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KR20130042662A - 호흡기도 질환 치료용 벤족사진 - Google Patents

호흡기도 질환 치료용 벤족사진 Download PDF

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KR20130042662A
KR20130042662A KR1020137008584A KR20137008584A KR20130042662A KR 20130042662 A KR20130042662 A KR 20130042662A KR 1020137008584 A KR1020137008584 A KR 1020137008584A KR 20137008584 A KR20137008584 A KR 20137008584A KR 20130042662 A KR20130042662 A KR 20130042662A
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KR
South Korea
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hydroxy
ethyl
dimethyl
phenyl
benzo
Prior art date
Application number
KR1020137008584A
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English (en)
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티에리 부이수
인고 코네츠키
자비네 페슈텔
안드레아스 슈나프
크리스토프 횐케
필리프 루스텐베르거
클라우스 루돌프
쿠르트 슈롬
프랑크 뵈트너
클라우디아 하이네
헤르만 숄렌베르거
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 호흡기도 질환 치료용 의약의 제조에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00023

상기 화학식 1에서,
라디칼 R1, R2 및 R3, 및 n은 청구의 범위 및 명세서에서 언급한 의미를 가질 수 있다.

Description

호흡기도 질환 치료용 벤족사진{Benzoxazine for treating respiratory tract diseases}
본 발명은 호흡기 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2 및 R3은 본원의 청구의 범위 및 명세서에서 기술한 의미를 가질 수 있다.
베타모방체(betamimetic; β-아드레날린성 물질)는 선행 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 광범위한 질환의 치료를 위한 베타모방체를 제안하는 미국 특허 제4,460,581호의 개시를 참조할 수 있다.
질환의 약물 치료를 위해서는, 활성 지속기간이 긴 의약을 제조하는 것이 종종 바람직하다. 일반적으로, 이는 치료 효과를 달성하는데 필요한 체내 활성 물질의 농도가 빈번한 간격으로 약물을 재투여할 필요 없이 장기간 동안 유지됨을 보장한다. 게다가, 활성 물질을 보다 긴 간격으로 투여하는 것은 환자의 안위에 상당히 기여한다. 1일 1회 투여(단일 투여량)에 의해 치료학적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 특히 바람직하다. 1일 1회 약물의 사용은 환자가 하루 중 특정 시간에 약물을 규칙적으로 섭취하는 것에 비교적 빨리 익숙해지게 할 수 있다는 장점을 갖는다.
따라서, 본 발명의 목적은 호흡기 질환의 치료에서 치료 이익을 부여하고 또한 긴 활성 지속기간을 특징으로 하며 따라서 활성 지속기간이 긴 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 베타모방체를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 목적은 장기간 지속되는 효과로 인해 천식 치료용으로 1일 1회 투여하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있는 베타모방체를 제조하는 것이다. 본 발명의 추가 목적은, 상기 언급한 목적들과 별도로, 매우 효능적일 뿐만 아니라 β-아드레날린수용체에 대한 매우 높은 정도의 선택성을 특징으로 하는 신규한 베타모방체를 제조하는 것이다.
놀랍게도, 상기한 과제들은 하기 화학식 1에 의해 해결된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 다양한 원인의 폐쇄성 폐 질환, 다양한 원인의 폐기종, 구속성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 낭성섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐 부종을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3은 C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH가 될 수 없다.
바람직하게는, 상기 명시한 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 C1-C4-알킬, OH, 불소, 염소, 브롬, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이며;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3이 동시에 OH가 될 수 없는 화합물이다.
바람직하게는, 상기 명시한 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
R2가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
R3이 C1-C4-알킬, OH, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이며;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3이 동시에 OH가 될 수 없는 화합물이다.
바람직하게는, 상기 명시한 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3이 메틸, 에틸, OH, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이며;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3이 동시에 OH가 될 수 없는 화합물이다.
바람직하게는, 상기 명시한 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소 또는 메틸이며;
R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 메틸, OH, 메톡시, -O-CH2-COOH 또는 -O-CH2-COO에틸이며;
단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3이 동시에 OH가 될 수 없는 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라서, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은 R3이 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-COO에틸이고, R1, R2 및 n이 상기 기술한 의미를 가질 수 있는 화합물이다.
본 발명은 추가로
n이 1이고;
R1이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이며;
R2가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물의 상기 언급한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로
n이 1이고;
R1이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이며;
R3이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시인 화학식 1의 화합물의 상기 언급한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에 따라서, 상기 명시한 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소이고;
R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이며;
R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화합물이다.
특히 바람직하게는, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소이며;
R2가 수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3이 OH, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 -O-CH2-COOH인 화합물이다.
또한, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이
n이 1이고;
R1이 수소이며;
R2가 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬, 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸이고;
R3이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬, 바람직하게는 불소, 염소, 메톡시 또는 메틸인 화합물이라면, 본 발명에 따라서 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 n이 1이고, R1 및 R2가 수소이고, 그룹 R3이 상기 기술한 의미를 가질 수 있는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면에서, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은
R1 및 R2가 수소이고;
R3이 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, OH, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-COO메틸, -O-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-COO메틸, -O-CH2-CH2-COO에틸, -O-CH2-CH2-CH2-COO메틸 또는 -O-CH2-CH2-CH2-COO에틸인 화합물이다.
특히 바람직하게는, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1 및 R2가 수소이며;
R3이 OH, 불소, 염소, 메톡시, 에톡시, -O-CH2-COOH, 바람직하게는 OH, 불소, 염소, 에톡시 또는 메톡시인 화합물이다.
특히 바람직하게는, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1 및 R2가 수소;
R3이 불소, 염소, 메톡시 또는 에톡시인 화합물이다.
본 발명은 추가로
n이 1이고;
R1이 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이며;
R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
R3이 수소인 전술한 화학식 1의 화합물이다.
바람직하게는, 상기 명시된 바와 같이 사용되는 화학식 1의 화합물은
n이 1이고;
R1이 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 수소, 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 수소인 화합물이다.
본 발명은 추가로
n이 1이고;
R1이 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R2가 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시이고;
R3이 수소인 화학식 1의 화합물의 상기 언급한 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R1 및 R2는, 이들이 수소가 아닌 경우, 벤질성 "-CH2" 그룹의 결합에 대해 각각 오르토 또는 메타 위치로 배열될 수 있다. 그룹 R1 및 R2 중 어느 것도 수소가 아닌 경우, 본 발명에 따른 용도에 바람직한 화학식 1의 화합물은 그룹 R1 및 R2가 둘다 오르토-배위이거나 그룹 R1 및 R2가 둘다 메타-배위인 화합물이며, 그룹 R1 및 R2가 둘다 오르토-배위인 화합물이 특히 중요하다. 그룹 R1 및 R2 중 하나가 수소가 아닌 화학식 1의 화합물에서, 당해 그룹은 벤질성 "-CH2" 그룹에 대한 결합에 대해 오르토 또는 메타 위치에 존재할 수 있다. 이러한 경우, 수소가 아닌 그룹 R1 또는 R2가 오르토 배위로 존재하는 화학식 1의 화합물이 본 발명에 따른 용도에 특히 바람직하다.
특히 바람직하게는, 다음의 화학식 1의 화합물 중 하나 이상이 상기한 목적을 위해 사용된다:
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-에틸-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산;
8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및
8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개개의 광학 이성체 또는 개개의 에난티오머들의 혼합물 또는 라세미체 형태의 화학식 1의 화합물의 상기 언급한 용도에 관한 것이다. 상기 언급한 목적을 위해 화학식 1의 화합물을 에난티오머적으로 순수한(enantimerically pure) 화합물 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하며, 화학식 1의 화합물의 R-에난티오머의 용도가 본 발명에 따라 특별히 중요하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염 형태 뿐만 아니라 임의로 용매화물 및/또는 수화물 형태의 화학식 1의 화합물의 상기 언급한 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 바람직하게는 기관지 천식, 소아 천식, 중증 천식, 급성 천식 발작 및 만성 기관지염 중에서 선택되는 폐쇄성 폐 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되며, 기관지 천식 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 당해 화합물을 사용하는 것이 본 발명에 따라서 특히 바람직하다.
또한, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 α1-프로테이나제 억제제 결핍증에 기인하는 폐기종의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 알레르기성 폐포염, 작업 관련 유해 물질에 의해 유발되는 구속성 폐 질환, 예를 들면, 석면증 또는 규폐증, 및 폐 종양에 의해 유발되는 구속성 폐 질환, 예를 들면, 암종성 림프관염(lymphangiosis carcinomatosa), 기관지폐포 암종 및 림프종 중에서 선택되는 구속성 폐 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 감염, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균류, 원생동물, 연충 또는 기타 병원체 감염에 의해 유발되는 폐렴, 각종 요인, 예를 들면, 흡인 및 좌심기능부전에 의해 유발되는 폐렴, 방사능 유도성 폐렴 또는 섬유증, 아교질증, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신성 피부경화증 또는 사르코이드증, 육아종증, 예를 들면, 베크병(Boeck's disease), 특발성 간질성 폐렴 및 특발성 폐 섬유증(IPF) 중에서 선택되는 간질성 폐 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 낭성 섬유증 또는 점액점착증(mucoviscidosis) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지염, 예를 들면, 세균 또는 바이러스 감염에 의해 유발되는 기관지염, 알레르기성 기관지염 및 독성 기관지염 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 기관지확장증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 폐부종, 예를 들면, 독성 물질 또는 외래 물질의 흡인 또는 흡입 후의 독성 폐부종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
천식 또는 COPD 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위해 앞서 상세히 기술한 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 염증성 및 폐쇄성 호흡기 질환의 1일 1회 치료, 특히 천식의 1일 1회 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해 화학식 1의 화합물을 상기한 바와 같이 사용하는 것이 특히 중요하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 상기한 화합물 하나 이상을 치료학적 유효량으로 투여함을 특징으로 하는, 상기한 질환들의 치료방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 상기한 화학식 1의 화합물 하나 이상을 치료학적 유효량으로 1일 1회 투여함을 특징으로 하는, 천식의 치료방법에 관한 것이다.
약리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염이란, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레이트, 하이드로아세테이트, 하이드로벤조에이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염을 의미한다.
상기 언급한 산 부가염 중에서, 염산, 메탄설폰산, 벤조산 및 아세트산의 염이 본 발명에 따라서 특히 바람직하다.
본 발명에 따라서 사용하기 위해, 화학식 1의 화합물은 임의로 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머 혼합물 또는 라세미체 형태로 사용될 수 있다. 당해 화합물이 에난티오머적으로 순수한 형태로 사용되는 경우, R-에난티오머를 사용하는 것이 바람직하다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다. 예로서 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 언급된다. 일부 경우에, 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타내기 위해 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu를 사용한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸의 정의에는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, 부틸은 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬렌 그룹은 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 비측쇄의 이중 결합된 알킬 브릿지이다. 예로서 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌이 언급된다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬옥시 그룹(또는 -O-알킬 그룹)이란 용어는 산소 원자를 통해 연결된 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 이의 예에는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시가 포함된다. 약어 MeO-, EtO-, PropO- 또는 BuO-는 일부 경우에 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내기 위해 사용된다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의에는 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소프로필옥시를 포함하고, 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시 등을 포함한다. 일부 경우에, 본 발명의 범주내에서 용어 알콕시가 용어 알킬옥시 대신에 사용된다. 따라서, 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시를 나타내기 위해 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시란 용어가 사용될 수도 있다.
본 발명의 범주내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다.
본 발명에 따른 화합물은 선행 기술에 이미 공지되어 있는 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 적합한 제조방법은 예를 들면, 미국 특허 제4460581호에 공지되어있으며, 이의 전문은 여기서 참조로 인용된다.
하기 합성의 실시예는 본 발명에 따른 신규 화합물을 보다 상세히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이는 단지 공정 예로서, 본 발명을 이후에 예시로서 기술되는 주제 내용으로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위함이다.
실시예
실시예 1: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00003
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
7.5g (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트를 70℃에서 100mL 에탄올 중의 3.6g 1,1-디메틸-2-(4-메톡시페닐)-에틸아민의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 30분 이내에 10 내지 20℃에서 1g 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 10mL 아세톤과 배합하고 추가로 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 150mL 에틸아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 50mL 메탄올 및 100mL 에틸아세테이트에 용해시키고, 진한 염산으로 산성화시킨다. 100mL 디에틸 에테르를 첨가한 후, 생성물을 침전시킨다. 결정을 여과하고 세척하고 50mL 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 7g (68%; 하이드로클로라이드); 융점 = 232-234℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이미 수득된 6.8g 벤질 화합물을 주위 온도 및 표준압에서 탄소상 팔라듐(5%) 1g이 첨가된 125mL 메탄올 중에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 50mL 아세톤 및 일부 물로부터 재결정화시킨 후, 고체를 수득하고, 이를 여과하고 세척한다.
수율: 5.0g(89%; 하이드로클로라이드); 융점 = 155-160℃.
실시예 1의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 예를 들면, 키랄 HPLC(예: 컬럼: Chirobiotic T, 250 x 22.1 mm, 공급원: Messrs Astec)에 의해 라세미체로부터 수득할 수 있다. 사용되는 이동상은 0.05% 트리에틸아민 및 0.05% 아세트산과 메탄올일 수 있다. 당단백질 테이코플라닌이 공유 결합된, 입자 크기가 5㎛인 실리카 겔을 컬럼 물질로서 사용할 수 있다.
체류 시간(R-에난티오머) = 40.1분, 체류 시간(S-에난티오머) = 45.9분. 당해 방법에 의해 2개의 에난티오머가 유리 염기의 형태로 수득된다.
본 발명에 따라 가장 중요한 것은 실시예 1의 R-에난티오머이다.
실시예 2: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00004
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
실시예 1a)에 기술된 방법과 유사하게, 표제 화합물을 15g (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 및 11.8g 1,1-디메틸-2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-에틸아민 하이드로클로라이드로부터 수득한다.
수율: 16.5g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 = 212-214℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이미 수득된 벤질알콜 8g을 100mL 에탄올, 100mL 메탄올 및 10mL 물에 용해시키고 1g 탄소상 팔라듐(5%)의 존재하에 수소화시킨다. 계산된 이론적 양의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 용매가 증류될 때 결정화된 생성물을 흡인여과하고 세척한다.
수율: 5.5g(81%; 하이드로클로라이드); 융점 = 137-140℃.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 3: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00005
8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-페녹시-아세테이트 에틸)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 하이드로클로라이드(실시예 4a) 11g을 메탄올 125mL에 용해시키고, 1g 탄소상 팔라듐(5%)의 존재하에 수소화시킨다. 이론적으로 계산된 양의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과한다. 물 20mL에 용해된 수산화나트륨 2.6g을 여액에 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 메탄올을 증류시키고, 잔사를 10mL 물, 20mL n-부탄올 및 3.9mL 아세트산과 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 7g(87%). 하이드로클로라이드는 0.5몰의 염산으로부터 재결정화시켜 수득한다. 융점 = 152℃.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 4: 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00006
a) 1-(6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸이미노]-에타논
7.2g (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 및 3.6g 1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아민을 100mL 에탄올 중에서 1시간 동안 70℃로 가열한다. 냉각 후, 침전된 고체를 여과하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 8.6g(94%); 융점 = 175℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
상기한 방법 6a)에 따라 수득된 8.6g의 쉬프 염기를 100mL 에탄올 및 20mL THF에 용해시키고, 10 내지 20℃에서 30분 동안 0.7g 수소화붕소나트륨과 배합하고 1시간 동안 교반한다. 10mL 아세톤을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 및 물로 희석시킨다. 진한 황산으로 산성화시킨 동안 결정화되는 생성물을 여과하고 세척한다. 수율: 7.4g(80%, 하이드로클로라이드); 융점 = 235℃ (분해).
c) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
단계 b)에서 수득된 7.4g의 벤질 화합물을 주위 온도 및 표준압에서 1g 탄소상 팔라듐(5%)이 첨가된 125mL 메탄올 중에서 수소화시킨다. 이어서, 결정을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 아세톤 첨가시 결정화되는 생성물을 흡인 여과하고 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 5g(78%, 하이드로클로라이드); 융점 = 160℃ (분해).
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 5: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00007
a) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
표제 화합물은 10g (6-벤질옥시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온)-글리옥살하이드레이트 및 4.6g 1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아민으로부터 실시예 1a)에 제시된 방법과 유사하게 제조된다.
수율: 9.0g(64%, 하이드로클로라이드); 융점 = 255-258℃.
b) 8-{2-[1,1-디메틸-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이미 수득된 커플링 생성물 5.7g을 100mL 메탄올 중에서 0.6g 탄소상 팔라듐(5%)의 존재하에 수소화시킨다. 이론적으로 계산된 양의 수소를 용해시킨 후, 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 가열하면서 에탄올에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르와 합한다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고 물로부터 1회 재결정화시킨다. 수율: 3.6g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 = 159-162℃.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 6: 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00008
a) 1-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
20g(119mmol) 4-이소프로필벤질 클로라이드로부터 제조된 그리나드(Grignard) 화합물을 11.4mL(155mmol) 아세톤과 반응시켜 목적 화합물을 무색 오일로서 수득한다. 수율: 13.0g(57%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 193.
b) N-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
10.2g(53mmol) 1-(4-이소프로필-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 실시예 7b)에 기술된 방법으로 리터(Ritter) 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들며, 이러한 중에 고체가 침전된다. 이를 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율: 9.90g(80%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 234.
c) 2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
9.80g(42mmol) N-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드를 실시예 7c)에 제시한 방법과 유사하게 반응시킨다. 수율: 7.00g(71%, 하이드로클로라이드); 융점 = 202-206℃.
d) 6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2.18g(6.1mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1.1g(5.8mmol) 2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 50 내지 80℃에서 40mL 에탄올 중에서 1시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 0.24g(6.3mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 5mL 아세톤으로 희석시키고 추가로 30분 동안 교반하다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 100mL 물 및 80mL 에틸아세테이트와 합하고, 암모니아로 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 20mL 에틸아세테이트 및 10mL 물에 용해시키고, 진한 황산으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 희석시킨다. 결정화 보조제를 첨가한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고 세척한다. 백색 고체. 수율: 1.7g(52%, 하이드로클로라이드); 융점 = 220-222℃.
e) 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.6g(3.0mmol) 6-벤질옥시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 메탄올에 용해시키고 표준압 및 주위 온도에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하고, 용매를 증류시키고, 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 백색 고체. 수율: 1.1g(85%, 하이드로클로라이드); 융점 = 248 내지 250℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 399.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 7: 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00009
a) 1-(4-에틸-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
온도가 30℃를 초과하지 않도록 빙 욕으로 냉각시키면서 디에틸 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3몰 용액 39mL에 디에틸 에테르에 용해된 14.8g(90mmol) 1-(4-에틸-페닐)-프로판-2-온을 적가한다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시킨 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨다. 유기 상을 분리시킨 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 수득된 오일을 추가로 직접 반응시킨다. 수율: 15.5g(90%).
b) N-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드
진한 황산 6.2mL를, 온도를 65℃로 상승시키면서 15분 이내에 4.8mL(91mmol) 아세토니트릴 및 15mL 빙초산 중의 15.5g(87mmol) 1-(4-에틸-페닐)-2-메틸-프로판-2-올에 적가한다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 빙수로 희석시키고 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인 여과하고 물로 세척한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔류 오일을 석유 에테르와 합하며, 이러한 중에 고체가 침전되고, 이를 여과하고 건조시킨다. 수율: 16.3g(85%); 융점 = 90-92℃.
c) 2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
16.3g(74mmol) N-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-아세트아미드 및 8.0g 수산화칼륨을 환류 온도에서 60mL 에틸렌글리콜 중에서 15시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수와 합하고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 하이드로클로라이드를 제조하기 위해, 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고 에테르성 염산 및 디에틸 에테르와 연속적으로 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율: 11.0g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 = 165-167℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
목적 화합물을 2.14g(6.0mmol) 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1.0g(5.6mmol) 2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민으로부터 실시예 6d)에 제시된 방법과 유사하게 제조한다. 백색 고체. 수율: 1.7g (54%, 하이드로클로라이드); 융점 210-214℃.
e) 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.45g (2.75mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 실시예 6e)에 대해 기술한 방법에 따라서 가수소분해시켜 목적 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다. 수율: 1.07g(92%; 하이드로클로라이드); 융점 = 266-269℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 385.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 8: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00010
a) 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸-프로페닐)-벤젠
THF 중의 4-플루오로-3-메틸-페닐마그네슘 브로마이드의 0.5몰 용액 100mL를 온도를 45℃로 승온시키면서 30분 이내에 4.7mL(50mmol) 이소프로필알데히드와 합한다. 이를 30분 동안 교반하고 1시간 동안 환류시킨 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨다. 유기 상을 분리시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 증발시킨다. 이렇게 수득된 알콜을 100mL 톨루엔에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1수화물 1g과 합하고, 물 분리기를 사용하여 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물에 붓고 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리시킨 후, 이를 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 분별 증류하여 무색 액체 형태의 생성물을 수득한다(비점: 80 내지 85℃/10mbar). 수율: 4.1g(50%).
b) N-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
4.9mL 진한 황산을 5 내지 15℃에서 5mL 빙초산 중의 1.5g(31mmol) 시안화나트륨에 적가한다. 이어서, 혼합물을 3.9g(24mmol) 1-플루오로-2-메틸-4-(2-메틸-프로페닐)-벤젠과 합하고, 10mL 빙초산에 용해시키고, 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 이렇게 수득된 담황색 오일을 추가로 직접 반응시킨다. 수율: 4.3g(87%).
c) 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
4.3g(20.6mmol) N-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드, 20mL 진한 염산 및 20mL 물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 염산과 합하고 냉각시킨다. 침전된 결정을 흡인 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 백색 고체. 수율: 3.9g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 =196-198℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.10g(3.1mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.50g(2.8mmol) 2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 실시예 6d)에 제시된 공정과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 백색 고체. 수율: 0.75g(47%, 하이드로클로라이드); 융점 = 228-230℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
0.70g(1.4mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 수소화시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 = 278-280℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 389.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 9: 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00011
a) 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로필 아세테이트
4-플루오로-6-메틸페닐마그네슘 브로마이드의 0.5몰 용액 500mL 및 23.2mL(260mmol) 이소프로필알데하이드를 실시예 8a)와 유사하게 반응시킨다. 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨 후, 수성 상을 분리시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 수득된 알콜을 50mL 아세트산 무수물에 용해시키고 1mL 진한 황산과 합하고 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 추가로 1시간 동안 교반하고 알칼리성으로 만든다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 잔사를 분별 증류하여 무색 액체 형태의 생성물을 수득한다(비점: 105-110℃/8mbar). 수율 29.0g(52%).
b) N-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
29.0g(130mmol) 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로필 아세테이트를 실시예 8b)에 제시한 방법과 유사하게 반응시키고 후처리한다. 황색 오일. 수율: 27.0g(99%).
c) 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
아민을 제조하기 위해, 27.0g(130mmol) N-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드를 실시예 8c)에 대해 제시한 공정에서와 같이 반응시킨다. 백색 고체. 수율: 15.5g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 = 277-280℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-[4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
0.95g(2.66mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.43g(2.37mmol) 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민으로부터 실시예 6d)에 제시한 공정과 유사하게 제조한다. 수율: 0.75g(55%, 하이드로클로라이드); 융점 = 233-236℃.
e) 8-{2-[2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
0.70g(1.36mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-[4-플루오로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 탈벤질화시켜 목적 화합물을 백색 고체의 형태로 수득한다.
수율: 0.50g(87%, 하이드로클로라이드); 융점 = 278-280℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 389.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 10: 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00012
a) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
50mL 디에틸 에테르로 희석된 아세톤 11.0mL를 20분 내에 디에틸 에테르 중의 2,4-디플루오로벤질마그네슘 브로마이드의 0.25몰 용액 500mL에 적가한다. 이어서, 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 10% 염화암모늄 용액으로 가수분해시킨다. 에테르 상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 분별 증류하여 알콜을 무색 액체로서 수득한다(비점: 70-73℃/ 2 mmbar). 수율: 20.0g(86%).
b) N-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
실시예 8b)에 기재된 방법에 따라서 20g(110mmol) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올과 리터 반응시킨다. 황색 오일. 수율: 22.0g(94%).
c) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
22.0g(100mmol) N-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드를 실시예 8c)에 제시된 공정과 유사하게 반응시킨다. 수율: 16.0g(72%, 하이드로클로라이드); 융점 = 201-203℃.
d) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
0.89g(2.49mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.40g(2.16mmol) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을실시예 6d)에 기술된 방법으로 반응시킨다. 수율: 0.80g(62%, 하이드로클로라이드); 융점 = 245-247℃.
e) 8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
0.70g(1.35mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 가수소분해시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 0.48g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 = 279-280℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 393.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 11: 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00013
a) 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
25.0g(121mmol) 3,5-디플루오로벤질브로마이드로부터 제조된 그리나드 화합물을 12.6mL(171mmol) 아세톤과 반응시켜 목적 화합물을 수득한다. 황색 오일. 수율: 13.5g(60%).
b) 2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
5.5g(29.5mmol) 1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올 및 1.8g 시안화나트륨을 리터 반응시켜 포름아미드 7.0g을 수득하고, 이를 염산으로 처리하여 포르밀 그룹을 절단한다. 담황색 오일. 수율: 4.6g(75%).
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.73g(4.84mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.80g(4.32mmol) 2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민으로부터 통상의 방법으로 제조한다. 수율: 1.50g(58%, 하이드로클로라이드); 융점 = 240-244℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.30g(2.43mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 가수소분해시켜 목적 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 0.90g(86%, 하이드로클로라이드); 융점 = 150-158℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 393.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 12: 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00014
a) 벤질 [2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바메이트
15.0g(50mmol) 벤질 [2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바메이트를 7.5mL(92mmol) 에틸 요오다이드 및 21g(150mmol) 탄산칼륨과 함께 90 내지 100℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 합하고, 물로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 증류시켜 용매를 제거한 후, 황색 오일(15.0 g, 92%)이 잔류하며, 이를 추가로 직접 반응시킨다.
b) 2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
100mL 빙초산 중의 15.0g(49mmol) 벤질 [2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바메이트의 용액을 2g 탄소상 팔라듐(10%)과 합한 다음, 5bar 및 40 내지 50℃에서 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 소량의 물에 용해시키고, 진한 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 염산으로 산성화시킨다. 디에틸 에테르를 첨가한 후 침전된 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율: 8.8g(하이드로클로라이드, 84%); 융점 = 198-200℃.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
2.14g(6.0mmol) 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 1.0g(5.2mmol) 2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 40mL 에탄올 중에서 50 내지 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 0.23g(6.0mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5mL 아세톤과 합하고, 30분 동안 교반하고, 빙초산으로 산성화시키고, 증발시킨다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트와 합하고, 알칼리성으로 만든다. 유기 상을 분리시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 용매를 제거한다. 잔사를 다시 에틸 아세테이트 및 물에 용해시키고, 진한 염산과 합하고, 디에틸 에테르로 희석시킨다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다. 백색 고체. 수율: 2.0g(61%, 하이드로클로라이드); 융점 = 214-216℃.
d) 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
80mL 메탄올 중의 1.5g(2.8mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 주위 온도 및 표준압에서 촉매로서 250mg 탄소상 팔라듐(10%)을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 가열하여 5mL 에탄올에 용해시키고, 주입하고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 침전된 고체를 여과하고 세척한다. 백색 고체. 수율 1.0g(83%, 하이드로클로라이드); 융점 = 232-235℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 401.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 13: 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00015
a) 1-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-프로판올-2-올
에틸 (3,5-디메틸-페닐)-아세테이트와 메틸마그네슘 브로마이드를 반응시켜 수득한다.
b) 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
6.00g(34mmol) 1-(3,5-디메틸-페닐)-2-메틸-프로판올-2-올 및 2.00g(41mmol) 시안화나트륨을 리터 반응으로 반응시켜 2.40g 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸포름아미드(35% 수율)를 수득한다. 아민을 방출시키기 위해, 포름아미드(2.40 g, 11.7mmol)를 염산으로 처리한다. 실시예 8c)에 제시된 공정과 유사하게 처리하고 후처리한다. 오일. 수율: 1.70g(82%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 178.
c) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
1.47g(4.1mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.65g(3.7mmol) 2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민으로부터 실시예 8d)에 제시된 공정과 유사하게 제조한다. 수율: 1.1g(51%, 하이드로클로라이드); 융점 = 220-222℃.
d) 8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
목적 화합물은 0.90g(1.71mmol) 6-벤질옥시-8-{2-[2-(3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 가수소분해시키고 조 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨 후 수득되었다. 백색 고체. 수율: 0.50g(69%, 하이드로클로라이드); 융점 = 235-238℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 385.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 14: 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
Figure pat00016
a) 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-부티레이트
20mL 디메틸포름아미드 중의 4.5g(15.0mmol) 벤질 [2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-카바메이트, 2.3mL(16.0mmol) 에틸 4-브로모-부티레이트, 2.3g(16.6mmol) 탄산칼륨 및 0.3g(1.8mmol) 요오드화칼륨을 13시간 동안 120℃로 가열시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 수산화나트륨 용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸아세테이트 = 9:1)로 정제한다. 황색 오일 5.0g을 분리시키고, 이를 50mL 아세트산에 용해시키고 40℃ 및 3bar에서 촉매로서 1.0g 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염산과 합한다. 침전된 고체를 흡인 여과하고 건조시킨다. 수율: 2.9g(2단계에 걸쳐서 66%, 하이드로클로라이드); 융점 = 103-105℃.
b) 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티레이트 에틸
1.20g(3.36mmol) 벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 0.90g(3.22mmol) 에틸 4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로필)-페녹시]-부티레이트를 실시예 8d)에 기술한 방식으로 반응시킨다. 조 생성물을 10mL 에틸 아세테이트 및 10mL 물에 용해시키고, 교반하면서 옥살산과 합한다. 용액을 디에틸 에테르로 희석시키고, 침전된 고체를 흡인 여과하고 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 1.20g(54%, 옥살레이트); 융점 = 223-227℃.
c) 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
25mL 메탄올 중의 1.00g(1.73mmol) 에틸 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티레이트의 용액을 2.5mL 1N 수산화나트륨 용액과 합하고, 30분 동안 환류시키고, 1N 염산으로 중화시킨다. 용액을 증발시키고, 잔류 오일을 가열하여 5mL n-부탄올에 용해시킨다. 결정화 보조제를 첨가한 후, 고체가 침전되며, 이를 흡인 여과하고 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척한다. 수율: 0.75g(79%); 융점 = 216-218℃.
d) 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
0.70g(1.28mmol) 4-(4-{2-[2-(6-벤질옥시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산을 25mL 메탄올 및 2mL 아세트산에 용해시키고, 주위 온도 및 표준압에서 150mg 탄소상 팔라듐(10%)의 존재하에 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액으로부터 용매를 제거한다. 생성물을 메탄올/아세톤 혼합물로부터 결정화시켜 수득한다. 수율: 0.40g(68%); 융점 = 201-204℃; 질량 분광분석법: [M+H]+ = 459.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 15: 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00017
a) 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
23.0g(111mmol) 3,4-디플루오로벤질브로마이드로부터 그리나드 화합물을 제조한 다음, 이를 11.6mL(158mmol) 아세톤과 반응시킨다. 담황색 오일. 수율: 9.7g(47%); Rf-값: 0.55 (에틸아세테이트/석유 에테르 = 1:3).
b) N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
목적 화합물은 4.0g(21.5mmol) 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올과 리터 반응시켜 수득한다. 담황색 오일. 수율: 4.0g(87%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 214.
c) 2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
4.00g(18.5mmol) N-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드를 에탄올에 용해시키고, 진한 염산과 합하고 환류 온도에서 밤새 가열한다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 수산화나트륨으로 알칼리성이 되게 만들고 3급-부틸메틸에테르로 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 황색 오일. 수율: 3.2g(92%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 186.
d) 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
357mg(1mmol) 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 185mg(1mmol) 2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 주위 온도에서 5mL 테트라하이드로푸란 중에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란 중의 수소화붕소리튬의 2몰 용액 1.5mL를 적가한다. 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하고, 10mL 디클로로메탄 및 3mL 물과 합하고, 추가로 1시간 동안 교반한 다음 ExtrelutR을 통해 여과한다. 에탄올아민을 함유하는 용출물로부터 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 2.5bar 및 주위 온도에서 촉매로서 탄소상 팔라듐(10%)을 사용하여 수소화시킨다. 이어서, 상기 촉매를 분리시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체. 수율: 31mg(6%, 트리플루오로에틸아세테이트); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 393.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 16: 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00018
a) 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올
20g(97mmol) 메틸 (2-클로로-4-플루오로-페닐)-아세테이트 및 메틸마그네슘 브로마이드의 3몰 용액 98mL로부터 실시예 6a)에 제시된 방법과 유사하게 제조한다.
b) N-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드
7.5g(37mmol) 1-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로판-2-올을 실시예 8b)에서 기술한 공정에 따라 반응시키고 후처리하였다. 이렇게 수득된 오일을 추가 정제를 위해 짧은 실리카 겔 컬럼(석유 에테르/에틸아세테이트 = 9:1)에서 크로마토그래피하였다. 오일. 수율: 7.4g(87%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 230/232.
c) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
7.4g(32mmol) N-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-포름아미드를 실시예 15c)에 제시한 공정에서와 같이 반응시킨다. 갈색 오일. 수율: 5.14g(79%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 202/204.
d) 8-{2-[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
357mg(1mmol) 6-벤질옥시-8-(2-에톡시-2-하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 202mg(1mmol) 2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 실시예 8d)에 제시한 공정과 유사하게 수소화붕소리튬과 반응시킨다. 이렇게 수득된 에탄올아민의 탈벤질화를 위해, 에탄올아민을 3mL 디클로로메탄에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소의 1몰 용액 2mL를 적가하고, 혼합물을 천천히 주위 온도가 되도록 한다. 반응 혼합물을 10mL 디클로로메탄 및 3mL 물과 합하고, ExtrelutR을 통해 여과한다. 용출액으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 백색 고체. 수율: 70mg (13%, 트리플루오로에틸아세테이트); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 409/11.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 17: 8-{2-[2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00019
3mL 에탄올 중의 300mg(0.91mmol) 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 200mg(1.09mmol) 2-(4-클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민의 용액을 분자체와 합하고 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 정치시켜 주위 온도로 냉각시키고, 35mg(0.91mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸아세테이트/메탄올)하여 에탄올아민 305mg을 수득하였다. 이를 3mL 디클로로메탄에 용해시키고 아르곤 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 삼브롬화붕소 1몰 용액 3mL를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 정치시키고 주위 온도에서 교반하면서 20분 동안 정치시켰다. 이어서, -78℃에서 3ml의 진한 암모니아 용액을 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시키고, 잔사를 추가 정제를 위해 크로마토그래피하였다(실리카 겔; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 + 1% 암모니아). 베이지색 고체: 93mg(26%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 391.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 18: 8-{2-[2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00020
에탄올아민의 제조 및 탈벤질화를 300mg(0.91mmol) 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 250mg(1.09mmol) 2-(4-브로모-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민으로부터 실시예 17에 기술한 바와 같이 수행하였다. 베이지색 고체. 수율: 54mg(14%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 435, 437.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
실시예 19: 8-{2-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
Figure pat00021
300mg(0.91mmol) 6-벤질옥시-8-(2,2-디하이드록시-아세틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및 183mg(1.09mmol) 2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민을 3mL 에탄올에 용해시켰다. 분자체를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 35mg(0.91mmol) 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔사를 크토마토그래피(용리액: 헥산/에틸아세테이트/메탄올)하였다. 이렇게 수득된 에탄올아민(223mg)을 메탄올에 용해시켜 벤질 보호 그룹을 절단하고, 주위 온도 및 표준압에서 촉매로서 150mg 수산화팔라듐을 사용하여 수소화시켰다. 상기 촉매를 CeliteR을 통해서 여과하여 분리시키고, 여액으로부터 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔; 용리액: 디클로로메탄/메탄올)하였다. 베이지색 고체. 수율: 76mg(22%); 질량 분광분석법: [M+H]+ = 375.
상기 양태의 (R)- 및 (S)-에난티오머는 당해 분야에 공지된 통상적 방법과 유사하게 라세미체를 분리시켜 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 다음과 같은 화학식 1의 화합물들을 또한 상기한 합성 실시예와 유사하게 수득할 수 있다:
실시예 20: 8-{2-[2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 21: 8-{2-[2-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 22: 8-{2-[2-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 23: 8-{2-[2-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 24: 8-{2-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 25: 8-{2-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 26: 8-{2-[2-(2,6-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 27: 8-{2-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 28: 8-{2-[2-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 29: 8-{2-[2-(3,5-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 30: 8-{2-[2-(4-클로로-3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 31: 8-{2-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 32: 8-{2-[2-(3-메틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
실시예 33: 8-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온.
화학식 1의 화합물을 투여하기에 적절한 제제에는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 산제 등이 포함된다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 전체의 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 범위여야 한다. 적합한 정제는 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈), 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및/또는 방출 지연용 제제(예; 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 혼합하여 수득할 수 있다. 또한 정제는 몇개의 층을 포함할 수도 있다.
따라서, 제피정은 정제와 유사하게 제조된 코어를, 정제 피복제용으로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복시켜 제조할 수 있다. 지연방출을 달성하거나 부적합성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피복제는 가능하게는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용하여 지연방출을 달성하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 활성 물질들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 풍미 증진제, 예를 들면, 바닐라 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제를 부가적으로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 습윤제(예: 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물) 또는 보존제(예: p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.
액제는 통상의 방식으로, 예를 들면, 등장제, 보존제(예: p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정화제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염)을 첨가하여, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물이 희석제로서 사용되는 경우에는, 예를 들면 유기 용매를 가용화제 또는 용해 보조제로서 임의로 사용할 수 있으며, 액제는 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 배합물을 함유하는 캡슐제는 예를 들면, 활성 물질을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 같이 당해 목적을 위해 제공된 담체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제에는 예를 들면, 물, 파라핀(예; 석유 유분), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참기름), 일- 또는 다관능성 알콜(예: 에탄올 또는 글리세롤)과 같은 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 담체, 예를 들면, 천연 무기질 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 무기질 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예: 리그닌, 소비성 아황산 액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예; 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구용으로서, 정제는 명시한 담체 이외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제와 함께 각종 부가적 물질, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등을 물론 함유할 수 있다. 정제를 제조하기 위해 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 또한 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 상기한 부형제 이외에 각종 풍미 증진제 또는 착색제와도 배합될 수 있다.
본 발명에 따른 천식 또는 COPD의 치료를 위한 화학식 1의 화합물의 바람직한 용도에 있어, 흡입에 적합한 제제 또는 약제학적 제형을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 흡입가능한 제제에는 흡입가능한 분말, 추진제-함유 계량식 에어로졸(metered dose aerosol) 또는 추진제-비함유 흡입가능한 용액이 포함된다. 본 발명의 범주내에서, 추진제-비함유 흡입가능한 용액은 농축물 또는 즉시 사용가능한 멸균된 흡입가능한 용액을 또한 포함한다. 본 발명의 범주내에서 사용될 수 있는 제형은 본 명세서의 다음 부분에서 보다 상세히 기술한다.
본 발명에 따른 사용될 수 있는 흡입가능한 분말은 화학식 1의 화합물을 단독으로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다.
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 다음의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 이러한 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조할 수 있다: 단당류(예: 글루코즈 또는 아라비노즈), 이당류(예: 락토즈, 사카로즈, 말토즈), 올리고당류 및 다당류(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예; 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류가 사용되며, 반드시 그렇지만은 않지만 락토즈 또는 글루코즈를 이의 수화물 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 목적상, 락토즈가 특히 바람직한 부형제이며, 락토즈 1수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입가능한 분말의 범주내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기는 250㎛, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 일부 경우에, 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제 분획을 상기 부형제에 첨가하는 것이 적절한 것으로 간주될 수 있다. 또한, 이러한 미세한 부형제는 상기 열거한 가능한 부형제의 그룹으로부터 선택된다. 마지막으로, 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛인, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛인 미분화된 화학식 1의 활성 물질을 부형제 혼합물에 첨가한다. 당해 성분을 분쇄 및 미분화시키고 마지막으로 함께 혼합하여 본 발명에 따른 흡입가능한 분말을 제조하는 방법은 선행 기술에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 흡입가능한 분말은 선행 기술에 공지된 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 추진제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 당해 추진제 가스에 용해된 또는 분산된 형태의 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 개별적 제형에 또는 일반적 제형에 함유될 수 있으며, 여기서 화학식 1의 화합물은 모두 용해되거나, 모두 분산되거나, 각각의 경우에 오직 한 성분만이 용해되고 나머지 한 성분은 분산된다.
흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진제 가스는 선행 기술에 공지되어 있다. 적합한 추진제 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불화 유도체와 같은 할로겐화 탄화수소로부터 선택된다. 상기한 추진제 가스는 단독으로 또는 함께 혼합되어 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진제 가스는 TG134a 및 TG227 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 할로겐화 알칸 유도체이다.
추진제-추진성 흡입 에어로졸은 공용매, 안정화제, 계면활성제, 항산화제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 기타 성분을 또한 함유할 수 있다. 이러한 모든 성분들은 당해 분야에 공지되어 있다.
상기한 본 발명에 따른 추진제-추진되는 흡입 에어로졸은 당해 분야에 공지된 흡입기(MDI= 계량식 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 물질은 추진제-비함유 흡입가능한 용액 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 단독의 물 또는 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물과 비교한 에탄올의 상대적 비율은 제한되지 않지만, 최대치는 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다.
용적의 나머지는 물로 채워진다. 화학식 1의 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택되는 산을 사용하여 조정한다. 특히 적합한 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예에는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 또한, 활성 물질 중 하나와 이미 산 부가 염을 형성한 산도 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 특히, 산성화 특성 이외의 다른 특성, 예를 들면, 향미제, 항산화제 또는 착화제로서의 특성을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 상기한 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, pH를 조절하기 위해 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
경우에 따라, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중 하나인 나트륨 에데테이트를 안정화제 또는 착화제로서 첨가하는 것은 이들 제형에서는 생략될 수 있다. 다른 양태는 상기 화합물 또는 상기 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트에 기초한 함량은 100mg/100mL 미만, 바람직하게는 50mg/100mL 미만, 보다 바람직하게는 20mg/100mL 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100mL인 흡입가능한 용액이 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를 추진제-비함유 흡입가능한 용액에 부가할 수 있다. 바람직한 공용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹을 함유하는 공용매,예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르이다. 부형제 및 첨가제란 용어는 이러한 맥락에서 활성 물질은 아니지만, 활성 물질 제형의 질적 특성을 향상시키기 위해 생리학적으로 적합한 용매 중에서 당해 활성 물질 또는 물질들과 함께 제형화될 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 물질은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료요법과 관련해서 바람직하지 않은 약리학적 효과를 적어도 갖지 않거나 인지할 수 없을 만큼 갖는다. 부형제 및 첨가제는 예를 들면, 완성된 약제학적 제형, 향미제, 비타민 및/또는 기타 당업계에 공지된 첨가제의 저장수명을 보장하거나 연장시키는, 계면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 항산화제 및/또는 보존제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제에는 예를 들면, 아스코르브산(단, 이는 pH를 조정하는데 이미 사용되지 않았어야 한다), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체내에서 발생하는 유사 비타민 및 프로비타민과 같은 항산화제를 포함한다.
보존제는 당해 제형을 병원체 오염으로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 보존제는 선행 기술로부터 공지된 농도로서, 당해 분야에 공지된 보존제, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들면, 나트륨 벤조에이트이다. 상기한 보존제는 바람직하게는 50mg/100mL 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100mL의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은, 용매 물 및 화학식 1의 활성 물질 이외에, 벤잘코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트만을 함유한다. 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여방법 및 치료하고자 하는 질환에 본질적으로 매우 의존적이다. 흡입에 의해 투여하는 경우, 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위의 투여량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물은 ㎍ 범위 이상의 투여량에서도 효과적으로 사용될 수 있다. 그 다음, 투여량은 예를 들면 그램 범위일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 마찬가지로 화학식 1의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 상기한 약제학적 제형, 특히 바람직하게는 흡입에 의해 투여되는 상기한 약제학적 제형에 관한 것이다.
제형의 다음 예는 본 발명의 범주를 제한함이 없이 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제당
화학식 1의 활성 물질 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토즈 및 소량의 옥수수 전분을 함께 혼합한다. 혼합물을 체질한 다음, 수중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시키고, 혼련하고, 습식-과립화하고 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압착시켜 적합한 모양과 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제당
화학식 1의 활성 물질 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미정질 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
400mg
미분된 활성 물질, 소량의 옥수수 전분, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 체질하고 잔류 옥수수 전분 및 물로 후처리하여 과립을 형성시키고, 이를 건조시키고 체질한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하고, 혼합물을 압착시켜 적합한 크기의 정제를 형성시킨다.
C) 앰풀 용액
화학식 1의 활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주사용수 5mL
활성 물질을 자체 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5의 물에 용해시키고 염화나트륨을 부가하고 등장성이 되도록 한다. 수득된 용액을 여과하고 피로겐을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰풀로 옮기고, 이어서 이 앰풀을 멸균시키고 용융 밀봉한다. 당해 앰풀은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.
D) 계량식 에어로졸
화학식 1의 활성 물질 0.005
소르비톨란 트리올레에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
TG134a : TG227 2:1　 부가해서 100이 되는 양
현탁액을 계량 밸브를 갖는 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는스프레이당 현탁액 50㎕가 전달된다. 활성 물질은 경우에 따라 보다 높은 용량(예: 0.02중량%)으로 계량될 수도 있다.
E) 용액(단위: mg /100 mL )
화학식 1의 활성 물질 333.3mg
벤잘코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) 부가해서 pH 3.4가 되도록 하는 양
당해 용액은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
F) 흡입용 분말
화학식 1의 활성 물질 12㎍
락토즈 일수화물 부가해서 25mg가 되도록 하는 양
흡입용 분말은 개별적 성분들을 함께 혼합하여 통상의 방식으로 제조한다.

Claims (1)

  1. 화학식 1의 화합물을 포함하는, 다양한 원인의 폐쇄성 폐 질환, 다양한 원인의 폐기종, 구속성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 낭성섬유증, 다양한 원인의 기관지염, 기관지확장증, ARDS(성인 호흡곤란 증후군) 및 모든 형태의 폐 부종을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 호흡기 질환 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 1
    Figure pat00022

    상기 화학식 1에서,
    n은 1이고;
    R1은 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C4-알킬 또는 -O-C1-C4-알킬이고;
    R3은 C1-C4-알킬, OH, 할로겐, -O-C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬렌-COOH 또는 -O-C1-C4-알킬렌-CO-O-C1-C4-알킬이고;
    단, R1 및 R2가 각각 오르토-메틸인 경우, R3은 동시에 OH가 될 수 없다.
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