KR20120078722A - 디인돌리메탄의 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학에 관한 것이다. 본 발명은 3,3'-디인돌리메탄 (DIM)을 함유하는 블럭 공중합체 약학 조성물을 포함한다. 경구 투여용 약학 조성물은 유효 성분으로서 3,3'-디인돌리메탄 및 타켓 첨가물을 포함하고, 타겟 첨가물은 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 공중합체이며, 소수성 블럭의 함량은 50질량% 미만이고, 친수성 블럭의 분자량은 2,250 Da 이상이며, 유효 성분에 대한 선택된 블럭 공중합체의 비율은 10:1과 2:1 사이에서 변화한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여 시 혈류에 의한 유효 화합물의 흡수를 개선한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여 시 혈류에 의한 유효 화합물의 흡수를 개선한다.
Description
본 발명은 약학, 특히 디인돌리메탄 (DIM)의 경구 투여용 신규 약학 조성물 및 조성물의 도움으로 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
3,3'-디인돌리메탄 (DIM) 및 그 유사체 및 유도체는, DIM이 상당한 가능성을 갖는 약리 활성 화합물로 간주되고 있기 때문에 광범위한 생물 활성의 스펙트럼을 갖고 있다. 3,3-디인돌리메탄 (DIM)은 다양한 기원의 변형 세포에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 밝혀진 인돌-3-카르비놀 (I3C)의 주된 올리고머 산물이다 (Aggarwal B.B., Ichikawa H. (2005), Molecular Targets and Anticancer Potential of Indole-3-Carbinol and Its Derivatives, Cell Cycle, 4(9), 1201-1215). 약동학 연구들은 경구 투여된 I3C은 위장의 산 매질에서 거의 즉시 DIM으로 변형된다는 것을 밝혔다 (Arneson D.W., Hurwitz A., McMahon L.M., Robaugh D. (1999), Presence of 3,3'-Diindolylmethane in Human Plasma after Oral Administration of Indole-3-Carbinol (Abstr.), Proc . Am . Assoc . Cancer Res., 40, 2833). I3C의 항암 활성을 연구하는 많은 연구자들은, 그러므로, 그 투여 시에 나타나는 주된 임상적 효과들은 실질적으로 인돌-3-카르비놀의 다이머 형태 또는 DIM에 의해 생성된다는 생각을 받아들이고 있다.
체 외 및 체 내에서 I3C에 의해 유발되는 거의 모든 다수의 항암 매커니즘이 또한 DIM에도 내재된다는 것이 실험적으로 입증되고 있다 (Chang X., Tou J.C., Hong C., et al. (2005), 3,3'-Diindolylmethane Inhibits Angiogenesis and the Growth of Transplantable Human Breast Carcinoma in Athymic Mice, Carcinogenesis, 264(4), 771-778; Firestone G.L., Bjeldanes L.F. (2003), Indole-3-Carbinol and 3,3-Diindolylmethane Anti-Proliferative Signaling Pathways Control Cell Cycle Gene Transcription in Human Breast Cancer Cells by Regulating Promoter-Sp1 Transcription Factor Interactions, J. Nutr., 133, 2448S-2455S; Ge X., Yannai S., Rennert G., et al. (1996), 3,3'-Diindolylmethane Induces Apoptosis in Human Cancer Cells, Biochem . Biophys. Res .. Commun., 228, 153-158; Hong C., Kim H.A., Firestone G.L., et al. (2002), 3,3'-Diindolylmethane (DIM) Induces a Cell Cycle Arrest in Human Breast Cancer Cells That Is Accompanied by Sp-1-Mediated Activation of p21 WAF1/CIP1 Expression, Carcinogenesis, 23, 1297-1305; Leibelt D.A., Hedstrom O.R,, Fisher K.A. (2003), Evaluation of Chronic Dietary Exposure to Indole-3-Carbinol and Absorption Enhanced 3,3'-Diindolylmethane in Sprague-Dawley Rats, Toxicol . Sci., 74, 10-21; Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003), Gene Expression Profiles of I3C- and DIM-Treated PC3 Human Prostate Cancer Cells Determined by cDNA Microarray Analysis, J. Nutr ., 133, 1011-1019; Nachshon-Kedmi M., Yannai S., Haj A., Fares F.A. (2003), Indole-3-Carbinol and 3,3'-Diindolylmethane Induces Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells, Food Chem . Toxicol., 41, 745-752). 이 결론은 또한 전립선암에도 적용된다. I3I와 마찬가지로, 체외와 체 내에서 DIM은 전립선 암 세포의 생장을 저해한다 (Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003), Gene Expression Profiles of I3C- and DIM-Treated PC3 Human Prostate Cancer Cells Determined by cDNA Microarray Analysis, J. Nutr ., 133, 1011-1019; Nachshon-Kedmi M., Fares F.A., Yannai S. (2004), Therapeutic Activity of 3,3'-Diindolylmethane on Prostate Cancer in an in vivo Model, Prostate , 61 (2), 153-160) and induces their apoptosis (Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003), Gene Expression Profiles of I3C- and DIM-Treated PC3 Human Prostate Cancer Cells Determined by cDNA Microarray Analysis, J. Nutr ., 133, 1011-1019; Nachshon-Kedmi M., Yannai S., Fares F.A. (2004), Induction of Apoptosis in Human Prostate Cancer Cell Line, PC3, by 3,3'-Diindolylmethane Through the Mitochondrial Pathway, Br. J. Cancer, 91, 1358-1363). 이 경우, DIM은 I3C와 동일하게 확산, 분화 및 생존 가능성 과정에 관여하는 유전자의 발현을 조절하고 (Li Y., Li X., Sarkar F.H. (2003), Gene Expression Profiles of I3C- and DIM-Treated PC3 Human Prostate Cancer Cells Determined by cDNA Microarray Analysis, J. Nutr ., 133, 1011-1019), 세포 과잉 증식을 초래하는 다중 신호 경로를 저해함으로써 아분자 (submolocular) 수준에서 그 활성을 나타낸다.
호르몬 민감성 전립선 세포 (배양 NLCaP)는 DIM이 이와 같은 방법으로 핵으로의 전위와 유전자 전사의 연속 활성화 및 전립성-특정 SPA 항원을 인코딩하는 유전자 프로모터의 발현을 억제하기 위해 동시에 안드로겐 수용체들과 결합될 수 있다는 것을 입증하기 위해 사용되어 왔다. PSA 단백질 (특정 전립선 프로테아제)는 전립성 암 세포에 의해 풍부하게 생산 및 분비되는 전립선 암의 전형적인 마커이다. 공지의 합성 항-안드로겐이며, DIM과는 대조적으로 안드로겐 수용체들의 핵으로의 전위를 촉진하는 (Masiello D., Cheng S., Bubley G.J., et al. (2002), Bicalutamide Functions as an Androgen Receptor Antagonist by Assembly of a Transcriptionally Inactive Receptor, J. Biol . Chem., 277, 26321-26326), 카소덱스(Casodex)와 DIM 분자의 기하학적 구조가 매우 동일하다는 구조적 연구가 수행되었고 (Le H.T,, Schaldach C.M., Bjeldanes L.F. (2003), Plant-Derived 3,3'-Diindolylmethane Is a Strong Androgen Antagonist in Human Prostate Cancer Cells, J. Biol . Chem., 278, 21136-21145), 그에 대한 논문이 발행되었다.
최근에서야 발견된 항신생혈관 활성을 나타내는 DIM의 능력은 매우 유의한 발전이다. 혈관의 병리학적 생장은 거의 항상 하이퍼- 및 종양성 과정을 수반한다. 모세혈관의 네트워크가 지름 1-2mm의 신생 종양에 산소와 영양분을 공급하도록 형성되지 않으면, 종양은 더이상 생장을 계속할 수 없다는 것은 일반적인 상식이다. 체 외에서 DIM의 마이크로몰 농도는 내피 세포의 확산과 이동 및 혈관 형성 능력을 효과적으로 억제한다는 것이 입증되었다. 체 내에서, 실험 동물에 피하 주사된 DIM은 (매일 5㎎/㎏) 병리학적 혈관 신생을 억제하는데 74% 유효하다 (Chang X., Tou J.C., Hong C., et al. (2005), 3,3'-Diindolylmethane Inhibits Angiogenesis and the Growth of Transplantable Human Breast Carcinoma in Athymic Mice, Carcinogenesis, 264(4), 771-778; McCarty M.F., Block K.I. (2005), Multifocal Angiostatic Therapy: An Update, Integrative Cancer Therapies, 4(4), 301-314).
핵 전사 인자 NF-κB는 임상 실습에서 개발되고 적용된 현대 타켓 제조 (방향성 제조)가 차단하기 위해 의도한 활성을 나타내는 가장 중요한 분자 타켓이다. 이 인자가 감염성 응답을 조정하고, 생장 인자와 사이토카인에 의해 유발된 신호 경로의 최종 단계에서 증식 (항세포사멸), 혈관 신생, 이동 및 침습성 세포 활성의 조절에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 활성 인자의 핵으로의 전위 및 이들 과정을 담당하는 유전자들의 전사 활성은 중요하다. 체 외에서 사용될 경우, DIM (Rahman K.M., Ali S., Aboukameel A., et al. (2007), Inactivation of NF-KappaB by 3,3'-Diindolylmethane Contributes to Increased Apoptosis Induced by Chemotherapeutic Agent in Breast Cancer Cells, Mol . Cancer Ther., 6(10), 2757-2765; Rahman K.M., Sarkar F.H. (2005), Inhibition of Nuclear Translocation of Nuclear Factor-kB Contributes to 3,3'-Diindolylmethane-Induced Apoptosis in Breast Cancer Cells, Cancer Res ., 65, 364-371)과 그의 대사 선행물질인 I3C는 NF-κB의 핵 전위 및 활성의 억제에 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이것은 항증식 및 항신생혈관 효과에 더하여, DIM계 제제가 호르몬 의존성 장기와 조직에서 종종 하이퍼- 및 종양성 과정을 수반하는 국부 감염 반응을 억제할 수 있다는 것을 의미한다.
위약 제어된 임상 연구의 프레임 워크 내에서 수행된, 자궁 형성 이상 (cervical dysplasias)의 퇴행을 갖는 환자들에 대한 상세한 연구가 질병의 양성 역학과 I3C의 DIM으로의 전환 간의 직접 연결을 추적하는데 도움이 된다 (Sepkovic D.W., Bradlow H.L., Bell M. (2001), Quantitative Determination of 3,3'-Diindolylmethane in the Urine of Individuals Receiving Indole-3-Carbinol, Natr . Cancer, 41, 57-63). 제제를 투여받은 환자의 소변에서 높은 DIM 농도가 측정된다.
가장 최근의 실험 연구는 DIM이, 체 외에서 인간 자궁의 HIV-감염 케라틴세포에서 아포톱시스를 유도할 수 있다는 것을 실증한다. 더욱이, 연구된 세 개의 세포성 자궁 암 세포주 중 하나에서, DIM은 I3I보다 훨씬 높은 효능을 나타냈다. LD50 값은 각각 DIM의 경우 50 내지 60 μM이고, I3C의 경우 200 μM이다. 그러나, 그 대사 선행물질 (I3C)과 달리, DIM은 보통의 (비변형된) 케라틴세포에서 세포사멸성 변화를 유발하지 않는다 (Chen D.Z., Qi M., Auborn K., Carter T.H. (2001), Indole-3-Carbinol and Diindolylmethane Induce Apoptosis of Human Cervical Cancer Cells and in Murine HPV16-Transgenic Preneoplastic Cervical Epithelium, J. Nutrit., 131, 3294-3302).
결론적으로, DIM의 또 다른 효능, 아마도 DIM이 가진 특징 중 가장 중요한 것인, 면역 조절활성이 발견되었다. 연구자들은 체 외에서 사용될 때 DIM은 IFNγ수용체 및 또한 다른 IFN-응답성 조절 프로테인의 발현을 활성화함으로 종양 세포에서 IFNγ-의존성 신호 경로를 자극한다는 것을 밝혔다.
DIM계 제제의 경구 투여 방법은 다른 투여 방법에 비해 몇 가지의 장점을 제공하고, 특히 환자의 편안함, 유연한 치료 방법 및 치료 비용의 면에서 선호되어야 한다. 그러나 경구 투여는 DIM이 잘 용해되지 않고, 소장에서의 흡수 효율이 낮기 때문에 DIM의 생물학적 이용가능성을 상당히 제한하게 된다. DIM은 전형적으로 생리학적 염 수용액에서 낮은 용해도를 나타내고, 제한된 차단막 통과능을 갖는다. 또한, 이 화합물은 혈장 단백질과 결합하는 것으로 알려져 있고, 혈류에서 다양한 비특정 반응에 관여하여 질병 중심으로의 전달 효율을 크게 저하시키는 것으로 알려져 있다.
상술한 문제점들을 해결하기 위해 몇가지의 페길화된 비타민 E (TPGS)계 약학 조성물이 최근에 개발되었다 (Anderton M.J., Manson M.M., et al. (2004), Physiological Modeling of Formulated and Crystalline Diindolylmethane Pharmacokinetics Following Oral Administration in Mice, Drug Metabolism and Disposition, 32(6), 632-638). 페길화된 비타민 E는 물에서 다양한 화합물들의 용해도를 증가시키고 (Constantinides P.P., Tustian A., Kessler D.R. (2004), Tocol Emulsions for Drug Solubilization and Parenteral Delivery, Adv . Drug Deliv. Rev., 56, 1243-1255), 경구 투여되었을 때 그들의 생물학적 이용가능성을 향상시키는 (Wu S.H.W., Hopkins W.K. (1999), Characteristics of d-α-Tocopheryl PEG 1000 Succinate for Applications as an Absorption Enhancer in Drug Delivery Systems, Pharm . Technol ., 23, 52-68) 능력으로 알려져 있다. TPGS-계 조성물들은 그러나 DIM과, 그의 유사체 및 유도체의 생물학적 이용가능성을 비유의하게만 (50% 내지 100%만) 향상시킬 수 있고 (Zeligs, et al., US Patent 6,416,793, Formulation and Use of Controlled-Release Indole Alkaloids), 이와 같은 이유로 이들 화합물의 치료학적 잠재력이 완전하게 이용되지 못하고 있다.
그러므로 본 발명의 목적은 DIM의 전달을 향상시키는 것이다.
이 목적은 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 공중합체에 기초한 신규한 DIM의 경구 전달용 약학 조성물에 의해 달성된다.
경구 투여용 약학 조성물은 유효 성분으로서 3,3'-디인돌리메탄과, 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 공중합체로서, 소수성 블록의 함량인 50질량% 미만이고, 친수성 블럭은 분자량이 2,250 Da 이상인 타겟 첨가제를 포함하고, 유효 화합물에 대한 선택된 블럭 공중합체의 비율은 10: 1 내지 2:1이다.
약학 조성물은 바람직하게는 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블럭 공중합체로서 플루로닉 F127 공중합체를 함유한다.
약학 조성물은 플루로닉 L10을 더 함유할 수 있다.
약학 조성물은 약학적으로 수용가능한 캐리어를 더 함유할 수 있다.
약학 조성물은 정제, 동결 건조 분말, 서스펜션 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
도 1은 DIM 용해의 역학을 나타낸다(DIM의 농도는 광학 밀도의 변화로 측정되었다).
조성물 1 - DIM (대조군)
조성물 2 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 3 - 플루노닉 F127, 플루로닉 L10 및 DIM
도 2는 래트의 혈장에서 주어진 다음 조성의 DIM의 약동학을 나타낸다.
조성물 1 - DIM (대조군)
조성물 2 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 3 - 플루로닉 F127, 플루로닉 L10 및 DIM의 동결 건조 용액
조성물 4 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 5 - 플루로닉 L10 및 DIM
도 3은 전립선 아데노마 (PGA) 및 전립선 상피 종양 (PIN)을 가진 환자의 치료 전과 후의 형태학적 연구 결과를 나타낸다.
그룹 Ⅰ(18명의 환자)는 본 발명에 따른 DIM 계 약학 조성물을 투여받았고;
그룹 Ⅱ (16명의 환자)는 결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물을 투여받았다.
도 4는 본 발명의 제제 투여 전과 후에 연구된 IGF 및 EGF 생장 인자 및 TGF-β 조절 인자에 의한 면역 조직화학 분석 결과를 나타낸다.
그룹 Ⅰ(4명의 환자)은 본 발명의 DIM계 약학 조성물을 투여받았고;
그룹 Ⅱ(4명의 환자)는 결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물을 투여받았다.
조성물 1 - DIM (대조군)
조성물 2 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 3 - 플루노닉 F127, 플루로닉 L10 및 DIM
도 2는 래트의 혈장에서 주어진 다음 조성의 DIM의 약동학을 나타낸다.
조성물 1 - DIM (대조군)
조성물 2 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 3 - 플루로닉 F127, 플루로닉 L10 및 DIM의 동결 건조 용액
조성물 4 - 플루로닉 F127 및 DIM
조성물 5 - 플루로닉 L10 및 DIM
도 3은 전립선 아데노마 (PGA) 및 전립선 상피 종양 (PIN)을 가진 환자의 치료 전과 후의 형태학적 연구 결과를 나타낸다.
그룹 Ⅰ(18명의 환자)는 본 발명에 따른 DIM 계 약학 조성물을 투여받았고;
그룹 Ⅱ (16명의 환자)는 결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물을 투여받았다.
도 4는 본 발명의 제제 투여 전과 후에 연구된 IGF 및 EGF 생장 인자 및 TGF-β 조절 인자에 의한 면역 조직화학 분석 결과를 나타낸다.
그룹 Ⅰ(4명의 환자)은 본 발명의 DIM계 약학 조성물을 투여받았고;
그룹 Ⅱ(4명의 환자)는 결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물을 투여받았다.
발명의 바람직한 실시 형태에 대한 설명
옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블럭 공중합체는 플루로닉 (Pluronic)과 폴록사머 (Poloxamer)라는 이름으로 알려져 있다.
플루로닉의 소수성-친수성 특성과 물에 녹지 않는 화합물들을 용해시키는 능력은 폴리옥시에틸렌 (친수성) 및 폴리옥시프로필렌 (소수성) 블럭들의 크기와 비율로부터 결정된다. 다음 표 (표 1)은 다양한 플루로닉의 구조적 특성을 나타낸다.
[표 1] 다양한 플루로닉의 구조적 특성
상기 블럭 공중합체들이 약학 및 화장품 조성물에서 예를 들면, 소수성 수-불용성 화합물들의 용해도를 향상시키기 위해 널리 사용되고 있지만 (Foster B., Cosgrove T., Hammouda B. (2009), Pluronic Triblock Copolymer Systems and Their Interactions with Ibuprofen, Langmuir, 25(12), 6760-6766), 각각의 특정 약물에 대해서 그들의 사용에 대한 개별화된 접근이 필요하다.
오늘날, 약물의 생물학적 이용가능성에 어떤 방식으로든 영향을 줄 수 있는 50개 이상의 ATP-의존성 수송체가 알려져 있다 (Oostendorp R.L., Beijnen J.H., Schellens J.H. (2009), The Biological and Clinical Role of Drug Transporters at the Intestinal Barrier, Cancer Treat . Rev ., 35(2), 137-147). 더욱이, 이들 수송체의 유전적 다형성 역시 다른 약물들의 생물학적 이용가능성의 다양성에 상당한 정도로 기여한다 (Nakamura T., Yamamori M., Sakaeda T. (2008), Pharmacogenetics of Intestinal Absorption, Curr . Drug Deliv ., 5(3), 153-169). 다양한 표면 활성 중합체와 다양한 수송체, 그리고 서로 다른 약물들의 생물학적 이용가능성을 제한하는 그들의 조합 사이의 정확한 상호 작용 매커니즘은 아직 확립되어 있지 않고, 하나의 활성제의 생물학적 이용가능성에 긍정적인 영향을 갖는 조성물이 다른 활성제에는 영향이 없거나, 또는 악영향을 가질 수 있다.
옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 공중합체에 의해 강화되는 화합물의 경구적 생물학적 이용가능성은 P-당단백질 활성의 조절과 관련이 있고, 따라서 이들 블럭 공중합체는 몇몇 MRP 제제들과 같이 (Miller D.W., Batrakova E.V., Kabanov A.V. (1999), Inhibition of Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP) Functional Activity with Pluronic Block Copolymers, Pharm . Res ., 16(3), 396-401), P-당단백질 기질이 활성제인 조성물에 부가될 것이 제안된다 (Kabanov A.V. et al., US Patent 6,277,410, Copolymer Compositions for Oral Delivery). 다른 표면 활성 중합체 화합물에 대해서도 동일한 특성이 나타난다. 특히, 수-불용성 화합물에 대한 높은 용해 활성에 더하여, P-당단백질의 활성을 조절하는 솔루톨 (Solutol) H15의 능력이 확립되어 있어 (Coon J.S., Knudson W., Clodfelter K., et al. (1991), Solutol HS 15, Nontoxic Polyoxyethylene Esters of 12-Hydroxystearic Acid, Reverses Multidrug Resistance, Cancer Res ., 51, 897-902), 경구 약물 제제의 흡수 강화제로서 잠재적으로 사용가능하도록 한다. 같은 특성이 크레모포 (Chremophor) EL, 트윈 (Tween) 80, 위에서 언급한 TPGS 및 다른 유사한 화합물에서도 나타나고 있다 (Seelig A., Gerebtzoff G. (2006), Enhancement of Drug Absorption by Noncharged Detergents Through Membrane and P-Glycoprotein Binding, Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, 2(5), 733-752).
아래에서 설명할 직접적인 실험은 DIM이 P-당단백질의 세포 발현에 의해 로다민 123의 포획을 강화하지 않는다는 것을 나타내고, 이것은 DIM이 그 수송체의 기질이 아니라는 것을 의미한다. 이 발견은 TPGS를 DIM의 생물학적 이용가능성 향상을 위한 높은 활성의 P-당단백질 조절자로서 이용하고자 하는 이미 언급한 시도 및 이 파라미터를 유의하게 강화시키지 못한 시도의 결과와 잘 일치한다. 이에 비해, 본 발명에 따라 사용된 다수의 표면 활성 중합체는 약물의 경구적 생물학적 이용가능성의 유의한 향상을 이끌었다.
서로 다른 소수성 및 친수성 블럭의 비율을 함유하는 플루로닉에서 DIM의 용해도 분석은 친수성 블럭을 50질량% 이상 함유하는 중합체가 친수성 블럭을 50질량% 미만으로 함유하는 중합체보다 높은 용해 능력을 갖는다는 것을 나타낸다. 어떤 플루로닉들은 일정한 분자의 친수성 요소와 가변 함량의 옥시에틸렌기를 갖는 것으로 알려져 있다.
DIM의 생물학적 이용가능성은 또한 친수성 블럭의 분자량에도 의존한다는 것이 예상하지 못하게 발견되었다. 소수성 블럭의 함량이 50질량 % 미만이고, 친수성 블럭의 분자량이 2,250 Da 이상인 옥시에틸렌 및 옥시폴리프로필렌의 블록 공중합체는 더 높은 생물학적 이용가능성에 기여한다. 플루로닉 F127은 가장 높은 효율을 나타내고, 3mg/ml 이상의 DIM을 함유하는 안정된 물 분산액을 얻는데 사용될 수 있다. 이 DIM 조성물이 래트에 경구적으로 투여되었을 때, 그 생물학적 이용가능성은 유의하게 증가한다 (5배 이상). 유효 성분과 선택된 블럭 공중합체의 비율은 필요로 하는 방출 시간에 따라 달라질 수 있으며 평균적으로 10:1 내지 2:1 사이이다. 플루로닉 F127에 대한 DIM의 가장 최적의 비율은 6:1이다.
또한 뜻밖에도 DIM의 물에서의 용해도 및 래트에 대한 경구 투여 시의 생물학적 이용가능성에 대해서는 거의 영향이 없었던 플루로닉 L10 (약 40%의 친수성 블럭을 함유하고,전체 분자량이 약 3,200인)이 F127의 영향을 유의하게 강화시키고, DIM 제제의 생물학적 이용가능성을 대조군에 비해 15배 이상 증가시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 플루로닉 F127에 대한 플루로닉 L10의 비율은 8:1 내지 1:1의 범위인 것으로 밝혀졌다. 또한 놀랍게도 50% 미만의 친수성 블럭을 함유하는 다른 플루로닉들, 예를 들면 플루로닉 P85 및 플루로닉 L61은 같은 효과를 만들지 못한다는 것도 밝혀졌다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 물, 알콜 또는 물-알콜 용액과 같은 적절한 용매에서 성분들을 함께 또는 분리해서 용해하고, 이어서 필요한 비율로 용액을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
만들어진 용액은 반드시 고체 약물 제제의 제조를 위해 건조될 필요는 없다. 용액은 기술적으로 적절한 어떤 방법에 의해, 또는 그에 한정되는 것은 아니지만, 회전 증발기 또는 Speed Vac에 의한 증발, 동결 건조 또는 연속 흐름 건조와 같은 방법을 포함하는 방법의 조합에 의해 건조될 수 있다.
즉시 이용할 수 있는 약물 제제는 건조 조성물을 필요한 첨가제, 예를 들면 소디움 스테아레이트, 락토스, 셀룰로오스 유도체 등을 사용하여 정제화함으로써 얻을 수 있다.
즉시 이용할 수 있는 건조 약물 제제는 예를 들면 고형 셸을 갖는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐로 건조 조성물을 패킹함으로써 얻을 수 있다.
유효량의 DIM을 함유하는 약학 조성물은 다양한 질병의 치료에 사용될 수 있다.
상술한 DIM의 분자 타켓, 특히 에스트로겐 대사, 세포 사멸 과정의 회복 및 항증식, 항종양, 항신생세포 활성에 대한 긍정적인 영향을 고려할 때, 여기서 설명하는 조성물은 자궁 근종, 자궁선근종 (adenomyosis) 및 전립성비대증과 같은 증식성 질병의 치료에 적합하다. 우리는 또한 크라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis )와 같은 세포 내 감염제에 의해 유발되는 비뇨생식로 감염성 칠환의 치료에 높은 생물학적 이용가능성의 DIM이 뛰어난 임상 효과를 갖는다는 것을 입증하였다. 아마도, 이들 효과들은 크라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis )에 의해 감염된 상피세포의 프로그램된 셀 깊이의 유도에 의해 유발될 것이다.
질병 치료 및 예방을 위해 필요한 3,3'-디인돌리메탄의 유효량은 질병의 종류와 정도, 환자의 나이와 상태에 따라 달라질 수 있으며, 상황 별로 담당 의사에 의해 결정될 수 있다. 사용되는 복용량은 하루에 2mg 내지 2,000mg 이내에서 변동된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명된다.
실시예
1
다양한
플루로닉의
수성 분산액에서
DIM
의 용해도의 측정
플루로닉
용액의 제조
플루로닉 400mg, 디하이드레이트 에틸 알콜 9.7ml, 증류수 0.3ml를 유리 용기에 담는다. 만들어진 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 마그네틱 믹서로 조심스럽게 교반한다.
DIM
용액의 제조
10mg의 DIM을 유리 용기에 넣고, 1.0ml의 디하이드레이트 에틸 알콜을 부가한다. 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 마그네틱 믹서로 조심스럽게 교반한다.
플루로닉과
DIM
을 함유하는 분자 분산액의 제조
플루로닉 용액 0.5ml(20mg)과 0.2ml의 DIM 용액을 2ml 시험관에 담는다. 만들어진 용액을 10분간 초음파로 처리하고 1시간 동안 교반한다. 회전 증발기 또는 SpeedVac으로 만들어진 용액에서 에탄올을 제거하고, 진공하에서 하룻밤 동안 증발을 계속한다. 이 과정의 결과, 만들어진 혼합물을 증류수 1.5ml에 녹이고 여과하고, 만들어진 용액의 DIM 농도를 분광법으로 측정한다. 결과는 하기의 표 (표 2)에 주어지며, 플루로닉 F127이 사용되었을 때 DIM은 가장 높은 용해도를 가진다는 것을 나타낸다.
[표 2] 다양한 플루로닉의 수성 분산액에서 DIM의 용해도
실시예
2
플루로닉
F127 및
DIM
을 함유하는 분자 서스펜션의 제조
플루로닉
F127의 제조
400mg의 플루로닉 F127, 9.7ml의 디하이드레이트 에틸 알콜, 증류수 0.3ml를 유리 용기에 넣는다. 만들어진 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 마그네틱 믹서로 조심스럽게 교반한다.
DIM
용액의 제조
유리 용기에 10mg의 DIM을 넣고, 1.0ml의 디하이드레이트 에틸 알콜을 부가한다. 내용물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 마그네틱 믹서로 조심스럽게 혼합한다.
플루로닉
F127 및
DIM
을 함유하는 분자 서스펜션의 제조
10mg의 플루로닉 F127 (20mg)과 0.2ml의 DIM 용액을 2ml 시험관에 넣는다. 만들어진 용액을 10분간 초음파로 처리하고 1시간 동안 교반한다. 만들어진 용액으로부터 회전 증발기 또는 SpeedVac로 에탄올을 제거하고 진공 하에서 하룻밤 동안 증발을 계속한다. 이 과정의 결과, 1ml의 증류수에 3mg의 DIM 농도를 목표로 하는 증류수에 용해가능한 왁스 같은 덩어리가 얻어졌다.
실시예
3
플루로닉
F127,
플루로닉
L10
및
DIM
을 함유하는 분자 서스펜션의 제조
플루로닉
L10
용액의 제조
플루로닉 L10 250mg과 10ml의 디하이드레이트 에틸 알콜을 유리 용기에 넣었다. 만들어진 혼합물을 조심스럽게 마그네틱 믹서로 교반했다.
플루로닉
F127 용액의 제조
400mg의 플루로닉F127, 9.7ml의 디하이드레이트 에틸 알콜 및 0.3ml의 증류수를 유리 용기에 넣었다. 만들어진 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 마그네틱 믹서로 조심스럽게 교반했다.
DIM
용액의 제조
10mg의 DIM을 유리 용기에 넣고 1.0ml의 디하이드레이트 에틸 알콜을 부가했다. 내용물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 조심스럽게 마그네틱 믹서로 교반했다.
플루로닉
F127,
플루로닉
L10
및
DIM
을 함유하는 분자 서스펜션의 제조
0.5ml의 플루로닉 F127 용액 (20mg), 0.2ml의 DIM 용액 및 0.1ml의 플루로닉 L10용액을 2ml 시험관에 넣는다. 만들어진 용액을 10분간 초음파 처리하고, 1시간 동안 교반한다. 만들어진 혼합물로부터 에탄올을 회전 증발기 또는 SpeedVac로 제거하고 진공에서 하룻밤 동안 증발을 계속한다. 이 과정의 결과 이 과정의 결과, 1ml당 증류수에 3mg의 DIM 농도를 목표로 하는 증류수에 용해가능한 왁스 같은 덩어리가 얻어졌다.
실시예
4
동결 건조에 의한 물-가용성
DIM
조성물의 제조
1 ml의 증류수를 실시예 1 및 2에서 설명한 플루로닉을 함유하는 DIM 용액 중 하나에 부가한다. 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 믹서에서 교반한다. 용액은 15 시간 동안 안정되었다. 만들어진 용액을 동결시키고 동결 건조기에 위치시킨다. 동결 용액의 동결 건조로 무색 분말이 생성된다.
실시예
5
분무 건조에 의한
DIM
조성물의 제조
200 g의 플루로닉 F127, 300 ml의 증류수, 10 리터의 에탄올을 20 리터 유리 용기에 넣는다. 혼합물을 플루로닉이 완전히 녹고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반한다. 25 g의 플루로닉 L10과 20 g의 DIM 을 만들어진 용액에 부가한다. 얻어진 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하고 그 후에 여과한다. 얻어진 용액은 40 ℃에서 분무 건조기로 건조되었다.
실시예
6
용융
풀루로닉에서
직접
DIM
용해에 의한 조성물의 제조
플루로닉 F98 및 플루로닉 F127, 또는 그들의 최적 비율의 혼합물 (F98에 대한 F127의 비율은 대략 1:4)을 혼합하여 용융시킨다 (60℃에서). 그리고, 결정형 DIM이 격렬한 교반으로 용융물에 부가된다. DIM이 용해된 후, 용액은 +5 ℃로 급속히 냉각된다. 얻어진 고체 덩어리는 분말로 분쇄된다.
실시예
7
DIM
함유 조성물의 용해도 연구
연구는 물에서, 실시예 2 및 3에서 얻은 DIM 조성물의 용해도를 측정하기 위해 수행되었다. 이를 위해, 2 ml의 0.9 % 염화나트륨 수용액을 각각의 조성물 (그들의 버튼은 각각 6 mg의 DIM을 함유)에 부가하고, 분당 200 회전하는 수평 쉐이커에 위치시켰다. 0.2 ml의 시료를 주기적으로 취하여 그 광학 밀도의 변화로부터 DIM의 농도를 측정하였다. 시험 결과는 도면으로 나타낸다 (도 1).
실시예
8
멤브레인
P-당단백질에 대한
DIM
의 저해 활성에 대한 연구
멤브레인 P-당단백질 (P-gp)를 발현하는 MESSA/DX 세포에 의한 로다민 (로다민 123 (R123))의 흡수가, 수행된 실험에 대한 모델로서 연구되었다. 네거티브 P-gp MESSA/DX 세포가 대조군으로 사용되었다. 세포는 웰 당 40,000셀의 농도로 96-웰 플레이트에 위치되었다. 24 시간 배양 후, 3 μM 농도에서 R123을 세포에 부가하고, 다양한 농도의 DIM 및 베라파밀, 공지의 P-gp 저해제의 존재 하에서 37℃에서 1시간 동안 배양을 계속하였다. 배양 종료 시에 용액을 제거하고 세포를 차가운 인산 완충액으로 3회 린스하였다. 그리고 세포 시료에서 로다민 형광을 측정하였다. 모든 시험은 3회 실시되었다. 기대한 바와 같이, 멤브레인 P-gp를 발현하는 MESSA/DX 세포는 네거티브 MESSA 세포와 비교해서 유의하지 않은 수준에서 로다민을 흡수하였다. 베라파밀, 공지의 P-gp 저해제는 투여량에 따라 MESSA/DX 세포에서 R123의 축적을 증가시켰지만, 어떤 세포주에서도 R123의 축적에 영향을 미치지 못했고, 이것은 명백하게 DIM이 P-gp의 기질이 아님을 의미한다.
실시예
9
주어진
DIM
조성물을 투여받은 실험 동물에서의
DIM
의 약동학
실시예 3과 4에서 제조된 DIM 조성물을 이 연구를 위해 사용하였다. 결과는 이 실시예의 말미에서 표로 제시된다.
조성물은 용매 1 ml에 타켓 DIM 농도 3 mg으로 수 분산액 형태로 경구적으로 동물에 투여되었다. 결정형 DIM은 증류수에서 0.5 % 메틸셀룰로오스 5 ml에 1 5mg의 서스펜션으로서 투여되었다.
무게 250 내지 350 g의 Spraque-Dawley 암컷 래트가 실험에 사용되었다. 모든 실험은 GLP 규칙에 따라 엄격하게 수행되었다. DIM 제제는 체중 1 kg 당 60 mg으로 동물에 투여되었다. 약물 투여 후 혈액 샘플이 다른 시간 간격 (15, 30, 45 분 및 1, 2, 4, 6 및 24시간)으로 회수되었다. 혈액 샘플은 회수 직후 원심분리되어 혈액으로부터 분리된 혈장을 동결시키고, -80 ℃에서 보존하였다.
이소플루란 (비메타-MTC, 애니멀 헬스 Inc., 캠브리지, ON, 캐나다). 혈액이 경정맥에서 헤파린 함유 시험관으로 채취되고, 시험관은 즉시 5 - 10 분 동안 얼음 위에 위치된다. 그리고 혈액은 원심분리되어 혈장과 분리된다. 혈장 샘플은 동결되고 -80℃에서 보존된다.
시료 추출 및 분석
혈장 시료는 해동되고, 원심분리되어, 100 ㎕의 부분 표본이 플라스틱 시험관 내에 패킹된다. 그리고 시료는 750 ㎕의 메틸-ter-부틸 에스테르에 의해 2 분 동안 180 ℃에서 교반하면서 2회 추출된다. 시료는 10분 동안 10,000 rpm 에서 원심분리된다. 상등액이 분리되고 유리 시험관으로 이동된다. 유기상은 50 ℃에서 질소에 의해 완전히 건조될 때까지 증발된다. 건조된 시료는 -80 ℃에서 보존된다. 시료는 15 ㎕의 아세토니트릴과 85 ㎕의 이동 상에 용해된다. 부분 표본의 전체 부피 20 ㎕가 HPLC법에 의해 분석된다.
HPLC 특성
C18 역상 컬럼 50 ×4.6 mm, 시메트리/쉴드 3.5㎛ (흡착제, ㎛ 단위의 그레인), 30 ℃, 유속 1.5 ml/분, 주입 부피 20 ㎕, 280 nm.
이동상: 완충액 B의 선형 기울기, 0 % 내지 100 %, 완충액 A: 5 % 아세토니트릴, 0.1 % 트리플루오로 아세트산, 완충액 B: 90 % 아세토니트릴, 0.1 % 트리플루오로아세트산, 10 분 간.
DIM의 농도는 피크 면적에 근거하여 보정 곡선 상에서 결정되었다. 커브 아래 면적 (are under the curves, AUC)은 사다리꼴 규칙 (특정 적분값의 결정에 사용됨)으로부터 결정되었다. Cmax의 값 및 대조군과 조성물에 대한 AUC가 하기의 표 (표 3)에 주어진다.
[표 3] 다양한 조성물에서 DIM의 약동학
데이터는 주어진 상술한 조성물의 래트의 혈장에서 DIM의 약동학을 나타내는 도면 (도 2 참조)에서 그래프로 제시되었다.
실시예
10
실시예
2의
DIM
약학 조성물의 임상 효율에 대한 연구
연구의 목적
연구는 결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물 (캡슐 형태로 50 mg의 결정형 DIM 함유)과 비교하여, 신규한 DIM 약학 조성물 (캡슐 형태로 50 mg의 3,3'-디인돌리메탄 함유)의 임상 효율, 형태학적 효과 및 안정성을 평가하기 위해 수행되었다.
연구의 목적은:
■ 하부 요로 이상 증상의 역학과 전립선 비대증 환자의 삶의 질에 대한 제제의 영향에 대한 평가;
■ 주요 요 역동학 인자에 대한 제제의 영향 평가: 최대 요속 (Qmax)과 잔뇨 부피 (Vres);
■ PSA 역학에 대한 제제의 영향 평가;
■ 전립선 부피에 대한 제제의 영향 평가;
■ 위약과 비교해서 전립선 조직에 대한 형태학적 효과의 특성 평가; 및
■ 바람직하지 않은 사건의 빈도, 부작용, 혈청의 주요 생화학적 파라미터의 역학의 분석에 근거한 제제의 안정성 평가.
시험은 다음을 사용하여 수행되었다:
본 발명에 의한 DIM을 함유하는 약학 조성물 (그룹 Ⅰ), 2캡슐/하루에 두 번.
결정형 DIM을 함유하는 약학 조성물 (그룹 Ⅱ), 2캡슐/하루에 두 번.
전립선 확장증 (PGA)과 전립선 상피 내 종양 (PIN)을 갖는 34명의 환자들이 제제의 임상 효율, 형태학적 영향 및 안전성을 평가하기 위해 시험되고 치료되었다. 그룹 Ⅰ(18명의 환자들)에게는 하루에 두 번 DIM 함유 약학 조성물 2캡슐이 주어졌고, 그룹 Ⅱ (16명의 환자들)에게는 하루에 두 번 결정형 DIM 약학 조성물 2캡슐이 주어졌다.
다음 기준에 따라 치료를 위한 환자들이 선택되었다.
■ 증상 및 형태학적으로 확인된 PGA 및 PIN을 갖는 외래 환자 및 입원 환자;
■ 50세를 넘는 연령;
■ 동의서를 제출하고, 처방된 치료에 대한 의사의 지시에 따르는 환자들;
■ I-PSS 단위로 7을 넘는 증상 발현;
■ 5를 넘고 15ml/sec 미만의 Qmax
■ 200 ml 미만의 잔뇨
■ 25 ㎤ 를 넘는 전립선 부피; 및
■ 10 ng/ml 까지의 PSA
임상 조건에 대한 제제의 효과에 대한 평가
시간 (V1)의 시작점에서, 두 개의 형태학적 특성, L-PIN 및 H-PIN이 양쪽 그룹에서 기록되었다. 악화된 환자의 상태는 변화하지 않았거나 또는 제제의 영향 하에서 개선되었다. 전체적으로 시간 간격 V1과 V2 내에서 임상적 응답의 7개의 가능한 변형이 있었다. 이 경우, 순서 척도에 대해 임상적 변화 (V1 및 V2 사이에서)의 평가가 가능하다. 연구된 그룹에서 임상적 변화를 비교하는 데에는 맨-위트니 (Mann-Whitney)기준이 전체 중에서 가장 민감하다.
모든 환자에 대한 형태적 연구 데이터에서의 변화는 연구 중 그룹 Ⅰ과 Ⅱ의 형태적 특성의 변화를 나타내는 도면에서 제시된다 (도 3 참조).
치료 효과의 중요성의 양면 레벨을 기준으로, 그룹 Ⅰ(본 발명에 따른 DIM 함유 약학 조성물이 주어진 그룹)과 그룹 Ⅱ (결정형 DIM 함유 약학 조성물이 주어진 그룹)은 유의한 차이를 보였다 (p=0.002).
악성 빈도의 비교
연구된 그룹에서 악성 빈도에서의 차이를 분석하기 위해 별도의 연구가 수행되었다. 악성의 발생은 핵심 그룹 (18명의 환자들이 신규 제제의 DIM 함유 약학 조성물을 투여받은 그룹)에서는 관측되지 않았다. 대조군 그룹 (결정형 DIM 함유 약학조성물을 투여받은 16명의 환자 그룹)에서 4건의 전립선암의 발생이 기록되었다. 카이 스퀘어 검정에서의 오차를 고려하여 더욱 정확한 휘셔 기준을 사용하였다.
결론: 연구된 그룹들은 악성의 빈도에서 달랐고, 그들의 차이는 통계적으로 유의했다 (p=0.039).
면역-조직화학 데이터에 대한 본 발명의
DIM
함유 약학 조성물의 영향에 대한 평가
면역-조직학적 분석은 신규 제제의 DIM 함유 약학 조성물을 투여받은 그룹 Ⅰ과, 결정형 DIM 함유 약학 조성물을 투여받은 그룹 Ⅱ의 환자 4명씩의 2그룹에서 수행되었다. 평가는 연구된 제제 투여 전과 후, IGF 및 EGF 생장 인자 및 TGF-β조절 인자와 같은 인자로 이루어졌다. IGF 및 EGF 생장 인자 및 TGF-β의 출발값은 통계적으로 단일하고, 이들 파라미터의 레벨에서 다음과 같은 차이가 이후의 측정에서 기록되었다.
신규 제제의 DIM 함유 약학 조성물을 투여받은 환자들의 그룹에서 생장 인자 IGF (p=0.004)와 EGF (p=0.002)에서 통계적으로 신뢰할 수 있는 감소와, 또한 TGF-β 레벨에서의 증가 (p=0.047)가 기록되었다. 대조군에서 신뢰할 수 있는 변화는 기록되지 않았다. 얻어진 데이터는 하기의 도면에서 그래프로서 제시된다 (도 4 참조).
결론
본 발명의 DIM 함유 약학 조성물을 투여받은 환자들의 그룹에서 IGF와 EGF 생장 인자의 신뢰할 수 있는 감소와 TGF-β 레벨에서의 증가에 대해 얻어진 데이터는 독성 세포 확산의 주요 시그널 매커니즘에 대한, 또한 변형 세포의 아포토시스 유발에 대한 제제의 유효 성분의 효과를 나타낸다.
치료 중 부작용이나 바람직하지 않은 작용은 기록되지 않았다.
신규 제제의 DIM 함유 약학 조성물은 전립선 확대증 및 전립선 상피 내 종양을 갖는 환자에게서 항확산 활성을 나타낸다.
신규 제제에서의 DIM 함유 약학 조성물은 치료 기간 동안 부작용이나 바람직하지 않은 작용을 갖지 않기 때문에 PGA 및 PIN 치료에 대해 안전한 약물이다.
Claims (5)
- 유효 성분으로서 3,3'-디인돌리메탄과, 타겟 첨가물을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물로서, 타겟 첨가물로서 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체를 더 포함하고, 소수성 블럭의 함량은 50 질량% 미만이고, 친수성 블럭의 분자량은 2,250 Da 이상이며, 유효 성분에 대한 선택된 블럭 공중합체의 비율은 10:1과 2:1 사이에서 변화하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블럭 공중합체로서 플루로닉 F127을 더 함유하는 것인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 플루로닉 L10을 더 함유하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 캐리어를 더 함유하는 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 동결 건조 분말, 서스펜션 또는 캡슐 형태인 것인 약학 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20120418 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |