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KR20130038258A - 삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법 Download PDF

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KR20130038258A
KR20130038258A KR1020127029052A KR20127029052A KR20130038258A KR 20130038258 A KR20130038258 A KR 20130038258A KR 1020127029052 A KR1020127029052 A KR 1020127029052A KR 20127029052 A KR20127029052 A KR 20127029052A KR 20130038258 A KR20130038258 A KR 20130038258A
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KR
South Korea
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saxagliptin
schiff base
alkyl
compound
crystalline
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KR1020127029052A
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Inventor
마리나 라트카지
토미슬라브 빌얀
마리나 마린코비치
Original Assignee
아시아 케미컬 인더스트리스 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 삭사글립틴 쉬프 염기(Saxagliptin Schiff base), 삭사글립틴의 다형 및 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 삭사글립틴 수화물을 제조하는 공정, 및 그의 약학 조성물을 제공한다.

Description

삭사글립틴 중간체, 삭사글립틴 다형 및 이들의 제조 방법{SAXAGLIPTIN INTERMEDIATES, SAXAGLIPTIN POLYMORPHS, AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 삭사글립틴 쉬프 염기(Saxagliptin Schiff base), 삭사글립틴 및 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로-[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴의 다형, 삭사글립틴 수화물의 제조 공정, 및 그의 약학 조성물에 관한 것이다.
삭사글립틴, 하기 화학 구조식의 (1S,3S,5S)-2-((2S)-2-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)-아세틸)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴은 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP4) 억제제인 것으로 보고되어 있다. 삭사글립틴은 2형 당뇨병의 치료용으로 상품명 ONGLYZA(등록상표)(Bristol-Myers Squibb) 하에 시판되고 있다.
Figure pct00001
US 6,395,767에는 삭사글립틴, 및 이의 염산염 및 트리플루오로아세트산염이 개시되어 있으며, 그리고 US 7,420,079에는 삭사글립틴, 및 이의 염산염, 트리플루오로아세트산염 및 벤조산염 뿐만 아니라 삭사글립틴 일수화물이 개시되어 있다.
U.S. 2009/054303 및 상응하는 WO 2008/131149에는 삭사글립틴 및 삭사글립틴 염의 몇가지 결정질 형태가 개시되어 있다. 이 특허 출원에 보고된 삭사글립틴의 결정질 형태는 일수화물(거기에서는 형태 H-1이라고 칭함), 반수화물(거기에서는 H0.5-2라고 칭함) 및 무수 형태(거기에서는 N-3이라고 칭함)이다.
WO 2005/117841('841 출원)에는 치료적 불활성 환형 아미딘을 형성하는 삭사글립틴의 결정화가 기술되어 있다. '841 출원에서는 그러한 고리화가 고체 상태 및 용액 상태 둘 다에서 일어날 수 있는 것으로 보고되어 있다.
다형성(polymorphism), 상이한 결정 형태들의 발생은 일부 분자 및 분자 착물의 특성이다. 삭사글립틴과 같은 단일 분자는 뚜렷한 결정 구조 및 물리적 특성, 예컨대 융점, X선 회절(XRD) 패턴, 적외 흡수 지문, 및 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는 다양한 다형 형태를 생성할 수 있다. 하나의 다형 형태는 다른 다형 형태의 것과는 상이한 열적 거동을 야기할 수 있다. 열적 거동은 다형 형태를 구별하는데 사용될 수 있는, 모세관 융점, 열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량계(DSC) 뿐만 아니라 다형 형태내 용매 함량과 같은 기법에 의해 실험실에서 측정될 수 있다.
상이한 다형 형태의 물리적 특성에서의 차이는 벌크한 고체에서 인접 분자 또는 착물의 배향 및 분자간 상호작용으로부터 결과로 초래된다. 따라서, 다형은 동일 화합물 또는 착물의 다른 다형 형태와 비교하여 뚜렷하게 유리한 물리적 특성을 여전히 갖는 동일 분자식을 공유하는 뚜렷한 고체이다.
약학 화합물의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수성 용액 중의 용해도, 특히 환자의 위액 중의 용해도이다. 예를 들면, 위장관을 통한 흡수가 느려지는 경우, 환자의 위 또는 장내 조건에 불안정한 약물은 느리게 용해되어 유해 환경에서 축적되지 않게 하는 것이 종종 바람직하다. 동일 약학 화합물의 상이한 다형 형태 또는 다형은 상이한 수성 용해도를 가질 수 있고 갖는 것으로 보고되어 있다.
삭사글립틴 및 삭사글립틴 중간체의 신규한 다형 형태의 발견은 활성 약학 성분(API)의 합성 및 특징을 개선시킬 수 있는 새로운 가능성을 제공한다. 이는 제제화(formulation) 과학자가, 예를 들어 표적화 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특징을 지닌 약물의 약학 제형(dosage form)을 설계하는데 이용가능한 물질의 레퍼토리를 확대시켜 준다.
그러므로, 삭사글립틴 및 삭사글립틴 중간체의 추가적인 고체 상태 형태, 및 삭사글립틴을 효과적으로 제공하며 그리고 산업적 규모로 적용할 수 있는 삭사글립틴 결정 형태를 제조하는 추가적인 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
하나의 실시양태에서, 본 발명은 삭사글립틴 쉬프 염기(Saxagliptin Schiff base)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 삭사글립틴 쉬프 염기(여기서는 화학양론이 정의되어 있지 않음)를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 삭사글립틴 쉬프 염기(여기서는 화학양론이 정의되어 있지 않음)를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia에 따른 고정된 화학양론을 갖는 삭사글립틴 쉬프 염기를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00004
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐(특히 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. 바람직하게는, R1은 C1-4 알킬이다. R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C-1-4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia에 따른 고정된 화학양론을 갖는 삭사글립틴 쉬프 염기를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐(특히 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. 바람직하게는, R1은 C1 -4 알킬이다. R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C-1-4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로-[3.1.0]-헥산-3-카르보니트릴(본원에서는 화합물 M이라고 칭함)을 포함한다:
[화합물 M]
Figure pct00006
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 화합물 M을 포함한다. 결정질 화합물 M은 11.2, 12.6, 14.0, 16.6 및 19.5 ± 0.2 ° 2θ에서 피크를 갖는 분말 회절 패턴(XRD), 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절 패턴(XRD) 및 이들의 조합으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약학 제제의 제조에 사용하기 위한 삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 화학식 I 및 Ia에 따른 상기 기술된 화합물, 및 화합물 M을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 삭사글립틴 및 이의 다형, (b) 삭사글립틴 염, 바람직하게는 염산염 및 이의 다형, 및 (c) 삭사글립틴 또는 삭사글립틴 염, 바람직하게는 삭사클립틴 염산염의 제조에 사용하기 위한 삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 화학식 I 및 Ia에 따른 상기 기술된 화합물, 및 및 화합물 M을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 및 이들의 다형 형태를 제조하는 공정을 포함하고, 상기 공정은 삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 화학식 I 및 Ia에 따른 상기 기술된 화합물, 및 화합물 M을 본 발명의 공정으로 제조하는 단계, 및 이들을 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 및 이들의 다형로 전환시키는 단계를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 7.4, 8.6, 15.3, 17.1 및 18.0±0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한 결정질 삭사글립틴(FI로 지칭됨)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 2형 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 삭사글립틴의 상기 기술된 다형을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 삭사글립틴의 상기 기술된 다형 및 하나 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 기술된 바와 같이 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1을 제조하는 공정을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 기술된 바와 같이 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 HO.5-2를 제조하는 공정을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 기술되어 있는 바와 같이 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 HO.5-2의 혼합물을 제조하는 공정을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1과의 혼합물로 존재하는 결정질 삭사글립틴(FI 형태로 지칭된 것)의 분말 X선 회절(XRD) 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 푸리에 변환 적외(FT-IR) 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 HO.5-2의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 6은 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2의 혼합물의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 7은 결정질 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]-헥산-3-카르보니트릴(결정질 화합물 M)의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 8은 결정질 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴(결정질 화합물 M)의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 9는 결정질 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]-헥산-3-카르보니트릴(결정질 화합물 M)의 푸리에 변환(FT) 라만 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10은 결정질 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)-아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]-헥산-3-카르보니트릴(결정질 화합물 M)의 시차 주사 열량계(DSC) 서머그램을 도시한 것이다.
도 11은 실시예 17에 따라 제조된 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 12는 비결정질 삭사글립틴의 분말 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 13은 결정질 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)-아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴(결정질 화합물 M)의 고체 상태 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 (1S,3S,5S)-2-((2S)-2-아미노-2-(3-히드록시아다만탄-1-일)아세틸)-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴, 삭사글립틴의 쉬프 염기에 관한 것이다. 본 발명의 삭사글립틴 쉬프 염기, 특히 화합물 M은 삭사글립틴 및 이의 다형, 특히 삭사클립틴 수화물(예를 들면, 삭사글립틴 형태 H-1 및 H0.5-2, 특히 형태 H-1) 및 삭사글립틴 염 및 이의 다형(특히, 삭사글립틴 염산염)의 제조에서 신규한 중간체로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 삭사글립틴의 신규한 결정질 형태 뿐만 아니라 삭사글립틴 수화물을 제조하는 공정 및 이들 삭사글립틴의 형태를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
신규한 삭사글립틴 쉬프 염기 중간체, 특히 화학식 I(또는 Ia)의 쉬프 염기, 예를 들면 화합물 M은 삭사글립틴 및 이의 염을 정제하는데 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I(또는 Ia)의 화합물 및 화학식 M은 삭사글립틴, 이의 다형, 특히 삭사글립틴 수화물(특히 형태 H-1 및 H0.5-2, 구체적으로 형태 H-1) 및 삭사글립틴 염 및 이의 다형(특히, 삭사글립틴 HCl)의 정제에서 중간체로서 특히 유용하다. 게다가, 그 중간체는 삭사글립틴 염, 예를 들면 삭사글립틴 HCl를 직접 제조하는데 사용될 수 있다.
신규한 삭사글립틴 쉬프 염기, 특히 화학식 I 및 Ia의 쉬프 염기, 예를 들면 화합물 M은 화학적 순도, 유동성, 용해도, 형태(morphology) 또는 결정 습성 및 안정성, 예컨대 저장 안정성 중 하나 이상으로부터 선택된 유리한 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 화학식 I 및 화학식 Ia의 쉬프 염기, 특히 결정질 화합물 형태 M은 예를 들면 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 비교할 때 유리하게 향상된 화학적 안정성을 갖는다.
결정 형태는 "도면에 도시된 바와 같은" 그래프 데이터를 특징하는 것으로 언급될 수 있다. 그러한 데이터는 예를 들면 분말 X선 디프랙토그램, FT-IR 스펙트럼 및 고체 상태 NMR 스펙트럼을 포함한다. 당업자라면, 그러한 데이터의 그래픽 대표도는 작은 변동, 예를 들면 인자들로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에서의 변동, 예컨대 기기 반응에서의 변동 및 시료 농도 및 순도에서의 변동에 영향 받기 쉬울 수 있으며, 그 변동들은 당업자에게 잘 알려져 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자라면, 미지의 결정 형태의 경우에 발생된 그래픽 데이터와 본원의 도면에 있는 그래픽 데이터를 용이하게 비교할 수 있으며, 그리고 그래픽 데이터의 2가지 세트가 동일 결정 형태 또는 2가지 상이한 결정 형태를 특성화하여 확인시켜 준다.
결정 형태(또는 다형)은 본원에서 임의의 다른 결정질(또는 다형) 형태가 실질적으로 없는 것으로 언급될 수 있다. 이에 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 없는"이란 표현은 결정질 형태가, 예를 들면 분말 XRD에 의해 측정될 때, 20% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하로 주제 화합물의 임의의 다른 형태를 함유하는 것으로 이해된다. 따라서, 임의의 다른 다형 형태가 실질적으로 없는 것으로 본원에 기술된 삭사글립틴 쉬프 염기, 삭사글립틴 또는 삭사클립틴 염산염의 다형은 80% (w/w) 이상, 90% (w/w) 이상, 95% (w/w) 이상, 98% (w/w) 이상, 또는 99% (w/w) 이상으로 삭사글립틴 또는 삭사글립틴 염산염의 주제 다형 형태를 함유하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 삭사글립틴 또는 삭사글립틴 염산염의 기술된 다형은 1% 내지 20% (w/w), 5% 내지 20% (w/w), 또는 5% 내지 10% (w/w)로 삭사글립틴 또는 삭사글립틴 염산염의 하나 이상의 다른 결정 형태를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1은 적합한 분석 기법, 예컨대 12.4, 13.3, 13.6, 14.7, 16.2, 18.2, 19.9, 20.9, 21.9 및 22.4° 2θ±0.1° 2θ에서의 피크를 갖는 분말 XRD 패턴, 실질적으로 도 2 또는 도 11에 도시되어 있는 바와 같은 분말 XRD 패턴, 실질적으로 도 3에 도시되어 있는 바와 같은 FT-IR 패턴, 또는 이들 분석 데이터의 조합을 특징으로 하는 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1(예를 들면, US 2009/0054303에 개시된 바와 같은 것)을 언급한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 결정질 삭사글리틴 반수화물 형태 H0.5-2는 분석 데이터, 예컨대 실질적으로 도 4에 도시되어 있는 바와 같은 분말 XRD 패턴, 실질적으로 도 5에 도시되어 있는 바와 같은 FT-IR 패턴, 결정질 삭사글립틴 반수화물의 다른 형태로부터 형태 H0.5-2를 구별하는 도 4 분말 XRP 패턴 또는 도 5 FT-IR 패턴으로부터 유래된 특징적인 피크의 선택, 또는 이들 분석 데이터의 조합을 특징으로 하는 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2(예를 들면, US 2009/0054303에 개시된 바와 같은 것)을 언급한 것이다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 언급된 분말 XRD 피크는 1.54184 Å의 파장을 갖는 Cu 방사선 공급원을 사용하여 측정된다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 언급된 PLC 피크%는 220 nm의 파장을 갖는 UV 검출을 이용하여 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "실온" 또는 "RT"는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도를 언급한 것이다. 보통 실온은 약 20℃ 내지 약 25℃ 범위이다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "대기압"은 국소적 대기압, 즉 약 1 atm 또는 약 760 mmHg의 압력을 언급한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "밤새 동안"는 약 1.5 시간 내지 약 20 시간, 전형적으로 약 16 시간 내지 약 20 시간의 시간을 언급한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 그리고 달리 언급되어 있지 않은 한, 결정질 삭사글립틴에 관한 용어 "무수"는 TGA에 의해 측정된 바와 같이 1% (w/w) 이하, 바람직하게는 0.5% (w/w) 이하의 물 또는 유기 용매를 함유하는 결정질 삭사글립틴을 언급한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "습윤 결정질 형태"는 잔류 용매를 제거하는 임의의 통상적인 기법을 이용하여 건조되지 않은 다형을 언급한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "건조 결정질 형태"는 잔류 용매를 제거하는 임의의 종래 기법, 예컨대 진공 건조를 이용하여 건조되는 다형을 언급한 것이다.
본 발명은 삭사글립틴 쉬프 염기를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 삭사글립틴 쉬프 염기(여기서는 화학양론이 정의되어 있지 않음)를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 -H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시양태에 따르면, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있고, C1 -4 알킬, 할로겐(특히, Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br) 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 삭사글립틴 쉬프 염기(여기서는 화학양론이 정의되어 있지 않음)를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. 바람직하게는, R1은 C1 -4 알킬이다. R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C-1-4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia에 따른 고정된 화학양론을 갖는 삭사글립틴 쉬프 염기를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 -H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐(특히 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. 바람직하게는, R1은 C1 -4 알킬이다. R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C-1-4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia에 따른 고정된 화학양론을 갖는 삭사글립틴 쉬프 염기를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 식 중에서, R1은 -H 또는 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 여기서 페닐은 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐(특히 Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시이다. 바람직하게는, R1은 C1 -4 알킬이다. R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C-1-4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 메틸이다.
특히, 본 발명은 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-프로판-2-일인덴아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로-[3.1.0]-헥산-3-카르보니트릴(본원에서는 화합물 M이라고 칭함)을 포함한다:
[화합물 M]
Figure pct00011
화학식 M의 화합물은 NMR, FT-IR, MS 또는 이들의 조합과 같은 데이터를 특징으로 할 수 있다.
화합물 M은 0.83-0.89, 0.92-0.97, 1.50-1.73, 1.80, 1.85, 2.10, 2.23, 2.30, 2.42-2.49, 3.82, 3.97 및 5.00 ppm에서 피크를 갖는 1H NMR(CDCl3, 600 MHz); 12.1, 17.6, 19.6, 29.7, 29.9, 30.6, 30.7, 35.6, 37.0, 38.0, 38.5, 41.6, 44.7, 44.8, 45.7, 47.1, 69.1, 73.7, 120.0, 169.8 및 169.9 ppm에서 피크를 갖는 13C NMR (CDCl3, 150 MHz,); 및 이들의 조합으로부터 선택된 데이터를 특징으로 할 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 특히 화합물 M은 단리된 형태로, 바람직하게는 결정질 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화학식 I, Ia 및 화합물 M을 참조하여 용어 "단리된"는 물리적으로 분리되는, 예를 들면 그 화합물들이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리되는 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 화합물 M에 해당한다. 바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 화합물 M은 출발 삭사글립틴의 5% 이하, 바람직하게는 4% 이하, 보다 바람직하게는 2% 이하, 가장 바람직하게는 0.5% 이하를 함유한다.
바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 화합물 M은 각각 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 순도(예를 들면, HPLC에 의해 또는 중량%에 의해 측정된 바와 같은 것)를 갖는다. 바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 화합물 M은 각각 약 2% 미만, 바람직하게는 약 1% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.4% 미만의 하기 삭사글립틴의 환형 아미딘 불순물(예를 들면, HPLC에 의해 또는 중량%에 의해 측정된 바와 같은 것)을 함유한다.
Figure pct00012
화학식 I, Ia 및 화합물 M의 쉬프 염기는 저장에 안정하다. 특히, 본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 화합물 M 그리고 이들의 결정질 형태는 전형적 실온 조건(실온, 대기압, 상대 습도 약 40%) 하에 안정하다. 특히, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 화합물 M 그리고 이들의 결정질 형태는 삭사글립틴이 상기 환형 아미딘 불순물을 형성하는 것으로 공된 분자내 고리화에 안정하다(예를 들면, WO 2005/117841을 참조할 수 있다). 바람직하게는, 화학식 I 및 Ia의 화합물, 특히 화합물 M은
(i) 1개월 이상의 기간에 걸친 40℃ 및 40% 상대 습도,
(ii) 2개월 이상의 기간에 걸친 40℃ 및 40% 상대 습도,
(iii) 1개월 이상의 기간에 걸친 50℃ 및 0% 상대 습도,
(iv) 2개월 이상의 기간에 걸친 50℃ 및 0% 상대 습도
에서의 저장에 안정하다.
"저장에 안정한"이란 상기 조건에서 저장 후에[바람직하게는 조건 (iii) 또는 (iv), 보다 바람직하게는 조건 (iv)에서 저장 후에] 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 화합물 M의 순도(%)(예를 들면, 중량에 의하거나 HPLC에 의한 것)가 약 0.8% 이하, 바람직하게는 약 0.6% 이하, 전형적으로 0.4% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.25% 이하(제조(제로 시간) 후 순도 백분율) 만큼 감소한다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 용어 "저장에 안정한"은 상기 조건에서 저장 후에(바람직하게는 조건 (iii) 또는 (iv), 보다 바람직하게는 조건 (iv)에서 저장 후에) 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 화합물 M이 약 98% 이상, 바람직하게는 약 98.5% 이상, 보다 바람직하게는 약 99% 이상의 순도(예를 들면, HPLC에 의하거나 중량에 의한 것)를 갖는다는 것을 의미한다.
전형적으로, 제조 직후(제로 시간), 환형 아미딘 불순물의 양(중량에 의하거나 HPLC에 의한 것)은 0.4% 이하, 바람직하게는 약 0.3% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.2% 이하이다. 따라서, 바람직하게는, "저장에 안정한"이란 상기 조건에서 저장 후에[조건 (iii) 또는 (iv), 보다 바람직하게는 조건 (iv)에서 저장 후에] 환형 아미딘 불순물의 %(중량%에 의하거나 HPLC에 의한 것)가 약 0.8% 이하, 바람직하게는 약 0.7% 이하, 보다 바람직하게는 약 0.6% 이하, 가장 바람직하게는 약 0.4% 이하로 존재한다는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 11.2, 12.6, 14.0, 16.6, 및 19.5±0.2° 2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 7에서 도시되어 있는 바와 같은 분말 XRD 패턴; 171.43, 42.13 및 29.83 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 지닌 고체 상태 NMR; 실질적으로 도 13에 도시되어 있는 바와 같은 고체 상태 NMR; 및 이들의 조합로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는 결정질 화합물 M을 포함한다.
상기 결정질 화합물 M은 14.5, 19.1 및 30.2 ± 0.2°2θ에서 추가적인 분말 XRD 피크; 43.59 및 37.23 ppm ± 0.2 ppm에서 추가적인 피크를 지닌 고체 상태 NMR; 실질적으로 도 8에 도시되어 있는 바와 같은 FT-IR 스펙트럼; 실질적으로 도 9에 도시되어 있는 바와 같은 FT 라만 스펙트럼; 실질적으로 도 10에 도시되어 있는 바와 같은 DSC 서모그램; 및 이들의 조합으로부터 선택된 데이터를 추가 특징으로 할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 및 화합물 M은 삭사글립틴 염기를 하기 화학식의 알데히드 또는 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00013
상기 식 중에서, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 상기 언급된 바와 같은 동일 의미를 갖는다. 따라서, R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, 여기서 페닐은 치환될 수 있는데, 예를 들면 C1 -4 알킬, 할로겐(특히, Cl, Br 또는 I, 보다 바람직하게는 Cl 또는 Br), 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 페닐 상의 치환기는 C1 -4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 바람직하게는 R1 은 C1 -4 알킬이다. R2는 바람직하게는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하고, 바람직하게는 C1 -4 알킬, 특히 C1 -3 알킬, 구체적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 바람직하게는,R1 및 R2는 메틸이다.
전형적으로, 화학식 I(또는 Ia)의 화합물, 특히 화합물 M, 및 이들의 결정질 형태는 삭사글립틴 염기를 케톤 용매, 예컨대 메틸 에틸 케톤("MEK"), 메틸 이소부틸 케톤("MIBK"), 아세토페논 또는 아세톤; 또는 알데히드 용매, 예컨대 포름알데히드, 아세트알데히드 또는 벤즈알데히드 중에 용해 또는 현탁시키는 단계, 및 화학식 I(Ia)의 화합물을 침전시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 이 공정은 상기 기술된 용매 중의 삭사글립틴 염기의 용액 또는 현탁액을, 바람직하게는 약 실온에서 제공하는 단계, 및 침전 단계를 포함한다. 그 용액 또는 현탁액은 약 3 시간 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 밤새 동안 내지 약 24 시간과 같은 시간 동안 실온과 같은 온도에서 유지될 수 있다. 이어서, 화학식 I(Ia)의 화합물은 현탁액으로부터, 예를 들면 여과 및 건조에 의해 회수될 수 있다. 건조는 진공 하에, 예를 들면 대략 실온 내지 약 40℃와 같은 온도에서, 약 2 시간 동안 수행할 수 있다.
특히, 본 발명은 화합물 M 및 이의 결정질 형태를 제조하는 공정을 포함하고, 상기 공정은 상기 기술된 용매 중에, 바람직하게는 아세톤 중에 삭사글립틴 염기를 용매 또는 현탁시키는 단계, 및 화합물 M을 침전시키는 단계를 포함한다.
화합물 M은 또한 삭사글립틴, 바람직하게는 비결정질 삭사클립틴을 아세톤 중에서 대기 하에 유지하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 그 공정은 건조기에서, 실온과 같은 온도에서, 약 12 시간 내지 약 48 시간, 바람직하게는 24 시간 동안 수행할 수 있다.
삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 상기 기술된 화학식 I(및 Ia)의 화합물 및 화합물 M 뿐만 아니라 이들의 결정질 형태는 삭사글립틴 및 이의 염, 예를 들면 삭사글립틴 HCl를 제조 및 정제하는데 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 삭사글립틴 쉬프 염기, 특히 화학식 I 또는 Ia, 또는 화합물 M의 삭사글립틴 쉬프 염기를 제조하는 단계, 및 그 화합물을 삭사글립틴으로 전환시키는 단계를 포함하는 공정에 의한 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 및 이들의 다형 형태를 제조하는 방법을 포함한다. 삭사글립틴 및 이의 다형, 특히 삭사글립틴 수화물을 제조하는 전환 공정은 상기 정의된 바와 같은 삭사글립틴 쉬프 염기의 가수분해를 포함할 수 있다. 전형적으로, 그 가수분해는 상기 정의된 바와 같은 삭사글립틴 쉬프 염기를 물에 노출시킴으로써 수행된다. 그 공정은, 예를 들면 화합물 M을 약 100%의 상대 습도(RH)에서 약 24 시간 동안을 유지하거나, 또는 대안으로 화합물 M을 수 중에 현탁시킴으로써 수행할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은
(a) 삭사글립틴 쉬프 염기, 특히 화학식 I, Ia 및 화합물 M의 삭사글립틴 쉬프 염기를 적당한 용매, 바람직하게는 수화성 용매, 보다 바람직하게는 아세톤 중에 용해시키는 단계,
(b) 산(바람직하게는 무기산, 보다 바람직하게는 염산), 및 임의로 물을 첨가하는 단계, 및
(c) 삭사글립틴 염을 회수하는 단계
를 포함하는 공정으로 삭사글립틴 염을 제조하는 방법을 포함한다.
특히, 본 발명은 예를 들어 화합물 M과 같은 화학식 I 또는 Ia에 따른 쉬프 염기와 충분한 양의 HCl를 반응시키는 단계를 포함하는 삭사글립틴 HCl를 제조하는 공정을 포함한다. 그 공정은 전형적으로 화합물 M을 적합한 용매, 예컨대 아세톤 또는 에틸 아세테이트 중에 용해시키는 단계, 및 HCl, 바람직하게는 수성 HCl을 1 내지 2 mol 당량, 예를 들면 약 1.1 mol 당량의 양으로 첨가하여, 삭사글립틴 HCl이 침전되는 현탁액을 얻는 단계를 포함한다. 임의로, 삭사글립틴 HCl의 회수 전에 현탁액에 물이 첨가될 수 있다.
삭사글립틴 HCl은 그 현탁액으로부터, 예를 들면 여과 또는 건조에 의해 회수될 수 있다. 건조는 공기 건조를 포함할 수 있다.
본 발명은 (a) 삭사글립틴, (b) 삭사글립틴 염, 바람직하게는 삭사글립틴 염산염, 및 (c) 삭사글립틴 또는 삭사글립틴 염, 바람직하게는 삭사글립틴 염산염의 제제의 제조에 사용하기 위한, 삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 상기 기술된 화학식 I(Ia)의 화합물, 및 화합물 M을 포함한다.
또한, 본 발명은 약학 제제의 제조에 사용하기 위한 삭사글립틴의 쉬프 염기, 특히 상기 기술된 화학식 I(및 Ia)의 화합물 및 화합물 M을 포함한다. 이 약학 제제는 2형 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 형태 FI로 지칭된 결정질 삭사글립틴을 포함한다. 형태 FI는 7.4, 8.6, 15.3, 17.1, 및 18.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가로, 형태 FI는 16.6, 21.7, 24.1, 및 27.0 ° 2θ ± 0.2° 2θ에서 추가적인 분말 XRD 피크를 특징으로 할 수 있다.
대안적으로, 삭사글립틴 형태 FI는 7.4, 8.6, 15.3, 16.6, 17.1, 18.0, 21.7, 24.1, 및 27.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 게다가, 삭사글립틴 형태 FI는 상기 테이터들의 임의 조합을 특징으로 할 수 있다.
형태 FI는 결정질 형태 H-1과의 혼합물로 존재할 수 있다. 이 혼합물은 실질적으로 도 1에 도시되어 있는 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 전형적으로, 그 혼합물내 형태 H-1의 존재는 13.2, 13.6, 및 18.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 사용하여 분말 XRD로 검출할 수 있다.
삭사글립틴 형태 FI은 2형 당뇨병의 치료용 약물의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1, 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2 및 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2의 혼합물을 제조하는 신규한 공정들을 제공한다.
결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1을 제조하는 공정은 에탄올 96%(v/v), 디부틸 에테르, 및 물로부터 선택된 용매의 대기 중에서, 그리고 약 80% 내지 약 100% 상대 습도에서 및 약 실온에서 약 24 시간 내지 약 48 시간 동안 비결정질 삭사글립틴을 유지하는 단계를 포함한다.
결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0.5-2를 제조하는 공정은 에틸 아세테이트의 대기 중에서 그리고 약 실온에서 약 24 시간 동안 비결정질 삭사글립틴을 유지하는 단계를 포함한다.
결정질 식사글립틴 수화물 형태 H-1과 결정질 식사글립틴 반수화물 H0.5-2의 혼합물을 제조하는 공정은 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 1-옥탄올, 아니솔 및 1-부탄올로부터 선택된 용매의 대기 중에서, 그리고 약 실온의 온도에서 약 48 시간 동안 유지하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 (1) 상기 기술된 바와 같이 고체 상태 형태들 중 임의 하나 또는 조합, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 (2) 약학 조성물의 제조에서의, 상기 기술된 고체 상태 형태들 중 임의 하나 또는 조합의 용도를 포함한다. 약학 조성물은 2형 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 약제로서, 바람직하게는 2형 당뇨병의 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 기술된 결정질 형태를 제공한다.
본 발명이 특정 바람직한 실시양태를 참조하여 기술되어 있지만, 당업자라면 다른 실시양태가 명세서를 고려한 것으로부터 명백하게 이해할 수 있을 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 조성물의 제법 및 본 발명의 이용 방법을 상세히 설명하고 있는 하기 실시예를 참조하여 더욱 정의된다. 당업자라면, 물질 및 방법 모두에 대한 수 많은 변경예는 본 발명의 영역으로부터 벗어나는 일 없이 실시할 수 있다는 점을 명백히 이해할 수 있을 것이다.
분말 X선 회절 방법
막자사발(mortar)과 막자(pestle)를 사용하여 분말화한 후, 시료를 규소 플레이트 홀더에 직접 도포하였다. X선 회절 패턴은 Cu 조사 공급원 = 1.54184Å(옴거스트롱), X'Celebrator(2.022°2θ) 검출기를 구비한 Philips X'Pert PRO X선 분말 회절계로 측정하였다. 주사 매개변수: 각도 범위: 3-40°, 단계 크기 0.0167, 및 단계 당 시간 37s, 연속 스캔. 일부 시료에서, 규소 분말을 내부 표준물질로서 첨가하고, 규소(Si) 피크의 위치를 관련 도면에 도시하였다. 삭사글립틴 형태 FI 및 화합물 M에 대한 기술된 피크 위치는 측정된 시료와 혼합된 내부 물질로서 규소 분말을 사용하여 측정하였다. 규소(Si) 피크의 위치를 규소 이론적 피크: 28.45 °2θ에 대하여 보정하고, 측정된 피크의 위치를 각각 보정하였다. 도면에서 기술된 디프랙터미터에 대하여 어떠한 보정도 수행하지 않았다.
FT - IR 방법
IR 스펙트럼은 KBr 빔 스플리터 및 DTGS 검출기를 구비한 Nicolet 6700 FT-IR 분광계 상에서 기록하였다. 각 스펙트럼에 대해서는 16회 스캔을 범위 4000-400 cm-1에 걸쳐 4.0 cm-1의 분해능(resolution)으로 기록하였다. 시료를 KBr 팰릿으로서 제조하였다. 공기(빈 시료 구획)를 배경 스펙트럼 습득원으로 사용하였다.
FR 라만 방법
라만 스펙트럼은 NXR FT-라만 모듈을 구비한 Nicolet 6700 간섭계 상에서 습득하였다. Nd-YAG 레이저 (1064 nm, 500 mW)를 사용하여 시료를 여기시켰다. 그 분광계는 CaF2 빔 스플리터 및 액체 질소 냉각된 Ge 검출기를 이용하였다. 스펙트럼을 4 cm-1의 분해능으로 기록하였다. NMR 유리 튜브를 시료 홀더로서 사용하였다.
시차 주사 열량계 DSC 방법
DSC 분석은 질소 유속 50 mL/분 하에 가열 속도 10℃/분으로 하여 Q 1000 MDSC TA 기기 상에서 수행하였다. 홀을 지닌 밀봉된 알루미늄 밀폐형 팬을 사용하였고, 시료 질량은 약 1-5 mg이었다.
핵 자기 공명( NMR ) 방법
1H (600 MHz) 및 13C (APT) (150 MHz) NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX 600 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 용매로서는 CDCl3을 사용하였다. 화학 이동치(δ, ppm)은 내부 기준물질로서 TMS을 참조하였다.
고체 상태 NMR 방법
고체 상태 13C NMR 스펙트럼은 125 MHz 및 주위 온도(약 25℃, 조절되지 않음)에서 작동하는 BRUKER Avance II+ 분광계를 사용하여 가변 진폭 교차 편파(cross polarization), 자기 각 회전 및 고전력 양성자 디커플링으로 기록하였다. 4 mm o.d. 지르코니아 회전자를 사용하는 프로브를 이용하였다. 작동 조건은 다음과 같이 하였다: 접촉 시간: 2m; 재순환 지연: 25s; 256회 스캔; 스핀 속도 11 kHz. 화학 이동치는 글리신의 대체 시료(테트라메틸실란의 신호에 상대적인 176.03 ppm으로서 할당된 카르복실 탄소 화학 이동치)를 통해 참조하였다.
고성능 액체 크로마토그래피( HPLC ) 방법
기기 및 크로마토그래피 조건
기기: UV 검출기를 구비한 HPLC 시스템
- 유속: 약 1 mL/분
- 주입 부피: 약 10 ㎕
- 컬럼: Waters XBridge C8, 150 mm x 4.6 mm, 3.5 ㎛
- 컬럼 온도: 25℃
- 검출기: 파장 220 nm에서의 DAD(UV)
- 이동상: 용액 A 및 용액 B(하기 표 1 참조)에 의한 구배 용출
용액 A: 버퍼 용액. 1000 mL 용량 플라스크에서 수 중에 나트륨 옥틸-1-설포네이트 약 24.0 g을 용해시키고, 그 부피를 물로 구 성하고, 인산을 사용하여 pH를 3.3으로 조정하였다.
용액 B: 아세트니트릴 , HPLC 등급
구배 용출
t[분] % B 유속[mL/분]
0.0 15 1.00
10.0 60 1.00
10.1 60 0.90
18.0 75 0.90
25.0 75 0.90
- 정지 시간: 25 분
- 포스트 시간: 5 분
- 희석액: 25% 아세토니트릴, 25% 메탄올, 및 50% 버퍼 용액(구배 용출에서 사용된 것)으로 된 용액을 제조하였다.
사용되어야 할 다음의 화학물질(또는 동등물 ):
나트륨 옥틸-1-설포네이트, 99%
인산, p.a.
아세토니트릴, HPLC 등급
불순물에 대한 용액의 제조:
1. 블랭크: 희석액을 사용하였다.
2. 시료 제조: 약 1.0 mg/mL의 농도를 지닌 SXG 시료 용액을 이중으로 제조하였다.
절차
HPLC 시스템에서 안정한 기준선을 달성하였다.
희석액을 주입하였다.
시료 용액을 크로마토그래피에 주입하였다.
실시예
실시예 1: 출발 물질: 비결정질 삭사글립틴의 제조
Sdf(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-[(1,1-디메톡시)카르보닐]아미노-2-(3-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자바이시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴("Boc-삭사글립틴")(5.25 g; 12.63 mmol)을 2-PrOH(6.7 mL)에 용해시키고, 물(6.3 mL)을 첨가하였다. HCl(0.21 mL, 2.52 mmol, 진한 형태)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 65℃로 가열하고, 진한 HCl(1.27 mL; 15.14 mmol)을 반응 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하고 동시에 온도를 65℃로 유지하였다. 그 반응 혼합물을 65℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하여 결과로 침전물의 형성을 유도하였다. 물(10.5 mL) 및 디클로로메탄(31.5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 세척을 위해서 10M NaOH(1.10 mL; 12.67 mmol) 및 물 1.05 mL를 첨가하였다. 탄산칼륨(25 중량% 용액, 5.6 mL)을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 이어서, 여기에 물(1.05 mL) 및 NaCl(6.56 g; 0.115 mol)를 첨가하였다. 이 시점에서, pH가 8.48로 강하되는데, 따라서 K2CO3 용액의 추가량(1.0 mL)을 첨가하여 pH를 다시 9로 조정하였다. 이어서, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이후에 2상 혼합물을 분리하였다. 그 분리된 수층을 디클로로메탄(4 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 감압 하에 증발 건조시켜서 미정제 삭사글립틴 4.11 g을 산출하였다.
그 미정제 삭사글립틴 잔류물은 용출액으로서 CH2Cl2/MeOH/NH3(25 중량% 용액) 5:1:0.1을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 감압 하에 중간 정도 가열(40-43℃)로 증발 건조시켜서 백색 폼으로서 삭사글립틴 3.43 g(86%)을 산출하였다.
실시예 2: 결정질 삭사글립틴 형태 H-1과의 혼합물로 존재하는 결정질 삭사글립틴 형태 FI 의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 2-프로판올의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하고, 삭사글립틴의 새료운 결정질 형태(FI)가 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1과의 혼합물로 존재함을 밝혀 내었다.
실시예 3: 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 에탄올(96%, 상업적 변성 알콜)의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1을 발견하였다.
실시예 4: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 디부틸 에테르의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1을 발견하였다.
실시예 5: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 물, 100% 상대 습도(디지탈 비중계에 의해 측정된 것)의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1을 발견하였다.
실시예 6: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 물, 80% 상대 습도(디지탈 비중계에 의해 측정된 것)의 대기 중에 건조기에서 페트리 접쉬 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1을 발견하였다.
실시예 7: 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 에틸 아세테이트의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2를 발견하였다.
실시예 8: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 톨루엔의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2와 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 9: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 디에틸 에테르의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2와 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 10: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 메틸 아세테이트의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2와 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 11: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 이소부틸 아세테이트의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2 및 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 12: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 1-옥탄올의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2 및 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 13: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 아니솔의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2 및 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 14: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1과 결정질 삭사글립틴 반수화물 형태 H0 .5-2의 혼합물의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 1-부탄올의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 48 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 삭사글립틴 반수화물 H0.5-2 및 일수화물 H-1을 혼합물로 발견하였다.
실시예 15: 결정질 (1 S ,3 S ,5 S )-2-[(2 S )-2-프로판-2- 일인덴아미노 -2-(3-히드록시-1- 아다만틸 )아세틸]-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르보니트릴(화합물 M)의 제조
삭사글립틴 형태 H-1(100 mg)을 아세톤(1 mL) 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이후에 그것을 여과하고 공기 중에 건조시켜서 결정질 생성물 54 mg을 산출하였다.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 0.83-0.89 (m, 1H), 0.92-0.97 (m, 1H), 1.50-1.73 (m, 12H), 1.80 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.00 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 150 MHz,) δ 12.1, 17.6, 19.6, 29.7, 29.9, 30.6, 30.7, 35.6, 37.0, 38.0, 38.5, 41.6, 44.7, 44.8, 45.7, 47.1, 69.1, 73.7, 120.0, 169.8, 169.9.
실시예 16: 결정질 (1 S ,3 S ,5 S )-2-[(2 S )-2-프로판-2- 일인덴아미노 -2-(3-히드록시-1- 아다만틸 )아세틸]-2- 아자바이시클로[3.1.0]헥산 -3-카르보니트릴 (화합물 M)의 제조
비결정질 삭사글립틴을 실온에서 아세톤의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 결정질 화합물 M을 얻었다.
실시예 17: 결정질 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 제조
결정질 화합물 M을 실온에서 물, 100% 상대 습도의 대기 중에 건조기에서 페트리 접시 위에 배치하였다. 24 시간 후, 시료를 분말 XRD로 시험하였다. 분말 XRD에 의하면, 도 11에 도시된 바와 같은 결정질 삭사글립틴 일수화물 H-1이 발견되었는데, 여기서 시료는 실리콘 기준물질을 사용하여 측정하였다. 그 도면에서는 보정을 수행하지 않았다.
실시예 18: 삭사글립틴 염기의 제조
정제된 Boc-삭사글립틴(15.9 g)을 2-PrOH, p.a. (95.4 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 동등 부피의 물(95.4 mL)을 첨가하였다. 측정된 pH는 8.2이었다. 그 용액의 pH는 진한 HCl 6.4 mL를 첨가하여 1.0으로 조정하였다. 결과로 생성된 용액을 환류 가열하고, 환류에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, Boc-삭사글립틴 모두는 삭사글립틴 염기(HPLC)로 전환되었다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(DCM)(159 mL)을 첨가하였다. 그 DCM을 첨가한 후, 측정된 pH는 1.03이었다. pH는 1M NaOH 70.8 mL를 첨가하여 9.03으로 조정하였다. 결과로 생성된 2상 혼합물의 층들을 분리하였다. 상층(수층)에 NaCl 62 g을 첨가하고, 결과로 생성된 수상을 DCM 96 mL로 2회 세척하였다. 복수의 얻어진 DCM 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜서 백색 폼 생성물 12.3 g을 제공하였다.
실시예 19: 삭사글립틴 쉬프 염기 - 화합물 M의 제조
삭사글립틴 염기(10.2 g)를 실온에서 아세톤 p.a.(MgSO4에 의해 건조된 것) 33 mL 중에 용해시켰다. 결과로 생성된 투명 용액을 실온에서 밀폐된 플라스크에서 밤새 교반하면서 방치하였다. 회백색 결정질 생성물이 얻어졌다. 그 생성물을 여과하고 40℃/0 mbar에서 2 시간 동안 건조시켰다(수율 = 63.02%).
실시예 20: Boc - 삭사글립틴의 제조
(S)-N-Boc-3-히드록시아다만틸글리신-L-시스-4,5-메타노프롤린아미드("AMSG")(23 g, 53.05 mmol)를 3목 둥근 바닥 플라스크에서 0℃에서 기술적으로 증류된 디클로로메탄(DCM)(115 mL) 중에 용해시켰다. 무색 내지 담황색 용액이 얻어졌다. 이 용액에 트리에틸아민(22.1 ml, 159.15 mmol)을 임의의 가시적 변화 없이 첨가하고, 결과로 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30 분의 시간 동안, 기술적으로 증류된 DCM(69 mL) 중의 트리클로로아세틸 클로라이드(7.7 ml, 68.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이 온도는 7℃ 이상 상승하지 않았다. 트리클로로아세틸 클로라이드의 첨가를 종료한지 5 분 후에, 반응 혼합물을 대략 10℃로 가열하고, H2O 230 mL를 첨가하고, 이 혼합물을 잘 교반하였다. 층들을 분리 깔대기에서 분리하였다. 상층(수층)에 NaCl(NaCl의 2/3 포화 용액)를 첨가하고, 이 수성 층을 기술적으로 증류된 DCM 50 ml로 2회 추출하였다. 복수의 DCM 층을 함하고, KHCO3의 20% 용액 140 mL로 1회 세척하고, MaSO4로 건조시키며, 증발 건조시켜서 백색 내지 회백색 폼 생성물 24 g을 제공하였다.
실시예 21: 미정제 Boc - 삭사글립틴의 정제
미정제 Boc-삭사글립틴(23.8 g)을 2-PrOH, p.a. 58 mL 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 교반 및 가열하면서 환류까지 가열하고, 투명한 용액을 얻었다. 이 투명 용액을 환류로부터 제거하고, 물 185 mL를 교반하면서 적가하여 현탁액을 형성시켰다. 이 현탁액을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였는데, 결정이 형성되었다. 이 결정을 여과하고, 2 시간 동안 40℃/0 mbar에서 건조시켜서 백색 고체 15.9 g(수율 = 66.8%)을 제공하였다.
실시예 22: 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 제조
쉬프 염기(화합물 M, 7.27g)를 물 25 ml 중에 용해시켰다. 이 얻어진 현탁액을 밀폐형 플라스크에서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, 2시간 동안 40℃/0 mbar에서 건조시켰다(수율 = 80.1%) HPLC 100%, 분말 XRD-H-1.
실시예 23: 화합물 M으로부터 출발하는 삭사글립틴 염산염의 제조
삭사글립틴의 쉬프 염기(화합물 M, 500 mg)를 아세톤(4 mL) 중에 용해시키고, HCl(0.131 mL, 36.5%)을 첨가하였다. 그 결과로 생성된 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 물(0.6 ml)을 첨가하고, 추가 45 분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 그 현탁액을 여과하여 삭사글립틴 염산염 형태 H2-1(375 mg)을 산출하였다.
실시예 24: 비결정질 삭사글립틴 염기의 제조
삭사글립틴 일수화물(300 mg)을 물(40 mL)에 용해시키고, 산출되는 비결정질 삭사글립틴을 동결 건조하였다.
실시예 25: 결정질 화합물 M 및 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 용해도
결정질 화합물 M의 시료와 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 시료를 제조하고, 삭사글립틴의 양 및 환형 아미딘의 양을 시간 제로(= 시간 0)에서 HPLC로 측정하였다. 결정질 화합물 M의 시료 및 삭사글립틴 일수화물 형태 H-1의 시료를 2주, 1개월 및 2개월 동안 하기 표에 기술된 조건에서 유지하였다. 이후, 삭사글립틴의 양과 환형 아미딘의 양을 HPLC로 측정하였다.
조건 - 시료 시간 0 2주 1개월 2개월
50℃/0% RH 삭사글립틴 염기 일수화물, 형태 H-1 CA = 0.50%
SXG = 98.9%		 CA = 1.2%
SXG = 97.8%
RR1.14 = 0.4%		 CA = 1.3%
SXG = 96.9%
RR1.14 = 1.1%		 CA = 2.1%
SXG = 94.8%
RR1.14= 2.51%
50℃/0% RH 쉬프 염기-결정질 화합물 M CA = 0.20%
SXG = 99.6%		 CA = 0.25%
SXG = 99.6%		 CA = 0.27%
SXG = 99.4%		 CA = 0.31%
SXG = 99.4%
40℃/40% RH 삭사글립틴 염기 일수화물, 형태 H-1 CA = 0.50%
SXG = 98.9%		 CA = 0.50%
SXG = 93.1%
RR1.14 = 2.1%		 CA = 5.8%
SXG = 86.8%
RR1.14 = 4.1%		 CA = 11.5%
SXG = 77.4%
RR1.14 = 7.7%
40℃/40% RH 쉬프 염기 - 결정질 화합물 M CA = 0.20%
SXG = 99.6%		 CA = 0.53%
SXG = 99.0%		 CA = 0.50%
SXG = 99.0%		 CA = 0.61%
SXG = 99.0%
CA = 환형 아미딘
SXG = 삭사글립틴
RH = 상대 습도

Claims (29)

  1. 삭사글립틴 쉬프 염기(Saxagliptin Schiff base)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 삭사글립틴 쉬프 염기:
    [화학식 I]
    Figure pct00014

    상기 식 중에서, R1은 - H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 -H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 삭사글립틴 쉬프 염기:
    Figure pct00015

    상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 -H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  5. 제4항에 있어서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 C1 -4- 알킬인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 C1 -4 알킬 또는 비치환된 페닐인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 동일한 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 C1 -4 알킬로부터 선택되는 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸 또는 에틸인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 및 R2는 메틸인 것인 삭사글립틴 쉬프 염기.
  13. 하기 화학식의 화합물 M:
    Figure pct00016
  14. 제13항에 있어서, 화합물은 11.2, 12.6, 14.0, 16.6, 및 19.5±0.2° 2θ에서 피크를 지닌 분말 XRD 패턴; 실질적으로 도 7에서 도시되어 있는 바와 같은 분말 XRD 패턴; 171.43, 42.13 및 29.83 ppm ± 0.2 ppm에서 피크를 지닌 고체 상태 NMR; 실질적으로 도 13에 도시되어 있는 바와 같은 고체 상태 NMR; 및 이들의 조합로부터 선택된 데이터를 특징으로 하는 결정질 형태를 포함하는 것인 화합물 M.
  15. 제13항에 있어서, 14.5, 19.1 및 30.2 ± 0.2°2θ에서 추가적인 분말 XRD 피크; 실질적으로 도 8에 도시되어 있는 바와 같은 FT-IR 스펙트럼; 실질적으로 도 9에 도시되어 있는 바와 같은 FT 라만 스펙트럼; 실질적으로 도 10에 도시되어 있는 바와 같은 DSC 서모그램; 및 이들의 조합으로부터 선택된 데이터를 추가 특징으로 하는 결정질 화합물 M.
  16. 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 삭사글립틴 쉬프 염기를 제조하는 단계, 및 그것을 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 삭사글립틴 쉬프 염기는 가수분해에 의해 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물로 전환되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 가수분해는 삭사글립틴 쉬프 염기를 물에 노출시킴으로써 수행하는 것인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물은 삭사글립틴 쉬프 염기를 약 100% 상대 습도에서 약 24 시간 동안 유지하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물은
    (a) 삭사글립틴 쉬프 염기를 수중에 현탁시키는 단계, 및
    (b) 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물을 임의로 회수하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것인 방법.
  21. 제16항 또는 제17항에 있어서, 삭사글립틴 염은
    (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 정의된 삭사글립틴 쉬프 염기 화합물을 적당한 용매, 바람직하게는 수혼화성 용매, 보다 바람직하게는 아세톤 중에 용해시키는 단계,
    (b) 산(바람직하게는 무기 산, 보다 바람직하게는 염산) 및 임의로 물을 첨가하는 단계, 및
    (c) 삭사글립틴 염을 회수하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것인 방법.
  22. 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 Ia의 화합물을 가수분해하는 단계, 및
    (b) 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물을 회수하는 단계
    를 포함하는 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00017

    상기 식 중에서, R1은 -H 또는 C1 -4 알킬이고, R2는 -H 또는 C1 -4 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식의 화합물 M인 것인 방법:
    Figure pct00018
  24. 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 삭사글립틴 쉬프 염기의 용도.
  25. 삭사글립틴, 삭사글립틴 염 또는 이의 수화물의 정제에서 중간체로서 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 삭사글립틴 쉬프 염기의 용도.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 삭사글립틴 쉬프 염기를 제조하는 단계를 포함하는 삭사글립틴을 정제하는 방법.
  27. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 약제는 2형 당뇨병의 치료를 위한 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 정의된 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8410288B2 (en) 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
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CN103265473A (zh) * 2013-06-04 2013-08-28 上海同昌生物医药科技有限公司 一种生产沙格列汀的方法
CN104370800B (zh) * 2013-08-13 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种沙格列汀盐及其制备方法
WO2015031595A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Amneal Pharmaceuticals Llc A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt
CN104649953A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种沙格列汀倍半水合物化合物
CZ2014177A3 (cs) * 2014-03-24 2015-10-07 Zentiva, K.S. Způsob výroby saxagliptinu
CN106432026A (zh) * 2016-09-12 2017-02-22 重庆医科大学 一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物
CN114113419B (zh) * 2020-08-26 2024-07-30 尚科生物医药（上海）有限公司 沙格列汀及其异构体的色谱分离方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7470810B2 (en) 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl and aryl-thiotrifluoroacetates and process
TW200538122A (en) 2004-03-31 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor and intermediates employed therein
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
TW200536827A (en) 2004-05-04 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
US20060035954A1 (en) 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20090076118A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched saxagliptin
US8410288B2 (en) * 2010-10-04 2013-04-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of Saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them

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