KR20120054666A

KR20120054666A - 약제학적 고체 제형

Info

Publication number: KR20120054666A
Application number: KR1020127011945A
Authority: KR
Inventors: 외에르크 로센베르크; 울리히 라인홀트; 베른트 리폴트; 군터 데른들; 외르크 브라이텐바흐; 라만 알라니; 소모젯트 고쉬
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 2003-08-28
Filing date: 2004-08-23
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2024-08-23
Also published as: CA2536638A1; HUE038792T2; IL207260A; JP5498411B2; PL1663183T3; DK2258345T3; CY1119651T1; CY1118505T1; MEP17608A; ZA200801361B; CN102772380B; NZ545499A; EP2258344A2; RS20181262A1; SI2258345T1; NO330282B1; NO20131743L; KR20060121837A; NO20061342L; RS20060140A

Abstract

HIV 프로테아제 억제제에 대한 향상된 경구 생체이용률을 제공하는 약제학적 고체 제형이 기재되어 있다. 특히, 당해 제형은 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 고체 분산체를 포함하고, 상기 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체는 약 50℃ 이상의 Tg를 갖는다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 약 4 내지 약 10의 HLB 값을 갖는다.

Description

약제학적 고체 제형{Solid pharmaceutical dosage form}

본 발명은 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 고체 제형 및 이들을 제조하는 방법에 관한 것이다.

후천성 면역결핍증(AIDS)을 야기하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III(HTLV-III) 또는 림프절 병증-관련 바이러스(LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스(ARV) 또는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함한 다양한 명칭으로 공지되어 있다. 지금까지, 2개의 별개의 부류, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다.

레트로바이러스 생활 주기에서 결정적 경로중 하나는 아스파르트산 프로테아제에 의한 폴리단백질 전구체의 프로세싱이다. 예를 들면, HIV 바이러스에 있어서 gag-pol 단백질은 HIV 프로테아제에 의해 프로세싱된다. 아스파르트산 프로테아제에 의한 전구체 폴리단백질의 정확한 프로세싱은 감염성 비리온의 어셈블리를 위해 필요하고, 따라서, 이는 아스파르트산 프로테아제를 항바이러스 요법을 위한 매력적인 표적으로 만든다. 특히, HIV 치료에 있어서, HIV 프로테아제는 매력적인 표적이다.

약제의 경구 제형의 잠재적 유용성의 척도는 제형의 경구 투여후 관찰된 생체이용률이다. 각종 인자가 경구 투여시 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이들 인자에는 수용해성, 위장관을 통한 약물 흡수, 제형의 강도 및 1차 통과 효과가 포함된다. 수용해성은 이들 인자 중 가장 중요한 하나이다. 불행히도, HIV 프로테아제를 억제하는 화합물은 전형적으로 불량한 수용해성을 특징으로 한다.

환자 순응도 및 맛 차폐화와 같은 다양한 이유로, 통상적으로 고체 제형이 액체 제형보다 바람직하다. 그러나, 대부분의 경우, 약물의 경구 고체 제형은 약물의 경구 액제보다 낮은 생체이용률을 제공한다.

약물의 고용체(solid solution)를 형성시킴으로써 고체 제형에 의해 제공되는 생체이용률을 향상시키고자 하는 시도가 있어왔다. 용어 "고용체"는 고체 상태의 시스템으로 정의되고, 여기서, 상기 시스템이 전체를 통해 화학적 및 물리적으로 일정하거나 균질하도록 당해 약물이 분자상으로 매트릭스를 통해 분산되어 있다. 고용체는, 고용체내 성분들이 위액과 같은 액체 매질과 접촉시 액체 용액을 용이하게 형성하므로 바람직한 물리적 시스템이다. 고용체로부터 성분이 용해되는데 필요한 에너지는 결정 또는 미세결정 고체 상으로부터 성분이 용해되는데 필요한 에너지보다 낮다는 사실로 인해 적어도 부분적으로 용해가 용이할 수 있다. 그러나, 위장관에서 약물 흡수가 느린 경우, 고용체로부터 방출된 약물은 높은 과포화를 야기하여 위장관의 수성 체액에 침전될 수 있다.

적합한 경구 생체이용률 및 안정성을 갖고, 높은 비히클 용적을 필요로 하지 않는, HIV 프로테아제 억제제를 위한 향상된 경구 고체 제형의 개발이 계속 요구되고 있다.

본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 중의 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제의 고체 분산체를 포함하는 약제학적 고체 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체는 약 50℃ 이상의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다.

용어 "고체 분산체"는 2개 이상의 성분을 포함하는 (액체 상태 또는 기체 상태와 대조적인) 고체 상태의 시스템으로 정의되고, 여기서, 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 통해 고르게 분산되어 있다. 예를 들면, 활성 성분 또는 활성 성분들의 배합물은 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스 중에 분산되어 있다. 용어 "고체 분산체"는 전형적으로 직경 1㎛ 미만 입경의 소입자를 함유하는, 하나의 상이 또다른 상에 분산되어 있는 시스템을 포함한다. 성분들의 상기 분산체가, 시스템이 전체를 통해 화학적 및 물리적으로 일정하거나 균질하도록 또는 (열역학적으로 정의된) 하나의 상을 이루도록 하는 상태인 경우, 이러한 고체 분산체를 "고용체" 또는 "유리(glassy) 용액"이라 칭할 것이다. 유리 용액은, 용질이 유리 용매 중에 용해되어 있는 균질한 유리 시스템이다. HIV 프로테아제 억제제의 유리 용액 및 고용체는 선호되는 물리적 시스템이다. 이들 시스템은 열분석(DSC) 또는 X-선 회절 분석(WAXS)에 의해 증명된 바와 같이 이들의 결정 또는 미세결정 상태에서 어떠한 유의량의 활성 성분들도 함유하지 않는다.

본 발명의 하나의 양태에서, 약제학적 제형은 전체 제형의 약 5 내지 약 30중량%(바람직하게는, 전체 제형의 약 10 내지 약 25중량%)의 HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제들의 배합물, 전체 제형의 약 50 내지 약 85중량%(바람직하게는, 전체 제형의 약 60 내지 약 80중량%)의 수용성 중합체(또는 이러한 중합체들의 임의의 배합물), 전체 제형의 약 2 내지 약 20중량%(바람직하게는, 전체 제형의 약 3 내지 약 15중량%)의 계면활성제(또는 계면활성제들의 배합물), 및 전체 제형의 약 0 내지 약 15중량%의 첨가제를 포함하고 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 HIV 프로테아제를 억제하는 화합물에는, 예를 들어 다음이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다:

(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카보닐)-아미노)-아미노-1,6-디페닐-3하이드록시헥산(리토나비어);

(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-하이드록시-5-[2S-(l-테트라하이드로-피리미드-2-온일)-3-메틸부타노일]-아미노-1,6-디페닐헥산(ABT-378; 로피나비어);

N-(2(R)-하이드록시-l(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-하이드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카복스아미도)-피페라지닐))-펜탄아미드(인디나비어);

N-3급-부틸-데카하이드로-2-[2(R)-하이드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카복스아미드(사퀴나비어);

5(S)-Boc-아미노-4(S)-하이드록시-6-페닐-2(R)페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드;

1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)3-아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4t-부틸아미드;

5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3아미노-2-하이드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t부틸아미드;

[1S-[lR-(R-),2S^*])-N¹[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐](2-메틸프로필) 아미노]-2하이드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-부탄디아미드;

암프레나비어(VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343(넬피나비어);

아타자나비어(BMS 232,632);

티프라나비어;

팔리나비어;

TMC-114;

RO033-4649;

포스암프레나비어(GW433908);

P-1946;

BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; 및 U-140690, 또는 이들의 배합물.

하나의 양태에서, 리토나비어(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA)는 본 발명의 제형으로 제형화될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제이다. 상기 및 다른 화합물 뿐만 아니라 이들을 제조하는 방법은 본원 참조로서 인용된 미국특허 제5,542,206호 및 제5,648,497호에 기재되어 있다. 추가의 양태에서, 본 발명은, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 리토나비어 또는 리토나비어와 하나 이상의 다른 HIV 프로테아제 억제제의 배합물인 제형을 제공하고, 상기 제형은 개에서 약 9㎍.h/ml/100mg 이상의 리토나비어 혈장 농도의 용량-조절된 AUC를 나타낸다.

또다른 양태에서, 로피나비어(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA)는 본 발명의 제형으로 제형화될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제이다. 상기 및 다른 화합물 뿐만 아니라 이들을 제조하는 방법은 본원 참조로서 인용된 미국특허 제5,914,332호에서 확인된다. 추가의 양태에서, 본 발명은, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 로피나비어 또는 로피나비어와 하나 이상의 다른 HIV 프로테아제 억제제의 배합물인 제형을 제공하고, 상기 제형은 개에서 약 20㎍.h/ml/100mg 이상(바람직하게는 약 22.5㎍.h/ml/100mg 이상, 가장 바람직하게는 약 35㎍.h/ml/100mg 이상)의 로피나비어 혈장 농도의 용량-조절된 AUC를 나타낸다.

또한, 또다른 양태에서, 넬피나비어 메실레이트(Agouron Pharmaceuticals, Inc.사(La Jolla, CA)에서 상표명 비라셉트(Viracept)로 시판됨)는 본 발명의 제형으로 제형화될 수 있는 HIV 프로테아제 억제제이다.

본 발명의 제형은 높은 도달가능한 AUC, 높은 도달가능한 C_max(최대 혈장 농도) 및 낮은 T_max(최대 혈장 농도에 이르는 시간)을 특징으로 하는 방출 및 흡수 거동을 나타낸다.

또한, 또다른 양태에서, 본 발명은, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 리토나비어와 로피나비어의 배합물인 제형을 제공하고, 상기 제형은 개에서 약 9㎍.h/ml/100mg 이상의 리토나비어 혈장 농도의 용량-조절된 AUC 및 약 20㎍.h/ml/100mg 이상(바람직하게는 약 22.5㎍.시간/ml/100mg 이상, 가장 바람직하게는 약 35㎍.h/ml/100mg 이상)의 로피나비어 혈장 농도의 용량-조절된 AUC를 나타낸다.

용어 "AUC"는 "곡선 아래 면적"을 의미하고, 표준 의미, 즉, 제형을 단식하지 않은 상태의 개(비글)에게 경구 투여한 경우, 0 내지 24시간째의 시간에 따른 혈장 농도 곡선 아래의 영역으로서 사용된다. "단식하지 않은 상태"는, 개에게 시험 기간 이전 및 전체 시험 기간 동안 영양적으로 균형잡힌 1일 배급량을 제공함을 의미한다. AUC는 농도 ×시간의 단위이다. 일단, 실험적 농도-시간 지점이 측정된 경우, AUC는 예를 들어 컴퓨터 프로그램 또는 사다리꼴법에 의해 편리하게 계산할 수 있다. 본원의 모든 AUC 데이터는 100mg의 용량 수준으로 조절된 용량이었다. 본원에서 이를 위해, 용량 범위내에서 AUC를 측정하고, 이때, AUC는 용량과 비례하여 증가한다. 개에게 각각 50mg의 리토나비어 또는 200mg의 로피나비어를 투여하는 것이 본원에 사용된 AUC 값을 측정하기에 적합한 것으로 여겨진다.

본 발명에 따른 제형은 우수한 안정성을 특징으로 하고, 특히, 활성 성분(들)의 재결정화 또는 분해에 대한 높은 내성을 나타낸다. 따라서, 40℃ 및 75% 습도에서 6주 동안 저장시(예를 들어, 건조제 없이 고밀도의 폴리에틸렌(HDPE) 병에 유지시키는 경우), 본 발명에 따른 제형은 일반적으로 (DSC 또는 WAXS 분석에 의해 증명된 바와 같이) 어떠한 결정화 징후도 나타내지 않고, (HPLC 분석에 의해 증명된 바와 같이) 약 98% 이상의 초기 활성 성분 함량을 함유한다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 계면활성제"는 약제학적으로 허용되는 비-이온성 계면활성제를 나타낸다. 하나의 양태에서, 당해 제형은 약 4 내지 약 10, 바람직하게는 약 7 내지 약 9의 친수성 친지성 평형(HLB) 값을 갖는 하나 이상의 계면활성제를 포함하고 있다. HLB 시스템[참조: Fiedler, H. B., Encylopedia of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)]은, 친지성 물질에는 보다 낮은 HLB 값을 제공하고, 친수성 물질에는 보다 높은 HLB 값을 제공하면서, 계면활성제에 대한 수치 값을 부여한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 약 4 내지 약 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제에는 다음이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다:

폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르;

폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트;

알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Lauroglycol

);

슈크로스 지방산 에스테르, 예를 들어 슈크로스 모노스테아레이트, 슈크로스 디스테아레이트, 슈크로스 모노라우레이트, 슈크로스 디라우레이트; 또는

소르비탄 지방산 모노 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노 라우레이트(Span

20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트(Span

40), 또는 소르비탄 스테아레이트, 또는

하나 이상의 이들의 혼합물.

소르비탄 모노 지방산 에스테르가 바람직하고, 소르비탄 모노 라우레이트 및 소르비탄 모노팔미테이트가 특히 바람직하다.

약 4 내지 약 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제 이외에, 당해 제형은 추가의 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor

EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 40 경화 피마자유(Cremophor

RH 40) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 경화 피마자유(Cremophor

RH 60); 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(또한, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 공지됨) 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜, 예를 들어 Poloxamer

124, Poloxamer

188, Poloxamer

237, Poloxamer

388, Poloxamer

407(BASF Wyandotte Corp.); 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween

80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween

40), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween

20)를 포함할 수 있다.

이러한 추가의 계면활성제가 사용되는 경우, 약 4 내지 약 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제는 일반적으로 사용된 계면활성제 총량의 약 50중량% 이상, 바람직하게는 약 60중량% 이상을 차지한다.

본 발명에 사용된 수용성 중합체는 약 50℃ 이상, 바람직하게는 약 60℃ 이상, 가장 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 180℃의 Tg를 갖는다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌[참조: "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L. H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992]에 기재되어 있다. Tg 값은 중합체를 이루는 각각의 개별적 단량체로부터 유도된 호모중합체에 대한 Tg 값의 칭량된 합으로서 계산할 수 있다: Tg = ∑W_iX_i[여기서, W는 유기 중합체내 단량체 i의 중량%이고, X는 단량체 i로부터 유도된 호모중합체에 대한 Tg 값이다]. 호모중합체에 대한 Tg 값은 문헌[참조: "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup and E. H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975]으로부터 수득할 수 있다.

상기 정의된 바와 같은 Tg 값을 갖는 수용성 중합체는, 고체 분산체가 추가의 공정 없이 제형으로서 사용될 수 있거나, 소량의 타정화 보조제만으로 정제로 압축될 수 있도록, 기계적으로 안정하고, 통상적인 온도 범위내에서 충분하게 온도 안정한 고체 분산체 제조를 가능하게 한다.

제형에 포함된 수용성 중합체는, 20℃에서 2%(w/v)로 수용액 중에 용해되는 경우, 바람직하게는 약 1 내지 약 5000mPa.s. 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 700mPa.s, 및 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 100mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 중합체이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 수용성 중합체에는 예를 들어 다음이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다:

N-비닐 락탐의 호모중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 호모중합체 및 공중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체;

셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트;

고분자 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;

폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트);

폴리아크릴아미드,

비닐 아세테이트 공중합체, 예를 들어 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한, 부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로서 나타냄);

폴리비닐 알코올;

올리고- 및 폴리사카라이드, 예를 들어 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 하나 이상의 이들의 혼합물.

이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 호모중합체 또는 공중합체, 특히, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 특히 바람직한 중합체는, N-비닐 피롤리돈이 공중합체의 약 60중량%이고, 비닐 아세테이트가 공중합체의 약 40중량%인 공중합체이다.

본 발명의 제형은 하나 이상의 통상적인 첨가제, 예를 들어 유량 조절제, 윤활제, 팽화제(충전제) 및 붕해제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 첨가제는 제형 중량에 대하여 약 0.01 내지 약 15중량%의 양으로 함유된다.

본 발명에 따른 고체 제형을 제조하기 위해 다양한 방법을 사용할 수 있다. 이들 방법은, 수용성 중합체 및 계면활성제의 매트릭스 중의 HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제들의 배합물의 고용체를 제조하고, 필요한 정제 형태로 성형하는 것을 포함한다. 대안으로, 고용체 생성물을 예를 들어 분쇄하거나 밀링(milling)함으로써 과립으로 세분할 수 있고, 이어서 상기 과립을 정제로 압축시킬 수 있다.

고용체를 제조하기 위한 다양한 기술, 예를 들어 용융-압출, 스프레이-건조 및 용액-증발이 존재하고, 용융-압출이 바람직하다.

용융-압출 공정은, HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제들의 배합물, 수용성 중합체 및 계면활성제의 균질한 용융물을 제조하는 단계 및 응고될 때까지 용융물을 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은, 하나의 성분이 다른 성분내로 균질하게 매립될 수 있는 액체 또는 고무 상태로의 전이를 의미한다. 전형적으로, 하나의 성분은 용융될 것이고, 다른 성분은 용융물 중에 용해되어 용액을 형성할 것이다. 일반적으로 용융은 수용성 중합체의 연화점 이상으로 가열하는 것을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 용융물을 형성시키기 전후, 또는 형성시키는 동안, 성분들을 혼합할 수 있다. 예를 들면, 먼저 성분들을 혼합한 후 용융시키거나, 동시에 혼합하고 용융시킬 수 있다. 일반적으로, 활성 성분들이 효과적으로 분산되도록 용융물을 균질화한다. 또한, 먼저 수용성 중합체를 용융시킨 후, 그 안에 활성 성분들을 혼합하고 균질화하는 것이 편리할 수 있다.

일반적으로, 융용 온도는 약 70 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 80 내지 약 180℃, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 140℃의 범위내이다.

활성 성분들은 그대로 사용하거나, 알코올, 지방족 탄화수소 또는 에스테르와 같은 적합한 용매 중의 용액 또는 분산액으로서 사용할 수 있다. 사용될 수 있는 또다른 용매는 액체 이산화탄소이다. 용매는 용융물 제조시 제거, 예를 들어 증발시킨다.

다양한 첨가제, 예를 들어 유량 조절제, 예를 들어 콜로이드성 실리카, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 안정화제, 예를 들어 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저, 미생물 공격에 대한 안정화제가 용융물 중에 포함될 수 있다.

용융 및/또는 혼합은 이를 위한 통상적인 장치에서 이루어진다. 특히 적합한 장치는 압출기 또는 반죽기이다. 적합한 압출기에는 단일 축 압출기, 맞물린 축 압출기 또는 그밖에 다중 축 압출기, 바람직하게는 동시회전하거나 역방향 회전하고, 임의로 반죽 판이 장착될 수 있는 쌍 축 압출기가 포함된다. 작업 온도는 또한 사용된 압출기의 종류 또는 압출기내 배열 종류에 의해 결정됨은 이해될 것이다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해하는데 필요한 에너지 부분은 요소들을 가열함으로써 제공될 수 있다. 그러나, 압출기에서 물질의 마찰 및 전단력이 또한 실질적 양의 에너지를 혼합물에 제공할 수 있고, 성분들의 균질한 용융물 형성을 도울 수 있다.

용융물은 페이스트 내지 점성 범위이다. 압출물의 성형은 편리하게는 롤러 표면상의 홈(depression)이 서로 맞는 2개의 역방향-회전 롤러가 있는 캘린더로 수행된다. 상이한 형태의 홈을 갖는 롤러를 사용하여 광범위한 범위의 정제 형태를 수득할 수 있다. 대안으로, 압출물을 응고전(고온-절단) 또는 응고후(냉온-절단) 조각으로 절단한다.

임의로, 수득한 고용체 생성물을 과립으로 밀링하거나 분쇄한다. 이어서, 과립을 압축시킬 수 있다. 압축함은, 과립을 포함하는 분말 덩어리를 고압하에 조밀하게 하여 저 공극율의 압축물, 예를 들어 정제를 수득하기 위한 공정을 의미한다. 분말 덩어리의 압축은 일반적으로 타정기, 보다 구체적으로 2개의 움직이는 펀치 사이의 강철 금형에서 이루어진다. 본 발명의 고체 제형이 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제들의 배합물 (또는 HIV 프로테아제 억제제와 하나 이상의 다른 활성 성분들의 배합물)을 포함하는 경우, 물론 개별적 활성 성분들의 고용체 생성물을 개별적으로 제조하고, 압축시키기 전 밀링되거나 분쇄된 생성물을 혼합할 수 있다.

유량 조절제, 붕해제, 팽화제(충전제) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 바람직하게는 과립을 압축하는데 사용된다. 붕해제는 위에서 압축물의 급속한 분해를 촉진시키고, 서로 개별적으로 유리되어 있는 과립을 유지시킨다. 적합한 붕해제에는 가교결합된 중합체, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스가 있다. 적합한 팽화제(또한, "충전제"로서 언급됨)는 락토스, 인산수소칼슘, 미세결정 셀룰로스(Avicell

), 실리케이트, 특히, 이산화실리시움, 산화마그네슘, 활석, 감자 전분 또는 옥수수 전분, 이소말트, 폴리비닐 알코올로부터 선택된다.

적합한 유량 조절제는 고도로 분산된 실리카(Aerosil

), 및 동물 또는 식물 지방 또는 왁스로부터 선택된다.

윤활제는 과립을 압축하는데 바람직하게 사용된다. 적합한 윤활제는 (예를 들어 1000 내지 6000의 분자량을 갖는) 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등으로부터 선택된다.

다양한 기타 첨가제, 예를 들어 염료, 예를 들어 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예를 들어 산화알루미늄 또는 이산화티타늄, 또는 천연 기원의 염료; 안정화제, 예를 들어 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저, 미생물 공격에 대한 안정화제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 수개 층으로 이루어진 제형, 예를 들어 적층 또는 다층 정제로서 제공될 수 있다. 이들은 개방형 또는 폐쇄형일 수 있다. "폐쇄형 제형"은, 하나의 층이 하나 이상의 다른 층으로 완전히 둘러쌓인 제형이다. 다층 형태는, 서로 불혼화성인 2개의 활성 성분을 공정할 수 있다거나, 활성 성분(들)의 방출 특성을 조절할 수 있다는 이점을 갖는다. 예를 들면, 활성 성분을 하나의 외부 층에 포함시킴으로써 초기 용량을 제공하고, 활성 성분을 내부 층(들)에 포함시킴으로써 유지 용량을 제공할 수 있다. 다층 정제 형태는 2개 이상의 과립 층을 압축함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 다층 제형은 "공압출법"으로서 공지된 공정에 의해 제조할 수 있다. 본질적으로, 상기 공정은 상기 설명된 바와 같이 2개 이상의 상이한 용융 조성물을 제조하고, 이들 용융 조성물을 이어진 공압출 금형내로 통과시킴을 포함한다. 공압출 금형의 모양은 필요한 약물 형태에 따라서 달라진다. 예를 들면, 슬롯(slot) 금형이라고 불리는 단조로운 금형 틈을 갖는 금형 및 환상 틈을 갖는 금형이 적합하다.

이러한 제형의 포유동물에 의한 흡수를 용이하게 하기 위해서, 상기 제형을 적합한 모양으로 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편안하게 삼킬 수 있는 큰 정제가 둥근 모양 보다는 바람직하게는 연장될 수 있다.

또한, 정제상의 막 피복은 용이하게 삼킬 수 있도록 한다. 또한, 막 피복은 맛을 향상시키고, 우수한 외양을 제공한다. 바람직한 경우, 막-피복물은 장용성(enteric) 피복물일 수 있다. 막-피복물에는 일반적으로 중합체성 막-형성 물질, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체가 포함된다. 막-형성 중합체 이외에, 막-피복물은 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어 Tween

형 및 임의로 안료, 예를 들어 이산화티타늄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 막-피복물은 또한 부착방지제로서 활석을 포함할 수 있다. 막 피복물은 일반적으로 제형 중량의 약 5중량% 미만을 차지한다.

정확한 용량 및 투여 빈도는 당해 분야 숙련가에게 익히 공지된 바와 같이 치료될 특정 질환, 환자의 연령, 체중 및 일반적 신체 조건 뿐만 아니라 개체가 섭취하고 있는 다른 약물에 따라서 달라진다.

리토나비어/로피나비어의 배합된 투여를 위한 본 발명의 예시적 조성은 하기 표 1에 제시되어 있고, 값은 중량%이다.

리토나비어 단독 투여를 위한 본 발명의 예시적 조성은 하기 표 2에 제시되어 있다. 값은 중량%이다.

상기 조성물은 용융 압출로 공정된다. 수득한 압출물을 그대로 사용하거나, 바람직하게는 적합한 타정 보조제, 예를 들어 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 콜로이드성 실리카, 락토스, 이소말트, 칼슘 실리케이트, 및 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스 또는 인산수소칼슘을 사용하여 정제로 밀링하고 압축할 수 있다.

본원발명에 의해 HIV 프로테아제 억제제에 대한 향상된 경구 생체이용률을 제공하는 약제학적 고체 제형이 제공된다.

다음의 예는 본 발명을 제한하지 않으면서 추가로 예시하고자 하는 것이다.

경구 생체이용률 연구를 위한 프로토콜

개(비글 개, 혼합된 성별, 대략 10kg의 중량)에게 27%의 지방을 함유하는 균형잡힌 식이를 제공하였고, 물은 자유롭게 허락하였다. 투여 약 30분 전에 각각의 개에게 100㎍/kg 피하 용량의 히스타민을 제공하였다. 각각 약 200mg의 로피나비어, 약 50mg의 리토나비어, 또는 약 200mg의 로피나비어 및 약 50mg의 리토나비어에 상응하는 단일 용량을 각각의 개에게 투여하였다. 이어서, 개에게 대략 10㎖의 물을 제공하였다. 투약전 및 약물 투여후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간째에 각각의 동물로부터 혈액 샘플을 수득하였다. 혈장을 원심분리에 의해 적혈구로부터 분리하고, 분석까지 냉동시켰다(-30℃). HIV 프로테아제 억제제의 농도를 저파장 UV 검출을 사용한 역상 HPLC에 이어 혈장 샘플의 액체-액체 추출에 의해 측정하였다. 곡선 아래 영역(AUC)을 시간 진행에 따라 사다리꼴법에 의해 계산하였다. 각각의 제형을 8마리의 개를 함유하는 그룹에서 평가하였고; 보고된 값은 개의 각각의 그룹에 대한 평균이다.

비교 실시예

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 78.17의 중량부)을 리토나비어(4.16중량부), 로피나비어(16.67중량부) 및 콜로이드성 실리카(1.0중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 쌍-축 압출기(축 직경: 18mm)내로 2.0kg/h의 유속 및 133℃의 용융 온도로 공급하였다. 맑고, 완전하게 투명한 용융물을 롤러 표면상의 구멍이 서로 맞는 2개의 반대방향-회전 롤러가 있는 캘린더에 공급하였다. 이로써, 1080mg의 정제를 수득하였다. DSC 및 WAXS 분석에 의하면 제형내 결정 약물 물질에 대한 어떠한 증거도 나타나지 않았다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 0.52㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 4.54㎍.h/ml/100mg이었다. 이러한 실시예는, 계면활성제를 첨가하지 않은 HIV 프로테아제 억제제의 고용체는 상당히 불량한 생체이용률을 야기함을 나타낸다.

실시예 1

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 68.17중량부)를 Cremophor RH40(폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트; 10.00중량부)와 Diosna 고전단 혼합기에서 혼합하였다. 수득한 과립을 리토나비어(4.17중량부), 로피나비어(16.67중량부) 및 콜로이드성 실리카(1.00중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 Leistritz Micro 18 쌍-축 압출기내로 2.3kg/h의 유속 및 126℃의 용융 온도로 공급하였다. 압출물을 조각으로 자르고, 응고시켰다. 압출된 조각을 고충격 유니버셜 밀(mill)을 사용하여 밀링하였다. 밀링된 물질(86.49중량부)을 빈(bin) 혼합기에서 락토스 1수화물(6.00중량부), 가교결합된 PVP(6.00중량부), 콜로이드성 실리카(1.00중량부) 및 마그네슘 스테아레이트(0.51중량부)와 혼합하였다. 분말 혼합물을 Fette E 1 단일 펀치 타정기상에서 1378.0mg의 정제로 압축하였다. 이어서, 정제를 60℃의 온도에서 막 피복을 위한 수성 분산액(Opadry, Colorcon사로부터 입수가능)을 스프레이함으로써 피복 팬에서 막-피복하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 0.60㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 7.43㎍.시간/ml/100mg이었다. 이러한 실시예는, HIV 프로테아제 억제제의 고용체내 계면활성제 포함이 수득되는 생체이용률을 향상시킴을 나타낸다.

실시예 2

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 853.8중량부)을 Diosna 고전단 혼합기에서 Span 20(소르비탄 모노라우레이트; 83.9중량부)과 혼합하였다. 수득한 과립을 리토나비어(50중량부), 로피나비어(200중량부) 및 콜로이드성 실리카(12중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 쌍-축 압출기(축 직경: 18mm)내로 2.1kg/h 및 119℃의 용융 온도로 공급하였다. 압출물을 롤러 표면상의 구멍이 서로 맞는 2개의 반대방향-회전하는 롤러가 있는 캘린더로 공급하였다. 이로써, 1120mg의 정제를 수득하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 10.88㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 51.2㎍.h/ml/100mg이었다. 이러한 실시예는, HIV 프로테아제 억제제의 고용체내 4 내지 10의 HLB를 갖는 계면활성제의 포함이 수득되는 생체이용률을 현저하게 향상시킴을 나타낸다.

실시예 3

실시예 2를 반복하고, 상기 압출물을 조각으로 절단하고, 응고시켰다. 압출된 조각을 고충격 유니버셜 밀을 사용하여 약 250㎛의 입경으로 밀링하였다. 밀링된 물질을 빈 혼합기에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트(12.3중량부) 및 콜로이드성 실리카(8.0중량부)와 20분 동안 혼합하였다. 분말 혼합물을 3개의 펀치를 갖는 회전 타정기상에서 압축하였다(6500개 정제/h). 이어서, 정제를 60℃의 온도에서 막 피복을 위한 수성 분산액(Opadry)을 스프레이함으로써 피복 팬에서 막-피복하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 14.24㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 52.2㎍.h/ml/100mg이었다.

실시예 4

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 841.3중량부)를 Diosna 고전단 혼합기에서 Cremophor RH40(폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트; 36.2중량부), Span 20(소르비탄 모노라우레이트; 60.2중량부)과 혼합하였다. 수득한 과립을 리토나비어(50중량부), 로피나비어(200중량부) 및 콜로이드성 실리카(12중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 쌍-축 압출기(축 직경: 18mm)내에 2.1kg/h 및 114℃의 용융 온도로 공급하였다. 압출물을 롤러 표면에 구멍이 서로 맞는 2개의 반대방향-회전 롤러를 갖는 캘린더로 공급하였다. 이로써, 1120mg의 정제를 수득하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 10.96㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 46.5㎍.h/ml/100mg이었다. 이러한 실시예는, 4 내지 10의 HLB를 갖는 계면활성제와 추가의 계면활성제의 배합이 성공적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.

실시예 5

실시예 4를 반복하되, 상기 압출물을 조각으로 절단하고, 응고시켰다. 압출된 조각을 고충격 유니버셜 밀을 사용하여 약 250㎛의 입경으로 밀링하였다. 밀링된 물질을 빈 혼합기에서 나트륨 스테아릴 푸마레이트(13.9중량부), 콜로이드성 실리카(7.0중량부), 이소말트 DC100(159.4중량부) 및 칼슘 실리케이트(7.0중량부)와 20분 동안 혼합하였다. 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고, 막-피복하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 리토나비어에 대해 10.38㎍.h/ml/100mg 및 로피나비어에 대해 42.7㎍.h/ml/100mg이었다.

실시예 6

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 683.3중량부)을 Diosna 고전단 혼합기에서 Span 40(소르비탄 모노팔미테이트; 67.2중량부)과 혼합하였다. 수득한 과립을 로피나비어(200중량부) 및 콜로이드성 실리카(9.6중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 쌍-축 압출기(축 직경: 18mm)내에 2.1kg/h의 유속 및 119℃의 용융 온도로 공급하였다. 압출물을 조각으로 절단하고, 응고시켰다. 압출된 조각을 고충격 유니버셜 밀을 사용하여 밀링하였다. 밀링된 물질을 빈 혼합기에서 나트륨 스테아릴푸마레이트(7.9중량부), 콜로이드성 실리카(11.3중량부), 이소말트 DC100(129.1중량부) 및 나트륨 도데실 설페이트(15.6중량부)와 혼합하였다. 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고, 막-피복하였다.

200mg의 로피나비어에 상응하는 정제를 50mg의 리토나비어와 함께 개에게 동시투여하였다. 로피나비어의 용량-조절된 AUC는 38.8㎍.h/ml/100mg이었다.

실시예 7

코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 151.5중량부)을 Diosna 고전단 혼합기에서 Cremophor RH40(24중량부) 및 PEG 6000(12중량부)과 혼합하였다. 수득한 과립을 리토나비어(50중량부) 및 콜로이드성 실리카(2.4중량부)와 혼합하였다. 이어서, 분말 혼합물을 쌍-축 압출기에 공급하고, 용융-압출시켰다. 압축물을 조각으로 절단하고, 응고시켰다. 압출된 조각을 고충격 유니버셜 밀을 사용하여 밀링하였다. 밀링된 물질을 빈 혼합기에서 콜로이드성 실리카(1.4중량부), 이소말트 DC100(31.9중량부) 및 칼슘 실리케이트(4.2중량부)와 혼합하였다. 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 압축하고, 막-피복하였다.

개에서 용량-조절된 AUC는 9.98㎍.h/ml/100mg이었다.

Claims

적어도 하나의 HIV 프로테아제 억제제, 적어도 약 50℃의 유리 전이온도 (Tg)를 갖는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 고체 분산체를 포함하는 약제학적 고체 제형.