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KR20130042498A - 닐로티닙 염 및 이의 결정형 - Google Patents

닐로티닙 염 및 이의 결정형 Download PDF

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KR20130042498A
KR20130042498A KR1020127033454A KR20127033454A KR20130042498A KR 20130042498 A KR20130042498 A KR 20130042498A KR 1020127033454 A KR1020127033454 A KR 1020127033454A KR 20127033454 A KR20127033454 A KR 20127033454A KR 20130042498 A KR20130042498 A KR 20130042498A
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KR
South Korea
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nilotinib
ray powder
powder diffraction
diffraction pattern
peaks
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020127033454A
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English (en)
Inventor
마이탈 피란
야콥 렌델
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

닐로티닙 염 및 이의 결정형을 제조하고, 특징분석하였다.

Description

닐로티닙 염 및 이의 결정형{NILOTINIB SALTS AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 미국 가특허 출원 일련번호 제61/356,771호(2010년 6월 21일 출원); 제61/359,469호(2010년 6월 29일 출원); 제61/360,064호(2010년 6월 30일 출원); 제61/361,691호(2010년 7월 6일 출원); 제61/365,510호(2010년 7월 19일 출원); 제61/375,013호(2010년 8월 18일 출원); 제61/376,213호(2010년 8월 23일 출원); 제61/380,428호(2010년 9월 7일 출원); 제61/382,136호(2010년 9월 13일 출원); 제61/384,428호(2010년 9월 20일 출원); 제61/392,266호(2010년 10월 12일 출원); 제61/405,301호(2010년 10월 21일 출원); 제61/410,202호(2010년 11월 4일 출원); 및 제61/434,561호(2011년 1월 20일 출원)의 우선권을 주장하며, 이들은 본원에 참조 인용된다.
기술분야
본 발명은 닐로티닙 염 및 닐로티닙 염의 결정형에 관한 것이다.
하기 화학식을 가지는 닐로티닙, 즉 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드는 약물 내성의 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료, 특히 질환이 진행되었거나 이마티닙을 포함하는 다른 치료제를 허용할 수 없는 성인 환자에 있어서의 만성기 및 가속기의 필라델피아 염색체 양성 CML의 치료에 사용되는 티로신 키나제 억제제이다. 닐로티닙은 미국 및 유럽 연합에서 상표명 타시그나(Tasigna)
Figure pct00001
로 시판되는 캡슐 형태의 염산염으로서 투여된다.
Figure pct00002
PCT 공개 공보 제WO 2007/015870호("WO'870") 및 제WO 2007/015871호("WO'871")는 닐로티닙 유리 염기, 닐로티닙 염산염 및 닐로티닙 황산염의 결정형 및 비결정형을 포함하는 수가지 종의 닐로티닙 염을 기재하고 있다. 결정형은 용매화물, 무수물 또는 수화물 형태로 존재한다. PCT 공개 공보 제WO 2007/015870호(WO'870)는 닐로티닙 HCl 결정형 A를 포함하는 닐로티닙의 결정형을 기재하고 있다. PCT 공개 공보 제WO 2010/054056호('WO'056')는 닐로티닙 HCl 결정형 T17, T18 및 T19를 포함하는 닐로티닙 HCl의 결정형을 기재하고 있다. PCT 공개 공보 제WO 2011/033307호는 닐로티닙 이염산염 및 이의 결정형을 기재하고 있다.
본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 공보 각각 및 모두의 개시내용은 전문이 본원에 참조 인용된다.
본 발명은 닐로티닙의 염; 4-메틸-N-[3-(4-메틸- 1 H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미딘-일]아미노]-벤즈아미드 및 이의 고체형(solid state form)에 관한 것이다. 상기 염은 닐로티닙 HCl, 닐로티닙 푸마르산염, 닐로티닙 2-클로로만델산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 아디프산염, 닐로티닙 L-주석산염, 닐로티닙 글루타르산염, 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염, 닐로티닙 캄포르술폰산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 팔미트산염, 닐로티닙 퀴닌산염, 닐로티닙 시트르산염, 닐로티닙 말레인산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염, 닐로티닙 브롬화수소산염, 닐로티닙 옥살산염 및 닐로티닙 말론산염으로부터 선택된다. 고체형의 성질은 상기 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드 염이 수득되도록 하는 조건을 제어함으로써 영향을 받을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명은 닐로티닙 브롬화수소산염 및 닐로티닙 L-주석산염의 고체형에 관한 것이다.
다형성, 상이한 결정형들의 발생은 몇몇 분자 및 분자 착체의 성질이다. 단일 분자는 구분된 결정 구조, 및 융점, 열 거동(예를 들어, 열중량 분석법-(TGA), 또는 시차 주사 열량 분석법-(DSC)에 의해 측정됨), X선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선 흡수 지문법 및 고체 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼과 같은 물성을 가지는 다양한 다형들을 일으킬 수 있다. 이 기법들 중 하나 이상은 화합물의 상이한 다형체들을 구분하는 데 사용될 수 있다.
약학적 생성물의 신규 염 및 신규 다형체 및 용매화물의 발견은 바람직한 가공성, 예컨대 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성, 정제 용이성을 가지거나, 다른 다형체로의 변환을 용이하게 하는 바람직한 중간체 결정형으로서의 물성을 가지는 물질을 제공할 수 있다. 약학적으로 유용한 화합물 또는 이의 염의 신규 다형체 및 용매화물은 또한 약학적 산물의 성능 특성을 향상시키는 기회를 제공할 수 있다. 이로써, 예를 들어 생성물에 상이한 성질, 예를 들면 보다 양호한 가공 또는 취급 특성, 향상된 용해 프로파일 또는 향상된 저장기를 제공함으로써, 제형 과학자가 제형 최적화를 위해 이용가능한 물질의 범주를 확대할 수 있다. 적어도 이 이유들로 인해, 닐로티닙 염의 부가적 다형이 요구된다.
발명의 개요
한 실시양태에서, 본 발명은 닐로티닙 2-클로로만델산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 아디프산염, 닐로티닙 글루타르산염, 닐로티닙 캄포르술폰산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 팔미트산염, 닐로티닙 퀴닌산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염, 닐로티닙 브롬화수소산염 및 닐로티닙 옥살산염으로부터 선택되는 닐로티닙 염을 제공한다. 바람직하게는, 닐로티닙 염은 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 아세트산염 및 닐로티닙 L-말산염으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 닐로티닙 염은 닐로티닙 브롬화수소산염이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 닐로티닙의 염, 즉 닐로티닙 HCl, 닐로티닙 푸마르산염, 닐로티닙 2-클로로만델산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 아디프산염, 닐로티닙 L-주석산염, 닐로티닙 글루타르산염, 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염, 닐로티닙 캄포르술폰산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 팔미트산염, 닐로티닙 퀴닌산염, 닐로티닙 시트르산염, 닐로티닙 말레인산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염, 닐로티닙 브롬화수소산염, 닐로티닙 옥살산염 및 닐로티닙 말론산염으로부터 선택되는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)펜-일]-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-벤즈아미드의 고체형에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 닐로티닙 브롬화수소산염, 닐로티닙 L-주석산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 아세트산염 및 닐로티닙 L-말산염의 고체형, 보다 바람직하게는 닐로티닙 브롬화수소산염, 닐로티닙 L-주석산염의 고체형에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 닐로티닙 염기, 닐로티닙 염산염 또는 닐로티닙 염산염을 포함하나 이에 국한되지 않는 닐로티닙 염의 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 닐로티닙의 상기 염 및 고체형을 포괄한다. 바람직하게는, 본원에 기재된 닐로티닙의 염 및 고체형은 수화(예를 들면 일수화물) 또는 무수형의 닐로티닙 일염산염, 또는 이의 약학적 조성물, 특히 닐로티닙 일염산염 일수화물 또는 이의 약학적 조성물의 제조에 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약물 내성의 CML의 처리를 위한 상기 약학적 조성물 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 결정형들 중 하나 이상 또는 상기 약학적 조성물들 중 하나 이상을 CML을 앓는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물 내성의 CML의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서의 상기 기재된 바와 같은 닐로티닙의 임의의 형태를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 CML의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 닐로티닙의 한 형태를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 닐로티닙 염 및 이의 결정형 중 어느 하나를 제조하고, 이를 닐로티닙 HCl 또는 이의 수화물(예를 들면, 일수화물), 바람직하게는 닐로티닙 일염산염, 더욱 특히 닐로티닙 일염산염 일수화물로 전환시킴으로써, 닐로티닙 HCl을 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 닐로티닙 염 및 이의 결정형 중 어느 하나를 제조하고, 이를 닐로티닙 염기로 전환시킴으로써, 닐로티닙 염기를 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 닐로티닙 HCl 결정형 T20의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 2는 실시예 3에 따라 제조된 닐로티닙 HCl 결정형 T20의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 닐로티닙 HCl 결정형 T20의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 실시예 3에 따라 제조된 닐로티닙 HCl 결정형 T20의 FT-IR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 닐로티닙 푸마르산염 습윤 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 6은 닐로티닙 푸마르산염 건조 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 7는 닐로티닙 푸마르산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 8은 닐로티닙 2-클로로만델산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 9는 닐로티닙 2-클로로만델산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 10은 닐로티닙 숙신산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 11은 닐로티닙 숙신산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 12는 닐로티닙 숙신산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 13은 닐로티닙 아디프산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 14는 닐로티닙 L-주석산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 15는 닐로티닙 L-주석산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 16은 닐로티닙 L-주석산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 17은 닐로티닙 글루타르산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 18은 닐로티닙 글루타르산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 19는 닐로티닙 글루타르산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 20은 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 21은 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 22는 닐로티닙 캄포르술폰산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 23은 닐로티닙 캄포르술폰산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 24는 닐로티닙 글루탐산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 25는 닐로티닙 팔미트산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 26은 닐로티닙 퀴닌산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 27은 닐로티닙 시트르산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 28은 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 29는 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 30은 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 31은 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 32는 닐로티닙 말레인산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 33은 닐로티닙 말레인산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 34는 닐로티닙 말레인산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 35는 닐로티닙 말레인산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 36은 닐로티닙 말레인산염 결정형 IV의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 37은 닐로티닙 아세트산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 38은 닐로티닙 아세트산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 39는 닐로티닙 아세트산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 40은 닐로티닙 아세트산염 결정형 IV의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 41은 닐로티닙 아세트산염 결정형 V의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 42는 닐로티닙 아세트산염 결정형 VI의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 43은 닐로티닙 L-말산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 44는 닐로티닙 L-말산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 45는 닐로티닙 L-말산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 46은 닐로티닙 L-아스파르트산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 47은 닐로티닙 L-아스파르트산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 48은 닐로티닙 L-아스파르트산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 49는 닐로티닙 포름산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 50은 닐로티닙 포름산염 비결정형의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 51은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 52는 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 II의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 53은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 III의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 54는 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 IV의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 55는 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 V의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 56은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 VI의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 57은 닐로티닙 말레인산염 결정형 V의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 58은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 VII의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 59는 닐로티닙 말론산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 60은 닐로티닙 L-주석산염 결정형 IV의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 61은 닐로티닙 L-주석산염 결정형 V의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 62는 닐로티닙 L-주석산염 결정형 VI의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 63은 닐로티닙 옥살산염 결정형 I의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 64는 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 VIII의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 65는 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 IX의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 66은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 X의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 67은 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형 XI의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 68은 닐로티닙 염산염 결정형 T27의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 69는 닐로티닙 염산염 결정형 T28의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 70은 닐로티닙 염산염 결정형 T29의 X선 분말 회절도를 도시한다.
도 71은 0 내지 200 ppm 사이에서 닐로티닙 L-주석산염 결정형 IV의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 72는 100 내지 200 ppm 사이에서 닐로티닙 L-주석산염 결정형 IV의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 73은 0 내지 200 ppm 사이에서 닐로티닙 HBr 결정형 XI의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 74는 100 내지 200 ppm 사이에서 닐로티닙 HBr 결정형 XI의 13C NMR 스펙트럼을 도시한다.
본 발명은 닐로티닙 2-클로로만델산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 아디프산염, 닐로티닙 글루타르산염, 닐로티닙 캄포르술폰산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 팔미트산염, 닐로티닙 퀴닌산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염, 닐로티닙 브롬화수소산염 및 닐로티닙 옥살산염, 및 이의 결정형, 및 닐로티닙 HCl, 닐로티닙 푸마르산염, 닐로티닙 L-주석산염, 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염, 닐로티닙 시트르산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염, 닐로티닙 브롬화수소산염, 닐로티닙 말론산염 및 닐로티닙 옥살산염의 결정형으로부터 선택되는 신규 닐로티닙 염을 제공함으로써 당업계의 필요를 해소한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 상기 닐로티닙 염의 다형은 임의의 다른 다형체, 또는 닐로티닙 염의 특정된 다형체도 실질적으로 없다. 본 발명의 임의의 실시양태에서, "실질적으로 없는"이란 표현은 본 발명의 형태가 20%(w/w) 이하, 10%(w/w) 이하, 5%(w/w) 이하, 2%(w/w) 이하, 특히 1%(w/w) 이하, 더욱 특히 0.5%(w/w) 이하, 가장 특히 0.2%(w/w) 이하의 닐로티닙 염의 임의의 다른 다형, 또는 특정된 다형 또는 다형들을 함유함을 의미한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 닐로티닙 염의 다형은 1% 내지 20%(w/w), 5% 내지 20%(w/w), 또는 5% 내지 10%(w/w)의 닐로티닙 염의 임의의 다른 다형 또는 특정된 다형 또는 다형들을 함유한다.
본 발명의 염 및 고체형은 높은 결정화도, 용해도, 용해 속도, 형태, 다형 전환 및/또는 탈수에 대한 열 및 기계 안정성, 저장 안정성, 잔류 용매의 낮은 함량, 보다 낮은 흡습도, 유동성, 및 유리한 가공 및 취급 특성, 예컨대 압착성 및 벌크 밀도 중 하나 이상을 포함한 유리한 성질들을 가진다.
결정형은 도면"에서 나타낸 바와 같은" 그래프 데이터를 특징으로 하는 것으로 본원에서 칭해질 수 있다. 그러한 데이터에는 예를 들어, 분말 X선 회절도 및 고체 NMR 스펙트럼이 포함된다. 당업자라면, 데이터의 상기 그래프 표시는 작은 변동, 예를 들면 당업자에게 공지된 기기 반응의 변동 샘플 농도 및 순도의 변동과 같은 인자로 인한 피크 위치 및 피크 상대 강도에서의 작은 변동을 가질 수 있음을 이해할 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자라면 미지의 결정형에 대해 발생된 그래프 데이터와 본원의 도면 내 그래프 데이터를 용이하게 비교할 수 있고, 2 세트의 그래프 데이터가 동일한 결정형 또는 2개의 상이한 결정형을 특징화하는지의 여부를 확인할 수 있을 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용되는 XRPD 측정값은 구리 Kα 조사 파장 1.5418Å를 이용하여 취해진다.
본원에 사용되는 "무수"란 용어는 카알 피셔(Karl Fisher) 적정에 의해 (결합 또는 비결합) 약 1 중량% 미만의 총체의 물 또는 임의의 다른 용매를 가지는 결정형을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 "용매화물"이란 용어는 용매가 결정 구조로 도입된 결정형을 지칭한다. 용매가 물일 때, 용매화물은 종종 "수화물"로서 칭해진다. 용매화물 내의 용매는 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있다.
본원에 사용되는, 본 발명의 닐로티닙 염 또는 이의 다형 중 어느 하나와 관련한 "단리된"이란 용어는 해당 물질이 형성될 경우, 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리되어 그로부터 형성되게 되는 닐로티닙 염 또는 이의 다형에 상응한다.
본원에 사용되는 "습윤 결정형"이란 용어는 잔류 용매를 제거하기 위해 임의의 통상적 기법을 이용하여 건조되지 않은 다형을 지칭한다.
본원에 사용되는 "건조 결정형"이란 용어는 임의의 통상적 기법을 이용하여 건조된 다형을 지칭한다.
예를 들면 반응 혼합물과 같은 것은 "RT"로 종종 약칭되는 "실온" 하에 있거나 실온으로 도달된 것으로 본원에서 특징될 수 있다. 이는 그 물질의 온도가 물질이 단리되어지는 공간, 예를 들어 실 또는 흄 후드의 온도에 근접하거나 그 온도와 동일함을 의미한다. 통상적으로, 실온은 약 15℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 25℃이다.
공정 또는 단계란 "하룻밤 동안" 수행되는 것으로 본원에서 지칭될 수 있다. 이는, 그 공정 또는 단계가 활발히 관찰되지 않을 수도 있는, 밤 동안의 시간에 걸친 시간 간격, 예를 들면 공정 또는 단계를 지칭한다. 이 시간 간격은 약 8 내지 약 20시간 또는 약 10 내지 18시간, 통상적으로는 약 16시간이다.
본원에 사용되는 "무수 에탄올"이란 용어는 1%(중량/중량 백분율) 이하의 물, 또는 0.5% 이하의 물, 특히 0.25% 이하의 물, 더욱 특히 0.15% 이하의 물을 가지는 에탄올을 지칭한다.
화학 공정, 예를 들면 반응 또는 결정화에 이용되는 용매의 양은 "체적" 또는 "vol" 또는 "V"의 수로서 본원에서 지칭될 수 있다. 예를 들어, 물질은 용매의 10 체적(또는 10 vol 또는 10 V)으로 현탁되는 것으로 지칭될 수 있다. 이 맥락에서, 이 표현은 현탁되는 물질의 그램 당 용매의 밀리리터를 의미하는 것으로 이해되며, 이에 따라 5 그램의 물질을 10 체적의 용매 중에 현탁함은 용매가 현탁되고 있는 물질의 그램 당 10 밀리리터의 용매의 양으로 사용됨을 의미하거나, 이 예에서는 50 mL의 용매를 의미한다. 또 다른 맥락에서, "v/v"이란 용어는 혼합물의 체적에 기초하여 액체 혼합물에 첨가되는 용매의 체적 수를 가리키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 100 ml 반응 혼합물에의 MTBE(1.5 v/v)의 첨가는 150 mL의 MTBE가 첨가됨을 가리킬 것이다.
본원에 사용되는 "화학적 이동 차"란 용어는 동일한 NMR 스펙트럼에서 기준 신호와 또 다른 신호 간의 화학적 이동의 차를 지칭한다. 이 화학적 이동 차는 고체 NMR "지문(fingerprint)"의 이동이 관찰되는 NMR 분광에서 일어날 수 있는 현상을 보상하게 되는, 물질, 예를 들어 본 발명의 닐로티닙 염에 대한 부가적 분석 측정을 제공하는 역할을 한다. NMR 피크에서의 그러한 이동은 NMR 분석에 사용되는 기기장치, 온도 또는 교정 방법의 변동 결과로서 일어날 수 있다. 어떠한 위치에 화학 공명을 가지는 고체 NMR "지문"에서의 이러한 이동은, 신호의 개별 화학적 이동이 이동하였으나 스펙트럼 내 모든 피크가 동일한 양에 의해 이동되어 각 신호와 또 다른 신호의 화학적 이동들 간의 차가 보유되고, 피분석 물질의 신뢰가능한 특징분석으로서 사용될 수 있도록 하는 이동이다.
본 특허 출원에서, 화학적 이동 차는, 100 내지 180 ppm 범위의 고체 13C NMR 스펙트럼에서 최저 화학적 이동(기준 신호)를 나타내는 신호의 화학적 이동 값을 100 내지 180 ppm 범위의 동일 13CNMR 스펙트럼에서의 또 다른 (관찰) 신호의 화학적 이동 값에서 차감함으로써 계산되었다.
본원에 사용되는 닐로티닙 HCl A형이란 약 8.5, 11.0, 11.5, 17.2, 18.8, 19.2, 20.8, 22.1 및 26.0°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1개 이상, 보다 바람직하게는 2개 이상, 보다 더 바람직하게는 4개 이상, 가장 바람직하게는 모든 최대 개수를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 WO'870에 기재되는 바와 같은 결정형을 지칭한다.
본원에 사용되는 닐로티닙 HCl T17형이란 5.7, 9.8, 15.0, 15.8 및 17.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형을 지칭한다. 닐로티닙 HCl T17형은 약 7.5, 11.4, 18.6, 19.6 및 20.7°2θ±0.2°2θ, 또는 약 7.6, 11.4, 18.7, 19.7 및 20.7°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본원에 사용되는 닐로티닙 HCl T18형이란 5.5, 7.2, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 또는 5.5, 7.1, 8.7, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형을 지칭한다. 닐로티닙 HCl T18형은 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.3°2θ±0.2°2θ, 또는 14.4, 17.0, 19.2, 21.9 및 22.4°2θ±0.2°2θ에 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본원에 사용되는 닐로티닙 HCl T19형이란 5.5, 7.2, 9.2, 9.6 및 10.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형을 지칭하고; 닐로티닙 HCl T19형이란 14.1, 14.9, 17.7, 18.5 및 19.3°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 임의의 실시양태에 따른 닐로티닙 염산염 형태(즉 T20형, T27형, T28형 및 T29형)는 닐로티닙 염산염의 기타 공지 형태, 특히 상기 정의된 바와 같은 A형, B형, T17형, T18형 및 T19형이 실질적으로 없고, 여기서 "실질적으로 없는"이란 용어는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 닐로티닙 2-클로로만델산염, 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 아디프산염, 닐로티닙 글루타르산염, 닐로티닙 캄포르술폰산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 팔미트산염, 닐로티닙 퀴닌산염, 닐로티닙 아세트산염, 닐로티닙 L-말산염, 닐로티닙 L-아스파르트산염, 닐로티닙 포름산염 및 닐로티닙 브롬화수소산염으로부터 선택된 신규 닐로티닙 염을 제공한다. 상기 염은 단리될 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 결정형이다.
본 발명은 T20형으로 표시되는 결정질 닐로티닙 염산염(HCl)을 포괄한다. T20형은 5.3, 7.0, 14.4, 20.1 및 21.1°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HCl T20형은 9.1, 10.9, 19.1, 22.5 및 25.0°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 745, 803, 998, 1124, 1352, 1378, 1462 및 1525 cm-1±2 cm-1에 피크를 가지는 FT-IR 스펙트럼; 749, 798, 869, 969, 1378, 1399, 1455 및 1583 cm-1±2 cm-1에 피크를 가지는 FT-IR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 추가로 특징으로 할 수 있다.
T20형이 745, 803, 998, 1124, 1352, 1378, 1462 및 1525 cm-1±2 cm-1에 피크를 가지는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 때, 그것은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 FT-IR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다. T20형이 749, 798, 869, 969, 1378, 1399, 1455 및 1583 cm-1±2 cm-1에 피크를 가지는 FT-IR 스펙트럼을 특징으로 할 때, 그것은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 FT-IR 스펙트럼을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 T27형으로 표시되는 닐로티닙 HCl의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HCl T27형은 6.8, 11.8, 12.6, 13.7 및 25.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 68에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HCl T27형은 10.0, 15.0, 16.4, 20.2 및 24.6°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 닐로티닙 HCl T27형은 6.8, 11.8, 12.6, 13.7 및 25.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고; 또한 8.3, 9.6, 10.0, 14.6, 15.0, 15.4, 16.4, 16.9, 18.0, 18.2, 18.6, 20.2, 20.6, 21.0, 21.3, 22.3, 22.7, 23.9, 24.6, 25.9 및 27.1°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명 T28형으로 표시되는 닐로티닙 HCl의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HCl T28형은 4.2, 8.5, 11.3, 12.8 및 16.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 69에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HCl T28형은 6.6, 10.4, 15.6, 22.1 및 24.5°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 닐로티닙 HCl T28형은 4.2, 8.5, 11.3, 12.8 및 16.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고; 또한 6.6, 10.4, 15.6, 17.6, 18.0, 20.3, 20.8, 21.3, 22.1, 22.8, 24.5, 24.8, 25.4 및 27.0°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명 T29형으로 표시되는 닐로티닙 HCl의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HCl T29형은 6.0, 6.4, 8.9, 19.7 및 20.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 70에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HCl T29형은 7.3, 11.9, 15.4, 27.0 및 27.4°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 대안적으로, 닐로티닙 HCl T29형은 6.0, 6.4, 8.9, 19.7 및 20.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고; 또한 7.3, 11.9, 15.4, 19.0, 27.0 및 27.4°2θ±0.2°2θ에 1, 2, 3, 4개 이상의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 닐로티닙 HCl T18형 및 닐로티닙 HCl A형의 혼합물을 무수 에탄올 내에 슬러리화하여 석출물을 수득하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T20형의 제조 방법을 포괄한다. 슬러리화는 약 실온 내지 약 환류 온도의 온도, 예를 들어 약 78℃의 온도에서, 약 15분 내지 약 21시간의 시간 간격 동안 행해질 수 있다. 닐로티닙 HCl T20형의 수득된 석출물은, 예를 들면 여과하고; 임의적으로 수득된 석출물을 건조함으로써, 회수될 수 있다. 건조는 약 40℃ 내지 약 60℃, 또는 약 40℃ 및 약 50℃, 예를 들어 약 45℃의 온도에서 행해질 수 있다.
본 발명은 닐로티닙 HCl A형을 무수 에탄올 내에 슬러리화하여 혼합물을 수득하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl T19형의 제조 방법을 제공한다. 슬러리화 이후에는 약 76℃ 내지 약 80℃의 온도, 또는 약 환류 온도로의 가열 단계; 및 임의적으로 혼합물을 약 30분 내지 약 24시간, 예를 들어 약 1 시간의 시간 간격 동안 상기 온도에 유지시킴으로써 행해질 수 있다. 수득된 닐로티닙 HCl T19형은 혼합물, 예를 들어 여과에 의해 혼합물로부터 추가 회수될 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 푸마르산염의 결정형을 포괄한다. I형은 4.8, 8.9, 16.2, 18.5 및 19.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 푸마르산염 I형은 4.4, 13.3, 15.3, 17.0 및 19.2°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크, 또는 4.4, 13.3, 14.3, 15.3 및 17.4°2θ±0.2°2θ에 부가적 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙 염기를 트리플루오로에탄올(TFE) 및 푸마르산에 용해시키는 단계를 포함하는, 닐로티닙 푸마르산염 I형의 제조 방법을 추가로 포괄한다. 통상적으로, 푸마르산은 약 0.5 내지 약 1.1의 몰 당량 범위 내이다. 통상적으로, 닐로티닙 염기를 먼저 TFE에 용해시킨 후; 푸마르산을 첨가하여, 혼합물을 수득한다.
닐로티닙 푸마르산염 I형의 제조 방법은 가열하고, 이에 이어서 냉각시키고 임의적으로 혼합물을 유지하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 가열은 약 30℃ 내지 약 50℃의 온도, 예를 들어 약 40℃의 온도로 행해지고, 약 30분 내지 약 3시간, 예를 들어 약 1시간의 시간 간격 동안 상기 온도에서 유지된다. 냉각은 약 실온과 같은 온도로 행해질 수 있다. 혼합물은 약 5시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 2일과 같은 시간 간격 동안 약 실온에서 유지될 수 있다. 수득된 닐로티닙 푸마르산염은 예를 들어 TFE를 증발시키고; 건조시킴으로써, 추가 단리될 수 있다. 건조는 약 50℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 60℃의 온도에서, 약 1 일 내지 약 3일의 시간 간격, 예를 들어 약 2일 동안 행해질 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 푸마르산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 푸마르산염 II형은 4.2, 8.4, 10.0, 17.1 및 19.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 푸마르산염 II형은 5.0, 8.9, 18.9, 20.1 및 28.8°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 2-클로로만델산염을 포괄한다. 닐로티닙 2-클로로만델산염 I형은 14.8, 16.2, 17.6, 18.5 및 19.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 2-클로로만델산염 I형은 6.5, 12.5, 15.5, 20.8 및 21.8°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙의 비결정형 2-클로로만델산염을 포괄한다. 닐로티닙의 비결정형 2-클로로만델산염은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 숙신산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 숙신산염 I형은 4.5, 7.6, 11.3, 17.4 및 18.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 4.4, 7.6, 11.3, 17.3 및 18.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 숙신산염 I형은 5.5, 8.9, 10.3, 12.3 및 26.1°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크; 5.2, 8.8, 10.5, 12.3 및 26.1°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크; 또는 이 데이터의 조합을 추가로 특징으로 할 수 있다
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 숙신산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 숙신산염 II형은 4.8, 9.5, 13.3, 19.2 및 21.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 숙신산염 II형은 4.4, 14.2, 18.1, 22.0 및 26.5°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 숙신산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 숙신산염 III형은 6.8, 9.0, 10.4, 15.3 및 19.4°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 숙신산염 III형은 11.8, 18.0, 20.6, 22.8 및 25.0°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 아디프산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아디프산염 I형은 5.3, 7.6, 10.5, 18.6 및 19.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아디프산염 I형은 4.4, 6.2, 13.4, 15.9 및 24.8°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 I형은 9.4, 11.7, 12.7, 18.2 및 19.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-주석산염 I형은 7.6, 16.1, 17.1, 20.1 및 22.6°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 닐로티닙 L-주석산염 I형은 닐로티닙 일주석산염일 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 II형은 8.7, 15.7, 17.2, 19.4 및 20.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-주석산염 II형은 4.3, 7.7, 13.0, 13.9 및 15.0°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 III형은 8.2, 9.1, 12.3, 15.0 및 17.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-주석산염 III형은 9.9, 13.5, 18.4, 20.5 및 22.9°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 IV형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 13.6, 18.3, 19.5, 21.9 및 24.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 60에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 118.7, 136.2 및 172.7±0.2 ppm에 신호를 가지는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서의 또 다른 신호 간의 화학적 이동 차가 12.0, 29.5 및 66.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 도 71 내지 72 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상적으로 약 106.7±1 ppm에 있다. 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 10.6, 11.3, 20.8, 22.9 및 25.0°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 무수일 수 있다.
통상적으로, 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 일-L-주석산염일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 유리한 성질을 가진다. 특히, 본 발명의 결정질 닐로티닙 L-주석산염 IV형은 열 다형성 안정성을 나타내고, 이는 그것이 200℃ 이하로 가열될 때 다른 형태로 전환되지 않음을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 V형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 V형은 3.6, 7.6, 14.1, 17.8 및 19.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 61에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-주석산염 V형은 10.5, 11.1, 14.8 및 16.0°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 VI형으로 표시되는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-주석산염 VI형은 4.7, 12.1, 16.3, 21.0 및 24.4°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 62에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-주석산염 VI형은 8.1, 10.5, 13.5, 18.9 및 27.9°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 글루타르산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 글루타르산염 I형은 4.9, 7.5, 11.5, 20.8 및 21.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 글루타르산염 I형은 9.9, 11.9, 15.2, 20.0 및 22.5°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 글루타르산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 글루타르산염 II형은 4.9, 7.5, 21.4, 25.0 및 25.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 글루타르산염 II형은 12.0, 15.0, 19.0, 23.2 및 29.4°2θ±0.2°2θ에 최대값 및 22.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 부가적 광폭(broad) X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 글루타르산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 글루타르산염 III형은 12.0, 19.0, 21.6, 및 22.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 6.7°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크(broad peak)를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 글루타르산염 III형은 12.9, 15.0 및 18.3°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 부가적 광폭 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 I형은 4.9, 7.0, 18.5 및 25.7°2θ±0.2°2θ에 최대값을 갖는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 20에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 II형은 5.0, 14.6, 18.3 및 27.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 캄포르술폰산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 캄포르술폰산염 I형은 3.0, 5.4 및 6.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 22에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명 닐로티닙의 비결정형 캄포르술폰산염을 포괄한다. 비결정형 닐로티닙 캄포르술폰산염은 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 글루탐산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 글루탐산염 I형은 4.5, 5.5, 7.5, 9.0 및 18.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 글루탐산염 I형은 15.2 및 24.4°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 패턴 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 팔미트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 팔미트산염 I형은 2.1, 4.1, 6.2, 10.4 및 14.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 25에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 퀴닌산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 퀴닌산염 I형은 4.9, 7.6, 10.0, 11.5 및 20.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 퀴닌산염 I형은 25.7°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 시트르산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 시트르산염 I형은 4.4, 5.2, 7.5, 11.2 및 15.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 27에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 시트르산염 I형 18.6°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙의 비결정형 시트르산염을 포괄한다. 비결정형 닐로티닙 시트르산염은 실질적으로 도 28 내지 31 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 말레인산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말레인산염 I형은 7.5, 11.1, 15.3, 16.9 및 18.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 32에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말레인산염 I형은 8.2, 9.4, 13.3, 14.7 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 말레인산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말레인산염 II형은 5.2, 10.4, 15.6, 21.0 및 25.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 33에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말레인산염 II형은 9.0, 17.1, 18.7, 22.3 및 26.8°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 말레인산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말레인산염 III형은 7.4, 10.4, 14.9, 16.1 및 18.4°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 34에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말레인산염 III형은 19.7, 22.4, 24.3, 25.1 및 27.4°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙의 비결정형 말레인산염을 포괄한다. 비결정형 닐로티닙 말레인산염은 실질적으로 도 35에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 IV형으로 표시되는 닐로티닙 말레인산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말레인산염 IV형은 5.6, 8.3, 10.1, 14.8 및 17.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 36에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말레인산염 IV형은 12.1, 17.7, 18.7, 22.7 및 24.3°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 닐로티닙 말레인산염 IV형은 닐로티닙 일말레인산염일 수 있다.
본 발명은 V형으로 표시되는 닐로티닙 말레인산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말레인산염 V형은 9.7, 13.5, 16.6, 20.3 및 21.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 57에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말레인산염 V형은 10.6, 11.2, 14.5, 17.4 및 18.4°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 닐로티닙 말레인산염 V형은 닐로티닙 일말레인산염일 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 I형은 5.4, 7.6, 8.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 18.4 및 24.5°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 37에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 II형은 7.2, 7.8, 8.6, 10.9 및 13.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 38에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아세트산염 II형은 14.4, 17.6, 18.9, 20.1 및 22.9°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 III형은 3.6, 6.7, 10.0, 15.8 및 21.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 39에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아세트산염 III형은 7.7, 19.1, 20.3, 20.9 및 24.7°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 IV형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 IV형은 4.7, 7.1, 9.5 및 14.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 14.1°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 40에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아세트산염 IV형은 19.8, 20.5 및 21.9°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 부가적 광폭 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 V형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 V형은 7.4, 11.3, 14.2, 14.9 및 19.1°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 41에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아세트산염 V형은 12.6, 17.4, 19.5, 24.3 및 26.9°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 부가적 광폭 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 VI형으로 표시되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 아세트산염 VI형은 6.4, 10.8, 17.7, 19.0 및 19.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 42에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 아세트산염 VI형은 7.9, 12.3, 21.7, 22.4 및 24.0°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 부가적 광폭 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 L-말산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-말산염 I형은 4.5, 7.5, 9.3, 11.2 및 15.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 43에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-말산염 I형은 18.6, 19.7, 22.5, 24.2 및 25.5°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙의 비결정형 L-말산염을 포괄한다. 비결정형 닐로티닙 L-말산염은 실질적으로 도 44 또는 도 45에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 L-아스파르트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-아스파르트산염 I형은 4.4, 5.4, 9.0 및 18.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; X선 분말부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 L-아스파르트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-아스파르트산염 II형은 5.3, 7.8, 10.9, 19.3 및 25.1°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 47에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-아스파르트산염 II형은 6.2, 20.3 및 29.2°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 L-아스파르트산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 L-아스파르트산염 III형은 7.2, 8.6, 13.7, 14.5 및 20.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 48에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 L-아스파르트산염 III형은 11.0, 18.9, 19.6, 20.1 및 22.0°2θ±0.2°2θ에서의 부가적 X선 분말 회절 피크를 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 닐로티닙의 비결정형 포름산염을 포괄한다. 비결정형 닐로티닙 포름산염은 실질적으로 도 49 또는 도 50에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 브롬화수소산염(HBr)의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr I형은 4.8, 6.8, 9.0, 9.6 및 13.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 51에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr I형은 4.5, 22.7, 24.1, 27.3 및 29.0°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 II형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙의 HBr II형은 17.3, 21.5, 24.5 및 26.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 20.8°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 52에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr II형은 4.8, 9.5, 22.5, 24.0 및 32.1°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 III형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr III형은 6.5, 8.5, 12.3, 19.5 및 20.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 53에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr III형은 14.3, 18.9, 21.7, 22.6 및 24.4°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 IV형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr IV형은 4.7, 9.3, 11.3, 14.0 및 20.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 54에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr IV형은 5.1, 7.0, 10.7, 23.3 및 26.5°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 V형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr V형은 7.4, 9.4, 12.0, 14.8 및 16.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 55에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr V형은 12.8, 13.7, 19.7, 20.4 및 23.8°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 VI형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr VI형은 2.9, 11.8, 12.8, 18.4 및 22.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 56에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr VI형은 5.1, 7.7, 17.7, 20.7 및 21.3°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 VII형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr VII형은 8.1, 12.2, 13.8, 16.3 및 23.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 58에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr VII형은 4.0, 18.3, 25.1 및 26.0°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 VIII형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr VIII형은 8.5, 17.0, 19.2, 20.6 및 21.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 64에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr VIII형은 25.6°2θ±0.2°2θ에 부가적 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 IX형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr IX형은 16.9, 18.7, 20.9, 21.8 및 26.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 65에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr IX형은 13.7, 16.6, 20.1, 22.5로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지고 24.7°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 X형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr X형은 8.8, 15.5, 18.6, 22.2 및 24.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 66에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 HBr X형은 17.3, 21.0, 21.3, 21.8 및 25.7°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 XI형으로 표시되는 닐로티닙 HBr의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 HBr XI형은 7.1, 14.1, 18.6, 21.9 및 22.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 67에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 129.8, 132.3 및 160.5±0.2 ppm에 신호를 가지는 고체 13C NMR 스펙트럼; 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서의 또 다른 신호 간의 화학적 이동 차가 23.0, 25.5 및 53.7±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 도 73-74 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 100 내지 180 ppm 범위의 화학적 이동에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호는 통상적으로 약 106.8±1 ppm에 있다. 닐로티닙 HBr XI형은 9.0, 11.1, 13.8, 15.2 및 19.7°2θ±0.2°2θ로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
대안적으로, 닐로티닙 HBr XI형은 6.5, 7.1, 9.0, 11.1, 11.6, 13.1, 13.8, 14.1, 14.8, 15.2, 16.8, 18.6, 19.3, 19.7, 20.9, 21.9, 22.5, 23.2, 25.0, 25.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다.
통상적으로, 닐로티닙 HBr XI형은 닐로티닙 일브롬화수소산염일 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 닐로티닙 HBr XI형은 유리한 성질을 가진다. 특히, 본 발명의 결정질 닐로티닙 HBr XI형은 다형성으로 안정하다. 예를 들어 약 1시간 내지 약 24시간의 시간 동안 약 RT의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 증기에 노출시킬 때, 닐로티닙 HBr의 XI형은 닐로티닙 HBr의 다른 형태로 전환되지 않는다. 이 안정성은 닐로티닙 HBr을 포함한 의약의 제조, 저장 및 가공에 이점이 된다.
본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 말론산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 말론산염 I형은 6.2, 16.9, 18.0, 19.9 및 24.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 59에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 말론산염 I형은 11.0, 12.8, 14.0, 21.3, 및 23.1°2θ±0.3°2θ에 최대값을 갖는 부가적 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 I형으로 표시되는 닐로티닙 옥살산염의 결정형을 포괄한다. 닐로티닙 옥살산염 I형은 8.3, 10.0, 13.6, 16.5 및 23.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 63에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 할 수 있다. 닐로티닙 옥살산염 I형은 6.8, 12.0, 18.1, 19.5에 부가적 피크를 가지고 25.6°2θ±0.3°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 할 수 있다. 통상적으로, 닐로티닙 옥살산염 I형은 닐로티닙 이옥살산염일 수 있다.
상기 기재된 닐로티닙 염 및 고체형은 닐로티닙 염기 또는 닐로티닙 HCl, 바람직하게는 닐로티닙 일염산염 및 이의 수화물, 특히 닐로티닙 일염산염 일수화물, 및 이의 약학적 제형물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 공정에 의해 닐로티닙의 상기 염 및 고체형 중 어느 하나를 제조하고, 이를 닐로티닙 HCl, 바람직하게는 닐로티닙 일염산염, 및 이의 수화물, 특히 닐로티닙 일염산염 일수화물로 전환하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl의 제조 방법을 포괄한다. 전환은 예를 들어, 닐로티닙 염을 염기화하여 닐로티닙 염기를 수득하고, 추가로 형성된 닐로티닙 염기를 HCl과 반응시킴으로써 행해질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 공정에 의해 닐로티닙의 상기 염 및 고체형 중 어느 하나를 제조하고, 이를 닐로티닙 염기로 전환하는 단계를 포함하는, 닐로티닙 염기의 제조 방법을 포괄한다. 전환은 예를 들어, 닐로티닙 염을 염기화하여 닐로티닙 염기를 수득함으로써 행해질 수 있다.
또한, 상기 닐로티닙 염 및 고체형은 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 닐로티닙 염의 형태들 중 어느 하나 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포괄한다. 바람직하게는, 닐로티닙 염은 닐로티닙 L-주석산염(특히 닐로티닙 L-주석산염 IV형), 또는 닐로티닙 브롬화수소산염(특히 닐로티닙 브롬화수소산염 XI형)이다.
본 발명은 약물 내성의 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료를 위한, 상기 결정질 또는 비결정형 중 어느 하나 중 임의의 것 또는 상기 약학적 조성물 중 임의의 것의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 결정형 또는 비결정형 중 하나 이상 또는 상기 약학적 조성물 중 하나 이상을 CML을 앓는 사람에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물 내성의 CML의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약, 바람직하게는, CML의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한, 상기 실시양태들 중 임의의 것에 기재된 닐로티닙 염을 제공한다. 바람직하게는, 닐로티닙 염은 닐로티닙 L-주석산염(특히 닐로티닙 L-주석산염 IV형), 닐로티닙 HBr(특히 닐로티닙 HBr XI형), 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 아세트산염 및 닐로티닙 L-말산염으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 닐로티닙 염은 닐로티닙 L-주석산염 또는 닐로티닙 HBr이다.
이에 따라 본 발명은 바람직한 구체적 실시양태 및 예시적 실시예와 관련하여 기재되었으나, 당업자라면 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는, 기재되고 예시된 바와 같은 본 발명에 대한 변형을 인지할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재된 것이나, 어떠한 식으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
X선 분말 회절 방법:
닐로티닙 염의 X선 분말 회절은 2개의 상이한 X선 회절계 중 하나에서 수행되었다. 한 기기는 펠티어(Peltier) 검출기를 가진 ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019이었다. 구리 Kα 조사(λ=1.5418Å)를 이용하였다. 샘플 홀더는 둥근 제로 백그라운드 석영판을 가진 둥근 표준 알루미늄 샘플 홀더였다. 스캔 매개변수는 다음과 같았다: 범위: 2-40°2θ; 스캔 방식: 연속 스캔; 및 스캔 속도: 3°/분. 다른 기기는 lynxEye가 장착된 브루커(Bruker) X선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스(advance)이었다. λ = 1.5418Å. 스캔 매개변수는 다음과 같았다: 범위: 2-40°2θ, 단계 크기: 0.05°2θ, 단계당 시간: 0.5초.
도 7, 8, 10, 13, 14, 17, 18, 21, 24-28, 42 및 63은 ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019에서 수행된 측정으로부터 수득되었다.
도 1-6, 9, 11, 12, 15, 16, 19, 20, 22, 23, 29-41, 43-62 및 64-70은 브루커 X선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스에서 수행된 측정으로부터 수득되었다.
닐로티닙 염산염 T20형 및 닐로티닙 브롬화수소산염 I형을 제외한 모든 샘플들에 대한 피크 위치는 측정 샘플과 혼합하여 내부 표준으로서 규소 분말을 이용함으로써 결정되었다. 규소(III) 피크의 위치는 28.45°2θ로 보정되었다. 피크의 위치는 각기 보정되었으나, 숫자에 있어 본원에 제공된 회절도에서 수행된 보정은 없다.
X선 분말 회절 방법 - 닐로티닙 아세트산염 VI형:
아세트산염 VI형의 XRPD 분석은 lynxEye가 장착된 브루커 X선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스에서 수행되었다. λ = 1.5418 Å. 스캔 매개변수: 범위: 2 내지40°, 크기: 0.05°, 단계당 시간: 0.5초, 발산 슬릿: 1°. 피크 위치를 측정 샘플과 혼합하여 내부 표준으로서 규소 분말을 이용함으로써 결정하였다. 규소(III) 피크의 위치는 28.45°2θ로 보정되었다. 피크의 위치는 각기 보정되었으나, 숫자에 있어 본원에 제공된 회절도에서 수행된 보정은 없다.
FT-IR 기기장치 및 방법:
FT-IR 분광 퍼킨 엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계 S/N 58001.
스캔 매개변수: 모든 샘플들에 대해 Nujol 방식을 사용하였고; 4000 내지 400 cm-1 사이에서 스펙트럼을 스캐닝하였다. 모든 스펙트럼을 4.0 cm-1의 해상도로 16 스캔으로 측정하였다
고체 13 C NMR 기기장치 및 방법:
125 MHz 및 상온(약 25℃ - 제어 안함)에서 작동하는 브루커 어드밴스 II+500 분광계를 이용하여, 가변 진폭 교차 편광, 매직각 회전 및 고출력 양성자 비동조화(decoupling)로 고체 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다. 4 mm 외경의 지르코니아 회전자를 이용하는 프로브를 사용하였다. 작동 조건은 다음과 같았다: 접촉 시간: 2 ms; 리사이클 연기시간 5 s; 1024회 스캔, 및 회전 속도: 11 KHz. 화학적 이동은 글리신(테트라메틸실란의 신호에 대해 176.03 ppm로 부여된 카르복실 탄소 화학적 이동)의 치환 샘플을 통해 나타냈다. 자기장의 균질도는 아다만틴을 사용하여 확인하였다. 매직각은 KBr를 이용하여 설정하였다.
참조예
본원에 기재된 공정들 중 임의의 것에 사용된 닐로티닙 HCl A형은 본원에 참조 인용되는 WO'870(예를 들면, 실시예 2 및 4)에 따라 제조될 수 있다.
본원에 기재된 공정들 중 임의의 것에 사용된 닐로티닙 HCl T18형은 본원에 참조 인용되는 WO 2010/054056, 실시예 33-38에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 1 리터 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(188 ml) 및 무수 에탄올 중의 13.77% HCl 용액(10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이로써 형성된 슬러리를 가열 환류하였고, 교반 중에 용해가 일어났다. 이어서, 용액을 감압 하에 여과하였다. 여과액을 반응기로 다시 공급하여, 다시 가열 환류하였다. 76.6℃에서, 용액에 실시예 23의 공정에 의해 수득된 0.2 g의 건조 물질을 씨딩하였다. 석출이 관찰되었다. 이어서, 용액을 1시간 동안 환류 하에 유지시킨 후, 2시간에 걸쳐 6℃로 냉각시켰다. 6℃에서 무수 에탄올을 첨가하였고(300 ml), 슬러리를 5℃에서 30분 동안 교반하여, 여과하며, 무수 에탄올로 세정하여, 닐로티닙-HCl, T18형을 생성시켰다.
본원에 기재된 공정들 중 임의의 것에 사용된 닐로티닙 염기 A형은 본원에 참조 인용되는 US 7, 169,791, 실시예 92에 따라 제조될 수 있다.
닐로티닙 HCl T17형 종결정은 WO 2010/054056에 개시된 공정에 의해, 예컨대 실시예 23 내지 28 또는 실시예 31 내지 33, 바람직하게는 실시예 25에 의해 제조될 수 있다:
1 리터 반응기에 닐로티닙-염기 A형(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(200 ml), 및 물 중 HCl 32% 용액(6.45 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 가열 환류하였고, 교반 중에 용해가 일어났으며, 이어서 용액을 감압 하에 여과하였다. 여과액을 제2 반응기에 공급하여, 가열 환류하였다. 76.0℃에서, 용액에 실시예 23의 공정에 의해 수득된 0.2 g의 건조 물질을 공급하였다. 석출이 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 환류 하에 유지시킨 후, 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시켰다. 20℃에서 냉각시키는 동안, 무수 에탄올(100 ml)을 첨가하였고, 슬러리를 5℃로 냉각될 때까지 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 수집된 고체를 무수 에탄올로 세정하여, 진공 오븐에서 70℃에서 하룻밤 동안 건조시켜, 닐로티닙-HCl T17형(16.3 g, 73% 수율)을 생성시켰다.
실시예
출발 물질인 닐로티닙 염기는 하기 절차에 의해 제조될 수 있다:
닐로티닙 염기의 제조
1 리터 반응기에 40 g의 4-메틸-3-(4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일아미노)벤조산(0.13 mol), 200 ml의 N-메틸 피롤리돈(NMP)(5 V) 및 13 ml의 염화티오닐(0.18 mol)을 공급하였다. 반응기를 60℃로 가열하고, 1.5시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 1.5시간 동안 가열한 후, 31.5 g의 3-(트리플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠아민(0.13 mol)을 반응기 내로 공급하였다. 이어서, 반응기를 90℃로 가열하고, 30분 동안 이 온도에서 유지시켰다. 이어서, 200 ml(5 V)의 물을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 유지시켰다. 이어서, 부가적 240 ml(6V)의 N-메틸 피롤리돈을 첨가한 후, 26.5 ml의 수산화나트륨(47% 수성)을 첨가하여, pH를 6.5-7로 상승시켰다. 이어서, 반응기를 40℃로 냉각시키고, 3시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, 필터 케이크를 에탄올 및 물로 세정하였다. 이어서, 세정된 물질을 하룻밤 동안 진공 트레이 오븐에서 건조시켜, 건조 닐로티닙 염기(62.1 g, 수율 90%)를 제공하였다.
실시예 1: 결정질 닐로티닙 HCl T20형의 제조
2 리터 반응기에 닐로티닙-HCl T18+A형(20 g, 0.03 mol) 및 무수 에탄올(400 ml)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 교반 중에 용해가 일어나지 않았다. 이어서, 슬러리를 질소 분위기 하에 샘플링하여 여과하였고, 수집된 고체를 45℃에서 건조시켜, 닐로티닙-HCl T20형을 생성시켰다.
실시예 2: 결정질 닐로티닙 HCl T20형의 제조
2 리터 반응기에 닐로티닙-HCl T18+A형(20 g, 0.03 mol) 및 무수 에탄올(400 ml)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 교반하고, 가열 환류하였다. 교반/가열 중에 용해가 일어나지 않았다. 가열된 슬러리를 21시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 샘플을 반응기의 말단에서 취하여, 닐로티닙-HCl T20형을 생성시켰다.
실시예 3: 결정질 닐로티닙 HCl T20형의 제조
2 리터 반응기에 닐로티닙-HCl T18+A형(20 g, 0.03 mol) 및 무수 에탄올(400 ml)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 교반 중에 용해가 일어나지 않았다. 이어서, 혼합물을 질소 분위기 하에 샘플링하고, 여과하여, 닐로티닙-HCl T20형을 생성시켰다.
실시예 4: 닐로티닙 HCl T19형의 제조
2 리터 반응기에 닐로티닙-HCl A형(20 g, 0.03 mol) 및 무수 에탄올(400 ml)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 교반하고, 가열 환류하였다. 교반/가열 중에 용해가 일어나지 않았다. 이어서, 슬러리를 1시간 동안 환류 하에 유지시키고, 질소 분위기 하에 샘플링하며, 여과하여, 닐로티닙-HCl T19형을 생성시켰다.
실시예 5: 닐로티닙 푸마르산염 I형의 제조
50 ml 플라스크에 닐로티닙 염기(0.5 g, 0.94 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(TFE)(5 ml)을 첨가하였다. 맑은 용액을 수득하였다. 푸마르산(0.11 g, 1.03 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 실온(20 내지 30℃)으로 냉각시키고, 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 증점 황색 페이스트를 수득하였고, 이를 60℃에서 2일 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 닐로티닙 푸마르산염 I형을 제공하였다.
실시예 6: 닐로티닙 푸마르산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 푸마르산(0.033 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액의 교반을 약 4시간 동안 40℃에서 계속하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 동안 유지시켜, 석출물을 수득하였다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 푸마르산염 II형을 제공하였다.
실시예 7: 닐로티닙 2-클로로만델산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 2-클로로만델산(0.106 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액의 교반을 약 4시간 동안 40℃에서 계속하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(1.5 v/v)를 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 2-클로로만델산염 I형의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 8: 닐로티닙 2-클로로만델산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 2-클로로만델산(0.106 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액의 교반을 약 1시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 비결정형 닐로티닙 2-클로로만델산염을 제공하였다.
실시예 9: 닐로티닙 숙신산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 숙신산(0.033 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 숙신산염 I형을 제공하였다.
실시예 10: 닐로티닙 숙신산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 숙신산(0.066 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 숙신산염 II형을 제공하였다.
실시예 11: 닐로티닙 숙신산염 III형의 제조
닐로티닙 염기(0.5 g, 0.94 mmol) 및 숙신산(0.144 g, 0.94 mmol)을 NMP(1.5 mL, 3.0 V)와 혼합하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃로 가열하여 용해시켰다. 동일 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 석출시켰다. 석출물을 여과 분리하여, 닐로티닙 숙신산염 III형을 제공하였다. 이어서, 필터 케이크를 EtOH(27 mL, 95%)로 세정하고, 16시간 동안 40℃에서 진공 오븐에서(30 mbar) 건조시켜, 닐로티닙 숙신산염 III형(0.17 g)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 12: 닐로티닙 아디프산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 아디프산(0.041 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 아디프산염 I형의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 13: 닐로티닙 L-주석산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-주석산(0.043 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 동안 유지시켜, 석출물을 수득하였다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 L-주석산염 I형의 백색 고체를 제공하였다.
실시예 14: 닐로티닙 L-주석산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-주석산(0.083 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 동안 유지시켜, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 L-주석산염 II형을 제공하였다.
실시예 15: 닐로티닙 L-주석산염 III형의 제조
약 10 mg의 닐로티닙 L-주석산염 II형을 TGA 기기에 의해 90℃로 가열하였다. (N2 하의 가열 속도 10℃/분, 40 ml/분). 온도를 90℃에서 10분 동안 유지시킨 후, 샘플을 XRD에 의해 분석하였다.
실시예 16: 닐로티닙 글루타르산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 글루타르산(0.037 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용액을 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 글루타르산염 I형을 제공하였다.
실시예 17: 닐로티닙 글루타르산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 글루타르산(0.037 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 용액을 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 글루타르산염 II형을 제공하였다.
실시예 18: 닐로티닙 글루타르산염 III형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 글루타르산(0.15 g, 1.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 동안 유지시켜, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 진공 오븐에서 60℃에서 2일에 걸쳐 건조시켜, 닐로티닙 글루타르산염 III형을 제공하였다.
실시예 19: 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 p-톨루엔술폰산(0.108 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 I형을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 20: 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 p-톨루엔술폰산(0.108 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 p-톨루엔술폰산염 II형을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 21: 닐로티닙 캄포르술폰산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 (S)-캄포르술폰산(0.132 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 캄포르술폰산염 I형을 제공하였다.
실시예 22: 닐로티닙 캄포르술폰산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 (S)-캄포르술폰산(0.132 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 2시간 동안 교반하고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 냉각 시에 석출이 관찰되지 않았다. 혼합물을 교반 하에 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 비결정형 닐로티닙 캄포르술폰산염을 제공하였다.
실시예 23 : 닐로티닙 글루탐산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-글루탐산(0.042 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 냉각 시에 석출이 관찰되지 않았다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 글루탐산염 I형을 제공하였다.
실시예 24: 닐로티닙 팔미트산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켰다. 교반된 혼합물을 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 팔미트산(0.145 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 동안 유지시켜, 석출물을 수득하였다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 팔미트산염 I형을 제공하였다.
실시예 25: 닐로티닙 퀴닌산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 D-퀴닌산(0.109 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 퀴닌산염 I형을 제공하였다.
실시예 26: 닐로티닙 시트르산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 시트르산(0.036 g, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 시트르산염 I형을 제공하였다.
실시예 27: 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 시트르산(0.036 g, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 교반 하에 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 비결정형 닐로티닙 시트르산염을 제공하였다.
실시예 28: 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 제조
닐로티닙 시트르산염 I형(실시예 26에 따라 수득됨)을 진공 오븐에서 하룻밤 동안 40℃에서 건조시켜, 도 28에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 시트르산염을 제공하였다.
실시예 29: 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 시트르산(0.18 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 도 29에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 시트르산염을 제공하였다.
실시예 30: 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 시트르산(0.18 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 도 30에 나타낸 바와 같은 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 닐로티닙 비결정형 시트르산염을 제공하였다.
실시예 31: 닐로티닙 시트르산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 시트르산(0.218 g, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 진공 오븐에서 60℃에서 2일 동안 건조시켜, 도 31에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 시트르산염을 제공하였다.
실시예 32: 닐로티닙 말레인산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 말레인산(0.033 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하여, 닐로티닙 말레인산염 I형을 제공하였다.
실시예 33: 닐로티닙 말레인산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 말레인산(0.066 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 말레인산염 II형을 제공하였다.
실시예 34: 닐로티닙 말레인산염 III형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 말레인산(0.066 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 말레인산염 III형을 제공하였다.
실시예 35: 닐로티닙 말레인산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 말레인산(0.132 g, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 비결정형 닐로티닙 말레인산염을 제공하였다.
실시예 36: 닐로티닙 말레인산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 말레인산(0.132 g, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 진공 오븐에서 60℃에서 2일 동안 건조시켜, 비결정형 닐로티닙 말레인산염을 제공하였다.
실시예 37: 닐로티닙 말레인산염 IV형의 제조
닐로티닙 염기(3.85 g, 7.27 mmol)를 TFE(19 ml, 5 V)에 현탁하였고, 혼합물을 교반 하에 40℃로 가열하였다. 생성되는 탁한 황색 용액에, 말레인산(0.84 g, 7.27 mmol)을 한 번에 첨가한 후, 45 내지 50℃에서 TFE(19 ml, 5 V)를 첨가하였다. 동일 온도에서 약 5분 동안 교반한 후 고체의 용해를 달성하였다. 이어서, 생성되는 맑은 황색 용액을 45℃에서 약 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 하룻밤 동안(약 19시간) 교반하였다. 교반 하에 MTBE(10 V)을 첨가하여, 즉시 석출시켰다. 생성되는 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 모액으로부터 분리시켰다. 황색 고체를 단리하고, 40℃에서 18.5시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 말레인산염 IV형(3.49 g, 74%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
실시예 38: 닐로티닙 말레인산염 IV형의 제조
실시예 37에 기재된 여과로부터 수집된 모액을 냉장기로 옮겨, 5℃에서 16시간 동안 유지시켜, 부가적으로 결정화하였다. 고체를 여과하고, 필터 상에서 건조시켜, 닐로티닙 말레인산염 IV형을 담황색 고체로서 제공하였다.
실시예 39: 닐로티닙 아세트산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 아세트산(0.034 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 아세트산염 I형을 제공하였다.
실시예 40: 닐로티닙 아세트산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 아세트산(0.034 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 아세트산염 II형을 제공하였다.
실시예 41: 닐로티닙 아세트산염 III형의 제조
빙초산(2 mL, 4 V) 중의 닐로티닙 염기(0.5 g, 0.94 mmol)의 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 맑은 황색 용액을 5℃로 냉각시키고, 그 온도에서 72시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 고체 석출물이 형성되었고, 이를 여과 분리하여, 닐로티닙 아세트산염 III형을 제공하였다.
실시예 42: 닐로티닙 아세트산염 IV형의 제조
실시예 41에 따라 제조된 닐로티닙 아세트산염 III형을 40℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서(30 mbar) 건조시켜, 닐로티닙 아세트산염 IV형을 제공하였다.
실시예 43: 닐로티닙 아세트산염 V형의 제조
빙초산(5 mL, 3.3 V) 중의 닐로티닙 염기(1.5 g, 2.83 mmol)를 40℃로 가열하여, 용해시켰다. 용액을 40℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 석출물이 관찰되었다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 초음파처리하여, 맑은 용액을 수득하였다. 이어서, 용액을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다. 석출물이 형성되었고, 이를 여과하여, 닐로티닙 아세트산염 V형을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 44: 닐로티닙 아세트산염 VI형의 제조
닐로티닙 염기(3.00 g, 5.66 mmol)를 빙초산(12 mL, 4 V) 중에 현탁시켰고, 생성되는 혼합물을 교반 하에 40℃로 가열하여, 용해시켰다. 동일 온도에서 추가 5시간 동안 교반을 계속하여, 점차 석출시켰다. 이어서, 혼합물을 -18℃로 냉각시키고, 이 온도에서 15시간에 걸쳐 유지시켜, 큰 고체 블록을 형성시켰다. 고체를 실온으로 가온한 후, 4시간 동안 40℃로 가열하여, 점성 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하였고, 수집된 고체를 40℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 아세트산염 VI형(1.57 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 45: 닐로티닙 L-말산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-말산(0.038 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 L-말산염 I형을 제공하였다.
실시예 46: 닐로티닙 L-말산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-말산(0.038 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 2시간 동안 교반하였고, 이를 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 교반 하에 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 ml)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 도 44에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 L-말산염을 제공하였다.
실시예 47: 닐로티닙 L-말산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-말산(0.066 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 도 45에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 L-말산염을 제공하였다.
실시예 48: 닐로티닙 L-아스파르트산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-아스파르트산(0.038 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 닐로티닙 L-아스파르트산염 I형을 제공하였다.
실시예 49: 닐로티닙 L-아스파르트산염 II형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-아스파르트산(0.038 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 L-아스파르트산염 II형을 제공하였다.
실시예 50: 닐로티닙 L-아스파르트산염 III형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 L-아스파르트산(0.076 g, 0. 57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 맑은 용액을 약 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, MTBE(1.5 v/v)을 실온에서 혼합물에 첨가하여, 석출시켰다. 석출물을 여과하였고, 필터 케이크를 하룻밤 동안 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 닐로티닙 L-아스파르트산염 III형을 제공하였다.
실시예 51: 닐로티닙 포름산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 포름산(0.0261 g, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 샘플(1 mL)을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 도 49에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 포름산염을 제공하였다.
실시예 52: 닐로티닙 포름산염 비결정형의 제조
닐로티닙 염기(0.300 g, 0.57 mmol)를 40℃에서 TFE(2 mL)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 TFE(1 mL) 중의 포름산(0.052 g, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 약 4시간 동안 교반하고, 후속하여 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 1 mL 샘플을 혼합물로부터 취하고, 40℃에서 감압 하에 증발 건조시켜, 도 50에 나타낸 분말 X선 회절도를 특징으로 하는 비결정형 닐로티닙 포름산염을 제공하였다.
실시예 53: 닐로티닙 브롬화수소산염 I형의 제조
닐로티닙 염기(0.5 g, 0.94 mmol)를 TFE(5 mL, 10 V)에 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 40℃에서 교반시켰다. HBr(48% aq., 0.175 g, 1.1 eq)을 생성되는 맑은 담황색 용액에 첨가하였다. 용액을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 생성되는 석출물을 여과에 의해 단리하여, 닐로티닙 브롬화수소산염 I형을 제공하였다.
실시예 54: 닐로티닙 브롬화수소산염 II형의 제조
실시예 53에 따라 제조된 닐로티닙 브롬화수소산염 I형을 40℃에서 17시간 동안 진공 오븐에서(30 mbar) 건조시켜, 닐로티닙 HBr II형(0.2 g)을 제공하였다.
실시예 55: 닐로티닙 브롬화수소산염 III형의 제조
닐로티닙 염기(2.00 g, 3.77 mmol) 및 TFE(12 mL, 6 V)의 혼합물을 교반하고, 55℃로 가열하여, 맑은 담황색 용액을 제공하였다. 용액을 50℃로 냉각시켰고, HBr(48% aq, 0.4 mL, 8.31 mmol, 2.2 eq)을 첨가하였다. 생성되는 짙은 황색 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시켰다. 2시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물을 빙조에서 5℃로 냉각시켰다. 용매의 약 2/3 V를 감압 하에 제거하였고, 생성되는 혼합물을 하룻밤 동안 냉장기(5℃)에서 유지시켰다. 고체가 석출되었고, 이를 여과 분리하여, 닐로티닙 HBr III형을 제공하였다.
실시예 56: 닐로티닙 브롬화수소산염 IV형의 제조
닐로티닙 염기 A형(3.50 g, 6.61 mmol)을 EtOH(70 mL, 20 V)에 현탁시켰고, 생성되는 슬러리를 교반 하에 15분에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 생성되는 담황색 슬러리에 HBr(48% aq., 1.23 g, 7.27 mmol, 1.1 eq)를 첨가한 후, 추가 2 V의 EtOH(7 mL)를 첨가하였다. 이 첨가로 인해 변색이 일어났고, 네온 황색 현탁액이 제공되었다. 현탁액을 가열 환류하였고, 추가 18 V EtOH(63 mL)을 교반 하에 조금씩 첨가하였다. 1.5시간 후, 현탁액을 열원으로부터 제거하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 약 15시간 후, 현탁액을 질소 하에 고온 여과(60℃)시켰다. 모액을 고체로부터 분리하였고, 수집된 고체를 40℃에서 20시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 HBr IV형(1.86 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 57: 닐로티닙 브롬화수소산염 V형의 제조
상기 실시예 55에서의 고온 여과 중에 수집된 모액을 증발 건조시켜, 닐로티닙 HBr V형(3.32 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 58: 닐로티닙 브롬화수소산염 VI형의 제조
닐로티닙 염기(2.00 g, 3.77 mmol)를 빙초산(8.00 mL, 4.0 V)과 혼합하였다. 혼합물을 교반 하에 40℃로 가열하여, 맑은 황색 용액을 수득하였다. 아세트산 중의 HBr 33%(0.8 mL, 4.53 mmol, 1.2 eq)을 교반된 용액에 한 번에 첨가하여, 황색 현탁액을 형성시켰다. 40℃에서 1시간에 걸쳐 교반을 계속하였다. 혼합물의 높은 점도로 인해, 추가 5 mL의 아세트산(2.5 V)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 열원 제거에 의해 실온으로 냉각시켰고, 혼합물을 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하여, 닐로티닙 HBr VI형을 제공하였다. 수득된 생성물을 40℃에서 3일 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켰다. 건조된 생성물을 PXRD에 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 HBr VI형인 것으로 밝혀졌다. 이어서, 건조된 생성물을 15시간 동안 진공 오븐에서 60℃에서 추가 건조시킨 후, 이를 PXRD에 분석하여, 이는 닐로티닙 HBr VI형임이 밝혀졌다.
실시예 59: 닐로티닙 말레인산염 V형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 상기 무수 EtOH(40 mL, 10 V)와 함께 교반하였고, 현탁액을 80℃로 가열하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 교반된 현탁액에 무수 EtOH(10 mL, 2.5 V) 중의 말레인산(0.96 g, 8.31 mol. 1.1 eq)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켜, 추가 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 닐로티닙 말레인산염 V형을 제공하였다. 수득된 닐로티닙 말레인산염 V형을 60℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켰다. 건조된 생성물을 PXRD에 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 말레인산염 V형임이 밝혀졌다. 검정 분석에 의해 확인된 바, 일말레인산염이 수득되었다.
실시예 60: 닐로티닙 브롬화수소산염 VII형의 제조
닐로티닙 염기 A형(2.00 g, 3.77 mmol)을 무수 EtOH(50 mL, 25 V)와 혼합하였고, 생성되는 현탁액을 80℃로 가열하고, 교반된 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 기상 HBr를 5분에 걸쳐 교반된 현탁액을 통해 버블링하였고, 용해가 관찰된 후, 오렌지색 고체가 석출되었다. 열원을 제거하였고, 혼합물을 4시간에 걸쳐 교반 하에 상온으로 냉각시켰다. 생성되는 밝은 오렌지색 고체를 진공 여과에 의해 단리하여, 닐로티닙 HBr VII형을 제공하였다. 수득된 닐로티닙 HBr VII형을 60℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켰다. 건조된 생성물을 PXRD에 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 브롬화수소산염 VII형임이 밝혀졌다.
실시예 61: 닐로티닙 말론산염 I형의 제조
닐로티닙 염기 A형(3.00 g, 5.67 mmol)을 교반 하에 실온에서 TFE(29 mL, 9.7 V)에 용해시켰다. 별도로, 말론산(0.62 g, 5.95 mmol, 1.05 mol eq)을 TFE(3 mL)와 혼합하고, 68℃로 가열하여, 용해를 제공하였다. 말론산 용액을 68℃에서 TFE 중의 닐로티닙 염기의 용액에 첨가하였고, 동일 온도에서 5시간 동안 교반을 계속하였다. 열원을 제거하였고, 혼합물을 30분에 걸쳐 상온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 냉장기로 옮겨, 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 이어서, 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE")(30 mL)를 첨가하였고, 생성되는 혼합물을 실온에서 약 20분 동안 교반하여, 백색 석출물을 형성시켰다. 석출물을 여과하여, 진공 오븐에서(60℃) 하룻밤 동안 건조시켜, 닐로티닙 말론산염 I형을 제공하였다.
실시예 62: 닐로티닙 L-주석산염 IV형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 기계 교반기 및 환류 응축기가 장착된 250 mL 반응기에서 무수 에탄올(40 mL, 10 V)과 혼합하여, 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 80℃로 가열하였고, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액에 무수 에탄올(10 mL, 2.5 V) 중의 L-주석산(1.25 g, 8.31 mmol, 1.1 mol eq)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 열원을 제거하였고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 6시간에 걸쳐 상온으로 교반을 계속하였고, 그 시간 동안에 혼합물이 점성으로 되었다. 점성 혼합물에 추가 80 mL 에탄올을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 냉장기로 옮기고, 약 5℃에서 5일 동안(폐쇄 용기 내) 유지시켰다. 황색 석출물이 형성되었고, 진공 여과에 의해 단리하여, XRD(습윤 샘플)에 의해 나타내어지는 바, 닐로티닙 L-주석산염 IV형을 제공하였다. 수득된 닐로티닙 L-주석산염 IV형을 60℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켰다. 이어서, 샘플을 브루커 X선 분말 회절계 모델 D8을 이용한 PXRD의 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 L-주석산염 IV형(4.7 g)임이 밝혀졌다.
실시예 63: 닐로티닙 L-주석산염 V형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 디메틸포름아미드("DMF")(40 mL, 10 V)와 혼합하여, 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반하여, 맑은 황색 용액을 생성시켰다. 용액에 DMF(4 mL, 1 V) 중의 L-주석산(1.25 g, 8.31 mmol, 1.1 mol eq)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 열원을 제거하였고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 6시간에 걸쳐 상온에서 교반을 계속한 후, 그 교반 시간 후 16시간에 걸쳐 혼합물을 냉장기로 옮겼다. 밝은 황색의 석출물이 형성될 때까지 MTBE(400 mL)을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 여과하여, 닐로티닙 L-주석산염 V형을 밝은 황색의 고체로서 제공하였다.
실시예 64: 닐로티닙 L-주석산염 VI형의 제조
닐로티닙 L-주석산염 V형을 36시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg, 60℃) 건조시켰다. 샘플을 PXRD에 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 L-주석산염 VI형(4.22 g)임이 밝혀졌다.
실시예 65: 닐로티닙 옥살산염 I형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 실온에서 무수 EtOH(40 mL, 10 V)에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 30분 동안 그 온도에서 교반하였다. 무수 EtOH(10 mL, 2.5 V) 중의 옥살산(1.38 g, 15.33 mmol, 2.03 mol eq)의 용액을 한 번에 첨가하였고, 현탁액을 수득하였다. 80℃에서 1시간 동안 현탁액의 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 용기를 열원으로부터 제거함으로써 반응 용기를 상온으로 냉각시켰고, 혼합물을 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 추가 20 mL의 무수 EtOH를 그 시간 동안 첨가하여, 교반을 향상시켰다. 황색 석출물이 형성되었고, 이를 진공 여과에 의해 단리하여, 70℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 옥살산염 I형(5.3 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 샘플을 PXRD(lynxEye가 장착된 브루커 X선 분말 회절계 모델 D8 어드밴스)에 의해 분석하였다. 검정 결정에 따라 이옥살산염이 수득되었다.
실시예 66: 닐로티닙 브롬화수소산염 VIII형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 실온에서 무수 EtOH(40 mL, 10 V)에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. HBr(48% aq., 0.9 mL, 7.78 mmol, 1.03 eq)을 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 열원의 제거에 의해 상온으로 냉각시켰다. 약 20시간 동안 교반을 계속하였다. 현탁액을 여과함으로써 황색 고체를 단리하여, 닐로티닙 HBr VIII형을 제공하였다. 샘플을 PXRD(ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019)에 의해 분석하였다.
실시예 67: 닐로티닙 브롬화수소산염 IX형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 실온에서 무수 EtOH(40 mL, 10 V)에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. HBr(48% aq., 1.7 mL, 15.33 mmol, 2.03 eq)을 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 열원의 제거에 의해 상온으로 냉각시켰다. 약 6시간 동안 교반을 계속하였다. 생성되는 황색 고체를 여과에 의해 단리하여, 닐로티닙 HBr IX형(ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019)을 제공하였다.
실시예 68: 닐로티닙 브롬화수소산염 X형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 실온에서 아세톤(40 mL, 10 V)에 현탁시켰다. 현탁액을 가열 환류하고, 30분 동안 교반하였다. HBr(아세트산 중 33%, 1.4 mL, 7.78 mmol, 1.03 eq)을 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 교반한 후, 열원의 제거에 의해 상온으로 냉각시켰다. 약 6시간 동안 교반을 계속하였다. 생성되는 황색 고체를 여과에 의해 단리하고, 70℃에서 15시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 HBr X형을 황색 고체로서(ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019) 제공하였다.
실시예 69: 닐로티닙 브롬화수소산염 XI형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 아세톤(40 mL, 10 V)과 혼합하였고, 생성되는 현탁액을 가열 환류하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 HBr(48% aq., 0.9 mL, 7.78 mmol, 1.03 eq)를 한 번에 첨가하고, 0.5시간 동안 환류 온도에서 교반을 계속하였다. 이어서, 열원의 제거에 의해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 함유하는 플라스크를 냉장기로 옮겨, 거기서 약 3일 동안 2℃ 내지 약 8℃(폐쇄된 용기 내)에서 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, 단리된 고체를 70℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 HBr XI형을 황색 고체로서 제공하였다. 샘플을 ARL X선 분말 회절계 모델 X'TRA-019에 의해 분석하였고, 13C NMR 스펙트럼이 도 73 내지 74에 제공되어 있다.
실시예 70: 닐로티닙 염산염 T17형의 제조
1 리터 반응기에 닐로티닙-염기(20 g, 0.04 mol), 무수 에탄올(9.4 vol) 및 HCl 용액(무수 에탄올 중 13.77%, 10 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 가열 환류하였고, 교반 중에 용해가 일어났다. 용액을 감압 하에 여과하였다. 여과액을 반응기로 다시 공급하여, 환류 온도로 다시 가열하였다. 76.6℃에서 용액에 0.2 g의 건조 닐로티닙 HCl T17형을 씨딩하였다. 고체 석출물이 형성되었고, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 2시간에 걸쳐 6℃로 냉각시켰다. 6℃에서, 무수 에탄올(15 vol)을 첨가하였고, 생성되는 슬러리를 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하였고, 분리된 고체를 무수 에탄올로 세정하고, 진공 오븐에서 하룻밤 동안 70℃에서 건조시켜, 닐로티닙-HCl T17형(18.4 g, 83% 수율)을 제공하였다.
실시예 71: 닐로티닙 염산염 T27형의 제조
실시예 70에서의 닐로티닙 HCl T17형의 제조로부터의 모액(2 Kg)(약간 탁한 황색 용액)을, 진공(50 mm Hg)을 인가하고 반응기 자켓을 가열함으로써(50 내지 60℃), 1 리터 반응기에서 농축 건조시켰다. 생성되는 잔류물을 하룻밤 동안 상온에서 질소 분위기 하에 유지시켰다. 이어서, 무수 에탄올(896 mL)을 반응기에 첨가하였고, 생성되는 혼합물을 가열 환류(76-79℃)하였다. pH가 1.33로 측정되었다. 슬러리를 진공 하에 여과하여, 90℃에서 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜, T27형을 생성시켰다. 생성물을 ARL X선 분말 회절계 모델 X'-TKA-019로 분석하였다.
실시예 72: 닐로티닙 염산염 T28형의 제조
닐로티닙 HCl T17형(0.2 g, 0.35 mmol)을 25 ml 바이알에 첨가하였고, 개방 바이알을 10 mL의 HCl(32%, aq.)이 포함된 플라스틱 봉지 플라스크에 두고, 이 어셈블리를 실온에서 120시간 동안 유지시켰다. 고체가 형성되었고, 90℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켜, T28형을 제공하였다.
실시예 73: 닐로티닙 염산염 T29형의 제조
닐로티닙 염산염 T17형(0.2 g, 0.35 mmol)을 25 ml 바이알에 첨가하였고, 개방 바이알을 10 mL의 HCl(무수 에탄올 중 12.04% 용액)이 포함된 플라스틱 봉지 플라스크에 배치하고, 이 어셈블리를 실온에서 120시간 동안 유지시켰다. 생성되는 고체를 90℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켜, T29형을 생성시켰다.
실시예 74: 닐로티닙 염산염 T29형의 제조
닐로티닙 염기 A형(0.2 g, 0.38 mmol)을 25 ml 바이알에 첨가하였고, 개방 바이알을 10 mL의 HCl(무수 에탄올 중 12.04% 용액)이 포함된 플라스틱 봉지 플라스크에 두고, 이 어셈블리를 실온에서 120시간 동안 유지시켰다. 생성되는 고체를 90℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조시켜, T29형을 제공하였다.
실시예 75: 닐로티닙 브롬화수소산염 XI형의 제조
환류 응축기 및 기계 교반기가 장착된 250 mL 반응기에서, 닐로티닙 염기 A형(15.00 g, 28.3 mmol)을 아세톤(150 mL, 10 V)과 혼합하였다. 생성되는 현탁액을 10분에 걸쳐 가열 환류하였고, 추가 40분 동안 환류 하에 교반하였다. 교반된 현탁액에 HBr(48% aq, 3.30 mL, 29.2 mmol, 1.03 eq)를 한 번에 첨가하였다. 환류 온도에서 1시간 동안 생성되는 혼합물의 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 실온에서 하룻밤 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 포함한 플라스크를 냉장기로 옮기고, 거기에서 약 3일 동안 2℃ 내지 약 8℃의 온도에서(폐쇄 용기 내) 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하였고, 단리된 고체를 70℃에서 22시간 동안 진공 오븐에서(25 mmHg) 건조시켜, 닐로티닙 HBr XI형을 황색 고체(17.27 g, 99%)로서 제공하였다. 검정 결정을 통해, 염의 화학양론을 일브롬화수소산염임으로서 확인되었다.
실시예 76: 닐로티닙 브롬화수소산염 XI형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 아세톤(40 mL)에 현탁시켰다. 생성되는 혼합물을 교반하고, 0.5시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, HBr(48% aq., 0.88 mL, 7.78 mmol, 1.03 eq)를 한 번에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 10분 동안 환류한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이를 실온에서 16시간에 걸쳐 교반하였고, 고체 석출물이 형성되었다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 70℃에서 32시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 닐로티닙 HBr XI형을 황색 고체(4.42 g, 96%)로서 제공하였다. 검정 결정에 따라, 일브롬화수소산염이 수득되었다.
실시예 77: 닐로티닙 L-주석산염 IV형의 제조
닐로티닙 염기 A형(8.00 g, 15.11 mmol)을 무수 EtOH(80 mL, 10 V)에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하였고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성되는 혼합물에 무수 EtOH(20 mL) 중의 L-주석산(2.49 g, 16.7 mmol, 1.1 eq)의 용액을 한 번에 첨가한 후, 추가 120 mL의 무수 EtOH를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가 6시간 동안 실온에서 연속 교반하면서 1시간에 걸쳐 열원을 제거함으로써 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 냉장기로 옮겨, 거기에서 16시간 동안(폐쇄 용기 내) 유지시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 단리하고, 70℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 닐로티닙 IV형을 제공하였다. 13C NMR가 도 71 내지 72에 나와 있다. 검정 결정에 따라 일-L-주석산염이 수득되었다.
실시예 78: 닐로티닙 L-주석산염 IV형의 제조
환류 응축기 및 기계 교반기가 장착된 250 mL 반응기에 닐로티닙 염기 A형(8.00 g, 15.11 mmol) 및 무수 EtOH(80 mL, 10 V)를 충전하였다. 현탁액을 80℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물에 무수 EtOH(20 mL) 중의 L-주석산(2.49 g, 16.7 mmol, 1.1 eq)의 용액을 한 번에 첨가한 후, 추가 120 mL의 무수 EtOH을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 20분 동안 교반한 후, 추가 16시간 동안 실온에서 연속 교반하면서 0.5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 5℃에서 냉장기로 옮겨, 거기에서 16시간 동안(폐쇄 용기 내) 유지시켰다. 진공 여과에 의해 고체를 단리하고, 70℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 닐로티닙 L-주석산염 IV형을 황색 고체(9.10 g, 89%)로서 제공하였다. 검정 결정에 따라 일-L-주석산염이 수득되었다.
실시예 79: 닐로티닙 말레인산염 V형의 제조
닐로티닙 염기 A형(4.00 g, 7.55 mmol)을 IPA(40 mL, 10 V)와 함께 교반하였고, 현탁액을 80℃로 가열하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 교반된 현탁액에 IPA(10 mL, 2.5 V) 중의 말레인산(0.96 g, 8.31 mol. 1.1 eq)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여, 닐로티닙 말레인산염 V형을 제공하였다. 수득된 닐로티닙 말레인산염 V형을 60℃에서 32시간 동안 진공 오븐에서(35 mmHg) 건조시켰다. 건조된 생성물을 PXRD에 의해 분석하여, 이는 닐로티닙 말레인산염 V형임이 밝혀졌다. 검정 결정에 의해 확인된 바, 일말레인산염이 수득되었다.

Claims (25)

  1. 닐로티닙 L-주석산염의 결정형 IV.
  2. 제1항에 있어서, 13.6, 18.3, 19.5, 21.9 및 24.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 60에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절; 118.7, 136.2 및 172.7±0.2 ppm에 신호를 가지는 고체(solid state) 13C NMR 스펙트럼; 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서의 또 다른 신호 간의 화학적 이동차가 12.0, 29.5 및 66.0±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼; 도 71 내지 72 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 L-주석산염의 결정형.
  3. 제2항에 있어서, 13.6, 18.3, 19.5, 21.9 및 24.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 L-주석산염.
  4. 제3항에 있어서, 10.6, 11.3, 20.8, 22.9 및 25.0°2θ±0.2°2θ에서의 피크들로부터 선택되는 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 결정질 닐로티닙 L-주석산염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 무수인 결정질 닐로티닙 L-주석산염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 닐로티닙 일-L-주석산염인 결정질 닐로티닙 L-주석산염.
  7. 닐로티닙 브롬화수소산염.
  8. 제7항에 있어서, 결정형으로 존재하는 닐로티닙 브롬화수소산염.
  9. a) 4.8, 6.8, 9.0, 9.6 및 13.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 51에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 I형;
    b) 17.3, 21.5, 24.5 및 26.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 20.8°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크(broad peak)를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 52에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 II형;
    c) 6.5, 8.5, 12.3, 19.5 및 20.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 53에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 III형;
    d) 4.7, 9.3, 11.3, 14.0 및 20.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 54에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 IV형;
    e) 7.4, 9.4, 12.0, 14.8 및 16.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 55에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 V형;
    f) 2.9, 11.8, 12.8, 18.4 및 22.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 56에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 VI형;
    g) 8.1, 12.2, 13.8, 16.3 및 23.3°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 58에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 VII형;
    h) 8.5, 17.0, 19.2, 20.6 및 21.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 64에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 VIII형;
    i) 16.9, 18.7, 20.9, 21.8 및 26.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 65에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 IX형;
    j) 8.8, 15.5, 18.6, 22.2 및 24.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 66에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 X형; 및
    k) 7.1, 14.1, 18.6, 21.9 및 22.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 67에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 129.8, 132.3 및 160.5±0.2 ppm에 신호를 가지는 고체 13C NMR 스펙트럼, 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서 최저 화학적 이동을 나타내는 신호와 100 내지 180 ppm의 화학적 이동 범위에서의 또 다른 신호 간의 화학적 이동 차가 23.0, 25.5 및 53.7±0.1 ppm인 고체 13C NMR 스펙트럼, 도 73 내지 74 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 고체 13C NMR 스펙트럼, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염 XI형
    으로부터 선택되는 닐로티닙 브롬화수소산염의 결정형.
  10. 제9항에 있어서, 7.1, 14.1, 18.6, 21.9 및 22.5°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염의 결정형 XI.
  11. 제9항에 있어서, 9.0, 11.1, 13.8, 15.2 및 19.7°2θ±0.2°2θ에서의 피크들로부터 선택되는 임의의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 추가로 특징으로 하는 닐로티닙 브롬화수소산염의 결정형 XI.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 닐로티닙 일브롬화수소산염인 닐로티닙 브롬화수소산염 결정형.
  13. 닐로티닙 숙신산염, 닐로티닙 글루탐산염, 닐로티닙 아세트산염 및 닐로티닙 L-말산염으로부터 선택되는 결정질 닐로티닙 염.
  14. a) 4.5, 7.6, 11.3, 17.4 및 18.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 4.4, 7.6, 11.3, 17.3 및 18.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 숙신산염 I형;
    b) 4.8, 9.5, 13.3, 19.2 및 21.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 숙신산염 II형;
    c) 6.8, 9.0, 10.4, 15.3 및 19.4°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 숙신산염 III형
    으로부터 선택되는 닐로티닙 숙신산염의 결정형.
  15. 4.5, 5.5, 7.5, 9.0 및 18.0°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴; 실질적으로 도 24에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 글루탐산염의 결정형 I.
  16. a) 5.4, 7.6, 8.8°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 18.4 및 24.5°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 37에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 I형;
    b) 7.2, 7.8, 8.6, 10.9 및 13.6°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 38에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 II형;
    c) 3.6, 6.7, 10.0, 15.8 및 21.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 39에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 III형;
    d) 4.7, 7.1, 9.5 및 14.9°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지고 14.1°2θ±0.2°2θ에 최대값을 가지는 광폭 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 40에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 IV형;
    e) 7.4, 11.3, 14.2, 14.9 및 19.1°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 41에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 V형; 및
    f) 6.4, 10.8, 17.7, 19.0 및 19.7°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 42에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 아세트산염 VI형
    으로부터 선택되는 닐로티닙 아세트산염의 결정형.
  17. 4.5, 7.5, 9.3, 11.2 및 15.2°2θ±0.2°2θ에 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴, 실질적으로 도 43에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 패턴; 및 이들의 조합으로부터 선택되는 데이터를 특징으로 하는 닐로티닙 L-말산염의 결정형.
  18. 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 약물 내성의 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형(solid state form).
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 약물 내성의 만성 골수성 백혈병(CML)을 앓는 환자에게 유효량의 제19항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 약물 내성의 만성 골수성 백혈병(CML)을 앓는 환자의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형을 제조하고, 상기 닐로티닙 염 또는 고체형을 닐로티닙 HCl로 전환시키는 단계를 포함하는, 닐로티닙 HCl의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 전환 단계는
    a. 닐로티닙 염 또는 이의 고체형을 HCl와 반응시키거나;
    b. 닐로티닙 염 또는 이의 고체형을 염기와 반응시켜, 닐로티닙 염기를 수득하고, 닐로티닙 염기를 HCl과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  23. 닐로티닙 HCl의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형의 용도.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형을 제조하고, 상기 염 또는 고체형을 닐로티닙 염기로 전환시키는 단계를 포함하는, 닐로티닙 염기의 제조 방법.
  25. 닐로티닙 염기의 제조를 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 닐로티닙 염 또는 이의 고체형의 용도.
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