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KR20120123534A - 치아의 기계적 내성을 향상시키는 방법 및 조성물 - Google Patents

치아의 기계적 내성을 향상시키는 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20120123534A
KR20120123534A KR1020127023088A KR20127023088A KR20120123534A KR 20120123534 A KR20120123534 A KR 20120123534A KR 1020127023088 A KR1020127023088 A KR 1020127023088A KR 20127023088 A KR20127023088 A KR 20127023088A KR 20120123534 A KR20120123534 A KR 20120123534A
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KR
South Korea
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phosphate
hardness
theobromine
tooth
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Withdrawn
Application number
KR1020127023088A
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English (en)
Inventor
아르망 사데흐포어
테츠오 나카모토
Original Assignee
씨오코프 홀딩 컴퍼니, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨오코프 홀딩 컴퍼니, 엘엘씨 filed Critical 씨오코프 홀딩 컴퍼니, 엘엘씨
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Abstract

치아 우식증을 예방하는 조성물 및 방법뿐만 아니라, 치아의 기계적 강도를 향상시키는 수성 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

치아의 기계적 내성을 향상시키는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS TO IMPROVE MECHANICAL RESISTANCE OF TEETH}
본 출원은 치아 우식증(즉, 충치)을 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 치아의 기계적 강도를 향상시키는 수성 조성물 및 방법에 관한 것이다.
치아 우식증은 세계적으로 인간 및 인간이 아닌 동물을 괴롭하는 가장 통상적인 예방가능한 질환들 중 하나이다. 치아 우식증(치아 우식, 구멍)은 경질의 치아 구조(예컨대, 에나멜, 상아질 및 시멘트질)를 손상시키는 박테리아 과정에 의해 초래된다. 이들 치아 구조는 점차적으로 파손되어 치아에 구멍을 형성한다(치아 우식증). 두 그룹의 박테리아-스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 및 락토바실러스 속(Lactobacillus spp.)-는 수크로스, 프럭토스 및 글루코스 등과 같은 발효가능한 탄수화물의 존재 하에 락트산을 생산하여, 주로 우식증을 개시시키는 원인이 된다. 주로 미네랄로 구성된 치아는, 치아와 주변 타액 간의 탈광화(demineralization) 및 재광화(remineralization)가 지속적으로 행해진다. 하이드록실아파타이트- 결정성 인산칼슘 -는 치아의 에나멜 표면의 주된 미네랄이고, 일반식 Ca5(PO4)3(OH)을 지니지만, 결정 단위 셀이 두 실체를 포함하는 것을 나타내기 위하여 통상 Ca10(PO4)6(OH)2로 표기된다. 치아 표면에서의 pH가 5.5 이하로 떨어지면, 탈광화가 재광화보다 빠르게 진행한다(즉, 치아 표면 상의 하이드록실아파타이트의 순 손실(net loss)이 일어난다). 미네랄 구조의 이 손실은 치아 우식을 초래한다. 이 질환은, 치료하지 않은 채 있을 경우, 통증, 치아 손실, 감염, 그리고 극한 경우에는 사망에 이를 수 있다.
치아 우식증을 예방하기 위하여, 치과 전문의는 불소-함유 치약(fluoride-containing dentifrice)으로 하루에 적어도 2회 이를 닦아, 세균성 플라크를 제거할 것을 권장한다. 불소는 치아 에나멜 내 하이드록실아파타이트 표면에 결합함으로써, 플루오로아파타이트를 형성하고 에나멜을 탈광화에 더욱 내성으로 (따라서 부식에 대해 더욱 내성으로) 만들어서 우식증의 예방을 돕는다. 불소는 또한 치아 부식을 예방하기 위하여 상수도에 통상 첨가되지만, 미국 국립 연구 회의(National Research Council)(미국 국립 과학 아카데미, 미국 공학 한림원 및 의학협회의 원조 하에 기능함)는 최근 상수도에서 발견되는 불소 수준과 독성 효과를 초래하는 것으로 알려진 불소의 수준이 서로 위태롭게 가깝다고 결론지었다.
20세기 중반 이래로 시판의 페이스트치약(toothpaste)에서 혁신은 거의 없었다. 모든 시판의 페이스트치약 내의 활성의 항우식증 성분은 0.24% 불화나트륨(NaF, 0.15% w/v 불소 이온), 또는 0.76% 일불소인산나트륨(Na2FPO3, 0.14% w/v 불소 이온)이다. 시판의 페이스트치약 시장에서의 최근의 혁신은 충치-예방 활동(cavity-fighting activity) 대신에, 향미, 연마 혹은 미백을 지향하고 있다.
테오브로민(IUPAC 명명: 3,7-다이메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-2,6-다이온; 3,7-다이메틸잔틴으로서도 공지됨)은 290 내지 295℃의 승화점, 357℃의 융점 및 180.16 g/㏖의 분자량을 지니는 백색(혹은 무색)의 쓴맛의 결정성 분말이다. 테오브로민(theobromine)의 수중 용해도는 1.0 g/2ℓ이고; 비등수 중에서는 1.0g/150㎖이며, 95% 에탄올 중에서는 1.0g/2.2ℓ이다. 테오브로민은 카페인 및 테오필린과 화학적으로 연관되고, 초콜릿, 코코아, 찻잎 및 아사이베리를 비롯한 다수의 식품에서 발견된다. 테오브로민, 테오필린(1,3-다이메틸잔틴) 및 카페인(1,3,7-트라이메틸잔틴)의 화학적 구조는 각각 화학식 I, II 및 III으로서 이하에 부여된다:
Figure pct00001
테오브로민은 카카오 콩(테오브로마 카카오(Theobroma cacao)) 중에 약 1.5% 내지 약 3%의 농도로, 상기 콩의 겉껍질에서 약 0.7% 내지 약 1.2% 혹은 약 15 내지 약 30 g/Kg의 농도로 자연에서 발견된다(Winholdz, 1983). 동일한 화학군의 일부이긴 하지만, 사람들은 테오브로민의 각성 효과를 카페인의 각성 효과와 구분할 필요가 있다. 카페인은 상대적으로 신속하고, 그의 인간에 대한 주된 효과는 정신적 각성의 증가이며; 테오브로민의 효과는 감지하기 힘들고, 카페인의 것보다 더 순하게 장기 지속되는 기분 상승을 유발한다. 테오브로민의 혈류 중 혈장 반감기(t1/2)는 6시간인 반면, 카페인은 단지 2시간이다. 다른 차이는 테오브로민이 생리적으로 중독성이 없어서 장기간 규칙적인 소비 후 어떠한 금단 증상도 일으키지 않는 한편, 카페인은 생리적으로 중독성이 있는 것으로 입증된 바 있어, 금단이 입증된 많은 사례와 연계되어 있다.
1980년대에 행해진 두 독립적인 연구는 8가지 다양한 시판의 코코아 분말에서 테오브로민의 평균 수준이 1.89%인 것으로 판명하였다(Shively & Tarka, 1984 and Zoumas et al., 1980). 특히 관련성은, 이하의 표 1에 표시된, 상업적으로 입수가능한(시판품의) 식품에서 발견되는 정상 수준의 테오브로민이다.
식품 유형 테로브로민 함유량
핫 초콜릿 음료 65 ㎎/5-온스의 1회 제공량(5-oz serving)
초콜릿 우유(즉석 혹은 감미된 코코아 분말로부터) 58 ㎎/1회 제공량
핫 코코아(9개의 시판 믹스의 평균치) 62 ㎎/1회 제공량
코코아 시리얼* 0.695 ㎎/g
초콜릿 제과제품* 1.47 ㎎/g
초콜릿 토핑* 1.95 ㎎/g
코코아 음료* 2.66 ㎎/g
초콜릿 아이스크림* 0.621 ㎎/g
초콜릿 우유* 0.226 ㎎/g
초콜릿 푸딩* 74.8 ㎎/1회 제공량
캐럽 제품* 0 내지 0.504 ㎎/g
출처: Zoumas, et aI., 1980; Blauch & Tarka, 1983; Shivley & Tarka, 1984; Craig & Nguyen, 1984.
* HPLC/역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 결정된 테오브로민 함량
다크 초콜릿은 임의의 유형의 초콜릿의 1회 제공량 당 최고 수준의 테오브로민을 함유하지만, 그 농도는 약 0.36% 내지 약 0.63%로 다양한 경향이 있다. 이것을 표 1에 언급된 식품의 관점에서 전망하면, 다크 초콜릿의 1온스 바는 약 130㎎의 테오브로민을 함유하는 한편, 밀크 초콜릿의 1온스 바는 약 44㎎의 테오브로민을 함유한다. 이와 같이 해서, 다크 초콜릿의 1온스 바 중의 테오브로민의 농도는 핫 초콜릿의 5온스 컵 중의 양의 대략 2배이다. 혈중 테오브로민의 독성 수준을 얻기 위하여 143 파운드 인간에 대해서, 이들은 한꺼번에 대략 86개의 1온스 밀크 초콜릿 바를 섭취할 필요가 있다.
테오브로민은 또한, 아민염(예컨대, 그의 에틸렌 다이아민염) 또는 그의 복염(예컨대, 유기산의 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염, 예를 들어, 아세트산, 글루콘산, 벤조산 혹은 살리실산의 알칼리 혹은 알칼리 토금속염을 지님)으로서 분리되거나 생산될 수도 있다. 복염은 테오브로민을 더욱 수 가용성으로 만들거나 혹은 불용성 착물을 만들기 위하여 제조될 수 있다.
1966년에, Stralfors는 초콜릿이 풍부한 식사가 공급된 햄스터에서 치아 우식증의 저감을 보고하였다. Stralfors 연구는 코코아 분말, 탈지 코코아 분말 및 코코아 지방을 비교함으로써 햄스터 우식증에 대한 효과를 조사하였다. 순수한 코코아 분말은 해당 코코아 분말이 햄스터의 식사의 20%, 10%, 5% 및 2%를 구성할 경우 치아 우식증을 84%, 75%, 60% 및 42%만큼 억제하였다. 탈지된 코코아는 지방-함유 코코아 분말보다 상당히 높은 항우식 작용을 보였지만, 코코아 버터 단독(햄스터의 식사의 15%를 구성함)은 치아 우식증을 상당히 증가시켰다(Stralfors A. "Effect on Hamster Caries by Dialyzed, Detanned or Carbon-treated Water-Extract of Cocoa" Arch Oral Biol. 1966;11:609-15).
후속 연구에 있어서, Stralfors는, 코코아 분말의 비지방 부분을 연구하여, 물로 세척된 코코아 분말이 원치않는 코코아 분말의 상당히 낮은 항우식원 효과를 지닌 것을 입증하였다. 그럼에도 불구하고, Stralfors는, "비수가용성 우식 정체성(cariostatic) 인자의 존재를 나타내는", 세척된 코코아 분말군에 상당한 항우식 효과를 여전히 관찰하였고, 또한 "코코아 중 두 우식증-억제 물질(즉, 하나는 수가용성, 다른 하나는 수 난용성임)"의 존재를 언급하였다(Stralfors, A., 1966).
후속의 연구는 테오브로민의 존재 하에 시험관내에서 성장된 아파타이트 결정이 테오브로민의 부재 하에 성장된 것보다 상당히 컸음을 제시하였다(예컨대, 미국 특허 제5,919,426호 및 제6,183,711호, 이들 각각은 그들의 전문이 참조로 포함됨). 수유 중인 래트에 의한 테오브로민의 섭취는 테오브로민 대 대조군에 노출된 모유수유 새끼(nursing pup)의 전체 제1어금니 중의 하이드록실아파타이트 결정자 크기의 증가(더 높은 결정성)뿐만 아니라, 산 분해에 대한 내성 증가와 상관이 있었다(상기 문헌 참조). 테오브로민에 노출된 모유수유 암컷 새끼의 대퇴골은, 더 높은 결정성을 입증하였고, 성이 일치된 대조군보다 더 강하고 더 견고하였지만; 수컷 새끼의 대퇴골은 이 관계를 보이지 않았다(상기 문헌 참조).
하지만, 홀-페치 관계(Hall-Petch)는, 영구 변형에 대한 고형 물질의 내성(예컨대, 그의 압흔 경도(indentation hardness))이 입자 크기가 감소함에 따라서 증가하는 것을 기술하고 있다. 따라서, 테오브로민에 대한 노출 후 관찰된- 홀-페치 관계와 연결된 - 증가된 하이드록실아파타이트 결정성은, 압흔 및 영구 변형에 대한 뼈와 치아의 내성이 보다 큰 결정 크기로 인해 테오브로민에 대한 노출 후 감소되어야 하는 것을 제안한다. 이 제안은, 최근의 연구에서 지지되는데, 이는 "[하이드록실아파타이트]의 경도는 알갱이(즉, 입자) 크기가 서브마이크로미터에서 나노미터까지 감소함에 따라 홀-페치 관계를 따른다"라는 것을 입증하고 있다(Wang J. et al. "Nanocrystalline hydroxyapatite with simultaneous enhancements in hardness and toughness" Biomaterials. 2009;30:6565-72). 다른 연구는 하이드록실아파타이트의 "경도"가 입자 크기와 거의 관계가 없는 것을 제안하고 있는데, 이는 입자 크기가 감소함에 따라 경도에 거의 변화가 없는 것을 나타내지만, 하이드록실아파타이트의 "파괴 인성"은 입자 크기가 감소함에 따라 증가한다"라는 것을 입증한다(Mazaheri M, et al. "Effect of a novel sintering process on mechanical properties of hydroxyapatite ceramics." J. Alloys Compd. 2009;471:180-4). 인간 성인 및 일차치(유치)의 연구는, "유아의 에나멜은, 성인의 치아와 비교할 때, 더 얇고 더 부드러우며 더 균열되기 쉬운 경향이 있고, 더 큰 [하이드록실아파타이트] 입자를 지녔다"라는 것을 입증하였다(Low IM, et al. "Mapping the structure, composition and mechanical properties of human teeth." Mater Sci Eng C Mater Biol App. 2008;28:243-47).
이러한 상충하면서 역설적인 결과 때문에, 인간은, 신뢰성 있거나 정확한 결과를 예측하기 위하여 환경 인자에 대한 하이드록실아파타이트의 공지된 특징 및 반응이 종래 기술을 평가하여 결과를 추론함으로써 단순히 예측될 수 없음을 추론할 수 없다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 조성물을 제공하되, 해당 조성물은 분리된 테오브로민, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 적어도 하나의 인산염 공급원, 및 약 6.0 내지 약 8.5의 pH를 포함한다. 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 적어도 하나의 등장화제를 더 포함할 수 있다. 상기 등장화제는 다가알코올일 수 있다. 상기 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조성물은 적어도 하나의 점증제를 더 포함할 수 있다. 해당 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 항세균제(antibacterial agent)를 더 포함할 수 있다. 해당 항세균제는 트라이클로산(triclosan), 과산화수소(H2O2), 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유(clove oil), 염화벤잘코늄, 또는 이들의 조합물일 수 있다.
본 실시형태의 일 양상에 있어서, 적어도 하나의 치아의 경도를 증가시키는 조성물이 제공되되, 해당 조성물은 불화나트륨 혹은 일불소인산나트륨을 0% 내지 약 1.1% 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시킨다. 관련된 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시킨다. 관련된 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시킨다. 관련된 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시킨다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치아 표면을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 분리된 테오브로민, 테오브로민 염, 또는 테오브로민 복염, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 및 적어도 하나의 인산염 공급원을 포함하되 pH가 약 6.0 내지 약 8.5인 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 상기 조성물은 적어도 하나의 등장화제를 더 포함할 수 있다. 상기 등장화제는 다가알코올일 수 있다. 상기 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 상기 조성물은 적어도 하나의 점증제를 더 포함할 수 있다. 상기 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조성물은 항세균제, 항균제(antimicrobial agent), 또는 이들의 조합물을 더 포함할 수 있다. 상기 항세균제는 트라이클로산, 과산화수소, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 실시형태의 일 양상에 있어서, 적어도 하나의 치아의 치아 표면을 치료하기 위한 조성물이 제공되되, 해당 조성물은 불화나트륨 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 1.1%를 함유하는 치약보다 더 양호하게 상기 치아 표면을 치료한다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 양호하게 상기 치아 표면을 치료한다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 양호하게 상기 치아 표면을 치료한다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 양호하게 상기 치아 표면을 치료한다. 일 양상에 있어서, 상기 치아 표면은 스크래치 형성되고/되거나, 치핑되고(chipped)/되거나, 부식되고/되거나, 마모되고/되거나, 작은 구멍이 나고(pitted)/나거나, 치아 우식증에 의해 손상되고/되거나, 기타 외상에 의해 손상되어 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은 적어도 하나의 치아의 압흔 경도를 증대시키는 방법을 제공하되, 해당 방법은, 분리된 테오브로민, 테오브로민 염, 또는 테오브로민 복염, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 및 적어도 하나의 인산염 공급원을 포함하되 pH가 약 6.0 내지 약 8.5인 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 상기 조성물은 적어도 하나의 등장화제를 더 포함할 수 있다. 상기 등장화제는 다가알코올일 수 있다. 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 상기 조성물은 적어도 하나의 점증제를 더 포함할 수 있다. 상기 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 방법의 상기 조성물은 항세균제, 항균제, 또는 이들의 조합물을 더 포함할 수 있다. 상기 항세균제는 트라이클로산, 과산화수소, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 증가는 상기 치아 상에 새로운 하이드록실아파타이트 및/또는 인산칼슘의 침착(deposition)을 더 포함할 수 있다.
본 실시형태의 일 양상에 있어서, 적어도 하나의 치아의 압흔 경도를 증가시키는 조성물이 제공되되, 상기 조성물은 불화나트륨 혹은 일불소인산나트륨을 0% 내지 약 1.1% 함유하는 치약보다 더 상기 압흔 경도를 증가시킨다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 압흔 경도를 증가시킨다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 압흔 경도를 증가시킨다. 상기 방법의 일 양상에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 압흔 경도를 증가시킨다.
본 출원에 의해 개시된 속성, 목적 및 이점을 추가로 이해하기 위하여, 이하의 상세한 설명을 참고하여, 이하의 도면과 관련하여 읽을 필요가 있으며, 해당 도면에서 동일한 참조 부호는 마찬가지 요소를 나타낸다.
도 1은 마이크로경도 시험 후의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 것으로, 대쉬선은 누프 경도 수치(Knoop hardness number; KH)를 계산하는데 이용되는 긴 대각선의 길이(L)를 나타냄;
도 2는 상이한 배율에서의 대조군 치아의 주사전자현미경 사진을 도시한 도면;
도 3은 0.15% NaF에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 4는 0.25% NaF에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 5는 5 ㎎/ℓ 테오브로민에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 6은 10 ㎎/ℓ 테오브로민에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 7은 200 ㎎/ℓ 테오브로민에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 8은 500 ㎎/ℓ 테오브로민에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(250×배율)으로, 도 8 내의 대쉬선은 750×배율에서의 도 9에 도시된 영역을 나타냄;
도 9는 도 8에서의 대쉬선 정사각형으로 둘러싸인 영역을 도시한 것으로, 500 ㎎/ℓ 테오브로민에 노출시킨 치아의 치아 에나멜에서의 압흔을 도시한 도면(750×배율);
도 10은 마이크로경도(microhardness)에 대한 NaF와 테오브로민의 상이한 농도의 효과를 도시한 막대 그래프;
도 11은 마이크로경도에 대한 NaF와 테오브로민의 상이한 농도의 효과를 도시한 반대수 산포도(semi-log scatterplot);
도 12는 다이아몬드 긋기로 스크래치 형성된 3개의 상이한 치아 샘플의 3개의 주사전자현미경 사진을 나타낸 것으로, 도 12A는 대조군 용액(인공 타액) 중에 인큐베이팅시킨 그러한 치아를 도시하고; 도 12B는 0.25% NaF를 함유하는 용액 중에 인큐베이팅시킨 그러한 치아를 도시하며; 도 12C는 200 ㎎/ℓ 테오브로민을 함유하는 용액 중에 인큐베이팅시킨 그러한 치아를 도시한 도면;
도 13은 인공 타액, 0.25% NaF 페이스트치약 또는 200 ㎎/ℓ 테오브로민에 14일간 인큐베이팅시킨 후의, 우식증 모델에 대해 실시한 치아 샘플의 비커스 마이크로경도의 변화를 도시한 막대 그래프;
도 14는 인공 타액, 0.25% NaF 페이스트치약 또는 200 ㎎/ℓ 테오브로민에 14일간 인큐베이팅시킨 후의, 침식(erosion) 모델에 대해 실시한 치아 샘플의 비커스 마이크로경도의 변화를 도시한 막대 그래프.
본 출원의 주제를 더 설명하기 전에, 특정 실시형태의 변형들이 실시될 수 있고 또한 이들은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 여전히 들어가므로, 본 출원은 이하에 설명되는 특정 실시형태로 제한되지 않는 것임을 이해해야만 한다. 또, 이용된 용어가 특정 실시형태를 기술하기 위함일 뿐, 제한하고자 의도된 것이 아님을 이해해해야만 한다. 대신에, 본 출원의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해서 확립될 것이다.
본 출원 및 첨부된 특허청구범위에 있어서, 단수 형태는 달리 명확하게 기술되어 있지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 달리 규정되어 있지 않는 한, 본 명세서에 이용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 본 출원의 주제가 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다.
본 개시내용은 치아의 기계적 내성을 증가시키는데 유용한 테오브로민 조성물뿐만 아니라, 치아의 기계적 강도를 증가시키는 방법을 포함하며, 해당 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 본 개시내용의 테오브로민 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법의 테오브로민은 아민염(예컨대, 그의 에틸렌 다이아민염) 또는 그의 복염(예컨대, 유기산의 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염, 예를 들어, 아세트산, 글루콘산, 벤조산 혹은 살리실산의 알칼리 혹은 알칼리 토금속염을 지님)으로서 분리되거나 제조될 수 있다. 복염은 테오브로민을 더욱 수 가용성으로 만들거나 혹은 불용성 착물을 만들기 위하여 제조될 수 있다. 테오브로민의 적절한 산 부가염은 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 하이드로브로마이드 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 무기염 및 아세트산염, 주석산염, 말산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 메탄설폰산염, a-케토 글루타르산염, a-글라이세로인산염 및 글루코스-1-인산염 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 유기산염을 비롯한 산 부가염을 포함한다. 바람직하게는, 산 부가염은 염산염이다. 메틸잔틴류의 화학, 물리적 특성, 제조, 용도, 발생, 대사, 독성, 분석 및 발암성은 국제 암연구 기구의 연구 그룹에 의해 검토되었다(World Health Organization, Coffee, tea, mate, methylxanthines and methylglyoxal, IARC Monograph on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 51 (1991)).
테오브로민 조성물의 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 형태이다. 약제학적으로 허용가능한 형태란, 특히, 통상의 투약량 수준에서 고려되는 독성이 없는 재료를 포함하지만, 희석제 및 담체 등과 같은 통상의 약제학적 첨가제를 배제하는 순도의 약제학적으로 허용가능한 수준을 의미한다. 순도의 약제학적으로 허용가능한 수준은 통상의 약제학적 첨가제를 일반적으로 적어도 50%, 바람직하게는 75%, 더욱 바람직하게는 90%, 더욱더 바람직하게는 95% 배제할 것이다.
테오브로민 농도는 약 0.1 내지 약 1000, 약 0.25 내지 약 900, 약 0.5 내지 약 800, 약 0.5 내지 약 700, 약 0.75 to 약 600, 약 1 내지 약 500, 약 5 내지 약 500, 약 10 내지 약 450, 약 25 내지 약 400, 약 50 내지 약 350, 약 100 내지 약 300, 약 150 내지 약 250, 약 175 내지 약 225, 바람직하게는 약 200 ㎎/ℓ일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 분리된 테오브로민, 또는 그의 염 혹은 복염, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 및 적어도 하나의 인산염 공급원을 포함하는 테오브로민 조성물을 제공하되, 해당 조성물의 pH는 약 5 내지 약 10, 약 5.5 내지 약 9.5, 약 6.0 내지 약 9.0, 약 6.0 내지 약 8.5, 약 6.5 내지 약 8.5, 약 6.8 내지 약 8.2, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.2 내지 약 7.8, 바람직하게는 약 7.4 내지 약 7.6이다.
테오브로민 조성물은 경구 혹은 국소 경구 투여를 위해 조제되고, 또한 활성 성분의 느린 혹은 신속한 방출을 위해 조제될 수 있다. 예를 들어, 테오브로민 조성물은 정제(경구 분해 정제를 포함함), 검(예컨대, 츄잉 검), 샤쉐, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 및 액체, 겔 혹은 페이스트 제제, 예컨대 경구 액제 혹은 현탁제의 형태일 수 있다. 또, 적절한 경우 (예컨대, 페이스트치약, 구강세정제, 치실, 처방전 없이 구입가능한 트레이, 코팅된 스트립, 치아교정 및 소아과 바니쉬, 치과용 시멘트 혹은 접착제, 광택용 페이스트, 치아미백제, 및 구멍 추정 재료 및 수지(UV 반응성 및 비-UV 반응성 둘다)) 등의 국소 경구 제형뿐만 아니라, 테오브로민 조성물의 식품 속으로의 편입(예컨대, 제빵(baked goods), 음료 등) 및 근관 재료(endodontic materials)(예컨대, 테오브로민 조성물을 함유하는 구타 페르카(gutta percha) 등)가 상정되며, 이들은 모두 치아 표면의 사전 산 에칭과 함께 혹은 이러한 에칭 없이 이용될 수 있다(예컨대, 이하의 실시예 4 참조). 투여의 일관성을 얻기 위하여, 조성물이 단위 용량으로서 제공되는 것이 바람직하지만, 필수는 아니다.
상기 제형은 결착제(예컨대, 시럽, 예컨대, 옥수수 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 왁스 및 기타 지방, 코코아 버터, 코코아 버터 대체품, 경화 지방조직(hydrogenated tallow), 식물성 경화유, 경화 면실유, 팜핵유, 대두유, 스탄놀 에스터, 글라이세롤 에스터, 폴리알코올 에스터, 폴리에틸렌 글라이콜 및 0.5 내지 20 이상의 친수성 및 소수성 밸런스의 폴리옥시에틸렌 에스터, 단당류, 올리고당류(덱스트로스, 덱스트로스 1수화물, 락토스, 만노스, 프럭토스, 및 이들의 유도체 및 혼합물), 다당류, 검 용액, 수소화 전분 하이드롤레이트(hydrogenated starch hydrolate), 글라이세린, 및 이들의 혼합물); 충전제(예컨대, 이산화규소, 당, 전분, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 프럭토스, 탤크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 에리티톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 아이소말트, 덱스트로스, 말토스, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 옥수수-전분, 글라이신, 및 이들의 혼합물); 윤활제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 전분, 이산화규소, 및 이들의 혼합물); 붕해제(예컨대, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 전분글라이콜산 나트륨, 미세결정성 셀룰로스, 및 이들의 혼합물); 결합제(예컨대, 고체 형태의 폴리에틸렌 글라이콜, 모노글라이세라이드류(식물성 혹은 동물 지방의 40 내지 90% 글라이세라이드류), 아세틸화 모노글라이세라이드류, 하이드로콜로이드 검, 기타 유화제 혹은 지방 및 이들의 혼합물); 또는 약제학적으로 허용가능한 습윤제(예컨대, 라우릴황산 나트륨) 등과 같은 종래의 부형제를 함유할 수 있다.
고형, 경구-분해가능한 혹은 씹을 수 있는 경구 조성물은, 배합, 충전, 타정, 담금 등의 종래의 방법에 의해 제조될 수 있고, 또한 예를 들어 정제(경구-분해 정제), 검, 샤쉐, 분말, 과립, 로젠지, 재구성가능한 분말, 액체, 겔, 또는 페이스트 제제, 예컨대 경구 액제 혹은 현탁제, 및 식품, 예컨대, 민트, 검, 캔디 및 제빵의 형태일 수 있다. 반복된 배합 조작은 다량의 충전제를 이용하는 이들 조성물 전체를 통해서 활성제를 분산시키는데 이용될 수 있다. 씹을 수 있는 혹은 경구-분해가능한 조성물은 특히, 종래 기술에 의해 교시된 바와 같은, 담체 물질을 함유하는 공급원료를 플래시플루(flashflow) 처리하고, 이에 따라 시어폼 매트릭스(shearform matrix) 혹은 "치실"을 생성함으로써 생산될 수 있다. 시어폼 매트릭스는 이어서 활성 성분(예컨대, 분리된 테오브로민, 칼슘 공급원, 인산염 공급원)과 종래의 수법에 의해 혼합될 수 있다. 근관 요법 후(예컨대, 치근관 후) 치아의 내부의 공간을 막기 위하여 이용되는 주된 물질인 구타 페르카는, 본 개시내용의 테오브로민 조성물에 (예컨대, 침지에 의해) 함침될 수 있다.
액체 경구 제제는, 예를 들어, 에멀젼, 시럽, 구강세정제(린스) 혹은 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 혹은 기타 적절한 비히클과 재구성하기 위한 건조 제품(예컨대, 스포츠 드링크)으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁 제제, 예를 들어, 솔비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산 알루미늄 겔, 식용 가능한 경화 유지; 유화 제제, 예를 들어, 레시틴, 모노올레산 솔비탄 혹은 아카시아; 비수성 비히클(식용가능한 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드유, 분별 코코넛 오일, 유성 에스터, 예컨대, 글라이세린, 프로필렌 글라이콜, 또는 에틸 알코올의 에스터; 방부제, 예를 들어, 메틸 혹은 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요한 경우 통상의 향미 혹은 착색제 등과 같은 종래의 첨가제를 함유할 수 있다.
국소 경구 제형은, 예를 들어, 연고, 크림, 로션, 함침된 드레싱, 겔, 겔 스틱, 스프레이 및 에어로졸로서 제공될 수 있고, 또한 연고 및 크림에서 약물 침투 및 에몰리엔트제를 원조하기 위하여 보존제 및/또는 용제 등과 같은 적절한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 크림 혹은 연고 기제 및 로션용의 에탄올 혹은 올레일 알코올 등과 같은 상용성의 통상의 담체를 함유할 수 있다.
테오브로민 조성물 및 제형은, 제형에 따라서, 분리된 테오브로민을 약 0.01중량%에서 약 0.1중량%까지, 약 1.0중량%까지, 약 2.5중량%까지, 약 5중량%까지, 약 10중량%까지, 약 20중량%까지, 약 50중량%까지, 또는 약 99중량%까지, 바람직하게는 약 0.01중량%에서 약 0.1중량%까지, 약 1.0중량%까지, 약 2.5중량%까지, 약 5중량%까지, 약 10중량%까지, 약 20중량%까지, 또는 약 50중량%까지, 더욱 바람직하게는 약 0.1중량%에서 약 0.1중량%까지, 약 1.0중량%까지, 약 2.5중량%까지, 약 5중량%까지, 약 10중량%까지, 약 20중량%까지, 약 50중량%까지 함유할 수 있다.
변형에 대한 고체 재료의 내성이 임의의 방향에서의 그의 미세내구성(소규모 전단 탄성률)에 의존하지만, 그의 체적 탄성률(bulk modulus) 혹은 영률(Young's modulus) 등과 같은 임의의 강성 혹은 강직 특성에는 의존하지 않는 점에 주목하는 것이 중요하다. 관찰자는 종종 강직도(stiffness) 경도(hardness)를 혼동한다. 예를 들어, 보고는 경우에 따라서 다이아몬드보다 단단한 바와 같은 재료를 기재하고 있지만, 해당 재료의 고체 셀의 이방성(상이한 방향에서 측정된 경우, 측정된 특성의 상이한 값)을 고려하는 데는 실패하고 있다. 이 실패는 다른 차원에서 인편(squamose) 혹은 바늘 모양 해비트(acicular habit)로 갈라지거나 부서지는 보고된 재료의 성향 탓이다(예컨대, 오스뮴은 다이아몬드보다 단단하지만 석영과 같은 경도를 지닐 뿐이다).
홀-페치 관계는 고체 재료의 입자 크기와 그의 영구 변형에 대한 내성(예컨대, 그의 압흔 경도) 간의 관계를 기술하며, 입자 크기가 감소함에 따라서 항복 강도가 증가한다는 것을 예측한다. 상기 관계는, 입자 경계- 다결정성 재료에서의 입자 간의 계면 -가 재료를 통한 변위의 움직임을 방해하고, 입자 내의 변위의 수가 그 용이함에 영향을 미치고 그로 인해 그 변위가 입자 경계를 횡단하여 입자에서 입자로 이동한다고 하는 관찰에 기초하고 있다. 이와 같이 해서, 입자 크기를 (예컨대, 열 처리를 통해서 혹은 고화 속도를 변화시킴으로써) 변형시키는 것은 변위 이동 및 항복 강도에 영향을 미칠 수 있다. 그러나, 약 10㎚보다 작은 입자 크기에 의하면, 항복 강도는 입자 크기의 감소에 따라서 일정하게 유지되거나 감소된다.
이전의 연구는, 시험관내에서 성장된 아파타이트 결정이 테오브로민의 존재 하에 성장된 경우 결정성의 증대(입자 크기의 증가)를 입증하는 것을 나타내었다. 해당 시험관내 결과는, 수유 중인 암컷 래트에 테오브로민이 공급되고, 모유수유 새끼로부터의 치아 및 대퇴골의 하이드록실아파타이트 결정성이 측정되는 실험으로부터의 결과가 반영되어 있다. 암컷 새끼의 대퇴골은 항복 응력의 증가를 보였지만, 수컷 새끼의 대퇴골은 항복 응력의 감소를 보였다. 이와 같이 해서, 테오브로민 노출 후에 관찰된 증가된 입자 크기는, 특히 Wang 등에 의한 연구에 비추어, 항복 강도의 저감을 시사하며, 이는 "입자 크기가 서브마이크로미터에서 나노미터로 감소함에 따라서 [하이드록실아파타이트]의 경도가 홀-페치 관계를 따른다"고 하는 것을 입증한다. 수컷 래트의 대퇴골에서가 아니라 암컷 래트의 대퇴골에서 항복 강도의 증가는, - 뼈에 대해서 - 혼란 요인(confounding factor)(예컨대, 증가된 입자 크기의 면에서, 수컷이 아니라 암컷에서 저감된 항복 강도를 개선하는 요인)의 가능한 개선을 시사한다.
이론에 얽매이길 원치 않지만, 출원인은 치아 표면의 에칭이 새로운 인산칼슘 및/또는 하이드록실아파타이트의 침착을 향상시키는 것으로 믿고 있다. 1단계 에칭 과정은, HCl(염화수소산), HNO3(질산), H2SO4(황산) 및/또는 H3PO4(인산)를 들 수 있지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 무기 산, 및/또는 락트산, 피루브산, 글라이콜산, 클로로아세트산, 다이클로로아세트산, 트라이클로로아세트산, 사이아노아세트산, 주석산, 숙신산, 글루타르산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 시트라콘산, 오쏘-프탈산, 메타-프탈산, 파라-프탈산, 시트르산, 트라이카발산(tricarballyic acid), 1,3,5-펜탄트라이카복실산, 트라이멜리트산, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 브로모아세트산, 10-캄퍼퀴논설폰산, 10-캄포설폰산, 다이브로모아세트산, 2,4-다이나이트로페놀, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논-5-설폰산, 말레산, 2-나프탈렌 설폰산, 질산, 옥살산, p-나이트로페놀, 페놀, 인산 에스터(2,2'-비스(a-메타크릴옥시-b-하이드록시프로폭시페닐)프로판 다이포스포네이트(비스-GMA 다이포스포네이트), 다이뷰틸 포스파이트, 다이-2-에틸-헥실 포스페이트, 다이-2-에틸-헥실 포스파이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 모노포스페이트, 글라이세릴 다이메타크릴레이트 포스페이트, 글라이세릴-2-포스페이트, 글라이세릴포스폰산, 메타크릴옥시에틸 포스페이트, 펜타에리트리톨 트라이아크릴레이트 모노포스페이트, 펜타에리트리톨 트라이메타크릴레이트 모노포스페이트, 다이펜타에리트리톨 펜타아크릴레이트 모노포스페이트, 및 다이펜타에리트리톨 펜타메타크릴레이트 모노포스페이트), 톨루엔 설폰산, 트라이브로모아세트산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산, 및/또는 트라이하이드록시벤조산), 및 이들의 혼합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되지 않는 아닌 유기 산을 이용해서 활용될 수 있다. 2단계 에칭 과정이 또한, 실시예 4에 기재된 바와 같이, 전술한 산들 중 어느 것을 이용해서, 이용될 수 있다. 상기 산 혹은 산들의 농도는 (독립적으로) 약 0.01M 내지 약 2M, 약 0.025M 내지 약 1.5M, 약 0.05M 내지 약 1M, 약 0.075M 내지 약 0.75M, 약 0.085M 내지 약 0.5M, 약 0.09M 내지 약 0.4M, 약 0.1M 내지 약 0.3M, 약 0.1M 내지 약 0.25M, 약 0.1M 내지 약 0.2M, 바람직하게는 약 0.1M일 수 있다. 바람직하게는, 0.1M HCl 중에 약 15초간 관류/침지/노출시키고 증류수로 헹구고 나서, 0.1M 옥살산 용액에 약 15초간 관류/침지/노출시키고 나서 증류수로 한번 이상 헹구는 것을 포함하는 2단계 에칭 과정이 이용된다.
여기서, 본 출원인은 테오브로민 조성물에 노출된 인간 치아가 입자 크기의 동시 증가에도 불구하고 상당히 증가된 압흔 경도를 입증한다고 하는 예기치 않은 놀라운 결과를 제시한다. 출원인은 또한 이러한 노출이 치아 표면 상에 새로운 하이드록실아파타이트/인산칼슘의 상당한 침착을 생성하고, 이러한 침착이 대조 상황 혹은 NaF에서 관찰되던 것보다 큰 정도까지로 된다고 하는 추가의 예기치 않은 놀라운 결과를 제시한다. 이 발견은 치아 균열(일반적으로), 에나멜의 균열, 치핑 및 우식을 비롯한 치아 손상의 예방에 있어서 상당한 진전을 나타낸다.
실시예 1
불소 대 테오브로민 테스트
시리즈 15HC 다아이몬드 블레이드가 장착된 뷸러 아이소메트 저속 톱(Buehler isomet low-speed saw)을 이용해서, 13개의 인간 치아를 각각 대략 4등분으로 절단하여, 각 군에 4개의 샘플을 포함하는 13개의 군을 제공하였다. 각 샘플의 이면(절단면)을 평탄하게 연마하고, 접착제를 이용해서 청동 압축 캡에 고착시켜, 실험을 위해 이용가능한 노출된 치아의 원래의 외부면을 남긴다. 각 군으로부터 하나의 샘플(즉, 각 치아로부터 하나의 샘플)을 각각의 3개의 실험 조건을 위하여 이용하고, 미세경도 테스트에 적합한 평탄한 영역이 이용가능하지 않았던 사례에서 각 군당 하나의 샘플을 유지(치아당 하나의 샘플을 유지)하였다.
샘플을 제어 용액(표 2에 표시된 바와 같은, 인공 타액), NaF를 함유하는 제어 용액 혹은 테오브로민을 함유하는 제어 용액 중에 하루 30분간 침지시켰다. 이 일일 침지 요법 후에, 샘플을 증류수로 헹구고, 24시간의 기간의 나머지를 위하여 대조 용액(인공 타액) 속에 배치하였다. 이 헹굼 요법에 대한 유일한 예외는, 주사전자현미경(SEM)에 샘플을 적용시키기 전에 에나멜 면의 파손을 피하기 위하여 헹굼 단계가 생략될 경우, 제8일에 일어났다.
시약 양 바람직한 양
카복시셀룰로스 0 내지 9.0g 9.0g
KCl 0 내지 1.2g 1.2g
NaCl 0 내지 0,84g 0.84g
MgCl2?6H2O 0 내지 0.06g 0.006g
MgCl2 0 내지 0.0281g 0.0281g
CaCl2?2H2O 0.1 내지 1.0g 0.32g
K2HPO4 0.1 내지 1.0g 0.34g
솔비톨 용액(70%, 수성) 0 내지 50g 42.80g
자일리톨 0 내지 3.0g 3.0g
레몬유 0 내지 0.4g 0.4g
메틸-4-하이드록시벤조에이트 0 내지 3.0g 2.0g
트라이클로스칸 0 내지 1.5g 1,5g
증류수 1000㎖까지 1000㎖까지
pH 6 내지 8.5 6 내지 8.5
불화나트륨을, 시판의(처방전 없이 구입가능한) 불화나트륨 농도의 두 최저값, 및 1.1%의 처방-강도 수준을 나타내는, 0.15%(약 35.7mM), 0.25%(약 59.5mM), 0.5%(약 119mM) 및 1.1%(약 262mM)의 농도에서 조사하였다. 테오브로민의 효과는 1㎎/ℓ(약 0.006mM), 5 ㎎/ℓ(약 0.028mM), 10 ㎎/ℓ(약 0.056mM), 25 ㎎/ℓ(약 0.139mM), 50 ㎎/ℓ(약 0.278 mM), 100 ㎎/ℓ(약 0.556 mM), 200 ㎎/ℓ(약 1.11 mM) 및 500 ㎎/ℓ(약 2.78 mM)의 농도에서 연구하였다. 테오브로민에 대해서는, 유효 투약량이 알려져 있지 않기 때문에 보다 넓은 용량 범위가 이용되었다. 테오브로민의 최고 용량- 500 ㎎/ℓ -은 전술한 바와 같이 시판의 코코아 분말(약 1.89%)에서 발견되는 테오브로민의 평균 수준에 상당하며, 이는 테오브로민의 수중 용해도 상한치를 나타낸다. 500 ㎎/ℓ 테오브로민은 인공 타액 1리터당 1890㎎(1.89g) 테오브로민을 혼합함으로써 제조하였다.
순수 하이드록실아파타이트는 1.67 내지 1의 칼슘-대-인(Ca:P) 비를 지닌다. 인산삼칼슘 Ca3(PO4)2 또는 "TCP"는 하이드록실아파타이트에 발견되는 주된 불순물이고 1.67:1의 목표 비를 빗나간 Ca:P의 편차로서 x선 회절에 의해 검출될 수 있다. 인산삼칼슘 형성은 인공 타액 용액에서 충분한 칼슘(예컨대, 염화칼슘으로서)의 존재를 확인함으로써 용이하게 최소화된다(Van Der Bijl and De Waal (1993), Kelly et al. (2004)). 본 출원인의 제형은 인공 타액 용액이 TCP 형성을 최소화하기 위하여 통상의 양의 염화칼슘(0.32 g/ℓ의 CaCl2?2H2O)의 2배를 함유한다는 점에서 문헌으로부터 벗어난다. 칼슘의 유효 역치 수준의 첨가는 또한 출원인의 치약을 개발하는 데 있어서 특히 중요하다.
실시예 2
누프 마이크로경도 테스트
누프 마이크로경도 테스트를, 세장형의 다이아몬드 형상 인덴터 팁(indenter tip)이 장착된 뷸렛 마이크로메트-1 마이크로경도 테스터를 이용해서, 각 샘플에 대해서 8일 동안 날마다 수행하였다. 1일 측정치는 각 샘플에 대한 기준선 경도를 나타낸다. 각 치아가 4개의 상이한 샘플로 절단되었으므로, 출원인은 대체로 동일한 에나멜 면 상에서 상이한 실험 조건을 비교할 수 있었다. 하나의 치아로부터 모두 4 구획된 시편이 누프 마이크로경도 테스트에 적합한 평탄한 면을 지니는 군에 대해서, 추가의 테오브로민 투약량이 조사되었는데, 그 이유는 테오브로민 실험 군에서 조사된 더 많은 기준값들(benchmark values)이 있었기 때문이다.
마이크로메트-1 다이아몬드 팁을 하강시켜 각 치아 시편의 에나멜 면과 접촉시켰다. 일단 접촉이 이루어지면, 마이크로경도 인덴터가 각 샘플의 에나멜 면에 대해서 50g의 힘을 5초 동안 인가하였다. 인가된 힘은 에나멜 표면에 대해서 대략 수직이었다. 완료 시, 다이아몬드 팁을 자동적으로 철수시키고, 각 샘플의 에나멜 면 상에서 명백한, 압흔의 긴 대각선의 길이는 주사전자 현미경을 통해서 측정하였다(예컨대, 도 1 참조). 압흔 길이는 이하의 수식 1에 따라서 마이크로경도 값(누프 경도 수치 혹은 "HK")을 계산하는데 이용되었다:
[수식 1]
Figure pct00002
식 중, HK 값은 전형적으로 100 내지 1000 파스칼(Pascal)(㎩, 또는 ㎏f/㎟; 여기서 1 ㎏f/㎟ = 9.80665 ㎫)의 범위이고; P = 부하(여기서, 50 gf); 면적 = 임프레션 면적(impression area); Cp = 긴 대각선의 길이의 제곱에 대한 압흔 부분의 인덴터 관련 돌출 면적의 형상에 관한 보정치(여기서, 이용된 다이아몬드 형상 인덴터에 대해서 0.07); 및 L = 장축을 따른 압흔의 길이(㎛).
실시예 3
주사전자현미경 사진
주사전자현미경 사진(SEM)들은 15kv 가속 전압, 및 18mm 가동 거리, 25° 샘플 기울기, 및 400㎛ 최종 개구에서 Amray 1820 디지털 SEM을 이용해서 촬영되었다. 다수의 512×512 화소 24-비트 티프(tiff) 화상을, IXRF Systems Inc.에 의한 일체화된 소프트웨어 패키지의 일부인 EDS 2006을 통해 수집하였다(예컨대, 도 1 내지 9).
실시예 2에서 위에서 설명된 바와 같이, 각 샘플의 에나멜 표면 상에 명백한 각 압흔의 길이는 현미경 하에 측정되었다(예컨대, 도 1, 도 3 내지 도 9). 압흔 길이는 수식 1에 따른 미세경도 값(HK)을 계산하는데 이용되었다. 본 개시내용의 테오브로민 조성물로 처치된 치아는 에나멜 표면 상의 상당한 시팅(sheeting) 및 표면 재결정화를 입증한다. 500 ㎎/ℓ(약 2.78mM) 테오브로민 조성물로 처치된 치아는 새롭게 침착된 하이드록실아파타이트 침착이 원래의 구멍난 다공질 표면 위를 덮기 시작하는 이러한 대단한 표면 재결정화를 입증한다(도 8 및 도 9 참조). 이들 주사전자현미경 사진은 테오브로민 조성물이 각 치아 표면 상의 하이드록실아파타이트 형성을 위하여 일종의 촉매로서 작용하는 것을 시사한다.
도 10의 그래피에 의해 입증되는 바와 같이, 생성된 1 ㎎/ℓ 테오브로민(약 0.006mM)과 같은 적은, 실시예 1에 기재된 조건 하에서 본 개시내용의 테오브로민 조성물에 대한 치아의 노출 후- 현저하게 그리고 예기치 않게 - 시판의 치약에서 통상 발견되던 불소의 양인 0.25% (w/v) 불화나트륨(약 59.5mM)으로 얻어지던 것에 상당하는 결과가 얻어진다. 일불소인산나트륨(Na2FPO3)이 분자당 하나의 불소 이온(단지 불화나트륨과 마찬가지로)을 함유하기 때문에, NaF에 의해 관찰되던 용량/반응 프로파일이 Na2FPO3에 대해서 대략 동일한 것으로 예상된다. 도 10에 의해 명확하게 입증되는 바와 같이, 생성된 25 ㎎/ℓ와 같은 적은 양의 테오브로민(약 0.139mM)은 처방 강도의 페이스트치약에서 발견되는 양인 1.1% 불화나트륨(약 262mM)에 의해 달성되던 것과 등가로 얻어진다. 현저하게는, 100 ㎎/ℓ 내지 500 ㎎/ℓ의 테오브로민은 8일 테스트 기간에 걸쳐서 마이크로경도 값에 있어서 극적인 향상을 초래하였다. 위에 기재된 바와 같이, 500 ㎎/ℓ 테오브로민은 시판의 코코아 분말(약 1.89%)에서 발견되던 테오브로민의 평균 수준에 상당하는 것임을 상기하자.
개시된 테오브로민 조성물의 놀랍고도 예기치 않은 효율은 도 11의 반대수 플롯에서 더욱 입증되며, 여기서, 도 10으로부터의 불화나트륨 및 테오브로민 용액의 몰농도는 X-축을 따라 도시되어 있다(대수 눈금(logarithmic scale) 상에 플롯되어 있다). 도 11은, 테오브로민 조성물이 치아의 압흔 경도의 증가 시 분자-대-분자 기준으로 불화나트륨보다 상당히 더 효율적인 것을 명백히 나타내고 있다.
실시예 4
스크래치 형성된 인간 치아에 대한 테오브로민 및 NaF의 비교
분리된 인간 치아는 에나멜 표면 상에 다이아몬드 긋기로 스크래치를 형성하였다. 이어서 각 치아를 0.1M HCl 중에 15초간 에칭하고 증류수로 헹군 후 0.1M 옥살산 용액에 15초간 노출시키고 나서, 증류수로 한번 더 헹구었다. 그 후, 치아를 0.2M Na2HPO4 용액에 넣고, 여기에 테오브로민(200 ㎎/ℓ의 최종 농도로), NaF(0.25%의 최종 농도로) 또는 물(대조군)을 가하였다. pH를 7.4 내지 7.6으로 조절하고, 그 후 교반 하에 0.2M CaCl2 용액을 가하였다(이 용액은 Ca-포스페이트 석출로부터 즉시 혼탁하게 변한다). pH를 체크하고 즉시 필요한 경우 7.4 내지 7.6으로 조정하였다. 위에서 언급된 바와 같이, 테오브로민 및 NaF의 최종 농도는 각각 200 ㎎/ℓ 및 0.25%였다. 어떠한 과잉의 Ca 혹은 P도 피하기 위하여 약 3:5 Na2HPO4 용액-대-CaCl2 용액의 체적비가 이용되었다. 그리고 치아는 약 90분간 실온에서 인큐베이팅한 후, 해당 치아를 용액으로부터 제거하고 주의해서 증류수로 수회 헹구고 나서, 24시간 동안 데시케이터 속에서 건조시켰다. 건조 후, 치아에 탄소 피복을 실시하여 주사전자 현미경(SEM)을 통해 관찰하였다. 해당 SEM 결과는 도 12 내지 도 14에 도시되어 있고, 이하에 논의되어 있다.
도 12A는 대조군 용액(테오브로민 혹은 NaF 무함유) 중에서 90분간 인큐베이팅한 스크래치 형성된 치아를 도시하고 있다. 화살표로 표시된, 다이아몬드 긋기에 의해 생성된 스크래치는, 도면의 상부에서 하부까지 진행하여 깊고 현저하다. 도 12B는 0.25% NaF의 존재 하에 90분간 인큐베이팅한 스크래치 형성된 치아를 도시하고 있다. 다이아몬드 긋기에 의해 생성된 스크래치는, 치아 표면 상에 음영으로 칠해진 화살표로 표시된 바와 같은, 부분적으로 충전된 것으로 보이지만, 그 스크래치는 넓은 채로 있다. NaF로 인큐베이팅된 치아는 또한 전체 가시적인 표면에 걸쳐서 작고 집중된 미네랄 침작을 입증하였다. 대조군 및 NaF 실험 둘 모두에 대한 현저한 대조에 있어서, 도 12C는 200 ㎎/ℓ 테오브로민의 존재 하에 90분간 인큐베이팅된 스크래치 형성된 치아를 도시하고 있다. 다이아몬드 긋기에 의해 생성된 스크래치(화살표들로 표시된 대략의 위치)는 새롭게 침착된 인산칼슘의 평활한 층에 의해 거의 완전히 보이지 않는다.
실시예 5
인산 칼슘 침착: 테오브로민 대 NaF
치과용 드릴을 이용해서, 분리된 인간 치아의 에나멜 표면에 드릴링(즉, 구멍 뚫기)을 실시하여, 각 치아에는 3개의 개별의 위치에 3개의 구멍을 수용하였다. 드릴링 후, 추가의 세트의 치아를 200 ㎎/ℓ 및 0.25% NaF의 존재 하에 인큐베이팅한 이외에는, 이들 치아는 실시예 4에 개시된 바와 같은 용액들에서 인큐베이팅하였다. 건조 후, 각 치아를 절단하여 상기 드릴링을 행한 구멍의 가시화를 가능하게 하여 상기 구멍 내의 인산칼슘 침착량을 측정하였다. 이들 치아를 실시예 4에서와 마찬가지로 SEM을 통해서 가시화하고, 인산칼슘 침착의 양은 각 실험 조건에 대해서 측정하였다.
이하의 표 3에 표시된 바와 같이, 모든 치료는 대조군과 대비하여 인산칼슘의 양의 통계학적으로 유의한 증가를 얻었다. NaF 및 테오브로민에 의한 이중 인큐베이팅은 보다 높은 평균량의 침착된 인산칼슘을 얻었지만, 이는 NaF 단독에 의해 얻어진 것과는 유의하게 다르지 않았다. 놀랍게도, 테오브로민 단독에 의한 인큐베이션은 테스트된 다른 모든 조건에 대해서 침착된 인산칼슘의 양의 통계학적으로 유의한 증가를 초래하였다.
인큐베이션 조건 인산칼슘(㎛)
± 표준편차
대조군 54±6.1
NaF(0.25%) 70±8.8
테오브로민(200㎎/ℓ) 87±5.5
NaF(0.25%) + 테오브로민(200㎎/ℓ) 84±7.6
실시예 6
우식증 모델에서의 테오브로민 및 NaF의 비교
테오브로민-함유 페이스트치약 제형의 항우식증 잠재성을, 확립된 시험관내 재광화/탈광화 pH 사이클링 모델에서 조기 우식증 병소 재광화를 판정함으로써 표준 NaF 치약과 비교를 행하였다.
인공 우식증-유사 병소의 생성
인간 공여자로부터 동의 후, 새롭게 빼낸 인간 어금니를, 샌 안토니오의 텍사스 건강 과학 센터 대학(UTHSCSA)의 치대의 각종 클리닉으로부터 수집하였다. 이들 치아는 잔류물/얼룩을 닦아내고, 투과조명기를 이용해서 조사하였다. 우식증 혹은 에나멜 기형이 없는 치아를 선택하여 속돌(pumice)로 깨끗하게 닦아내어, 구강면으로부터의 박막의 남은 부분을 제거하였다. 수냉 다이아몬드 와이어 톱을 이용해서, 이용된 30개의 치아 각각으로부터 3개의 치아 블록을 생성하고, 각 블록의 치수를 대략 길이 3㎜ × 폭 2㎜ × 두께 1.5㎜로 하였다. 이어서, MultiPrep(상표명) 정밀 연마기(Precision Polishing machine)(Allied High Tech, 미국) 내에 플레인 백 다이아몬드 래핑 필름(plain back diamond lapping film)(1㎛)를 이용해서, 각 블록의 에나멜 면을 연마하여 평탄한 면을 얻었다. 그 후, 각 블록의 모든 면을, 구강면을 제외하고, 내산성 매니큐어로 두 겹으로 칠하였다. 이어서, 조기 우식증 유사 병소를, Amaechi BT, Higham SM, Edgar WM에 의해 기재된 바와 같이 산성화 겔 시스템에서 7일간 탈광화에 의해 각 블록 상에 이 노출된 볼 면 상에 형성시켰다. 이에 대해서는 문헌["Factors affecting the development of carious lesions in bovine teeth in vitro" Archives of Oral Biology 1998;43:619-628(그의 전문이 참조로 포함됨)]을 참조할 수 있다. 겔은 0.10M 락트산에 0.10M 수산화나트륨을 첨가하여 최종 pH값을 4.5로 부여함으로써 제조하였다. 이 용액에, 격렬하게 교반하면서 6% w/v 하이드록시에틸 셀룰로스를 첨가하였다. 얻어진 겔의 최종 굳기(consistency)는 100 cP의 영역에서의 점도를 보였다. 병소 형성 후, 메니큐어를 주의해서 전체적으로 아세톤으로 제거하였다. 그리하여, 총 3개의 병소-보유 블록이, 재광화 테스트를 위해 이용되록(총 90개의 블록) 각 치아(30개의 치아)로부터 얻어졌다.
치료 절차
테스트될 3개의 치약(제1군: 대조군 페이스트치약(불소도 테오브로민도 함유하지 않음); 제2군: 0.243% NaF를 함유하는 표준 NaF 페이스트치약(예컨대, 콜게이트(Colgate), 크레스트 레귤러(Crest regular)); 및 제3군: 200 ㎎/ℓ 테오브로민을 함유하는 테오브로민 페이스트치약)에 의거해서 3개의 치료군에 무작위로 각 치아로부터 3개의 블록을 할당하였다. 각 치료군에 대한 30개의 블록은 각 10개의 블록으로 이루어진 3개의 서브군으로 분배되었다. 내산성 메니큐어를 이용해서, 각 서브군에 대한 10개의 블록을, 30㎖ 컬러 코딩된 치료 바이얼의 커버에 부착된 원통형 봉 상에 붙이고, 각 치약 군에 대해서 총 3개의 바이얼을 부여하였다.
재광화 연구는 pH 사이클링(탈광화/재광화) 모델을 이용해서 행하여, 가능한 한 근접한 경구 환경 내에서 활성을 시뮬레이션하였다(표 4 참조). 혼주(pooled) 인간 타액을 모든 치료 요법에서 재광화 매질로서 이용하는 한편, 조기 우식증 병소의 발생을 위하여 전술할 바와 같은 산성화 겔을 산 투여 매질로서 이용하였다. 신선한 혼주 인간 타액이 매일 이용되었다. 치약의 표준 슬러리는 실험실 표준 믹서를 이용해서 1부분의 치약과 3부분의 혼주 인간 타액을 균질해질 때까지 혼합함으로써 제조하였다. 각 군에 대한 신선한 슬러리는 각 치료 에피소드 직전에 제조하였다. 매일의 순환 치료 요법은 표 4에서 이하의 치료 스케쥴에 표시된 바와 같이 3개의 1시간 산 투여, 3개의 2분 치약 치료 기간, 그리고 이어서 나머지 시간에 대한 타액 치료로 구성되었다(1일째는 박막의 발생을 허용하기 위한 종일의 타액 치료였고; 그 이후의 날들에서의 치료는 표 4에 부여된 바와 같다).
개시 시간 종료 시간 치료
8:00 9:00 산 투여
9:00 9:02 치약 치료
9:02 12:00 타액 치료
12:00 13:00 산 투여
13:00 13:02 치약 치료
13:02 16:00 타액 치료
16:00 17:00 산 투여
17:00 17:02 치약 치료
17:02 8:00(다음날) 타액 치료
치료를 위하여, 치료 매질(혼주 인간 타액, 치약 슬러리 혹은 산화 겔) 15㎖를 각 컬러 코딩된 30㎖ 치료 바이얼 내에 넣었다. 모든 치료제는 350rpm에서 교반하였다. 각 산물(하나의 슬러리)의 pH는 치료 전에 하루에 한번 측정하였다. 하나의 매질에 의한 치료 후, 해당 시편을 흐르는 탈이온수로 헹구어내고, 다음 제제 내에 침지하기 전에 종이 타월로 건조시켰다. 일일 요법을 14일간 반복하고, 그 후 3개의 군의 각각으로부터 10개의 블록을 이하에 기재된 바와 같은 비커스 마이크로경도 테스트를 위하여 제거하였다.
3개의 군(n = 60)의 각각으로부터의 나머지 20개의 블록은 총 28일 동안 표 4의 치료 스케쥴에 따라서 계속 치료될 것이고, 기준선 횡단 미세방사선촬영(Baseline Transverse Microradiography: TMR) 데이터 분석" 및 치료 후 처리"란 표제 하에 기재된 바와 같이 평가될 것이다.
비커스 마이크로경도 분석
비커스 마이크로경도 테스트는, 테스트 재료에 움푹 패임을 형성하기 위하여 직각뿔 형태를 지니는 다이아몬드 인덴터를 이용해서, 각 샘플(각 10개의 블록의 3군, 총 30개)에 대해 행하였다. 이들 블록의 각각의 비커스 마이크로경도는 상기 치료 절차 전에, 그리고 재차 14일 동안 해당 치료 절차를 수행한 후에 측정되었다. 상기 다이아몬드 인덴터 각뿔은 정사각형 기부와, 대향 면들 간에 136°의 각도를 지녔고, 15초 체류 시간 동안 25gf(그람-포스)의 부하가 인가되었다. 인가된 힘은 에나멜 표면에 대해서 대체로 수직이었다. 완료된 경우, 다이아몬드 팁을 자동적으로 철수시키고, 각 샘플의 에나멜 면 상에서 명백한, 해당 팁에 의해 생긴 두 대각선의 길이를 주사전자 현미경을 통해서 측정하고, 그들의 평균치를 계산하였다. 비커스 경도(HV)는 하기 수식 2에 따라 gf 부하(kgf)를 압흔 제곱 ㎜ 면적(㎟)으로 나누어서 계산하였고, 식 중, F = 부하(kgf)이고 d = 두 대각선의 평균치(㎜)이다:
[수식 2]
Figure pct00003
.
도 13에 도시된 바와 같이, 우식증 모델에 적용된 후 테오브로민 페이스트치약을 이용해서 14일 동안 치료된 블록들은, 인공 타액(대조군) 혹은 NaF 페이스트치약(표면 경도 이득이 각각 9.4% 및 8.5%)을 이용해서 14일 동안 치료된 블록들에 비해서, 급격히 향상된 HV(표면 경도 이득 27.5%)를 입증하였다.
기준선 횡단 미세방사선촬영(TMR) 데이터 분석
수냉 다이아몬드 와이어 톱을 이용해서 각 병소-보유 치아 블록으로부터 치아 슬라이스(대략 150㎛ 두께)를 절단할 것이다. 이 슬라이스는 재광화 전의 병소의 치료전 병소의 TMR 파라미터(미네랄 손실(ΔZ) 및 병소 깊이(LD))(테스트 전 파라미터)를 구하는데 이용될 기준선으로서 역할할 것이다. 또한, 대조군 슬라이스의 해당 파라미터는 재광화 연구에 적합한 병소를 선택하는데 이용될 것이다. 상기 기준선 슬라이스는 다음과 같은 TMR 평가를 위하여 처리될 것이다. 우선, 해당 슬라이스의 양 면을, MultiPrep(상표명) 정밀 연마기(Allied High Tech, 미국) 내에 접착제 백 래핑 필름을 이용해서 연마하여, 평탄 면을 얻을 뿐만 아니라 슬라이스의 두께를 100㎛(TMR용의 적절한 두께)까지 저감시킬 것이다. 그 후, 상기 슬라이스에 대해서는, 이 목적을 위하여 세팅된 필립스 x선 발생기 시스템을 이용해서 1A형 고해상도 유리 X선 판(Microchrome Technology, 미국 캘리포니아주에 소재) 상에서 미세방사선 촬영을 행할 것이다. 상기 판은 20kV의 양극 전압, 10mA의 관 전류에서 10분간 노출시키고 나서, 처리될 것이다. 처리는, 최종 30 분 세척 기간 전에, 코닥(Kodak) HR 현상기에서의 5분간 현상과 코닥 래피드-픽서(Kodak Rapid-fixer)에서의 15분 정착으로 구성될 것이다. 건조 후, 미세방사선 사진은 컴퓨터 프로그램(TMR2006 버전 3.0.0.6)을 이용해서 가시화 및 화상 분석될 것이다. 하드웨어는 개인용 컴퓨터에 소니 모델 XC-75CE CCTV 카메라를 통해서 연결된 레이카(Leica) DMR 광학 현미경일 것이다. 미세방사선 사진의 증배된 화상은, TMR 프로그램에 의해, 스텝 웨지(step wedge)의 화상으로부터의 데이터와 함께, 광 강도 및 배율의 표준 조건 하에 분석되고, 처리될 것이다. 이 방법에 의해, 통합된 미네랄 손실(ΔZ, 체적%, ㎛) 및 병소 깊이(LD, ㎛)의 파라미터는 각 우식 병소에 대해서 정량화될 것이다.
치료 후 처리
28일 동안의 치료 후, 치아 슬라이스(대략 150㎛ 두께)는 60개의 블록의 각각으로부터 절단되어 위에서 기재된 바와 같이 대조 시편에 대한 미세방사선 사진을 위하여 처리될 것이다. 대조군 슬라이스들은 적절한 병소의 선택에 대해서 미세방사선 촬영되고 분석될 것이지만, 이들은 테스트 후의 슬라이스와 함께 재차 미세방사선 촬영되어, 양쪽 모두 전술한 대조군 구역에 대해서 기재된 바와 같은 ΔZ 및 LD의 정량화를 위하여 함께 분석될 것이다. 이것은 두 군에 대해서 동일 조건 하에서 미세방사선 촬영되고 분석 가능하게 할 것이다. 이 과정은 이하의 정보: 1) 병소의 테스트 전 TMR 파라미터(ΔZ1 및 LD1); 2) 병소의 테스트 후 TMR 파라미터(ΔZ2 및 LD2); 및 3) 병소의 테스트 전 및 테스트 후 TMR 화상들을 얻을 것이다.
데이터 취급 및 해석
병소 파라미터의 평균(n = 20) 값, 미네랄 손실[ΔZ(vol%.㎛)] 및 병소 깊이[LD(㎛)]는, 3개의 치료 치약의 각각의 테스트 전 및 후 그룹에 대해서 계산될 것이다. 이하의 조사가 데이터 및 화상에 대해서 수행될 것이다: A) TMR 화상을 이용해서, 각 치료에 의해 각 병소의 내부 구조 내에 생성된 재광화의 패턴 및 정도를 조사하고 기재할 것이다. 이것은 테스트 전 및 후 화상을 나란히 비교함으로써 명확하게 보여질 것이고; B) 각 테스트 제품에 대한 테스트 전 및 후 병소 파라미터(ΔZ 및 LD)의 평균 값이 비교되어, 테스트 제품에 의해 이루어진 임의의 상당한 변화(재광화)를 결정할 것이다. 그러나, 3개의 테스트 군 간에 비교를 행하기 위하여, 대조군에 대해서 계산된 병소 파라미터의 변화 퍼센트가 각 테스트 제품에 대해서 결정될 것이다(변화 퍼센트는, 세 블록이 동일한 치아로부터 나온 것이더라도, 블록에 대한 병소 파라미터는 기준선에서 다를 수 있다는 사실에 대한 규정을 만들기 위하여 랭킹 및 비교를 위해 이용될 것이다. 이것은 다음 수식 2 및 4에 따라서 계산된다:
[수식 3]
Figure pct00004
[수식 4]
Figure pct00005
.
통계학적 파워 분석
nQuery Advisor 소프트웨어(Statistical Solutions, 아일랜드주의 코크시에 소재)를 이용해서 수행될 것이고, Amaechi BT에 의해 얻어진 이전의 결과를 기초로 할 것이다. 이에 대해서는 문헌["Pattern of the Effect of Fluoride Varnishes On Early Caries" J. Dent Res. 2008;87(Special Issue B):abst. 1195(참조로 그의 전문이 포함됨)]을 참조할 수 있다.
실시예 7
침식 모델에서의 테오브로민과 NaF의 비교
테오브로민-함유 페이스트치약 제형의 항우식증 잠재성은, 확립된 시험관내 재광화/ 탈광화 pH 사이클링 모델에서 조기 우식 병소 재광화를 결정함으로써 표준 NaF 치약에 대해서 비교될 것이다.
인공 침식 병소의 생성
인간 공여자로부터 동의 후, 새롭게 빼낸 인간 어금니를, 샌 안토니오의 텍사스 건강 과학 센터 대학(UTHSCSA)의 치대의 각종 클리닉으로부터 수집하였다. 이들 치아는 잔류물/얼룩을 닦아내고, 투과조명기를 이용해서 조사하였다. 우식증 혹은 에나멜 기형이 없는 치아를 선택하여 속돌로 깨끗하게 닦아내어, 구강면으로부터의 박막의 남은 부분을 제거하였다. 수냉 다이아몬드 와이어 톱을 이용해서, 이용된 30개의 치아 각각으로부터 3개의 치아 블록을 생성하고, 각 블록의 치수를 대략 길이 3㎜ × 폭 2㎜ × 두계 1.5㎜로 하였다. 이어서, MultiPrep(상표명) Precision Polishing machine(Allied High Tech, 미국) 내에 플레인 백 다이아몬드 래핑 필름(1㎛)를 이용해서, 각 블록의 에나멜 면을 연마하여 평탄한 면을 얻었다. 그 후, 각 블록의 모든 면을, 구강면을 제외하고, 내산성 매니큐어로 두 겹으로 칠하였다. 내산성 매니큐어를 이용해서 90개의 치아 블록을 9개의 유리 슬라이드(10블록/슬라이드)에 부착시켰다. 각 블록-보유 유리 슬라이드는 신선하게 제조된 1% 시트르산(일정한 자기 교반기에 의한 일정한 교반 하에 탈이온 증류수 100㎖에 용해된 분말화된 무수 시트르산 1.0g)을 수용하는 50㎖ 비이커에 10분 동안 자기 교반기에 의해서 계속적으로 교반하면서 침지시켰다. 지정된 시간 동안 침지 후, 시편을 상기 용액으로부터 제거하고 증류수로 10초간 철저히 헹구었다. 이어서, 시편을 주의해서 종이타월로 건조시키고 유리 슬라이드를 제거하여, 재광화 테스트용의 각 치아로부터 총 3개의 병소-보유 블록을 제공하였다.
치료 절차는 실시예 6에 대해서 위에서 기재된 바와 같이 수행하였다. 실시예 6에서와 마찬가지로, 3개의 치료군(제어, NaF 페이스트치약, 및 테오브로민 페이스트치약)의 각각으로부터의 10개의 블록을, 14일간의 침지 후에 제거하고, 실시예 6에서 위에서 기재된 바와 같이 비커스 마이크로경도 테스트를 행하였다.
3군(n = 60)의 각각으로부터의 나머지 20개의 블록은 총 28일 동안 표 4의 치료 스케쥴에 따라 계속 치료될 것이고, 상기 실시예 6에서의 "기준선 횡단 미세방사선촬영(TMR) 데이터 분석" 및 "치료 후 처리" 하에 기재된 바와 같이 평가될 것이며; 이들 20개의 블록에 대해서, 기준선 횡단 미세방사선촬영(TMR) 데이터 분석, 치료 후 처리, 데이터 취급 및 해석, 통계학적 파워 분석은 모두 실시예 6에 대해서 위에 기재된 바아 같이 수행될 것이다.
도 14에 도시된 바와 같이, 블록들이 침식 모델에 적용된 후 테오브로민 페이스트치약을 이용해서 14일 동안 치료된 블록들은, 인공 타액(대조군) 혹은 NaF 페이스트치약(표면 경도 이득이 각각 4.6% 및 4.9%)을 이용해서 14일 동안 치료된 블록들에 비해서, 극적으로 향상된 HV(표면 경도 이득 43.9%)를 입증하였다.
각 문헌이 구체적으로 또한 개별적으로 참조로 포함되도록 표시되어 있지만, 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참조로 본 명세서에 포함된다. 임의의 문헌의 인용은 출원일 전에 그의 개시를 위한 것이고, 본 출원이 종래 발명에 의해서 이러한 문헌보다 선행하도록 자격이 부여되지 않은 것을 승인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
이상 기재된 요소들의 각각이, 또는 둘 혹은 그 이상이 함께 또한 전술한 유형과는 다른 기타 유형의 방법에서 유용한 응용을 발견할 수 있음이 이해될 것이다. 추가의 분석 없이도, 이상의 설명은, 그 밖의 다른 것들이, 첨부된 특허청구범위에 기재된 본 출원의 일반적 혹은 특정 양상의 주요 특징을 타당하게 구성하는 특성들을 생략하는 일없이, 각종 응용에 대해서, 현재의 지식을 적용함으로써, 용이하게 적합화시킬 수 있는 본 출원의 요지를 충분히 드러낼 것이다. 상기 실시형태는 단지 예로서 제시되며; 본 출원의 범위는 이하의 특허청구범위에 의해서만 제한되게 된다.

Claims (43)

  1. a) 분리된 테오브로민, 또는 그의 염 혹은 복염;
    b) 적어도 하나의 칼슘 공급원;
    c) 적어도 하나의 인산염 공급원; 및
    d) 약 6.0 내지 약 8.5의 pH를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 등장화제를 더 포함하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 등장화제는 다가알코올인 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 점증제(thickener)를 더 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 항세균제, 항균제, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항세균제는 트라이클로산(triclosan), 과산화수소, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치아의 경도를 증가시키기 위하여, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 1.1% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인 조성물.
  15. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치아 우식을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
    a) 분리된 테오브로민, 테오브로민 염, 다형체(polymorphs), 또는 테오브로민 복염, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 및 적어도 하나의 인산염 공급원을 포함하되 pH가 약 6.0 내지 약 8.5인 조성물을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치아 우식의 치료방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아 우식의 치료방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아 우식의 치료방법.
  18. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 등장화제를 더 포함하는, 치아 우식의 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 등장화제는 다가알코올인 것인, 치아 우식의 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아 우식의 치료방법.
  21. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 점증제를 더 포함하는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아 우식의 치료방법.
  23. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 항세균제, 항균제 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 항세균제는 트라이클로산, 과산화수소, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아 우식의 치료방법.
  25. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 치아의 경도를 증가시키기 위하여, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 1.1% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아 우식의 치료방법.
  29. 적어도 하나의 치아의 압흔 경도(indentation hardness)를 증대시키는 방법으로서, 해당 방법은,
    a) 분리된 테오브로민, 테오브로민 염, 또는 테오브로민 복염, 적어도 하나의 칼슘 공급원, 및 적어도 하나의 인산염 공급원을 포함하되 pH가 약 6.0 내지 약 8.5인 조성물을 제공하는 단계; 및
    b) 상기 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 적어도 하나의 칼슘 공급원은 염화칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 적어도 하나의 인산염 공급원은 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 인산삼칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  32. 제29항에 있어서, 적어도 하나의 등장화제를 더 포함하는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 등장화제는 다가알코올인 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 다가알코올은 자일리톨, 솔비톨, 만니톨, 말티톨, 락티톨, 아이소말트, 에리트리톨, 아라비톨, 글라이세롤, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 점증제를 더 포함하는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 점증제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 항세균제, 항균제, 또는 이들의 조합물을 더 포함하는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 항세균제는 트라이클로산, 과산화수소, 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 클로브유, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  39. 제29항에 있어서, 적어도 하나의 치아의 경도를 증가시키기 위하여, 상기 조성물은 불화나트륨 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 1.1%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.5% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.25% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 조성물은 불화나트륨 0% 내지 약 0.15% 또는 일불소인산나트륨 0% 내지 약 0.76%를 함유하는 치약보다 더 상기 경도를 증가시키는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
  43. 제29항에 있어서, 상기 증가는 상기 치아 상에 새로운 하이드록실아파타이트 및/또는 인산칼슘의 침착(deposition)을 더 포함하는 것인, 치아의 압흔 경도의 증가방법.
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