KR20130012067A - 속용성 약물 전달 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으켜 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병 치료를 어렵게 만드는, 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 연하 장애 및/또는 연하통 및/또는 흡인 위험을 앓는 환자의 질병 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것을 개시한다. 본 발명의 또 다른 측면은 연하 장애 및/또는 연하통 및/또는 흡인 위험 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것이다.
Description
본 발명은 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으켜 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병 치료를 어렵게 만드는, 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 연하 장애 및/또는 연하통 및/또는 흡인 위험을 앓는 환자의 질병 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것을 개시한다. 본 발명의 또 다른 측면은 연하 장애 및/또는 연하통 및/또는 흡인 위험 치료를 위해 구강 속분산성/속용성 약물 전달 시스템을 통하여 생체활성제를 투여하는 것이다.
일부 환자들은 정제 및 캡슐제의 연하 곤란과 그로 인해 발생되는 경구용 약제 제형 투여시의 문제를 포함하는 중증 구강 병증을 경험한다. 이러한 중증 구강 병증은 연하 곤란을 의미하는 일반명인 "연하 장애", 또는 더욱 특히, 통증이 있는 연하를 의미하는 "연하통", 또는 물질, 예를 들어, 약제, 음식물, 타액, 또는 코인두 분비물이 소화관 대신 기도 또는 호흡관 내로 흡인될 때의 것을 의미하는 "흡인 위험"으로서 알려져 있다.
연하 장애, 또는 연하 곤란은 수많은 다른 병증, 손상, 또는 질환에 의해 유발될 수 있는 병증 또는 증상이다. 연하 장애는 숨막힘, 폐렴 (소위 "흡인 폐렴"이라 명명됨)을 일으킬 수 있는 것인 음식물 또는 액체의 폐내로의 흡인, 또는 경구 투약의 불완전한 투여를 유발할 수 있다. 이러한 인자들은 환자에게 적어도 가벼운 통증을 일으킬 수 있을 뿐만 아니라, 공존하는 다른 장애 치료시 환자의 통상적 치료를 간섭하거나, 그를 복잡하게 만들 수 있다. 연하 장애에 대한 수많은 이유 또는 원인 중에는 두부 외상, 뇌간 손상, 뇌졸증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육 위축병, 뇌성마비, 암 (특히, 뇌 종양), 당뇨병, 투약 부작용, 진행성 HIV 감염, 위장관 장애, 위식도 또는 역류 장애가 있다. 매년 10,000명 초과의 환자들이 연하 장애로 인해 질식사하는 것으로 추정되었다.
화학요법 또는 방사선요법을 받고 있는 중인 암 환자, 또는 수술 후 환자는 다루어져야 하는 부작용, 예를 들어, 오심 또는 구토로 고통받고 있다. 그러나, 화학요법 또는 방사선요법의 부작용으로 인해, 이들 환자는 중증 구강 병증, 예를 들어, 연하 장애 또는 연하 곤란을 보인다. 추가로, 오심 또는 구토 치료에 대해 가장 많이 권고되는 생체활성제 중 하나인 온단세트론은 장기간 치료시에 연하 장애를 유발하는 약물인 것으로 알려져 있다. 그러므로, 이러한 경우에는 특별히 온단세트론 투여에 적합한 액제를 찾아 연하 장애를 제한해야 할 필요가 있다.
두부/경부 외상 또는 AIDS 환자들 또한 종종 연하 장애에 대해 우려되고 있다.
그러한 병증은 흔히 노인 환자가 경험하는 것이다. 인구가 노령화되어 감에 따라, 연하 장애로 고통받고 있는 노인은 증가하고 있다. 많은 노인들이 음식물 연하에 어려움을 가질 수 있고, 연하 장애 증상이 발생할 수 있다. 많은 경우에, 연하 장애는 흡인을 유발할 수 있고, 흡입된 물질이 폐로 유입되면 세균 감염이 일어날 수 있고, 이는 폐렴을 일으킬 수 있다.
이는 또한 경구용 고형 제형 투여에 순응하지 않는 경향이 있는 소아 환자에서도 있는 공통된 경험이다. 흔히, 연하 장애는 다른 장애를 치료하기 위한 장기간 치료에 사용되는 약물에 의해 유발된다. 예를 들어, 중추 신경계 약물, 심혈관 약물, 또는 소염진통제 약물인 경우이다. 더 나아가, 크게는 소아가 해부학상 미성숙하기 때문에 기계적 기도 폐쇄로 인해 외상 및 사망할 위험이 가장 높다 (문헌 [Tarrago, 2000]). 소아는 씹는데 있어서 완전히 발달 된 치아가 없으며, 어금니가 부족하다. 또한, 소아의 기도는 작고, 저작 능력이 보다 작고, 소아의 호흡률은 아동 및 성인과 비교하여 더 높다 (문헌 [Gregori, 2008]). 그러므로, 소아에게 있어 실제 위험 요소는 흡인이 된다.
대개 연하 장애는 위생 및 식이 방법 또는 생체활성제, 예를 들어, 양성자 펌프 억제제 (PPI), 항-H2 또는 위장 운동 촉진제의 도움을 통해 개선될 수 있다. 그러나, 이러한 약은 2차 효과(의원성 병증)를 포함하며, 장기간 사용은 피해야 한다.
PPI는 산성의 위 분비물을 억제시키는 매우 강력한 억제제이다. 이는 특히 미란성 식도염 또는 소화성 협착 치료시에 권고된다. 이는 또한 장기적인 안목에서 사용될 수 있지만, 의원성 효과를 미치며, 환자에게서 착란을 일으키는 원인이 되기도 한다. 80세 초과의 노인인 경우에는 너무 긴 기간 동안 사용하지 않아야 한다. 이는 오메프라졸, 란소프라졸 및 판토프라졸이다.
항-H2는 상기 증상의 60%에 효율적이며, 시간이 경과함에 따라 그 효율은 감소한다. 이는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘이다. 이 또한 강력한 의원성 효과, 특히, 타액결핍증을 일으키며, 연령 증가에 따라 더욱더 빈번하게 일어나는 크레아닌 제거율 감소가 있는 환자에서는 주의깊게 취급되어야 한다.
위장 운동 촉진제는 항-H2 정도로 효과가 있지만, 그의 단점은 동일하고, 부작용 (설사, 오심, 약물 상호작용)은 더 많다.
장기간 치료시 연하 장애를 유발하는 약물에 기인하는 연하 장애일 때, 해결책은 그와 같은 투약을 억제하는 것이다. 불행하게도, 항상 가능한 것은 아니며, 이는 질병의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
종래의 경구용 제형, 예를 들어, 정제, 환제, 캐플릿, 또는 캡슐제는 입안에서의 단기 체류 시간용으로 디자인된 것이다. 위장관에서 상기 제형으로부터의 활성제의 흡수는 오직 제형이 붕해된 후, 상기 제제가 위액에 용해된 이후에만 일어난다. 따라서, 이러한 제형은 연하 장애 또는 연하 곤란을 앓는 환자에게는 적합하지 않다.
연하 곤란을 보이는 환자에서 생체활성 성분의 경구 투여에 관한 문제를 해소하기 위해 액상 제형으로 약물을 전달하는 것이 개발되었다. 실제로, 액상 제형이 고형 제형보다는 연하하기가 쉽다. 그러나, 고형 시스템과 비교하여 상기와 같은 액상 시스템을 취급하고 전달하는 것은 항상 도전 과제가 된다. 사실상, 액상 제형은 보관시 불안정한 것으로 보이며, 환자에게 투여할 때에는 생체활성제를 정확하게 투약하기가 더욱 어렵다. 그러므로, 액상 제형이 가진 용이함과 경구용 고형 제형이 가진 보관 능력 및 투약의 정확성을 가진 제형이 바람직할 수 있다.
그러나, 액상 제형은 심각한 연하 곤란을 보이는 환자에게는 여전히 적합하지 않다.
이러한 단점을 극복하기 위해, 정제가 입안에서 빠르게 분산되도록 제제화하였다. 따라서, 생체활성제가 타액 중에 빠르게 용해됨으로써 연하하기가 매우 쉬운 액상 제형이 수득된다. 그러나, 당업계에서의 단점을 해소하는 데에는 구강 붕해/분산 시간이 매우 중요한 특징인 것으로 보인다. 실제로, 현 붕해정/분산정의 구강 붕해/분산 시간은 대개 수분 정도인데, 이는 피험체가 그의 연하 반사 조절이 제한된 경우에 발생하는 숨막힘 또는 구역과 관련된 위험을 극복하는 데에는 너무 긴 시간이다.
때로는 구강붕해정/분산정을 연하하기 전에 그의 입안에서의 붕해/분산 속도를 가속화시키기 위하여 구강붕해정/분산정을 입에 넣은 직후에 외부의 물을 마시는 것이 좋다. 그러나, 중증 구강 병증을 앓는 환자에게는 이와 같이 외부의 물을 마시는 것도 여전히 연하가 어렵다.
또한, 종종 소아가 구강붕해정/분산정을 입에 넣기 전에 미리 외부의 물로 구강붕해정/분산정을 용해시키는 것도 좋다. 그러나, 다시 말하지만, 연하 곤란이 있는 경우에는 적합하지 않다.
조프렌(Zophren) (조프란(Zofran?))은 생체활성 성분으로서 온단세트론을 함유하는 정제이다. 조프렌은 중간 정도의 구토 유발성 암 화학요법과 관련이 있는 오심 및 구토 예방을 위해 및 수술 후 오심 및 구토 예방을 위해 지시되는 항오심제 및 항구토제이다. 조프렌은 다른 공지된 세로토닌 수용체에는 어떤 활성도 보이지 않으며, 도파민 수용체에 대해서는 낮은 친화성을 가진, 고도로 특이적이고 선택성인 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제이다.
파생 상품인 조프란 ODT(Zofran ODT?)(조프란 구강붕해정)이 개발되었다. 상기 제품을 혀의 윗부분에 놓으면, 이는 몇 초 이내에 용해된 후, 타액과 함께 연하될 수 있다. 조프란 ODT(Zofran ODT?) 제품 특징에 관한 요약 보고서에 따르면 6세 미만의 소아에서는 정제로 흡인의 위험이 있기 때문에 연하 이전에 물 또는 시럽으로 용해시킬 것을 권고하고 있다. 그러므로, 연하 장애 및 흡인의 위험이 있는 경우에는 조프란(Zofran?) 및 조프란 ODT(Zofran ODT?)가 완전하게 적합한 것은 아니다.
추가로, 생체활성제를 전달하는 데 사용될 수 있는 제형들이 여러 제조업체를 통해 제안되었다. 이러한 제형들 대부분은, 제형이 입안에서는 점막 조직에 부착되어, 약물이 제형으로부터 점막 조직을 통해 체순환으로 전달될 수 있도록 디자인된 "점막점착성" 제형이다. 미국 특허 번호 제6,750,291호 (김(Kim) 등))에 기술되어 있는 바와 같이, 피부경유 또는 경피 적용용의 약물 전달 제형을 제조하는 데 필름-형성제가 사용되어 왔는데, 그러나, 이는 활성 성분이 지속적으로 방출될 수 있도록 하는 데 충분한 기간 동안 제제를 계내에 유지시키기 위해서 반드시 점착 조성물을 필요로 한다. 생체부식성 필름은 미국 특허 번호 제5,800,832호 (타폴스키(Tapolsky) 등)에 기술되어 있다. 필름은 점착층 및 비-점착성 지지층을 가지며, 이를 점막 표면에 부착시키고자 하는 데 목적이 있다. 미국 특허 번호 제5,700,478호 (비에가즈스키(Biegajski) 등)에는 안쪽에 점막이 있는 체강에 사용하기에 적합한 수용성의 감압형 점막점착체가 기술되어 있다. 이러한 점막점착성 필름에 대해 알려져 있는 이점은 그가 경점막 경로를 통해 흡수되고, 이로써 위장관을 우회할 수 있다는 그의 능력, 및 예를 들어, 위에서의 활성 성분의 초회 통과 대사 및 분해와 같은 위장관내 약물 흡수를 막는 장벽에 있다. 그러나, 그러한 전달 시스템은 새로운 투여 경로를 표적하는 바, 경구 투여로 그의 임상 효능이 입증된 생체 활성제에 대해서는 사용될 수 없다. 실제로, 생체활성제의 위장관 흡수를 위해 제제화되거나 투여될 것이며, 기존의 경구적으로 투여되는 약물 제품과 생물학적으로 등가성이고, 그와 상호교환가능한 것이 특히 이로운 전달 시스템이다.
그러므로, 중증 구강 병증을 보이는 환자에게 경구적으로 투여하기 위한 것으로서, 외부로부터 물을 첨가할 필요가 없는, 고형의 비-점막점착성 및 속용성 전달 시스템이 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명은 생체활성제의 위장관 흡수를 위해 제제화되거나 투여되고, 기존의 경구적으로 투여되는 약물 제품과 생물학적으로 등가성이며 그와 상호교환가능한 필름 제형에 관한 것이다. 이러한 필름 제형은 비-점막점착성이고; 위장관을 통해 우선적으로 흡수된다. 더욱 중요하게, 이러한 제형은 특별히 정확한 생체이용률 요건을 충족시킬 수 있도록, 또는 기존의 경구적으로 투여되는 제형과 생물학적으로 등가성이 되도록 제제화된 것이고, 타액에 노출되었을 때, 입안에서 빠르게 붕해되는 바, 연하 장애를 앓는 환자에게 적합하며, 그의 붕해를 가속화시키기 위한 물을 첨가할 필요는 없다.
그러므로, 제1의 주된 실시양태에서, 본 발명은 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병을 치료하기 위한 활성 성분을 포함하는 구강 속용성 필름을 제공한다. 활성 성분의 원활한 용해 또는 연하를 위한 물을 첨가할 필요는 없다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 중증 구강 병증은 연하 장애, 흡인 위험, 연하통, 화학요법 및/또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염, 두경부암 또는 식도암, 또는 타액 유량 감소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 질병, 예를 들어, 신경병증 질환 (알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 등) 또는 폐 질환을 치료하기 위한 활성 성분을 포함하는 구강 속용성 필름이다. 본 발명의 더욱 바람직한 목적은 소아 또는 노인의 질병을 치료하기 위한 활성 성분을 포함하는 구강 속용성 필름이다. 의원성 병증을 앓는 환자 또한 바람직하다. 보통은 노인병학에서와 같이, 대개 의원성 병증이 연루되어 있다. 예를 들어, 일부 약물은 타액 분비 손상을 (항우울제, 트리시클릭류, 항콜린제 등인 경우), 심지어는 구인두 감각 변경을 (독소인 경우)을 유발할 수 있다.
본 발명의 구강 속용성 필름은 또한, 장기간 치료시에는 타액결핍증을 유발할 수 있는 것인 하기의 [표 1]~[표 4]의 생체활성 성분 중 하나 이상을 사용하여 환자를 치료하는 데 적합하다:
| 중추 신경계용 약물 |
| 항불안제 및 수면제 벤조디아제핀계: 알프라졸람 (자낙스(Xanax?)), 브로마제팜 (렉조밀(Lexomil?)), 클로라제페이트(Clorazepate) (트랑센(Tranxene?)), 로라제팜 (테메스타(Temesta?)), 플루니트라제팜 (로힙놀(Rohypnol?)) 기타: 히드록시진 (아타락스(Atarax?)), 조피클론 (이모반(Imovane?)), 아세프로메타진 (메프로진(Meprozine?), 녹트란(Noctran?)) 항우울제 이미프라민계: 클로미프라민 ((아나프라닐(Anafranil?)), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil?)), 아미트립틸린 (라록실(Laroxyl?)), 트리미프라민 (서몬틸(Surmontil?)), 마프로틸린 (루디오밀(Ludiomil?)) 세로토닌계: 플루복사민 (플록시프랄(Floxyfral?)), 플루옥세틴 (프로작 (Prozac?)), 파록세틴 (세로자트(Seroxat)), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft?)), 시탈로프람 (세로프람(Seropram?)) IMAO: 모클로베미드 (모클라민(Moclamine?)), 톨록사톤 (휴모릴(Humoryl?)), 이프로니아지드 (마르실리드(Marsilid?)) 기타: 티아넵틴 (스타브론(Stablon?)), 밀나시프란 (익셀(Ixel?)), 벤라팍신 (이펙사(Effexor?)), 미안세린 (아티밀(Athymil?)) 신경이완제 페노티아진계: 클로르프로마진 (라객틸 (Largactil?)), 레보메프로마진 (노지난(Nozinan?)), 시아메마진 (테르시안(Tercian?)), 티오리다진 (멜라릴(Mellaril?)), 프로페리시아진 (뉼렙틸(Neuleptil?)), 티오프로페라진(마젭틸(Majeptil)), 피포티아진 (피포르틸(piportil?)) 부티로페논계: 할로페리돌 (할돌(Haldol?)), 드로페리돌 (드로렙탄(Droleptan?)), 피모진 (오랍(Orap?)), 피팜페론 (디피페론(Dipiperon?)) 티오크산텐계: 플루펜틱솔 (후루앙솔(Fluanxol?)), 주클로펜틱솔 (클로픽솔(clopixol?)) |
| 심혈관 약물 |
| 항부정맥제: 디소피라미드 (리드모단 (Rythmodan?), 이소리듬 LP(Isotythm LP), 플레카이니드 (플레카인(Flecaine?)) 중추신경계 항고혈압제: 릴메니딘 (히페리움(Hyperium?)). 목소니딘 (피지오텐스(Physiotens?)), 클로니딘 (카타프레산(Catapressan?), 클로니딘(Clonidine?)), 메틸도파 (알도메트(Aldomet?)), 구안파신 (에스투릭(Estulic?)) 알파-1 차단제: 우라디필 (유프레실(Eupressyl?), 메디안텐실(Mediatensyl?)), 프라조신 (미니프레스(Minipress?), 알프레스LP(AlpressLP)) 베타 차단제: 아세부톨롤 (아세부톨(Acebutol?), 섹트랄(Sectral?)), 아테놀롤 (아테놀롤(Atenolol?), 테노르민(Tenormine?), 베타탑(Betatop?)), 베탁솔롤 (켈론(Kerlone?)), 비소프롤롤 (데텐시V(DetensieV), 소프롤(Soprol?)), 카베디롤 (크레덱스(Kredex?)), 타베타롤 (트란데이트(Trandate?)), 메토프롤롤 (로프레소(Lopressor?), 세로켄(Seloken?)), 나도롤 (코가드(Corgard?)). 핀돌롤 (비스켄(Visken?)), 프로파놀롤 (프로파놀롤(Propanolol?), 아프로카르딜(Avlocardyl?)), 소탈롤 (소타렉스(Sotalex?)), 티몰롤 (티마코르(Timacor?)) 칼슘 차단제: 서맥제: 딜티아젬 (틸디엠(Tildiem?)), 비-틸디엠(Bi-Tildiem?), 딜티아젬(Diltiazem?), 모노-틸디엠(Mono-Tildiem?), 카르디오스타 LP(Cardiosta LP)), 베프리딜 (유니코르디움(Unicordium?)), 베라파밀 (베라파밀 LP(verapramil LP), 이솝틴 LP(Isoptine LP)) 디히드로피리딘계: 암로디핀 (암로르(Amlor?)), 펠로디핀 (플로딜 LP(Flodil LP)), 이스라디핀 (이카즈 LP(Icaz LP)), 니카르디핀 (록센 LP(Loxen LP)), 니트렌디핀 (바이프레스(Baypress?), 니프레V(NifreV)), 니페디핀 (니페디핀 LP(Nifedipine LP), 아달라트 LP(Adalat LP), 크론아달라트 LP(Chronadalate LP)) 이뇨제 중추신경계: 푸로세미드 (라실릭스(Lasilix?), 푸로세미드(Furosemide?)), 부메타니드 (부리넥스(Burinex?)), 피레타니드 (유렐릭스 LP(Eurelix LP)) |
| 소염진통제 약물 |
| 진통제 주류: 모르핀 (모르핀 LP, 모스콘틴 LP(Moscontin LP), 스케난 LP(Skenan LP), 카파놀 LP(Kapanol LP)), 부프레노르핀 (템게식(Temgesic?)), 날부핀 (뉴베인(Nubain?)), 펜타조신 (포르탈(Fortal)), 페티딘 (돌로살(Dolosal?)) 비주류: 코데인 (코데인 에페랄간(Codein Efferalgan?), 코데인 다팔간(Codein Dafalgan?), 린딜란(Lindilane?), 코돌리프란(Codoliprane)), 디히드로코데인 (디코딘 LP(Dicodin LP)) |
| 기타 약물 |
| 항구토제: 메토클로프라미드 (프림페란(Primperan?), 아나우신 LP(Anausin LP), 프로키닐 LP(Prokinyl LP)), 메토피마진 (보갈렌(Volgalene?)), 온단세트론 (조프렌(Zophren?)), 디펜히드라민 (노타민(Nautamine?)), 디멘히드리네이트 (노시캄(Nausicalm?), 드라마민(Dramamine?)), 스코폴라민 (스코포덤 Tts(Scopoderm Tts)) 항히스타민제: 메퀴타진 (프리마란(Primalan?)), 세티리진 (버릭스(Virlix?), 지르텍(Zyrtec?)), 로라티딘 (클라리틴(Clarityne?)), 프로메타진 (페너간(Phenergan?)), 알리메마진(테라렌(Theralene?)), 덱스클롤페니라민 (폴라라민 레페탑스(Polaramine Repetabs), 폴라라민), 옥사토미드 (자디텐 LP(Zaditen LP)) 진경제 비-평활근계: 티에모늄 (비세랄진(Visceralgine?)), 디헥시베린 (스파스모덱스(Spasmodex?)) 평활근계: 알베린 (스파스마베린(Spasmaverine?), 메테오스파스밀(Meteospasmyl?)) ENT 및 기관지 확장제 충혈 제거제: 슈도에페드린 (슈다페드(Sudafed?), 리나드빌(Rhinadvil?), 리누레플렉스(Rhinureflex?)), 페닐프로파놀아민 (리누렐(Rinurel?), 리누판(Rinufan?)) 기관지 확장제: 살부타몰 (벤토린(Ventoline?)), 터부탈린 (브리카닐(Bricanyl?)), 피르부테롤 (맥스에어(Maxair?)), 포르모테롤 (포라딜(Foradil?)), 이파트로피움 (아트로벤트(Atrovent?), 콤비벤트(Combivent?), 브론코듀얼(Bronchodual?)), 옥시트로피움 (테르시가트(Tersigat?)) 비뇨계 (알파-I-차단제): 알푸조신 (크산탈 LP(Xantal LP), 유리온(Urion?)), 탐스로신 (조시르 LP(Josir LP), 오믹스 LP(Omix LP)) 항궤양성: 쉬크라팔트 (케알(Keal?), 울카르(Ulcar?)), 란소프라졸 (란조르(Lanzor?), 오가스트(Ogast?)), 오메프라졸 (모프랄(Mopral?), 졸툼(Zoltum?)), 파모티딘 (펩딘(Pepdine?)) 항암제: 부수판 (미레란(Myleran?)), 프로카르바진 (나툴란(Natulan?)) 소염제: 그리세오풀빈 (풀신 포르테(Fulcine Forte), 그리세풀린(Grisefuline?)), 플루시토신 (안코틸(Ancotil?)), 메트로니다졸 (플라질(Flagyl?)), 피리메타민 (말로시드(Malocide?), 판시달(Fansidar?)), 에노삭신 (엑소노르(Exonor?)), 노르플록사신 (노록신(Noroxine?)), 오플록사신 (오플로세트(Oflocet?)). 시프로플록사신 (시플록스(Ciflox?)), 디다노신 (비덱스(Videx?)), 잘시타빈 (히비드(Hivid?)), 간사이클로비르 (심칸(Cymcan?)) |
본 발명의 또 다른 목적은 연하 장애, 흡인 위험, 연하통, 화학요법 및/또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염, 두경부암 또는 식도암, 또는 타액 유량 감소를 치료하기 위한 활성 성분을 포함하는 구강 속용성 필름을 제공하는 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 연하 장애 치료용 생체활성제는 양성자 펌프 억제제 (PPI), 항-H2 또는 위장 운동 촉진제이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 생체활성제는 장기간 치료시에는 연하 장애를 유발하는 역효과가 있음에도 불구하고, 질병을 치료하는 데에는 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명의 구강 속용성 필름은 생체활성제, 친수성 결합제 및 수용성 희석제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 생체활성제는 도네페질 히드로클로라이드; 온단세트론, 온단세트론 염기; 데스로라타딘; 올란자핀; 리스페리돈; 리바스티그민 타르트레이트; 실데나필; 바르데나필; 갈란타민; 디클로페낙 칼륨; 부프레노르핀 HCl; 날록손 HCl 탈수화물; 알프라졸람; 클로나제팜; 디아제팜; 로라제팜; 수마트립탄; 엘레트립탄; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄; 알모트립탄; 프로바트립탄; 세티리진 히드로클로라이드; 로라타딘; 암브록솔 히드로클로라이드; 아포모르핀; 아스코르브산; 베타메타손; 카페인; 덱스트로메토르판; 글리메피리드; 히드로코르티손; 케토티펜; 로페라미드; 메클로진; 멜로토닌; 네라멕산; 피록시캄; 피코 황산나트륨; 및 아연 히스티딘; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 생체활성제는 온단세트론이고, 더욱 바람직한 것은 온단세트론 염기이다.
추가로, 본 발명의 구강 속용성 필름은 0.05중량% 내지 50중량%의 상기 생체활성제를 포함한다.
본 발명의 구강 속용성 필름은 또한 친수성 결합제 및 수용성 희석제를 구성하는 하나 이상의 성분을 40중량% 내지 80중량%로 포함한다. 친수성 결합제는 바람직하게 폴리비닐알콜일 수 있고, 수용성 희석제는 바람직하게 쌀 전분일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 친수성 결합제 및 수용성 희석제와 함께 조합된 온단세트론 염기, 및 상기 온단세트론의 위장관 흡수를 촉진시키는 수단을 포함하며, 구강내에서 타액과의 접촉시 약 60초 이내에 붕해될 수 있는 비-점막점착성 구강 붕해성 필름으로서, 여기서, (a) 상기의 위장관 흡수를 촉진시키는 수단이 염기 형태의 온단세트론을 포함하고; (b) 상기 필름은 약 4 mg 내지 약 24 mg의 온단세트론 염기를 포함하며; (c) 온단세트론 염기가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% (w/w) 내지 약 50% (w/w)인 양으로 존재하고; (d) 상기 필름의 T최대가 약 1.5시간 내지 약 2.5시간이며; (e) 상기 온단세트론 염기의 상기 제형 중에서의 절대 생체이용률이 약 45% 내지 약 75%인 것인, 비-점막점착성 구강 붕해성 필름을 제공한다. 필름은 가장 바람직하게는 4 mg 또는 8 mg의 온단세트론 염기를 포함한다.
본 발명의 추가의 이점은 하기 상세한 설명에서 부분적으로 기술될 것이고, 그러한 설명으로부터 자명해지거나, 또는 본 발명의 실시를 통해 습득될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 특허청구범위에서 특별히 언급된 요소 및 조합을 수단으로 실현되고 달성될 것이다. 주장하는 바와 같이, 상기의 일반 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명은 본원에 포함된 본 발명의 바람직한 실시양태에 관한 하기의 상세한 설명과 실시예를 참조로 하여 보다 쉽게 이해될 수 있다.
정의
본 명세서 및 하기 특허청구범위에서 사용되는 바, "하나(a, an)" 및 "상기(the)"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 성분"이라고 언급한 것은 성분들의 혼합물을 포함하고, "하나의 활성 제약 제제"라고 언급한 것은 1 초과의 활성 제약 제제를 포함하는 등의 것과 같다.
"외부로부터 물을 첨가" 또는 "외부로부터 물" 또는 "물을 첨가"라는 용어는 물이 타액으로부터 유래된 것이 아니라는 것을 의미한다.
"붕해되다"라는 용어는 비코팅 정제에 대해 미국 약전(U.S. Pharmacopoeia) <701> (문헌 [2005 USP/NF])에 기술되어 있는 바와 같은, 37℃하에 붕해 매질 중에서 5.5 cm의 거리를 통해 분당 30 사이클로 작동하는 바스켓 랙 조립체를 사용하였을 때의 제약업계에서 그가 가진 일반적인 통상적 의미를 지닌다. 본원에서 붕해 요건이 논의될 때, 이는 상기 시험 조건하에 pH 4.0 또는 6.9에서 충족되는 것이 바람직하다. 시험 장치의 스크린 상에, 또는 입안에 남아 있는 한 단위의 임의의 잔류물이, 어떤 감지가능한 필름 코어, 또는 정제 코팅 또는 캡슐제 쉘의 조각도 포함하지 않는 연성의 매스인 상태와 같이 필름 또는 다른 제형이 완전하게 붕해된 것이라며, 이때 "붕해되었다"라고 말할 수 있다. 따라서, 붕해라는 것이 비록 전형적으로는 용해된 제형 단위가 완전하게 붕해된 것이기는 하지만, 제형 단위, 또는 심지어는 활성 성분의 완전한 용해를 의미하는 것은 아니다. 문헌 [Ph. Eur. 2.9.1(disintegration)]을 참조하였을 때, USP <701>하의 상기 기술된 붕해 조건 또한 사용될 수 있다.
"용해"라는 용어 또한 미국 약전 <711> 및 <724> (문헌 [2005 USP/NF])에 기술되어 있는 바와 같은, 제약업계에서 그가 가진 일반적인 통상적 의미를 지닌다. 그러므로, 필름을 미국 약전 (문헌 [2005 USP/NF]의 방법에 의해 시험하였을 때, 용해 매질 중에 용해된 활성제의 양이 사전에 결정된 비율(%)을 초과하였다면, 이때 필름이 "용해되었다"라고 말할 수 있다. 용해 조건이 주어졌다면, 이는 바람직하게는 II형 용해 장치에서 50 rpm으로 패들 방법을 사용하여 0.1 N 염산 완충액 (pH=2) 중에서, 또는 pH 1.2, pH 4.0 또는 6.8에서 37℃하에 교반이 이루어지는 것으로 이해하여야 한다.
"구강용해정 또는 구강분산정" ("ODT")이란 문헌 [Eur. Ph. 5.0]에 기술되어 있는 바와 같이, 연하되기 전에 입안에서 빠르게 분산될 수 있게 입안에 넣는 비코팅된 정제를 지칭한다. ODT는 본원에 기술된 붕해 시험에 따라 시험되었을 때, 3분 이내에 붕해된다.
"비-점막점착성"이라는 용어는 제형이 구강 점막을 통한 활성 제약 제제 투여용으로 디자인된 것이 아닌 것, 즉, 제형은 온전한 필름으로서 또는 붕해된 필름 잔류물로서 구강의 점막 표면에 부착되도록 디자인된 것이 아닌 것을 의미한다.
"절대 생체이용률"이라는 용어는 비-정맥내 투여 (즉, 경구, 직장, 경피, 피하 투여) 후 체순환에서의 활성 약물의 이용률을 의미한다. 약물의 절대 생체이용률을 측정하기 위해서는 약동학적 연구가 수행되어야 하며, 이를 통해 정맥내 (IV) 및 비-정맥내 투여, 이 두 투여 모두의 수행 후, 약물에 대한 혈장 약물 농도 대 시간 플롯을 얻을 수 있다. 절대 생체이용률은 비-정맥내 투여 이후의 용량-보정 곡선하 면적(AUC)을 정맥내 투여 이후의 AUC로 나눈 것이다.
본원에서 약동학적 파라미터 (즉, T최대, 절대 생체이용률 등)가 주어졌다면, 이는 평균, 중앙값, 또는 개별적으로 관찰된 약동학적 성질을 지칭할 수 있고, 반대되는 의미로 언급되지 않는다면, 이는 언급시 평균 약동학적 성질을 의도하는 것임을 이해하여야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 최종 제품 (즉, 필름을 제조하는 데 사용된 제형이 아닌 필름)과 관련하여 사용되는 "wt. %"라는 용어는 대상 성분이 기여하는 총 건식 중량의 비율(%)을 의미한다. 실제로는 전형적으로 필름이 제조에 사용되는 물 및/또는 에탄올 중 일부를 보유하기 때문에, 상기와 같은 이론치는 실험치와 다를 수 있다.
용량이 약물 및 그의 염에 대한 것으로 주어질 때, 계산된 용량은 염일 경우에는 양이온 및 음이온 종을 포함하고, 활성 성분이 염으로 존재하지 않을 경우에는 단지 염기만을 포함하는 것인 활성 제약 성분의 분자량에 기초한 것이다. 추가로, 약물 및 그의 제약상 허용되는 염의 염이 언급되는 경우에는 기본 약물의 염기 형태의 염을 의도하는 것으로 이해하여야 한다.
"중증 구강 병증"이란 환자가 앓는 연하 장애, 연하통, 흡인 위험 구인두 칸디다증, 포진, 점막염, 중증 아프타 및/또는 편평 태선을 의미한다.
"속용성" 또는 "급속 용해성"이란 60초 미만인 시간 이내에, 및 더욱 바람직하게는 30초 미만인 시간 이내에 용해되는 것을 의미한다.
본 발명은 환자의 혀 위에 놓여졌을 때에는 빠르게 붕해되도록, 및 제약 활성제의 위장관 흡수가 원활하게 일어나도록 특히 잘 적합화된 생리학상 허용되는 필름을 제공한다. 필름 및 생체활성제가 입안에서 완전하게 용해될 필요는 없다. 필름이 완전하게 용해될 수는 없다.
필름은 그가 완전하게 붕해되는 데 소요되는 시간을 특징으로 할 수 있으며, 바람직하게는 투여 후 약 10초, 20초, 30초 또는 60초 이내에 연성 잔류물로 붕해되며, 그 이후에 연하된다. 이러한 붕해 시간은 바람직하게는 필름이 투여되었을 때에 구강내에서 뿐만 아니라, 문헌 [Ph. Eur. 2.9.1]에 기술되어 있는 방법을 사용하여 붕해에 대해 시험될 때 관찰된다. 제형이 확실하게 위장관 흡수되도록 하는 데 필름의 즉각적인 붕해와 연하가 도움이 된다. 필름은 종래의 점막점착성 타입이 아닌, 경점막으로 활성제를 전달하도록 디자인된 것이다.
필름 제형
본 발명에 따른 바람직한 필름은 제약 활성제, 필름-형성제, 및 하기의 추가 성분들 중 1 이상을 포함한다: 물, 항미생물제, 수용성 희석제, 예를 들어, 가소화제, 연화제, 및 충전제, 향미제, 타액 자극제, 냉각제, 안정제, 계면활성제, 안정화제, 유화제, 증점제, 결합제, 착색제, 감미제, 향료, 트리글리세리드, 방부제, 폴리에틸렌 옥시드, 프로필렌 글리콜 등. 바람직한 실시양태에서, 필름은 수용성 결합제로서 및 친수성 중합체로서인, 이 둘 모두의 역할을 하는 하나 이상의 성분, 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG"), 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 및 전분, 셀룰로스, 젤라틴 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 제형이 수용성 결합제 및 친수성 중합체을 포함한다고 언급될 때에는, 이 두 제제가 단 하나의 성분을 기술하는 것일 수도 있음을 이해하여야 한다. 필름 완제품은 바람직하게는 약 40 wt.% 내지 약 80 wt.%의 상기 성분, 및 더욱 바람직하게는 약 50 wt.% 내지 약 75 wt.%의 상기 성분을 포함한다. 활성제는 바람직하게는 완성된 필름 제형의 5 wt.% 내지 20 wt.%, 더욱 바람직하게는, 약 8 wt.% 내지 약 15 wt.%를 구성한다. 제형은 또한 바람직하게는 "계면활성제 무함유"이다. 별법으로, 제형은 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.
제품이 원활하게 용해되도록 하며, 예를 들어, 도네페질과 같은 특정의 활성 성분이 무정형 상태로 유지될 수 있도록 하는 데 도움을 주는 것으로 여겨지는 바람직한 맛 차단제는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들어, 유드라짓(Eudragit) E PO로서 시판되는 것이다. 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체는 바람직하게는 디에틸아미노에틸 잔기를 함유하고, 바람직하게는 건식 물질 기준으로 상기 잔기를 약 20 wt.% 내지 약 26 wt.% 포함한다.
공중합체의 평균 분자량의 범위는 바람직하게는 약 120,000 내지 약 180,000, 또는 약 140,000 내지 약 160,000, 가장 바람직하게는, 약 150,000이다. 바람직한 메타크릴계 단량체는 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다. 상기 제제는 바람직하게는 최종 필름 중에 약 5 wt.% 내지 약 25 wt.%인 양으로, 바람직하게는 약 10 wt.% 내지 약 20 wt.%, 및 더욱 바람직하게는 약 12 wt.% 내지 약 18 wt.%인 양으로 존재한다. 공중합체는 바람직하게는 평균 입자 크기가 100, 100, 또는 10 ㎛ 미만인 것으로 미분화된다.
또 다른 맛 차단제는 시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다. 상기 성분은 바람직하게는 최종 필름 중에 약 10 wt.% 내지 약 50 wt.%인 양으로, 또는 대체 실시양태에서, 약 10 wt.% 내지 약 40 wt.%, 또는 약 20 wt.% 내지 약 35 wt.%인 양으로 존재한다.
특별히 도네페질 필름인 경우에 바람직한 안정제는 시트르산, 특히, 무수 시트르산이고, 바람직한 실시양태에서, 최종 제품은 약 0.5 wt.% 내지 약 2.0 wt.%의 시트르산, 또는 약 0.75 wt.% 내지 약 1 .25 wt.%의 시트르산을 포함한다.
별법으로, 제형은 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.
바람직한 제약 활성제는 온단세트론, 바람직하게는 온단세트론 염기이다. 온단세트론의 화학명은 (±) 1,2,3,9 테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온인 것으로 알려져 있으며, 그의 염기는 하기 화학식으로 표시된다:
그러므로, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 온단세트론이 바람직하게는 온단세트론의 GI 흡수를 촉진시키기 위하여 염기 형태로 제공되는 것인, 온단세트론 필름 스트립을 제공한다. 본 발명은 또한 친수성 결합제 및 수용성 희석제와 함께 조합된 (±) 1,2,3,9 테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]-4H-카르바졸-4-온 (온단세트론), 및 상기 온단세트론의 위장관 흡수를 촉진시키는 수단을 포함하며, 구강내에서 타액과의 접촉시 약 60초 이내에 붕해될 수 있는 비-점막점착성 구강 붕해성 필름으로서, 여기서, (a) 상기의 위장관 흡수를 촉진시키는 수단이 염기 형태의 온단세트론을 포함하고; (b) 상기 필름은 약 4 mg 내지 약 24 mg의 온단세트론 염기를 포함하며; (c) 온단세트론 염기가 제형의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05% (w/w) 내지 약 50% (w/w)인 양으로 존재하고; (d) 상기 필름의 T최대가 약 1.5시간 내지 약 2.5시간이며; (e) 상기 온단세트론 염기의 상기 제형 중에서의 절대 생체이용률이 약 45% 내지 약 75%인 것인, 비-점막점착성 구강 붕해성 필름을 제공한다. 필름은 가장 바람직하게는 4 mg 또는 8 mg의 온단세트론 염기를 함유하고, 바람직하게는 본 명세서에 기술된 일반 제제화 기법에 따라 제제화된다.
온단세트론이 A형, B형, C형, D형 및 E형을 비롯한, 여러 다형태로 존재할 수 있다는 것은 공지되어 있다. WO 03/093260 및 WO 2005/080381을 참조할 수 있다. 예상밖으로, 최종 제품 중 온단세트론 결정물의 순도가 최종 필름의 물리적 특성에 영향을 미치며, 고순도의 B형이 특히 바람직하다는 것이 밝혀졌다. 특히, 필름을 위해 60℃ 고온에서 보관된다.
래피드필름(RapidFilm)에서 강성 증가, 뒤틀림 및 폴딩을 비롯한, 물리적인 변화가 검출되었으며, 이러한 변화는 B형의 피크 강도 감소 및 순도 감소와 관련이 있다 (참조). 그러므로, 추가의 또 다른 실시양태에서, 필름은 본질적으로 다른 다형태는 함유하지 않는, 즉, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 심지어 99% 순도의 B형 다형태를 포함한다. B형은 X선 회절에 의해 평가될 수 있다. 별법으로, 또는 추가로, 상기 제품은 시차 주사 열량법으로 측정되었을 때, 244±2℃에서 용융 흡열을 가지는 것을 특징으로 한다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 수술 후 오심 및 구토, 화학요법에 의해 유발된 오심 및 구토, 및 방사선에 의해 유발된 오심 및 구토로부터 발생되는 구토증을 비롯한, 구토증의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 온단세트론 필름 스트립을 사용하는 방법을 제공한다. 그러므로, 본 발명은 또한 약 4 mg 내지 약 24 mg의 온단세트론 염기, 바람직하게는 4 mg 또는 8 mg의 온단세트론 염기를 함유하는 본 발명의 온단세트론 필름 스트립을 인간 환자의 혀에 바람직하게는 1일 1회 내지 3회에 걸쳐 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 구토증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 바람직하게는, 상기 온단세트론의 위장관 흡수를 촉진시키는 추가 단계, 예를 들어, 상기 투여 후 약 60초 이내에 상기 필름을 물과 함께, 또는 물없이 연하하는 추가 단계와 함께 수행된다.
본 발명의 다른 필름 제형은 국제 특허 WO 2008/040534에서 정의되어 있다.
실시예
하기 실시예는 본원에서 주장하는 화합물을 제조하고, 평가하는 방법을 당업계의 숙련가에게 완벽하게 개시하고 설명하기 위해 제시하는 것이며, 이는 전적으로 본 발명의 예시적인 것이고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 여기는 것의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 기하기 위한 노력이 계속되어 왔지만, 다소 간의 오차 및 편차가 참작되어야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도이거나, 실온이고, 압력은 대기압이다.
실시예
1: 대표적인
온단세트론
제법
하기 표 5는 위장관 흡수를 촉진시키기 위해 온단세트론 염기를 8.0 mg 함유하는 것인 대표적인 필름 제법을 제시한다.
실시예
2 :
조프렌
(
조프란
(
Zofran
?))의 부작용으로서 연하 장애가 보고되었다
2007년 12월 10일자로 프랑스의 조프렌 부작용 레포트 #5566830-8 컨슈머(Zophren Side Effects Report #5566830-8 Consumer) 또는 비-의료 종사자가 조프렌의 부작용을 보고하였다.
57세의 남성 결장암 환자에서 오심 및 구토 예방차 조프렌으로 치료하였다. 조프렌 투여 후, 환자는 부작용으로서 연하 장애를 경험하였다.
온단세트론은 연하 장애 발병을 일으킬 수 있으며, 조프란(Zofran?) (정제) 또는 조프란 ODT(Zofran ODT?) (구강분산정: Oro Dispersible Tablet)가 환자 순응성에 완전하게 적합한 것은 아니다.
실시예
3:
온단세트론
ODT
(
조프란
OPT
(
Zofran
ODT
?))와,
온단세트론을
함유하는 본 발명의 필름 비교
WO 2008/025926에서 정의된 바와 같은 타액 매질 중에서 붕해도 시험을 적용하여 본 발명자들은 조프란 ODT(Zofran ODT?) 및 본 발명의 필름이 용해되는 데 소요되는 시간을 비교하였다. 조프란 ODT(Zofran ODT?)의 경우, 용해되는 데 2 내지 3분이 소요된 반면, 온단세트론을 함유하는 본 발명의 필름의 경우, 용해되는 데 60초 미만의 시간이 소요되었다.
실시예
4: 연하 곤란이 있는
환자에서
방사선요법 또는 화학요법에 의해 유발된-오심 또는 구토 예방 및/또는 치료를 위한 3가지
온단세트론
생약 제형 (조프란(
Zofran
?),
조프란
ODT
(
Zofran
ODT
?) 및
온단세트론을
함유하는 본 발명의 필름) 간의 선호도 연구
18명의 사람들로 구성된 한 샘플의 사람들은 연하 곤란과 연관이 있거나, 연하에 어려움이 없는 오심 및/또는 구토 사례에서 3가지 상이한 온단세트론 생약 제형 (조프란(Zofran?), 조프란 ODT(Zofran ODT?) 및 온단세트론을 함유하는 본 발명의 필름) 간의 그들의 선호도를 평가하고자 하는 목적으로 작성된 몇개의 질의에 대해 응답하였다. 인터뷰를 한 군집은 평균 연령 25세 내지 44세 사이 (평균 연령: 33세)의 여성 12명 및 남성 6명으로 구성되었다.
연하에 어려움이 없는 오심 및/또는 구토 사례에서, 50%는 조프란 ODT(Zofran ODT?)를 선호하였고, 단지 43.7%만이 온단세트론을 함유하는 본 발명의 필름을 선호하였다.
놀랍게도, 연하 곤란과 연관이 있는 오심 및/또는 구토 사례에서는, 인터뷰한 사람 중 61%가 온단세트론을 함유하는 본 발명의 필름을 선호하였고, 단지 39%만이 조프란 ODT(Zofran ODT?)를 선호하였다.
Claims (14)
- 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증을 앓는 환자의 질병을 치료하기 위한, 생체활성제, 친수성 결합제 및/또는 수용성 희석제를 포함하는 구강 속용성 필름으로서, 상기 속용성 필름이 원활하게 용해될 수 있도록 하기 위한 물을 첨가할 필요가 없는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 연하 장애인 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 흡인 위험인 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 연하통인 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 화학요법 및/또는 방사선 요법에 의해 유발된 점막염에 기인하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 타액 유량 감소에 기인하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구용 약제 제형의 연하 곤란을 일으키는 중증 구강 병증이 두경부암 또는 식도암에 기인하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 연하 장애 치료용 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체활성제가 도네페질 히드로클로라이드; 온단세트론; 온단세트론 염기; 데스로라타딘; 올란자핀; 리스페리돈; 리바스티그민 타르트레이트; 실데나필; 바르데나필; 갈란타민; 디클로페낙 칼륨; 부프레노르핀 HCl; 날록손 HCl 탈수화물; 알프라졸람; 클로나제팜; 디아제팜; 로라제팜; 수마트립탄; 엘레트립탄; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄; 알모트립탄; 프로바트립탄; 세티리진 히드로클로라이드; 로라타딘; 암브록솔 히드로클로라이드; 아포모르핀; 아스코르브산; 베타메타손; 카페인; 덱스트로메토르판; 글리메피리드; 히드로코르티손; 케토티펜; 로페라미드; 메클로진; 멜로토닌; 네라멕산; 피록시캄; 피코 황산나트륨; 및 아연 히스티딘; 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이 0.05중량% 내지 50중량%의 상기 생체활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름이, 친수성 결합제 및 수용성 희석제를 구성하는 하나 이상의 성분을 40중량% 내지 80중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제11항에 있어서, 상기 친수성 결합제가 폴리비닐알콜인 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 희석제가 쌀 전분인 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 온단세트론 염기, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 무수물, 쌀 전분, 폴리소르베이트, 에탄올 및 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 속용성 필름.
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