.
또한, 우라실의 DNA로의 비정상적인 도입을 촉진하는 제제는 이러한 제제를 투여받은 대상을 본 발명의 화합물과 같은 Nampt 억제제에 대해 보다 민감하게 만들 수도 있다고 생각된다. 임의의 티미딜레이트 신타제(TS)의 억제제는 우라실의 DNA로의 도입을 초래한다. 기타 제제, 예컨대 디히드로폴레이트 환원효소의 억제제(예를 들어 메토트렉세이트)도 우라실의 DNA로의 비정상적인 도입을 초래하는 것으로 나타났다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 투여하는 외에도, 치료 유효량의, 우라실의 DNA로의 비정상적인 도입을 촉진하는 작용제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 본원에서 개시된 암의 치료 방법을 제공한다.
상기 내용을 보건대, 본 발명의 몇몇 실시양태는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 상승작용을 일으킨다고 밝혀진 제2의 화학요법제, 예컨대 PARP를 활성화시키고/시키거나 DNA 손상을 유도하거나/유도하고 TS를 억제하거나/억제하고 우라실의 DNA로의 비정상적인 도입을 촉진하거나 프로테아솜 또는 특정 키나제를 억제하는 화합물 또는 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 사용함을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태에서, 제2의 화학요법제는 적어도 메틸 메탄술포네이트 (MMS), 메클로레타민, 스트렙토조토신, 5-플루오로우라실(5-FU), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 보르테조미브, PI-103 및 다사티니브로부터 선택된다.
HCT116 세포에서, 잠재적이고 선택적인 PARP 억제제인 올라파리브는 Nampt 억제제와 상승작용을 일으키지 못했고, 실제로는 올라파리브가 세포를 Nampt 억제제-유도된 사멸로부터 다소 보호하는 길항작용이 관찰되었다. PARP 억제제는 이중 나선 DNA 손상을 복구하는 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖는 세포(예컨대 HCT116 세포)에 대해 비교적 관대하다(문헌 [Ashworth A. Journal of Clinical Oncology 26(22):3785-90(2008)]). 실제로 모델(도 1A)은 NAD+를 소비하는 PARP와 같은 효소를 억제하면 HR-숙련 세포가 Nampt 억제로부터 보호될 것이라고 예측한다. 그러나, BRCA 종양 억제제의 기능을 잃어버린 세포에서는, HR 기능은 손상되고, 이러한 세포는 PARP 억제제에 의해 사멸된다(문헌 [Ashworth A. (2008) Journal of Clinical Oncology 26(22):3785-90]). 따라서, PARP 억제제는 대부분의 세포에서 Nampt 억제제에 대해 길항작용을 하는 반면, 세포를 HR-결함이도록 만드는 BRCA 돌연변이를 갖는 세포에서는 상승작용을 일으킨다고 가정되었다(도 1B). 실제로, BRCA1 기능을 잃은 MDA-MB-436 세포에서, (본 발명의 화합물을 포함하는) Nampt 억제제 및 PARP 억제제 올라파리브는 세포 사멸을 초래하도록 상승작용을 일으킨다. 이러한 결과는, 본 발명의 화합물들 중 하나와 PARP 억제제의 약물 조합이 정상 세포에서는 길항적이지만(도 1A), 기능적 HR 시스템을 갖지 않는 세포, 예컨대 BRCA 종양 억제제 기능을 잃은 세포에서는 상승작용적임을 암시하기 때문에(도 1B), 특히 고무적이다.
종양형성에서 (BRCA 순차적 돌연변이 외의) 또 다른 HR 결함 경로는 PARP 억제제와 Nampt 억제제 조합 요법에 대한 민감함을 초래한다. "BRCAness" 표현형을 유발하는 이러한 추가의 돌연변이는, 난소암에서 문서로 제공된 바와 같이, BRCA1 프로모터 메틸화 및 BRCA 억제제의 상향조절, 예컨대 단백질 EMSY를 포함한다(문헌 [Bast R.C. and Mills G.B. Journal of Clinical Oncology 28(22):3545-8(2010)]). 추가의 연구에서는 다양한 암에서 흔히 돌연변이화되는 유전자인 종양 억제제 유전자 포스파타제 및 텐신 상동체(PTEN)의 돌연변이는 HR 기능을 감소시키고 세포를 PARP 억제제에 대해 민감하게 만든다는 것이 입증되었다(문헌 [Mendes-Pereira A.M. et al. EMBO Molecular Medicine 1:315-322(2009)]). PARP 억제제 민감성의 BRCAness 모델을 위한 보다 많은 증거를 제공하자면, RNA 간섭을 사용하는 세포생물학 연구에서, HR를 위해 기능적으로 중요한 임의의 12종의 상이한 유전자의 돌연변이는 세포를 PARP 억제제에 대해 민감하게 만든다(문헌 [McCabe et al. Cancer Research 66(16):8109-15(2006)]). 끝으로, 근래의 논문에서는, 산소부족 조건에서의 세포, 예컨대 사실상 모든 고형 종양의 중심에서 발견되는 세포는 PARP 억제제에 의해 선택적으로 사멸된다는 것이 입증되었다(문헌 [Chan et al. Cancer Research 70(2):8045-54(2010)]).
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 투여하는 외에도 치료 유효량의 PARP 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 본원에서 개시된 암의 치료 방법을 제공한다.
몇몇 이러한 실시양태에서, 암 세포는 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖지 않는다. 몇몇 이러한 실시양태에서, 암의 치료 방법은 기능적 HR 시스템을 갖지 않는 암 세포를 식별하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 식별을 수행하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
몇몇 이러한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파리브, AG014699/PF-01367338, INO-1001, ABT-888, 이니파리브, BSI-410, CEP-9722, MK4827, 또는 E7016이다.
몇몇 이러한 실시양태에서, 이러한 방법은 PARP 억제제가 아닌 치료 유효량의 DNA 손상제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. DNA 손상제는 당업계에 공지되어 있고 토포이소머라제 억제제(캄프토테신, 베타-라파콘, 이리노테칸, 에토포시드), 안트라시클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론), 반응성 산소 발생제(메나디온, 퍼옥시니트라이트) 및 항-대사물(5-FU, 랄테트렉세드, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 티오구아닌, 플루다라빈, 아자티오프린, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 클라드리빈, 엽산, 플록수리딘)을 포함한다.
연구를 특정 암 유형에서 Nampt 억제제의 상승작용적 조합 및 치료 표준물을 연구하는데까지 확대하였다. 이러한 연구에서 사용된 암 세포주는 Nampt 억제에 대해 민감한 것으로 밝혀진 암 유형[예를 들어 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경교종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 난소암 및 결장직장암]을 대표하였다. 상승작용 실험에서 시험된 이러한 암 유형에서의 치료 표준물은 4-HC(시클로포스파미드의 예비-활성화 형태), 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론, 덱사메타손, 멜팔란, 탈리도미드, 보르테조미브, 테모졸로미드, 시스플라틴, 파클리탁셀, 게피티니브, 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 에토포시드를 포함한다. 본 발명의 화합물을 소세포 폐암(SCLC) 및 신경교종에서는 4HC와, 신경교종에서는 테모졸로미드와, 결장암에서는 5-FU와 조합할 때, 상승작용적인 세포독성이 발견되었다.
본 발명의 화합물과 동시투여될 수 있는 활성제의 또 다른 구체적인 예는 면역 보조제 L-1-메틸 트립토판(L-1MT)이다. L-1MT와 또 다른 Nampt 억제제(즉 APO866[FK866 또는 WK175라고도 공지되어 있음])의 동시투여의 연구에서, 이러한 조합은 면역-적격성 마우스에서 쥐의 위 및 방광 종양의 종양 성장에 대한 추가의 억제 효과를 제공하는 것으로 나타났다(문헌 [Yang et al. Exp. Biol. Med. 235:869-76(2010)]).
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 테모졸로미드를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 4HC를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 5-FU를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 L-1MT를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 메틸 메탄술포네이트 (MMS)를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 메클로레타민을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 스트렙토조토신을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 랄티트렉세드를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 메토트렉세이트를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 보르테조미브를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 PI-103을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은, 환자에게, 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물, 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 예컨대, 예를 들어 본원에서 예시된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ia1, Ia2, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic, Id, II, IIa, IIa1, IIa2, IIa3, IIa4, IIb, IIb1, IIb2, IIb3, IIb4, IIb5, IIb6, IIb7, IIc, IIc1, IId, IId1, III, IIIa, IIIa1, IIIa2, IIIa3, IIIa4, IIIa5, IIIa6, IIIb, IIIb1, IIIb2, IIIb3, IIIb4, IIIb5, IIIb6, IIIb7, IIIb8, IIIb9, IIIb10, IIIb11, IIIc, IV, IVa, IVa1, IVa2, IVa3, IVa4, IVa5, IVa6, IVb, IVb1, IVb2, IVb3, IVb4, IVb5, IVb6, IVb7, IVb8 및 IVc의 화합물, 및 표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하고, 치료 유효량의 다사티니브를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
조합 요법의 경우, 치료 유효량의 하나 이상의 기타 치료 효과적인 화합물을 별도의 제약 조성물로서 투여할 수 있거나 또 다르게는 본 발명의 화합물들 중 하나를 함유하는 동일한 본 발명의 제약 조성물 내에 포함시킬 수 있다. 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 동일한 배합물 또는 투여 형태로서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 기타 화합물과 동일한 배합물로서 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 유효량의 하나 이상의 기타 화합물을 포함하는, 조합 요법을 위한 제약 조성물 또는 의약을 제공한다.
치료될 환자에서 동일한 증상을 상승작용적으로 치료 또는 예방하거나 또 다른 질환 또는 증상에 대해 효과적인 또 다른 활성제가 본 발명의 화합물의 효과를 방해하거나 부정적인 영향을 미치지 않는다면, 본 발명의 화합물을 이러한 기타 활성제와의 조합으로서 투여할 수도 있다. 이러한 기타 활성제는 항염증제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 항혈전제, 심혈관 약물, 콜레스테롤 저하제, 항암 약물, 고혈압 약물, 면역 보조제 등을 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다.
6. 본 발명의 화합물의 제조 방법
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 제조 방법의 실시양태 및 그의 합성에서 사용되는 중간체가 하기 일반적 합성 경로 및 구체적인 합성 절차에 제공되어 있다. 모든 경우에, 합성을 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 사용하여 개시하였다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조 방법은
적합한 조건에서 하기 화합물
Figure pct00077
을 반응시킴으로써 하기 중간체
Figure pct00078
를 수득하고, 상기 중간체를 하기 제2 중간체
Figure pct00079
로 전환시키고, 상기 제2 중간체를 Y-(CH2)q-NH2와 반응시켜 하기 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00080
상기 식에서, Y, Y1, o, p 및 q는 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R1 및 R2는 화학식 IIIa4 또는 IIIb5에 대해 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 화합물의 제조 방법은
적합한 조건에서 하기 화합물
Figure pct00081
을 반응시킴으로써 하기 중간체
Figure pct00082
를 수득하고, 상기 중간체를 하기 제2 중간체
Figure pct00083
로 전환시키고, 상기 제2 중간체를 Y-(CH2)q-NH2와 반응시켜 하기 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00084
상기 식에서, Y, Y1, o, p 및 q는 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R1, R3 및 R4는 화학식 IIIa3 또는 IIIb4에 대해 정의된 바와 같다.
<합성 반응식>
일반적 합성 반응식 1
Figure pct00085
일반적 합성 반응식 2
Figure pct00086
일반적 합성 반응식 3
Figure pct00087
일반적 합성 반응식 4
Figure pct00088
일반적 합성 반응식 5
Figure pct00089
일반적 합성 반응식 6
Figure pct00090
일반적 합성 반응식 7
Figure pct00091
일반적 합성 반응식 8
Figure pct00092
일반적 합성 반응식 9
Figure pct00093
일반적 합성 반응식 10
Figure pct00094
구체적인 합성:
절차 1
Figure pct00095
실온에서 적당한 아민(1.0 eq.)을 CH2Cl2 중 적당한 이소시아네이트(1.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 생성물을 여과를 통해 수집하고 진공 중에서 건조시켰다.
절차 2
Figure pct00096
R6이 H인 경우의 절차. Pd/C(10%)를 메탄올 중 적당한 아릴 니트로 화합물(약 0.2 M)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 배출시키고 H2(3×)로 되채우고, H2(풍선)에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
R6이 할로겐인 몇몇 경우의 절차. SnCl2(3 내지 6 eq.)를 EtOH 또는 EtOAc 중 적당한 임의의 니트로 화합물의 용액에 첨가하고 4시간 동안 밤새 환류 교반하였다. 용매(EtOH를 사용하는 경우)를 제거하고, 그 결과의 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 추출하고(2×), 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 그 결과의 잔류물을 Si-겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 3
Figure pct00097
적당한 술포닐 클로라이드(1.1 eq.)를 DMF(약 0.2 M) 중 DIEA(DIEA = 휘니그 염기(Huenig's base), 1.5 eq.)와 적당한 아민(1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 그 결과의 잔류물을 물로 세척하였다. 물질을 MeOH/EtOAc에 현탁시키고, 생성물을 여과를 통해 수집하고 진공 중에서 건조시켰다. 필요하다면, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 4
Figure pct00098
DMF/물(10:1, 0.2 M) 중 적당한 아릴 브로마이드(1.0 eq.)와 적당한 보론산(1.5 eq.)과 Na2CO3(2.8 eq.)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다. Pd(PPh3)4(0.07 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 플러싱하고, 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과를 통해 제거하였다. 여과물을 농축시키고 그 결과의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 5
Figure pct00099
적당한 아민과 적당한 술포닐 클로라이드의 혼합물을 피리딘(약 0.2 M)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 필요하다면, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 6
Figure pct00100
THF 중 적당한 아민(1.0 eq.)과 Et3N(3.2 eq)의 용액을, 0℃에서 THF(약 0.2 M) 중 포스겐(COCl2 - 톨루엔 중 20%)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱시키고, 용매를 진공 중에서 저온에서 제거하여 과량의 COCl2를 제거하였다. 잔류물을 THF(0.2 M)에 용해시키고, 제2의 적당한 아민을 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 7
Figure pct00101
적당한 아미노피리딘(1.0 eq.)을 0℃에서 CH2Cl2(약 0.2 M) 중 적당한 클로로이소시아네이트(1.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 그 결과의 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과를 통해 수집하고 진공 중에서 건조시켰다.
절차 8
Figure pct00102
DMF(약 0.2 M) 중 적당한 페놀(1.1 eq.)과 Cs2CO3(1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 적당한 클로라이드(1.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 그 결과의 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 9
Figure pct00103
DIEA(3 eq.)를 DMF 중 적당한 아민과 적당한 벤조산과 DIC(1.2 eq.)와 히드록시벤조트리아졸(HOBt)(1.2 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 역상(RP)-HPLC로 정제하였다.
절차 10
Figure pct00104
DEAD(1.2 eq., PhCH3 중 2 M)를 0℃에서 DCM 또는 THF 중 적당한 페놀과 적당한 아미노 알콜과 PPh3(1.2 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
또 다르게는 적당한 N-boc-아미노 알콜을 상기 절차에서 사용한 후에 하기와 같이 TEA/DCM 탈보호할 수 있다: TFA(약 3 ㎖/mmol)를 DCM 중 N-boc-아민에 첨가하고 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 필요하다면 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 11
Figure pct00105
DEAD(1.2 eq., PhCH3 중 2 M)를 0℃에서 DCM 중 적당한 티올과 적당한 알콜과 PPh3(1.2 eq.)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 12
Figure pct00106
m-CPBA(2.2 eq.)를 DCM 중 적당한 술피드에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과의 술폭시드와 술폰의 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 13
Figure pct00107
4-플루오로-1-니트로벤젠과 적당한 티올과 K2CO3(3 eq.)를 60℃에서 DMF에서 64시간 동안 가열하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켜, 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 14
Figure pct00108
DEAD(1.2 eq., PhCH3 중 2 M)를 0℃에서 DCM 중 적당한 페놀과 적당한 메틸 글리콜레이트와 PPh3(1.2 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 15
Figure pct00109
적당한 에스테르를 메탄올에 용해시킨 후에 NaOH(10%, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 농축시킨 후, 산을 추가의 정제 없이 사용하였다.
절차 16
Figure pct00110
적당한 카르복실산을 DCM에 용해시키고 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축시키고, 그 결과의 산 클로라이드를 그대로 후속 반응을 위해 사용하였다.
적당한 모노 BOC 보호된 디아민(1 eq.)을 DCM 및 Et3N(3 eq.) 중 상기로부터 수득된 조질 산 클로라이드(1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 HCl(1 N)로 세척하고, 유기 층을 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
절차 17
Figure pct00111
적당한 모노-N-boc-디아민(1.2 eq.)을 DCE 중 적당한 술포닐 클로라이드와 DIEA(1.5 eq.)에 첨가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 10% HCl 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 Na2SO4 또는 상 분리기 칼럼을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. TFA 및 DCM을 첨가하고, 용액을 실온에서 30 내지 60분 동안 교반하고 농축시켰다.
절차 18
Figure pct00112
디포스겐(0.6 eq.) 및 Et3N(1.2 eq.)을 0℃에서 DCM 중 적당한 아민에 첨가하고, 용액을 0℃에서 20 내지 120분 동안 교반하였다. Et3N(3 eq.) 및 제2의 적당한 아민(1.2 eq.)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 밤새 실온으로 가온하였다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 또는 RP-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 19
Figure pct00113
DIAD(디이소프로필 아조디카르복실레이트)(2.0 eq.)를, 0℃에서 THF(0.2 M) 중 적당한 술폰아미드(1.0 eq.)와 메탄올(2.0 eq.)과 PPh3(2.0 eq.)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 그 결과의 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 20
Figure pct00114
클로로술폰산(4.10 ㎖, 62.6 mmol)을 2,3-디메틸퀴나졸린-4(3H)-온(1.09 g, 0.26 mmol)에 천천히 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 점진적으로 140℃로 가열하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 점성 반응 혼합물을 깨진 얼음에 부었다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜, 원하는 화합물을 수득하였다.
절차 21
Figure pct00115
0℃에서, DMF(1 ㎖) 중 적당한 아민(0.495 mmol)의 용액에, 피리딘(2.06 mmol), 2,3-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-술포닐 클로라이드(0.495 mmol) 및 DMAP(0.041 mmol)을 연달아 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과를 통해 회수하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 합한 것을 진공 중에서 농축시키고, 제조용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
절차 22
Figure pct00116
바이알 내의 적당한 플루오로페닐 술폰아미드(0.13 mmol)과 적당한 아민(0.50 ㎖)의 혼합물을 밤새 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물은 감압에서 농축시키고, 이어서 추가의 플루오로페닐 술폰아미드(0.50 ㎖)를 첨가하고 다시 밤새 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 HPLC를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 23
Figure pct00117
옥살릴 클로라이드(1.2 eq.)를 DCM(0.2 M) 중 적당한 아민에 첨가하고 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 제2의 적당한 아민(1.5 eq.) 및 Et3N(2 eq.)을 DMF(1 ㎖)에 첨가하고 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다.
절차 24
Figure pct00118
DIEA(3 eq.)를, DCM(0.2 M) 중 적당한 카르복실산, H-Ser-OMe, EDCI(1.2 eq.) 및 HOBt(1.2 eq.)에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 10%(aq) HCl, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다. 그 결과의 오일에 THF(0.2 M) 및 로손 시약(Lawesson's reagent)(1.2 eq.)을 첨가하고, 이어서 용액을 밤새 환류 가열하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다.
절차 25
Figure pct00119
BrCCl3(1.1 eq.)를 DCM(0.15 M) 중 적당한 에스테르와 DBU(1.1 eq.)에 첨가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 용액을 추가의 DCM으로 희석하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 물질에 LiCl(1.2 eq.) 및 MeOH(0.2 M)를 첨가하였다. NaBH4(1.2 eq.)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 분량의 LiCl/NaBH4(각각 1.2 eq.)를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10%(aq) HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다.
절차 26
Figure pct00120
DEAD(PhCH3 중 2 M, 1.2 eq.)를, 0℃에서 THF(0.2 M) 중 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(1.2 eq.)와 PPh3(1.2 eq.)와 피리딘(1.2 eq.)에 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 적당한 알콜을 소량의 THF에 첨가하고 용액이 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다. 그 결과의 오일에 PPh3(1.2 eq.) 및 THF(0.2 M)를 첨가하고, 이어서 용액을 30분 동안 교반하였다. 물(THF의 10 부피%)을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH/DCM)를 통해 정제하였다.
절차 27
Figure pct00121
적당한 아민(1.0 eq.)을 0℃에서 CH2Cl2 중 적당한 술포닐 클로라이드-이소시아네이트(1.0 eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 이것이 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 28
Figure pct00122
둥근 바닥 플라스크에 4-아미노-6-클로로-벤젠-1,3-디술폰아미드(11.4 g, 39.89 mmol)를 포름산(150 ㎖)에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 (48시간 동안) 교반하면서 125℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 백색 침전물이 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 침전물을 여과를 통해 수집하고, 건조시키고, 추가의 정제 없이 수행하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 29
Figure pct00123
둥근 바닥 플라스크에 6-클로로-1,1-디옥소-2H-벤조[e][1,2,4]티아디아진-7-술폰아미드(7.4 g, 25.02 mmol)를 첨가하였다. 여기에 클로로술폰산(37.5 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결되자마자 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 이어서 이것을 조심스럽게 천천히 얼음 위에 부었다. 원하는 생성물을 여과를 통해 백색 고체로서 단리하였다.
절차 30
Figure pct00124
둥근 바닥 플라스크에, 1-tert-부틸-3-에틸-4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.8 g, 14.01 mmol)를, EtOH(50 ㎖)에서 교반되는 아세트아미드 HCl(1.46 g, 15.41 mmol, 1.1 eq.)과 함께 첨가하였다. 교반하면서, 고체 나트륨 금속(0.71 g, 29.42 mmol, 2.1 eq.)을 첨가하였다. 용해를 완결되자마자 반응 혼합물을 주말 내내 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 이것을 여과하여 고체를 제거하였다. 이어서 EtOH 용액을 농축시켜 원하는 생성물을 크림색의 고체로서 수득하였다.
절차 31
Figure pct00125
큰 바이알에, tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(1.5 g, 5.65 mmol)를 첨가하고 DMF(15 ㎖, 무수물)에 용해시켰다. 탄산세슘(2.76 g, 8.48 mmol) 및 아이오도메탄(0.39 ㎖, 6.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 (4시간 동안) 교반하였다. LCMS를 통해 주요 피크가 원하는 생성물인 것을 알았다. 반응 혼합물을 SiO2 상에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% DCM/MeOH)를 통해 정제하였다.
절차 32
Figure pct00126
둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2,3-디메틸-4-옥소-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘]-6-카르복실레이트(1.0 g, 3.58 mmol)를 실온에서 (2시간 동안) DCM(10 ㎖) 및 TFA(5 ㎖) 또는 HCl 디옥산(4 M, 10 내지 20 eq.)에서 교반하면서 첨가하였다. 이것을 농축시켜 원하는 생성물을 수득하고 정제없이 수행하였다.
절차 33
Figure pct00127
적당한 에스테르(1.14 g, 3.81 mmol)를 실온에서 밤새 LiOH(1 N, 10 ㎖) 및 THF(10 ㎖)에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고 20% MeOH/DCM에 재용해시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 모액을 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
절차 34
Figure pct00128
TEA(3.0 eq.)를 DMF 중 적당한 아닐린과 적당한 벤조산(1.1 eq.)과 EDC(1.5 eq.)와 HOBt(1.5 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고 역상(RP)-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 35
Figure pct00129
DCE(0.2 M) 중 적당한 아닐린(1.0 eq.)과 적당한 벤조알데히드(1.3 eq.)의 혼합물에 Na(OAc)3BH(1.5 eq.)를 첨가한 후 AcOH(2 내지 4 방울)를 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% NaOH(용매 부피와 동일한 양)를 첨가함으로써 반응을 켄칭시키고, 층들을 분리하고, 유기 층을 농축시키고, 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 36
Figure pct00130
아이오도메탄(1.2 eq.)을 DMF(0.5 M) 중 적당한 카르복실산과 K2CO3(3 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 10% (aq) HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 고체를 THF(0.2 M)에 용해시켰다. Ti(OPri)4(1.05 eq.)를 첨가한 후에 EtMgBr(Et2O 중 3.0 M, 5 eq.)를 첨가하였다. 그 결과의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고, 용액을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과된 고체를 DCM으로 세척하였다. 여과물 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 구배 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다.
절차 37
Figure pct00131
큰 바이알에, 적당한 벤질 브로마이드를 DMF(1.0 M)에 용해시켰다. 여기에 적당한 알콜(1.0 eq.) 및 K2CO3(2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 밤새 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 SiO2 상에서 농축시키고 구배 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/hex)를 통해 정제하였다.
절차 40
Figure pct00132
DMF(0.2 M) 중의 적당한 아민(1.0 eq.)과 적당한 벤조산(1.2 eq.)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI)(1.3 eq.)와 HOBT(1.3 eq.)와 DIEA(4.0 eq.)를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 41
Figure pct00133
DMF 중 원하는 알콜(1.2 eq.)의 용액에 K2CO3(3.0 eq.)를 첨가한 후에 원하는 탈이미드 보호된 아미노 알콜(1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 물을 첨가하고 침전물을 여과하여 원하는 생성물을 수득하고, 이것을 진공 중에서 건조시켰다.
절차 42
Figure pct00134
탈이미드 보호된 아민(9.0 g)에 무수 히드라진(20 ㎖)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 그 결과의 고체를 여과하였다. 모액을 농축시켰다. 수성 후처리를 수행하였다. 유기 층을 Na2S2O4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 43
Figure pct00135
트리이소프로필실릴 클로라이드(TIPSCl)(1.2 eq.)를 DCM 중 적당한 디알콜(1 eq.)과 Et3N(1.5 eq.)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 44
Figure pct00136
DMF(1 ㎖/mmol)를 원하는 알콜(1 eq.) 및 적당한 브로마이드(1 eq.)에 첨가하였다. K2CO3(3 eq.)를 첨가하고 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 EtOAc(DMF의 약 5배 부피)로 희석하고, 10% HCl, 물 및 염수(각각 DMF의 3 내지 5배 부피)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
절차 45
Figure pct00137
MeOH 또는 EtOH(1 ㎖/mmol)를 치환된 에스테르에 첨가하였다. NaOH(10% w/w 수성, 1 ㎖/mmol, 약 2.5 eq.)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 환류 가열하였다. 후처리 A: 용액을 냉각시키고, EtOAc(MeOH의 약 5배 부피)로 희석하고, 10% HCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 결과의 고체를 EtOAc로 연마하여 잔여 페놀을 제거하였다.
후처리 B: 용액을 냉각시키고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 그 결과의 잔류물을 물에 용해시키고 pH 약 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과를 통해 수집하고 진공 중에서 건조시켰다.
절차 46
Figure pct00138
디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(1 eq.)를 톨루엔(0.2 M) 중 치환된 카르복실산과 Et3N(1 eq.)에 첨가하고 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 적당한 아민(1.2 eq.)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 상에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% MeOH/DCM)를 통해 정제하였다. 그 결과의 황색 오일을 최소량의 DCM에 흡수시키고, 과량의 헥산에 첨가하고, 0.5 내지 2시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하였다.
절차 47
Figure pct00139
2-메틸테트라히드로푸란 중 적당한 이소시아네이트(1 eq.)의 용액에, 적당한 아민(1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC를 통해 정제하였다.
절차 48
Figure pct00140
디클로로에탄(2 ㎖) 중 적당한 알데히드(0.12 mmol)에, 원하는 아민(0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.23 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에 소디움 트리아세톡시보로히드라이드(0.23 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. LCMS에 의해 결정 시 반응이 완결되자마자 MeOH(5 ㎖)를 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 반응을 농축시키고 역상(RP)-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 49
Figure pct00141
둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3,5,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(2.0 g, 7.54 mmol)를 DCM에 용해시킨 후 TEA(1.2 eq.) 및 DMAP(0.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 예비충전된 실리카 상에 붓고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10%, DCM/MeOH)를 통해 정제하였다. 원하는 생성물을 점착성 백색 고체(2.73 g, 86%)로서 단리시켰다.
절차 50
Figure pct00142
둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-메틸-4-(p-톨릴술포닐옥시)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(2.73 g, 6.51 mmol)를 적당한 보론산(3.0 eq.), K3PO4(6.0 eq.) 및 2-디시클로헥실포스피노-비페닐(0.1 eq.)와 함께 첨가하고, 이어서 질소로 스파징하였다(10분). 이러한 혼합물에, 디옥산(100 ㎖) 및 H2O(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 다시 혼합물을 질소로 스파징하였다(5분). Pd(OAc)2를 혼합물에 첨가하고 다시 한 번 질소로 스파징하였다(5분). 혼합물을 주말 내내 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, EtOAc로 헹구었다. 이어서 여과물을, EtOAc(250 ㎖) 및 중탄산나트륨 용액(포화, 200 ㎖)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10%, DCM/MeOH)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 황갈색 물질로서 수득하였다(1.6 g, 75% 수율).
절차 51
Figure pct00143
적당한 알데히드 또는 케톤을 DCM에 용해시켰다. 혼합물에, 티타늄 테트라이소프로폭시드(2.6 eq.) 및 적당한 아민(1.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에, 메탄올(DCM에 대해 1 부피 eq.) 및 NaBH4(1.5 eq.)를, LCMS에 의해 완전한 환원이 관찰될 때까지, 실온에서 교반하면서, 첨가하였다. NaOH(2 N) 두 방울을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 헹구었다. 그 결과의 여과물을 SiO2 상에서 농축시키고 0 내지 20%의 DCM/MeOH, 및 필요하다면 역상 C18 HPLC를 통해 정제하였다.
절차 52
Figure pct00144
둥근 바닥 플라스크에서, N-아세테이트 기를 함유하는 적당한 화합물을 MeOH에 첨가하였다. 10 N NaOH(25 내지 50 eq.)를 혼합물에 첨가하고 환류 가열하였다. 반응을 완전한 탈보호가 일어날 때까지 LCMS로 모니터링하였다. 완결되자마자 반응물을 냉각시키고 HCl로 중화시키고 용액을 분리 깔때기로 옮기고 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 SiO2 상에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 0 내지 20% DCM/MeOH를 통해 정제하여 원하는 탈보호된 아민을 수득하였다.
절차 53
Figure pct00145
적당한 술폰아미드를 DMF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화나트륨(3.2 eq.)을 첨가하고 반응을 30분 동안 교반하였다. 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(MEMCl)(3.0 eq.)를 이러한 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을, LCMS에 의해 완결되었다고 판단될 때까지, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기물을 H2O(3×) 및 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, SiO2 상에서 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다.
절차 54
Figure pct00146
적당한 MEM 보호된 화합물을 EtOH에 용해시켰다. HCl/디옥산(4 M, 10 내지 25 eq.)의 용액을 첨가하고, 혼합물을, LCMS에 의해 탈보호되었다고 판단될 때까지 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고 그대로 사용하고, 또 다르게는 혼합물을 DCM을 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, 유기물을 NaHCO3(1×), H2O(1×), 염수(1×)의 포화 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 합한 유기물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% DCM/MeOH)를 통해 정제하였다.
절차 55
Figure pct00147
적당한 아릴 할라이드(1.0 eq.), 4-에티닐아닐린(1.0 eq.), Pd(PPh3)4(0.1 eq.) 및 CuI(0.05 eq.)를 DMF에 용해시켰다. 그 결과의 혼합물을 질소로 스파징하고 Et3N(1.5 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. LCMS로 진행 상황을 모니터링하였고, 완결되자마자 반응물을 SiO2 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다.
절차 56
Figure pct00148
CH2Cl2 중 적당한 BOC 보호된 아민(1.0 eq.)의 용액(0.2 M)에 HCl/디옥산(3.0 eq.)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 57
Figure pct00149
DMF(0.2 M) 중 적당한 아민(2.95 mmol)과 2,6-루티딘(3.25 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드(1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 LCMS에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 그대로 사용하였다.
절차 58
Figure pct00150
CH2Cl2 중 적당한 알콜(1.0 eq.)의 용액에 트리에틸아민(1.5 eq.) 및 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl)(1.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 판단 시에 반응이 완전히 완결되지 않은 경우에, TMSCl(1.5 eq.)을 첨가하고, TLC에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 59
Figure pct00151
적당한 알콜(0.40 mmol)을 THF(2.0 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이 차가운 용액에 NaH(1.2 mmol)를 첨가하였다. 추가의 기체 배출이 관찰되지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 적당한 브로마이드(1.1 eq.)를 첨가하고, 이어서 아세톤/드라이아이스 조를 제거하고, 혼합물이 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 60
Figure pct00152
적당한 니트로 함유 화합물(1.0 eq.)을 아세토니트릴과 아세트산(6.0 eq.)의 용액(0.2 M)에 용해시켰다. 이러한 혼합물에 넉넉한 양의 철 분말(5 eq. 초과)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, TLC에 의해 반응이 완결되었다고 판단될 때까지, 대략적으로는 밤새 환류하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 61
Figure pct00153
적당한 카르복실산(1.0 eq.)을 CH2Cl2(0.2 M)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.1 eq.)를 적가한 후에 수 방울의 DMF를 적가하였다. 용액이 실온으로 가온되도록 하고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCE(0.2 M)에 용해시켰다. 이러한 용액에 적당한 아민/아닐린(1.1 eq.) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 62
Figure pct00154
토실 클로라이드(TsCl)(2.1 g, 11.00 mmol)를 0℃에서 DMF(20 ㎖) 중 에틸 N-히드록시아세트이미데이트(1.2 g, 11.6 mmol) 및 트리에틸아민(8.88 ㎖, 63.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음-물(100 ㎖) 상에 붓고 교반하였다. 황색 고체를 여과하고, 차가운 물(3 × 50 ㎖)로 세척하였다. 여과된 고체를 60% HClO4로 1시간 동안 처리하고 이것이 실온으로 냉각되도록 두었다. 물을 반응 혼합물(100 ㎖)에 첨가하고 CH2Cl2(50 ㎖)로 추출하고 물(50 ㎖)로 세척하였다. 그 결과의, CH2Cl2 중 생성물의 용액을 그대로 사용하였다.
절차 63
Figure pct00155
CH2Cl2 중 H2NOTs의 용액 5 ㎖를 CH2Cl2 1 ㎖에 용해된 적당한 피리딜 화합물(488 mmol)에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 MeOH에 용해시키고 셀라이트 상에서 증발시켰다. 혼합물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 64
Figure pct00156
트리에틸아민(2 eq.)을 디글림 중 적당한 아민의 교반 용액(약 0.2 M)에 첨가하였다. 적당한 술포닐 클로라이드(1.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 디글림을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 H2O에 흡수시키고 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 술폰아미드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 65
Figure pct00157
트리에틸아민(2 eq.)을 디글림 중 적당한 아닐린의 교반 용액(약 0.2 M)에 첨가하였다. 적당한 산 클로라이드(1.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 디글림을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 H2O에 흡수시키고 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 아미드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 상에서 정제하였다.
절차 66
Figure pct00158
적당한 아민의 수용액(0.2 M)을 3 M 수성 NaOH(3 eq.)로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc2O)(1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용액을 3 M 수성 HCl를 사용하여 pH 3으로 천천히 산성화시켰다. 그 결과의 백색 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, H2O로 세척하고, 동결시키고, 동결건조를 통해 건조시켰다. 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
절차 67
Figure pct00159
DMF(0.1 M) 중 적당한 아민(1 eq.)의 용액을 K2CO3(5 eq.)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 적당한 벤질 브로마이드를 첨가하고 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 DMF를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 H2O로 여러번 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 68
Figure pct00160
DMF(0.26 M) 중 적당한 Fmoc-보호된 아민의 용액을 2.4 eq.의 피페리딘으로 처리하고 상온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 DMF를 진공 중에서 제거하였고, 잔류물을 H2O에 용해시키고 EtOAc로 여러번 세척하였다. 합한 유기 분획을 H2O로 역추출하였다. 물을 진공 중에서 제거하고 원하는 화합물을 그대로 사용하였다.
절차 69
Figure pct00161
m-CPBA(2.2 eq.)를 DCM(0.2 M) 중 원하는 피리딜 화합물에 첨가하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 70
Figure pct00162
tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl)(1.2 eq.)를 CH2Cl2(0.2 M) 중 적당한 비스페놀(1 eq.)과 Et3N(1.5 eq.)에 첨가하고 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 적당한 브로마이드(1 eq.), K2CO3(3 eq.) 및 DMF(0.5 M)를 첨가하고 용액을 밤새 90℃에서 가열하였다. 17시간 후에, EtOAc를 첨가하고 용액을 10% HCl, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 오일을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 71
Figure pct00163
MeOH 및 NaBH4(1.2 eq.)를 적당한 케톤 또는 알데히드에 첨가하고 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 72
Figure pct00164
적당한 알킬 할라이드(3 eq.)를 THF 중 적당한 아민과 Et3N(3 eq.)에 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 가열하였다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 73
Figure pct00165
티오닐 클로라이드(2 eq.)를 MeOH 중 적당한 산에 적가하였다. 그 결과의 용액을 2 내지 4시간 동안 환류 가열하고 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
절차 74
Figure pct00166
LiAlH4(1.2 eq., THF 중 2 M)를 THF 중 적당한 에스테르(1 eq.)에 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물, 10% NaOH 및 추가량의 물을 적가하고, 그 결과의 슬러리를 셀라이트 상에 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 농축시켜, 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 75
Figure pct00167
BuLi(1.2 eq., 헥산 중 2.5 M)를 -78℃에서 THF 중 적당한 포스포네이트에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 적당한 알데히드(1.2 eq.)를 첨가하고, 용액이 실온에서 밤새 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 76
Figure pct00168
적당한 아릴 브로마이드(1 eq.), 적당한 이미다졸(1.2 eq.), CuI(0.2 eq.), 8-히드록시퀴놀린(0.2 eq.) 및 K2CO3를 DMSO(ArBr 당 1 M)에 현탁시키고 N2로 1 내지 5분 동안 퍼징하였다. 용액을 120℃에서 16 내지 40시간 동안 가열하고, 여과하고, 역상 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 77
Figure pct00169
DMF(0.5 M) 중 적당한 알콜(1 eq.)을 NaH(1.2 eq., 미네랄 오일 중 60%w/w)로 처리하고 실온에서 20 내지 30분 동안 교반하였다. 4-플루오로-1-니트로벤진(1.2 eq.)을 첨가하고 용액을 실온에서 -60℃에서 3 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 10% HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 78
Figure pct00170
적당한 아민(1 eq.)을 0℃에서 DMF 중 적당한 이소시아네이트(1 eq.)에 첨가하고 용액을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. 적당한 아민(1.2 eq.) 및 2,6-루티딘(1.2 eq.)을 첨가하고 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 79
Figure pct00171
적당한 벤질 브로마이드(1 eq.)를 DMF 중 적당한 아민(1 eq.)에 첨가하고 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 조 상태로 사용하였다.
절차 80
Figure pct00172
MeI(1.5 eq.)를 DMF 중 적당한 카르복실산(1 eq.)과 K2CO3(3 eq.)에 첨가하였다. 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 10% HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. THF 및 PhCH3를 첨가하고, LiBH4(0.7 eq., THF 중 2 M)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온에서 가열하였다. 4시간 후, LiBH4(0.7 eq., THF 중 2 M)를 첨가하였다. 23시간 후, LiBH4(0.7 eq., THF 중 2 M)를 첨가하고 용액을 100℃로 가열하였다. 100℃에서 6시간 후, 용액을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 81
Figure pct00173
메틸 클로로옥소아세테이트(1.2 eq.)를 DCM 중 적당한 아민(1 eq.) 및 Et3N(3 eq.)에 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM으로 희석하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 과량의 NaOH/H2O 및 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. DCM 및 옥살릴 클로라이드(2 eq.)를 첨가한 후에 DMF 1 방울을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시켰다. DCM에 이어 Et3N(3 eq.) 및 적당한 아민(1 eq.)을 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 DCM으로 희석하고, 10% HCl로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 조 상태로 사용하였다.
절차 82
Figure pct00174
적당한 술포닐 클로라이드(1 eq.)를 피리딘(0.8 M) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(2 eq.)에 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 10% HCl에 붓고, 냉동기에서 밤새 냉각시켰다. 그 결과의 고체를 여과하고, 10% HCl에 현탁시키고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 1 M NaOH을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 그 결과의 물질을 조 상태로 사용하였다.
절차 83
Figure pct00175
메탄술포닐 클로라이드(1.1 eq.)를 0℃에서 CH2Cl2 중 적당한 보호된 아미노 알콜(1.0 eq.)과 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 이것을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이렇게 수득된 메실레이트를 DMF에 용해시키고, NaN3(4.0 eq.)를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(1×), 염수(1×)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 이렇게 수득된 아지드를 그대로 후속 반응에서 사용하였다.
절차 84
Figure pct00176
CuSO4·5H2O(0.01 eq.)를 물/t-부탄올(1 ㎖: 1 ㎖) 중 적당한 알킬 아지드(1.0 eq.)와 적당한 알킨(1.0 eq.)과 소디움 아스코르베이트(0.1 eq.)의 현탁액에 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 그 결과의 잔류물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
절차 85
Figure pct00177
옥살릴 클로라이드(1.8 eq.)를 0℃에서 CH2Cl2 중 적당한 산(1.3 eq.)의 혼합물에 첨가하고 이어서 DMF(2 내지 3 방울)를 첨가하고; 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 그 결과의 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 혼합물에, CH2Cl2 중 적당한 아닐린(1.0 eq.)과 Et3N(1.5 eq.)과 DMAP(촉매량)의 용액을 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
절차 86
Figure pct00178
2.0 N HCl/THF(약 3 ㎖/ 1 ㎖) 중 적당한 N-아세틸 아닐린(1.0 eq.)의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 여과 케이크를 Et2O로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 냉각 시 침전물이 형성되지 않는 경우에는, 용매를 제거하고, 그 결과의 잔류물을 Et2O/EtOAc에 현탁시켰다. 그 결과의 침전물을 여과를 통해 수집하고 진공 중에서 건조시켰다.
절차 87
Figure pct00179
적당한 아민, 메틸 N'-시아노-N-(4-피리딜)카르밤이미도티오에이트, Et3N 및 DMAP(촉매)를 밤새 피리딘에서 환류 가열하였다. 용액을 냉각시키고, Et2O에 첨가하였다. 그 결과의 잔류물을 여과 또는 경사분리를 통해 단리시키고 실리카 겔 크로마토그래피 또는 RP-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 88
Figure pct00180
디클로로에탄(2 ㎖) 중 적당하게 치환된 피페라진(0.074 mmol)에 아세톤(0.74 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 소디움 트리아세톡시보로히드라이드(0.15 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 MeOH(5 ㎖)를 첨가함으로써 급냉시켰다. 반응물을 농축시키고 역상(RP)-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 89
Figure pct00181
디메틸술폭시드(1 ㎖) 중 적당하게 치환된 플루오로-피리딜 중간체(0.072 mmol)에 모르폴린(0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 역상(RP)-HPLC를 통해 정제하였다.
절차 90
Figure pct00182
DMF(12 ㎖) 중 적당한 아릴 브로마이드(3.6 mmol)에, 비스(피나콜레이토)디보론(7.3 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.36 mmol) 및 아세트산칼륨을 첨가하였다. 반응물을 교반하고 밤새 80℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% 의 DCM 중 MeOH)를 통해 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
절차 91
Figure pct00183
DMF(1.5 ㎖) 중 적당한 보로네이트 에스테르(0.2 mmol)에, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0.02 mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘(0.3 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응물을 통해 5분 동안 발포시키고, 탄산나트륨(250 ㎕, 2 M)을 첨가하였다. 질소를 다시 반응물을 통해 발포시켰다. 이어서 반응물을 밤새 90℃에서 가열하면서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, C18 크로마토그래피를 통해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다.
본 발명의 예시적인 화합물이 표 1 내지 4에 명시되어 있다. 표 1 및 3은 "A" 및 "B"로 분리된다. "A" 표는 특정 실시예 화합물에 대한 구조, 명칭 및 NMR 데이터(생성된 경우에)를 보여준다. 화합물 명칭을 ACD 랩스(Labs) IUPAC 명명 소프트웨어 버젼 12.00(캐나다 온타리오주 토론토)을 사용하여 작명하였다.
"B" 표는 고해상도 질량 분광측정법("HRMS")을 사용하여 결정된 분자량을 보여주며, 또한 특정 실시예 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차를 열거한다. 몇몇 경우에, 열거된 합성 절차는 사용된 실제 절차보다는 특정 실시예 화합물을 제조하는데 실제로 사용되는 절차와 유사하다. 각각의 실시예 화합물을 당업계에 잘 공지된 상업적으로 입수가능한 출발 물질을 사용하여 합성하였다.
<실시예 화합물>
<표 1A>
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
<표 1B>
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
<표 2>
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
<표 3A>
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
<표 3B>
Figure pct00304
Figure pct00305
<표 4>
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
<생화학적 및 생물학적 실시예>
<세포독성 검정>
HCT116 세포를 96 웰 플레이트(미국 노스캐롤라이나주 먼로 소재의 그레이너 바이오-원(Greiner Bio-One))에 시딩하고 밤새 침강되도록 하였다. 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해된 시험 화합물을 첨가하고, 72시간 동안 약물 인큐베이션을 수행하였다. 적용될 경우, 물에 용해된 니코틴산(NA; 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))의 1000× 용액을 만들고, 1×NA(최종 농도 10 μM)를 시험 화합물과 동시에 첨가하였다. 72시간 후, 셀타이터-글로 루미네슨트 셀 바이어빌리티 어세이(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay) 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corporation)) 50 ㎕를 200 ㎕의 세포 배지 내의 세포에 첨가하였다. 규정된 인큐베이션 시간이 끝난 후에, 탑카운트 NXT 플레이트 리더(TopCount NXT plate reader)(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 발광을 측정하였다.
표 1 및 표 3에 열거된 실시예 화합물은 100 nM 미만의 IC50을 갖는 HCT116 세포 세포독성을 나타내었다. 예를 들어, 실시예 번호 152의 화합물은 약 55 nM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 164의 화합물은 약 74 nM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 210의 화합물은 약 39 nM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 605의 화합물은 약 1.1 nM의 IC50을 나타내었다.
표 2 및 표 4에 열거된 몇몇 실시예 화합물은 100 nM 이상의 IC50을 갖는 HCT116 세포 세포독성을 나타내거나 세포독성 검정에서 시험되지 않았다. 예를 들어, 실시예 번호 363의 화합물은 약 290 nM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 580의 화합물은 약 100 nM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 613의 화합물은 약 2.6 μM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 634의 화합물은 약 5.0 μM의 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 641의 화합물은 약 3.2 μM의 IC50을 나타내었다.
<직접 표적 친화도 정제(DTAP)>
관심있는 시험 화합물을, 에폭시-활성화된 세파로스(Sepharose) 6B 비드(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 지이 헬쓰케어(GE Healthcare))에 대한 공유 결합을 허용하는 알킬-아민 링커를 사용하여 합성하였다. 세파로스 비드를 30분 동안 물을 사용하여 팽창시키고 세척한 후에 결합 완충제(50% 디메틸포름아미드, 50 mM Na2CO3)에서 평형시켰다. 비드를 원심분리(2000×g에서 15초)를 사용하여 펠릿화시키고, 상청액을 흡인함으로써 제거하였다. 등부피의, 연결된 시험 시스템을 함유하는 결합 완충제를 사용하여 비드를 재현탁시켰다. 결합 반응물 내의 화합물 농도는 0.01 mM 내지 1 mM의 범위였다. 결합 반응물을 34℃에서 18시간 동안 회전자 혼합기 상에서 인큐베이션하였다. 에탄올아민을 최종 1시간 동안 1 M로 첨가하여 결합 반응을 켄칭시켰다. 비드를 결합 완충제(1 M NaCl, 50 mM Hepes[pH 7.4], 1% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM EDTA 및 1 mM 디티오트레이톨)로 잘 세척하여 잔여 결합 시약을 제거하고, 이어서 4℃에서 보관하였다.
용해 완충제(150 mM NaCl, 50 mM Hepes[pH 7.4], 1% 트리톤 X-100, 1 mM EDTA 및 1×홀트(Halt)™ 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일[미국 일리노이주 록포드 소재의 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)]을 함유하는 2 mM 디티오트레이톨)에서 약하게 초음파처리함으로써, 세포 단백질을 제조하였다. 용해물을 원심분리하여(20분 동안 20,000×g) 잔해물을 제거하고, 약 5 ㎎/㎖의 단백질 농도로 희석하고, 여러 분획으로 나누고, -80℃에서 저장하였다.
DTAP 반응을 위해, 세포 용해물(결합 반응 당 약 0.5 ㎖)을 해동시키고 NaCl 농도를 1 M로 조절하였다. 이어서 DMSO(또는 DMSO 대조군)에 용해된 경쟁 화합물을 용해물에 첨가하고 얼음 상에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 용해물을 10분 동안 20,000×g에서 원심분리하고, 투명해진 상청액을 결합된 비드 50 ㎕를 함유하는 관에 옮겼다. 결합 반응물을 회전자 혼합기에서 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 비드를 원심분리를 통해 펠릿화시키고 상청액을 흡인함으로써 제거하였다. 비드를 20배 부피의 결합 완충제로 3번 세척하고, 20배 부피의 세척 완충제(150 mM NaCl, 50 mM Hepes[pH 7.4], 1% 트윈(Tween) 20, 1 mM EDTA 및 2 mM 디티오트레이톨)로 2회 세척하였고, 끝으로 10배 부피의 150 mM NaCl, 50 mM Hepes[pH 7.4]로 2회 세척하였다.
최종 세척 동안에, 10 ㎕의 비드를 함유하는 분획을 별도의 튜브에 옮기고, 90℃에서 5분 동안 2×SDS/PAGE 로딩(loading) 완충제(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)) 15 ㎕를 사용하여 재현탁시켰다. 용리된 단백질을 누파지(NuPage) 4-12% 비스-트리스 겔(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션) 상에서 전기영동을 통해 분해하였고, 루비 레드(Ruby Red)(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션)로 착색함으로써 시각화하였다. 잔여 비드(40 ㎕)를 질량 분광측정법을 위한 분석을 위해 가공하였다.
이러한 검정을 사용하여 Nampt 표적화에 대한 본 발명의 화합물의 하위집합의 선택성을 확인하였다.
<액체 크로마토그래피 - 질량 분광측정법>
하기와 같이 비드를 트립신으로 처리함으로써, 결합된 단백질을 소화시켰다. 최종 세척 후, 비드를 동일한 부피의 트립신 소화 완충제(50 mM 중탄산암모늄, (pH 8.0), 5% 아세토니트릴, 1 mM 염화칼슘)에 재현탁시켰다. 샘플을 65℃에서 15분 동안 5 mM DTT를 사용하여 환원시키고 암실에서 30℃에서 30분 동안 10 mM 아이오도아세트아미드를 사용하여 알킬화시켰다. 시퀀싱 등급 변형 트립신(sequencing grade modified trypsin)(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션)을 첨가하고 샘플을 37℃에서 1.5시간 동안 소화시켰다.
1차원 LC-MS/MS의 경우, 5 ㎕ 분획(샘플의 약 1/10)을 나노LC-AS1(NanoLC-AS1) 오토샘플러(미국 캘리포니아주 더블린 소재의 엑시전트(Eksigent)) 및 나노 LC-2D(미국 캘리포니아주 더블린 소재의 엑시전트)를 사용하여 옵티-팍(OPTI-PAK) C18 트랩 칼럼(미국 오레곤주 오레곤 시티 소재의 옵티마이즈 테크놀로지스(Optimize Technologies)) 상에 5% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산에 로딩하였다. 펩티드를 트랩으로부터 용리시키고, 시너지 히드로(Synergy Hydro) C18 배지(미국 캘리포니아주 토렌스 소재의 페노메넥스(Phenomenex))로 자체-충전된 플레임-풀드(flame-pulled) 10 ㎝×75μM i.d. 용융-실리카 모세관 칼럼(미국 아리조나주 포닉스 소재의 폴리마이크로 테크놀로지스(Polymicro Technologies)) 상에 분리하였다. 하기 구배를 사용하였다: 5분 내 5 내지 15% B(아세트니트릴 중 0.1% 포름산), 60분 내 15 내지 40% B, 5분 내 40 내지 60% B, 10분 동안 80 내지 80% B, 및 10분 동안 5 내지 5% B. 용리된 펩티드를 바로 LTQ-오비트랩(Orbitrap)(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드) 상에 이온화시켰다. m/z 300 - 2000으로부터의 전체 스캔을 오비트랩에서 60,000의 해상도에서 수행하였다. 35%의 정규화된 충돌 에너지를 사용하여 최상위 5개의 가장 강한 이온을 LTQ에서 MS2를 위해 수집하였다(풀(Full) FT-빅(Big) 5 IT).
조합된 순방향 및 역방향 인간 RefSeq 데이터베이스에 대해 질량 분광측정법 원시 데이터를 검색함으로써, 펩티드 및 단백질을 식별하였다. 하기 매개변수를 사용하여 시퀘스트(Sequest) 알고리즘을 사용하였다: 펩티드 질량 허용도 = 10 ppm, 단편 이온 허용도 = 1.0 kD, 2개의 허용된 미절단(missed cleavage), 메티오닌 산화의 차등 변형(15.994915), 펩티드 당 3종의 가능한 변형, 및 57.0215의 일정한 시스테인 변형. 여과 후, 바이오웍스(Bioworks) 3.0 소프트웨어(미국 매사추세츠주 왈탐 소재의 써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드)를 사용시 10-3 초과의 단백질 확률을 갖는 단백질을 식별하였다. 오류 발견률은 0.5% 미만이었다. 빅캣(Bigcat) 소프트웨어 패키지를 사용하여 계층 군집화(Hierarcheral clustering)를 수행하였다(문헌 [McAfee, K.J., et al. Mol. Cell. Proteomics. 5, 1497 - 1513(2006)]).
<Nampt 활성 검정>
5-포스포리보실-1-피로포스페이트(PRPP), ATP, NaM, NaMN, 트리톤 X-100, UDP-글루코스 및 디아포라제를 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치로부터 구입하였다. 인간 NAMPT, NMN 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT1) 및 DNA를 코딩하는 UDP-글루코스 데히드로게나제(UGDH)를 각각, 발현된 단백질이 N-말단 6xHig 태그를 갖도록 하우스-변형된 이. 콜라이 발현 벡터 내에 삽입하였다. His-태그를 갖는 단백질을 BL21-AI 이. 콜라이 발현 균주(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션)에서 발현시키고, 이어서 0.2% L-아라비노스 및 0.5 mM IPTG에서 30℃에서 유도시켰다. 단백질을 Ni-NTA 수지(미국 메릴랜드주 저먼타운 소재의 퀴아젠(Qiagen)) 상에서 정제하였다.
Nampt 촉매 활성에 대한 검정을, 궁극적 분석물로서 NADH를 사용하는, 이전에 공표된 결합된 효소 형광측정 기술(문헌 [Revollo, J.R. et al. Biol. Chem. 279, 50754 - 50763(2004)])을 기반으로 수행하였다. 직접 검출로부터 NADH를 위한 레사주린/디아포라제-기반의 형광측정 검출 시스템으로 바꿈으로써, 검정 민감도에 있어서 상당한 개선을 달성하였다(문헌 [Guilbault, G.G., and Kramer, D.N. Anal. Chem. 37, 1219 - 1221(1965)]). 표준 억제 분석을, 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1% DMSO(v/v), 0.01% 트리톤 X-100(v/v), 10 mM MgCl2, 2 mM ATP, 3 μM NAM, 8 μM PRPP, 50 pM Nampt 뿐만 아니라 이하의 검출 시약, 즉 5 nM Nmnat, 200 nM Ugdh, 200 μM UDP-글루코스, 0.02 U/㎖ 디아포라제 및 0.25 μM 레사주린을 사용하여 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실시간 모드로 수행하였다. 샘플을 실온에서 3시간 이하 동안 인큐베이션하고, 이어서 게미니(Gemini) XS 플레이트 리더(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))를 사용하여 각각 510 nm 및 590 nm의 여기 파장 및 방출 파장에서 형광 세기를 정량하였다. 거짓 양성, 예컨대 검출 효소의 억제제 또는 형광 감쇄제를 무효화하기 위한 카운터-검정을, Nampt 대신에 1 μM NaMN을 사용한다는 것만 제외하고는 본질적으로 상기에 기술된 바와 같이 수행하였다. 촉매 불활성 Nampt-D313A 돌연변이 효소의 제제를 검정 개발을 위한 음성 대조군으로서 사용하였다.
표 1A 및 1B, 2, 3A 및 3B, 및 4의 모든 화합물을 이러한 검정을 사용하여 시험하였다. 예를 들어, 실시예 번호 152의 화합물은 약 2.0 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 164의 화합물은 약 1.8 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 210의 화합물은 약 6.3 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 363의 화합물은 약 3.4 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 580의 화합물은 약 0.8 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 605의 화합물은 약 2.4 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 613의 화합물은 약 11 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 634의 화합물은 약 520 nM의 시험관내 IC50을 나타내었고, 실시예 번호 641의 화합물은 약 1.3 μM의 시험관내 IC50을 나타내었다.
<세포 용해물 내의 NAD+를 측정하는 검정>
기존 프로토콜을 변형함으로써 세포 내의 NAD+를 측정하였다(문헌 [Lee, H.I., et al. Exp. Mol. Med. 40, 246 - 253 (2008)]). PIK3CA(H1047R) 종양유전자로써 안정하게 형질도입된 MCF-10A 세포를 96 웰 플레이트에 매우 높은 밀도(100% 컨플루언스(confluence))로 시딩(seeding)하였고, 밤새 침강되도록 하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 첨가하고, 약물 인큐베이션을 20 내지 24시간 동안 수행하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 0.5 M 과염소산(HClO4) 25 ㎕에서 인큐베이션한 후에 4℃에서 15분 동안 격렬하게 진탕함으로써 수확하였다. 2 M KOH/0.2 M K2HPO4 8 ㎕를 첨가함으로써 산성 세포 용해물을 중화시켰다. 전체 부피의 용해물을 원심분리기 플레이트에 옮기고 탁상용 원심분리기(4℃)에서 3000 rpm에서 5분 동안 회전시켜 침전물을 제거하였다. 용해물을 NAD+와 ATP 둘 다에 대해 검정하였다. NAD+ 측정을 위해, 원심분리기 플레이트로부터 수득한 용해물 10 ㎕를 코스타(Costar) 96 절반-웰 플레이트(미국 뉴욕주 코닝 소재의 코닝(Corning)) 내의 반응 용액 90 ㎕에 첨가하였다. 반응 혼합물의 최종 농도는 120 μM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.01% 트리톤 X-100, 35 μM UDP-글루코스, 50 nM UGDH, 0.5 μM 레사주린 및 0.1 단위/㎖ 디아포라제였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시키고, 이어서 상기에 기술된 바와 같은 게미니 플레이트 리더에서 형광을 판독하였다. ATP 측정을 위해, 투명해진 용해물 5 ㎕를 PBS 195 ㎕에 첨가하였다. 셀타이터-글로 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션) 50 ㎕를 첨가하고, 세포독성 검정 방법에서 기술된 바와 같이 ATP를 측정하였다.
<PAR 검정>
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 활성을 측정하기 위해서, 영상화-기반의 세포 검정이 개발되었다. PIK3CA(H1047R) 종양유전자로 안정하게 형질도입된 MCF-10A 세포를 96 웰 플레이트에 시딩하고 밤새 침강되도록 하였다. DMSO에 용해된 시험 화합물을 첨가하고, 약물 인큐베이션을 20 내지 24시간 동안 수행하였다. 이러한 조건에서, Nampt 억제제는 독성의 증거를 나타내지 않았다. 그 다음 날 아침, 과산화수소를 500 μM의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 과산화수소 처리를 한 지 8분 후에, 세포를 100%, -20℃ 메탄올에 고정시켰다. 재-수화시키고 PBS로 세척한 후, 세포를 차단 완충제(HBSS, 1% BSA, 0.1% 트윈20)에서 인큐베이션하고, 이어서 항-PAR 마우스 모노클로날 항체(미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재의 트레비겐(Trevigen); 차단 완충제에 1:2000으로 희석됨)로 밤새 염색시켰다. 세포를 PBS로 세척하고, 항-마우스-알렉사488(Alexa488)(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션)의 1:1000, 5 ㎍/㎖ 훽스트(Hoechst) 33342(인비트로젠), 및 0.1 ㎍/㎖ HCS 셀마스크 딥 레드(CellMask deep red)(인비트로젠)와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 이어서 차단 완충제에 저장하였다.
영상을, 패쓰웨이(Pathway) 855 기기(미국 캘리포니아주 산 호세 소재의 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences))에서 10x 배율을 사용하여 획득하였다. 아토비젼(Attovision) 소프트웨어(미국 캘리포니아주 산 호세 소재의 BD 바이오사이언시즈)를 사용하여, 훽스트 신호를 사용하여 핵을 분할하고, 이어서 웰 내의 각각의 핵에 대한 PAR 신호를 평균내어 단일 값을 생성하였다. 항-PAR 주요 항체와 함께 인큐베이션되지 않은 샘플을 사용하여 배경을 뺀 후에, 웰 당 PAR 강도를 그래프로 나타내었다(프리즘(Prism); 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)).
<NA 구조 및 Naprt1 발현 검정>
세포주를 일정 투여량의 실시예 화합물 A로 처리하고 면역블롯팅 및 정량적 RT-PCR을 통해 NA 구조 및 Naprt1 발현에 대해 스크리닝하였다(표 5). 시험된 176개의 세포주 중에서, 47개는 구조하지 않았고, 16개는 부분적으로 구조했고 113개는 완전히 구조하였다. 176개의 세포주는 5개의 정상 세포(비-암성) 및 3개의 주요 세포(표에서 이탤릭체로 나타내어짐)를 포함하였고, 이것들은 모두 구조하였다. Naprt1을, 176개의 세포주들 중에서 164개 및 123개의 세포주에서 각각 웨스턴 블롯팅 및 q-RT-PCR을 사용하여 정량하였다. Naprt1 수준은 구조하지 않은 모든 세포주에서 낮거나 검출불가능하였다. 통계학적으로 유의한(p 값 < 0.0001) 상관관계가 NA 구조 표현형과 Naprt1 단백질 또는 mRNA 발현 수준 사이에 존재하였다.
웨스턴 블롯팅에 의한 정량의 경우, 인간 종양 세포 단백질을 동결된 세포 펠릿으로부터 제조하였다. 세포 펠릿을 해동시키고, 0.5% 트리톤 X-100, 50 mM HEPES[pH 7.4], 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10% 글리세롤 및 1 mM DTT에 4℃에서 30분 동안 용해시켰다. 원심분리를 통해 세포 잔해물을 제거한 후에, 단백질 농도를 BCA(시그마 BCA1-1KT) 또는 CBQCA 단백질 검정 키트(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) #C-6667)를 사용하여 결정하였다. SDS-PAGE 겔의 루비 레드 착색을 사용하여 단백질 로딩을 확인하였다.
면역블롯 검출의 경우, 동량의 단백질을 전기영동을 통해 분해하고 니트로셀룰로스 멤브레인에 옮겼다. 멤브레인을 스타팅 블록(Starting Block) T20(TBS)(써모 사이언티픽 #37543)에서 블로킹시키고, 항-Naprt 항체(프로테인테크 그룹(Proteintech Group) 13549-1-AP) 또는 항-Gapdh 항체(칼바이오켐(Calbiochem) #CB1001)를 사용하여 조사하였다. HRP-접합된 2차 항체(산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)) 및 수퍼 시그널 웨스트 듀라 익스텐디드 듀레이션 서브스트레이트(Super Signal West Dura Extended Duration Substrate)(써모 사이언티픽 #34075)를 검출에 사용하였다. EC3 영상화 시스템(UVP 바이오이미징 시스템즈(UVP Bioimaging Systems)) 및 비젼웍스에스엘(VisionWorksSL) 소프트웨어를 사용하여 영상화를 수행함으로써 단백질 신호를 정량하였다. 다양한 노출 시간을 사용함으로써 신호 검출의 동적 범위를 향상시켰다. Naprt 단백질 수준을, HCT116 세포 용해물에서 검출된 동일 기원의(cognate) 신호의 백분율로서 계산하였다.
qRT-PCR에 의한 정량의 경우, 미처리 세포 펠릿을 수집하고 1% β-메르캅토에탄올을 사용하여 RLT 완충제에서 용해시켰다. 알엔이지(RNeasy) 스핀 칼럼 키트(퀴아젠 74104)를 사용하여 RNA를 단리시키고, 3벌로 96-웰 플레이트에 11 ng의 총 RNA/웰로 로딩시키고, 25 ㎕/웰의 최종 샘플 부피를 사용하여 퀀티티텍트(QuantiTect) 프로브 RT-PCR 키트(퀴아젠 204443)을 사용하여 택맨(TaqMan) 프라이머 세트 Hs00292993_㎖를 사용하여 NAPRT1에 대해 검사하였다. 상대 NAPRT 발현을 어플라이드 바이오시스템즈 7300 리얼-타임 PCR 시스템 써멀 사이클러(Applied Biosystems 7300 Real-Time PCR system thermal cycler) 상에서 검정하였다. 플레이트를 30분 동안 50℃로 가열한 후에 15분 동안 95℃로 가열하고, 이어서 15초 동안 95℃ 가열과 1분 동안 60℃ 가열이 교대되는 40회의 사이클에 적용시켰다. 각각의 사이클의 60℃ 단계 동안에 데이터를 수집하고, 사이클 역치값을 세포주 SK-BR-3-으로부터의 총 RNA의 희석 곡선 상에 내삽시켜, 각각의 샘플에 대한 초기 NAPRT mRNA 농도의 상대적 값을 수득하였다. 이어서 각각의 세포주에 대한 평균 RNA 농도를, 백분율로서 세포주 SK-BR-3에서 나타난 발현에 대해 나타내었다.
<표 5>
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00315
추가의 암 세포주를 (하기에 식별된) 실시예 화합물 A, C, D, E, F, G 및 H로 처리하였다(표 6). 특정 암세포주의 NA 구조 표현형을 시험된 모든 Nampt 억제제에 대해 유지하였다.
<표 6>
Figure pct00316
<Nampt 억제제와 다양한 화학요법 화합물 사이의 상승작용의 검정>
상기에 기술된 바와 같이, Nampt 억제는 다양한 화학요법제 또는 세포독성제의 효과에 대해 세포를 민감하게 만드는 것으로 나타났다. 구체적으로는, Nampt억제는 아밀로리드, 미토마이신 C, N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘 (MNNG), 멜팔란, 다우노루비신, 시타라빈(아라-C), 에토포시드 및 락테이트 데히드로게나제 억제제 FX11에 대해 세포를 민감하게 만드는 것으로 나타났다(문헌 [Ekelund, S. et al. Chemotherapy 48:196-204(2002)];[Rongvaux, A. et al. The Journal of Immunology 181(7):4685-95(2008)];[Martinsson, P. et al. British Journal of Pharmacology 137:568-73(2002)];[Pogrebniak, A. et al. European Journal of Medical Research 11(8):313-21(2006) Le, et al., Proceedings of the National Academia of Sciences 107(5):2037-2042(2010)]). 비록 Nampt 억제제와 기타 세포 사멸제 사이의 이러한 상승작용을 뒷받침하는 메카니즘(들)은 충분히 조사되진 않았지만, Nampt 억제는 세포에 명백하게 독성이지는 않은 용량 및 노출 시간에서 NAD+의 세포 수준의 강하를 초래한다. HCT116 세포의 경우에, NAD+ 수준이 정상 수준의 약 6%로 강하되기 전까지는 세포 사멸이 일어나지 않는 "6% 역치"가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 거의 치사량에 가까운 NAD+의 강하는 세포를 기타 세포독성제, 및 특히 DNA 복구 효소인 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)를 활성화시키는 화합물에 취약하게 만든다고 가정되는데, 왜냐하면 PARP는 기질로서의 NAD+를 필요로 하고 이것의 효소 작용 동안에 NAD+를 소비하기 때문이다(문헌 [Kim, M.Y. et al. Genes & Development 19:1951 - 67(2005)]; 도 1, 상부).
이러한 가설을, 양성 대조군으로서의, 공지된 Nampt 억제제와, 19종의 다양한 카테고리의 상이한 세포독성 또는 화학요법 화합물들의 약물 상호작용(상승작용, 상가작용 또는 길항작용)을 결정함으로써 시험하였다. 19종의 화학요법 화합물을 PARP 모델에 기반을 둔 Nampt 억제제와의 그의 임상적 관련성 및 상승작용을 일으킬 가능성에 기반을 두고 선택하였다(도 1). 실험을 HCT116 세포에서 수행하였다. 이러한 세포 유형을 본 발명의 화합물의 세포독성 연구에서 광범위하게 사용하였다. 또한, HCT116 세포는 이종이식 암 모델에서 통상적으로 사용되기 때문에, 세포 실험은 후속 생체내 상승작용 연구를 수행하는 가장 좋은 방법에 대한 통찰력을 제공할 수 있다고 가정되었다. 화합물 조합 분석의 경우, 개발자(프리챠드(Prichard) 및 시프만(Shipman), 1990)의 권유에 따라 맥시너지(MacSynergy)TM II 프로토콜 및 프로그램을 사용하였다. 화합물의 조합 전에, 단일 화합물로 처리된 세포의 용량 곡선을 생성하여 조합 분석에서 사용될 관련 화합물 용량을 정하였다. 전형적으로 관련 용량은 일봉 용량-반응 곡선의 변곡점에서 발견되는 것이었다. 이러한 최적화된 조건을 사용하여, 세포에 Nampt 억제제와 시험 화합물을 각각 다양한 농도로 투여하였고, 셀타이터-글로를 사용하여 생존력을 평가하였다. 실제 데이터로부터 화합물 상가작용의 예측값을 빼는 맥시너지 TM II 알고리즘을 사용하여 데이터를 가공하였다. 의미있는 상승작용을 위한 역치를 개발자(프리챠드 및 시프만, 1990)의 권유에 기반을 두고 정하였다.
시험된 19종의 다양한 화학요법 화합물 중에서, 9종은 공지된 Nampt 억제제와의 재현가능하고 정량적으로 상당한 상승작용을 나타내었다. 상승작용을 나타낸 화합물은 DNA 알킬화제 매틸 메탄술포네이트 (MMS), 메클르에타민, 및 스트렙토조토신(췌장암의 치료제)을 포함하였다. 몇몇 알킬화제는 PARP를 활성화시키고 세포 내 NAD+ 수준을 저하시키는 능력 덕분에 Nampt 억제제와 상승작용을 일으킬 수 있다(문헌 [Miwa, M. and Masutani, M. Cancer Science 98(10):1528-35(2007)];[Kim, M.Y. et al. Genes & Development 19:1951-67(2005)]). 다소 의외로, 뉴클레오티드 합성에 관여하는 3종의 임상적으로 관련있는 약물들(즉, 5-플루오로우라실(5-FU), 랄티트렉세드 및 메토크렉세이트)도 Nampt 억제제와 상승작용을 일으켰다. 이러한 3종의 약물들의 각각의 작용 부위는 상이하지만, 모두 효소 티미딜레이트 신타제(TS)를 직접적으로 또는 간접적으로 억제한다. TS 불활성화는 후속적으로 우라실의 DNA로의 비정상적인 도입을 촉진하는 뉴클레오티드 공급원 내 불균형을 초래하는 것으로 알려져 있다(문헌 [Berger S.H. et al. Biochemical Pharmacology 76:697-706(2008)]). 5-FU와 Nampt 억제제 사이의 상승작용의 메카니즘을 연구하였고, HCT116 세포에서 5-FU는 PARP 억제제이고, PARP의 활성화는 5-FU와 Nampt 억제제 사이의 상승작용에 필수적이라는 것을 밝혀냈다(도 1A).
초기 실험을 통해, 5-FU와 Nampt 억제제는 시험된 모든 세포에서 상승작용을 일으키지는 않았고, 상승작용이 일어나지 않은 이러한 세포에서, 5-FU는 검출가능한 PARP 활성화를 초래하지 않았다는 것을 알았다. 이러한 결과는 우라실의 DNA로의 도입은 5-FU로 처리된 모든 세포에서 일어나지는 않는다는 것, 또는 PARP는 어떤 세포에서는 단지 우라실의 DNA로의 도입에 반응하여 활성화된다는 것을 암시하였다. 5-FU와 Nampt 억제제 사이의 세포-특이적 상승작용의 관찰은 치료학적 범위를 확대하는 메카니즘으로서 치료학적으로 유용할 수 있을 것이다. 또한 주목할만하게도, 5-FU와 PARP 활성화와 Nampt 억제 사이에서 밝혀진 관계는 새로운 발견이라고 생각된다.
끝으로, 프로테오솜 억제제 보르테조미브, PI3K/mTOR 억제제 PI-103, 및 티로신 키나제 억제제 다사티니브는 모두 Nampt 억제제와 상승작용을 일으킨다는 것이 관찰되었다. 이러한 3종의 화합물과 Nampt 억제제의 상승작용은 예측하지 못한 것이었다.
HCT116 세포에서, 잠재적이고 선택적인 PARP 억제제인 올라파리브는 Nampt 억제제와 상승작용을 일으키지 못했고, 실제로는 올라파리브가 세포를 Nampt 억제제-유도된 사멸로부터 다소 보호하는 길항작용이 관찰되었다. PARP 억제제는 이중 나선 DNA 손상을 복구하는 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖는 세포(예컨대 HCT116 세포)에 대해 비교적 관대하기 때문에(문헌 [Ashworth A. Journal of Clinical Oncology 26(22):3785-90(2008)]), 이는 전혀 예측하지 못한 것이다. 실제로, 모델(도 1A)은 NAD+를 소비하는 PARP와 같은 효소를 억제하면 HR-숙련 세포가 Nampt 억제로부터 보호될 것이라고 예측한다. 그러나, BRCA 종양 억제제의 기능을 잃어버린 세포에서는, HR 기능은 손상되고, 이러한 세포는 PARP 억제제에 의해 사멸된다(문헌 [Ashworth A. (2008) Journal of Clinical Oncology 26(22):3785-90]). 따라서, PARP 억제제는 대부분의 세포에서 Nampt 억제제에 대해 길항작용을 하는 반면, 세포를 HR-결함이도록 만드는 BRCA 돌연변이를 갖는 세포에서는 상승작용을 일으킨다고 가정되었다(도 1B). 실제로, BRCA1 기능을 잃은 MDA-MB-436 세포에서, Nampt 억제제(공지된 Nampt 억제제, 예시적 화합물 A 및 예시적 화합물 I, 둘 다 이후에 기술되는 예시적 화합물임) 및 PARP 억제제 올라파리브는 세포 사멸을 초래하도록 상승작용을 일으킨다. 이러한 결과는, 본 발명의 화합물들 중 하나와 PARP 억제제의 약물 조합이 정상 세포에서는 길항적이지만(도 1A), BRCA 종양 억제제 기능을 잃은 세포에서는 상승작용적임을 암시하기 때문에(도 1B), 특히 고무적이다. 이러한 발견에 있어서 추가로 중요하게도, 종양 형성에서 (BRCA 순차적 돌연변이 외의) 또 다른 HR 결함 경로는 PARP 억제제 + Nampt 억제제의 조합 요법에 대한 민감함을 초래할 수도 있다는 것이 명백해지고 있다. "BRCAness" 표현형을 유발하는 이러한 추가의 돌연변이는, 난소암에서 문서로 제공된 바와 같이, BRCA1 프로모터 메틸화 및 BRCA 억제제의 상향조절, 예컨대 단백질 EMSY를 포함한다(문헌 [Bast R.C. and Mills G.B. Journal of Clinical Oncology 28(22):3545-8(2010)]). 추가의 연구에서는 다양한 암에서 흔히 돌연변이화되는 유전자인 종양 억제제 유전자 포스파타제 및 텐신 상동체(PTEN)의 돌연변이는 HR 기능을 감소시키고 세포를 PARP 억제제에 대해 민감하게 만든다는 것이 입증되었다(문헌 [Mendes-Pereira A.M. et al. EMBO Molecular Medicine 1:315-322(2009)]). PARP 억제제 민감성의 BRCAness 모델을 위한 보다 많은 증거를 제시하자면, RNA 간섭을 사용하는 세포생물학 연구에서, HR에 있어서 기능적으로 중요한 임의의 12종의 상이한 유전자의 돌연변이는 세포를 PARP 억제제에 대해 민감하게 만든다(문헌 [McCabe et al. Cancer Research 66(16):8109-15(2006)]). 끝으로, 근래의 논문에서는, 산소부족 조건에서의 세포, 예컨대 사실상 모든 고형 종양의 중심에서 발견되는 세포는 PARP 억제제에 의해 선택적으로 사멸된다는 것이 입증되었다(문헌 [Chan et al. Cancer Research 70(2):8045-54(2010)]). 따라서, PARP 억제제와 Nampt 억제제를 조합하여 다양한 암을 치료하는 것에 대한 많은 임상적 기회가 존재한다.
이러한 연구를 특정 암 유형에서 Nampt 억제제의 상승작용적 조합 및 치료 표준물을 연구하는 것까지 확대하였다. 이러한 연구에서 사용된 암 세포주는 Nampt 억제에 대해 민감한 것으로 밝혀진 암 유형[예를 들어 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경교종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 폐 암종(SCLC), 난소암 및 결장직장암]을 대표하였다. 상승작용 실험에서 시험된 이러한 암 유형에서의 치료 표준물은 4-HC(시클로포스파미드의 예비-활성화 형태), 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론, 덱사메타손, 멜팔란, 탈리도미드, 보르테조미브, 테모졸로미드, 시스플라틴, 파클리탁셀, 게피티니브, 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸 및 에토포시드를 포함하였다. Nampt 억제제(예시적 화합물 A 및 예시적 화합물 C, 둘 다 이후에 규정됨)을, 소세포 폐암(SCLC) 및 신경교종에서는 4HC와, 신경교종에서는 테모졸로미드와, 결장암에서는 5-FU와 조합할 때, 상승작용적인 세포독성이 발견되었다.
<Nampt 억제는 다양한 암 세포 유형에 대해 세포독성인 것으로 밝혀짐>
Nampt는 지방 조직, 간, 신장, 면역 세포 및 장에서 가장 활성적이다(문헌 [Bogan, K.L. and Brenner, C. Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annu Rev Nutr. 28:115-305 (2008)]; 및 [Revollo JR, et al. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab. Nov;6(5):363-75 (2007)]). 그럼에도 불구하고, 기타 기관의 암 세포주도 Nampt 억제에 대해 민감한지 아닌지를 발견하려고 시도하였다.
대수적으로 성장하는 세포들을 96-웰 흑색 평판 투명-바닥 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트(패커드 뷰 플레이트(Packard View Plate) 6005182) 내 신선한 배양 배지에 도말하였다. 24시간 후, 화합물을, 50 mM DMSO 원액으로부터의 DMSO에서 제조된 일련의 희석물로부터 첨가하였다. 억제제의 각각의 농도를 0.4%의 최종 DMSO 농도에서 2벌로 시험하였다. 72시간 또는 96시간 동안 인큐베이션한 후, 셀타이터-글로(프로메가)를 사용하여 세포내 ATP 수준을 측정함으로서 세포 생존력을 정량하였다. 발광 데이터를 탑카운트 NXT 플레이트 리더(퍼킨엘머) 상에서 수집하였다. 실험 값을 용매 대조군에 대해 정규화시키고 화합물 농도에 대해 그래프로 나타냄으로써 세포 생존력이 50% 감소되는데 요구되는 농도를 결정하였다.
상기에 요약된 세포독성 검정을 사용하여 본 발명의 여러 예시적인 화합물("예시적 화합물 A, B, C, D, E, F, G 및 H) 및 공지된 Nampt 억제제("대조군 Nampt 억제제")를 시험하고 그 결과를 표 7A 및 7B에 나타내었다. 예시적 화합물 A는 화학식 IIIb7로 표시된 화합물이다. 예시적 화합물 B 및 I는 화학식 IIIb5로 표시된 화합물이다. 예시적 화합물 C, D 및 H는 화학식 IIIb9로 표시된 화합물이다. 예시적 화합물 E, F 및 G는 화학식 IIIb8로 표시된 화합물이다. 이러한 3종의 화합물을 사용해서 3일 후에는 사멸이 거의 완결되었고(> 80%), 7일 후에는 모든 세포주에서 사멸이 완결되었다. 이러한 데이터는, 다양한 암 세포 유형이 본 발명의 화합물에 의한 사멸에 민감함을 보여준다. 단위는 나노몰농도(nM)로 표시된 TC50("50% 성장 억제를 초래하는데 요구되는 독성 농도")이다.
<표 7A>
Figure pct00317
<표 7B>
Figure pct00318
명세서에서 언급된 모든 공개 및 특허출원은 본 발명이 속하는 업계의 숙련자의 수준을 나타낸다. 모든 공개 및 특허출원은 마치 각각의 개별적인 공개 또는 특허출원이 구체적이고도 개별적으로 참고로 포함되는 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다. 단지 공개 및 특허출원이 언급되었다고 해서 반드시 이것들이 본 출원이 대해 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다.
비록 상기 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 기술되었지만, 몇몇 변화 및 변형을 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 실행할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (237)

  1. 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00319

    상기 식에서,
    Y는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
    Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되거나;
    Y1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OC(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)O-, -C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-, -N(R)C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OS(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2O-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)O-, -C(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)-, -N(R)C(=S)N(R)-, -C(=S)-, -OC(=S)-, -C(=S)O-, -S(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2-, -S(=O)2N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)S(=O)2-가 임의로 1, 2 또는 3회 개입된, C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌이고;
    Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -O-C1-4 알킬렌-C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-C1-4 알킬렌-O-, -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, 또는 -N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고;
    Z0는 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로노일, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 임의의 상기 기는 임의로 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카르보닐, 헤테로시클로노일, O-카르복시, C-카르복시, 카르복실산, 에스테르, C-카르복시 염, 카르복시알킬, 카르복시알케닐렌, 카르복시알킬 염, 카르복시알콕시, 카르복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술폰아미드카르보닐, 알카노일아미노술포닐, 트리할로메틸술포닐 또는 트리할로메틸술폰아미드로 1회 이상 치환되고;
    여기서 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    여기서 Y1의 목적상, R은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알케닐 또는 C1-4 알키닐이고;
    여기서 Y2의 목적상, R은 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐이거나 Z0의 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    단, 화합물은
    에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
    4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
    3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
    1,1'-부탄-1,4-디일비스[3-(피리딘-3-일메틸)우레아];
    1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아; 또는
    1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 구조가 화학식 Ia에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00320

    상기 식에서,
    Z0 및 Y2는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
    단, 화합물은 1,1'-부탄-1,4-디일비스[3-(피리딘-3-일메틸)우레아]가 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조가 화학식 Ia1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ia1>
    Figure pct00321

    상기 식에서,
    Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R7은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 구조가 화학식 Ia2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ia2>
    Figure pct00322

    상기 식에서,
    Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R7은 화학식 Ia에 대해 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 구조가 화학식 Ib에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00323

    상기 식에서,
    Z0 및 Y2는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 구조가 화학식 Ib1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ib1>
    Figure pct00324

    상기 식에서,
    Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서, 구조가 화학식 Ib2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ib2>
    Figure pct00325

    상기 식에서,
    Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서, 구조가 화학식 Ib3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ib3>
    Figure pct00326

    상기 식에서,
    Z0는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 Ib에 대해 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 구조가 화학식 Ic에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00327

    상기 식에서,
    Z0 및 Y1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
    단, 화합물은
    에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
    4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
    3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산; 또는
    4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산
    이 아니다.
  10. 제1항에 있어서, 구조가 화학식 Id에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00328

    상기 식에서,
    Z0 및 Y1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
  11. 화학식 II에 따른 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure pct00329

    상기 식에서,
    Z는 히드로, 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐이고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되거나;
    Z는 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로노일, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 임의의 상기 기는 임의로 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카르보닐, 헤테로시클로노일, O-카르복시, C-카르복시, 카르복실산, 에스테르, C-카르복시 염, 카르복시알킬, 카르복시알케닐렌, 카르복시알킬 염, 카르복시알콕시, 카르복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술폰아미드카르보닐, 알카노일아미노술포닐, 트리할로메틸술포닐 또는 트리할로메틸술폰아미드로 1회 이상 치환되고;
    Y는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
    Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되거나;
    Y1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OC(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)O-, -C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-, -N(R)C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OS(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2O-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)O-, -C(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)-, -N(R)C(=S)N(R)-, -C(=S)-, -OC(=S)-, -C(=S)O-, -S(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2-, -S(=O)2N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)S(=O)2-가 임의로 1, 2 또는 3회 개입된, C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌이고;
    Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, -O-C1 -4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -O-C1 -4 알킬렌-C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-C1 -4 알킬렌-O-, -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, 또는 -N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고;
    여기서 Y1의 목적상, R은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알케닐 또는 C1-4 알키닐이고;
    여기서 Y2의 목적상, R은 H, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐, C1 -5 알키닐이거나 또는 Y3의 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    Y3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    단, 화합물은
    1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아;
    1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
    에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
    4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
    3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산; 또는
    4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산
    이 아니다.
  12. 제11항에 있어서, 구조가 화학식 IIa에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00330

    상기 식에서,
    Z, Y2 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 구조가 화학식 IIa1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIa1>
    Figure pct00331

    상기 식에서,
    Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIa3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIa3>
    Figure pct00332

    상기 식에서,
    Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 구조가 화학식 IIa2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIa2>
    Figure pct00333

    상기 식에서,
    Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
  16. 제11항, 제12항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIa4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIa4>
    Figure pct00334

    상기 식에서,
    Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R7은 상기 화학식 IIa에 대해 정의된 바와 같다.
  17. 제11항에 있어서, 구조가 화학식 IIb에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00335

    상기 식에서,
    Z, Y2 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단 S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  18. 제11항 또는 제17항에 있어서, 구조가 화학식 IIb1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb1>
    Figure pct00336

    상기 식에서,
    Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  19. 제11항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIb4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb4>
    Figure pct00337

    상기 식에서,
    Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  20. 제11항 또는 제17항에 있어서, 구조가 화학식 IIb2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb2>
    Figure pct00338

    상기 식에서,
    Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  21. 제11항, 제17항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIb5에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb5>
    Figure pct00339

    상기 식에서,
    Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  22. 제11항 또는 제17항에 있어서, 구조가 화학식 IIb3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb3>
    Figure pct00340

    상기 식에서,
    Z 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  23. 제11항, 제17항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIb6에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb6>
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    Z는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  24. 제11항 또는 제17항에 있어서, 구조가 화학식 IIb7에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIb7>
    Figure pct00342

    상기 식에서,
    Z 및 Y2는 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R6 및 R7은 상기 화학식 IIb에 대해 정의된 바와 같다.
  25. 제11항에 있어서, 구조가 화학식 IIc에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIc>
    Figure pct00343

    상기 식에서,
    Z, Y1 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
  26. 제11항 또는 제25항에 있어서, 구조가 화학식 IIc1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIc1>
    Figure pct00344

    상기 식에서,
    Z 및 Y1은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1 -4 알킬, 할로, C1 -4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3, R4 및 R7은 화학식 IIc에 대해 정의된 바와 같다.
  27. 제11항에 있어서, 구조가 화학식 IId에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IId>
    Figure pct00345

    상기 식에서,
    Z, Y1 및 Y3은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    R7은, 1회 이상 존재한다면, 피리디닐 고리 상의 수소 원자를 대체하고, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택된다.
  28. 제11항 또는 제27항에 있어서, 구조가 화학식 IId1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IId1>
    Figure pct00346

    상기 식에서,
    Z 및 Y1은 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고;
    임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬, 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1 -5 알킬, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2 및 R7은 화학식 IId에 대해 정의된 바와 같다.
  29. 화학식 III에 따른 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure pct00347

    상기 식에서,
    Y는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
    Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되거나;
    Y1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OC(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)O-, -C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-, -N(R)C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OS(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2O-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)O-, -C(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)-, -N(R)C(=S)N(R)-, -C(=S)-, -OC(=S)-, -C(=S)O-, -S(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2-, -S(=O)2N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)S(=O)2-가 임의로 1, 2 또는 3회 개입된, C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌이고;
    여기서 Y1의 목적상, R은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알케닐 또는 C1-4 알키닐이고;
    Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -O-C1-4 알킬렌-C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-C1-4 알킬렌-O-, -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, 또는 -N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고;
    여기서 Y2의 목적상, R은 H, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐, C1 -5 알키닐이거나 또는 Y3의 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    Y3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    Y4는 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는, 임의로, 치환되지 않은 C1-4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-4 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    단 p가 0이고, Y1이 2가 페닐이고, Y2가 -C(=O)N(H)- 또는 -OC(H)2C(=O)N(H)-이고, Y3이 페닐 또는 피리디닐인 경우, Y4는 존재하거나 Y3 상의 임의의 치환기는 -C(=O)NH2가 아니고;
    단, 화합물은
    1-(6-메톡시-3-피리딜)-3-[[4-(3-피리딜메톡시)페닐]메틸]우레아;
    1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[3-(3-메틸페녹시)프로필]우레아;
    1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]-3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아;
    에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
    4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
    3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
    벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
    벤즈아미드, N-(3-아미노-4-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-3-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-히드록시페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, 2-클로로-5-니트로-N-[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-;
    벤즈아미드, N-[4-[[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]페닐]-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[2-[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]에틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
    1,3-벤젠디카르복사미드, N,N'-비스[3-(디에틸아미노)프로필]-5-[[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]벤조일]아미노]-;
    우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-[2-(3-피리디닐)에틸]-;
    우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-3-피리디닐-;
    우레아, N-(6-메틸-3-피리디닐)-N'-[2-[2-(페닐메톡시)페닐]에틸]-;
    우레아, N-(6-메톡시-3-피리디닐)-N'-[4-(페닐메톡시)페닐]-;
    4,6-피리미딘디카르복사미드, N4-[[4-[[[(2,6-디클로로-4-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]메틸]-N6-[(3-메톡시페닐)메틸]-;
    벤젠술폰아미드, 4-플루오로-N-[4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-; 또는
    헥산아미드, 2-[2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시]-N-[2-클로로-4-[[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-5-히드록시페닐]-
    이 아니다.
  30. 제29항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa>
    Figure pct00348

    상기 식에서,
    Y는 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 또는 술피닐로 치환되고;
    Y2, Y3, Y4 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Y2 및 n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa1>
    Figure pct00349

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    Y3, Y4 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa3>
    Figure pct00350

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    Y4 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa5에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa5>
    Figure pct00351

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  34. 제29항 또는 제30항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa2>
    Figure pct00352

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    Y3, Y4 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1 -5 알킬, C1 -5 알케닐 또는 C1 -5 알키닐이다.
  35. 제29항, 제30항 및 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa4>
    Figure pct00353

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    Y4 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  36. 제29항, 제30항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIa6에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIa6>
    Figure pct00354

    상기 식에서,
    Y는 제30항에서 정의된 바와 같고;
    q는 상기 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  37. 제29항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb>
    Figure pct00355

    상기 식에서,
    Y는 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
    o, p, q, Y2, Y3 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않고;
    단, p가 0이고, Y2가 -C(=O)N(H)- 또는 -OC(H)2C(=O)N(H)-이고, Y3이 페닐 또는 피리딜인 경우, Y4는 존재하거나 또는 Y3 상의 임의의 치환기는 -C(=O)NH2가 아니고;
    단, 화합물은
    1-(6-메톡시-3-피리딜)-3-[[4-(3-피리딜메톡시)페닐]메틸]우레아;
    에틸 3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부타노에이트;
    4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
    3-페닐-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-[(4-{[3-{[피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-페닐-4-[(4-{[3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}-5-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)술포닐]부탄산;
    3-(피리딘-3-일)-4-({4-[(3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)부탄산;
    4-({4-[(4-플루오로-3-{[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]아미노}벤질)옥시]페닐}술포닐)-3-(피리딘-3-일)부탄산;
    벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
    벤즈아미드, N-(3-아미노-4-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-3-피리디닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-히드록시페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노-5-클로로페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, 2-클로로-5-니트로-N-[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-;
    벤즈아미드, N-[4-[[[3-(디메틸아미노)프로필]아미노]카르보닐]페닐]-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[2-[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]에틸]-;
    벤즈아미드, N-(2-아미노페닐)-4-[[[[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]아미노]메틸]-;
    벤조산, 2-히드록시-4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]-, 페닐 에스테르;
    1,3-벤젠디카르복사미드, N,N'-비스[3-(디에틸아미노)프로필]-5-[[4-[[(4-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]벤조일]아미노]-;
    우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-[2-(3-피리디닐)에틸]-;
    우레아, N-[4-(페닐메톡시)페닐]-N'-3-피리디닐-;
    우레아, N-(6-메틸-3-피리디닐)-N'-[2-[2-(페닐메톡시)페닐]에틸]-;
    우레아, N-(6-메톡시-3-피리디닐)-N'-[4-(페닐메톡시)페닐]-;
    4,6-피리미딘디카르복사미드, N4-[[4-[[[(2,6-디클로로-4-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]메틸]-N6-[(3-메톡시페닐)메틸]-;
    벤젠술폰아미드, 4-플루오로-N-[4-[[(3-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-; 또는
    헥산아미드, 2-[2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시]-N-[2-클로로-4-[[[(2-클로로-3-피리디닐)아미노]카르보닐]아미노]-5-히드록시페닐]-
    이 아니다.
  38. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb1>
    Figure pct00356

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q, Y3 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  39. 제29항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb4>
    Figure pct00357

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  40. 제29항, 제38항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb7에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb7>
    Figure pct00358

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  41. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb2>
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q, Y3 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  42. 제29항, 제37항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb5에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb5>
    Figure pct00360

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  43. 제29항, 제37항, 제41항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb8에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb8>
    Figure pct00361

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  44. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb3>
    Figure pct00362

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q, Y3 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  45. 제29항, 제37항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb6에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb6>
    Figure pct00363

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q 및 Y4는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  46. 제29항, 제37항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb9에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb9>
    Figure pct00364

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    u는 0 또는 1이고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    o, p, q 및 u 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  47. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb10에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb10>
    Figure pct00365

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    R6은 상기 화학식 IIIb에 대해 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  48. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIb11에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIb11>
    Figure pct00366

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  49. 제29항 또는 제37항에 있어서, 구조가 화학식 IIIc에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IIIc>
    Figure pct00367

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제37항에서 정의된 바와 같고;
    Y2, o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    o, p 및 q 영역 또는 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  50. 화학식 IV에 따른 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    Y는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고;
    Y1은 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되거나;
    Y1은 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -OC(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)O-, -C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-, -N(R)C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=O)-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OS(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2O-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)O-, -C(=S)N(R)-, -N(R)C(=S)-, -N(R)C(=S)N(R)-, -C(=S)-, -OC(=S)-, -C(=S)O-, -S(=O)2N(R)-, -N(R)S(=O)2-, -S(=O)2N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)S(=O)2-가 임의로 1, 2 또는 3회 개입된, C2 -8 알킬렌 또는 C2 -8 알케닐렌이고;
    여기서 Y1의 목적상, R은 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알케닐 또는 C1-4 알키닐이고;
    Y2는 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -N(R)C(=O)-, -C(=O)N(R)-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -O-C1-4 알킬렌-C(=O)N(R)-, -N(R)C(=O)-C1-4 알킬렌-O-, -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, 또는 -N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고;
    여기서 Y2의 목적상, R은 H, C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C1-5 알키닐이거나, Y3의 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    Y3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소는 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    Y4는 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 알킬렌 또는 알케닐렌 기는, 임의로, 치환되지 않은 C1-4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-4 할로알킬, 또는 치환되지 않은 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    단, Y1이 2가 페닐이고 q가 0이고 p가 1인 경우, Y4가 존재하고;
    단, Y1이 C2 -8 알킬렌이고 q가 0인 경우, Y4가 존재하고;
    단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
  51. 제50항에 있어서, 구조가 화학식 IVa에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa>
    Figure pct00369

    상기 식에서,
    Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
    Y2, Y3, Y4 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Y2 및 n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 구조가 화학식 IVa1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa1>
    Figure pct00370

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    Y3, Y4 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVa3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa3>
    Figure pct00371

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    Y4 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVa5에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa5>
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  55. 제50항 또는 제51항에 있어서, 구조가 화학식 IVa2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa2>
    Figure pct00373

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    Y3, Y4 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  56. 제50항, 제51항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVa4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa4>
    Figure pct00374

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    Y4 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  57. 제50항, 제51항, 제55항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVa6에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVa6>
    Figure pct00375

    상기 식에서,
    Y는 제51항에서 정의된 바와 같고;
    q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    n은 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    n 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이다.
  58. 제50항에 있어서, 구조가 화학식 IVb에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb>
    Figure pct00376

    상기 식에서,
    Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
    o, p, q, Y2, Y3 및 Y4는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않고;
    단, q가 0이고 S, T, U 및 V가 탄소이고 p가 1인 경우, Y4가 존재하고;
    단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
  59. 제50항 또는 제58항에 있어서, 구조가 화학식 IVb1에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb1>
    Figure pct00377

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q, Y3 및 Y4는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
  60. 제50항, 제58항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVb3에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb3>
    Figure pct00378

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q 및 Y4는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  61. 제50항 및 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVb5에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb5>
    Figure pct00379

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  62. 제50항 또는 제58항에 있어서, 구조가 화학식 IVb2에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb2>
    Figure pct00380

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q, Y3 및 Y4는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    단, 화합물은 2-시아노-1-[[4-[(4-페닐페닐)술포닐아미노]페닐]메틸]-3-(4-피리딜)구아니딘이 아니다.
  63. 제50항, 제58항 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVb4에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb4>
    Figure pct00381

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p, q 및 Y4는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  64. 제50항, 제58항, 제62항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 구조가 화학식 IVb6에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb6>
    Figure pct00382

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환된다.
  65. 제50항 또는 제58항에 있어서, 구조가 화학식 IVb7에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb7>
    Figure pct00383

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제51항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1 -4 알킬이거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  66. 제50항 또는 제58항에 있어서, 구조가 화학식 IVb8에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVb8>
    Figure pct00384

    상기 식에서,
    Y 및 R6은 제58항에서 정의된 바와 같고;
    o, p 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노알킬, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R2는 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐이고;
    o, p 및 q 영역의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    S, T, U 및 V는 탄소 또는 질소이되, 단, S, T, U 및 V 중 하나 이상은 질소이고, S, T, U 또는 V가 질소인 경우, 질소 상에는 치환기가 존재하지 않는다.
  67. 제50항 또는 제58항에 있어서, 화학식 IVc에 따른 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
    <화학식 IVc>
    Figure pct00385

    상기 식에서,
    Y는, 임의로 화학식 I에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 치환된, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐이고;
    Y2, o, p 및 q는 제50항에서 정의된 바와 같고;
    R1 및 R5는, 이들 중 하나 또는 둘 다가 1회 이상 존재한다면, 각각 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환되고;
    R6은, 1회 이상 존재한다면, 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 트리할로메틸, C-카르복시, O-카르복시, 술폰아미드, 아미노, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 및 술피닐로부터 선택되고;
    o, p 및 q 영역 및 Y2의 임의의 메틸렌 기는 임의로 독립적으로 C1-4 알킬, 할로, C1-4 할로알킬 또는 C3 또는 C4 시클로알킬로 치환되고;
    단, Y2가 -C(=O)N(H)-인 경우, Y4가 존재한다.
  68. 제1항, 제11항, 제29항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  69. 제1항, 제11항, 제29항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 2-피리디닐인 화합물.
  70. 제1항, 제11항, 및 제29항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 3-피리디닐인 화합물.
  71. 제1항, 제11항, 및 제29항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 4-피리디닐인 화합물.
  72. 제1항, 제11항, 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않거나 제1항에서 Y에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4회 치환된 것인 화합물.
  73. 제1항, 제11항, 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Y의 임의의 치환기가 할로 (예컨대, 예를 들어 플루오로), 메틸, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, 메톡시, 아미노, 히드록실 또는 메르캅토인 화합물.
  74. 제1항, 제11항, 제29항 내지 제67항, 및 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이거나 4번 위치에서 NH2로 치환된 3-피리디닐인 화합물.
  75. 제29항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물.
  76. 제29항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, q가 1인 화합물.
  77. 제29항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, q가 2인 화합물.
  78. 제29항 내지 제67항, 제70항 내지 제74항, 제76항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, q 영역의 임의의 메틸렌 기가 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된 것인 화합물.
  79. 제29항 내지 제67항, 제70항 내지 제74항, 제76항 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, q 영역의 임의의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  80. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인 화합물.
  81. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  82. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2인 화합물.
  83. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제79항, 제81항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, p 영역의 임의의 메틸렌 기가 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된 것인 화합물.
  84. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제79항, 제81항 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, p 영역의 임의의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  85. 제1항, 제11항, 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R이, Y1의 목적상, 수소인 화합물.
  86. 제1항, 제9항 내지 제11항, 제25항 내지 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 2가 카르보사이클, 2가 헤테로사이클, 2가 페닐 또는 2가 헤테로아릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소 원자가 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환된 것인 화합물.
  87. 제1항, 제9항 내지 제11항, 제25항 내지 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 2가 카르보헥실, 2가 피페리디닐, 2가 페닐, 2가 피리디닐, 2가 피리미디닐, 2가 티오페닐 및 2가 트리아졸릴이고, 여기서 임의의 고리 탄소가 임의로 추가로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환된 것인 화합물.
  88. 제5항 내지 제8항, 제17항 내지 제24항, 제37항 내지 제49항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하지 않거나, 1, 2, 3 또는 4회 존재하는 것인 화합물.
  89. 제5항 내지 제8항, 제17항 내지 제24항, 제37항 내지 제49항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하지 않거나, 플루오로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  90. 제5항 내지 제8항, 제17항 내지 제24항, 제37항 내지 제49항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 제88항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 존재하지 않는 것인 화합물.
  91. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, S만이 질소인 화합물.
  92. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, T만이 질소인 화합물.
  93. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, U만이 질소인 화합물.
  94. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, V만이 질소인 화합물.
  95. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, S, T, U 및 V 중 둘 이상이 질소인 화합물.
  96. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 제88항 내지 제90항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, T 및 V가 질소인 화합물.
  97. 제5항, 제17항, 제37항, 제47항 내지 제49항, 제58항, 제65항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 제88항 내지 제90항, 및 제95항 중 어느 한 항에 있어서, S 및 U가 질소인 화합물.
  98. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 및 제70항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4, 5 또는 6인 화합물.
  99. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 제70항 내지 제84항, 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4인 화합물.
  100. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 제70항 내지 제84항, 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n이 5인 화합물.
  101. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 제70항 내지 제84항, 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, n이 6인 화합물.
  102. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 제70항 내지 제84항, 및 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, n 영역의 임의의 메틸렌 기가 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된 것인 화합물.
  103. 제2항 내지 제4항, 제12항 내지 제16항, 제30항 내지 제36항, 제51항 내지 제57항, 제70항 내지 제84항, 및 제98항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, n 영역의 임의의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  104. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제84항, 및 제88항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0인 화합물.
  105. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, o가 1인 화합물.
  106. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 및 제70항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, o가 2인 화합물.
  107. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제97항, 제105항 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, o 영역의 임의의 메틸렌 기가 임의로 플루오로 또는 메틸로 치환된 것인 화합물.
  108. 제29항, 제37항 내지 제50항, 제58항 내지 제67항, 제70항 내지 제97항, 제105항 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, o 영역의 임의의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  109. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -OCH2-, -SCH2-, -N(R)CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, 또는 -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  110. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S(=O)2CH2-, -S(=O)CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-, -CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-, -C1-4 알킬렌-S(=O)2-, -C1-4 알킬렌-S(=O)-, -S(=O)2-C1-4 알킬렌-, -S(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-, -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-, -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-, -O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-, -C1-4 알킬렌-S-, -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-N(R)-, -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌- 또는 -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  111. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -SCH2-인 화합물.
  112. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)CH2-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  113. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)C(=O)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  114. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C(=O)N(R)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  115. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S(=O)2CH2-인 화합물.
  116. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S(=O)CH2-인 화합물.
  117. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -CH2S-인 화합물.
  118. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -CH2N(R)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  119. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -CH2S(=O)2-인 화합물.
  120. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -CH2S(=O)-인 화합물.
  121. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C(=O)O-인 화합물.
  122. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -OC(=O)-인 화합물.
  123. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)SO2-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  124. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 에틸렌인 화합물.
  125. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 프로필렌인 화합물.
  126. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 n-부틸렌인 화합물.
  127. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -O-C1-4 알킬렌-N(R)C(=O)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  128. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -O-C1-4 알킬렌-C(=O)N(R)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  129. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)C(=O)-C1-4 알킬렌-O-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  130. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C(=O)N(R)-C1-4 알킬렌-O-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  131. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-S(=O)2-인 화합물.
  132. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-S(=O)-인 화합물.
  133. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S(=O)2-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  134. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S(=O)-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  135. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-SO2N(R)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  136. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-N(R)SO2-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  137. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -SO2N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  138. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)SO2-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  139. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-O-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  140. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -O-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  141. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-O-인 화합물.
  142. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -S-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  143. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-S-인 화합물.
  144. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-S-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  145. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  146. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-N(R)-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  147. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  148. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-C(=O)-O-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  149. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-O-C(=O)-C1-4 알킬렌-인 화합물.
  150. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-C(=O)-N(R)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  151. 제1항, 제2항, 제5항, 제11항, 제12항, 제17항, 제24항, 제29항, 제30항, 제37항, 제49항 내지 제51항, 제58항, 및 제67항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 -C1-4 알킬렌-N(R)-C(=O)-C1-4 알킬렌-이고, 여기서 R이 H, 할로, C1-5 알킬, C1-5 알케닐 또는 C1-5 알키닐인 화합물.
  152. 제1항, 제11항, 제29항, 제50항, 및 제68항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R이, Y2의 목적상, 수소인 화합물.
  153. 제4항, 제7항, 제10항, 제15항, 제16항, 제20항, 제21항, 제27항, 제28항, 제34항 내지 제36항, 제41항 내지 제43항, 제48항, 제55항 내지 제57항, 제62항 내지 제64항, 제66항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 시클로프로필인 화합물.
  154. 제4항, 제7항, 제10항, 제15항, 제16항, 제20항, 제21항, 제27항, 제28항, 제34항 내지 제36항, 제41항 내지 제43항, 제48항, 제55항 내지 제57항, 제62항 내지 제64항, 제66항, 제70항 내지 제108항, 및 제153항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  155. 제6항, 제9항, 제18항, 제19항, 제25항, 제26항, 제31항 내지 제33항, 제38항 내지 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제52항 내지 제54항, 제59항 내지 제61항, 제65항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 둘 다 수소이거나 둘 다 플루오르인 화합물.
  156. 제6항, 제9항, 제18항, 제19항, 제25항, 제26항, 제31항 내지 제33항, 제38항 내지 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제52항 내지 제54항, 제59항 내지 제61항, 제65항, 제70항 내지 제108항, 및 제155항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 둘 다 수소인 화합물.
  157. 제8항, 제22항, 제23항, 제29항 내지 제46항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, u가 0인 화합물.
  158. 제8항, 제22항, 제23항, 제29항 내지 제46항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, u가 1인 화합물.
  159. 제8항, 제22항, 제23항, 제29항 내지 제46항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, u가 1이고, u 영역의 메틸렌 기가 플루오로 또는 메틸로 치환된 것인 화합물.
  160. 제8항, 제22항, 제23항, 제29항 내지 제46항, 및 제70항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, u가 1이고, u 영역의 메틸렌 기가 완전히 포화된 것인 화합물.
  161. 제11항 내지 제13항, 제15항, 제17항, 제18항, 제20항, 제22항, 제25항, 제27항, 제29항 내지 제31항, 제34항, 제37항, 제38항, 제41항, 제44항, 제50항 내지 제52항, 제55항, 제58항, 제59항, 제62항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 2가 페닐, 2가 피리디닐 또는 2가 피리미디닐이고, 여기서 임의의 고리 탄소가 임의로 독립적으로 치환되고, 2가 고리의 경우에는, 임의로 추가로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐 또는 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오가 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  162. 제11항, 제12항, 제15항, 제17항, 제20항, 제27항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및/또는 Y3 상의 임의의 치환기가, Y3이 전자-결핍 아릴 또는 헤테로아릴 고리이도록 선택된 것인 화합물.
  163. 제16항, 제21항, 제28항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z 및/또는 R1이, 페닐 고리가 전자 결핍이도록 선택된 것인 화합물.
  164. 제29항, 제30항, 제34항, 제37항, 제41항, 제50항, 제51항, 제55항, 제58항, 제62항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 존재하지 않고, Y3 상의 임의의 치환기가, Y3이 전자-결핍이도록 선택된 것인 화합물.
  165. 제29항 내지 제32항, 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제41항, 제42항, 제44항, 제45항, 제50항 내지 제53항, 제55항, 제56항, 제58항 내지 제60항, 제62항, 제63항, 및 제68항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 임의의 고리 탄소 원자가 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오가 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  166. 제29항 내지 제32항, 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제41항, 제42항, 제44항, 제45항, 제50항 내지 제53항, 제55항, 제56항, 제58항 내지 제60항, 제62항, 제63항, 제68항 내지 제164항, 및 제165항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 존재하는 것인 화합물.
  167. 제29항 내지 제32항, 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제41항, 제42항, 제44항, 제45항, 제50항 내지 제53항, 제55항, 제56항, 제58항 내지 제60항, 제62항, 제63항, 및 제68항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 페닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 옥시디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 티에닐 (티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴 (푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 2H-피롤릴, 피롤린, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크린디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 트리아진, 디옥소아닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로헥세닐로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 기의 임의의 고리 원자가 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오가 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  168. 제29항 내지 제32항, 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제41항, 제42항, 제44항, 제45항, 제50항 내지 제53항, 제55항, 제56항, 제58항 내지 제60항, 제62항, 제63항, 및 제68항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피페라지닐, 옥시디아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 피페리디닐로부터 선택된 기이고, 여기서 각각의 기의 임의의 고리 원자가 임의로 독립적으로 할로, C1 -5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1 -5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오가 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  169. 제29항 내지 제32항, 제34항, 제35항, 제38항, 제39항, 제41항, 제42항, 제44항, 제45항, 제50항 내지 제53항, 제55항, 제56항, 제58항 내지 제60항, 제62항, 제63항, 및 제68항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 하기로부터 선택된 기인 화합물.
    Figure pct00386

    상기 식에서, V는 N 또는 C(H)이고, W는 N, O, C(H) 또는 S이고, 여기서 임의의 고리 원자는 임의로 독립적으로 할로, C1-5 알킬, 니트로, 시아노, 트리할로메틸, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 술폰아미드, 아미노, 아미노술포닐, 히드록실, 메르캅토, 알킬티오, 술포닐, 술피닐로 치환되고, 여기서 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 알킬티오는 각각 임의로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된다.
  170. 제14항, 제16항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항, 제26항, 제28항, 제32항, 제33항, 제35항, 제36항, 제39항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항 내지 제49항, 제53항 내지 제57항, 제60항, 제61항, 제63항 내지 제67항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 존재하지 않거나, 1, 2, 3 또는 4회 존재하는 것인 화합물.
  171. 제36항, 제43항, 제48항, 제57항, 제65항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5회 존재하는 것인 화합물.
  172. 제14항, 제16항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항, 제26항, 제28항, 제32항, 제33항, 제35항, 제36항, 제39항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항 내지 제49항, 제53항, 제54항, 제56항, 제60항, 제61항, 제63항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 전자-끄는 기인 화합물.
  173. 제14항, 제16항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항, 제26항, 제28항, 제32항, 제33항, 제35항, 제36항, 제39항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항 내지 제49항, 제53항, 제54항, 제56항, 제60항, 제61항, 제63항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로, 트리할로메틸, 니트로, 시아노, C-카르복시, O-카르복시, C-아미도 및 N-아미도인 화합물.
  174. 제35항, 제42항, 제56항, 제63항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 존재하지 않고, R1이 2회 또는 3회 존재하고, 각각의 경우의 R1이 전자-끄는 기인 화합물.
  175. 제14항, 제16항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항, 제26항, 제28항, 제32항, 제33항, 제35항, 제36항, 제39항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항 내지 제49항, 제53항, 제54항, 제56항, 제60항, 제61항, 제63항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 또는 알킬티오로부터 선택되고, 각각 추가로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  176. 제33항, 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제54항, 제61항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제170항, 제172항 및 제173항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 존재하지 않거나, 1, 2, 3, 4 또는 5회 존재하는 것인 화합물.
  177. 제33항, 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제54항, 제61항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제170항, 제172항, 제173항 및 제176항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-5 알킬, C1-5 알콕시, C-아미도, N-아미도, 아미노, 아미노알킬 또는 알킬티오로부터 선택되고, 각각 추가로 헤테로시클로, 시클로알킬 또는 아미노로 치환된 것인 화합물.
  178. 제14항, 제16항, 제19항, 제21항, 제23항, 제24항, 제26항, 제28항, 제32항, 제33항, 제35항, 제36항, 제39항, 제40항, 제42항, 제43항, 제45항 내지 제49항, 제53항, 제54항, 제56항, 제60항, 제61항, 제63항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제160항, 제163항, 및 제165항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure pct00387

    상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다.
  179. 제33항, 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제54항, 제61항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제170항, 제172항 및 제173항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00388

    상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다.
  180. 제33항, 제40항, 제43항, 제46항, 제47항, 제49항, 제54항, 제61항, 제65항, 제67항, 제70항 내지 제170항, 제172항, 제173항, 및 제175항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및/또는 R5가 존재하고 하기에 제시된 바와 같이 위치하는 것인 화합물.
    Figure pct00389

    상기 식에서, R1 및 R5는 각각 하기
    Figure pct00390

    로부터 선택되고, 여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, W는 N(H), O, C(H)2 또는 S이고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 히드로, C3 -6 시클로알킬 또는 C1 -6 알킬이거나, Ra 및 Rb는 이들 사이의 연결 질소와 함께 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성하고; 단 R1 및 R5가 둘 다 비페닐 고리 상에 존재하는 경우에는 R1은 C1 -4 할로알킬 또는 할로이다.
  181. 제1항 내지 제10항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z0가 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로시클로노일, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 각각의 상기 기가 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카르보사이클, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카르보닐, 헤테로시클로노일, O-카르복시, C-카르복시, 카르복실산, 에스테르, C-카르복시 염, 카르복시알킬, 카르복시알케닐렌, 카르복시알킬 염, 카르복시알콕시, 카르복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 알콕시아미노카르보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 술폰아미드카르보닐, 알카노일아미노술포닐, 트리할로메틸술포닐 또는 트리할로메틸술폰아미드로 1회 이상 치환된 것인 화합물.
  182. 제1항 내지 제10항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z0가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 카르보사이클, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화합물.
  183. 제1항 내지 제10항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z0가 임의로 치환된 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 임의로 치환된 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로시클로노일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 임의로 치환된 히드록시알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노알콕시, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 임의로 치환된 술폰아미드로 1회 이상 임의로 독립적으로 치환된 아릴인 화합물.
  184. 제1항 내지 제10항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z0가 제2 아릴로 치환된 제1 아릴이고, 여기서 각각의 제1 아릴 및 제2 아릴이 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 헤테로시클로노일, 할로, 히드로, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아미노알콕시, 헤테로시클로알콕시, 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 술폰아미드로 1회 이상 임의로 독립적으로 치환되고, 몇몇 이러한 실시양태에서 제1 아릴이 페닐이고, 몇몇 이러한 실시양태에서, 제2 아릴이 페닐이고, 몇몇 이러한 실시양태에서 제1 아릴 및 제2 아릴 둘 다가 페닐인 화합물.
  185. 제1항 내지 제10항, 및 제68항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, Z0가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 2-피리디닐, 임의로 치환된 3-피리디닐, 임의로 치환된 4-피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 오르토-비페닐, 임의로 치환된 1-나프탈레닐, 임의로 치환된 2-나프탈레닐, 임의로 치환된 퀴나졸린, 임의로 치환된 베조티아디아진, 임의로 치환된 인돌, 및 임의로 치환된 피리도피리미딘인 화합물.
  186. 제11항 내지 제28항, 및 제68항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 히드로, 알킬, N-아미도, 임의로 치환된 카르보사이클, 카르보시클로아미노, 임의로 치환된 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로아미노, 헤테로시클로노일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드로, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아미노알콕시, 헤테로시클로알콕시, 할로알킬, 임의로 치환된 아미노, 아미노알킬, 니트로, 임의로 치환된 C-아미도, 임의로 치환된 N-아미도, 시아노 또는 술폰아미드인 화합물.
  187. 제11항 내지 제28항, 및 제68항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 히드로, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피페리딘, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 피페라진, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사디아졸, 임의로 치환된 옥사졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 시클로헥실, 임의로 치환된 시클로헥실아미노, 임의로 치환된 피페리디닐아미노, 또는 임의로 치환된 피롤리딘인 화합물.
  188. 제29항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1인 화합물.
  189. 제29항, 제37항 내지 제50항, 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, p가 0인 화합물.
  190. 제29항, 제37항 내지 제50항, 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, p가 0이고, o가 0인 화합물.
  191. 제29항, 제37항 내지 제50항, 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, p가 0이고, o가 0인 화합물.
  192. 제29항, 제37항 내지 제50항, 및 제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, p가 0이고, o가 0이고, R6이 존재하지 않는 것인 화합물.
  193. 제29항 내지 제36항, 및 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, n이 4, 5 또는 6인 화합물.
  194. 제29항 내지 제36항, 및 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환되지 않은 3-피리디닐이고, q가 1이고, n이 4, 5 또는 6이고, n 및 q의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  195. 제5항 내지 제8항, 및 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 존재하지 않는 것인 화합물.
  196. 제5항 내지 제8항, 및 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 존재하지 않고 임의의 메틸렌 기가 완전히 포화된 것인 화합물.
  197. 제2항 내지 제4항, 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4, 5 또는 6이고, R7이 존재하지 않는 것인 화합물.
  198. 제2항 내지 제4항, 및 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4, 5 또는 6이고, R7이 존재하지 않고, 임의의 메틸렌 기가 완전히 포화된 것인 화합물.
  199. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 메틸렌 기가 모두 완전히 포화된 것인 화합물.
  200. 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4로부터 선택된 화합물.
  201. 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  202. 치료 유효량의 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  203. 제202항에 있어서, 환자가 인간 환자인 방법.
  204. 제202항 또는 제203항에 있어서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자를 식별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  205. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 PARP 활성화제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  206. 제202항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PARP 억제제를 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물보다 이전에, 이후에 또는 동시에 투여하는 방법.
  207. 제205항에 있어서, 상기 PARP 활성화제가 알킬화제, 메틸 메탄 술포네이트 (MMS), N-메틸-N'니트로-N-니트로소구아니딘 (MNNG), 니트로소우레아, N-메틸-N-니트로소우레아 (MNU), 스트렙토조토신, 카르무스틴, 로무스틴, 질소 머스타드,멜팔란, 시클로포스파미드, 우라무스틴, 이포스파미드, 클로람부실, 메클로레타민, 알킬 술포네이트, 부술판, 플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 비-고전적 DNA 알킬화제, 테모졸로미드, 다카르바진, 미토졸라미드, 프로카르바진, 알트레타민, 방사선, X-선, 감마선, 하전된 입자, UV, 전신성 또는 표적화된 방사성동위원소 요법, DNA 손상제, 토포이소머라제 억제제, 캄프토테신, 베타-라파콘, 이리노테칸, 에토포시드, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 반응성 산소 발생제, 메나디온, 퍼옥시니트라이트 및 항-대사물, 5-FU, 랄테트렉세드, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 티오구아닌, 플루다라빈, 아자티오프린, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 클라드리빈, 엽산, 및 플록수리딘으로부터 선택된 것인 방법.
  208. 제202항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암의 세포가 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖는 것인 방법.
  209. 제208항에 있어서, 상기 암의 세포를 기능적 HR 시스템을 갖는 것으로서 식별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  210. 제202항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 활성화제도 아니고 제1항 내지 제157항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물도 아닌, 치료 유효량의 비-DNA 손상제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  211. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 PARP 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  212. 제211항에 있어서, PARP 억제제가 올라파리브, AG014699/PF-01367338, INO-1001, ABT-888, 이니파리브, BSI-410, CEP-9722, MK4827, 및 E7016 또는 그의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
  213. 제202항 내지 제204항, 제211항 및 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 기능적 상동 재조합 (HR) 시스템을 갖지 않는 것인 방법.
  214. 제213항에 있어서, 상기 암의 세포를 기능적 HR 시스템을 갖지 않는 것으로서 식별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  215. 제202항 내지 제204항, 및 제210항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, PARP 억제제 이외의 것인 치료 유효량의 DNA 손상제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  216. 제215항에 있어서, 상기 DNA 손상제가 DNA 손상제, 토포이소머라제 억제제, 캄프토테신, 베타-라파콘, 이리노테칸, 에토포시드, 안트라시클린, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 미톡산트론, 반응성 산소 발생제,메나디온, 퍼옥시니트라이트, 항-대사물, 5-FU, 랄테트렉세드, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 티오구아닌, 플루다라빈, 아자티오프린, 시토신 아라비노시드, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 클라드리빈, 엽산, 및 플록수리딘으로부터 선택된 것인 방법.
  217. 제202항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 티미딜레이트 신타제 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  218. 제217항에 있어서, 상기 티미딜레이트 신타제 억제제가 티미딜레이트 신타제를 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 것인 방법.
  219. 제217항 또는 제218항에 있어서, 상기 티미딜레이트 신타제 억제제가 5-FU, 랄티트렉세드, 및 페메트렉세드로부터 선택된 것인 방법.
  220. 제202항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암의 세포가 낮은 수준의 Naprt1 발현을 나타내는 것인 방법.
  221. 제220항에 있어서, 니코틴산, 또는 생체 내에서 니코틴산을 형성할 수 있는 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  222. 제221항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 제약 조성물을 상기 화합물 또는 상기 제약 조성물의 단독요법을 위해 결정된 바와 같은 최대 허용 용량을 초과하는 용량으로 투여하는 방법.
  223. 제202항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 Nampt를 과다발현시키는 것인 방법.
  224. 제202항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투-세포 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름스 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연부조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골원성 육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 신경모세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암 및 전립선 암종으로부터 선택된 것인 방법.
  225. 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료를 필요로 하는 환자를 식별하고, 치료 유효량의 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 치료하는 방법.
  226. 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 중증도를 경감시키는 치료를 필요로 하는 환자를 식별하고, 치료 유효량의 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서, 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키거나 중증도를 경감시키는 방법.
  227. 인간 요법에 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제201항의 제약 조성물의 용도.
  228. 제227항에 있어서, 상기 요법이 인간 환자에서 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료를 위한 요법을 포함하는 것인 용도.
  229. 제227항에 있어서, 상기 요법이 인간 환자에서 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 개시를 지연시키거나 증상을 경감시키기 위한 요법을 포함하는 것인 용도.
  230. 의약으로서 사용되기 위한, 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  231. 암, 전신성 또는 만성 염증, 류마티스 관절염, 당뇨병, 비만, T-세포 매개 자가면역 질환, 허혈, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  232. 제231항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  233. 인간 세포를 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인간 세포에서의 Nampt의 활성을 억제하는 방법.
  234. 제233항에 있어서, 상기 세포가 인간 환자의 신체 내에 존재하는 것인 방법.
  235. 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물을 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 암의 생검 샘플을 수득하고;
    비-암성 대조군 조직과 비교하여 NAD 생합성을 위한 경로에서의 효소의 발현 수준을 결정하는 것
    을 포함하고,
    여기서 그러한 경로에서의 효소의 발현 수준이 비-암성 대조군 조직에 비해 감소하면, 해당 암이 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물을 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 것으로 식별되는 것인,
    제1항 내지 제200항 중 어느 한 항의 화합물을 사용한 치료에 민감할 가능성이 높은 암을 식별하는 방법.
  236. 적합한 조건에서 하기 화합물
    Figure pct00391

    을 반응시킴으로써 하기 중간체
    Figure pct00392

    를 수득하고, 상기 중간체를 하기 제2 중간체
    Figure pct00393

    로 전환시키고, 상기 제2 중간체를 Y-(CH2)q-NH2와 반응시켜 하기 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00394

    상기 식에서, Y, Y1, o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고, 여기서 R1 및 R2는 제42항에서 정의된 바와 같다.
  237. 적합한 조건에서 하기 화합물
    Figure pct00395

    을 반응시킴으로써 하기 중간체
    Figure pct00396

    를 수득하고, 상기 중간체를 하기 제2 중간체
    Figure pct00397

    로 전환시키고, 상기 제2 중간체를 Y-(CH2)q-NH2와 반응시켜 하기 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00398

    상기 식에서, Y, Y1, o, p 및 q는 제29항에서 정의된 바와 같고, 여기서 R1, R3 및 R4는 제39항에서 정의된 바와 같다.
KR1020127025575A 2010-03-01 2011-03-01 화합물 및 그의 치료 용도 Withdrawn KR20130044382A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30934210P 2010-03-01 2010-03-01
US61/309,342 2010-03-01
US36036410P 2010-06-30 2010-06-30
US61/360,364 2010-06-30
US38008310P 2010-09-03 2010-09-03
US61/380,083 2010-09-03
PCT/US2011/026752 WO2011109441A1 (en) 2010-03-01 2011-03-01 Compounds and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130044382A true KR20130044382A (ko) 2013-05-02

Family

ID=44542547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127025575A Withdrawn KR20130044382A (ko) 2010-03-01 2011-03-01 화합물 및 그의 치료 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20120329786A1 (ko)
EP (1) EP2542086A4 (ko)
JP (1) JP2013522171A (ko)
KR (1) KR20130044382A (ko)
CN (2) CN102869261A (ko)
AU (1) AU2011223790A1 (ko)
BR (1) BR112012021806A2 (ko)
CA (1) CA2791680A1 (ko)
MX (1) MX2012010011A (ko)
NZ (1) NZ601788A (ko)
WO (1) WO2011109441A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180128930A (ko) * 2016-03-22 2018-12-04 헬신 헬쓰케어 에스.에이. 벤젠술포닐-비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도
WO2024166024A1 (ko) * 2023-02-10 2024-08-15 삼진제약주식회사 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
NZ588863A (en) 2008-05-09 2012-08-31 Gruenenthal Chemie Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
SMT201700309T1 (it) 2009-06-29 2017-07-18 Agios Pharmaceuticals Inc Derivati di chinolin–8–solfonammide aventi un’attività anticancro
US20120270900A1 (en) * 2009-07-17 2012-10-25 Topo Target A/S Novel method of treatment
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CN106986856A (zh) * 2010-09-03 2017-07-28 福马Tm有限责任公司 作为用于治疗疾病诸如癌症的nampt抑制剂的4‑{[(吡啶‑3‑基‑甲基)氨基羰基]氨基}苯‑砜衍生物
EP2611778B1 (en) * 2010-09-03 2015-08-05 Forma TM, LLC. Guanidine compounds and compositions for the inhibition of nampt
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
US9314473B2 (en) 2011-02-03 2016-04-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
AU2012250690B2 (en) 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
PT2736495T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente à adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
US20130079373A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-28 Gruenenthal Gmbh Substituted Methanesulfonamide Derivatives as Vanilloid Receptor Ligands
AU2012314508A1 (en) * 2011-09-26 2014-02-27 Grunenthal Gmbh Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
AR088002A1 (es) * 2011-09-26 2014-04-30 Gruenenthal Gmbh Derivados de metansulfonamida sustituidos con arilo o n-heteroarilo como ligandos del receptor vanilloide
AR088702A1 (es) * 2011-11-09 2014-06-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea, basados en pirazolilo sustituido, que presentan una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene o como ligando de receptor vainilloide
CA2855510A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Abbvie Inc. Nampt inhibitors
SG11201405054PA (en) * 2012-03-02 2014-09-26 Genentech Inc Amido-benzyl sulfone and sulfoxide derivatives
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
IN2015KN00240A (ko) * 2012-06-27 2015-06-12 Alzheimer S Inst Of America Inc
AU2013350311B2 (en) * 2012-11-21 2018-03-22 The University Of Sydney Omega-3 analogues
EP2925750A1 (en) 2012-11-29 2015-10-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Substituted 2,3-dihydrobenzofuranyl compounds and uses thereof
WO2014111871A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
BR112015025662A2 (pt) * 2013-04-09 2017-07-18 Univ Texas terapia de combinação seletiva de tumor
ITMI20130646A1 (it) * 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti chinazolindionici con attività inibente sulle sirtuine
EP3016946B1 (en) 2013-07-03 2022-10-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Substituted benzofuranyl and benzoxazolyl compounds and pharmaceutical uses thereof
GB201313465D0 (en) * 2013-07-29 2013-09-11 Queens University Of The Belfast Methods of preparing nicotinamide riboside and derivatives thereof
WO2015042414A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and methods of using same
CN103709096B (zh) * 2013-12-24 2017-01-18 中国人民解放军第二军医大学 一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用
EA201692091A1 (ru) 2014-04-18 2017-04-28 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Хиноксалиновые соединения и их применение
CN106661084B (zh) 2014-05-20 2021-08-31 阿奇克斯制药公司 大环广谱抗生素
CN103961711A (zh) * 2014-05-23 2014-08-06 中国药科大学 Nampt抑制剂协同nqo1底物在治疗人非小细胞肺癌中的应用
WO2016012958A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Aurigene Discovery Technologies Limited 4,5-dihydroisoxazole derivatives as nampt inhibitors
CN107001346A (zh) * 2014-12-02 2017-08-01 伊莱利利公司 1‑氧代‑1,2‑二氢异喹啉‑7‑基‑(5‑取代的噻吩‑2‑基)磺酰胺化合物、含有那些化合物的制剂以及它们作为aicarft抑制剂在治疗癌症中的用途
CN105820086A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途
CN105820090A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-（3-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820114A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于6-甲基-吡啶-2-基的取代苯甲酰胺新化合物、制备及用途
CN105820091A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于3，4-二甲氧基苯基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820084A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-丙氧基-苯甲酸甲基酯新化合物、制备方法及用途
CN105820094A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于4-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820067A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820078A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种2-苄氧基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-苯甲酸甲酯新化合物、制备方法及用途
CN105820085A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种乙磺酸{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820081A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-丙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820092A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于取代脲基的取代苯甲酸甲基酯新化合物、制备方法及用途
CN105820066A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于3-甲氧基-苄基的取代苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820075A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3,4-二甲氧基-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820068A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820139A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于3-（吡咯烷-1-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制备及用途
CN105820083A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820140A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种基于3-（吗啉-4-羰基）-苯基的取代甲磺酰胺新化合物、制备及用途
CN105837476A (zh) * 2015-01-12 2016-08-10 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
JP2018502141A (ja) 2015-01-20 2018-01-25 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． キナゾリン及びキノリン化合物、ならびにその使用
CN104610157A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类环丙基酰肼和卤代苯类结构的gpr119激动剂及其用途
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
WO2017180086A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Pop Test Oncology Limited Liability Company System and method for diagnosis and treatment
WO2017031323A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Karyopharm Therapeutics Inc. (s,e)-3-(6-aminopyridin-3-yl)-n-((5-(4-(3-fluoro-3-methylpyrrolidine-1-carbonyl)phenyl)-7-(4-fluorophenyl)benzofuran-2-yl)methyl)acrylamide for the treatment of cancer
EP3377474B1 (en) 2015-11-20 2023-08-16 RQX Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic broad spectrum antibiotics
WO2017117447A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
EP3438091A4 (en) * 2016-03-30 2019-11-27 Ajinomoto Co., Inc. CONNECTION WITH INCREASING ACTIVITY FOR ACTION OF GLUCAGON LIKE PEPTIDE-1 RECEPTOR
CN106278893B (zh) * 2016-07-14 2019-03-22 西北农林科技大学 一种化合物及其用于制备治疗糖尿病药物的应用
EP3495363B1 (en) 2016-07-28 2023-08-23 Shionogi & Co., Ltd Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect
EP3568390B1 (en) * 2017-01-10 2024-03-06 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof
CN106916101B (zh) * 2017-02-15 2020-05-01 聚缘（上海）生物科技有限公司 Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法
WO2018165466A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Regents Of The University Of Minnesota Indole and indazole compounds and therapeutic uses thereof
CN109111395B (zh) * 2017-06-26 2022-08-30 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型的bcr-abl激酶抑制剂
US11230541B2 (en) 2017-07-28 2022-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN108440465A (zh) * 2018-01-25 2018-08-24 于磊 Sglt2蛋白的抑制剂以及应用
AU2019211806A1 (en) 2018-01-26 2020-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Condensed cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonism
JP7399122B2 (ja) 2018-07-05 2023-12-15 サンフォード バーンハム プレビス メディカル ディスカバリー インスティテュート ウレア構造を有する縮合環化合物
WO2020191359A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Cancer combination therapies utilizing a nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor in combination with a nicotinamide adenine dinucleotide salvage pathway precursor
TWI815017B (zh) 2019-05-28 2023-09-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 大環廣效型抗生素
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
CN111116422A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 西南大学 一种具有抗炎活性的丹皮酚醚化脲类化合物及其应用
KR20220152537A (ko) * 2020-02-07 2022-11-16 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 Nampt 조절제
IL297914A (en) * 2020-05-06 2023-01-01 Cytokinetics Inc Nampt modulators
CN114369060B (zh) * 2020-10-15 2023-11-03 杭州星鳌生物科技有限公司 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
KR102514860B1 (ko) * 2020-12-01 2023-03-29 한국과학기술연구원 5-ht7 세로토닌 수용체 활성 저해용 바이페닐 피롤리딘 및 바이페닐 다이하이드로이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물
CN113603616B (zh) * 2021-07-05 2023-03-07 安徽医科大学 一种丹皮酚衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN114195676B (zh) * 2021-12-07 2022-08-05 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116589402A (zh) * 2023-04-04 2023-08-15 中国人民解放军海军军医大学 一种作为NAMPT-PDEδ双靶点抑制剂的化合物及其应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696140A (en) * 1992-09-15 1997-12-09 Leo Pharmaceutical Products Ltd. N-cyano-N'-pyridylguanidines as serotonin antagonists
US5574042A (en) * 1992-11-02 1996-11-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd Imidazo [1,2-a] pyridines and their pharmaceutical use
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
SK282727B6 (sk) * 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
AU1617901A (en) * 1999-11-16 2001-05-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Urea derivatives as anti-inflammatory agents
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
KR20050029209A (ko) * 2002-07-15 2005-03-24 미리어드 제네틱스, 인크. 화합물, 조성물 및 이의 사용방법
JP4613157B2 (ja) * 2003-01-14 2011-01-12 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
CA2554878A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1751113B1 (en) * 2004-05-12 2010-03-10 Brystol-Myers Squibb Company Urea antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2008518014A (ja) * 2004-10-27 2008-05-29 ニューロゲン コーポレイション Ｃｂ１拮抗薬としてのジアリール尿素
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2007119055A1 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Astrazeneca Ab Quinazolin-4-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL2107052T3 (pl) * 2006-12-26 2012-05-31 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nowa pochodna N-(2-aminofenylo)benzamidu posiadająca strukturę mocznikową
FR2921657A1 (fr) * 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009086835A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Topotarget A/S Novel cyanoguanidines
CN101633638B (zh) * 2008-06-20 2012-07-25 江苏国华投资有限公司 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
WO2010023307A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Topotarget A/S Novel urea and thiourea derivatives
CN101550136B (zh) * 2009-05-06 2013-06-19 沈阳药科大学 双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180128930A (ko) * 2016-03-22 2018-12-04 헬신 헬쓰케어 에스.에이. 벤젠술포닐-비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도
WO2024166024A1 (ko) * 2023-02-10 2024-08-15 삼진제약주식회사 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP2542086A1 (en) 2013-01-09
CN102869261A (zh) 2013-01-09
NZ601788A (en) 2014-11-28
EP2542086A4 (en) 2013-09-04
CA2791680A1 (en) 2011-09-09
US20120329786A1 (en) 2012-12-27
AU2011223790A1 (en) 2012-08-30
US20150353538A1 (en) 2015-12-10
WO2011109441A1 (en) 2011-09-09
MX2012010011A (es) 2012-10-05
BR112012021806A2 (pt) 2015-09-08
JP2013522171A (ja) 2013-06-13
CN103819393A (zh) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130044382A (ko) 화합물 및 그의 치료 용도
JP6869947B2 (ja) 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
CN106459010B (zh) 用作fgfr激酶调节剂的喹喔啉衍生物
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
JP5845215B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
KR102134204B1 (ko) 신규 화합물
RU2701517C2 (ru) Производные хиназолинона, применимые в качестве модуляторов fgfr киназы
JP6559123B2 (ja) Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
KR101914720B1 (ko) 암 질환의 치료를 위한 fgfr 키나제 억제제로서의 치환된 벤조피라진 유도체
KR102149759B1 (ko) Fgfr 억제제로서의 프테리딘
JP2019534260A (ja) Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US20130317027A1 (en) Compounds and therapeutic uses thereof
PT2953941T (pt) Moduladores de enzimas modificadoras de metilo, composições e as suas utilizações
JP2014518223A (ja) 化合物とその治療用途
JP2015078232A (ja) 治療組成物および関連する使用方法
JP2021522316A (ja) 抗腫瘍療法で使用するためのデュアルａｔｍ及びｄｎａ−ｐｋ阻害剤
BR112018005637B1 (pt) Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
EP3012259B1 (en) Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof
TW202246243A (zh) 胺基嘧啶化合物及其使用方法
KR102691777B1 (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
WO2022028556A1 (zh) Cdk9抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20120928

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid