KR20120106714A - 신규 (6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)아미드 유도체, 그의 제조법, 및 ａｋｔ(ｐｋｂ) 인산화 억제제로서의 그의 제약 용도 - Google Patents
신규 (6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)아미드 유도체, 그의 제조법, 및 ａｋｔ(ｐｋｂ) 인산화 억제제로서의 그의 제약 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 물질에 관한 것이다. 상기 물질은 임의의 이성질체 형태 및 그의 염으로 존재하고, 약물, 특히 AKT(PKB) 인산화 억제제를 위해 의도된다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R은 H이거나, 또는 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크 중 1개 이상을 임의로 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, Hal, 또는 1개 이상의 Hal에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R은 H이거나, 또는 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크 중 1개 이상을 임의로 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, Hal, 또는 1개 이상의 Hal에 의해 임의로 치환된 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬이다.
Description
본 발명은 피리미디논으로부터 유도된 신규 화합물 (6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아미드), 그의 제조 방법, 수득된 신규 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 인간의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 신규 피리미디논 유도체, 및 PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제에 의해 조절될 수 있는 상태의 예방 및 치료에서의 그의 제약 용도에 관한 것이다. AKT는 신호전달 경로의 핵심적인 참여자이다. 높은 수준의 AKT 인산화는 여러 인간 암에서 발견되는 상기 경로의 활성화의 표지이다.
따라서, 본 발명의 생성물은 특히 AKT 인산화 (P-AKT)의 억제에 의해 조절될 수 있는 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. P-AKT의 억제는 특히 PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제, 특히 상기 경로에 속하는 키나제, 예를 들어 수용체 티로신 키나제, 예컨대 EGFR, IGFR, ErbB2, 3'-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제-1 (PDK1), PI3K 포스포이노시티드 키나제, AKT 세린-트레오닌 키나제, 또는 mTOR 키나제의 억제에 의해 달성될 수 있다.
PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제 및 조절은 특히 고형 및 액상 종양을 비롯한 수많은 암 질환의 치료를 위한 새롭고 강력한 작용 메카니즘을 구성한다.
본원의 생성물에 의해 치료될 수 있는 이러한 상태는 고형 또는 액상 인간 종양이다.
PI3K/AKT/mTOR 경로의 역할
PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로는 종양 재생에서의 핵심적인 과정인 다중 세포 기능, 예컨대 성장, 생존, 증식 및 세포 성장을 조절하는 복잡한 네트워크이다.
이 신호전달 경로는 그의 이펙터의 대부분이 인간 종양에서 변경되기 때문에 암의 치료에서 중요한 표적이다. 상기 경로의 활성화에 기여하는 중요한 이펙터는 i) 돌연변이, 증폭 또는 과다발현에 의해 활성화되는 종양유전자, 예컨대 ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA 및 AKT; ii) 돌연변이 또는 결실 이후 불활성화되는 종양 억제자 유전자, 예컨대 PTEN, TSC1/2, LKB 및 PML의 결핍이다 (문헌 [Jiang L-Z ＆ Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784:150]; [Vivanco I ＆ Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2:489]; [Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184]).
이 신호전달 경로의 종양유전자의 활성화는 여러 인간 암 질환에서 발견된다:
- PIK3CA 활성화 돌연변이는 결장암, 유방암, 자궁내막암, 간암, 난소암 및 전립선암의 15-30％에서 존재한다 (문헌 [TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497]; [Y. Samuels et al., Science, 2004, 304:554]; [KE. Bachman et al., Cancer Biol Ther, 2004, 3:772]; [DA Levine et al., Clin Canc Res. 2005, 11:2875]; [C. Hartmann et al., Acta Neuropathol. 2005, 109:639]);
- 뇌암, 유방암 및 폐암 (NSCLC)에서의 RTK, 예컨대 EGFR 및 HER2의 증폭, 활성화 돌연변이 및 과다발현;
- 뇌암, 폐암 (NSCLC), 유방암, 신장암, 난소암 및 췌장암에서의 AKT의 증폭 및 활성화 과다발현 (문헌 [Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983]; [Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267]; [Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280]; [Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636]; [Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324]).
이 신호전달 경로에서의 종양 억제자 유전자의 결핍 또한 여러 인간 암 질환에서 발견된다:
ㆍ 폐암 (NSCLC), 간암, 신장암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 췌장암, 자궁내막암 및 결장암의 50％에서 PTEN의 결실 (문헌 [Maxwell GL et al., Canc. Res. 1998, 58:2500]; [Zhou X-P et al., Amer. J. Pathol., 2002, 161:439]; [Endersby R ＆ Baker SJ, Oncogene, 2008, 27:5416]; [Li et al., Science, 1997, 275:1943]; [Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15:356]);
ㆍ 결절성 경화증의 50％ 초과에서 TSC1/2의 돌연변이;
ㆍ 위장관암 및 췌장암에 걸리기 쉽게 하며 특히 폐 선암종의 10-38％에서 발견되는 LKB1 (또는 STK11)의 돌연변이 또는 결실 (문헌 [Shah U. et al., Cancer Res. 2008, 68:3562]);
ㆍ 특히 인간 종양에서 전위에 의한 PML의 변형 (문헌 [Gurrieri C et al., J. NAtl Cancer Inst. 2004, 96:269]).
또한, 이 신호전달 경로는 화학요법, 방사선요법 및 표적화 요법 (예컨대, EGFR 및 HER2 억제제)에 대한 내성에 있어서 주요 인자이다 (문헌 [C. Sawyers et al., Nat Rev 2002]).
AKT의 역할
AKT (단백질 키나제 B; PKB)는 주요 세포 신호전달 경로 중 하나인 PI3K/AKT 경로에서 중추적인 역할을 하는 세린-트레오닌 키나제이다. AKT는 특히 종양 세포의 성장, 증식 및 생존에 관여한다. AKT 활성화는 (i) PDK1에 의한 트레오닌 308의 인산화 (P-T308)에 의해서 및 (2) mTORC2 (또는 mTOR-릭터 복합체)에 의한 세린 473의 인산화 (P-S473)에 의해서 두 단계로 일어나며, 이로써 완전한 활성화가 일어난다. 이어서, AKT는 수많은 단백질, 예컨대 mTOR (라파마이신의 포유동물 표적), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO 또는 FKHRL1을 조절한다 (문헌 [Manning BD ＆ Cantley LC, Cell, 2007 129:1261]). AKT의 활성화는 영양소의 내재화를 촉진하여, 세포 성장 및 증식을 지원하는 동화 대사 과정을 촉발시킨다. 특히, AKT는 TSC1/2 (복합적인 결절성 경화증), Rheb 및 TOR에 의해 일어나는 상호작용의 캐스케이드를 통해 단백질 합성의 개시를 조절하며, 이로써 신호전달 경로의 두 가지 본질적인 표적인 p70S6K 및 4EBP를 생성한다. AKT는 또한 포크헤드(Forkhead) 전사 인자의 인산화의 억제 및 GSK3β의 불활성화를 유도하여, 아폽토시스의 억제 및 세포 주기의 진행을 일으킨다 (문헌 [Franke TF, Oncogene, 2008, 27:6473]). 따라서, AKT는 항암 요법에 대한 표적이며, 그의 인산화 억제에 의한 AKT 활성화의 억제는 악성 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있고, 마찬가지로 암의 치료를 제공할 수 있다.
수용체 티로신 키나제, 예컨대 IGF1R
비정상적으로 높은 수준의 단백질 키나제 활성은 비정상적인 세포 기능으로부터 유래하는 여러 질환과 관련이 있었다. 이는 키나제 활성을 조절하는 메카니즘에서의 기능이상 (예를 들어 효소의 부적합한 돌연변이, 과다발현 또는 활성화와 관련 있음)으로부터 또는 시토카인 또는 성장 인자의 과다 생성 또는 생성 부족 (또한 키나제의 상류 또는 하류 신호의 변환과 관련 있음)으로 인해 직접적으로 또는 간접적으로 기원할 수 있다. 이들 모든 경우에서, 키나제 작용의 선택적인 억제는 유익한 효과에 대한 기대로 이어진다.
인슐린-유사 성장 인자 제1형 수용체 (IGF-I-R)는 IGFI에 우선적으로 결합할 뿐만 아니라 IGFII 및 인슐린에도 약한 친화도로 결합하는 막횡단 수용체 티로신 키나제이다. IGF1과 그의 수용체의 결합은 수용체의 올리고머화, 티로신 키나제의 활성화, 분자간 자가인산화 및 세포 기질 (주요 기질: IRS1 및 Shc)의 인산화로 이어진다. 그의 리간드에 의해 활성화된 수용체는 정상 세포에서 분열촉진 활성을 유도한다. 그러나, IGF-I-R은 "비정상적인" 성장에서 중요한 역할을 한다.
몇몇 임상 보고는 인간 암의 발생에서 IGF-I 경로의 중요한 역할을 강조한다:
IGF-I-R은 종종 여러 종양 유형 (유방암, 결장암, 폐암, 육종, 전립선암, 다발성 골수종)에서 과다발현되는 것으로 발견되며, 그의 존재는 종종 더욱 공격적인 표현형과 관련이 있다.
IGF1의 높은 순환 농도는 전립선암, 폐암 및 유방암의 위험과 강력한 상호관련이 있다.
게다가, IGF-I-R이 생체내에서와 같이 시험관내에서 형질전환된 표현형의 수립 및 유지에 필요하다는 것이 널리 입증되었다 (문헌 [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]). IGF-I-R의 키나제 활성은 몇몇 종양유전자: EGFR, PDGFR, SV40 바이러스 거대 T 항원, 활성화된 Ras, Raf, 및 v-Src의 형질전환 활성에서 필수적이다. 정상 섬유모세포에서 IGF-I-R의 발현은 신생물성 표현형을 유도하며, 이는 후속적으로 생체내에서 종양 형성을 초래할 수 있다. IGF-I-R 발현은 기질-독립적인 성장에서 중요한 역할을 한다. IGF-I-R은 또한 화학요법- 및 방사선-유도된 아폽토시스 및 시토카인-유도된 아폽토시스에서의 보호인자인 것으로 확인되었다. 또한, 우성 음성에 의한 내인성 IGF-I-R의 억제, 삼중 나선의 형성, 또는 안티센스의 발현은 동물 모델에서 시험관내 형질전환 활성의 저해 및 종양 성장의 감소를 유도한다.
PDK1
3'-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제-1 (PDK1)은 PI3K-AKT 신호전달 경로의 필수적인 성분 중 하나이다. 이는 세린-트레오닌 (Ser/Thr) 키나제이며, 그의 역할은 세포 성장, 증식 및 생존의 제어 및 대사의 조절과 관련이 있는 AGC 패밀리의 다른 Ser/Thr 키나제를 인산화 및 활성화시키는 것이다. 이들 키나제에는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT), SGK (또는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절된 키나제), RSK (또는 p90 리보솜 S6 키나제), p70S6K (또는 p70 리보솜 S6 키나제) 및 또한 단백질 키나제 C (PKC)의 다양한 이소형이 포함된다 (문헌 [Vanhaesebroeck B. ＆ Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561]). 따라서, PDK1의 핵심적인 역할 중 하나는 AKT의 활성화이며: PI3K에 의해 생성되는 제2 메신저인 PIP3의 존재 하에서 PDK-1은 그의 PH (플렉스트린 상동성) 도메인을 통해 혈장 막으로 동원되어, 활성화 루프에 위치한 트레오닌 308 상의 AKT를 인산화시키며, 이는 AKT 활성화를 위한 필수적인 변형이다. PDK1은 어디에서나 발현되며, 구성적으로 활성인 키나제이다. PDK1은 종양 발생의 핵심적인 과정, 예컨대 세포 증식 및 생존을 조절하는데 있어서 PI3K/AKT 신호전달 경로에서 핵심적인 요소이다. 이 경로가 인간 암의 50％ 초과에서 활성화되기 때문에, PDK1은 항암 요법의 표적을 나타낸다. PDK1의 억제는 암 세포의 증식 및 생존을 효과적으로 억제해야 하며, 따라서 인간 암을 위한 치료 이점을 제공해야 한다 (문헌 [Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7:2978]; [Peifer C. ＆ Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3:1810]).
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)
PI3K 지질 키나제는 종양학에서 이 신호전달 경로의 중요한 표적이다. 클래스 I PI3K는 수용체 티로신 키나제 (RTK), G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR), 패밀리 Rho의 GTPase, 및 p21-Ras에 의해 활성화되는 클래스 Ia (PI3Kα,β,δ), 및 GPCR 및 p21-Ras에 의해 활성화되는 클래스 Ib (PI3Kγ)로 나누어진다. 클래스 Ia PI3K는 촉매 서브유닛 p110α, β 또는 δ 및 조절 서브유닛 p85 또는 p55로 이루어진 이종이량체이다. 클래스 Ib (p110γ)는 단량체이다. 클래스 I PI3K는 막의 동원 이후 RTK, GPCR 또는 Ras에 의해 활성화되는 지질/단백질 키나제이다. 이들 클래스 I PI3K는 이노시톨의 위치 3에서 포스파티딜이노시톨 4,5-디포스페이트 (PIP2)를 인산화시켜, 이 신호전달 경로의 핵심적인 2차 메신저인 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)를 생성한다. 이어서, PIP3은 AKT 및 PDK1을 막으로 동원하고, 여기서 이들은 그들의 플렉스트린 상동성 도메인 (PH 도메인)을 통해 결합하여, 트레오닌 308 상의 PDK1 인산화에 의해 AKT를 활성화시킨다. AKT는 여러 기질을 인산화시키며, 이로써 세포 형질전환, 예컨대 세포 증식, 성장 및 생존, 및 또한 혈관신생을 일으키는 수많은 과정에서 핵심적인 역할을 한다.
클래스 I PI3K는 인간 암과 관련이 있으며: PI3Kα를 코딩하는 PIK3CA 유전자의 체세포 돌연변이, 특히 두 가지 주요 종양원성 돌연변이, H1047R (키나제 도메인에서) 및 E545K/E542K (나선형 도메인에서)는 인간 종양의 15-35％에서 발견된다 (문헌 [Y. Samuels et al., Science, 2004, 304:554]; [TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497]). PI3K 억제제는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 활성화시키는 유전자 변형을 나타내는 여러 인간 암의 치료에 효과적인 것으로 예상된다 (문헌 [Vogt P. et al., Virology, 2006, 344:131]; [Zhao L ＆ Vogt PK, Oncogene, 2008, 27:5486]).
키나제-억제 모르폴리노-피리미디논 유도체는 당업자에게 공지되어 있다.
출원 WO 2008/148074는 mTOR-억제 활성을 가진 생성물을 기재한다. 이들 생성물은 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이며, 그의 전반적인 방향족 특성 및 그의 치환의 면에서 본 발명의 생성물과는 상이하다.
출원 WO 2008/064244는 암, 특히 유방암의 치료에 사용되는 PI3Kβ-억제 생성물 TGX-221 및 TGX-155의 용도를 기재한다. 이들 생성물은 출원 WO 2004/016607 및 WO 2001/053266에서 이미 기재된 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이며, 그의 전반적인 방향족 특성 및 그의 치환의 면에서 본 발명의 생성물과는 상이하다.
출원 WO 2006/109081, WO 2006/109084 및 WO 2006/126010은 ATM-결핍 암의 치료에 사용되는 DNA-PK-억제 생성물을 기재한다. 이들 생성물은 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이며, 그의 전반적인 방향족 특성 및 그의 치환의 면에서 본 발명의 생성물과는 상이하다.
출원 WO 2003/024949는 ATM-결핍 암의 치료에 사용되는 DNA-PK-억제 생성물을 기재한다. 이들 생성물은 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이며, 그의 전반적인 방향족 특성 및 그의 치환의 면에서 본 발명의 생성물과는 상이하다.
키나제-억제 모르폴리노피리미딘 유도체는 또한 당업자에게 공지되어 있다.
출원 WO 2009/007748, WO 2009/007749, WO 2009/007750 및 WO 2009/007751은 암의 치료를 위한, mTOR-억제 및/또는 PI3K-억제 활성을 갖는 생성물을 기재한다. 이들 생성물은 2, 4 및 6 위치에서 치환된 피리미딘이며, 본 발명의 생성물은 피리미디논 상의 카르보닐 기의 존재의 면에서, 및 또한 다양한 치환으로 인해 이것들과는 상이하다.
본 발명의 대상은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자 및 히드록실, CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, O-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NRvRw, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 옥소 라디칼을 추가로 함유할 수 있고;
R은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 완전 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 CO-NH2, 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 후자의 알킬 라디칼은 그 자체가 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시, NRvRw 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼, CO2알크 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼은 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rv 및 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼은 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry 또는 Rv 및 Rw가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
Rz는 수소를 제외한 Ry의 값을 나타내고;
-NRxCORy, -CORy 및 NRxCO2Rz 라디칼에서 Rx, Ry 및 Rz는 Rx, Ry 및 Rz에 대해 상기 나타낸 의미로부터 선택되고;
모든 상기 알킬 (알크), 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
따라서, 본 발명에 따른 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에서:
- R은 H를 나타내고 R1은 상기 또는 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나,
- 또는 R은 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 완전 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 라디칼은 상기 또는 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환되고,
상기 화학식 I의 생성물의 치환기 R2, R3, R4 및 R5는 상기 나타낸 정의를 갖는다.
따라서, 본 발명의 대상은
R1이 할로겐 원자 및 CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, 알콕시, 알킬, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사지닐 또는 테트라히드로퀴놀릴 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 알킬 및 알키닐 라디칼이 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NRvRw, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께 벤족사지닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 또는 디히드로피롤로피리딜 고리를 형성하고, 이들 고리가 할로겐 원자 및 CO-NH2, 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
후자의 알킬 라디칼이 그 자체가 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자, 플루오린 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼이 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
모든 상기 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼이 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는
것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자 및 히드록실, CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, O-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시 및 NRvRw 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 옥소 라디칼을 추가로 함유할 수 있고;
R은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 완전 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시, NRvRw 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼은 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rv 및 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼은 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry 또는 Rv 및 Rw가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
Rz는 수소를 제외한 Ry의 값을 나타내고;
-NRxCORy, -CORy 및 NRxCO2Rz 라디칼에서 Rx, Ry 및 Rz는 Rx, Ry 및 Rz에 대해 상기 나타낸 의미로부터 선택된다.
화학식 I의 생성물에서:
- 용어 "알킬 (또는 알크) 라디칼"은 선형 및 적절한 경우 분지형인 라디칼 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 및 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이 바람직하다;
- 용어 "알콕시 라디칼"은 선형 및 적절한 경우 분지형인 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼이 바람직하다;
- 용어 "알킬티오 라디칼"은 선형 및 적절한 경우 분지형인 라디칼 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 선형, 2급 또는 3급 부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬티오 라디칼이 바람직하다;
- 용어 "할로겐 원자"는 염소, 브로민, 아이오딘 또는 플루오린 원자, 및 바람직하게는 염소, 브로민 또는 플루오린 원자를 나타낸다;
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다;
- -O-시클로알킬 라디칼에서 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같다;
- 이에 따라, 용어 "헤테로시클로알킬 라디칼"은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자에 의해 개재된, 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고: 예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피란, 옥소디히드로피리다지닐 또는 옥세타닐 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)이 언급될 수 있고; 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 라디칼이 언급될 수 있다;
- 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 -C(O) 고리원을 임의로 함유할 수 있는, 최대 12개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭, 각각 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 불포화 또는 부분 불포화 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 O, N 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 적절한 경우 N은 임의로 치환된다;
- 이에 따라, 용어 "아릴 라디칼"은 6 내지 12개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼, 예컨대 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 특히 페닐 및 나프틸 라디칼, 더욱 특히 페닐 라디칼을 나타낸다. -C(O) 고리원을 함유하는 카르보시클릭 라디칼이 예를 들어 테트랄론 라디칼이라는 것에 주목할 수 있다.
- 이에 따라, 용어 "헤테로아릴 라디칼"은 5 내지 12개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고: 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은 예컨대 예를 들어, 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴 또는 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐, 유리 또는 염화된 테트라졸릴 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨), 그 중에서도 보다 특히 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 티아졸릴, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 및 피리다지닐 (이들 라디칼은 임의로 치환됨)을 나타내고; 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은 예컨대 예를 들어, 라디칼: 벤조티에닐 (벤조티오펜), 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀론, 테트랄론, 아다멘틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸란, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 디히드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 디히드로피롤로피리딜, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노피라졸릴 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)을 나타낸다.
헤테로아릴 또는 비시클릭 라디칼의 예로서, 보다 특히 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴 또는 피라졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 라디칼이 언급될 수 있고, 이들은 상기 나타낸 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 그 중에서도 예를 들어 다음이 언급될 수 있다:
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예컨대 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 등가물, 또는 유기 염기, 예컨대 예를 들어, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민;
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이들 알킬 라디칼은 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기에서와 같이, 예를 들어 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가염은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알콕시모노술폰산, 예컨대 예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알코일디술폰산, 예컨대 예를 들어, 메탄디술폰산 또는 알파, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.
입체이성질현상은, 그의 넓은 의미에서, 동일한 구조식을 갖지만 그의 다양한 기가 공간적으로 (예컨대 특히, 치환기가 축 또는 수평 위치로 존재할 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 형태에서) 상이하게 배열된 화합물의 이성질현상으로 정의될 수 있다는 것을 상기시킬 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에서 고정된 치환기의 상이한 공간적 배열로 인한 또 다른 유형의 입체이성질현상이 존재하고, 이는 종종 기하이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상으로 지칭된다. 용어 "입체이성질현상"은 본원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 따라서 상기에 나타낸 모든 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 대상은
R1이 할로겐 원자 및 CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, 알콕시, 알킬, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 티에닐, 벤족사졸-4-일 또는 인다졸-6-일 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 알킬 및 알키닐 라디칼이 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시 및 NRvRw 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께 1,4-벤족사진-4-일 또는 2,3-디히드로인돌-1-일 고리를 형성하고, 이들 고리가 할로겐 원자 및 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자, 플루오린 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼이 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
모든 상기 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼이 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는
것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
특히, NRxRy 또는 NRvRw가 상기에 정의된 바와 같이 고리를 형성하는 경우, 이러한 아민 고리는 특히 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 라디칼 (이들 라디칼은 그 자체가 상기 또는 이후 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택될 수 있다.
NRxRy 또는 NRvRw 고리는 보다 특히 라디칼: 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 모르폴리닐, 또는 제2 질소 원자 상에서 알킬, 페닐 또는 CH2-페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 피페라지닐 라디칼로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 대상은 가장 특히 하기 화학식:
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(티오펜-3-일)아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-메틸프로판-2-일)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드
- N-(3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-인다졸-6-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(피리딘-3-일)아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
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- N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드
- N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
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- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1-벤조푸르-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-(1-메틸-4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아세트아미드
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-{2-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- N-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]아세트아미드
- 3-메틸-2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 3-메틸-2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 1-{[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드
- 3-메틸-2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3S)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3R)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-(2-{(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-히드록시-3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 5-플루오로-2-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-(2-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드
- 2-[2-(8-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(2-히드록시-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
에 상응하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 특히 하기 화학식:
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(티오펜-3-일)아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-메틸프로판-2-일)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드
- N-(3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-인다졸-6-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(피리딘-3-일)아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로판아미드
- N-(2,3-디메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1,3-벤족사졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-에티닐페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- N-(3-에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드
- N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1-벤조푸르-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
에 상응하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 생성물은 통상적인 유기 화학 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 특히 하기 반응식 1A-1C에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 점에서, 기재된 방법은 청구된 화합물의 제조 방법과 관련하여, 본 발명의 범주의 제한을 구성할 수 없다.
본 발명의 실시예의 제조법은 하기 반응식의 예시를 제공한다.
이러한 합성 반응식은 본 발명의 일부이다: 따라서, 본 발명의 대상은 또한 하기 반응식 1A-1C에 정의된 바와 같은 화학식 C 내지 (I)-d의 생성물의 제조 방법이다.
반응식 1A:
반응식 1A에서:
아미날 케텐 B는 이미노에테르 A로부터 또는 그의 상업적으로 입수가능한 아미노아크릴레이트 호변이성질체로부터, 문헌 [Landwehr J. et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 4327-4332]에 기재된 방법에 따라 용매, 예컨대 에탄올 중에서 0℃ 내지 용매 비점의 온도에서 모르폴린과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
에스테르 C는 아미날 케텐 B를 용매, 예컨대 에탄올 중에서 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서 이미노에테르 A 또는 그의 아미노아크릴레이트 호변이성질체와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
대안적으로, 에스테르 C는 용매, 예컨대 에탄올 중에서 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서 모르폴린과 과량 (예를 들어, 3 당량)의 이미노에테르 A (또는 그의 아미노아크릴레이트 호변이성질체) 사이의 "원-팟" 반응에 의해 수득할 수 있다.
카르복실레이트 D는 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 메탄올 중에서 0℃ 내지 30℃의 온도에서 에스테르 C를 가수분해함으로써 수득할 수 있다.
아미드 (I)-a는 카르복실레이트 D로부터 펩티드 커플링제, 예컨대 예를 들어, EDCI (에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드), DMT-MM [4-(4,6-디메톡시-1,2,3-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드], BOP [벤조트리아졸-1-일옥시트리스디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], PyBOP [벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], PyBROP [브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄) 헥사플루오로포스페이트] 또는 HOBT/EDCI [히드록시벤조트리아졸/에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 혼합물]의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 에탄올, 물 또는 메탄올 중에서 20℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Kunishima M. et al., Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 축합에 의해 수득할 수 있다.
아미드 (I)-a는 또한 에스테르 C로부터, 작용제, 예컨대 트리메틸알루미늄 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 20℃ 내지 150℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Perreux L. et al., Tetrahedron 2003 (59) 2185-2189] 및 [Auzeloux, P et al., J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 1B:
반응식 1B에서:
에스테르 E는 에스테르 C로부터 염기, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨 tert-부틸레이트 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Noeul D. D'Angelo et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779]에 기재된 방법에 따라 화합물 R5-X (X= Cl, Br, I 또는 트리플레이트)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
카르복실레이트 F는 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화리튬의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 메탄올 중에서 0℃ 내지 30℃의 온도에서 에스테르 E를 가수분해함으로써 수득할 수 있다.
아미드 (I)-b는 카르복실레이트 F로부터 펩티드 커플링제, 예컨대 예를 들어, EDCI (에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드), DMT-MM [4-(4,6-디메톡시-1,2,3-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드], BOP [벤조트리아졸-1-일옥시트리스디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], PyBOP [벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], PyBROP [브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트], HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄) 헥사플루오로포스페이트] 또는 HOBT/EDCI [히드록시벤조트리아졸/에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 혼합물]의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 에탄올, 물 또는 메탄올 중에서 20℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Kunishima M. et al., Tetrahedron 2001, 57, 1551-1558]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 축합에 의해 수득할 수 있다.
아미드 (I)-b는 또한 에스테르 E로부터 작용제, 예컨대 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Auzeloux, P et al., J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 1C:
반응식 1C에서:
에스테르 G는 에스테르 C로부터 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 염기, 예컨대 예를 들어, 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 0℃ 내지 60℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Hioki K. et al., Synthesis 2006, 12, 1931-1933]에 기재된 방법에 따라 (Boc)2O (tert-부틸 디카르보네이트)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
생성물 H는 에스테르 G로부터 염기, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Noeul D. D'Angelo et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779]에 기재된 방법에 따라 R2-X와 반응시키고, 이어서 임의로 R3-X (X = Cl, Br, I 또는 OTf이고, R2 및 R3은 알킬 기임)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
R2 = R3 = F인 생성물 H는 생성물 G를 염기, 예컨대 헥사메틸디실릴아잔의 칼륨 염의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 -78℃ 내지 20℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Christopher S. Burgey et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473]에 기재된 방법에 따라 N-플루오로벤젠술폰이미드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
R2 및 R3 기가 알킬 라디칼인 에스테르 J는 에스테르 C로부터 염기, 예컨대 부틸리튬, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 생성물 H와 같은 방식으로 수득할 수 있다.
아미드 (I)-c는 에스테르 H 또는 J로부터 작용제, 예컨대 트리메틸 알루미늄의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Auzeloux, P et al., J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
아미드 (I)-d는 아미드 (I)-c로부터 염기, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Noel D. D'Angelo et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779]에 기재된 방법에 따라 화합물 R5-X (X= Cl, Br, I 또는 트리플레이트)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
대안적으로, 아미드 (I)-d는 에스테르 K로부터 작용제, 예컨대 트리메틸알루미늄의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 20℃ 내지 용매 비점의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Auzeloux, P et al., J. Med. Chem. 2000,43 (2), 190-197]에 기재된 조건 하에 아민 R1-NH2와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
에스테르 K는 에스테르 J로부터 염기, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘의 존재 하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 디옥산 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어 문헌 [Noeul D. D'Angelo et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5766-5779]에 기재된 방법에 따라 화합물 R5-X (X= Cl, Br, I 또는 트리플레이트)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 A 또는 B의 출발 생성물 중에서, 일부는 공지되어 있고, 상업적으로 수득할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 생성물로부터 수득할 수 있다.
당업자는 상기 기재된 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기에 대한 보호기를 도입하여 부반응을 피할 필요가 있을 수 있음을 이해한다.
반응성 관능기 보호에 대해 하기 비-제한적인 목록의 예가 언급될 수 있다:
- 히드록실 기는 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노 기는 예를 들어 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈이미도 라디칼, 또는 펩티드 화학에 공지된 다른 라디칼로 보호될 수 있다.
산 관능기는 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르에 의해 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에 의해 공지된 매뉴얼 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 확인될 것이다.
원하는 경우 및 필요한 경우, 상기 나타낸 방법에 따라 수득된 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물을 예컨대 예를 들어, 하기와 같이 당업자에게 공지된 하나 이상의 전환 반응에 적용하여 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하는 것이 가능함을 주목할 수 있다:
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 에스테르 관능기의 비누화에 의해 산 관능기를 수득하는 반응,
c) 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기의 환원에 의해 알콜 관능기를 수득하는 반응,
d) 알콕시 관능기의 전환에 의해 히드록실 관능기를 수득하거나, 또는 히드록실 관능기의 전환에 의해 알콕시 관능기를 수득하는 반응,
e) 보호된 반응성 관능기가 보유할 수 있는 보호기의 제거 반응,
f) 무기 또는 유기 산으로의 또는 염기로의 비누화에 의해 상응하는 염을 수득하는 반응,
g) 라세미체 형태를 분할시켜 분할된 생성물을 수득하는 반응
(이에 따라 수득된 상기 화학식 I의 생성물은 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태임).
반응 a) 내지 g)는 당업자에게 공지된 일반적인 조건, 예컨대 예를 들어, 하기 나타낸 조건 하에 수행할 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은 원하는 경우 가능한 카르복실 관능기 상에서 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응에 적용될 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물의 산 관능기를 얻기 위한 에스테르 관능기의 가능한 전환은 원하는 경우 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들어 알콜 매질, 예컨대 예를 들어, 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 또는 염산 또는 황산을 사용하여 수행될 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라, 예컨대 예를 들어, 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기를, 원하는 경우 당업자에게 공지된 방법에 의해 환원시켜 알콜 관능기를 수득할 수 있고: 가능한 에스테르화 카르복실 관능기를, 원하는 경우 당업자에게 공지된 방법에 의해, 특히 용매, 예컨대 예를 들어, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중 수소화알루미늄리튬의 사용에 의해 환원시켜 알콜 관능기를 수득할 수 있다.
상기 기재된 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기를, 원하는 경우 특히 수소화붕소의 사용에 의해 환원시켜 알콜 관능기를 수득할 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시 관능기를, 필요한 경우 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 중 삼브로민화붕소를 사용하거나, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드를 사용하거나, 또는 환류 상태에서 물 또는 트리플루오로아세트산 중 브로민화수소산 또는 염산을 사용하여 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
e) 보호기, 예컨대 예를 들어, 상기 나타낸 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해, 또는 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도 기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물을, 원하는 경우 예를 들어 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하는 비누화 반응에 적용할 수 있고: 이러한 비누화 반응은 예를 들어 염산의 존재 하에 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 알콜, 예컨대 예를 들어, 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 라세미 혼합물을 분할함으로써 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 또한 그의 산과의 부가염은 특히 상기 나타낸 바와 같이 이들의 키나제-억제 특성으로 인해 유리한 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 요법에서 사용된다.
따라서, 본 발명의 생성물은 또한 일반적으로 사용되는 항종양제의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
이들 특성은 요법에서의 그의 용도를 정당화하며, 본 발명의 대상은 특히 의약으로서의, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 특히 의약으로서의, 하기 화학식:
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
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- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-메틸프로판-2-일)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드
- N-(3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-인다졸-6-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(피리딘-3-일)아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로판아미드
- N-(2,3-디메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1,3-벤족사졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-에티닐페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- N-(3-에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드
- N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1-벤조푸르-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-(1-메틸-4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아세트아미드
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-{2-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- N-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]아세트아미드
- 3-메틸-2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 3-메틸-2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 1-{[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드
- 3-메틸-2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3S)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3R)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-(2-{(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-히드록시-3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 5-플루오로-2-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-(2-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드
- 2-[2-(8-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(2-히드록시-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
에 상응하는 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산과의 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우, 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 의약을 함유하는 제약 조성물로 확장된다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 또한, 적절한 경우, 다른 항유사분열 의약의 활성 성분, 예컨대 특히 탁솔, 시스플라틴, DNA-삽입제 등을 기반으로 하는 것들을 함유할 수 있다.
이들 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 피부 및 점막으로의 국소 적용에 의해 국부적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 인간 의약에 일반적으로 사용되는 모든 제약 형태, 예컨대 예를 들어, 단순 정제 또는 당의정, 환제, 로젠지, 겔 캡슐, 점적제, 과립, 주사가능한 제제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있고, 이들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 제약 조성물에 관행적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제 내로 혼입시킬 수 있다.
사용되는 생성물, 치료되는 개체 및 해당 상태에 따라 가변적인 일반적인 투여량은 예를 들어 성인에서 0.05 내지 5 g/일, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
이러한 의약은 특히 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 대상은 특히 비제어성 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 대상은 가장 특히 종양 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 및 특히 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이들 암 중에서, 고형 또는 액상 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 초점을 둔다.
언급된 본 발명의 생성물은 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암, 및 과오종에서의 원발성 종양 및/또는 전이의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 암 화학요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 대상은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
본 발명의 대상은 고형 또는 액상 종양의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
따라서, 본 발명의 대상은 세포독성제에 대해 내성이 있는 암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
따라서, 본 발명의 대상은 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암, 및 과오종에서의 원발성 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
따라서, 본 발명의 대상은 암 화학요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
암 화학요법에 사용하기 위한 이러한 의약은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 암 화학요법에 단독으로 또는 조합으로 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
본원의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과의 조합으로, 또는 예를 들어 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다.
이러한 치료제는 일반적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
본 발명의 대상은 또한, 신규한 산업용 생성물로서의, 정의되고 하기 다시 나타낸 바와 같은 화학식 C, D, E 및 F의 합성 중간체이다:
상기 식에서, R5는 제1항 또는 제2항에 나타낸 정의를 갖는다.
화학식 I의 생성물인 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실험 섹션
본 발명의 화합물의 명명은 ACDLABS 소프트웨어, 버전 10.0으로 수행하였다.
이용된 마이크로웨이브 오븐은 바이오타지, 이니시에이터(Biotage, Initiator)™ 2.0, 400W 최대, 2450 MHz 기기이다.
400 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 303K의 온도에서 2.5 ppm에서 기준이 되는 용매 디메틸 술폭시드-d6 (DMSO-d6) 중에서의 화학적 이동 (δ (ppm))으로 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX-400 또는 브루커 아반스 DPX-500 분광측정계 상에서 수행하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 방법 A에 의해 또는 방법 B에 의해 수득하였다:
방법 A:
워터스(Waters) UPLC-SQD 기기; 이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 50℃; 유량: 1 ml/분; 구배 (2 분): 5％ → 50％의 B (0.8 분); 1.2 분: 100％의 B; 1.85 분: 100％의 B; 1.95: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 B:
워터스 ZQ 기기; 이온화: 양성 및/또는 음성 방식 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 엑스브릿지(XBridge) C18 2.5 μm - 3 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 70℃; 유량: 0.9 ml/분; 구배 (7 분): 5％ → 100％의 B (5.3 분); 5.5 분: 100％의 B; 6.3 분: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
실시예 1: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드의 합성
단계 1:
에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 168.5 ml에 이어서 에탄올 200 ml 중 N,N-디이소프로필에틸아민 155 ml를 95℃로 가열한 에탄올 400 ml 중 모르폴린 25 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 30 시간 동안 가열한 다음, 다시 주위 온도가 되도록 하였다. 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과한 다음, 에탄올 100 ml로 세척하고, 물 500 ml로 2회 세척하고, 최종적으로 에틸 에테르 500 ml로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 35 g을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
2M 수산화나트륨 18.7 ml를 테트라히드로푸란 300 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 10 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 에테르로 여러 번 헹구었다. 이어서, 수득한 고체를 회전 증발기에서 건조시켜 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 8.7 g을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2':
물 7.5 ml 및 수산화리튬 197 mg을 메탄올 75 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 2 g의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 50 ml를 첨가하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 동결건조시켰다. 리튬 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1.73 g을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 단계 2의 생성물과 유사하였다.
단계 3:
벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 370 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 113 mg 및 아닐린 0.140 ml를 N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 회전 증발기에서 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10)에 의한 정제 후에, 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드 161 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 2: N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 595 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 182 mg 및 아닐린 대신에 4-플루오로아닐린 0.235 ml를 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 110 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 3: N-(3-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2'에서 수득한 리튬 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 아닐린 대신에 3-클로로아닐린 0.235 ml를 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올/아세토니트릴 90/5/5)에 의한 정제 후에, N-(3-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 71 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 4: N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 0.160 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 240 mg 및 N,N-디메틸-m-페닐렌디아민 400 mg을 N,N-디메틸포름아미드 4 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 헹구고, 회전 증발기에서 건조시켰다. 고체 침착물로서 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/05)에 의한 정제 후에, 고체를 수득하였으며, 이것을 디클로로메탄, 메탄올 및 에틸 에테르의 혼합물에 녹였다. 고체를 여과하고, 건조시켰다. N-[3-(디메틸아미노)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 30 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 5: N-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 2.5 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 233 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 400 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 205 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 6: N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3,4-디플루오로아닐린 400 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 210 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 7: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(티오펜-3-일)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-아미노티오펜 히드로클로라이드 400 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(티오펜-3-일)아세트아미드 252 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 8: N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-메톡시아닐린 520 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 262 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 9: N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
마이크로웨이브 튜브에서, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml, 2-플루오로아닐린 623 mg 및 칼륨 tert-부톡시드 378 mg 중에 도입하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 2 ml를 첨가하였다. 이어서, 튜브를 150℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 30 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르에 이어서 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 회전 증발기에서 건조시켰고, N-(2-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 93 mg을 그와 같이 하여 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 10: N-(2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 2-메틸아닐린 582 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 76 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 11: N-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg, 2-플루오로아닐린 대신에 2-메톡시아닐린 637 mg, 및 칼륨 tert-부톡시드 300 mg을 사용하여 제조하였다. N,N-디메틸포름아미드 3 ml를 첨가하고, 튜브를 150℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 15 ml 및 에틸 아세테이트 5 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 2 시간 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 5 ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 고체의 정제 후에, 정제용 플레이트 (두께: 2 mm) 상에서, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 (부피))로 용리를 수행하였고, N-(2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 7 mg을 그와 같이 하여 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 12: N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 2,3-디플루오로아닐린 840 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2,3-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 83 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 13: N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 3,5-디플루오로아닐린 780 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3,5-디플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 133 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 14: N-(3-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 3-플루오로아닐린 0.90 ml를 사용하여 제조하였다. N-(3-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 160 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 15: N-(4-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 4-클로로아닐린 1.193 g을 사용하여 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 140 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 16: N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 3-메톡시아닐린 1.254 ml를 사용하여 제조하였다. N-(3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 56 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 17: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 3-(트리플루오로메틸)아닐린 0.705 ml를 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드 228 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 18: N-(3-브로모페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 9에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 2-플루오로아닐린 대신에 3-브로모아닐린 0.61 ml를 사용하여 제조하였다. N-(3-브로모페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 105 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 19: N-[3-(2-메틸프로판-2-일)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
3-(tert-부틸)아닐린 224 mg을 메탄올 10 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반한 다음, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린-4-윰 클로라이드 수화물 442 mg을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 10 ml로 녹였다. 이어서, 수득된 생성물을 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하였다. N-[3-(2-메틸프로판-2-일)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 235 mg을 그와 같이 하여 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 20: 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 653 mg 및 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 메틸 3-아미노벤조에이트 567 mg을 사용하여 제조하였다. 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 400 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 21: 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산의 합성
2M 수산화나트륨 1.8 ml를 메탄올 25 ml 중 메틸 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 335 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 30 분 동안 가열한 다음, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 물 50 ml에 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염산의 1N 용액을 첨가하여 산성화시켰다 (pH=6). 형성된 침전물을 여과한 다음, 물 20 ml, 에틸 아세테이트 5 ml 및, 최종적으로, 에틸 에테르 20 ml로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켰고, 3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산 175 mg을 그와 같이 하여 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 22: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 653 mg을 사용하고, 메탄올 대신에 물 10 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml의 혼합물을, 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 이소프로필아닐린 270 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일)페닐]아세트아미드 235 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 23: N-(3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg을 사용하고, 메탄올 대신에 물 1 ml 및 에탄올 9 ml의 혼합물을, 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 3-메틸아닐린 214 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 196 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 24: N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg 및 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 163 mg을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 이어서 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 용리액 0％ → 100％의 디클로로메탄 중 CH2Cl2/MeOH: 90/10의 구배를 사용하여 수행함)에 의해 정제하였다. N-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 81 mg을 호박색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 25: N-(1H-인다졸-6-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg 및 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 1-Boc-6-아미노인다졸 280 mg을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 1,4-디옥산 13 ml 및 1N 염산 3 ml에 녹인 다음, 100℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 30 ml에 녹인 다음, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 약 8의 pH를 얻었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 용리액 0％ → 100％의 디클로로메탄 중 CH2Cl2/MeOH: 70/30의 구배를 사용하여 수행함)에 의한 정제 후에, N-(1H-인다졸-6-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 20 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 26: N-(3-시아노페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg을 사용하고, 메탄올 대신에 물 6 ml 및 에틸 아세테이트 1 ml의 혼합물을, 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 3-아미노벤조니트릴 118 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-시아노페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 120 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 27: N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg을 사용하고, 메탄올 대신에 물 7 ml 및 테트라히드로푸란 1.5 ml의 혼합물을, 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 2-아미노-5-플루오로피리딘 134 mg을 사용하여 제조하였다. 주위 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 소결 유리를 통해 여과하였다. 수득한 고체를 물, 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하였다. N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 130 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 28: N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-메틸아닐린 240 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 204 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 29: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로아닐린 278 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 218 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 30: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(피리딘-3-일)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-아미노피리딘 427 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(피리딘-3-일)아세트아미드 168 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 31: N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-2-메틸아닐린 278 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 92 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 32: N-(3-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-아미노페놀 418 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 210 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 33: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg을 사용하고, 메탄올 대신에 물 7 ml 및 테트라히드로푸란 1.5 ml의 혼합물을, 3-(tert-부틸)아닐린 대신에 3-브로모-4-플루오로아닐린 190 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 266 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 34: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3,4,5-트리플루오로아닐린 113 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드 33 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 35: N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올 525 mg을 사용하여 제조하였다. N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 218 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 36: N-(3-시클로프로필페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 다음 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-시클로프로필아닐린 (문헌 [Wallace et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987]에 따라 제조함) 395 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-시클로프로필페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 225 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 37: N-(2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-아미노페놀 278 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 370 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 38: N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(디플루오로메톡시)아닐린 520 mg을 사용하여 제조하였다. N-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 135 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 39: N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로판아미드의 합성
단계 1:
수소화나트륨 88 mg을 N,N-디메틸포름아미드 9 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 535 mg의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 655 mg의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 10 ml를 첨가하고, 이어서 6에 가까운 pH가 얻어질 때까지 염산의 1N 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 에틸 [4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트 735 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 2:
수소화나트륨 84 mg을 N,N-디메틸포름아미드 8 ml 중 에틸 [4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트 700 mg의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄 아이오다이드 0.130 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 0.5 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 0％ → 50％의 헵탄/에틸 아세테이트 용리액 구배에 이어서 100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 수행함)에 의한 정제 후에, 에틸 2-[4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]프로파노에이트 150 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 3:
1M 수산화나트륨 0.190 ml를 테트라히드로푸란 5 ml 중 에틸 2-[4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]프로파노에이트 145 mg의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 나트륨 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로파노에이트 100 mg을 고체 형태로 수득하였고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로파노에이트 100 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-메톡시아닐린 195 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]프로판아미드 30 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 40: N-(2,3-디메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2,3-디메틸아닐린 242 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2,3-디메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 190 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 41: N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-플루오로-3-메틸아닐린 250 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 208 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 42: N-(1,3-벤족사졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 1,3-벤족사졸-4-아민 268 mg을 사용하여 제조하였다. N-(1,3-벤족사졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 193 mg을 담갈색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 43: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(트리플루오로메톡시)아닐린 270 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드 230 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 44: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-이소프로폭시아닐린 572 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드 228 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 45: N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-2-메톡시아닐린 460 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 245 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 46: 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-메틸프로판-2-일 [2-(3-아미노페닐)에틸]카르바메이트 930 mg을 사용하여 제조하였다. 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트 285 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 47: N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 358 mg을 사용하여 제조하였다. N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 222 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 48: N-(3-에티닐페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-아미노페닐아세틸렌 201 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-에티닐페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 190 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 49: N-[3-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-(시클로펜틸옥시)아닐린 354 mg을 사용하여 제조하였다. N-[3-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 269 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 50: N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
(VAC.SON4.056.1)
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-아미노-5-플루오로페놀 815 mg을 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/MeOH 95/5)에 의한 정제 후에, N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 149 mg을 회색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 51: 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
(VAC. PSB2.078.6)
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 인돌린 238 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 230 mg을 연핑크색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 52: N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
(VAC.PSB2.078.11)
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-시클로프로필-4-플루오로아닐린 (특허 출원 US 2007/0185058에 따라 제조함) 302 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 225 mg을 연황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 53: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)아세트아미드의 합성
(VAC.PSB2.078.12)
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2,3,4-트리플루오로아닐린 294 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)아세트아미드 195 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 54: N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)아닐린 270 mg을 사용하여 제조하였다. N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 270 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 55: N-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-(3-아미노페녹시)에탄올 294 mg을 사용하여 제조하였다. N-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 180 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 56: N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 268 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-아이오도아닐린 324 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 345 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 57: 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 466 mg을 사용하여 제조하였다. 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 625 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 58: N-(3-에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3-에톡시아닐린 540 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 235 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 59: N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2,4-디플루오로-3-메톡시아닐린 318 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 255 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 60: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2,4,5-트리플루오로아닐린 294 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드 230 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 61: N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3,5-디클로로-4-플루오로아닐린 360 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 259 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 62: 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 260 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진 270 mg을 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 CH2Cl2/MeOH 95/05를 사용하여 수행함)에 의한 정제 후에, 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 150 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 63: N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 4-플루오로-3-니트로아닐린 510 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 339 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 64: 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산의 합성
2M 수산화나트륨 0.4 ml를 메탄올 7 ml 중 실시예 57에서 제조한 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 310 mg의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 추가의 2M 수산화나트륨 0.4 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 증발 잔류물을 물로 녹였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염산의 1N 수용액으로 산성화시켰다 (pH = 5). 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물 및 몇 방울의 염산의 1N 수용액으로 녹였다. 형성된 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 헹구고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산 52 mg을 연핑크색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 65: N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-아미노-4-플루오로페놀 466 mg을 사용하여 제조하였다. 2-N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 795 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 66: N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-브로모-4-플루오로아닐린 260 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 310 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 67: N-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
디옥산 1.5 ml 중 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg의 용액에 탄산칼륨 330 mg 및 메틸 아이오다이드 150 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16 분 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 소결 유리를 통해 여과한 다음 디옥산으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 (98/01/01, 96/02/02에 이어서 90/05/05 V/V/V)을 사용하여 수행함)에 의해 정제하였다. 에틸 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
4-플루오로아닐린 0.135 ml 및 트리메틸알루미늄의 2M 용액 0.670 ml를 톨루엔 10 ml 중 에틸 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 190 mg의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 톨루엔 10 ml를 첨가하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 인산칼륨의 1M 용액을 첨가하였다. 침전물을 소결 유리를 통해 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 이어서, 여과물을 물에 이어서 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 소결 유리를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/05, V/V)을 사용하여 수행함)에 의한 잔류물의 정제 후에, N-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 20 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 68: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
2M 수산화나트륨 2.88 ml를 테트라히드로푸란 20 ml 중 실시예 67의 단계 1에서 제조한 에틸 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1.62 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 소결 유리를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 에테르로 여러 번 헹구었다. 이어서, 수득한 고체를 회전 증발기에서 건조시켰다. 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 730 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
피리딘 120 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 182 mg 및 3-클로로-4-플루오로아닐린 210 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 추가로 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 에틸 에테르로 헹구었다. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 76 mg을 보라색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 69: N-(3-브로모페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg 및 3-브로모아닐린 257 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-브로모페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 51 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 70: 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드의 합성
단계 1:
생성물을 실시예 67에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 600 mg 및 메틸 아이오다이드 대신에 에틸 아이오다이드 0.23 ml를 사용하고, 탄산칼륨을 탄산세슘으로 대체하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 96/02/02 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)에 의한 정제 후에, 에틸 [1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 190 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
톨루엔 4 ml 중 4-플루오로아닐린 0.13 ml의 용액에 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액 0.640 ml를 첨가한 다음, 주위 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 톨루엔 6 ml 중 에틸 [1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 190 mg의 용액을 연속적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 빙조를 이용하여 냉각시키고, 물에 넣었다. 이어서, 황산칼륨의 1M 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 추출하고, 인산칼륨의 1M 용액으로 다시 세척한 다음, 인산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 감압 하에 농축시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 98/01/01에 이어서 96/02/02 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)에 의한 정제 후에, 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드 60 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 71: N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 2-메틸프로판-2-일 4-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트 445 mg을 사용하여 제조하였다. 2-메틸프로판-2-일 4-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 500 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
트리플루오로아세트산 0.940 ml를 디클로로메탄 8 ml 중 2-메틸프로판-2-일 4-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트 200 mg의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔으로 녹이고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 90/10 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제 후에, N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 48 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 72: N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드의 합성
단계 1:
생성물을 실시예 67에 기재된 절차에 따라, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 600 mg 및 메틸 아이오다이드 대신에 2-아이오도프로판 0.29 ml를 사용하고, 탄산칼륨을 탄산세슘으로 대체하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 90/05/05 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)에 의한 정제 후에, 에틸 3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부타노에이트 20 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
생성물을 실시예 70에 기재된 절차에 따라 4-플루오로아닐린 0.023 ml 및 에틸 [1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 대신에 에틸 3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부타노에이트 36 mg을 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 94/03/03 CH2Cl2/CH3CN/MeOH)에 의한 정제 후에, N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드 15 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 73: N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
둥근 바닥 플라스크에서, 60％ 수소화나트륨 374 mg을 테트라히드로푸란 10 ml, (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올 1 g 및 메틸 아이오다이드 0.441 ml 중에 도입하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 염화나트륨 용액 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 상을 추출한 다음, 물로 pH = 7까지 세척하였다. 이어서, 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 4-플루오로-3-(메톡시메틸)아닐린 900 mg을 흑색 오일 형태로 수득하였고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg 및 2,4-디플루오로아닐린 대신에 사전에 제조한 4-플루오로-3-(메톡시메틸)아닐린 900 mg을 사용하여 제조하였다. N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 168 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 74: N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
에탄올 5 ml 중 4-플루오로-3-니트로벤젠 1 g을 에탄올 10 ml 중 철 줄밥 1 g, 물 5 ml 및 염화암모늄 250.4 mg의 현탁액에 첨가하고, 환류시켰다. 1 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 추출물을 증발시켰다. 증발 잔류물을 물 및 디클로로메탄의 혼합물에 녹였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 4-플루오로-3-아이오도아닐린 840 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 4-플루오로-3-아이오도아닐린 272 mg을 사용하여 제조하였다. N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 309 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 75: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)아닐린 300 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드 300 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 76: N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
N-에틸-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민 4.48 g (3.5 ml)을 디클로로메탄 100 ml 중 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 3.36 g의 용액에 약 20℃의 온도에서 아르곤 하에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 3 시간 30 분 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 300 ml를 서서히 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 유기 상을 물 40 ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠 3.6 g을 황색 액체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
질량 분광측정법: 스펙트럼을 워터스 GCTOF 장치 상에서 직접 도입에 의해 수행하였다 (LC 없이 직접 도입):
단계 2:
아세트산 10 ml 중 2-(디플루오로메틸)-1-플루오로-4-니트로벤젠 2 g의 용액을 아세트산 30 ml 중 철 7 g의 현탁액에 환류 상태에서 아르곤 하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 상태에서 1 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하고, 반응 매질을 클라셀(Clarcel)을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹군 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml로 녹이고, 다시 클라셀을 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 유성 잔류물의 실리카 칼럼 정제 (용리액: 95/05 CH2Cl2/MeOH) 후에, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린을 함유하는 혼합물 1.1 g을 갈색 액체 형태로 수득하였고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 (단계 2) 1.1 g, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg을 사용하여 제조하였다. N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 260 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 77: 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
테트라히드로푸란 6 ml 중에 미리 용해된 에틸 [4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트 350 mg을 -78℃의 온도에서 아르곤 하에 놓인 테트라히드로푸란 9 ml 중 칼륨 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 570 mg의 용액에 첨가하였다. 상기 온도에서 45 분 동안 교반한 후, 망가니즈 (2+) 디브로마이드 409 mg을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 여전히 -78℃의 온도에서 30 분 동안 교반한 후, N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 847 mg을 첨가하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후, 현탁액을 밤새 교반하였다. 매질을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 10 ml로 녹인 다음, 불용성 물질을 여과하고, 메틸렌 클로라이드 5 ml로 3회 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시키고, 유성 잔류물의 실리카 칼럼 정제 (용리액: 95/05 CH2Cl2/EtOAc) 후에, 에틸 디플루오로[4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트 278 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
톨루엔 중 알루미늄 트리클로라이드의 용액 (2N) 0.756 ml를 톨루엔 5 ml 중 4-플루오로아닐린 0.136 ml의 용액에 0℃ 내지 10℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 40 분 동안 교반한 후, 톨루엔 6 ml 중에 가용화시킨 에틸 디플루오로[4-({[(2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}옥시)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]아세테이트 271 mg을 서서히 첨가하였다. 2 시간 30 분 동안 환류시킨 후, 온도를 약 20℃의 온도로 복귀시킨 다음, 0℃에서 물 26 ml 및 인산이수소칼륨의 몰 용액 26 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물의 실리카 칼럼 정제 (용리액: 95/05 CH2Cl2/MeOH) 후에, 고체를 디클로로메탄 5 ml로 녹이고, 혼합물을 40℃에서 5 분 동안 가열한 다음, 온도를 약 20℃의 온도로 복귀시켰다. 불용성 물질을 회전-필터-건조시키고, 디클로로메탄 1 ml로부터 연화처리에 의해 세척한 다음 (3회), 진공 벨자(bell jar)에서 건조시켰다. 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 28 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 78: N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, 3,4-디플루오로아닐린 169 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 285 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 180 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 79: 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 2,3-디히드로-1H-인돌 174 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 185 mg을 사용하여 제조하였다. 실리카 칼럼 정제 (용리액: 93/07 CH2Cl2/MeOH) 후, 고체를 메탄올 4 ml 및 몇 방울의 아세톤으로 녹였다. 현탁액을 80℃의 온도에서 가열하고, 뜨거운 상태로 여과한 다음, 20℃에 이어서 0℃의 온도에서 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹군 다음, 진공 벨자 하에 건조시켰다. 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 52 mg을 백색 결정의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 80: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 1.5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 1.5 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 3-브로모-4-플루오로아닐린 199 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 228 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 185 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 81: N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올 184 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 285 mg을 사용하여 제조하였다. N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 157 mg을 회색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 82: N-(3-시클로프로필페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 3-시클로프로필아닐린 (문헌 [Wallace et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987]에 따라 제조함) 194 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 185 mg을 사용하여 제조하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 칼럼 정제 (용리액: 95/05 CH2Cl2/MeOH)한 후, N-(3-시클로프로필페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 129 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 83: N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 4-플루오로-3-메톡시아닐린 205 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 185 mg을 사용하여 제조하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카 칼럼 정제 (용리액: 95/05에 이어서 90/10 CH2Cl2/MeOH)한 후, N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 42 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 84: N-(1-벤조푸르-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, 1-벤조푸란-4-아민 178 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드 275 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 85: 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 아닐린 134 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 180 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드 95 mg을 자주색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 86: N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
물 1.5 ml 중 시클로프로필보론산 558 mg, 삼염기성 칼륨 포스포네이트 3.7 g, 트리시클로헥실포스판 70 mg 및 팔라듐(2+) 디아세테이트 56 mg을 톨루엔 20 ml 중 3-브로모-4-플루오로아닐린 950 mg의 용액에 교반하면서 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 100℃의 온도로 가열하였다. 15 시간 후, 반응 매질을 약 20℃의 온도로 냉각시키고, 물 100 ml에 넣은 다음, 디에틸 에테르 60 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 70/30 시클로헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제하였다. 3-시클로프로필-4-플루오로아닐린 494 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 3-시클로프로필-4-플루오로아닐린 220 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 180 mg을 사용하여 제조하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카 칼럼 정제 (용리액 90/10 CH2Cl2/MeOH)한 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르 10 ml로 녹이고, 침전물을 회전-필터-건조시키고, 진공하에 건조시켜, N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 69 mg을 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 87: N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 4 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg, 2-아미노-6-플루오로페놀 357 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 600 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 335 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 88: 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 274 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 249 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 89: 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌 307 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 247 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 90: N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
에티닐(트리메틸)실란 1.126 ml, 트리페닐포스핀 55 mg 및 팔라듐 (2+) 아세테이트 24 mg을 트리에틸아민 13 ml 중 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 1.169 g의 용액에 교반하면서 아르곤 하에 첨가하였다. 100℃의 온도에서 4.5 시간 후, 반응 매질을 냉각시키고, 불용성 물질을 소결 유리를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 2회의 실리카 칼럼 정제 (용리액: 90/10 헵탄/EtOAc에 이어서 95/5 헵탄/EtOAc) 후에, [(2-플루오로-5-니트로페닐)에티닐](트리메틸)실란 460 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
질량 분광측정법: 스펙트럼을 워터스 GCTOF 장치 상에서 직접 도입에 의해 수행하였다 (LC 없이 직접 도입):
단계 2:
철 460 mg을 메탄올 10 ml 중 [(2-플루오로-5-니트로페닐)에티닐](트리메틸)실란 460 mg의 용액에 첨가하고, 매질을 진한 염산을 사용하여 pH 4-5로 조정하였다. 3.5 시간 동안 환류시킨 후, 매질을 냉각시킨 다음, 실리카를 통해 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 녹이고, 불용성 물질을 여과한 다음, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 4-플루오로-3-[(트리메틸실릴)에티닐]아닐린 370 mg을 오렌지색 오일의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 3:
탄산칼륨 16 mg을 메탄올 5 ml 중 4-플루오로-3-[(트리메틸실릴)에티닐]아닐린 360 mg의 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에 및 약 20℃의 온도에서 밤새 교반한 후, 매질을 감압 하에 농축 건조시킨 다음, 물 8 ml에 녹이고, 몇 방울의 염산 (1N)으로 중화시킨 다음, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 3-에티닐-4-플루오로아닐린 225 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 4:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.126 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 204 mg, 3-에티닐-4-플루오로아닐린 211 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 195 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 200 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 91: 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 2,3-디히드로-1H-인돌-4-올 270 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 205 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 92: 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 310 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 225 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 93: N-(3-아이오도-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg 및 3-아이오도-4-플루오로아닐린 210 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-아이오도-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 186 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 94: 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따르되, 피리딘 0.32 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 히드로클로라이드 383 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 210 mg을 연핑크색, 분말 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 95: 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따르되, 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 210 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 194 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 184 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 96: 2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.308 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 8 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg, 2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌 510 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 487 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 400 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 97: N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따르되, 피리딘 0.16 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 실시예 68의 단계 1에서 제조한 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로아닐린 (실시예 76, 단계 2) 322 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 250 mg을 사용하여 제조하였다. N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 98 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 98: 2-(1-메틸-4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.12 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 200 mg, 3,4,5-트리플루오로아닐린 214 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 180 mg을 사용하여 제조하였다. 2-(1-메틸-4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드 72 mg을 크림색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 99: N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 2 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg 및 1-메틸-1H-인돌-4-일아민 272 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 280 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 100: 2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 241 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-메틸인돌린 히드로클로라이드 339 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 22 mg을 적자색 결정질 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 101: 2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 310 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 6.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg, 3-메틸인돌린 170 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 487 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 367 mg을 백색 결정질 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 102: 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4-플루오로인돌린 274 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 102 mg을 연핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 103: 2-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 5-플루오로인돌린 274 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 197 mg을 매우 연핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 104: 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4-클로로인돌린 307 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 84 mg을 약간 핑크빛인 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 105: N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 2 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 257 mg 및 벤조[B]티오펜-4-일아민 223 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 262 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 106: 2-{2-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 322 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일메탄올 298 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. 2-{2-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 212 mg을 연핑크색 결정질 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 107: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg, 2-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐아민 303 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드 255 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 108: N-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 2 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg 및 2-(2-메톡시에톡시)페닐아민 303 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 223 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 109: 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 인돌린-4-올 270 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 85 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 110: 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4-메톡시인돌린 298 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 107 mg을 연어 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 111: 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 70에 기재된 절차에 따라 톨루엔 21 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml의 혼합물 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 304 μl, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg 및 트리메틸알루미늄의 2M 용액 1.3 ml를 사용하여 제조하였다. 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 130 mg을 그와 같이 하여 백색빛 발포체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 112: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드의 합성
피리딘 2 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg 및 2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐아민 273 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다.
실리카 칼럼 정제 (용리는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/05 (부피))을 사용하여 수행함) 후에, 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드 45 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 113: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]아세트아미드의 합성
피리딘 2 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 300 mg 및 2-(피리딘-3-일메톡시)페닐아민 366 mg을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 250 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]아세트아미드 150 mg을 갈색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 114: 3-메틸-2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 240 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4-메틸인돌린 히드로클로라이드 339 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 3-메틸-2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 93 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 115: 2-[2-(3-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성
단계 1:
나트륨 시아노보로히드라이드 1.1 g을 아르곤 하에 트리플루오로아세트산 20 ml 중 그라민 1 g의 용액에 점차적으로 첨가하고, 빙조에서 냉각시키고, 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 얼음 50 g에 돌입시키고, 30％ 수산화나트륨을 사용하여 알칼리화시킨 다음, 에틸 아세테이트 30 ml로 4회 추출하였다. 유기 상을 물 20 ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 칼럼 정제 (용리액: 85/15 v/v CH2Cl2/MeOH) 후에, (2,3-디히드로-1H-인돌-3-일메틸)디메틸아민 660 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.14 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 220 mg, (2,3-디히드로-1H-인돌-3-일메틸)디메틸아민 300 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 210 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(3-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 206 mg을 핑크색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 116: 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 201 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4-브로모인돌린 히드로클로라이드 352 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 161 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 117 및 실시예 118: 2-{2-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 및 2-{2-[(2R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 분리
생성물을 2-{2-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 96) 311 mg의 키랄팩(Chiralpak) T304 20 μm 키랄 칼럼 (1080 g, 20 μm, 8/35 cm) 상에서의 키랄 크로마토그래피 분리 (용리액: 아세토니트릴/이소프로판올: 90/10; 유량: 185 ml/분)에 의해 수득하였다. 정제 후에, 제1 거울상이성질체로서의 (+)-2-{2-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 160 mg을 핑크색 무정형 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
이어서, 제2 거울상이성질체, 즉: (-)-2-{2-[(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 143 mg을 백색 무정형 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 119: 3-메틸-2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 3-메틸인돌린 히드로클로라이드 254 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 3-메틸-2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 96 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 120: 2-{2-[2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 162 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 2-(메톡시메틸)인돌린 326 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. 2-{2-[2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 143 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 121: 2-[2-(4-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 162 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-(에톡시)인돌린 163 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 260 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 122: 1-{[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 162 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 2-카르복스아미도인돌린 324 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. 1-{[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드 93 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 123: 3-메틸-2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 320 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 8.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 550 mg, 2-메틸인돌린 400 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 500 mg을 사용하여 제조하였다. 3-메틸-2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 37 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 124: 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 6-플루오로인돌린 205 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 140 mg을 매우 연한 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 125 및 실시예 126: 2-{2-[(3S)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 및 2-{2-[(3R)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 분리
생성물을 2-{2-[3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 (실시예 101) 369 mg의 키랄팩 T304 20 μm 키랄 칼럼 (1100 g, 20 μm, 8/35 cm) 상에서의 키랄 크로마토그래피 분리 (용리액: 헵탄/에탄올/메탄올: 25/40/35; 유량: 200 ml/분)에 의해 수득하였다. 정제 후에, 제1 거울상이성질체로서의 (+)-2-{2-[3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 168 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
이어서, 제2 거울상이성질체, 즉: (-)-2-{2-[3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 164 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 127: 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 5,6-디플루오로인돌린 232 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 167 mg을 회백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 128: 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 68에 기재된 절차에 따라 피리딘 241 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 275 mg, 4,5-디플루오로인돌린 히드로클로라이드 287 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 155 mg을 벽돌-적색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 129: 2-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 70에 기재된 절차에 따라 톨루엔 20 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml의 혼합물 중 이소인돌린 250 mg, 실시예 1의 단계 1에서 제조한 에틸 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 267 mg 및 트리메틸알루미늄의 2M 용액 1.15 ml를 사용하여 제조하였다. 2-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 80 mg을 그와 같이 하여 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 130: N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 86에 기재된 절차에 따라 피리딘 324 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 8.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 551 mg, 벤조[b]티오펜-4-일아민 328 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 498 mg을 사용하여 제조하였다. N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 110 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 131: 2-[2-(5-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 162 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (WO 2004/0116388에 따라 제조할 수 있음), 184 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(5-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 141 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 132: 2-{2-[4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 161 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-(히드록시메틸)인돌린 173 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-{2-[4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 288 mg을 핑크색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 133: N-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1:
피리딘 3 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 500 mg 및 4-(2-아미노-5-플루오로페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 930 mg을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 일 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 칼럼 정제 (용리는 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/05 (부피))을 사용하여 수행함) 후에, 4-{5-플루오로-2-[2-(4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아세틸아미노]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 225 mg을 자줏빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
디옥산 중 4M 염산 1.5 ml를 에탄올 6 ml 중 4-{5-플루오로-2-[2-(4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아세틸아미노]페녹시메틸}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 223 mg의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 중 수성 암모니아의 용액으로 녹인 다음, 다시 농축 건조시켰다. 실리카 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 90/10 CH2Cl2/MeOH)에 의한 정제 후에, N-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 65 mg을 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 134: 2-[2-(5-클로로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 5-클로로인돌린 307 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(5-클로로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 255 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 135: 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-브로모인돌린 402 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 303 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 136 및 실시예 137: 2-(2-{(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 및 2-(2-{(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 분리
생성물을 2-[2-(3-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 (실시예 115) 500 mg의 키랄팩 AD 20 μm 키랄 칼럼 (배치 CFB003) (1200 g, 20 μm, 80/35 mm) 상에서의 키랄 크로마토그래피 분리 (용리액: 헵탄/메탄올/에탄올: 50/20/30; 유량: 160 ml/분)에 의해 수득하였다. 정제 후에, 제1 거울상이성질체로서 (+)-2-[2-(3-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 226 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
이어서, 제2 거울상이성질체, 즉: (-)-2-[2-(3-디메틸아미노메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 239 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 138: N-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
피리딘 3 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 500 mg 및 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐아민 590 mg을 N,N-디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 155 mg을 핑크빛 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 139: N-(1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 80 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 2.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 130 mg, 4-아미노벤즈이미다졸 히드로클로라이드 113 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 127 mg을 사용하여 제조하였다. N-(1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 112 mg을 회백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 140: 메틸 2-히드록시-3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트의 합성
피리딘 6 ml, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1 g 및 메틸 3-아미노-2-히드록시벤조에이트 1 g을 N,N-디메틸포름아미드 6 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. 메틸 2-히드록시-3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 1.27 g을 회색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 141: 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-메톡시인돌린 308 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 269 mg을 핑크빛 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 142: N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 600 mg 및 2-아미노-6-브로모페놀 550 mg을 피리딘 4 ml 중 실시예 1의 단계 2에서 제조한 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 500 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 그와 같이 하여 30 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 에테르 및 석유 에테르로 헹구었다. 수득한 고체를 진공 하에 건조시켰다. N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 543 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 143: N-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 162 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 4.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일아민 166 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 249 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 100 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 144: 메틸 5-플루오로-2-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 2 ml 및 디메틸포름아미드 2 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 300 mg, 메틸 2-아미노-5-플루오로벤조에이트 303 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 308 mg을 사용하여 제조하였다. 메틸 5-플루오로-2-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트 310 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 145: 2-(2-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
단계 1:
나트륨 시아노보로히드라이드 0.48 g을 아르곤 하에 트리플루오로아세트산 10 ml 중 디에틸(1H-인돌-3-일메틸)아민 (문헌 [Synth. Commun. 2006, 1829]에 따라 제조함) 0.5 g의 용액에 점차적으로 첨가하고, 빙조에서 냉각시킨 다음, 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 물 100 ml에 돌입시키고, 30％ 수산화나트륨을 사용하여 알칼리화시켰다. 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반한 다음, 혼합물을 침강시켜 분리하고, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합한 다음, 물 40 ml로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 20 ml + 물 40 ml 및 에틸 아세테이트 60 ml로 녹이고, 5 분 동안 교반한 다음, 침강시켜 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 40 ml로 2회 추출하고, 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 실리카 칼럼 정제 (용리액: 89/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 후에, (2,3-디히드로-1H-인돌-3-일메틸)디에틸아민 246 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.1 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 3 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 150 mg, (2,3-디히드로-1H-인돌-3-일메틸)디에틸아민 238 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 140 mg을 사용하여 제조하였다. 2-(2-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 108 mg을 크림색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 146: 2-[2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
단계 1:
오토클레이브에서 아르곤 하에, 물 중 50％ 라니 니켈 1.49 g을 무수 에탄올 45 ml 중 4-아자인돌 1.5 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 bar의 수소 하에 95℃의 온도에서 41 시간 동안 수소화시켰다. 주위 온도로 복귀시킨 후, 촉매를 클라셀을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 70 g 15-40 μm 실리카 카트리지 (용리는 순수한 디클로로메탄에 이어서 99/1 v/v 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 80 ml/분의 유량으로 수행함) 상에서, 이어서 30 g 15-40 μm 실리카 카트리지 (용리는 순수한 디클로로메탄으로 30 ml/분의 유량으로 수행함) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4-아자인돌린 0.18 g을 그와 같이 하여 연황색 고체의 형태로 수득하였으며, 이것은 63℃에서 용해되었다 (코플러 벤치).
단계 2:
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 216 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 6.5 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 350 mg, 4-아자인돌린 177 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 340 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 252 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 147: 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.16 ml 및 디메틸포름아미드 4 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 261 mg, 4-메톡시인돌린 310 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 254 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 245 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 148: 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 210 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 5.0 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 340 mg, 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 212 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 330 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드 243 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 149: 2-[2-(8-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 135 μl 및 N,N-디메틸포름아미드 3.5 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 220 mg, 8-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (WO 2008/100463에 따라 제조할 수 있음) 157 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 214 mg을 사용하여 제조하였다. 2-[2-(8-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온 140 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 150: N-(2-히드록시-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 6 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 8 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g, 6-아미노-2-메틸페놀 680 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 g을 사용하여 제조하였다. N-(2-히드록시-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 1.1 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 151: N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 6 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g, 2-아미노-6-니트로페놀 590 mg, 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 734 mg을 사용하여 제조하였다. N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 976 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 152: N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 5 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g, 3-아미노-2-히드록시벤조니트릴 513 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 734 mg을 사용하여 제조하였다. N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 257 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 153: N-[2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 6 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 8 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 1 g, 2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아닐린 978 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.2 g을 사용하여 제조하였다. N-[2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드 600 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 154: 2-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온의 합성
생성물을 실시예 5에 기재된 절차에 따라 피리딘 0.11 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ml의 혼합물 중 나트륨 [4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세테이트 177 mg, 3,3-디메틸인돌린 (문헌 [T.W. Ramsay et al., Synth. Commun. 1995, 25, 4029]에 따라 제조할 수 있음) 236 mg 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 169 mg을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축 건조시켰다. 물 40 ml를 잔류물에 첨가하고, 주위 온도에서 스패튤라로 연화처리하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 디클로로메탄/메탄올 혼합물로 가용화시키고 건조시켰다. 감압 하에 농축 건조시킨 후, 조 생성물을 30 g 실리카 (0.02-0.045 mm) 칼럼 상에서의 크로마토그래피 (용리액: 90/10 v/v 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하였다. 다양한 분획을 증발시킨 후, 핑크색 고체 잔류물을 디이소프로필 에테르 10 ml로부터 연화처리하고, 여과한 다음, 벨자 하에 건조시켰다 (1 시간/40℃/20 mbar). 2-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온 134 mg을 그와 같이 하여 핑크색 고체의 형태로 수득하였으며, 그의 특성은 다음과 같았다:
실시예 155: 제약 조성물
하기 제제에 상응하는 정제를 제조하였다:
0.2 g의 실시예 1의 생성물
1 g의 최종 중량을 갖는 정제를 위한 부형제
(부형제 세부사항: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 1을 제약 제제의 예로서 사용하였으나, 원하는 경우 본원의 실시예로서의 다른 생성물을 사용하여 상기 제조를 수행하는 것이 가능하다.
약리학적 섹션:
실험 프로토콜
시험관내 실험 절차
AKT 인산화에 대한 분자의 억제 활성을 하기에 기재된 기술을 이용하여 웨스턴 블롯팅에 의해 또는 하기에 또한 기재된 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)로부터의 MSD 멀티-스폿 바이오마커 검출 기술에 의해 측정하였다. 두 기술이 한 집합의 분자에 대하여 양립가능한 결과를 제공함이 입증되었다.
웨스턴 블롯팅에 의해 측정된, PC3 인간 전립선 암종 세포에서의 pAKT 발현의 연구 (시험 A):
이 시험은 세린 473 상에서 인산화된 AKT 단백질의 발현을 측정하는 것을 기반으로 한다. AKT의 인산화 (pAKT)는 pAKT-S473을 특이적으로 인식하는 항체를 이용하여 PC3 인간 전립선 암종 세포주 (ATCC CRL-1435)에서 웨스턴 블롯팅에 의해 측정하였다.
제1일에, PC3 세포를 10％의 소 태아 혈청 (SVF 깁코(Gibco), # 10500-056) 및 1％ 글루타민 (L-Glu 깁코 # 25030-024)을 함유하는 1800 μl의 DMEM 배지 (DMEM 깁코 #11960-044) 중에서 0.8x106개 세포/웰의 농도로 6-웰 플레이트 (TPP, # 92006)에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일에, 상기 세포를 시험 생성물의 존재 또는 부재 하에 1 내지 2 시간 동안 37℃에서 5％ CO2의 존재 하에 인큐베이션하였다. 10배 농축 원액으로부터 디메틸 술폭시드 (DMSO 시그마(Sigma) #D2650)로 희석된 분자를 첨가하였고, DMSO의 최종 백분율은 0.1％이었다. 분자를 10 μM 이하의 단일 농도에서, 또는 1 nM 미만에서부터 10 μM까지 확장될 수 있는 범위의 증가하는 농도에서 시험하였다.
상기 인큐베이션 후, 세포를 단백질의 제조를 위해 용해시켰다. 배양 배지를 빼낸 후, 세포를 1 mL의 PBS (DPBS 깁코, #14190-094)로 헹구고, 200 μl의 완전 HNTG 완충제 중에 스크랩핑함으로써 회수하고, 96-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) #651201)로 옮기고, 얼음 상에서 1 시간 동안 용해시켰다. HNTG 완충제는 하기 혼합물로 구성되었다: 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1％ 트리톤, 10％ 글리세롤, 완충제 10 mL당 하나의 미니 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (로슈(Roche) 1836153) 및 하나의 포스파타제 억제제 칵테일 정제 (로슈104906837001)를 즉석에서 첨가함.
용해물을 6000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 155 μl의 상청액을 회수하였다. 150 μl를 4배 희석된 4X NuPAGE LDS 샘플 완충제 (인비트로젠(InVitrogen) ref NP0007) 및 10배 희석된 10X NuPAGE 샘플 환원제 (인비트로젠 ref NP0009)의 존재 하에 95℃에서 5 분 동안 변성을 위해 인큐베이션하였다. 이어서, 이들 샘플을 -20℃에서 동결시켰다. 5 μl를 마이크로비씨에이(MicroBCA) 단백질 검정 키트 (피어스(Pierce) #23235)의 기술 공고에 따라 마이크로비씨에이 기술에 의해 검정하였다.
단백질 분리를 위해, 20 ㎍의 단백질을 NU-PAGE 4-12％ 비스 트리스 겔 12 웰 (인비트로젠 ref NP0322BOX) 상에 로딩하고, 20배 희석된 20X NU-PAGE MOPS SDS 작동(Running) 완충제 (인비트로젠 ref NP0001) 중에서 150 볼트에서 1 시간 30 분 동안 이동을 수행하였다.
이어서, 겔을 에탄올 (에탄올 피셔 사이언티픽(Ethanol Fischer Scientific) #E/0600DF/15) 중에서 미리 수초 동안 투과성으로 만든 인비트롤론(Invitrolon) PVDF 막 (인비트로젠 #LC2007)으로 전달하였다.
상기 전달은 바이오라드(Biorad) 탱크에서, 30 볼트에서 밤새 또는 60 볼트에서 3 시간 동안, 20배 희석된 20X NUPAGE 전달 완충제 (인비트로젠 ref NP0006)의 존재 하에 수행하였다.
이어서, 상기 막을 TBS (10x 트리스 완충된 염수, 시그마 #T5912, 10배 희석됨), 0.1％ 트윈 20 (시그마 #P5927) 및 3％ BSA (소 알부민 혈청 분획 V, 시그마 #A4503)로 구성된 포화 용액으로, 밤새 전달한 후 6 시간 동안 또는 3 시간 동안 전달한 후 1 시간 동안 포화시켰다.
일차 항체를 항-포스포 AKT-Ser473 항체 (193H2, 토끼 모노클로날, cat#4058, 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 아브캄(Abcam))에 대해 PBS, 0.1％ 트윈 20 및 3％ BSA로 구성된 포화 용액으로 1/1000배 희석한 다음, 4℃에서 밤새 진탕시켰다. 이차 항체의 혼성화 전에, TBS 및 0.1％ 트윈 20으로 구성된 세척 용액으로 5 분 동안 2회 헹구었다.
이차 항체를 포화 용액으로 토끼 항-마우스 IgG HRP 항체 (W402 프로메가(Promega))에 대해 1/10000배 및 염소 항-토끼 IgG HRP 항체 (W401 프로메가)에 대해 1/10000배 희석한 다음, 주위 온도에서 1 시간 동안 진탕시켰다.
세척 용액으로 30 분 동안 2회 헹군 다음, H2O로 5 분 동안 헹구어, 남아있는 트윈 20을 제거하였다.
시현 용액을 웨스턴 라이트닝(Western Lightning) 화학발광 시약 플러스 (웨스턴 라이트닝 화학발광 시약 플러스 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #NEL104)의 기술 공고에 따라 부피-대-부피로 제조하였다.
막을 시현 용액 중에 1 분 동안 두고, 배수시키고, 2개의 투명한 플레이트 사이에 삽입한 다음, 발광의 판독 및 신호의 정량화를 위해 측정 장치에 놓았다. 발광을 후지필름(FujiFilm) 장치 (광선 시험)에 의해 판독하였다.
상기 후지 장치는 선택된 각각의 밴드에 대해 수득한 총 발광 신호 (AU)를 측정하였다. 이어서, 선택된 밴드의 크기 (면적)에 비례하는 백그라운드 노이즈 (BG)를 차감하였고, 상기 백그라운드 노이즈는 각각의 밴드에 대한 특이적 신호 (AU-BG)를 수득하기 위한 관점에서 특이적 백그라운드 노이즈 밴드로부터 계산되었다. 생성물의 부재 하에 및 0.1％ DMSO의 존재 하에 수득한 밴드를 100％ 신호로 간주하였다. 상기 소프트웨어는 이 100％ 신호의 함수로서 선택된 각각의 밴드에 대해 수득한 특이적 활성％ (비)를 계산하였다. 억제율은 (100％ - 비)의 식에 따라 각각의 농도에 대해 계산하였다.
2회의 독립적인 실험은 한 가지 농도에서만 시험된 생성물에 대해 주어진 농도에서 수득한 억제율의 평균을 계산할 수 있게 한다.
적절한 경우, 생성물의 활성을 대체로, 50％의 특이적 억제를 제공하는 용량 (절대 IC50)을 나타내는 IC50으로 전환시켰으며, 이는 다양한 시험 농도의 용량-반응 곡선으로부터 수득하였다. 2회의 독립적인 실험은 IC50의 평균을 계산할 수 있게 한다.
메소 스케일 디스커버리로부터의 MSD 멀티-스폿 바이오마커 검출 기술에 의해 측정된, PC3 인간 전립선 암종 세포에서의 pAKT 발현의 연구 (시험 B):
이 시험은 메소 스케일 디스커버리로부터의 MSD 멀티-스폿 바이오마커 검출 키트: 포스포-Akt (Ser473) 전세포 용해물 키트 (#K151CAD) 또는 포스포-Akt (Ser473)/총 Akt 전세포 용해물 키트 (#K151OOD)를 이용하는 샌드위치 면역검정을 기반으로 하는 기술에 의해 PC3 인간 전립선 암종 세포주에서 세린 473 상에서 인산화된 AKT 단백질 (P-AKT-S473)의 발현을 측정하는 것을 기반으로 한다. P-AKT-S473에 대해 특이적인 일차 항체 (키트 #K151CAD)를 MSD 키트의 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 있는 전극 상에 코팅하였는데: 각각의 웰에 단백질 용해물을 첨가한 후, 전기 화학 발광 화합물로 표지된 이차 검출 항체를 첨가하여 신호를 가시화하였다. 이어지는 절차는 상기 키트에 기재된 것이다.
제1일에, PC3 세포를 10％의 소 태아 혈청 (FCS 깁코, #10500-056) 및 1％ 글루타민 (L-Glu 깁코 #25030-024)을 함유하는 200 μl의 DMEM 배지 (DMEM 깁코 #11960-044) 중에서 35,000개 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트 (TPP, #92096)에 시딩하고, 37℃, 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다.
제2일에, 상기 세포를 시험 생성물의 존재 또는 부재 하에 1 내지 2 시간 동안 37℃에서 5％ CO2의 존재 하에 인큐베이션하였다. 20배 농축 원액으로부터 디메틸 술폭시드 (DMSO 시그마 #D2650)로 희석된 분자를 첨가하였고, DMSO의 최종 백분율은 0.1％이었다. 분자를 10 μM 이하의 단일 농도에서, 또는 1 nM 미만에서부터 10 μM까지 확장될 수 있는 범위의 증가하는 농도에서 시험하였다.
상기 인큐베이션 후, 세포를 단백질의 제조를 위해 용해시켰다. 이를 위해, 배양 배지를 빼낸 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 용액을 함유하는 MSD 키트의 완전 트리스 용해 완충제 50 μl를 웰에 첨가하고, 세포를 진탕시키면서 4℃에서 1 시간 동안 용해시켰다. 이 단계에서, 용해물을 함유하는 플레이트를 -20℃ 또는 -80℃에서 저장할 수 있다.
MSD 키트의 96-웰 플레이트의 웰을 주위 온도에서 1 시간 동안 MSD 키트의 차단 용액으로 포화시켰다. MSD 키트의 트리스 세척 완충제 150 μl로 4회 세척하였다. 이전에 제조한 용해물을 MSD 키트의 96-웰 멀티-스폿 플레이트로 옮기고, 진탕시키면서 주위 온도에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. MSD 키트의 트리스 세척 완충제 150 μl로 4회 세척하였다. 25 μl의 MSD 술포-태그 검출 항체 용액을 웰에 첨가하고, 진탕시키면서 주위 온도에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. MSD 키트의 트리스 세척 완충제 150 μl로 4회 세척하였다. MSD 키트의 판독 완충제 150 μl를 웰에 첨가하고, 플레이트를 메소 스케일 디스커버리로부터의 S12400 기기 상에서 즉시 판독하였다.
상기 기기는 각각의 웰의 신호를 측정하였다. 세포 무함유 웰 및 용해 완충제 함유 웰은 백그라운드 노이즈 (최소)를 결정하기 위한 역할을 하며, 이는 모든 측정치로부터 차감될 것이다. 생성물의 부재 하에 및 0.1％ DMSO의 존재 하에 세포 함유 웰은 100％ 신호 (최대)로 간주되었다. 억제율은 (1-((시험-최소)/(최대-최소)))x100의 식에 따라 시험 생성물의 각각의 농도에 대해 계산하였다.
생성물의 활성을, 50％의 특이적 억제를 제공하는 용량 (절대 IC50)을 나타내는 IC50으로 전환시켰으며, 이는 다양한 시험 농도의 용량-반응 곡선으로부터 수득하였다. 2회의 독립적인 실험은 IC50 값의 평균을 계산할 수 있게 한다.
실험 섹션에서 실시예로서 생성물에 대해 수득된 결과를 하기 약리학적 결과 표에 제공하였다:
약리학적 결과 표:
Claims (17)
- 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자 및 히드록실, CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -CORy, -NRxCO2Rz, 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, O-시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 페녹시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NRvRw, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 그 자체가 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 옥소 라디칼을 추가로 함유할 수 있고;
R은 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기에 융합되고 O, S, N, NH 및 N알크로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 완전 불포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 CO-NH2, 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 후자의 알킬 라디칼은 그 자체가 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자, 또는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시, NRvRw 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 라디칼은 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw는 수소 원자, 또는 히드록실, 알콕시 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼, CO2알크 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rv 및 Rw는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼은 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry 또는 Rv 및 Rw가 각각 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
Rz는 수소를 제외한 Ry의 값을 나타내고;
-NRxCORy, -CORy 및 NRxCO2Rz 라디칼에서 Rx, Ry 및 Rz는 Rx, Ry 및 Rz에 대해 상기 나타낸 의미로부터 선택되고;
모든 상기 알킬 (알크), 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. - 제1항에 있어서,
R1이 할로겐 원자 및 CN, 니트로, -COOH, -COO알크, -NRxRy, 알콕시, 알킬, 알키닐 및 시클로알킬 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 페닐, 피리딘, 티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사지닐 또는 테트라히드로퀴놀릴 라디칼을 나타내고;
후자의 알콕시, 알킬 및 알키닐 라디칼이 그 자체가 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, NRvRw, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
또한, 상기 페닐 및 헤테로아릴 라디칼이 1개 이상의 알킬 및 알콕시 라디칼로 임의로 치환되고;
R이 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1과 함께 벤족사지닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 또는 디히드로피롤로피리딜 고리를 형성하고, 이들 고리가 할로겐 원자 및 CO-NH2, 히드록실, 알킬 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
후자의 알킬 라디칼이 그 자체가 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3이 독립적으로 수소 원자, 플루오린 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R4가 수소 원자를 나타내고;
R5가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NRxRy에서, Rx가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Ry가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나; 또는 Rx 및 Ry가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, NH 및 N-알킬로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 함유하는 시클릭 라디칼을 형성하고, 상기 시클릭 라디칼이 임의로 치환되고;
NRvRw에서, Rv가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, Rw가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
모든 상기 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼이 선형 또는 분지형이고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는
것인, 모든 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식:
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- N-(2,3-디메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1,3-벤족사졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 {2-[3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)페닐]에틸}카르바메이트
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-에티닐페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(시클로펜틸옥시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,3,4-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- N-(3-에톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(2,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-플루오로-5-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조산
- N-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-브로모페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-에틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]부탄아미드
- N-[4-플루오로-3-(메톡시메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아세트아미드
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2,2-디플루오로-N-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[4-플루오로-3-(히드록시메틸)페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시클로프로필페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1-벤조푸르-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-페닐아세트아미드
- N-(3-시클로프로필-4-플루오로페닐)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-플루오로-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(3-에티닐-4-플루오로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(4-플루오로-3-아이오도페닐)-2-(1-메틸-4-모르폴린-4-일-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일)아세트아미드
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐]-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)아세트아미드
- N-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5-플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-{2-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- N-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(4-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-{2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐}아세트아미드
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-[2-(피리딘-3-일메톡시)페닐]아세트아미드
- 3-메틸-2-[2-(4-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2S)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(2R)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 3-메틸-2-[2-(3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[2-(메톡시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4-에톡시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 1-{[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드
- 3-메틸-2-[2-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3S)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[(3R)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(4,5-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-3-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(1-벤조티오펜-4-일)-2-[1-메틸-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-{2-[4-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(5-클로로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[2-(4-브로모-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-(2-{(3S)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-(2-{(3R)-3-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-[4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 2-히드록시-3-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- N-(3-브로모-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-8-일)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 메틸 5-플루오로-2-({[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세틸}아미노)벤조에이트
- 2-(2-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}-2-옥소에틸)-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- 2-[2-(5,6-디플루오로-2,3-디히드로인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-모르폴린-4-일-3H-피리미딘-4-온
- 2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트아미드
- 2-[2-(8-클로로-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
- N-(2-히드록시-3-메틸페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(2-히드록시-3-니트로페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-(3-시아노-2-히드록시페닐)-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- N-[2-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-[4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-일]아세트아미드
- 2-[2-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]-6-(모르폴린-4-일)피리미딘-4(3H)-온
에 상응하는 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염. - 하기 정의된 바와 같은 반응식 1A에 따른, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
<반응식 1A>
상기 식에서, 치환기 R1은 제1항 또는 제2항에 나타낸 의미를 갖는다. - 하기 정의된 바와 같은 반응식 1B에 따른, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
<반응식 1B>
상기 식에서, 치환기 R1 및 R5는 제1항 또는 제2항에 나타낸 의미를 갖는다. - 하기 정의된 바와 같은 반응식 1C에 따른, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
<반응식 1C>
상기 식에서, 치환기 R1, R2, R3 및 R5는 제1항 또는 제2항에 나타낸 의미를 갖는다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염.
- 제3항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 또는 액상 종양의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성제에 대해 내성이 있는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 및 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암 및 림프계암, 골암 및 췌장암, 및 과오종에서, 원발성 종양 및/또는 전이의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암 화학요법에 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암 화학요법에 단독으로 또는 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 생성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, AKT(PKB) 인산화의 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
- 신규한 산업용 생성물로서의, 상기 제4항에 정의되고 하기 다시 나타낸 바와 같은 화학식 C, D, E 및 F의 합성 중간체.
상기 식에서, R5는 제1항 또는 제2항에 나타낸 정의를 갖는다.
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