KR20120104422A - 중추신경계 (ｃｎｓ) 자가면역 탈수초 질환의 치료 또는 예방을 위한 디아족사이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로부터 선택된 CNS 자가면역 탈수초 질환을 저투여량으로 치료하기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환을 저투여량으로 치료 또는 예방하기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 이러한 질환에 걸린 포유동물을 치료하는데 있어서 디아족사이드를 저투여량으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
다발성 경화증 (MS)은 유전적으로 민감한 개체에서 일어나며 선천적인 면역반응의 매개체, 항체 및 보체와 같은 면역학적 인자와 연관된 자가면역, 만성염증성 및 탈수초 중추신경계 (CNS) 질환이다.
MS는 특발성 염증성 탈수초 질환으로 분류되며, 외상 및 간질 후 청소년에게서 일어나는 신경장애의 가장 흔한 원인 중 하나이다 (Noseworthy JH 외, Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000, 343:938-52).
MS는 다초점 신경학적 징후 및 증상을 나타내는 재발성 공격과 회복 수준이 다양하다는 특징을 갖는다. 임상적인 발현 징후에는 시력 손실, 안구운동 장애(예컨대 안구진탕), 감각 증상 (예컨대 피부의 저림, 따끔거림, 욱신거림), 힘이 없음, 경련, 운동실조, 방광장애, 및 인지 질환 정서 질환 및 발작 질환이 포함된다. MS의 대표적인 병리학적 특징은 뇌 및 척수 백질에 국소적인 염증 매개형 탈수초 영역이 존재한다는 것이다.
MS는 고위도 대역(위도가 40도 이상인 지역 및 국가) 및 서반구에서 많이 일어나는 질환이다. 발병률이 100,000명당 5건이면 낮은 유병률인 것으로, 100000명당 5 내지 30건이면 중간 정도의 유병률인 것으로, 그리고 100,000명당 30건을 초과하면 유병률이 높다고 간주한다 (Kurtzke JF. Multiple sclerosis: changing time. Neuroepidemiology 1991, 10:1-8). 이 질환의 유병률은 북유럽, 호주 남부 및 북아메리가 중부에서 가장 높은반면, 일본과 중국에서는 덜 발생한다. 설명되지 않은 이유로, MS는 남성보다 여성에서 2배로 더 많이 발생하며 대개 20대 내지 40대 사이에 발병한다. 발병 15년 후, 환자의 50%가 걷지 못하게 된다. 발병 후 기대 수명은 적어도 25년이지만 대부분의 환자는 무관한 이유로 사망한다.
MS는 국소적인 임파구 침윤이 미엘린(수초: myelin)와 축색(axons)에 손상을 입히는 뇌와 척수의 원발성 염증 질환이다. 초기에는 염증이 일시적이며 손상된 미엘린의 복구가 일어나지만 지속되지 않는다. 그러나, 시간이 경과 할수록 집중적이고도 만성적인 신경퇴행과 연관된 만연한 미세아교 세포의 활성화로 인하여, 병리학적 변화가 진행되어, 임상적으로 장애증상이 점차 위중해지게 된다 (Compston A 및 Coles A. Multiple Sclerosis. Lancet 2008, 372:1502-17).
MS의 발병원인에 대한 대부분의 연구는 실험 동물모델을 이용한 자가면역 뇌척수염(EAE)를 이용하여 수행되어 왔는데, 이 실험에서 상기 뇌척수염은 미엘린 단백질 또는 펩타이드를 민감한 설치류에게 주사함으로써 유도시킬 수 있다. 이어서 이 동물들은 단상 염증성 CNS 질환을 일으키거나 또는 만성 또는 재발-완화형 EAE의 다양한 형태의 증상들을 나타내는데, 이들의 CNS 영역에서는, CD4+ T 세포, 단핵구/활성화된 소교세포 및 기타 세포 집단과 체액성 인자들이 발견된다 (Martin R 외, Immunological aspects of demyelinating diseases. Ann Rev Immunol 1992, 10:153-187).
소교세포 (microglial cells)는 CNS 염증 발달에 중요한 역할을 한다. 이 세포 집단은 CNS 전반에 걸쳐 중복되지 않는 대역의 어디에나 분포되어 있으며 성인의 CNS 세포의 커다란 비율을 차지한다 (예컨대 5-20%). 기능적 관점에서 소교세포는 뇌, 척수 및 눈의 구조를 통해, 각종 위협의 내재적 센서로서 기능하는 면역 부속 세포의 네트워크를 이룬다. 소교세포들은 CNS 미세환경에 대한 이들의 고도의 민감성으로 인해 감시병 역할을 할 수 있다 (Kreutzberg GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci 1996, 19:312-3188). MS에서, 이들 세포들은 항원 제시 및/또는 시토카인/케모카인 분비를 통하여 자가면역 염증반응이 일어나는 동안 CNS 내에서 염증을 유지 및 전달하여, 신경교종 및 축색 손상을 야기한다 (Heppner FL 외, Experimental autoimmune encephalomyelitis repressed by microglial paralysis. Nat Med 2005, 11:146-152).
소교세포 및 대식세포는 신경 손상에 응답하여 활성화되는데, 이들은 전염증성 시토카인을 생산하고, 반응성 산소 및 질소종을 발생시키며, 흥분성(excitatory) 아미노산을 생산하고, 보체 성분들을 활성화시키거나, 단백질 분해 및 지방분해 효소를 방출시킴으로써, 염증 반응을 매개할 수 있다 (Lucchinetti CF 외, Multiple sclerosis: lessons from neuropathology. Semin Neurol. 1998, 18:337-349).
MS에는 치료약이 없다. 현재로서는, 이 질환의 경과에 유의적으로 영향을 미칠 수 있는 치료법이 없는 상태이며 단지 증상을 경감시킬 목적으로 일시적인 대증 치료법만이 이용되고 있을 뿐인데, 그나마도, 모든 환자에게 사용될 수 없으며, 효과는 미미한 반면 바람직하지 못한 주요 부작용을 수반한다. 현재, 식품의약과리 및 유럽 의약청(Food and Drug Administration and European Medicines Agency :EMEA)에 의하여 승인된 다발성 경화증 치료 약물은 6종인데; 3가지 베타 인터페론 (IFNs) (Goodin DS. Interferon-beta-therapy in multiple sclerosis; evidence for a clinically relevant dose response. Drugs 2001, 61:1693-1703), 전부터 코폴리머-1로 알려져 온 글라티라머 아세테이트 (GA) (Neuhaus O 외, Mechanisms of action of 글라티라머 아세테이트 in multiple sclerosis. Neurology 2001, 56:702-708), 나탈리주맙 (Yednock TA 외, Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against a4b1 integrin. Nature 1992, 356:63-66) 및 미톡산트론 (Goodin DS 외, The use of mitoxantron (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003, 61:1332-1338)이 그것이다.
IFNs 또는 GA의 전달을 위해서는 빈번한 근육내 또는 피하 주사가 요구되는데, 이로 인하여 독감과 비슷한 증상, 피부 반응, 불안에 의한 심계항진, 호흡곤란과 같은 여러 부작용이 일어날 수 있고, IFNs의 경우, 항체 무력화가 일어날 수 있는데 이는 치료 효과를 저하시킨다 (Francis GS 외, Interferon-beta-a in MS: results following development of neutralizing antibodies in PRISMS. Neurology 2005, 65:48-55). 이에 더해서 모노클로날 감마병증을 함께 앓고 있는 환자들에 있어서, 기존의 갑상선 장애, 중증근육무력증, 전신홍반루푸스, 류마티스성 관절염 및 기타 염증성 관절염, 두드러기, 건선 및 심한 모세관 누출 증후군이 더 악화되거나 새롭게 진행되었다는 보고가 있다. 미톡산트론은 화학치료제의 투여와 관련하여 숙련된 경험자만이 투여하여야 하는 약물이다. 분출(extravasation)은 피하조직의 영구적인 염증을 야기하고 위장관 증상(구토 및 오심)은 그리 심하지 않다. 탈모는 드문 편이지만 생리불순(비규칙적이거나 조기 폐경)이 폐경전 환자의 25%에서 일어난다 (Hartung HP 외, Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised multicentre trial. Lancet 2002, 360:2018-2025). 마지막으로, 나탈리주맙을 이용한 시험은 임상적으로나 이 질환의 자기공명조영(MRI) 측정에 있어서나 상당히 유리한 것으로 나타났지만, 이 약물을 이용한 치료법은 환자의 사망과 함께 진행성 다초점성 뇌백질병증(PML)을 일으킨다는 중대한 부작용을 수반하는 것으로 보인다 (Rudick RA 외, Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006, 354:911-923).
요약하면, 투약이 용이하고, 단기간 및 장기간 치료시에도 부작용이 없으며, 다발성 경화증의 모든 임상적 증상에 적용가능한, 다발성 경화증의 새로운 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
MS 염증과 연관이 있는 여러 인자들 중 하나인, 활성화된 소교세포는, KATP 채널을 발현하는데 (Ramonet D 외, Putative glucosensing property in rat and human activated microglia. Neurobiol Dis 2004, 17:1-9) 및 이것이 새로운 치료 표적이 될 수 있다는 가능성이 점쳐져 왔다.
WO2006/000607 A1에는 포유동물에 있어서 질병과 연관된 CNS 만성 염증을 치료하기 위한 KATP 채널 오프너(KCO)의 잠재적인 사용이 개시되어 있다. 이 출원은 또한 의사나 수의사가 적절한 투여량을 결정할 것이라고 기재하면서도 그 범위는 약 0.01 내지 1000 mg/kg/1일이 될 것이라고 설명하고 있다.
디아족사이드는 KATP 채널 오프너 (Mannhold R. KATP channel openers: structure-activity relationships and therapeutic potential. Med Res Rev 2004, 24:213-66)로서 작용하는 벤조티아디아진으로서 이제까지는 사람의 고혈압과 저혈당증에 사용되어왔다. 디아족사이드는 고혈압 위급상황을 치료하기 위해 매 5 내지 15분 마다 한번에 최대 150 mg (185 mg/m2)의 양으로 1-3 mg/kg (37-111 mg/m2 )의 미니환제(minibolus) 형태로 비경구적으로 투여되며 (Hyperstat
) 난치성 악성 고혈압 치료시 하루에 600-800 mg (22,200-29,600 mg/m2)의 투여량 범위로 경구 투여되기도 한다 (Fang P, MacDonald I, Laver M, Hua A, Kincaid-Smith P. Oral diazoxide in uncontrolled malignant hypertension. Med J Aust. 1974 Oct 26;2(17):621-4). 성인에 있어서 저혈당증을 치료하기 위한 유효 경구 투여량은 3-8 mg/kg/1일 (111-296 mg/m2) (Proglycem
)이다. 그러나, 이러한 투여량은 부종 및 다모증과 같은 심각한 부작용을 종종 일으킨다.
이제까지 MS에 있어서 디아족사이드의 유효성에 대하여 이렇다할 연구가 이루어지지 않았다. 이에 더해, 서로 다른 뇌손상 상황에 있어서 디아족사이드의 투여량-응답 효과와 관련한 연구 결과 소정의 이로운 효과를 얻기 위해서는 많은 투여량이 요구되는 것으로 알려져 왔다. 간텐바인(Gantenbein) 등은 쥐를 모델로 한 실험에서 부피바카인에 의해 야기된 경련의 잠복기를 증가시킴으로써, 부피바카인에 의해 유발된 급성 CNS 독성을 감소시키기 위해서는 100 mg/kg (300 mg/m2)의 디아족사이드가 필요하다고 설명한 바 있다 (Gantenbein M 외, 1995. Life Sciences, 57: 113-116). 파르카스 (Farkas E) 등은 쥐에 있어서 5 mg (143 mg/m2) 디아족사이드와 디메틸 설폭사이드가 경동맥 폐색 후 뇌손상 및 뇌의 저관류와 연관된 학습장애를 예방한다는 것을 밝혀냈다 (Farkas E 외, Brain Research. 2004, 1008:252-260). 렌쳐(Lenzser G) 등은 쥐에게 디아족사이드를 20 mg/kg (120 mg/m2)의 양으로 투여하여 디아족사이드 프리컨디셔닝을 행할 경우 뇌허혈에 의해 유발된 혈액-뇌 장벽 투과성이 종합적으로 약화될 수 있음을 보여주었으나 6 mg/kg (36 mg/m2)에서는 아무런 효과도 없는 것으로 나타났다 (Lenzser G 외, Brain Research. 2005, 1051:72-80).
전술한 사항에도 불구하고, 저혈당증과 같은 KCO 사용과 연관된 바람직하지 못한 부작용을 일으키지 않으면서, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환과 같은 탈수초 질환을 치료하는 방법의 개발이 매우 주목받고 있다.
발명의 개요
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 디아족사이드로 치료가능한 다른 치료 조건의 치료에 종래부터 사용되어오던 것보다 디아족사이드를 훨씬 낮은 1일 투여량으로 사용하여도, 디아족사이드를 관련 질병의 치료에 이제까지 사용하여오던 양으로 투여할 경우에 보통 발생하는 저혈당증과 같은 바람직하지 못한 부작용을 일으킴이 없이, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환의 임상적 발현을 예기치못하게 유리하게 개선시키는 효과가 있음을 발견하였다.
한가지 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증(MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환에 걸린 포유동물의 치료용 약제를 제조하기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약제는 디아족사이드를 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여하도록 제조되는 거이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증(MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하는데 사용되기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg의 양으로 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환에 걸린 포유동물의 치료방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 놀랍게도 디아족사이드가 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환과 같은 CNS 탈수초 질환을 치료하는데 있어서, 사람의 저혈당증과 같은 다른 병태를 치료하는데 사용되었던 투여량 보다 훨씬 적은 1일 투여량으로 사용하여도 효과적임으로 해서, 정상적으로라면 저혈당에 걸리지 않을 탈수초 질환에 걸린 환자를 치료함에 있어서 바람직하지 못한 저혈당 효과를 회피하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 한가지 측면은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약제는 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 하루에 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 양으로 투여하도록 제조된다.
본 발명의 이러한 측면의 첫번째 구체예는 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환에 걸린 포유동물 치료용 약제를 제조하기 위한 디아족사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약제는 디아족사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 하루에 0.075 mg/m2/1일 내지 3.70 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 3.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 2.60 mg/m2/1일, 더욱 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 2.40 mg/m2/1일, 더더욱 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 1.50 mg/m2/1일, 및 가장 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 0.75 mg/m2/1일의 양으로 투여하도록 제조된다. 또한 디아족사이드를 하루에 0.075 mg/m2/1일 내지 0.37 mg/m2/1일의 양으로 투여하도록 제조되면 더욱 바람직하다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
본 발명의 이러한 측면의 두번째 구체예는 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환에 걸린 포유동물 치료용 약제를 제조하기 위한 디아족사이드, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 약제는 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 하루에 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 8.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 4.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.15 mg/m2/1일 내지 4.00 mg/m2/1일, 더욱 좋기로는 0.3 mg/m2/1일 내지 4 mg/m2/1일 및 더더욱 좋기로는 1 내지 4 mg/m2/1일의 양으로 투여하도록 제조된다.
특별한 구체예에서, 약제는 디아족사이드를 하루에 1.85 mg/m2/1일의 양으로 투여하도록 제조된다.
본 발명에서 "다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환"이라는 용어는 다음의 CNS 자가면역 탈수초 질환: 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(clinically isolated syndrome: CIS), 종양 유사 (tumefactive: tumor-like) MS, 마버그 급성 MS(Marburg's acute MS), 발로 동심성 경화증 (Balo's concentric sclerosis), 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 백신접종 후 뇌염(post-vaccinal encephalitis: PVE), 감염후 뇌척수염(post-infectious encephalomyelitis: PIE), 시신경척수염(neuromyelitis optica: NMO)을 진단하는데 사용된다. 특정 구체에에서, 이들 질병들은 다발성 경화증(MS), 급성파종뇌척수염(ADEM) 및 백신접종 후 뇌염(PVE)으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 이 질병은 다발성 경화증이다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 특성 및/또는 물질과 관련하여, 약학적/독물학적 관점에서 환자에게 허용가능하다는 의미이며 조성, 포뮬레이션, 안정성, 환자 순응성 및 생체이용성의 물리적/화학적 관점에서 제약화학자들에게 허용가능하다는 의미이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 산에는 비제한적인 예로서 염산, 황산, 인산, 이염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산과 같은 무기산과 비제한적인 예로서 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 시클로헥실설팜산(시클람산) 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산이 모두 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기에는 알칼리 금속9예컨대 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리토 금속 (예컨대 칼슘 또는 마그네슘) 히드록사이드 및 유기 염기, 예컨대 비제한적인 예로서 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민이 모두 포함된다.
경구 및 비경구용 포뮬레이션이 바람직하다.
"약제(medicament)"라는 용어는 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 의약 조성물을 칭한다. 약제는 경구, 주사, 흡입(inhalation) 또는 흡입(insufflation) 또는 직장 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 모든 의약 조성물들은 약학적으로 허용가능한 부형제를 이용한 통상적인 수단에 의해 제조된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 약제는 경구 투여용으로 제조된다. 경구 투여용 의약 조성물은 시럽, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 로젠지, 조절방출형 약제, 신속용해형 약제와 같은 적절한 투여 형태로 만들어지거나 또는 이들은 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클을 이용하여 재조성되도록 건조한 제품으로서 제공될 수도 있다.
주사용(피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 의약 조성물로는 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 및 이식가능한 지송방출형 또는 생체분해형 포뮬레이션을 들 수 있다. 이러한 포뮬레이션은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 비롯한 1종 이상의 부가적인 성분들을 더 포함할 수 있다. 비경구 투여용 포뮬레이션의 한가지 구체예에서, 활성 성분은 재조성되는 조성물의 비경구 투여에 앞서서 적절한 비히클(예컨대 멸균 무발열수: sterile pyrogen-free water)과 조성되기 위한 건조한 (즉 분말 또는 과립) 형태로 제공된다. 디아족사이드는 볼루스(bolus) 주사 또는 지속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조성될 수 있다.
본 발명에 유용한 기타 비경구 투여가능한 포뮬레이션으로는 활성 성분을 미결정 형태, 리포좀 제제 형태로, 또는 생체분해가능한 폴리머계의 성분으로서 포함하는 것을 들 수 있다. 지속방출형 또는 이식용 조성물은 약학적으로 헝요가능한 폴리머 또는 소수성 재료 예컨대 에멀젼, 이온교환 수지, 난용성 폴리머 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
의약 포뮬레이션은 편의상 단위투여 형태로 제공될 수 있으며 약학 기술 분야에 공지인 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 포뮬레이션은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분형 고체 담체나 양자 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 포뮬레이션이 되도록 성형하는 단계에 의하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 포뮬레이션은 각각 활성 성분을 소정량 함유하는 캡슐,카쉐(cachets), 또는 정제와 같은 불연속적인 유닛; 분말 또는 과립제; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유형 액상 에멀젼 또는 유중수형 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성성분 역시도 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
시럽 포뮬레이션은 일반적으로 예컨대 천연, 합성 또는 반합성 오일이나 물과 같은 액상 담체 중에 풍미제, 감미료 및/또는 착색제가 들어있는 화합물 똔느 염의 현탁액이나 용액으로 이루어진다.
조성물이 정제 형태일 경우, 일반적으로 고체 포뮬레이션을 제조하는데 일반적으로 사용되는 약학적 담체는 어느 것이든 사용가능하다.
정제는 1종 이상의 보조 성분들과 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적절한 기계에서 분말이나 과립과 같은 자유유동 형태로 활성성분을 압착하여 만들어지며, 이 때 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제를 함께 혼합할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤처리된 활성 화합물을 함유하는 분말형 블렌드의 혼합물을 적절한 기계에서 성형한 다음 임의로 건조 및 체질하여 만들 수 있다. 정제는 필요에 따라 코팅 또는 스코어링처리될 수 있으며 활성성분의 방출을 변형(즉 서방형 또는 지속방출형)시키도록 조성될 수 있다.
조성물이 캡슐 형태인 경우, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 중에 전술한 담체들을 사용하는 일반적인 캡슐화 방법이면 어느 것이든 무방하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우 분산제나 현탁액을 제조하는데 일상적으로 사용되는 약학적 담체이면 어느 것이든 사용을 고려해볼 수 있다.
주사용 포뮬레이션은 단위 투여 형태(예컨대 앰풀) 또는 보존제가 첨가된 복수투약용 용기에 담아서 제공될 수도 있다.
치료라는 용어는 임상적 징후가 나타나기 전 또는 후에 질병의 진행을 제어하기 위한 목적으로 디아족사이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 질병 진행을 제어한다 함은 증상의 저감, 투병 기간의 단축, 병리학적 상태의 안정화(특히 악화를 회피하는 것), 질병 진행의 지연, 병리학적 상태의 개선 및 완화(부분적이건 전체적이건)를 비롯한 이롭거나 소망되는 임상적 결과를 의미하나 이에 한정되지 않는다. "질병 진행의 제어 (control of disease progression)"은 또한, 그 치료가 실시되지 않은 경우에 기대되는 생존기간에 비해, 생존기간을 더 연장하는 것을 수반할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서 디아족사이드는 일단 이 질병의 임상적 징후들 중 적어도 하나가 나타나면 질병 진행을 제어하기 위해 사용된다.
"포유동물"이라는 용어는 가정에서 또는 농장에서 기르는 포유동물, 영장류 및 인간, 예컨대 인류, 비인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구체예에서 포유동물은 인간이다.
CNS 자가면역 탈수초 질환은 자가면역 프로세스가 뉴런의 미엘린집(myelin sheath)의 손상에 참여하는, 중추신경계 질환이다. 이러한 질환의 예로는 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(clinically isolated syndrome: CIS), 종양 유사 (tumefactive: tumor-like) MS, 마버그 급성 MS(Marburg's acute MS), 발로 동심성 경화증 (Balo's concentric sclerosis), 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 백신접종 후 뇌염(post-vaccinal encephalitis: PVE), 감염후 뇌척수염(post-infectious encephalomyelitis: PIE), 시신경척수염(neuromyelitis optica: NMO)을 들 수 있고, 좋기로는 CNS 탈수초 질환은 다발성 경화증(MS), 급성파종뇌척수염(ADEM) 및 백신접종 후 뇌염(PVE)으로부터 선택되고, 더욱 좋기로는 CNS 탈수초 질환은 다발성 경화증이다.
MS의 경우 천연의 비인간 카운터파트가 없다. 따라서, EAE 모델이 MS 및 대응하는 임상 증상과 함께 탈수초(demyelination) 및 신경학적 장애에 의해 특징지어지는 다른 CNS 자가면역 탈수초 질환의 동물 모델로서 허용되고 있다 (Baxter AG. The origin and application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007, 7:904-912; Storch MK 외, Autoimmunity to myelin oligodendrocyte glycoprotein in rats mimics the spectrum of multiple sclerosis pathology. Brain Pathol. 1998, 8(4):681-94 및 Hirano Y. Acute disseminated encephalomyelitis. Nippon Rinsho. 1997, 55(4):934-9.).
본 발명의 실험은 때로 실험적 알레르기 뇌척수염(EAE) 모델이라고 칭해지는, 실험적 자가면역 뇌척수염 모델을 이용하여 수행되었다. EAE는 뇌 염증의 동물 모델로서 작용하는 CNS의 염증성 탈수초 질환이다. 이 실험은 대개 설치류를 이용하며, 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(clinically isolated syndrome: CIS), 종양 유사 (tumefactive: tumor-like) MS, 마버그 급성 MS(Marburg's acute MS), 발로 동심성 경화증 (Balo's concentric sclerosis), 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 백신접종 후 뇌염(post-vaccinal encephalitis: PVE), 감염후 뇌척수염(post-infectious encephalomyelitis: PIE), 시신경척수염(neuromyelitis optica: NMO)을 비롯한 인간의 CNS 탈수초 질환의 동물 모델로서 광범위하게 연구되어 왔으며, 특히 다발성 경화증의 치료시 널리 이용되어 왔다. 민감한 설치유 뿐만 아니라 영장류에게 CNS 미엘린 균질물, 미엘린 핍지교세포 당단백질(myelin oligodendrocyte glycoprotein: MOG), 미엘린 염기성 단백질(myelin basic protein: MBP), 단백질지질 단백질(proteolipid protein: PLP) 또는 MOG35 -55와 같은 미엘린 펩타이드를 주사하면 자가면역 질환이 발병한다. 항원은 EAE 모델에게 시그날을 유발하는 불활성화된 미코박테리움 투베르쿨로시스 및 백일해 독소와 함께 아쥬반트, 예컨대 완전 프로인드 아쥬반트(complete Freund's adjuvant: CFA)로 유화시켜야 한다.
MS는 신경기능의 에피소드형 급성 악화기간 (초기에, 가장 흔함), 신경기능의 점진적인 진행성 퇴행 또는 이들의 복합 유형을 비롯하여 여러가지 형태로 나타난다. 이 다양한 질병 형태에는 표준화된 명칭이 부여되었는데, 재발-완화형(relapsing-remitting: RR), 2차 진행형 (secondary progressive: SP), 1차 진행형(primary progressive: PP), 및 점진적인 재발형(progressive relapsing: PR)이 그것이다. RR-MS는 완전한 회복 또는 후유증 및 회복 후 잔여 증상(residual deficit upon recovery)를 나타내는 재발에 의해 정의된다; 질병의 재발과 재발 사이의 간격은 질병의 진행이 결여되는 것으로 특징지어진다. 환자의 대략 85%에서 RR-MA가 일어난다 (Lublin FD 및 Reingold SC. 다발성 경화증의 임상경과 정의; 국제조사 결과. 국립 다발성 경화증 협회(USA) 다발성 경화증의 신약 임상시험에 관한 자문위원회: Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology 1996, 46:907-911; 다발성 경화증 위원회. 임상 및 생물학적 특징. Committee on Multiple Sclerosis. Clinical 및 biological features. In: Joy JE, Johnston RB Jr, 편집. 미래의 다발성 경화증 상태 및 통계. Multiple Sclerosis status and strategies for the future. Washington, DC: 국립아카데미 출판National Academies Press 2001:30). 본 발명의 한가지 구체예에서, 치료하고자 하는 이 질환은 다발성 경화증의 재발-완화형이다 (RR-MS).
본 발명의 한가지 구체예에서 약제는 유일한 치료제로서 디아족사이드를 포함한다. 그러나, 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 복수의 치료제를 이용하는 여러가지 접근법으로 MS를 치료하는게 유리할 수 있다. 포유동물에 있어서 다발성 경화증을 치료하기 위한 디아족사이드의 이로운 용도는 이 질환의 다른 치료법과 병용시 더 높은 가치를 창출할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서 약제는, 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 1종 이상의 치료제와 디아족사이드의 복합 투여를 위하여 제조된다.
"다발성 경화증의 치료에 유용한 치료제"라는 용어는 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기에 적합한 약제를 가리킨다. 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 치료제의 비제한적인 예로는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 아토바스타틴, 인터페론-베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig, 아타시셉트를 들 수 있다.
"복합 투여(combined administration)"라는 용어는, 디아족사이드를 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 치료제와 함께 또는 별도로, 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 등등과 같이 어떠한 순서로든 투여할 수 있음을 의미하며, 예컨대, 디아족사이드를 먼저 투여한 다음 이어서 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 1종 이상의 치료제(들)을 투여하거나; 또는 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 1종 이상의 치료제(들)을 먼저 투여한 다음 디아족사이드를 마지막에 투여하거나; 또는 디아족사이드를 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 1종 이상의 치료제(들)과 동시에 투여할 수 있다.
본 발명의 문맥 상, 당업자들은 디아족사이드와 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 부가적인 치료제와의 복합 투여를 위한 약제가 1회 투여 형태 또는 개별적인 투여 형태들로 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 약제는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 아토바스타틴, 인터페론-베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig 및 아타시셉트로부터 선택된 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 부가적인 치료제(들)과 디아족사이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 디아족사이드 및 부가적인 치료제를 단일 투여 형태에 함유시킬 수 있다. 단일 투여 형태중에 디아족사이드와 조합시키기에 적합한 부가적인 치료제로는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸 및 아토바스타틴, 좋기로는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드 및 푸마르산 에스테르, 더욱 좋기로는 핑골리모드, 라퀴니모드 및 테리플루노마이드, 가장 좋기로는 핑골리모드 및 라퀴니모드를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 디아족사이드 및 부가적인 치료제는 개별적으로 서로 다른 투여 형태들에 함유시킬 수 있다. 별도의 개별적인 투여 형태로 디아족사이드와의 복합 치료에 사용되는데 적합한 부가적인 치료제로는 인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 핑골리모드, 라퀴니모드, 푸마르산 에스테르, 테리플루노마이드, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig, 아토바스타틴 및 아타시셉트; preferably 인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드 및 나탈리주맙; 더욱 좋기로는 인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트 및 미톡산트론; 가장 좋기로는 인터페론 베타를 들 수 있다.
본 발명에 따라, 디아족사이드는 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환를 치료하는데 있어서 12 mg/m2/1일 (사람에 있어서 0,324 mg/kg/1일) 이하의 양으로도 효과적인 것으로 밝혀졌는데, 이는 저혈당증 및 고혈압 치료시 현재 사용되는 양 (각각 3-8 mg/kg/1일 및 150-600 mg/kg/1일)보다 훨씬 적은 양이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 인간 환자를 치료하는데 디아족사이드를 사용할 경우, 디아족사이드는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.324 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0,1 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.081 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.07 mg/kg/1일, 더욱 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.065 mg/kg/1일, 더더욱 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.041 mg/kg/1일, 가장 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.020 mg/kg/1일 및 가장 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.010 mg/kg/1일의 범위의 양으로 투여될 것이다. 이러한 투여량은 60 kg의 평균 체중을 갖는 환자의 경우, 1일 투여량 0.12 mg/1일 내지 19.5 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 6 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 4.86 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 4.22 mg/1일, 더욱 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 3.89 mg/1일, 더더욱 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 2.43 mg/1일, 가장 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 1.22 mg/1일 및 가장 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 0.60 mg/1일의 범위의 양에 해당하는 것이다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
두번째 구체예에서 디아족사이드가 인간 환자를 치료하는데 사용될 경우 0.002 mg/kg/1일 내지 0.324 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.216 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일, 좋기로는 0.004 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일, 더욱 좋기로는 0.008 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일 및 더욱 좋기로는 0.027 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일의 범위로 투여될 것이다. 이러한 투여량은 60 kg의 평균 체중을 갖는 환자의 경우 하루에 0.12 mg/1일 내지 19.5 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 13.0 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 6.48 mg/1일, 좋기로는 0.24 mg/1일 내지 6.48 mg/1일, 좋기로는 0.48 mg/1일 내지 6.48 mg/1일, 더욱 좋기로는 1.62 mg/1일 내지 6.48 mg/1일의 양에 해당하는 것이다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
이러한 1일 투여량은 하루에 한번 투여하거나 또는 하루에 2회 또는 3회 동량으로 나누어 투여할 수 있다. 의약 조성물 중의 디아족사이드 함량은 1일 투여 횟수에 따라 달라진다.
따라서, 또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.50 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.62 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.41 mg, 더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 1.30 mg, 더더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 0.81 mg, 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.41 mg 및 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.20 mg의 양으로 함유하는, 1일 3회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
따라서, 또 다른 측면에 따른 두번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 4.34 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2.16 mg, 좋기로는 0.08 mg 내지 2.16 mg, 더욱 좋기로는 0.16 mg 내지 2.16 mg 및 더더욱 좋기로는 0.54 mg 내지 2.16 mg의 양으로 함유하는, 1일 3회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.43 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.11 mg, 더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.95 mg, 더더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.21 mg, 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.61 mg 및 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.30 mg의 양으로 함유하는, 1일 2회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 두번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3.24 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 3.24 mg, 더욱 좋기로는 0.24 mg 내지 3.24 mg 및 더욱 좋기로는 0.81 mg 내지 3.24 mg의 양으로 함유하는, 1일 2회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.86 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.22 mg, 더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 3.89 mg, 더더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 2.43 mg, 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 1.22 mg 및 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 0.60 mg의 양으로 함유하는, 1일 1회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 두번째 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 13.0 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.24 mg 내지 6.49 mg, 더욱 좋기로는 0.48 mg 내지 6.49 mg 및 더더욱 좋기로는 1.62 mg 내지 6.49 mg의 양으로 함유하는, 1일 1회 투여를 위하여 조성된 단위 투여 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
특정 구체예에서 본 발명은 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하는데 사용하기 위하여 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 1.0 mg, 1.5 mg 및 3.0 mg 중에서 선택된 양으로 함유하는 단위 투여 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "의약 조성물"이라 함은 본 발명에서 사용되는 "약제"라는 용어와 균등한 의미를 갖는다.
의약 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되도록 의도된 경구 투여 형태일 수 있다. 이러한 의약 조성물은 환자가 치료에 적응할 수 있도록 도움을 주기 때문에 이 치료법에 순응도가 높다.
또 다른 측면의 한가지 구체예에서, 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 3.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 2.60 mg/m2/1일, 더욱 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 2.40 mg/m2/1일, 더욱 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 1.90 mg/m2/1일, 더더욱 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 1.50 mg/m2/1일, 및 가장 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 0.75 mg/m2/1일의 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 0.37 mg/m2/1일의 양으로 투여하면 더욱 바람직하다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 8.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.075 mg/m2/1일 내지 4.00 mg/m2/1일, 좋기로는 0.15 mg/m2/1일 내지 4.00 mg/m2/1일, 더욱 좋기로는 0.3 mg/m2/1일 내지 4 mg/m2/1일 및 더더욱 좋기로는 1 내지 4 mg/m2/1일의 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 첫번째 구체예에서, 인간 환자를 치료하는데 디아족사이드가 사용될 경우 그 치료 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.002 mg/kg/1일 내지 0.324 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0,1 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.081 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.07 mg/kg/1일, 더욱 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.065 mg/kg/1일, 더더욱 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.041 mg/kg/1일, 가장 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.020 mg/kg/1일 및 더 가장 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.010 mg/kg/1일의 범위로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 이러한 투여량들은, 평균 체중이 60 kg인 환자의 경우, 0.12 mg/1일 내지 19.5 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 6 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 4.86 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 4.22 mg/1일, 더욱 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 3.89 mg/1일, 더더욱 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 2.43 mg/1일, 가장 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 1.22 mg/1일 및 가장 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 0.60 mg/1일이다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 두번째 구체예에서, 인간 환자를 치료하는데 디아족사이드가 사용될 경우 그 치료 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.002 mg/kg/1일 내지 0.324 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.216 mg/kg/1일, 좋기로는 0.002 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일, 좋기로는 0.004 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일, 더욱 좋기로는 0.008 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일 및 더더욱 좋기로는 0.027 mg/kg/1일 내지 0.108 mg/kg/1일의 범위로 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 이러한 투여량들은 평균 체중이 60 kg인 환자의 경우, 0.12 mg/1일 내지 19.5 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 13.0 mg/1일, 좋기로는 0.12 mg/1일 내지 6.49 mg/1일, 좋기로는 0.24 mg/1일 내지 6.49 mg/1일, 더욱 좋기로는 0.48 mg/1일 내지 6.49 mg/1일 및 더더욱 좋기로는 1.62 mg/1일 내지 6.49 mg/1일이다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
이러한 1일 투여량은 1일 1회 투여하거나 1일 2회 또는 3회 동량으로 나누어 투여할 수 있다. 투여되는 디아족사이드의 양은 1일 투여 횟수에 따라 달라진다.
따라서 또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.50 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.62 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.41 mg, 더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 1.30 mg, 더더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 0.81 mg, 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.41 mg 및 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.20 mg씩 1일 3회투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
따라서 본 발명의 두번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.50 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 4.32 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2.16 mg, 좋기로는 0.08 mg 내지 2.16 mg, 더욱 좋기로는 0.16 mg 내지 2.16 mg 및 더욱 좋기로는 0.54 mg 내지 2.16 mg씩 1일 3회 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.50 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.62 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 1.41 mg, 더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 1.30 mg, 더더욱 좋기로는 0.04 mg 내지 0.81 mg, 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.41 mg 및 가장 좋기로는 0.04 mg 내지 0.20 mg의 양으로 포함하는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환을 치료하기 위하여 1일 3회 투여되는 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
이 측면의 두번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.04 mg 내지 6.50 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 4.32 mg, 좋기로는 0.04 mg 내지 2.16 mg, 좋기로는 0.08 mg 내지 2.16 mg, 더욱 좋기로는 0.16 mg 내지 2.16 mg, 더더욱 좋기로는 0.54 mg 내지 2.16 mg의 양으로 포함하는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환을 치료하기 위하여 1일 3회 투여되는 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.43 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.11 mg, 더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.95 mg, 더더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.21 mg, 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.61 mg 및 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.30 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
이 측면에 따른 두번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3.24 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 3.24 mg, 더욱 좋기로는 0.24 mg 내지 3.24 mg 및 더더욱 좋기로는 0.81 mg 내지 3.24 mg의 양으로 1일 2회 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면에 따른 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.43 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 2.11 mg, 더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.95 mg, 더더욱 좋기로는 0.06 mg 내지 1.21 mg, 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.61 mg 및 더욱 가장 좋기로는 0.06 mg 내지 0.30 mg의 양으로 함유하는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환을 치료하기 위한 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 두번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.06 mg 내지 9.75 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.06 mg 내지 3.24 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 3.24 mg, 더욱 좋기로는 0.24 mg 내지 3.24 mg, 더더욱 좋기로는 0.81 mg 내지 3.24 mg의 양으로 함유하는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환을 치료하기 위한 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.86 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.22 mg, 더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 3.89 mg, 더더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 2.43 mg, 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 1.22 mg 및 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 0.60 mg의 범위로 1일 1회 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 치료방법을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
두번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 13.0 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.24 mg 내지 6.49 mg, 더욱 좋기로는 0.48 mg 내지 6.49 mg, 더더욱 좋기로는 1.62 mg 내지 6.49 mg의 범위로 1일 1회 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 치료방법을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
또 다른 측면의 첫번째 구체예에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.86 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 4.22 mg, 더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 3.89 mg, 더더욱 좋기로는 0.12 mg 내지 2.43 mg, 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 1.22 mg 및 가장 좋기로는 0.12 mg 내지 0.60 mg의 양으로 함유하는, 1일 1회 투여되기 위한 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환 치료용 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
두번째 구체에에서 본 발명은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 13.0 mg, 좋기로는 0.12 mg 내지 6.49 mg, 좋기로는 0.24 mg 내지 6.49 mg, 더욱 좋기로는 0.48 mg 내지 6.49 mg, 더더욱 좋기로는 1.62 mg 내지 6.49 mg의 양으로 함유하는 1일 1회 투여되기 위한 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환 치료용 의약 조성물을 제공한다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
특정 구체예에서 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 0.075 mg/m2/1일, 1.85 mg/m2/1일, 2.4 mg/m2/1일, 3.0 mg/m2/1일, 3.7 mg/m2/1일, 11.1 mg/m2/1일 및 12 mg/m2/1일 중에서 선택된 양으로 투여된다. 상기 양은 디아족사이드 유리 염기의 양으로 표시한 것이다.
한가지 구체예에서 상기 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 경구 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본 발명의 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유일한 치료제로서 투여하는 것을 특징으로 한다. 다른 구체예에서 본 발명의 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 다발성 경화증을 치료하는데 유용한 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여한다. 바람직한 구체예에서 디아족사이드 및 부가적인 치료제는 단일 투여 형태에 함유된다. 또 다른 바람직한 구체예에서 디아족사이드 및 부가적인 치료제는 서로 다른 별개의 투여 형태 중에 함유된다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본 발명의 방법은 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 1일 1회 투여되는 것으로 의도된 투여 형태로서 투여함을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 본 발명의 방법은 인간을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 한가지 구체예에서 본 발명의 방법은 다발성 경화증의 1차 진행성 MS (PP-MS), 2차 진행성 MS (SP-MS), 진행성-재발성 MS (PR-MS) 및 재발-완화성 형태 (RR-MS)를 치료하는데 이용되는 것이 바람직하고, 더욱 좋기로는 재발-완화성 다발성 경화증 형태 (RR-MS)를 치료하는데 이용되는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이 디아족사이드는 질병의 임상적 징후가 나타나기 전이나 또는 나타난 후 어느 때든 제시된 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 질병의 임상적 징후가 나타난 후 투여하는 경우 질병의 임상적 징후가 나타나기 전에 투여하는 것보다 질병의 진행을 보다 효과적으로 제어할 수 있음을 발견하였다. 이것은 실시예 3(처리 후:post-treatment)에서 얻어진 결과를 실시예 2 (처리 전:pre-treatment)에서 얻어진 결과와 비교한 경우 관찰될 수 있는데 여기서 처리 후 투여될 경우에는 EAE 임상 징후의 감소 효과가 질병의 초기 진행시부터 실험 말기까지 관찰되는데 반하여 (예컨대 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2)의 투여량), 동일한 투여량을 처리 전에 투여할 경우에는 이러한 효과가 주로 실험 말기에만 관찰된다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 포유동물이 질병에 걸릴 경우 관련된 임상적 징후를 나타내기 시작한 후에만 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 양으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택되는 CNS 탈수초 질환을 앓는 포유동물의 치료방법을 제공한다.
도 1. 1개월의 치료기간 동안 마우스에게 디아족사이드를 투여한지 60분 후의 혈당치(mg/dl로 표시)를 나타내는 그래프이다. A: 디아족사이드 투여량 1 mg/kg/1일 (3 mg/m2/1일); B: 디아족사이드 투여량 0.05 mg/kg/1일 (0.15 mg/m2/1일). 결과를 평균값 ± 평균값의 표준오차(SEM)로서 나타내었다.
도 2. 디아족사이드 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2/1일) (A) 또는 디아족사이드 0.025 mg/kg/1일 (0.07 mg/m2/1일) (B)로 처리된 동물의 1일 EAE 임상 점수를 위약 대조군의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p = 0.05; **: p = 0.01 (매일 비교를 위한 논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트). 모든 연구에 따른 치료의 종합 효과를 나타내는 그래프를 위약 대조군(=100%) (C)과 모든 디아족사이드-처리군의 경우의 곡선하 상대면적(Relative Area Under the Curve)으로서 나타내었다. 각각의 처리군에 있어서: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 표시하였다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (곡선하 면적 비교를 위한 One-way-Anova).
도 3. 디아족사이드 4 mg/kg/1일 (12 mg/m2/1일) (A), 디아족사이드 1 mg/kg/1일 (3 mg/m2/1일) (B), 디아족사이드 0.8 mg/kg/1일 (2.4 mg/m2/1일) (C) 또는 디아족사이드 0.05 mg/kg/1일 (0.15 mg/m2/1일) (D)로 처리한 동물들과 위약 대조군의 동물들의 매일의 EAE 임상 점수를 나타낸 그래프이다. 각 그룹 당: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (매일의 비교를 위한 논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트).
도 4. 모든 디아족사이드-처리군과 위약-대조군 (100%)의 경우와 비교하여 곡선하 상대면적으로 표시한 모든 연구에 따른 치료의 종합 효과를 나타내는 그래프. 각 처리군에 있어서: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (곡선하 면적 비교를 위한 One-way-Anova).
도 2. 디아족사이드 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2/1일) (A) 또는 디아족사이드 0.025 mg/kg/1일 (0.07 mg/m2/1일) (B)로 처리된 동물의 1일 EAE 임상 점수를 위약 대조군의 경우와 비교하여 나타낸 그래프이다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p = 0.05; **: p = 0.01 (매일 비교를 위한 논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트). 모든 연구에 따른 치료의 종합 효과를 나타내는 그래프를 위약 대조군(=100%) (C)과 모든 디아족사이드-처리군의 경우의 곡선하 상대면적(Relative Area Under the Curve)으로서 나타내었다. 각각의 처리군에 있어서: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 표시하였다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (곡선하 면적 비교를 위한 One-way-Anova).
도 3. 디아족사이드 4 mg/kg/1일 (12 mg/m2/1일) (A), 디아족사이드 1 mg/kg/1일 (3 mg/m2/1일) (B), 디아족사이드 0.8 mg/kg/1일 (2.4 mg/m2/1일) (C) 또는 디아족사이드 0.05 mg/kg/1일 (0.15 mg/m2/1일) (D)로 처리한 동물들과 위약 대조군의 동물들의 매일의 EAE 임상 점수를 나타낸 그래프이다. 각 그룹 당: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (매일의 비교를 위한 논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트).
도 4. 모든 디아족사이드-처리군과 위약-대조군 (100%)의 경우와 비교하여 곡선하 상대면적으로 표시한 모든 연구에 따른 치료의 종합 효과를 나타내는 그래프. 각 처리군에 있어서: n ≥ 8이었다. 결과를 평균값 ± SEM으로 나타내었다. *: p ≤ 0.05; **: p ≤ 0.01 (곡선하 면적 비교를 위한 One-way-Anova).
실시예
마우스를 이용하여 수행된 본 발명의 실험 결과 디아족사이드는 12 mg/m2/1일 이하의 1일 투여량에서 효과적인 것으로 나타났다.
디아족사이드 투여량은 체표면 1 제곱 미터 당 디아족사이드 mg 또는 체중 1 kg 당 디아족사이드 mg으로서 표현될 수 있다. 문헌 [Reagan-Shaw S. "Dose translation from animal to human studies revisited" FASEB J 2007, 22:659-661]에는 mg/kg to mg/m2를 변환하는데 사용되는 표준 전환 팩터가 제시되어 있다.
투여량 (mg/kg) x Km = 투여량 (mg/m2)
상기 문헌은 또한 이러한 변환이 제1 동물 종에서의 투여량을 제2 동물종에서의 투여량으로 변환시키기 위한 기본임을 설명하고 있다 (이상진화성 투여량 번역:allometric dose translation). 따라서, mg/kg 단위의 동물 투여량(animal dose: AD)를 다음의 방정식을 이용하여 mg/kg 단위의 인간 균등 투여량(human equivalent dose: HED)으로 변환할 수 있다:
식 중, 각각의 종의 Km을 표 1에 나타내었다 (data extracted from Reagan-Shaw S. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J 2007, 22:659-661).
따라서, 마우스에 있어서 0.025 mg/kg/1일, 0.05 mg/kg/1일, 0.25 mg/kg/1일, 0.8 mg/kg/1일, 1 mg/kg/1일 및 10 mg/kg/1일의 투여량을 이용한 실험은 포유동물에 있어서 0.075 mg/m2/1일, 0.15 mg/m2/1일, 0.75 mg/m2/1일, 2.4 mg/m2/1일, 3 mg/m2/1일 및 30 mg/m2/1일의 일반적인 투여량에 대응한다.
이하에 구체적인 실시예들을 들어서 본 발명의 장점들을 더욱 상세히 설명한다.
실시예
1:
저투여량의
디아족사이드는
마우스에 있어서
고혈당증을
일으키지
않는다.
당혈증(glycemia)에 미치는 매우 낮은 투여량의 디아족사이드의 생체내(in vivo) 효과를 판단하기 위하여, 디아족사이드를 매일 투여한 마우스들을 모니터링하였다. 11주령의 암컷 C57BL/6J 마우스들을 찰스 리버사(Charles River)로부터 구입하고 12시간:12시간 명암 주기로, 표준 사료와 물을 마음껏 먹도록 하면서 사육하였다. 실험은11:00 h에 개시하였다. 처음 4일의 기간 동안 디아족사이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)를 1 mg/kg (3 mg/m2) (도 1A) 및 0.05 mg/kg (0,15 mg/m2) (도 1B) (n = 6/그룹)의 투여량으로 매일 급식에 의해(by gavage) 경구 투여하였다 (p.o.). 혈중 디아족사이드 농도를 정상상태로 만들기 위해서는 이 정도의 기간이 필요한 것으로 여겨졌다. 제4일부터, 30일간의 치료 기간 동안 3-4일마다 혈당치를 측정하였다. 약물 투여 직전 (제0시간)과 제60분에 측정을 실시하였다. 혈액 샘플을 대복재정맥으로부터 얻고 글루코미터와 글루코스 테스트 스트립(Accu-Chek
Aviva, Roche Diagnostics, Indianapolis, Ind, USA)을 이용하여 혈당치를 측정하였다. 각 그룹에 대하여, 포도당 농도가 176 mg/dl와 같거나 이보다 높으면 고혈당증인 것으로 간주하였다. 도 1에 도시된 바와 같이, 이 연구에서는 2가지 투여량 중 어느 것도 30일간의 디아족사이드 치료기간 동안 고혈당증을 일으키지 않았다.
실시예
2:
저투여량의
디아족사이드는
마우스에 있어서 실험적 자가면역
뇌척수염을
개선시킨다
8-10주령의 암컷 C57BL/6J 마우스들을 할란 래보러토리스(Harlan Laboratories)로부터 구입하고 12시간:12시간: 명암 주기로, 표준 사료와 물을 마음껏 먹도록 하면서 사육하였다. >95% 순수한 합성 미엘린 핍지교세포 당단백질 펩타이드 35:55 (래트 MOG35 -55, 서열: MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK; EspiKem Srl, Florence, Italy)를 이용하여 면역화시킴으로써 EAE를 유발시켰다.
. Mice were injected subcutaneously at one side of the flanks with 100 ml of a solution containing 150mg of rat MOG in complete Freund's adjuvant 및 5 mg/ml 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)H37 RA (Difco Laboratories, Detroit, MI, USA) 및 완전 프로인드 아쥬반트 (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo, USA) 중 150 μg의 래트 MOG를 함유하는 용액 100 μl를 마우스들의 한쪽 옆구리에 피하주사하였다. 마우스들에게 또한 상기 MOG 주사 직후와 48시간 후에, 100 μl PBS 중 150 ng의 백일해 독소 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)를 일회 복강 주사하였다.
다음의 기준을 이용하여 0-6점으로 마우스들에 있어서 EAE 징후를 매일 점수매겼다: 0, 임상적 징후 없음; 1: 원위 파행 꼬리(distal limp tail); 1.5: 완전한 파행 꼬리( complete limp tail); 2: 뒷다리의 경미한 대부전마비, 불안정한 걸음걸이, 정위반사력 손상; 3: 보통의 대부전마비, 부분적인 뒷다리 마비, 자발적인 움직임, 그러나 운동실조증 가능성 있음; 4; 양측 마비 및 앞다리 약화; 5: 사지마비(tetraparesis); 6: 빈사상태. 임상적 징후가 질환의 2개의 등급간의 중간인 경우, 낮은 점수에 0.5점을 더하였다 (Suen 외, A critical role for lymphotoxin in experimental allergic encephalomyelitis. J Exp Med 1997, 186:1233-40).
같은 날 마우스들을 면역화시키고, 마우스들을 디아족사이드-처리군과 대조군으로 무작위적으로 나누었다. 치료 기간은 면역화 시점으로부터 시작해서 30일간이었으며, 약물을 98.5% 물 플러스 1.5% 디메틸 설폭사이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)로 이루어진 비히클 중에 약물을 용해시켜, 급식(p.o.)에 의해 200 μl의 투여량 부피로 매일 경구투여하였다. 디아족사이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)를 0.025 mg/kg (0.075 mg/m2), 및 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2)의 투여량으로 투여하였다. 하나의 대조군에게 매일 비히클을 경구투여하였다.
논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트를 수행하여 각각의 시험일에 여러가지 처리군들 간의 차이점을 확립하였다. p < 0.05이면 유의적인 것으로 간주하였다. 모든 연구를 통털어 치료의 전반적인 효과를 검사하기 위해, 처리군과 대조군의 곡선하 면적을 One-Way-Anova 테스트를 이용하여 비교하였다. p < 0.05이면 유의적인 것으로 간주하였다.
포스트-EAE 면역화 제9일 후, 마우스들 중 몇마리는 덜 탐색적인 행동을 나타내기 시작하였으며 체중도 감소하고 덜 먹었다. 제12일에, 몇 마리의 마우스들은 꼬리 이완 및 뒷다리 마비를 비롯하여, 증상이 나타나기 시작했다. 이러한 증상들은 점점 심해져서, 완전한 마비, 사지 마비 및 심지어 죽음에 이르렀다. 임상적 징후들은 약 제15일 경에 최고조에 달하였으며 4-6일간 더 지속되었으며 그 다음에 점차 약간씩 회복되었다 (도 2).
테스트된 모든 디아족사이드 투여량은 면역화 제13일 후 대조군에 비해서 임상 점수의 평균값이 더 높은 것으로 나타났다. 0.8 mg/kg 투여량의 경우 위약 대조군에 비해서 임상값이 제13일 및 제25일부터 제30일 사이에 현저히 더 낮았다 (도 2A). 0.025 mg/kg 투여량 (0.075 mg/m2)의 디아족사이드-처리군의 경우에는 대조군에 비해 제14일, 제15일, 제18일 및 제19일에 유의적인 차이가 있었다 (도 2B).
처리 제1일부터 시작해서, 디아족사이드를 두 가지 투여량으로 모두 투여받은 마우스들은 전체적으로 임상점수가 평균 26%의 유의적으로 감소하였다 (0.025 mg/Kg (0.075 mg/m2) 투여량의 경우 p < 0.05 for the 및 0.8 mg/Kg (2.4 mg/m2) 투여량의 경우 p<0.01) (도 2C).
실시예
3: 1차 임상 징후가 나타난 후
저투여량의
디아족사이드로
처리한
마우스에서는 실험적 자가면역 뇌척수염이 개선된다
실험적인 자가면역 뇌척수염 유발 및 마우스들의 임상 점수 등급화를 실시예 2에서 설명된 바와 같이 실시하였다.
점수가 제1일인 날, 모든 마우스들을 디아족사이드-처리군 또는 위약-대조군으로 무작위적으로 나누었다. 처리 기간은 15일이었으며 약물을 98.5% 물 플러스 1.5% 디메틸 설폭사이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)로 이루어진 비히클에 용해시키고 이것을 200 μl의 투여량 부피로 급식(p.o.)에 의해 매일 경구투여하였다. 디아족사이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo, USA)를 0.05 mg/kg (0.15 mg/m2), 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2), 1 mg/kg (3 mg/m2), 및 4 mg/kg (12 mg/m2)의 투여량으로 투여하였다. 하나의 위약 대조군에게는 비히클을 매일 경구투여하였다.
논-파라미터형 Mann-Whitney-Wilcoxon 테스트를 수행하여 각각의 시험일에 여러가지 처리군들 간의 차이점을 확립하였다. p < 0.05이면 유의적인 것으로 간주하였다. 모든 연구를 통털어 치료의 전반적인 효과를 검사하기 위해, 처리군과 대조군의 곡선하 면적을 One-Way-Anova 테스트를 이용하여 비교하였다. p < 0.05이면 유의적인 것으로 간주하였다.
위약 대조군에 비해, 디아족사이드로 처리된 그룹은 사망률이 현저히 감소하였고 3가지 시험 투여량 (0.05 mg/kg (0.15 mg/m2), 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2) 및 1 mg/kg (3 mg/m2))으로 투여된 마우스들의 매일 평균임상 점수도 유의적으로 감소한 것으로 나타났다 (도 3 및 도 4).
디아족사이드 4 mg/kg (12 mg/m2)으로 처리된 그룹의 경우 대조군에 비해 제4일과 제5일에 임상점수가 유의적으로 감소하였다 (도 3A). 1mg/kg (3 mg/m2) 및 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2) 투여량에 있어서, 모든 임상값은 위약 대조군의 경우에 비해서 각각 제4일 (도 3B) 및 제6일 (도 3C)부터 제15일까지 유의적으로 더 낮았다. 0.05 mg/kg (0.15 mg/m2) 디아족사이드 처리군의 경우 대조군과 비교하자 연구의 마지막 페이즈 (제15일)에서 유의적인 차이가 있었다. (도 3D).
치료 제1일부터, 0.05 mg/kg (0.15 mg/m2) 및 4 mg/kg (12 mg/m2)의 양으로 투여받은 마우스들은 임상 점수가 각각 전체적인 평균으로 19% 및 15% 감소하였다. 이러한 감소는 1일 투여량 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2) 및 1 mg/kg (3 mg/m2) (p<0.05)을 투여받는 마우스에 있어서 40%에 유의적으로 달하는 값이다 (도 4).
실시예 1, 2 및 3으로부터 얻은 결과를 합하면, 저투여량의 디아족사이드의 표준 약학적 제제가 당혈증에 아무런 영향을 미침이 없이, EAE 마우스에 있어서 다발성 경화증의 임상적 징후를 저하시킴이 명백히 입증되었다. 따라서, 저투여량의 디아족사이드를, 다발성 경화증 (MS), 그의 변종 및 기타 중추신경계 (CNS) 자가면역 탈수초 질환으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물을 치료하기에 적합한 의약 조성물에 포함시킬 수 있다.
질환의 임상 징후가 발현된 후 경구로 디아족사이드를 투여할 경우, 위약군에 비해서 10일 연속 매일의 임상 점수가 유의적으로 감소하였다 (도 3C). 동일한 투여량을 임상 징후가 나타나기 전에 경구 투여한 경우 7일 연속의 기간 동안 이러한 감소가 유의적인 것으로 관찰되었다 (도 2A). 위약군에 대한 전체적인 평균 효과를 백분율로서 표현된 곡선하 평균 면적으로서 분석하자, 처리 후 디아족사이드 0.8 mg/kg (2.4 mg/m2)을 투여받은 그룹에서는(도 4) 약 40%의 감소가 관찰된 반면, 이러한 감소는 처리전에 동일 형태로 투여된 그룹에 있어서는 전체적인 평균이 26%였다 (도 2C). 이러한 결과들은 동일한 투여량에 있어서, 디아족사이드의 경구 투여 처리는, 임상적 징후가 발현되기 전에 투여를 개시한 경우보다 후처리로서(일단 임상 징후가 나타난 후) 투여한 경우에, 특징적인 EAE 임상 징후의 감소에 있어서 보다 강력하고 보다 일정한 효과를 나타냄을 보여준다.
Claims (46)
- 자가면역 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물 치료용 약제를 제조하기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도로서, 여기서, 상기 약제는 디아족사이드 유리 염기의 mg/m2/1일로서 표현할 때, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여하기 위하여 제조되는 것인 용도.
- 제1항에 있어서, 디아족사이드 유리 염기가 사용되는 것인 용도.
- 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물은 인간인 것인 용도.
- 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(clinically isolated syndrome: CIS), 종양 유사 (tumefactive: tumor-like) MS, 마버그 급성 MS(Marburg's acute MS), 발로 동심성 경화증 (Balo's concentric sclerosis), 급성파종뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 백신접종 후 뇌염(post-vaccinal encephalitis: PVE), 감염후 뇌척수염(post-infectious encephalomyelitis: PIE) 및 시신경척수염(neuromyelitis optica: NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
- 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 급성파종뇌척수염(ADEM) 및 백신접종 후 뇌염(PVE)로부터 선택되는 것인 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 것인 용도.
- 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여용으로 제조되는 것인 용도.
- 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제는 디아족사이드를 0.075 mg/m2/1일 내지 2.60 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여하기 위하여 제조된 것인 용도.
- 제7항에 있어서, 상기 약제는 디아족사이드를 1.0 mg/m2/1일 내지 4.0 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여하기 위하여 제조된 것인 용도.
- 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제는 디아족사이드를 유일한 치료제로서 함유하는 것인 용도.
- 제1항 내지 제9항에 있어서, 상기 약제는 디아족사이드 및 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 치료제를 복합 투여하기 위하여 제조된 것인 용도.
- 제11항에 있어서, 상기 약제는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 아토바스타틴, 인터페론-베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig 및 아타시셉트로부터 선택된 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 부가적 치료제와 디아족사이드를 포함하는 것인 용도.
- 제11항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드와 부가적인 치료제는 단일 투여 형태에 함유되는 것인 용도.
- 제11항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드와 부가적인 치료제는 별도의 투여 형태에 함유되는 것인 용도.
- 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 디아족사이드 유리 염기의 mg/m2/1일로서 표현할 때, 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여함으로써 자가면역 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물을 치료하는데 사용되기 위한 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항에 있어서, 여기서 디아족사이드는 유리 염기 형태인 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 상기 포유동물은 인간인 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 급성파종뇌척수염(ADEM) 및 백신접종 후 뇌염(PVE)로부터 선택되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제19항에 있어서, 여기서 상기 질환은 다발성 경화증인 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 경구 투여되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여기서 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 0.075 mg/m2/1일 내지 2.60 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제21항에 있어서, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 1.0 mg/m2/1일 내지 4.0 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 유일한 치료제로서 투여되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 치료제와 복합적으로 투여되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제25항에 있어서, 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 부가적인 치료제는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 아토바스타틴, 인터페론-베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig 및 아타시셉트로부터 선택되는것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제25항에 있어서, 디아족사이드와 부가적인 치료제는 단일 투여 형태로 함유되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 제25항에 있어서, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 별도의 투여 형태로 함유되는 것인 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
- 자가면역 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물에게 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 디아족사이드 유리 염기의 mg/m2/1일로서 표현할 때 0.075 mg/m2/1일 내지 12.00 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여하는 것인 자가면역 CNS 탈수초 질환에 걸린 포유동물의 치료방법.
- 제29항에 있어서, 디아족사이드는 유리 염기 형태로 투여되는 것인 방법.
- 제29항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물은 인간인 것인 방법.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증 (MS), 급성파종뇌척수염(ADEM) 및 백신접종 후 뇌염(PVE)로부터 선택되는 것인 방법.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 질환은 다발성 경화증인 것인 방법.
- 제29항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드 또는 그의 염은 포유동물에게 경구 투여되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 디아족사이드 또는 그의 염은 디아족사이드 유리 염기의 mg/m2/1일로서 표현할 때 0.075 mg/m2/1일 내지 2.60 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 디아족사이드 또는 그의 염은 디아족사이드 유리 염기의 mg/m2/1일로서 표현할 때 1.0 mg/m2/1일 내지 4.0 mg/m2/1일의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드는 유일한 치료제로서 투여되는 것인 방법.
- 제29항 내지 제37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제는 다발성 경화증 치료에 유용한 1종 이상의 부가적인 치료제와 함께 순차적으로, 동시에 또는 별도로 복합 투여되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 다발성 경화증 치료에 유용한 부가적인 치료제는 핑골리모드, 라퀴니모드, 테리플루노마이드, 푸마르산 에스테르, 클라드리빈, 미코페놀레이트 모페틸, 아토바스타틴, 인터페론-베타, 글라티라머 아세테이트, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 나탈리주맙, 다클리주맙, 리툭시맙, 유스테키누맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 발라시클로버, CTLA4Ig 및 아타시셉트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드 및 부가적인 치료제는 단일 투여 형태로서 동시에 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 디아족사이드 및 부가적인 치료제는 별도의 투여 형태로서 투여되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유동물이 상기 질환의 존재와 연관된 임상적 징후를 나타내기 시작한 후에야 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포유동물에게 투여하는 것인 방법.
- 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위한, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 19.5 mg 함유하는 의약 조성물.
- 제44항에 있어서, 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위한, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 0.12 mg 내지 4.22 mg 함유하는 의약 조성물.
- 제44항에 있어서, 다발성 경화증 (MS), 임상적 분리 증후군(CIS), 종양 유사 MS, 마버그 급성 MS, 발로 동심성 경화증, 급성파종뇌척수염(ADEM), 백신접종 후 뇌염(PVE), 감염후 뇌척수염(PIE) 및 시신경척수염(NMO)으로 이루어진 군으로부터 선택된 CNS 탈수초 질환에 걸린 인간을 치료하기 위한, 디아족사이드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 1.0 mg, 1.5 mg 및 3.0 mg으로부터 선택된 양으로 함유하는 의약 조성물.
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